DK164849B - N-2,3-butadienyl-1,4-butandiaminderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt et farmaceutisk praeparat indeholdende disse - Google Patents

N-2,3-butadienyl-1,4-butandiaminderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt et farmaceutisk praeparat indeholdende disse Download PDF

Info

Publication number
DK164849B
DK164849B DK580484A DK580484A DK164849B DK 164849 B DK164849 B DK 164849B DK 580484 A DK580484 A DK 580484A DK 580484 A DK580484 A DK 580484A DK 164849 B DK164849 B DK 164849B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
butadienyl
butanediamine
formula
derivative
ch2ch
Prior art date
Application number
DK580484A
Other languages
English (en)
Other versions
DK164849C (da
DK580484D0 (da
DK580484A (da
Inventor
Philippe Bey
Original Assignee
Merrell Dow Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharma filed Critical Merrell Dow Pharma
Publication of DK580484D0 publication Critical patent/DK580484D0/da
Publication of DK580484A publication Critical patent/DK580484A/da
Publication of DK164849B publication Critical patent/DK164849B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK164849C publication Critical patent/DK164849C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/20—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

i
DK 164849 B
o
Polyaminoxidase (PAO) er et enzym, som er til stede i store mængder i de fleste pattedyrvæv. PAO er ansvarlig for nedbrydningen af N^-acetyl-spermidin og N^-acetyl-spermin til henholdsvis putrescin og spermidin (jf.
5 F. Bolkenius et al., Int. J. Biochem. 13, 287 (1981)).
PAO er således et nøgleenzym på den kataboliske side af gennemløbet af polyaminmellemomdannelsen (jf. N. Seiler et al., Medical Biology, 59, 334 (1981)).
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 10 N-2,3-butadienyl-l,4-butandiaminderivater med strukturformlen h2c=c=chch2nhch0-ch0nhr (I) hvor Z er -CH2CH2- eller trans-CH=CH-, R er H, CH^-, ch3ch2, ch3(ch2)2-, -(ch2)3nh2, -(ch2)3nhcoch3, -ch2ch=ch2 eller -CH2CH=C=CH2, og et farmaceutisk acceptabelt syre-15 additionssalt deraf.
Opfindelsen angår desuden en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med formlen I samt et farmaceutisk præparat indeholdende disse forbindelser.
Som eksempler på forbindelser med formlen (I) skal 20 nævnes: A. Når Z er -CH2CH2-: a) R = H: N-2,3-butadienyl-l,4-butandiamin.
b) R = CH3-, CH3CH2~ eller CH3CH2CH2~: 25 N^-2,3-butadienyl-N^-methyl-l,4-butandiamin, • 1 4 N -2,3-butadienyl-N -ethyl-1,4-butandiamin, 1 4 N -2,3-butadienyl-N -propy1-1,4-butandiamin.
c) R = -CH9CH=C=CH9: 1 4 Δ Δ N ,N -2,3-butadienyl-l,4-butandiamin.
30 d) R = -CH,CH=CH9: 1 ^ ^ 4 N -2,3-butadienyl-N -1-propenyl-l,4-butandiamin.
e) R = -(CHO ,NH~: 1 Δ Δ 4 N -2,3-butadienyl-N -aminopropyl-1,4-butandiamin.
f) R = -(CH~),NHC0CH,.: 1 ^ J 4^ 35 N -2,3-butadienyl-N -acetylaminopropyl-1,4-butan diamin .
B. Når Z er (trans)-CH=CH-: 2
O
DK 164849 B
g) R = H: (E)-N-2,3-butadienyl-2-buten-l, 4-diamin.
h) R = CH3~: (E)-N-2,3-butadienyl-N^-methyl-2-buten-l,4-diamin, 4 5 (E)-N-2,3-butadienyl-N -ethyl-2-buten-l,4-diamin, (E)-N-2,3-butadienyl-N^-propyl-2-buten-l,4-diamin.
i) R = -CH2CH=C=CH2: (E) -N^", N^-2,3-butadienyl-2-buten-l, 4-diamin.
j) R = -CH-CH=CH-: 1 z ^ 4 10 (E)-N-2,3-butadienyl-N -l-propenyl-2-buten-l,4- -diamin.
k) R = -(CH,),NH,: 1 £ 3 Z. £ (E)-N -2,3-butadienyl-N *-aminopropyl-2-buten-l,4- -diamin.
15 1) R = -(CH9)-NHCOCH,: 1 ^ J 4 (E)-N -2,3-butadienyl-N -acetylaminopropyl-2-buten- -1,4-diamin.
Illustrative eksempler på farmaceutisk acceptable salte af forbindelserne ifølge opfindelsen indbefatter 2o ikke-toksiske syreadditionssalte dannet med uorganiske syrer, såsom saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre og phosphorsyre, eller med organiske syrer, såsom organiske carboxylsyrer, f.eks. salicylsyre, maleinsyre, malonsyre, vinsyre, citronsyre og ascorbinsyre, og organiske sulfon-25 syrer, f.eks. methan-sulfonsyre.
Forbindelserne med formlen (I) er irreversible inhibitorer for polyaminoxidase (PAO), hvilket kan demonstreres in vitro og in vivo ved biokemiske testmetoder.
Den biokemiske test af illustrative forbindelser for deres 30 evne til at inhibere PAO er her illustreret i eksempel 7 og 8.
Inhibitorer for PAO er af speciel interesse for studiet af den fysiologiske rolle af gennemløbet af polya-minmellemomdannelsen i pattedyr. Endvidere forhindrer in-35 hibitorer for PAO nedbrydningen af N^-acetyl-spermidin med den samtidige dannelse af putrescin. Evnen til at formindske mængden af cirkulerende putrescin i pattedyr ville
O
DK 164849 B
3 være yderst fordelagtig under visse betingelser, såsom f.eks. i situationer med forøget celleformering.
Det antages, at forbindelserne med formlen (I) er "substrat-inducerede irreversible inhibitorer" for PAO.
5 Sådanne inhibitorer er oqså kendte inden for teknikken scm "enzym-aktiverede irreversible inhibitorer", "selvmordsenzym-inhibitorer" "Kcat-inhibitorer" eller "mekanismebaserede inhibitorer". For at en forbindelse skal være en substrat-induceret irreversibel enzyminhibitor, skal 10 forbindelsen være et substrat for målenzymet, og forbindelsen må indeholde en latent reaktiv gruppe, der er påvirkelig i henseende til demaskering som resultat af enzymets normale katalytiske indvirkning. Demaskeringen af den latente reaktive gruppe ved indvirk-15 ning af enzymet fremkalder en reaktiv funktion, som alky-lerer en nucleofil remanens, der er til stede ved enzymets aktive sted. Der dannes således en covalent binding mellem inhibitoren og enzymet ved det aktive sted, hvilket bevirker en irreversibel inaktivering af enzymet.
20 Sådanne inhibitorer er yderst specifikke, da inhibitoren skal være substrat for målenzymet, og da biotransformeringen af inhibitoren ved hjælp af målenzymet er nødven-diq, før enzymet inaktiveres.
Selv om det antages, at forbindelserne med formlen 25 (I) almindeligvis udøver deres virkning ved hjælp af en substrat-induceret mekanisme, kan inhibering forekomme ved hjælp af andre mekanismer, såsom ved konkurrerende inhibering.
I almindelighed kan forbindelserne med formlen (I) 30 fremstilles ved behandling af en forbindelse med formlen
B B
h2c=c=chch2nch2-z-ch2nr (II) hvor Z er -CH2~CH2- eller (trans)-CH=CH-, B er en amino-beskyttende gruppe, og R er -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, 35 -(CH2)3NH2, -(CH2)3NHCOCH3, -CH2CH=CH2 eller -CH2CH=C=CH2,
O
DK 164849 B
4 ved kendte metoder, der er anvendelige til fjernelse af de amino-beskyttende grupper (B), med det forbehold, at når R er -(CH2)3NHCOCH3, skal den amino-beskyttende gruppe (B) være tertiobutyloxycarbonyl.
5 Eksempler på forbindelser med formlen (II) er: A. Når Z er -CH2CH2-, og B er tertiobutyloxycarbonyl: m) R = H: 14 1 N ,N -tertiobutyloxycarbonyl-N -2,3-butadienyl- -1,4-butandiamin.
10 n) R = methyl, ethyl eller propyl: 14 1 N ,N -tertiobutyloxycarbonyl-N -2,3-butadienyl- 4 -N -methyl-1,4-butandiamin, ,N4-tertiobutyloxycarbonyl-N'*'-2,3-butadienyl- -N4-ethyl-l,4-butandiamin, 14 1 15 N ,N -tertiobutyloxycarbonyl-N -2,3-butadienyl- 4 -N -propyl-1,4-butandaamin. o) R = -CH2C=C=CH2: N1,N4-tertiobutyloxycarbonyl-N1,N4-2,3-butadienyl--1,4-butandiamin.
20 p) R = -CH,-CH=CH9: 1 4 Z Z 1 4 N,N -tertiobutyloxycarbonyl-N -2,3-butadienyl-N - -1-propenyl-l,4-butandiamin- g) R = -(CH0)_NH0: 1 4 Δ J Δ 1 4 N ,N -tertiobutyloxycarbonyl-N -2,3-butadienyl-N -25 -aminopropy1-1,4-butandiamin.
r) R = -(CH~)-.NHCOCH.,: 14 ^ J ύ 1 N ,N -tertiobutyloxycarbonyl-N -2,3-butadienyl- 4 -N -acetylaminopropyl-1,4-butandiamin.
B. Når Z er trans-CH=CH^-: 30 s) R = H: (E)-Ν'*-,N4-tertiobutyloxycarbonyl-N^-2,3-butadieny1--2-buten-l,4-diamin.
t) R = CH3-, CH3CH2- eller CH3CH2CH2-: (E) -Ν'*·,N4-tertiobutyloxycarbonyl-N'*'-2,3-butadienyl-35 -N4-methyl-2-buten-l,4-diamin, ° 1 4 1 (E)-N,N -tertiobutyloxycarbonyl-N -2,3-butadienyl- 4 5
DK 164849 B
-N -ethyl-2-buten-l,4-diamin, 14 1 (E)-N ,N -tertiobutyloxycarbonyl-N -2,3-butadienyl- -N^-propyl-2-buten-l,4-diamin.
, u) R = -CH9CH=C=CH9: 0 i λ & 4 14 (E) -N ,N -tertiobutyloxycarbonyl-NJ',N -2,3-butadien- yl-2-buten-l,4-diamin.
v) R = -CH,CH=CH9: 14^^ i (E)-N ,N -tertiobutyloxycarbonyl-N -2,3-butadienyl- 4 10 -N -l-propenyl-2-buten-l,4-diamin.
x) R = -(CH9)^NH9: 1 4 Δ J Δ 1 (E)-N ,N -tertiobutyloxycarbonyl-N -2,3-butadienyl- 4 -N -aminopropyl-2-buten-l,4-diamin.
y) R = -(CH9) ,NHCOCH-.: 14^-3 ^ i 15 (E)-N ,N -tertiobutyloxycarbonyl-N -2,3-butadienyl- 4 -N -acetylaminopropyl-2-buten-l,4-diamin.
De amino-beskyttende grupper (B) er valgt under hensyn til arten af de relevante reaktioner, der anvendes til fremstilling af de bestemte forbindelser med formlen (II) 20 og under hensyn til letheden ved deres fjernelse. De beskyttende grupper indbefatter lavere alkanoyl, f.eks. acetyl, propionyl og trifluoracetyl, aroyl, f.eks. benzoyl og toluoyl,lavere alkoxycarbonyl, f.eks. methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl og tertiobutoxycarbonyl, carbobenzoxy, 25 benzensulfonyl og tosyl.
Ved fremstillingen af forbindelserne med formlen (II) indføres beskyttelsesgrupperne på kendt måde, såsom ved omsætning af en passende primær eller sekundær amin med et lavere alkanoyl- eller aroylchlorid, anhydrid, sulfonyl-30 chlorid, tertiobutoxycarbonyloxy-imino-2-phenyl-acetoni-tril (BOC-ON) eller di-tertiobutyl-dicarbonat [(BOC^O).
En foretrukken amino-beskyttende gruppe er tertiobutoxycarbonyl (BOC).
Fjernelsen af beskyttelsesgrupperne fra forbindel-35 serne med formlen (II) gennemføres på en for fagfolk kendt
DK 164849B
6 o måde for de pågældende beskyttelsesgrupper. Sædvanligvis indebærer en sådan fjernelse hydrolytisk spaltning under anvendelse af en organisk syre eller en mineralsyre, såsom trifluoreddikesyre, saltsyre og lignende, eller ved 5 hjælp af hydrogenchloridgas under vandfri betingelser.
De anvendte opløsningsmidler vælges afhængigt af betingelserne ved fjernelse af beskyttelsesgrupper. F.eks. kan der anvendes ethere, såsom diethylether, til hydrolytisk spaltning med hydrogenchloridgas. Såfremt.der er 10 andre syresensitive funktionelle grupper til stede i molekylet, skal de valgte syrebetingelser til fjernelse af beskyttelsesgruppen være milde for at undgå uønskede sidereaktioner. I tilfælde af en carbobenzoxy-beskyttelses-gruppe kan denne gruppe fjernes på kendt måde via kataly-15 tisk hydrogenolyse.
Forbindelserne med formlen (II) , hvor Z er -CH2CH2~ eller trans-CH=CH-, R er hydrogen, og B er tertiobutyloxy-carbonyl (BOC), fremstilles ved nedenfor i skema I illustrerede fremgangsmåde, idet der gås ud fra en N-tertio-20 butyloxycarbonyl-Y-aminosmørsyre eller N-tertiobutyloxy-carbonyl-y-amino-a,β-dihydrosmørsyre som vist i nedenstående formel
BOC
hnch2zco2h (III) 25 hvor Z er -CH2CH2- eller trans-CH=CH-
Skema I 0 BOC
(III) + HC=CCH2NH2 —HC=CCH2NHCZCH2NH
(IV) (V)
BOC
30 —H2C=C=CHCH2NHCOZCH2NH
(VI)
BOC
—H2C=C=CHCH2NHCH2ZCH2NH
^VxI^ BOC BOC
D i i
35 -H2C=C=CHCH2NCH2ZCH2NH
(VIII) 7
O
DK 164849 B
I trin A i skema I omsættes en forbindelse med formlen (III) på kendt måde med propargylamin (IV), hvorved der fås en forbindelse med formlen (V). Omsætningen gennem- føres hensigtsmæssigt i nærværelse af N,N -dicyclohexyl-5 carbodiimid i et organisk opløsningsmiddel, f.eks. aceto-nitril. Ethynylgruppen i forbindelsen (V) kan omdannes til allenylgruppen i forbindelsen (VI) på kendt måde under anvendelse af den almene metode beskrevet af P. Crabbé et al., J.C.S. Chem. Comm. 859-860 (1979) og H. Pillion et al., 10 Tet. Letters, 929-930 (1980) for alleniske alkoholer.
Ifølge denne fremgangsmåde behandles det aminobeskyttede derivat af en forbindelse med formlen (V) med formaldehyd og en sekundær amin, der har et hydrogenatom på a-carbon-atomet, og opvarmes i et organisk opløsningsmiddel i nær-15 værelse af et uorganisk salt. Opvarmningen sker fortrinsvis under tilbagesvalingsbetingelser. Den foretrukne amin er diisopropylamin, og det foretrukne uorganiske salt er et kobbersalt, især cuprobromid eller cuprichlorid. Egnede opløsningsmidler indbefatter dioxan, tetrahydrofuran, 2q 1,2-dimethoxyethan, benzen, acetonitril og/eller toluen. Omdannelsen antages at forløbe via det tilsvarende aminobeskyttede derivat af den sekundære aminopropynylforbin-delse.
Forbindelsen (VI) reduceres selektivt i trin C på 25 kende måde til en forbindelse med formlen (VII). Reduktionen af carbonylgruppen opnås hensigtsmæssigt ved hjælp af lithiumaluminiumhydrid i diethylether. Forbindelsen (VII) kan således omdannes på kendt måde til en forbindelse med formlen (VIII) under anvendelse af konventionelle 30 metoder for indførelsen af en BOC-beskyttelsesgruppe på en sekundær amin. Således kan den sekundære amin f.eks. beskyttes ved behandling med ditertiobutylcarbonat i tetrahydrofuran (THF) ved tilbagesvalingstemperatur.
4 1
Fremstillingen af N,N -tertiobutyloxycarbonyl-N - 35 -2,3-butadienyl-l,4-butandiamin fra 4-tertiobutyloxy- carbonylamino-γ-smørsyre ved den i skema I anførte almene
DK 164849 B
o 8 metode er specifikt beskrevet i eksempel 1.
I almindelighed fremstilles forbindelserne med formlen (II), hvor Z er -CH2CH2~ eller (trans)-CH=CH-, og R er -CH3, -CH2CH3 eller -CH2CH2CH3, -CH2CH=C=CH2 5 eller -CH2CH=CH2, på kendt måde ved omsætning af en N-beskyttet-2,3-butadienylamin med formlen
B
h2c=c=chch2nh (IX) hvor B er en aminobeskyttende gruppe, med en forbindel- 10 se med fomlen
B
xch2zch2nr' (X) hvor Z er -CH2CH2~ eller (trans)-CH=CH-, B er en amino beskyttende gruppe, R' er -CH3, -CH2CH3 eller -CH2CH2CH3, 15 -CH2CH=C=CH2 eller -CH2CH=CH2, og X er en afgangsgruppe. Foretrukne afgangsgrupper er: mesylat, tosylat, bromid eller iodid. lodid er den mest foretrukne afgangsgruppe. Reaktionen kan hensigtsmæssigt gennemføres i et organisk opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran (THF), 20 diethylether, dimethylformamid (DMF) eller benzen, i nær værelse af ét ækvivalent af en stærk base, såsom kaliumeller natriumhydrid, kalium- eller natrium-tert-butoxid eller lithium-diisopropylamid i et tidsrum i området fra 10 minutter til 24 timer ved -30 - 100°C, optimalt 25 i nærværelse af en katalytisk mængde natriumiodid. Ved de foretrukne reaktionsbetingelser anvendes natriumhydrid i DMF ved 0 - 25°C. Fremstillingen af Ν^,Ν^-tertiobutyl-1 4 -oxycarbonyl-N -2,3-butadienyl-N -methyl-1,4-butandiamin ud fra N-tertiobutyloxycarbonyl-2,3-butadienylamin (IX) 30 og N-tertiobutyloxycarbonyl-N-methyl-4-iodo-l-butenamin (X) er specifikt beskrevet i eksempel 4 A.
Forbindelserne med formlen (II), hvor Z er -CH2CH2-eller (trans)-CH=CH-, og R er -CH2CH=C=CH2, kan også fremstilles ved omsætning af to ækvivalenter af en forbin-35 delse med formlen (IX) med en forbindelse med formlen
O
DK 164849 B
9 XCH2ZCH2X (XI) hvor Z er -CH2CH2- eller (trans)-CH=CH-, og X er en afgangsgruppe, såsom de i forbindelse med formel (X) definerede. Denne reaktion kan gennemføres på kendt måde 5 som beskrevet ovenfor med hensyn til omsætningen af en forbindelse med formlen (IX) med en forbindelse med 1 4 formlen (X). Fremstillingen af N ,N -tertiobutyloxycarbo-1 4 nyl-N ,N -2,3-butadienyl-l,4-butandiamin via N-tertio-butyloxycarbonyl-2,3-butadienylamin (IX) og 1,4-diiodo-10 butan (XI) er specifikt beskrevet i eksempel 5 A. Fremstillingen af (E)-N^,N4-tertiobutyloxycarbonyl-N^,N^--2,3-butadienyl-2-buten-l,4-diamin ud fra N-tertiobutyl-oxycarbonyl-2,3-butadienylamin og (E) -l,4-dibromo-2-buten er beskrevet i eksempel 6 A.
15 Forbindelserne med formlen (II), hvor Z er -CH2CH2~ eller (trans)-CH=CH-, og R er -(CH2)3NHCOCH3 eller -(CH2)3NH2, fremstilles på i og for sig kendt måde som illustreret nedenfor i skema II, idet der gås ud fra en forbindelse med formlen (VIII) (se skema I) .
2° Skema II
(VIII) + CH„=CH-CN — (XI)
BOC BOC
h2c=c=ch-ch2n(ch2)4n(ch2)2cn — 25 (XII)
BOC BOC
h2c=c=ch-ch2n(ch2)4n(ch2)3nh2 — (XIII)
BOC BOC
30 H2C=C=CH-CH2N(CH2)4N(CH2)3NHCOCH3 (XIV) I trin E omsættes en forbindelse med formlen (VIII) med acrylonitril (XI) på kendt måde til fremstilling af forbindelsen med formlen (XII). Reaktionen gennemføres i 35 nærværelse af en base i et organisk opløsningsmiddel.
10
DK 164849 B
o I trin F reduceres en forbindelse med formlen (XII) til fremstilling af forbindelsen (XIII) på kendt måde ved anvendelse af gængse (ikke-katalytiske) metoder til selektiv reduktion af en cyanogruppe til en primær amino-5 gruppe. Det foretrukne reagens er lithium-aluminiumhydrid. Fremstillingen af N-acetylderivatet med formlen (XIV) ud fra forbindelsen (XIII) gennemføres ved en for fagfolk kendt metode under anvendelse af gængs acetyleringsteknik.
De N-beskyttede 2,3-butadienylaminforbindelser med 10 formlen (IX) kan fremstilles på kendt måde ud fra en N--beskyttet propargylamin med formlen HC=CCH2NHB (XV) hvor B er en aminobeskyttende gruppe som defineret ovenfor .Fremgangsmåden til gennemførelse af denne omdannelse 15 er beskrevet ovenfor i forbindelse med trin B i skema I.
Den specifikke fremstilling af N-tertiobutyloxycarbonyl--2,3-butadienylamin ud fra N-tertiobutyloxy-propargylamin er beskrevet i eksempel 3.
Forbindelserne med formlen (X) kan fremstilles 20 på kendt måde under anvendelse af en N-beskyttet-γ-amino-smørsyre eller N-beskyttet-Y-amino-a,3-dihydro-smørsyre med formlen
B
HNCH2ZC02H (Illa) 25 hvor B er en aminobeskyttende gruppe, og Z er -CH2CH2— eller (trans)-CH=CH-, under anvendelse af den nedenfor i skema III eller IV illustrerede metode.
Skema III foretrækkes til fremstillingen af forbindelser med formlen (X), hvor R er -CH^, -CH2CH3 eller 30 -CH2CH2CH3 (forbindelserne med den almene formel (XVIII) nedenfor).
35 o
DK 164849 B
11
Skema III B
(Illa) —R"N-CH2ZC02H — (XVI)
5 B B
r"n-ch2z-ch2oh —r"n-ch2z-ch2z (XVII) (XVIII) I skema III er B en aminobeskyttende gruppe, R" er -CH3, -CH2CH3 eller -CH2CH2CH3, og X er en afgangsgruppe.
10 I trin H alkyleres en forbindelse med formlen (III a) på kendt måde, hvorved der fås en forbindelse med formlen (XVI). Alkyleringen kan gennemføres ved omsætning af en forbindelse med formlen (Illa) med 2 ækvivalenter af en stærk base, såsom natriumhydrid, i et aprotisk opløsnings-15 middel, såsom THF, hvorefter den således dannede anion behandles med et egnet alkyleringsmiddel (RX), hvor X er en afgangsgruppe, fortrinsvis iodid.
Forbindelsen (XVI) reduceres til den tilsvarende alkohol med formlen (XVII) i trin I ved kendte metoder 20 under anvendelse af et reagens, der er i stand til at reducere carboxylsyrefunktionen uden at påvirke den N-beskyttende gruppe. Et egnet reagens til denne reduktion er diboran.
I trin J omdannes en alkohol med formlen (XVII) til 25 en forbindelse med formlen (XVIII) under anvendelse af gængse metoder, der er egnede til ombytning af en -0H--gruppe med en afgangsgruppe. Fremstillingen af N-tertio-butyloxycarbonyl-N-methyl-4-iodo-l-butanamin (X) ud fra 4-tertiobutyloxy-carbonylamin-l-smørsyre (Illa) beskri-30 ves yderligere i eksempel 2 A., 2 B., 2 C. og 2 D.
Skema IV foretrækkes til fremstilling af forbindelser med formlen (X), hvor R er -CH2CH=C=CH2 eller ~CH2CH=CH2 (forbindelserne med formlen (XXI)).
35 12
O
DK 164849 B
Skema IV B
(Illa) -HN-CH2ZCH2OH - (XIX)
5 B B
1 Μ * I'd HN-CH2ZCH2OB1 —R'^-C^ZC^OBj^ — (XX) (XXI)
B
R”N-CH2ZCH2X 10 (XXII) I skema IV er R" -CH2CH=CH2 eller -CH2CH=C=CH2, B^ er en beskyttende gruppe for en OH-gruppe. I trin K reduceres en forbindelse med formlen (Illa) selektivt på kendt måde, hvorved der fås en alkohol med formlen (XIX).
15 En egnet metode til omsætningen er beskrevet i trin I i skema III.
OH-Gruppen af forbindelsen (XIX) beskyttes således i trin L via kendte metoder, hvorved der fås en forbindelse med formlen (XX). Egnede beskyttelsesgrupper for 20 OH-gruppen er de, der kan fjernes under milde sure betingelser, f.eks. tetrahydropyranyl eller methoxymethyl.
Forbindelsen (XX) alkyleres i trin M via kendte metoder til fremstilling af en forbindelse med formlen (XXI). En egnet metode er beskrevet i trin H i skema 25 III ovenfor, idet dog der kun anvendes ét ækvivalent base.
I den sidste reaktion, trin N, omdannes forbindelsen (XXI) til en forbindelse med formlen (XXII) ved kendte metoder, der er anvendelige til om.bytning af en 30 -OH-gruppe med en afgangsgruppe (X).
Opfindelsen belyses nærmere i de efterfølgende eksempler.
35
O
DK 164849 B
13
Eksempel 1 N-2,3-butadienyl-l,4-butandiamin A. 4-lfertiobutyloxycarbonylamino-N-(2-propynyl)-butanamid Til en opløsning af 5,05 g (25 mmol) 4-tertiobutyl-5 oxycarbonylamino-smørsyre og 1,71 ml (25 mmol) propargyl-amin i 120 ml acetonitril afkølet til 0°c sættes under en atmosfære af nitrogen en opløsning af 5,15 g (25 mmol} Ν,Ν'''-dicyclohexylcarbodiimid i 20 ml acetonitril. Reaktionsblandingens temperatur hæves langsomt til 20°C, og om-10 røringen fortsættes i 12 timer. Ved koncentrering i vakuum fås en fast remanens, som chromatograferes på 400 g silica-gel. Ved eluering med en gradient af ethylacetat/di-chlormethan (1/5 til 2/5) fås den ønskede forbindelse efter omkrystallisation fra ethylacetat, smp. 147°C.
15 B. 4-JTertiobutyloxycarbonylamino-N- (2,3-butadienyl) -butanamid En blanding af 2,4 g (10 mmol) 4-tertiobutyloxy-carbonylamino-N-(2-propynyl)-butanamid, fremstillet som beskrevet under A., 1,68 ml (12 mmol) diisopropylamin, 0,474 g (3,3 mmol) cuprobromid og 16 mmol formaldehyd (1,19 20 ml af en 37% opløsning i vand) i 20 ml dioxan behandles ved tilbagesvalingstemperatur i 1 time. Reaktionsblandingen bratkøles derpå med vand og ekstraheres med methylenchlo-rid (3 x 40 ml). De organiske lag kombineres og vaskes med 1 N eddikesyre, vand og saltopløsning og tørres over magne-25 siumsulfat (MgSO^). Ved koncentrering i vakuum fås en fast remanens (2,4 g), som chromatograferes på 150 g silicagel.
Ved eluering med ethylacetat/chloroform (1/5) fås den ønskede forbindelse efter omkrystallisation fra dichlormethan/- pentan, smp. 92°C.
14 1 30 C. N ,N -tertiobutyloxycarbonyl-N -2,3-butadienyl-l,4- -butandiamin_
Til en suspension af 1,19 g (31 mmol) lithium-alu-miniumhydrid i 150 ml vandfri diethylether afkølet til 0°C sættes en opløsning af 1,59 g (6,3 mmol) 4-tertio-35 butyloxycarbonylamino-N-(2,3-butadienyl)-butanamid, fremstillet som beskrevet under B., i 6 ml vandfri tetrahydro- o
DK 164849 B
14 furan (THF). Efter omrøring i 54 timer ved stuetemperatur bratkøles reaktionsblandingen successivt med 1,19 ml vand, 1,19 ml 15% vandig natriumhydroxidopløsning og 3,57 ml vand. Aluminiumsaltene filtreres og vaskes vidtgående 5 med diethylether. Filtratet koncentreres i vakuum, hvor- 4 ved fås sbm en olieagtig remanens 995 mg N -tertiobutyl- oxycarbonyl-N^-2,3-butadienyl-l,4-butandiamin forurenet 1 4 med en lille mængde N -2,3-butadienyl-N -methyl-1,4-butandiamin. Denne remanens opløses i 40 ml THF. Der tilsættes 10 0,9 g (4,15 mmol) ditertio-butyloxycarbonat, og blan dingen opvarmes ved tilbagesvalingstemperatur i 4 timer.
Der tilsættes 100 ml diethylether, og den organiske fase vaskes med 3 x 20 ml vand, tørres over MgSO^ og koncentreres i vakuum. Remanensen renses ved flash-chromato- 15 grafi på 100 g silicagel. Ved eluering med diethylether/- 1 4 petroleumsether (1/9) fås 165 mg N ,N -tertiobutyloxy-1 4 carbonyl-N -2,3-butadienyl-N -methy1-1,4-butandiamin, derpå 344 mg af en blanding af Ν^,Ν^-tertiobutyloxycarbo- nyl-N1-^,3-butadienyl)-1,4-butandiamin og den førstnævnte 1 4 20 forbindelse og endelig 365 mg ren N ,N -tertiobutyloxycar-bonyl-N1-(2,3-butadienyl)-1,4-butandiamin i form af en olie.
IR (CH2C12): 1950 cm”1 (allen), 1680 cm"1, 1700 cm"1 (-CO) , 25 NMR (CDC13): 5 ppm 1,46 (C(CH3)3, 18 H, s), 2,9-3,4 (CH2-N, 4 H, m), 3,6-4,0 (=-CH2-N, 2 H, m),
1 Η H
4,4-5,4 (. \--/ , 3 H, m).
30 vJ ^ D. N-2,3-Butadienyl-l,4-butandiamin 1 4
Til en opløsning af 0,3 g N ,N -tertiobutyloxycarbo-nyl-N1-2,3-butadienyl-l,4-butandiamin, fremstillet som beskrevet under C., i 4 ml absolut ethanol sættes en opløs-35 ning af 3,7 mol vandfri HC1 i 4 ml diethylether. Blandingen
O
DK 164849 B
15 henstilles i 4 timer ved stuetemperatur og i 20 timer ved 0°C. De langsomt dannede krystaller filtreres og omkrystalliseres fra absolut ethanol, hvorved der fås 170 mg af den ønskede forbindelse i form af dihydrochlo-5 ridet, smp. 197°C.
NMR (D20) </ppm: 1,8-2,0 (-CH2~, 4 H, m), 2,8-3,4 (CH2-N, 4 H, m), 3,5-3,8 (=-CH2-N, 2 H, m) ,
H ,H
10 5,0-5,6 ( N--' , 3 H, m) .
Eksempel 2 N-Tertiobu tyloxycarbonyl-N-methyl-4-iodo-butanamin A. 4-Tertiobutyloxycarbonylamino-l-smørsyre 15 En blanding af 51,5 g'GABA og 109,12 g ditertiobutyl- carbonat i 100 ml THF og 100 ml vand opvarmes ved tilbagesvalingstemperatur i 2 timer. Opløsningsmidlerne koncentreres i vakuum, og remanensen ekstraheres med ether. De organiske lag kombineres, vaskes med saltopløsning og tørres over MgS04· 20 Ved koncentrering i vakuum fås 87,8 g af den ønskede forbindelse, smp. 51°C, omkrystalliseret fra pentan/Et20 ved -80°C.
NMR (CDC13)d·· 1,45 (C(CH3)3, 9 H, s).
B. N-Tertiobutyloxycarbonyl-N-methyl-4-amino-l-smørsyre 25 Til en suspension af natriumhydrid (9,6 g af en 55%'s suspension i olie vasket 3 gange i pentan) i 250 ml vandfri THF sættes en opløsning af 20,3 g 4-tertiobutyloxy--carbonylamino-l-smørsyre, fremstillet som beskrevet under A.,i 250 ml vandfri THF. Blandingen omrøres i 20 timer 30 ved 25°C, hvorefter der tilsættes 13,64 ml methyliodid.
Efter 3 timer ved 25°C bratkøles reaktionsblandingen med saltopløsning, neutraliseres med eddikesyre og ekstraheres med diethylether mange gange. De organiske lag kombineres, vaskes med saltopløsning og tørres over MgSO^.
35 Ved koncentrering i vakuum fås en olieagtig remanens, som
DK 164849 B
O
16 krystalliseres fra diethylether/pentan, hvorved der fås 17 g af den ønskede forbindelse, smp. 61°C.
NMR (CDC13): 1,43 (C(CH3)3, s, 9 H), 2.83 (N-CH3, s, 3 H).
5 c. N-Tertiobutyloxycarbonyl-N-methyl-4-hydroxy-l-butanamin Til en opløsning af 10,08 g N-tertiobutyloxycarbo-nyl-N-methyl-4-amino-l-smørsyre, fremstillet som beskrevet under C., i 100 ml vandfri THF afkølet til -78°C sættes under en nitrogenatmosfære en opløsning af 1 mol boran i 10 75 ml THF. Temperaturen får lov at stige til 25°C, og om røringen fortsættes i 20 timer ved 25°C, hvorefter overskud af boran nedbrydes ved tilsætning af methanol. Der tilsættes koncentreret eddikesyre, indtil opløsningens pE--værdi bliver sur. Opløsningsmidlet koncentreres i vaku-15 um, og remanensen ekstraheres med diethylether. Det organiske lag vaskes med vand, en vandig opløsning af hydrogen-carbonat og derpå saltopløsning, tørres over MgSO^ og koncentreres i vakuum, hvorved der fås 9,08 g af den ønskede forbindelse i form af en olie, der anvendes i næste 20 trin uden yderligere rensning.
NMR (CDC13): 1,46 (C(CH3)3, s), 2.83 (N-CH3, s, 3 H).
D. N-Tertiobutyloxycarbonyl-N-methyl-4-iodo-l-butanamin Til en opløsning af 4,84 g N-tertiobutyloxycarbo-25 nyl-N-methyl-4-hydroxy-l-butanamin, fremstillet som beskrevet under C., og 5 ml triethylamin i 75 ml methylen-chlorid, afkølet til -10°C, sættes dråbevis en opløsning af 3 g mesylchlorid i 25 ml methylenchlorid. Omrøringen fortsættes i 15 minutter ved -10°C. Reaktionsblandingen 30 bratkøles derpå med vand. Det organiske lag vaskes i nævnte rækkefølge med 1 N vandig eddikesyre, vandig na-trium-hydrogencarbonat, vand og saltopløsning, tørres over MgS04 og koncentreres i vakuum, hvorved fås 6,29 g (0,022 mol) af det tilsvarende mesylat i form af en olie.
35
O
DK 164849 B
17 NMR (CDC13): 1,46 (CtCH^, s), 2,83 (N-CH3, s, 3 H), 3,0 (CH30S02, s, 3 H).
De 6,29 g mesylat opløses i 75 ml vandfri diethyl-5 ether. Opløsningen afkøles til -10°C. Derpå tilsættes under kraftig omrøring en opløsning af 0,15 mol magne-siumiodid (150 ml) i vandfri ether. Reaktionsblandingen bratkøles med vand. Det etheriske lag vaskes med vand, vandigt hydrogensulfit og saltopløsning, tørres over MgSO^ 10 og koncentreres i vakuum, hvorved der fås 6,25 g af den ønskede forbindelse i form af en olie.
NMR (CDC13): 1,46 (C(CH3)3, s), 2,8 (N-CH3, 3 H, s).
Eksempel 3 15 N-Tertiobutyloxycarbonyl-2,3-butadienylamin
En blanding af 14,77 g (0,0953 mol) N-tertiobutyl-oxycarbonyl-propargylamin, 19,97 ml (0,114 mol) diisopro-pylamin, 0,213 mol formaldehyd (19,58 ml af en 37%'s vandig opløsning) og 4,1 g (0,029 mol) CuBr i 180 ml dioxan 20 opvarmes ved tilbagesvalingstemperatur i 12 timer under en nitrogenatmosfære. Efter afkøling fortyndes opløsningen med ca. 500 ml diethylether. Derpå tilsættes eddikesyre, indtil opløsningens pH-værdi er 4. Det organiske lag vaskes mange gange med vand og derpå med saltopløsning, 25 tørres over MgSO^ og koncentreres i vakuum, hvorved der fås 13 g brun olie, som renses ved flash-chromatografi (300 g silicagel, elueringsmiddel: diethylether/petrole-umsether 1/9), hvorved der fås 10,14 g af den ønskede forbindelse i form af en olie.
30 TLC: Rf = 0,66 (Et20/pet. ether 1/4), NMR (CDC13): 1,45 (C(CH3)3, 9 H, s), 3,46-3,94 (-CH2-N, 2 H, m),
\ /H
4,5-5,4 ( x--7 , og NH, 4 H, m) .
35 / \
35 H
DK 164849 B
18 o
Eksempel 4 1 4 N -2,3-Butadienyl-N -methyl-1,4-butandiamin A. N^/N^-Tertiobutyloxycarbonyl-N'*"-2,3-butadienyl-N^--methyl-l,4-butandiamin_ 5 Til en suspension af natriumhydrid (0,87 g 55%'s suspension i olie vasket 3 gange med pentan, 0,02 mmol) i 30 ml vandfri dimethylformamid, afkølet til 0°C, sættes under en atmosfære af nitrogen en opløsning af 6,25 g (0,02 mol) N-tertiobutyloxycarbonyl-N-methyl-4-iodobutanamin, 10 fremstillet som beskrevet i eksempel 2, i 20 ml vandfri dimethylformamid. Derpå tilsættes i løbet af 20 minutter en opløsning af 3,38 g (0,02 mol) N-tertiobutyloxycarbo-nyl-2,3-butadienylamin fremstillet som beskrevet i eksempel 3 i 30 ml vandfri dimethylformamid. Omrøringen fort-15 sættes i 2 1/2 time ved 0°C. Derefter bratkøles reaktionsblandingen med vand og ekstraheres med 5 x 100 ml diethylether. De organiske lag kombineres, vaskes med vand og derpå med saltopløsning og tørres over MgSO^.
Ved koncentrering i vakuum fås 8,3 g remanensolie, som 20 renses ved flash-chromatografi (400 g silicagel, elue-ringsmiddel: diethylether/petroleumsether, 1/4), hvorved der fås 5,5 g af den ønskede forbindelse i form af en olie.
TLC: Rf = 0,3 (diethylether/petroleumsether, 25/75), 25 NMR (CDC13): </1,45 (C(CH3)3 og -CH2CH2", 22 H) , 2,83 (N-CH3, 3 H, s),
H
4,6-5,4 ( N--/ , 3 H, m).
/ \
Η H
30 IR (CH^CIJ : 1950 cm”1 (N--/ ) , 1675 cm"1 (HNC0„-) , 2 2 /--\ · 2 MS (Cl, CH4): m/e 355.
35
DK 164849 B
O
19
Analyse: C % Η % N %
Beregnet for 64,38 9,68 7,90
Fundet: 63,92 9,48 7,39
Den analytiske prøve fremstilles ved destillation 5 med et "kold finger"-apparat (oliebadstemperatur 130°C, 0,3 mm Hg).
1 4 B. N -2,3-Butadienyl-N -methyl-l,4-butandiamin 1 4
Til en opløsning af 4,9 g N ,N -tertiobutyloxycar-1 4 bonyl-N -2,3-butadienyl-N -methyl-1,4-butandiamin, frem-10 stillet som beskrevet under A., i 25 ml absolut ethanol sættes en opløsning af 2 mol vandfri HC1 i 80 ml diethylether. Blandingen henstilles i 4 timer ved 25°C og derpå i 20 timer ved 4°C. De langsomt dannede krystaller filtreres og vaskes med vandfri diethylether, hvor-15 ved der fås 2,86 g af den ønskede forbindelse i form af dihydrochloridet, analytisk rent, smp. 226°C.
NMR (D20) : </280 (N-CH3, 3 H, s),
Η H
5-5,8 ( C=C=(/ , m, 3 H), 20 i/ ^ _! H\__/ IR (KBr) : 1950 cm x ^--^ ) .
Η H
25 Eksempel 5 1 4 N ,N -2,3-Butadienyl-l,4-butandiamin 1—4-*---T—4- A. N ,N -Tertiobutyloxycarbonyl-N ,N -2,3-butadienyl- -1,4-butandiamin______
Til en suspension af natriumhydrid (2,4 g 55%'s 30 oliesuspension vasket 3 gange med pentan, 0,055 mol) i 50 ml vandfri dimethylformamid, afkølet til 0°C, sættes under en nitrogenatmosfære en opløsning af 7,75 g (0,025 mol) 1,4-diiodobutan i 10 ml vandfri dimethylform- amid. Derpå tilsættes en opløsning af 8,45 g (0,05 mol) 35 0
DK 164849 B
20 N-tertiobutyloxycarbonyl-2,3-butadienylamin, fremstillet som beskrevet i eksempel 3, i 40 ml vandfri dimethylformamid i løbet af 25 minutter. Omrøringen fortsættes i 3 timer ved 25°C. Reaktionsblandingen 5 bratkøles derpå med vand og ekstraheres med 5 x 150 ml ether. De organiske lag kombineres, vaskes med vand og derpå med saltopløsning og tørres over MgSO^. Ved koncentrering i vakuum fås en olieagtig remanens (8,88 g), som renses ved flash-chromatografi (300 g silicagel, 10 elueringsmiddel: gradient af diethylether/petroleumsether fra 5/95 til 20/80), hvorved fås en kompleks blanding af ikke-identificerede forbindelser (4,4 g) og den ønskede forbindelse (4,11 g) i form af en olie.
TLC:Rf = 0,3 (elueringsmiddel: diethylether/petroleums-15 ether 25:75).
Η H
NMR (CDC1-J : <f 4,6-5,3 Λ--^ , 6 H, m) , 3 / \
H
1,45 (C(CH3)3, -CH2-, 22 H, s), 20 IR (CH2C12): 1950 cm-1 (=·=), 1675 cm-1 (-NC02~), MS (Cl, CH4) m/e MH+ 393.
Analyse: C % Η % N %
Beregnet for C22H36N2°4: 67,32 9,24 7,14
Fundet: 67,76 9,12 6,63 25 Den analytiske prøve fremstilles ved destillation med et "kold finger"-apparat (oliebadstemperatur: 95°C, 0,01 mm Hg).
1 4 B. N ,N -2,3 Butadienyl-l,4-butandiamin 1 4
Til en opløsning af 4,1 g N ,N -tertiobutyloxycar-30 bonyl-N^,N^-2,3-butadienyl-l,4-butandiamin, fremstillet som beskrevet under A.,i 25 ml absolut ethanol sættes en opløsning af 2 mol vandfri HC1 i 80 ml vandfri diethylether. Blandingen henstilles i 4 timer ved 25°C og derpå i 20 timer ved 4°C. De langsomt dannede krystaller filtreres og vas-35 kes med diethylether, hvorved der fås 2,63 g af den øn-
O
DK 164849 B
21 skede forbindelse i form af dihydrochloridet, analytisk rent, smp. 242°C.
NMR (D20): cf 1,5-2,0 (-CH2~, 4 H, m) , 2.8- 3,3 (-CH2-N, 4 H, m), 5 3,4-3,9 (=-CH9-N, 4 H, m),
H * H
4.9- 5,5 ( \>C=C^ ), 6 H, m),
H
Η H
10 IR (KBr) : 1975 cm"1 ( C=C=c/ ) .
Eksempel 6 (E) -N'*~,N^-2,3-Butadienyl-2-buten-l,4-diamin A. (E) -N^", -Tert iobuty loxycarbony 1-N"^, -2,3 -butadieny 1- 15 -2-buten-l,4-diamin_
Til en suspension af natriumhydrid (0,426 g af en 55%'s suspension i olie, vasket 3 gange med pentan (9,82 rtmol) og natriumiodid (katalytisk mængde) i 9 ml vandfri dimethylformamid (DMF), afkølet til 0°C, sættes under en 20 nitrogenatmosfære en opløsning af 1,05 g (4,91 mmol) (E)--1,4-dibrom-2-buten i 4 ml vandfri DMF. Derpå tilsættes dråbevis i løbet af 20 minutter en opløsning af 1,66 g N-tertiobutyloxycarbonyl-2,3-butadienylamin, fremstillet som beskrevet i eksempel 3, i vandfri DMF. Omrøringen 25 fortsættes i 30 minutter ved 0°C. Reaktionsblandingen bratkøles derpå med vand og ekstraheres med 4 x 50 ml di-ethylether. De organiske lag kombineres, vaskes med vand og derpå med saltopløsning og tørres over MgSO^. Ved koncentrering i vakuum fås 2,02 g af en olie, som renses ved 30 flåsh-chromatografi (200 g silicagel, elueringsmiddel: gradient af diethylether i petroleumsether 10-25%), hvorved der fås 0,4 g af udgangs-allenylaminderivatet og 1,09 g af den ønskede forbindelse i form af en olie. Den analytiske prøve fremstilles ved destillation med et 35 "kold finger"-apparat (oliebadstemperatur: 125°C, 0,4 mm Hg) .
DK 164849B
22
O
NMR (CDC13): (f 1,45 (C(CH3)3, 18 H, s), 3.57- 4,0 (CH2-N, 8 H, m),
Η H
4.57- 5,34 ( ^--/ , 6 H, m) , 5 / \
H
H
5,35-5,60 ( ^-Λ 2 H, m) , / \
H
10 IR (CH2C12): 1950 cm"1 (=·=) 1680 cm"1 (-NC02~), MS (Cl, NH,) m/e MH+: 391.
14 J
B. (E)-N ,N -2,3-Butadienyl-2-buten-l,4-diamin
Til en opløsning af 0,994 g (E)-M1,N^-tertiobutyl-1 4 oxycarbonyl-N ,N -2,3-butadienyl-2-buten-l,4-diamin, frem-15 stillet som beskrevet under A., i 4 ml absolut ethanol sættes en opløsning af 2 mol vandfri HC1 i 12 ml vandfri diethylether. Blandingen henstilles i 6 timer ved 25°C og derpå i 20 timer ved 4°C. De langsomt dannede krystaller filtreres og vaskes med vandfri diethylether, hvorved 20 fås den ønskede forbindelse, analytisk ren (0,555 g), smp. 222°C.
NMR (D20): 3,4-4,0 (-CH2-N, 4 H, m),
Η H
5.0- 5,8 ( ^--/ , 6 H, m), » / ^ H , 6.0- 6,3 ( y\H' 2 H, m), IR (KBr): 1950 cm 1 (allen).
30 Eksempel 7
Evnen af forbindelserne med formlen (I) til at in-hibere PAO in vitro kan demonstreres ifølge nedenstående test-procedure: Måling af kinetiske konstanter: 35
O
DK 164849 B
23
Metode:
Delvis renset PAO fra svinelever (som danner 2,2 1 112 nmol N -acetylspermidin/mg protein/time fra N ,N -diace- tylspermin) pre-inkuberes med inhibitoren ved 30°C i 5 boratpuffer ved pH-værdi 9,0. Den resterende enzym-aktivitet bestemmes ved måling af det dannede hydrogenperoxid (jf. H. Snyder et al., J. Pharm. Exptl. Therap., 63, 1 12 386 (1968)) under oxidationen af N ,N -diacetylspermin.
Resultater: ~ .
10 --1R2 R4 10 \ /
N\/V"N
l/ \3
R RJ
Eksempel R.^__R_£ R_£ R4 KI (WM) (min) 15 1 Η Η H 0,7 1 -4 Η H CH3 0,34 0,5 5 H H 0,09 2,2 20 Eksempel 8
Evnen af forbindelserne med formlen (I) til at in-hibere PAO ex vivo kan demonstreres ved følgende testprocedure : Måling af PAO-aktiviteter i musevæv: 25 Metode: PAO-Aktivitet måles ex vivo i musevævs-homogenater 1 12 under anvendelse af N ,N -diacetylspermin som substrat.
N^-Acetylspermidin bestemmes under anvendelse af en dansylationsmetode (jf. N. Seiler et al., Biochim. Bio- 30 phys. Acta, 615, 480 (1980)).
Resultater: 1 4 N -2,3-butadienyl-N -methyl-1,4-butandiamin-dihydrochlo-rid (eksempel 4):
Dosis-respons i mus for PAO-inhibering opnås 4 ti-35 mer efter i.p. injektion. ID^-Værdier for lever, epidi-
DK 164849 B
O
24 dymis, milt og nyre er mellem 0,05 og 0,1 mg/kg i.p.
Fuldstændig inhibering i disse organer kan opnås med en dosis på 1 mg/kg i.p. Inhiberingen er irreversibel. PAO reaktiveres ikke in vitro ved inkubering med dets sub-5 strat. For musehjerne-PAO er ID^ 5 mg/kg i.p.: inhiberingen er fuldstændig ved 10 mg/kg.
1 4 N ,N -2,3-Butadienyl-l,4-butandiamin-dihydrochlorid (Eksempel 5):
Ved en dosis på 20 mg/kg i.p. er denne forbindelse 1 4 10 af samme styrke som N -2,3-butadienyl-N -methyl-1,4--butan -diamin-dihydrochlorid (eksempel 4) ved inhibering af PAO in vivo.
15 20 25 30 35

Claims (8)

1. N-2,3-Butadienyl-l,4-butandiaminderivater, kendetegnet ved, at de har formlen I h2c=c=chch2nhch2-z-ch2nhr (I) 5 hvor Z er eller trans-CH=CH-, R er H, -CH3, -CH2CH3, ~(CH2)2CH3, -(CH2)3NH2, -(CH2)3NHCOCH3, -CH2CH=CH2 eller -CH2CH=C=CH2, samt farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet 10 ved, at den er N"*'-2/3-butadienyl-N^-methyl-l,4-butandiamin/ N^,N^-2,3-butadienyl-l,4-butandiamin eller (E)-N^,N^-2,3--butadienyl-2-buten-l,4-diamin.
3. Fremgangsmåde til fremstilling af et N-2,3-buta-dienyl-1,4-butandiaminderivat med formlen 15 h2c=c=chch2nhch2-z-ch2nhr hvor Z er CH2CH2 eller trans-CH=CH, R er -CH3, -CH2CH3, -(CH2)2CH3, -(CH2)3NH2, -(CH2)3NHCOCH3, -CH2CH=CH2 eller -CH2CH=C=CH2, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, kendetegnet ved, at en N-beskyttet 2,3-20 -butadienylamin med formlen h2c=c=chch2nhb hvor B er en aminobeskyttende gruppe, omsættes med et beskyttet N-alkyl- eller N-alkylenaminderivat med formlen B
25 XCH2ZCH2N-R' hvor B og Z har de ovenfor anførte betydninger, R' er -CH3, -CH2CH3, -(CH2)2CH3, -CH2CH=CH2, -CH2CH=C=CH2 eller -CH2CH2CN, og X er en afgangsgruppe, i et organisk opløsningsmiddel i nærværelse af en stærk base, ved en 30 temperatur i området -30 - 100°C i et tidsrum fra 10 minutter til 24 timer til dannelse af et aminobeskyttet N-2,3-butadienyl-l,4-butandiaminderivat med formlen B B h2c=c=chch2n-ch2-z-ch2n-r' 35 DK 164849 B O 26 hvor B, Z og R' har de ovenfor anførte betydninger, og (1) aminobeskyttelsesgruppen fjernes fra det amino-beskyttede N-2,3-butadienyl-l,4-butandiaminderivat på en i og for sig kendt måde til fremstilling af de ønskede
4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at det organiske opløsningsmiddel er dimethylformamid, den stærke base er natriumhydrid, temperaturen er fra O til 25°C, og reaktionstiden er fra 20 minutter til 2 1/2 20 time.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at afgangsgruppen X er mesylat, tosylat, bromid eller iodid.
5 N-2,3-butadienyl-l,4-butandiaminderivater med formlen H2C=C=CHCH2NHCH2-Z-CH2NHR' hvor Z og R' har de ovenfor anførte betydninger, eller (2) når R' er -CH2CH2CN, N-cyanoethylderivatet reduceres med lithiumaluminiumhydrid til dannelse af det 10 ønskede N-2,3-butadienyl-l,4-butandiaminderivat, hvor R er -(CH2)2NH2, eller (3) når R er -(CH2)3NH2, N-acetylderivatet deraf dannes på i og for sig kendt måde til fremstilling af det ønskede N-2,3-butadienyl-l,4-butandiaminderivat, hvor R 15 er -(CH2)3NHCOCH3.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet 25 ved, at R er methyl, og N-2,3-butadienyl-l,4-butandiamin- derivatet er N^-2,3-butadienyl-N^-methyl-l,4-butandiamin.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at R er -CH2CH=C=CH2, og N-2,3-butadienyl-l,4-butan-diaminderivatet er Ν·*",Ν^-2,3-butadienyl-l,4-butandiamin.
8. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse ifølge krav .1 i blanding i med eller på anden måde forbundet med et farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel eller bærestof. 35
DK580484A 1983-12-06 1984-12-05 N-2,3-butadienyl-1,4-butandiaminderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt et farmaceutisk praeparat indeholdende disse DK164849C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US55864283A 1983-12-06 1983-12-06
US55864283 1983-12-06

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK580484D0 DK580484D0 (da) 1984-12-05
DK580484A DK580484A (da) 1985-06-07
DK164849B true DK164849B (da) 1992-08-31
DK164849C DK164849C (da) 1993-01-11

Family

ID=24230353

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK580484A DK164849C (da) 1983-12-06 1984-12-05 N-2,3-butadienyl-1,4-butandiaminderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt et farmaceutisk praeparat indeholdende disse

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0144951B1 (da)
JP (1) JPS60139650A (da)
KR (1) KR900003528B1 (da)
AT (1) ATE25965T1 (da)
AU (1) AU574118B2 (da)
CA (1) CA1222527A (da)
DE (1) DE3462686D1 (da)
DK (1) DK164849C (da)
ES (1) ES8600201A1 (da)
FI (1) FI83766C (da)
GR (1) GR81150B (da)
HU (1) HU194801B (da)
IE (1) IE57643B1 (da)
IL (1) IL73797A (da)
NO (1) NO159081C (da)
NZ (1) NZ210421A (da)
PH (1) PH24132A (da)
PT (1) PT79622A (da)
ZA (1) ZA849412B (da)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4935449A (en) * 1988-08-04 1990-06-19 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. N-2,3-butadienyl tri- and tetraaminoalkane derivatives

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3712896A (en) * 1969-04-01 1973-01-23 Richardson Merrell Inc Allene polyamines

Also Published As

Publication number Publication date
FI844792A0 (fi) 1984-12-05
EP0144951B1 (en) 1987-03-18
DK164849C (da) 1993-01-11
DK580484D0 (da) 1984-12-05
AU574118B2 (en) 1988-06-30
AU3631984A (en) 1985-06-13
IL73797A (en) 1988-09-30
HU194801B (en) 1988-03-28
ES538308A0 (es) 1985-09-16
IL73797A0 (en) 1985-03-31
NO159081C (no) 1988-11-30
KR850004575A (ko) 1985-07-25
ES8600201A1 (es) 1985-09-16
FI83766B (fi) 1991-05-15
FI844792L (fi) 1985-06-07
KR900003528B1 (ko) 1990-05-21
CA1222527A (en) 1987-06-02
PT79622A (en) 1985-01-01
EP0144951A2 (en) 1985-06-19
JPH0463058B2 (da) 1992-10-08
DE3462686D1 (de) 1987-04-23
GR81150B (en) 1985-04-03
HUT37384A (en) 1985-12-28
NO159081B (no) 1988-08-22
NO844857L (no) 1985-06-07
NZ210421A (en) 1988-09-29
DK580484A (da) 1985-06-07
EP0144951A3 (en) 1985-07-10
PH24132A (en) 1990-03-05
JPS60139650A (ja) 1985-07-24
IE843099L (en) 1985-06-06
IE57643B1 (en) 1993-02-10
ATE25965T1 (de) 1987-04-15
ZA849412B (en) 1985-07-31
FI83766C (fi) 1991-08-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4923986A (en) Derivatives of physiologically active substance K-252
PL167994B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych aryloalkiloamin PL PL PL PL PL PL
US4551550A (en) N-2,3-Butadienyl-1,4-butanediamine derivatives
NO128569B (da)
US5627215A (en) Unsaturate amino compounds for use as anticancer and antiprotozoic agent
NO874467L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 3-pyrrolidinoler.
HUT74293A (en) Process for the production of aminoalkylguanidines and products of the method
RU2120435C1 (ru) Производные 2-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталина или их фармацевтически приемлемые соли и композиция, обладающая кардиоваскулярной активностью
DK164849B (da) N-2,3-butadienyl-1,4-butandiaminderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt et farmaceutisk praeparat indeholdende disse
US5504098A (en) Benzothiazolesulfonamide derivative, method for preparing the same, and use thereof
US5171752A (en) Benzhydryl derivatives having calmodulin inhibitor properties
Katritzky et al. Reactions of benzotriazole with formaldehyde and aliphatic primary amines: selective formation of 1: 1: 1, of 2: 2: 1, and of 2: 3: 2 adducts and a study of their reactions with nucleophiles
US4851447A (en) N-2,3-butadienyl-1,4-butanediamine derivatives
NO171848B (no) Fremstilling av 4-alkoksy-3-pyrrolin-2-on-1-yl-eddiksyrealkylestere
US6127362A (en) 9,10-diazatricyclo[4,4,1,12,5 ] decane and 2,7-diazatricyclo [4,4,0,03,8 ] decane derivatives having analgesic activity
US5461147A (en) Process for preparing benzazepine intermediates for the synthesis of D1 antagonists
Kato et al. Synthesis of 6‐amino‐1‐benzyl‐4‐methylhexahydro‐1H‐1, 4‐diazepine
DK169970B1 (da) Mellemprodukter til brug ved fremstilling af pyrimido[4,5-g]quinolin-derivater eller salte deraf
US5132313A (en) Non-competitive NMDA receptor antagonists and methods for their use
Ayi et al. Reaction of hydrogen fluoride in pyridine solution with cis-cyano-2-and cis-amido-2-aziridines. Preparation of β-fluoro-α-amino acids and esters by means of acidic hydrolysis and alcoholysis of β-fluoro-α-amino nitriles and/or β-fluoro-α-amino acid amides
US4292305A (en) Antiallergic imidodisulfamides
FI113859B (fi) Uusia menetelmiä (S)-4-amino-hepta-5,6-dieenihapon ja sen välituotteiden valmistamiseksi sekä uudet välituotteet
US5210271A (en) Intermediates for the production of diethanolamine
Schirlin et al. Irreversible Inhibition of Gaba-T by Halogenated Analogues of βAlanine
KR900004397B1 (ko) D-아미노산 옥시다제 기질의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed