DK164851B - N-phenylmethylenalkadienamider med analgetisk virkning samt farmaceutiske praeparater indeholdende samme - Google Patents

N-phenylmethylenalkadienamider med analgetisk virkning samt farmaceutiske praeparater indeholdende samme Download PDF

Info

Publication number
DK164851B
DK164851B DK345784A DK345784A DK164851B DK 164851 B DK164851 B DK 164851B DK 345784 A DK345784 A DK 345784A DK 345784 A DK345784 A DK 345784A DK 164851 B DK164851 B DK 164851B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
vanillyl
pharmaceutically acceptable
alkadienamide
octadecadienamide
alkadiene
Prior art date
Application number
DK345784A
Other languages
English (en)
Other versions
DK345784D0 (da
DK164851C (da
DK345784A (da
Inventor
Thomas Robert Lahann
John Michael Janusz
Brian Lee Buckwalter
Original Assignee
Procter & Gamble
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Procter & Gamble filed Critical Procter & Gamble
Publication of DK345784D0 publication Critical patent/DK345784D0/da
Publication of DK345784A publication Critical patent/DK345784A/da
Publication of DK164851B publication Critical patent/DK164851B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK164851C publication Critical patent/DK164851C/da

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

i
DK 164851 B
Opfindelsen angår hidtil ukendte N-phenylmethylenalkadienamider med analgetisk virkning og farmaceutiske præparater indeholdende samme.
Skønt man ikke er i stand til at give en præcis definition af 5 begrebet "smerte" på grund af smertens basalt subjektive natur, kan det almindeligvis siges, at udtrykket refererer til en følelse af ubehag og lidelse fremkaldt ved stimulering af specialiserede nerveender. Der er blevet udviklet et stort antal lægemidler til at dæmpe smerter hos mennesker og andre dyr; nogle er rettet mod 10 eliminering af smerten, hvor den opstår, og andre er rettet mod at blokere hjernens assimilering af smerten. Til den sidstnævnte gruppe af lægemidler, som er beregnet til at blokere følelsen af smerte, hører analgetisk virkende midler, som alment mildner smerte uden at fremkalde bevidstløshed. Analgetiske midler kan ydermere klassifi-15 seres i to hovedgrupper: opioide analgetiske midler indbefattende morfin, codein, levorphanol og de morfinlignende analgetiske midler meperidin og metadon, samt antipyretiske analgetiske midler, såsom aspirin, phenacetin, acetaminophen, phenylbutazon og indomethacin.
20 Skønt disse analgetiske midlers præcise farmakologiske virkning ikke er kendt, er der visse virkninger, som gør, at opioide analgetiske midler let skelnes fra de antipyretiske midler. Navnlig er de antipyretiske midler svage analgetiske midler, hvor en stor del af deres virkning ligger i det perifere nervesystem, således at 25 adfærdsændringer sædvanligvis ikke finder sted. Disse analgetiske midler mildner almindeligvis kun somatisk smerte hidrørende fra muskler, led, sener og muskelhinder og er ikke effektive mod smerter i de indre organer. De opioide analgetiske midler er derimod ganske effektive mod alle typer smerter med en bred virkning i 30 centralnervesystemet. Foruden at være potent analgetiske midler er opioiderne også kendt som narkotiske midler, der ofte frembringer indvirkninger på sindsstemning og andre adfærdsændringer. Den vigtigste bivirkning hos de opioide analgetiske midler er måske det forhold, at gentagen brug er forbundet med tolerance såvel som med 35 psykisk og fysisk afhængighed.
Det har for nylig vist sig, at capsaicin, et naturprodukt fra visse arter af slægten Capsicum, inducerer analgesi hos dyr. Capsaicin (8-methyl-N-van illyl-6E-nonenamid) og "syntetisk" capsaicin
DK 164851 B
2 (N-vanillylnonanamid) omtales som analgetiske midler i beskrivelsen til US patent nr. 4.313.958. Capsaicins analgetiske virkning er også blevet omtalt i den kemiske og medicinske litteratur, herunder Yaksh et al., Science 206> 481-483 (1979). Anvendelsen af capsaicin til at 5 forebygge depilatorisk irritation, d.v.s. irritation forårsaget af hårfjernelse, omtales endvidere i beskrivelsen til US patent nr. 4.546.112.
Capsaicin forhindrer specifikt udviklingen af kutan hyperalgesi og 10 tilvejebringer også en mildning af smerter i de indre organer samt en mildning af stærke smerter. Ved visse forsøg frembringer capsaicin et analgesiniveau, som er sammenligneligt med morfin, men det modvirkes ikke af sådanne narkotiske antagonister som nalorphin og naloxon. Capsaicin synes således ikke at tilhøre nogen af de 15 ovenfor beskrevne hovedkategorier af analgetiske midler.
Forbindelser, hvis struktur ligner capsaicin, er blevet beskrevet i den kemiske litteratur. I disse referencer omtales dog ikke nogen anal geti sk virkning af disse forbindelser. For eksempel angiver 20 Newman, "Natural and Synthetic Pepper-Flavored Substances (6)",
Chemical Products. 102-106 (1954) den relative bitterhed af ca. 164 stoffer, herunder N-vanillyloleamid og andre alkenamidderivater af capsaicin. Ott og Zimmermann, Liebigs Ann.. 425. 314-337 (1921) omtaler en syntese af N-vanil ly!oleamid. En syntese af N-vanillyl-25 linol amid omtales af Ferris i Australian Commonwealth. Pep. Supply. Def. Stand. Lab., nr .89 (1966) (Chem. Abs. 67:22919).
I beskrivelsen til US patent nr. 4.238.505 omtales 3-hydroxy-acetanilid til anvendelse ved frembringelse af analgesi hos dyr. I 30 beskrivelsen til US patent nr. 4.424.205 omtales hydroxyphenyl- acetamider med analgetisk og antiirritationsvirkning. På lignede måde er en analgetisk og antiirritationsvirkning af N-vanillyl-sulfonamider omtalt i beskrivelsen til US patent nr. 4.401.663, af N-vanillylurinstoffer i beskrivelsen til US patent nr. 4.460.602 og 35 af N-vanillylcarbamater i US patent nr. 4.443.473.
Det har nu vist sig, at også visse hidtil ukendte N-phenylmethylen-alkadienamider har analgetisk virkning på mennesker og lavere dyr.
Disse alkanamider har navnlig en potent analgetisk virkning i lighed
DK 164851 B
3 med capsaicin, men er væsentlig mindre toxiske.
Disse hidtil ukendte N-phenylmethylenalkadienamider har ifølge opfindelsen den almene formel: 5
X
_ II
CH0NHC—R
^Jpr R1 15 hvor X betegner 0 eller S, R betegner en uforgrenet eller forgrenet dien med fra 11 til 23 carbonatomer, Rj betegner H, OH eller OCHj,
Rg betegner OH eller en kortkædet estergruppe med ialt 1-6 carbonatomer, idet dog mindst en af R^ og Rg betegner OH eller 0CH3, og at R ikke kan betegne (Z,Z)-9,12-octadecadien, når Rj betegner OCH^, Rg 20 betegner OH, og X betegner 0.
De diumættede N-[(substitueret phenyl)methylen]-alkanamider ifølge opfindelsen er f.eks diumættede N-vanillyl-alkanamider eller farmaceutisk acceptable salte deraf (i det følgende kaldet 25 "alkadienamider") og har den almene formel:
X
_ II
CH-NHC—R
*1 hvor X, R, Rj og Rg har de ovenfor angivne betydninger. Fortrinsvis omfatter R fra 16 til 21 carbonatomer, og fortrinsvis findes de umættede bindinger i position seks eller derover. Ligeledes 35
DK 164851 B
4 foretrækkes alkadienamider, hvor X betegner O, Rj betegner OCH^, og R2 betegner OH, samt alkadienamider, hvor R2 betegner en kortkædet Cj-C6 estergruppe, f.eks acetoxy.
5 Foretrukne alkadienamider indbefatter de forbindelser, hvor R er afledt fra sådanne diumættede fedtsyrer som (E,E)-9,12-octadecadien-syre (linoelaidinsyre), (Z,E)-9,12-octadecadiensyre, (Z,E)-9,11-octadecadiensyre, (E,E)-10,13-nonadecadiensyre og (E,E)-11,14-eicosadiensyre. Foretrukne farmaceutisk acceptable alkadienamidsalte 10 indbefatter natrium-, kalium-, calcium-, magnesium- og ammoniumsaltene.
De her beskrevne alkadienamider kan let fremstilles ved følgende almene syntese: 15 ch2nh3 ch2nh2
O' JOT \JL
,/V \ „ 20 ^ R, ϋ
1 /S. CH_NHC—R
0 *2 ' 25 ^
De ved syntesen af foretrukne alkadienamider anvendte fedtsyrer er 30 kommercielt tilgængelige.
Med den foreliggende opfindelse tilvejebringes endvidere præparater til frembringelse af analgesi hos mennesker og dyr, hvilke præparater er ejendommelige ved, at de omfatter: 35 (a) en sikker og effektiv mængde af en alkadienamidforbindelse eller et farmaceutisk acceptabelt salt eller blandinger deraf ifølge et hvilket som helst af kravene 1-6, og (b) en farmaceutisk acceptabel bærer.
DK 164851 B
5
En sikker og effektiv mængde alkadienamid er den mængde, som tilvejebringer analgesi, hvorved man lindrer eller forhindrer den smerte, som behandles, med et rimeligt forhold mellem fordele og risici, som generelt er formålet med en medicinsk behandling.
5 Mængden af alkadienamid vil selvfølgelig variere med sådanne faktorer som den specielle tilstand, der behandles, tilstandens alvorlighed, behandlingens varighed, patientens fysiske tilstand, arten af samtidig terapi (om nogen), den specifikke formulering og den anvendte bærer samt af opløseligheden og koncentrationen af 10 alkadienamidet heri.
Afhængig af den specielle indgivelsesvej kan der anvendes en række farmaceutisk acceptable, velkendte bærere. Disse indbefatter faste eller flydende fyldstoffer, fortyndere, hydrotrope forbindelser, 15 overfladeaktive midler samt indkapslingsstoffer. Den mængde bærer, som anvendes sammen med alkadienamidet, er tilstrækkelig til at tilvejebringe en praktisk materialeenhed per enhedsdosis af det analgetiske middel.
20 Farmaceutisk acceptable bærere til systemisk indgivelse, og som kan inkorporeres i præparater ifølge den foreliggende opfindelse, indbefatter sukkerforbindelser, stivelser, cellulose og derivater deraf, malt, gelatine, talkum, calciumsulfat, vegetabilske olier, syntetiske olier, polyoler, alginsyre, phosphatpufferopløsninger, 25 emulgeringsmidler, isotonisk sal in og pyrogenfrit vand. Specifikke, farmaceutisk acceptable bærere omtales i beskrivelsen til følgende US patenter: nr. 4.424.205, nr. 4.401.663, nr. 4.460.602 og nr. 4.443.473. Foretrukne bærere til parenteral indgivelse indbefatter propylenglykol, ethyloleat, pyrrolidon, ethanol og sesamolie. Den 30 farmaceutisk acceptable bærer i præparater til parenteral indgivelse udgør fortrinsvis mindst 90 vægtprocent af det totale præparat.
Der kan anvendes forskellige dosisformer til oral indgivelse, herunder sådanne faste former som tabletter, kapsler, granula og 35 bulkpulver. Disse former til oral indgivelse omfatter en sikker og effektiv mængde, sædvanligvis mindst 5% og fortrinsvis fra 25 til 50% af alkadienamidet. Tabletterne kan være sammenpressede tabletter, tablettriturater, enterisk-belagte, sukker-belagte, film-belagte eller multiple sammentrykkede tabletter indeholdende
DK 164851B
6 egnede bindematerialer, smøremidler, fortyndere, disintegreringsmidler, farvemidler, smagsstoffer, flowinducerende midler og smeltemidler. Flydende oraldosisformer indbefatter vandige opløsninger, emulsioner, suspensioner, opløsninger og/eller suspensioner rekon-5 strueret ud fra ikke-brusende granula samt brusende præparationer rekonstrueret ud fra brusende granula indeholdende egnede opløsningsmidler, konserveringsmidler, emulgeringsmidler, suspensionsmidler, fortyndingsmidler, sødemidler, smeltemidler, farvemidler og smagsstoffer. De foretrukne bærere til oral indgivelse indbefatter 10 gelatine, propylenglykol, bomuldsfrøolie og sesamolie. Specifikke eksempler på farmaceutisk acceptable bærere og tilsætningsmidler, der kan anvendes til formulering af orale dosisformer indeholdende alkadienamider ifølge opfindelsen, er omtalt i beskrivelsen til US patent nr. 3.903.297. Metoder samt sammensætninger til fremstilling 15 af faste dosisformer til oral indgivelse omtales af Marshall i "Solid Oral Dosage Forms", Modern Farmaceutics. bind 7. (Banker and Rhodes, editors), 359-427 (1979).
Præparaterne ifølge den foreliggende opfindelse kan også anvendes 20 topisk til et individ, dvs. ved direkte påføring på eller fordeling af præparatet på epidermal væv eller epithel væv. Sådanne præparater indbefatter lotionsopløsninger, cremer, opløsninger, geler og faste materialer. Disse topiske præparater omfatter en sikker og effektiv mængde, sædvanligvis mindst 0,5% og fortrinsvis fra 1% til 2% af 25 alkadienamidet. Egnede bærere til topisk tilførelse af alkadien-amidet forbliver fortrinsvis på stedet på huden som en kontinuert film og er bestandig mod afvaskning ved perspiration eller ved neddykning i vand. Bæreren er almindeligvis af organisk art og er i stand til at have alkadienamidet dispergeret eller opløst deri.
30 Bæreren kan indbefatte farmaceutisk acceptable blødgøringsmidler, emulgeringsmidler, fortykningsmidler og opløsningsmidler.
Specifikke, systemiske og topiske formulati oner, der er brugbare i forbindelse med den foreliggende opfindelse, er omtalt i beskri-35 vel sen til følgende US patenter: nr. 4.424.205, nr. 4.401.663, nr. 4.460.602 og nr. 4.443.473. Topiske bærere, som kan anvendes i forbindelse med den foreliggende opfindelse, er omtalt i beskrivelsen til US patent nr. 4.557.934 og nr. 4.537.776. Yderligere formulationer, der er anvendelige til parenteral, oral og topisk
DK 164851 B
7 indgivelse af alkadienamider er omtalt i følgende US patenter: nr. 4.544.669, nr. 4.532.139 og nr. 4.493.848 (hertil svarende danske patentansøgninger er nr. 3456/84, 3457/84 henholdsvis 3458/84).
5 Præparaterne ifølge den foreliggende opfindelse kan anvendes til at frembringe analgesi hos mennesker og lavere dyr ved at indgive en sikker og effektiv mængde, sædvanligvis fra 1 mg til 3600 mg af et alkadienamid per dag, fortrinsvis fra 200 mg til 2000 mg per dag.
Omend doser, der er højere end de ovennævnte, er effektive til 10 frembringelse af analgesi, bør man være opmærksom på at undgå ugunstige bivirkninger hos nogle individer. Alkadienamiderne og præparaterne ifølge den foreliggende opfindelse kan anvendes til at behandle og forebygge smerte og til at fremkalde analgesi ved forskellige sygdomme i de indre strukturer, muskler, sener, 15 slimsække og led i forbindelse med sygdom og trauma, og ved forskellige andre tilstande, hvor forbindelser, såsom aspirin, codein og morfin, tidligere er blevet anvendt til at lindre smerte og ubehag.
20 Alkadienamiderne og præparaterne ifølge den foreliggende opfindelse kan administreres topisk eller systemisk. Systemisk tilførsel indbefatter en hvilken som helst metode, der indfører alkadienamidet i vævet i kroppen, f.eks som intrathecal, epidural, intramuskulær, transdermal, intravenøs, intraperitoneal, subkutan, sublingual eller 25 oral indgivelse.
En foretrukken fremgangsmåde til parenteral indgivelse er intramuskulær injektion. Som det er kendt og udøves inden for området, skal alle formulationer til parenteral indgivelse være sterile. Til 30 pattedyr, navnlig mennesker (under antagelse af en omtrentlig legemsvægt på 70 kg), er individuelle doser på fra 2 mg til 400 mg alkadienamid acceptable. Individuelle doser på fra 50 mg til 200 mg foretrækkes.
35 En foretrukken fremgangsmåde til systemisk til føring af alkadien amider er oral indgivelse. For pattedyr, navnlig mennesker (under antagelse af en omtrentlig legemsvægt på 70 kg), er individuelle doser på fra 1 mg til 900 mg alkadienamid acceptable. Individuelle doser på fra 50 mg til 600 mg er navnlig foretrukket.
v-
DK 164851 B
8
Topikal administration kan anvendes til at fremkalde lokal eller systemisk anal gesi ved at lægge eller sprede en sikker og effektiv mængde af alkadienamidet eller præparatet indeholdende et alkadienamid direkte på det epidermale væv eller epithelvævet, 5 herunder den ydre hud, det orale, gingivale og nasale væv.
Den mængde alkadienamid, der skal administreres topisk, afhænger af sådanne faktorer som følsomhed, type samt lokalisering af det væv, der skal behandles, præparatetssammensætningen og bæreren (om 10 nogen), som skal indgives, og navnlig det specielle alkadienamid, der indgives, såvel som den specielle sygdom, der skal behandles, samt den udstrækning af systemisk (til forskel fra lokal) analgetisk virkning man ønsker. Omfanget af den systemiske analgesi afhænger også af sådanne faktorer som mængden af alkadienamidet, det 15 vævsareal, der skal dækkes, og alkadienamidpræparatets evne til at trænge igennem huden.
De efterfølgende eksempler illustrerer forbindelserne og præparaterne ifølge opfindelsen samt anvendelsen heraf.
20
Eksempel I
N-vanillyl-(E,E)-9,12-octadecadienamid syntetiseredes på følgende måde: Τ' V—
35 H0 T
och3
Specifikt opløstes 6,88 g 4-hydroxy-3-methoxybenzylamin-HCl i 50 ml tetrahydrofuran (THF) under omrøring. Der tilsattes 14 ml af en 5N
9
UIV 10409 I D
opløsning af NaOH, og blandingen blev omrørt i 10 til 15 minutter. Derefter tilsattes dråbevis 10,6 g (E,E)-9,12-octadecadienoylchlorid (linoelaidoylchlorid) opløst i THF. Blandingen omrørtes natten over, og temperaturen fik lov til at stige til stuetemperatur. Opløsnings-5 midlet afdampedes, og resten blev fordelt mellem ethyl ether og vand.
Den organiske fase vaskedes med HC1, natriumbicarbonat, vand og saltvand, hvorefter den tørredes og filtreredes. Der opnåedes 16 g rå N-vanillyl-(E,E)-9,12-octodecadienamid. Oprensning ved omkrystallisering fra ether og pentan gav 9,4 g analytisk rent produkt.
10 Strukturen blev bekræftet ved nuklearmagnetisk resonans og infrarød spektroskop!.
I ovennævnte eksempel blev (E,E)-9,12-octodecadienylchlorid erstattet med (Z,E)-9,12-octadecadienoylchlorid, (Z,E)-9,11-15 octadecadienoylchlorid, (E,E)-10,13-nonadecadienoylchlorid henholdsvis (E,E)-ll,14-eicosadienoylchlorid til opnåelse af de respektive N-vanillyl-alkadienamider.
Eksempel II.
20
Der fremstilledes et analgeti sk præparat ifølge den foreliggende opfindelse omfattende: N-vanillyl-(E,E)-9,12-octadecadienamid 127,2 mg 25 ethanol 0,75 ml pyrrolidon 0,75 ml
Præparatet fremstilledes ved simpel opløsning af alkadienamidet i de flydende opløsningsmidler. En mus, der vejer 30 g, blev injiceret 30 subkutant med 0,1 ml af præparatet under frembringelse af analgesi.
Den analgetiske virkning af præparatet blev bestemt ved den såkaldte "mus på varm plade afprøvning" (MVP-afprøvning). Ved denne afprøvning anbringes en mus på en overflade, der er opvarmet til 35 55°C, og derefter observeres dens adfærd. Det tidspunkt, ved hvilket musen enten hurtigt vifter med en af poterne eller slikker den, noteres, og den totale tid, der går fra musens første kontakt med den opvarmede overflade, bestemmes (i det følgende betegnet "responstiden"). Hvis responstiden for en bestemt mus når 60
DK 164851 B
10 sekunder, fjernes musen fra den varme plade for at forhindre organiske skader, og responstiden angives som 60 sekunder. Således bliver den maksimalt målelige responstid for et bestemt præparat 60 sekunder.
5
For hver mus bestemmes responstiden før indgivelsen af testforbindelsen. Der tages et gennemsnit af responstiderne før indgivelsen af et præparat for hver mus, og denne ligger generelt mellem 4,7 og 5,3 sekunder.
10 "Mus på varm plade afprøvning" er beregnet til at påvise og vurdere virkningen af analgetiske midler, der hæver tærsklen for opfattelsen af smerte.
15 Metoden er traditionelt blevet anvendt til primært at vurdere den smertestillende virkning af opioide analgetiske midler (narkotika), såsom morfin. Antipyretiske analgetiske midler, såsom aspirin eller acetaminophen, udviser liden eller ingen aktivitet ved MVP-afprøv-ning, medmindre de indgives i toxiske mængder.
20
Eksempel III.
Der fremstilledes et præparat ifølge den foreliggende opfindelse til parentaral indgivelse ud fra følgende bestanddele: 25 N-vanillyl-(E,E)-9,12-octadecadienamid 100 mg/ml bærer Bærer (vægtprocent): propyl englycol 72% polyethylenglycol 17% 30 vand 10% benzyl al kohol 1%
Alkadienamidet opløstes i bæreren, og en person, som vejede 70 kg, blev injiceret subkutant med 1,0 ml af præparatet, hvorved der frem-35 bragtes analgesi som bekræftet af personen. Med 8 timers intervaller blev der indgivet endnu 2 subkutane injektioner af 1,0 ml af præparatet per indgivelse, totalt 300 mg N-vanillyl-(E,E)-9,12-octadecadienamid i løbet af en 24 timers periode.
11
UIS. I owo D
I ovennævnte eksempel blev N-vanillyl“(E,E)-9,12-octadecadienamid erstattet med N-vanillyl-(Z,E)-9,12-octadecadienamid, N-vanillyl-(Z,E)-9,11-octadecadienamid, N-vanillyl-(E,E)-10,13-nonadecadien-amid, N-vanillyl-(Z,Z)-ll,14-eicosadienamid henholdsvis N-vanillyl-5 (E,E)-ll,14-eicosadienamid under frembringelse af stort set lignende resultater.
Eksempel IV.
10 Der fremstilledes et præparat ifølge den foreliggende opfindelse til parenteral indgivelse ud fra følgende bestanddele: N-vanillyl-(E,E)-9,12-octadecadienamid 100 mg/ml bærer Bærer (vægtprocent): 15 sesamolie 98% benzyl al kohol 2%
En person, som vejede 70 kg, modtog en dyb intramuskulær injection med 1,0 ml af det ovenfor fremstillede præparat under frembringelse 20 af analgesi som bekræftet af personen.
I ovennævnte eksempel blev N-vanillyl-(E,E)-9,12-octadecadienamid erstattet med N-vanillyl-(Z,Z)-9,12-eicosadecadienamid, 15-hydroxy-N-vaniHyl-(Z,Z)-9,12-octadecadienamid, N-vanillyl-(E,E)-9,12- 25 octadecadienethioamid henholdsvis N-[(3,4-dihydroxyphenyl)methyl]- (E,E)-9,12-octadecadienamid under opnåelse af stort set lignende resultater.
Eksempel V.
30
Der fremstilledes et præparat ifølge den foreliggende opfindelse til parenteral indgivelse ved at sammenblande følgende bestanddele: N-[(4“acetoxy-3-methoxyphenyl) - 100 tører 35 methylen]-(E,E)-9,12-octadecadienamid bærer (vægtprocent): ethyloleat 98,0% benzyl al kohol 2,0%
DK 164851 B
12
En person, som vejede 70 kg, injiceredes intramuskulært med 2,0 ml af det ovenfor fremstillede præparat under frembringelse af anal gesi som bekræftet af personen.
5 I det ovennævnte eksempel blev N-[(4-acetoxy-3-methoxyphenyl)-methylen]-(E,E)-9,12-octadecadienamid erstattet med N-[(4-butoxy-3-methoxyphenyl)-methyl en]-(E,E)-9,12-octadecadienamid under opnåel se af stort set lignende resultater.
10 Eksempel VI.
Et præparat ifølge opfindelsen fremstilledes ud fra følgende bestanddele: 15 N-vanillyl-(E,E)-9,12-octadecadienamid 2000 mg sesamolie 50 ml benzyl al kohol 6 ml 8% gelatine i vand 100 ml vinsyre 60 mg 20
Al kad ienamidet opløstes i sesamolien og benzyl al kohol en. Der opnåedes en emulsion ved at sætte denne opløsning til en blanding af gelatinen og vinsyren. Denne emulsion blev indtaget oralt af en person, der vejede ca. 70 kg, under frembringelse af analgesi som 25 bekræftet af personen.
Eksempel VII.
Et præparat ifølge den foreliggende opfindelse til oral indgivelse 30 fremstilledes ud fra følgende bestanddele: N-vanillyl-(E,E)-10,13-nonadecadienamid 100 mg/ml bærer bærer (vægtprocent): propylenglycol 100% 35 5,0 ml Af den således fremstillede sirup blev indgivet oralt til en person under frembringelse af analgesi som bekræftet af personen.
I det ovennævnte eksempel tilsattes smagsgivende midler, sødemidler, 13 såsom sucrose, lactrose, mannitol og saccharin, og konserveringsmidler, såsom glycerol, methylparaben, propylparaben, benzoesyre, natriumbenzoat og alkohol enkeltvis eller i kombination til det ovenfor fremstillede præparat under opnåelse af stort set lignende 5 resultater.
Eksempel VIII.
Et præparat ifølge den foreliggende opfindelse til oral indgivelse 10 blev fremstillet ud fra følgende bestanddele: N-vanillyl-(Z,Z)-ll,14-eicosadienamid 100 mg/ml bærer bærer (vægtprocent): bomuldfrøolie 99% 15 benzyl al kohol 1%
Bløde gelatinekapsler, som hvert havde et volumen på 0,3 ml, fyldtes med det ovenfor fremstillede præparat. Et menneske fik tilført to kapsler hver 8. time under frembringelse af en vedvarende analgetisk 20 virkning som bekræftet af personen.
Eksempel IX.
Et præparat ifølge den foreliggende opfindelse til oral indgivelse 25 blev fremstillet ud fra følgende bestanddele:
Bestanddele Hovedmængde Individuel tablet N-vanillyl-(E,E)-9,12-octadecadienamid 70 g 350 mg 30 stivelse 6 g 30 mg magnesiumstearat 1 g 5 mg mi krokrystallinsk cellulose 20 g 100 mg kolloidal siliciumdioxid 0,5 g 2,5 mg povidon 2,5 g 12,5 mg 35
De ovennævnte bestanddele sammenblandedes i en hovedblanding på ialt 100 g. Der fremstilledes sammenpressede tabletter under anvendelse af i sig selv kendte tableteringsmetoder, idet hver tablet indeholdt 0,5 g af hovedblandingen. En person, som vejede ca. 70 kg, fik
DK 164851 B
14 indgivet oralt 2 af tabletterne med en total dosis på 700 mg alkadienamid under frembringelse af analgesi som bekræftet af personen.
5 Eksempel X.
Et præparat ifølge den foreliggende opfindelse til oral indgivelse fremstilledes ud fra følgende bestanddele: 10 N-vanillyl-(E,E)-9,12-octadecadienamid 1000 mg stivelse 10,2 mg magnesiumstearat 5,1 mg
Der fremstilledes en kapsel ved at påfylde de ovennævnte bestand-15 dele, og den blev indtaget af en person, som vejede ca. 70 kg, under frembringelse af analgesi som bekræftet af personen.
Eksempel XI.
20 Et lotionspræparat ifølge den foreliggende opfindelse til topikal anvendelse fremstilledes under sammenblanding af følgende bestanddele (vægtprocent): N-vanillyl-(E,E)-ll,14-eicosadienamid 2,0 % 25 isopropylmyristat 8,0 % majsolie 5,0 % propylenglycol 5,0 % tri ethanol aminol eat 5,0 % xanthangummi 0,5 % 30 vand 74,5 % o
Cirka 4 ml af den fremstillede lotion blev påført på et 80 cm hudområde på en person under frembringelse af analgesi som bekræftet af personen.
35 I ovennævnte eksempel blev N-vanillyl-(E,E)-ll,14-eicosadienamid erstattet med 15-methyl-N-vanillyl-(Z,Z)-9,12-octadecadienamid henholdsvis 15-ethyl-N-vanillyl-(Z,Z)-9,12-octadecadienamid under frembringelse af stort set lignende resultater.
Eksempel XII.
15
Et salvepræparat ifølge den foreliggende opfindelse til topikal anvendelse blev fremstillet ud fra følgende bestanddele (vægt-5 procent): N-vanillyl-(E,E)-9,12-octadecadienamid 2,0 % oleylal kohol 30,0 % cetyl al kohol 40,0 % 10 propylenglycol 28,0 %
Bestanddelene sammenblandedes, og ca. 6 ml af salven blev påført et 100 cm hudområde på en person under frembringelse af analgesi som bekræftet af personen.
15 20 25 30 35

Claims (10)

1. N-Phenylmethylenalkadienamidforbindelser og farmaceutisk acceptable salte heraf, kendetegnet ved, at de har den 5 almene formel: *1 15 hvor X betegner 0 eller S, R betegner en uforgrenet eller forgrenet dien med fra 11 til 23 carbonatomer, Rj betegner H, OH eller OCHg, R2 betegner OH eller en kortkædet estergruppe med ialt 1-6 carbonatomer, idet dog mindst én af Rj og R2 betegner OH eller OCHg, og at 20 R ikke kan betegne (Z,Z)-9,12-octadecadien, når Rj betegner 0CH3, R^ betegner OH, og X betegner 0.
2. Alkadienforbindelser og farmaceutisk acceptable salte deraf ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Rj betegner OCHj, og at
25 R2 betegner OH.
3. Alkadienforbindelser og farmaceutisk acceptable salte deraf ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R2 betegner en kortkædet estergruppe med ialt 1-6 carbonatomer. 30
4. Alkadienforbindelser og farmaceutisk acceptable salte deraf ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at de udvælges blandt N-vanillyl-(Z,E)-9,12-octadecadienamid, N-vanillyl-(E,E)- 9,12-octadecadienamid, N-vanillyl-(Z,E)-9,ll-octadecadienamid,
35 N-vanillyl-(E,E)-10,13-nonadecadienamid, N-vanillyl-(Z,Z)-11,14- eicosadienamid og N-vanillyl-(E,E)-ll,14-eicosadienamid.
5. Alkadienforbindelser og farmaceutisk acceptable salte deraf ifølge krav 1 eller 3, kendetegnet ved, at alkadienamidet 17 er N-[(4-acetoxy-3-methoxyphenyl)methylen]-(E> E)12-octadecadien-amid.
6. Alkadienforbindel ser og farmaceutisk acceptable salte deraf 5 ifølge et hvilket som helst af kravene 1, 2 og 4, kendetegnet ved, at alkadi enamidet er N-vanillyl-(E,E)-9,12-octadecadien-amid.
7. Præparat til frembringelse af analgesi hos mennesker eller 10 lavere dyr, kendetegnet ved, at det omfatter: (a) en sikker og effektiv mængde af en alkadienamidforbindelse eller et farmaceutisk acceptabelt salt eller blandinger deraf ifølge et hvilket som helst af kravene 1-6 og 15 (b) en farmaceutisk acceptabel bærer.
8. Præparat ifølge krav 7, kendetegnet ved, at alkadien-amidforbindel sen er et farmaceutisk acceptabelt salt udvalgt fra gruppen bestående af natrium-, kalium-, calcium-, magnesium- og 20 ammoniumsalte.
9. Præparat ifølge krav 7 eller 8 til parenteral indgivelse, k e n d e t e g n e t ved, at det omfatter mindst 90 vægtprocent af den farmaceutisk acceptable bærer. 25
10. Præparat ifølge krav 7 eller 8 til oral indgivelse, kendetegnet ved, at det omfatter fra 25 til 50 vægtprocent af alkadienamidet. 30 35
DK345784A 1983-07-14 1984-07-13 N-phenylmethylenalkadienamider med analgetisk virkning samt farmaceutiske praeparater indeholdende samme DK164851C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US51420783 1983-07-14
US06/514,207 US4544669A (en) 1983-07-14 1983-07-14 Compounds and compositions useful for producing analgesia

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK345784D0 DK345784D0 (da) 1984-07-13
DK345784A DK345784A (da) 1985-01-15
DK164851B true DK164851B (da) 1992-08-31
DK164851C DK164851C (da) 1993-01-18

Family

ID=24046232

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK345784A DK164851C (da) 1983-07-14 1984-07-13 N-phenylmethylenalkadienamider med analgetisk virkning samt farmaceutiske praeparater indeholdende samme

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4544669A (da)
EP (1) EP0132346B1 (da)
JP (1) JPS6075454A (da)
AU (1) AU561216B2 (da)
CA (1) CA1244047A (da)
DE (1) DE3460819D1 (da)
DK (1) DK164851C (da)
GB (1) GB2144414B (da)
HK (1) HK86090A (da)
IE (1) IE57566B1 (da)
MY (1) MY102023A (da)
NZ (1) NZ208898A (da)
PH (1) PH21840A (da)
SG (1) SG44390G (da)
ZA (1) ZA845266B (da)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4493848A (en) * 1983-07-14 1985-01-15 The Procter & Gamble Company Compositions and methods useful for producing analgesia
US4681897A (en) * 1984-01-16 1987-07-21 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical products providing enhanced analgesia
EP0187009B1 (en) * 1984-12-20 1988-07-06 The Procter & Gamble Company Compounds and compositions having anti-inflammatory and analgesic activity
US4885027A (en) * 1985-04-05 1989-12-05 Chevron Research Company Herbicidal arylmethylenesulfonamido-acetamide and thioacetamide derivatives
GB2178031B (en) 1985-06-10 1989-07-26 Procter & Gamble Phenylacetic acid amides having anti-inflammatory and analgesic activity
US4689182A (en) * 1985-12-20 1987-08-25 Warner-Lambert Company Benzoic acid and benzoic acid ester derivatives having anti-inflammatory and analgesic activity
US4990533A (en) * 1985-12-20 1991-02-05 Warner-Lambert Co. Benzoic acid and benzoic acid ester derivatives having anti-inflammatory and analgesic activity
US4980366A (en) * 1986-08-19 1990-12-25 Warner-Lambert Co. Amide, sulfonamide, urea, carbamate, thiocarbamate, and thiourea derivatives of 4'hydroxybenzylamine having anti-inflammatory and analgesic activity
US5045565A (en) * 1987-03-09 1991-09-03 The Procter & Gamble Company Novel compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating inflammation and pain
US5099030A (en) * 1987-03-09 1992-03-24 The Procter & Gamble Company Novel compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating inflammation and pain
US5461075A (en) * 1988-06-17 1995-10-24 The Procter & Gamble Company Use of vanilloids for the prevention of lesions due to herpes simplex infections
US5762963A (en) * 1995-06-07 1998-06-09 Emory University Method and compositions for controlling oral and pharyngeal pain using capsaicinoids
US6239180B1 (en) 1995-11-08 2001-05-29 The Regents Of The University Of California Transdermal therapeutic device and method with capsaicin and capsaicin analogs
US6248788B1 (en) 1996-11-06 2001-06-19 The Regents Of The University Of California Therapeutic method with capsaicin and capasicin analogs
WO1998051290A2 (en) 1997-05-16 1998-11-19 Children's Medical Center Corporation Local anesthetic formulations comprising a site 1 sodium channel blocker combined with a second active agent
US6689399B1 (en) 2000-03-16 2004-02-10 James R. Dickson Transdermal delivery of an anti-inflammatory composition
US7192612B2 (en) * 2001-02-22 2007-03-20 Purdue Research Foundation Compositions and methods based on synergies between capsicum extracts and tea catechins for prevention and treatment of cancer
AU2002254007B2 (en) 2001-02-22 2006-09-21 Purdue Research Foundation Compositions based on vanilloid-catechin synergies for prevention and treatment of cancer
US7943166B2 (en) 2003-04-10 2011-05-17 Neurogesx, Inc. Methods and compositions for administration of TRPV1 agonists
US20080268092A1 (en) * 2004-12-01 2008-10-30 Dacanay Rhodel G Capsaicin Nutritional Supplement
EP1858495A2 (en) * 2005-02-14 2007-11-28 Neurogesx, Inc. Device for delivery of trpv1 agonists
EP1865933B1 (en) * 2005-03-30 2015-11-04 Vanderbilt Royalty Sub L.P. Low-concentration capsaicin patch and methods for treating neuropathic pain
BRPI0610333A2 (pt) * 2005-04-25 2010-06-15 Neurogesx, Inc compostos agonistas de trpv1 e métodos de fazer e usar os mesmos
US8957207B2 (en) 2009-03-24 2015-02-17 Proteus S.A. Methods for producing phycotoxins
WO2012015882A1 (en) 2010-07-27 2012-02-02 Bean Bruce P Methods and compositions for preventing and relieving muscle cramps and for recovery from neuromuscular irritability and fatigue following exercise
CN103328038A (zh) 2010-12-01 2013-09-25 史拜诺莫度雷森公司 向神经解剖结构直接递送药剂
TR201903411T4 (tr) 2013-03-15 2019-04-22 Childrens Medical Ct Corp Uzun süreli lokal anestezi için neosaksitoksin kombinasyon formülasyonları.
CN103739511A (zh) * 2013-12-20 2014-04-23 白城艾高食品有限公司 一种萃取辣椒碱的方法
CN105439889B (zh) * 2015-11-20 2017-08-22 安徽省逸欣铭医药科技有限公司 一种香兰素胺类新化合物、其制备方法及医药用途
WO2018136943A1 (en) 2017-01-23 2018-07-26 Flex Pharma, Inc. Compositions and methods affecting exercise performance

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE938014C (de) * 1952-11-05 1956-01-19 Beiersdorf & Co A G P Verfahren zur Herstellung kristallisierter Vanillylamide
DE1166766B (de) * 1961-08-04 1964-04-02 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylalkylcarbonsaeureamiden
US3621043A (en) * 1963-02-06 1971-11-16 Sumitomo Chemical Co N-substituted octadecadienoic acid amides as cholesterol lowering agents
JPS4218610B1 (da) * 1964-08-28 1967-09-23
NL130295C (da) * 1964-04-28
SE353319B (da) * 1964-08-15 1973-01-29 Sumitomo Chemical Co
US3558500A (en) * 1968-02-07 1971-01-26 Buckman Labor Inc Method for the control of scale using n,n-dimethylamides of 18 carbon unsaturated carboxylic acids
US3920523A (en) * 1971-03-17 1975-11-18 Akzona Inc Thin film evaporation of a crude amide feed in mixture with an alkali metal hydroxide
US3888893A (en) * 1971-06-14 1975-06-10 John B Siddall Unsaturated amides
US3816484A (en) * 1971-10-08 1974-06-11 Zoecon Corp Aliphatic hydrocarbon 2,4-dienamides
US3803185A (en) * 1971-11-22 1974-04-09 Zoecon Corp Novel 2,4-dienamides
JPS5619344B2 (da) * 1972-11-11 1981-05-07
DE2752366A1 (de) * 1977-11-24 1979-05-31 Bayer Ag 3,3-dimethyl-4-penten-thiosaeureamide und verfahren zu ihrer herstellung
US4238508A (en) * 1979-08-17 1980-12-09 The Research Foundation Of State University Of New York Method for analgesia using 3-hydroxyacetanilide
US4313958A (en) * 1980-10-24 1982-02-02 The Procter & Gamble Company Method of producing analgesia
US4401663A (en) * 1981-06-30 1983-08-30 The Procter & Gamble Company Novel sulfonamide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DK345784D0 (da) 1984-07-13
IE57566B1 (en) 1992-12-16
DK164851C (da) 1993-01-18
SG44390G (en) 1990-12-21
US4544669A (en) 1985-10-01
DE3460819D1 (en) 1986-10-30
PH21840A (en) 1988-03-17
GB2144414A (en) 1985-03-06
HK86090A (en) 1990-10-25
JPH0510334B2 (da) 1993-02-09
IE841813L (en) 1985-01-14
EP0132346A1 (en) 1985-01-30
ZA845266B (en) 1985-03-27
MY102023A (en) 1992-02-29
AU561216B2 (en) 1987-04-30
CA1244047A (en) 1988-11-01
GB8417624D0 (en) 1984-08-15
EP0132346B1 (en) 1986-09-24
AU3058584A (en) 1985-01-17
JPS6075454A (ja) 1985-04-27
NZ208898A (en) 1988-03-30
GB2144414B (en) 1987-11-11
DK345784A (da) 1985-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK164851B (da) N-phenylmethylenalkadienamider med analgetisk virkning samt farmaceutiske praeparater indeholdende samme
US4493848A (en) Compositions and methods useful for producing analgesia
US4532139A (en) Compounds and compositions useful for producing analgesia
US4564633A (en) Compositions and methods useful for producing analgesia
EP0132115B1 (en) Novel compounds and compositions useful for producing analgesia
NO180117B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive betaaminoetyl-substituerte fenylforbindelser og nye utgangsforbindelser/mellomprodukter for anvendelse deri
DK171597B1 (da) Substituerede phenyleddikesyreamidforbindelser og farmaceutisk acceptable salte heraf samt farmaceutisk sammensætning med anti-inflammatorisk og analgetisk virkning indeholdende disse
EP0187009B1 (en) Compounds and compositions having anti-inflammatory and analgesic activity
US4898887A (en) Compounds and compositions having anti-inflammatory and analgesic activity
GB2168975A (en) Amides and compositions thereof having anti-inflammatory and analgesic activity

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed