DK164863B - Fremgangsmaade til fremstilling af (6r,7s,8r)-6,9-dihydroxy-7,8-isopropylidendioxy-2,4-nonadiensyrealkylestere - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af (6r,7s,8r)-6,9-dihydroxy-7,8-isopropylidendioxy-2,4-nonadiensyrealkylestere Download PDFInfo
- Publication number
- DK164863B DK164863B DK302583A DK302583A DK164863B DK 164863 B DK164863 B DK 164863B DK 302583 A DK302583 A DK 302583A DK 302583 A DK302583 A DK 302583A DK 164863 B DK164863 B DK 164863B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- reaction
- formula
- isopropylidene
- dihydroxy
- arabinose
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 title 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 229940068840 d-biotin Drugs 0.000 description 7
- SRBFZHDQGSBBOR-OWMBCFKOSA-N L-ribopyranose Chemical compound O[C@H]1COC(O)[C@@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-OWMBCFKOSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 4
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKTLISWEAOSVBS-UHFFFAOYSA-N 2-prop-1-en-2-yloxyprop-1-ene Chemical compound CC(=C)OC(C)=C FKTLISWEAOSVBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 238000006043 Intramolecular Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N beta-D-glucosamine Chemical compound N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 description 1
- -1 isopropylidene arabinose Chemical compound 0.000 description 1
- GITITJADGZYSRL-UHFFFAOYSA-N methyl but-3-enoate Chemical group COC(=O)CC=C GITITJADGZYSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N oxophosphane Chemical compound P=O AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical group C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
i
DK 164863 B
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af en (6R,7S,8R)-6,9-dihydroxy-7,8-iso-propylidendioxy-2,4-nonadiensyrealkylester ved omsætning af 3,4-0-isopropyliden-D-arabinose med en 3-carboalkoxy-5 propen-(2-)-yliden-(1)-triphenylphosphoran. Forbindelser ne anvendes til fremstilling af d-biotin med formlen 0 >i
10 HN NH
.. tWr0 S 1
OH
15
Biotin har som alle vitaminer indenfor de sidste år fået tiltagende betydning. Da biotin kun er fysiologisk virksom i d-formen, har man gjort utallige forsøg på at finde en økonomisk fremgangsmåde til fremstilling af d-biotin.
20 For at undgå den sædvanligvis ret besværlige racematadskillelse har man gjort sig anstrengelser for at fremstille de ønskede chirale forbindelser via stereospecifikke omdannelser af let tilgængelige chirale forstadier. Således omtaler japanske forfattere biosynteser, ved 25 hvilke grundskelettet for dette vitamin opbygges ud fra naturligt forekommende hexoser (se f.eks. H. Ohrui et al, Tetrahedron Lett. 1975, 2765). En ulempe ved disse i og for sig forholdsvise økonomiske fremgangsmåder er behovet for at forkorte det oprindelige carbonskelet med et C- 30 atom.
Man forsøgte derfor at gå ud fra let tilgængelige pen-toser, specielt fra D-arabinose.
35 Dersom man vil fremstille d-biotin ud fra D-arabinose, er det nødvendigt at fastgøre en C^-kæde i 1-stilling, danne en thiophanring mellem 2 og 5 og indføre N-atomer i 3- og 4-stilling. N-atomerne indføres hensigtsmæssigt ved slut ningen af syntesen, hvorfor 3- og 4-stillingen beskyttes i begyndelsen.
2
DK 164863 B
5 Således har F. Vogel et al (Liebigs Ann. Chem. 1980, 1972-77) forsøgt ved omsætning af det ud fra arabinose let tilgængelige 3,4-isopropylidenderivat med formlen II
10 I — 0 —t— OH
. (II) 0 o
X
15 med 3-carbomethoxy-propen-(2)-yliden-(1)-triphenylphos- phoran med formlen IIla 20 fru \ z> X® .-6-5)3. njia) 0CH-.
25 at fremstille (6R,7S,8R)-6,9-dihydroxy-7,8-isopropyliden-dioxy-2,4-nonadiensyremethylester med formlen la i— ,0 CH-, / J 30 / _ ^XXXX "o t ! CH 1 } o o
X
35 som efter katalytisk hydrering til den tilsvarende mætte de forbindelse efter fremgangsmåden beskrevet af Ohrui et 3
DK 164863 B
al (se Tetrahedron Lett. (1975) 2765) i 8 trin lader sig overføre til (d)-biotin. Disse forsøg bevirkede imidlertid ifølge forfatteren kun dårlige resultater. Ved at gå ud fra en forbindelse med formlen II, der er tosy leret i 5 2-stillingen, fik de ganske vist en fuldstændig omsætning, men imidlertid en meget kompleks reaktionsblanding.
Ved at gå ud fra en forbindelse med formlen II, der er benzoyleret i 2-stillingen, lykkedes kædeforlængelsen af arabinosen i 1-stillingen kun i et udbytte på ca. 13%.
10 I sit diplomarbejde undersøgte M. Maier (se Diplomarbeit,
Univ. Konstanz, 1981) atter omsætningen af en forbindelse med formlen II med en phosphoran med formlen III.
15 Denne forfatter arbejdede i dimethylformamid/CI^C^ (1:1), dimethylsulfoxid og dimethoxyethan ved temperaturer fra 85 eller 90 °C og i nærværelse af katalytiske mængder benzoesyre. Denne forfatter nåede udbytter af forbindelsen med formlen I på mellem 33 og 39% af den 20 teoretiske værdi. På side 19, linie 1-2 skriver forfatteren i sit diplomarbejde ordret om denne omsætning: "Udbytterne kunne heller ikke forbedres væsentlig ved ændring af reaktionsbetingelserne". Udbytter af denne størrelsesorden er imidlertid ikke lønsomme for en teknisk 25 fremgangsmåde.
I dansk patentansøgning nr. 2408/82 er beskrevet omsætningen af isopropylidenarabinose med en phosphoran i cyc-liske ethere (THF og dioxan) samt i halogencarbonhydrider 30 (dichlorethan) ved forhøjet temperatur. Herved opnås ud bytter på mellem 53 til 62,8% af de teoretiske udbytter, hvilket imidlertid er utilfredsstillende for en teknisk fremstillingsmetode.
35 Den foreliggende opfindelse har derfor til hensigt at tilvejebringe en fremgangsmåde, hvorved biotin-mellemproduktet med formlen I kan opnås på simpel måde og med et godt udbytte ud fra den let tilgængelige D-arabinose.
4
DK 164863 B
Det har nu overraskende vist sig, at man kan opnå en forbindelse med den neden for angivne formel I i gode udbyt-5 ter ved omsætning af en forbindelse med formlen II med en forbindelse med den neden for angivne formel III, dersom man gennemfører omsætningen i som opløsningsmiddel et aromatisk carbonhydrid med 6-8 carbonatomer ved temperaturer fra 65 til 130 °C.
10
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer således en fremgangsmåde til fremstilling af en (6R,7S,8R)-6,9-dihy-droxy-7,8-isopropylidendioxy-2,4-nonadiensyrealkylester med den almene formel I 15
i—- OH ^ ^ / 0R
20 0 0
X
hvori R betegner en alkylgruppe med 1 til 4 C-atomer,
25 fortrinsvis methylgruppen, ved omsætning af 3,4-0-isopro-pyliden-D-arabinose med formel II
f~~ — 0 —i— OH .
(II) 30 o o
med en 3-carboalkoxy-propen- (2) -yliden- (1) -triphenylphos-35 phoran med formel III
DK 164863 B
5 (C6K.)3p I u.i ! )
OR
5 hvori R har ovenfor anførte betydning i et opløsningsmiddel ved forhøjet temperatur, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man gennemfører omsætningen i et aromatisk carbonhydrid med 6 til 8 C-atomer, specielt i toluen, ved temperaturer fra 65 til 130 eC, idet tempera-10 turen fortrinsvis er 80 til 115 °C.
Det var særdeles overraskende, at dannelsen af uønskede biprodukter under de omhandlede reaktionsbetingelser ved omsætningen af en forbindelse med formlen II med en for-15 bindelse med formlen III i udstrakt grad blev undertrykt, specielt dannelsen af cycliske forbindelser ved intramo-lekylær Michael-addition af frie hydroxylgrupper på det β,β,t,e—umættede system, således som det blev iagttaget i vid udstrækning af Vogel et al (loc. cit.) ved omsætnin-20 gen af den i 2-stilling benzoylerede forbindelse med formlen II, trods anvendelse af D-arabinose med i 1- og 2-stilling ubeskyttede hydroxylgrupper, og at de til fremstilling af d-biotin nødvendige forbindelser med formel I opnåedes i for omsætninger med sådanne reaktions-25 dygtige reaktanter særdeles gode udbytter.
Den som udgangsforbindelse nødvendige 3,4-0-isopropyl-iden-D-arabinose med formlen II lader sig fremstille ved hjælp af kinetisk kontrolleret omsætning med isopropenyl-30 ether eller 2,2-dimethoxypropan i nærværelse af katalytiske mængder p-toluensulfonsyre i udbytter på ca. 83% (se J. Gelas og D. Horton, Carbohydr. Res. 45, 181 (1975) ; M. Kiso og A. Hasegawa, Carbohydr. Res. 52, 95 (1976) ).
35
Ylidet med formlen III kan fås ud fra r-bromcrotonsyreal- kylestere med triphenylphosphin i toluen og omsætning af 6
DK 164863 B
det fremstillede phosphoniumsalt med NaOH.
Som opløsningsmidler anvendes aromatiske carbonhydrider med 6 til 8 C-atomer som benzen, toluen og xylen, speci-5 elt toluen.
For at gennemføre fremgangsmåden ifølge opfindelsen. opløser man sædvanligvis fin pulveriseret og under stærkt formindsket tryk tørret 3,4-0-isopropyliden-D-arabinose i 10 opløsningsmidlet ved stuetemperatur, tilsætter i en be skyttelsesgasatmosfære 3-carboalkoxy-propen- (2·) -yliden-(1)-triphenylphosphoranen og opvarmer reaktionsblandingen i en beskyttelsesgasatmosfære og under udelukkelse af fugtighed i et reaktionsudstyr udstyret med en tilbage-15 svaler.
Reaktionens fremadskriden kan følges ved hjælp af TLC småprøver. TLC undersøgelsen udføres sædvanligvis på kie-selgel med ren eddikesyreethylester som elueringsmiddel.
20
Oparbejdelse af reaktionsblandingen sker på sædvanlig måde ved afkøling, inddampning af opløsningen under formindsket tryk, opløsning i eddikesyreethylester, frafil-trering af det udskilte phosphinoxid og chromatografisk 25 rensning af det fremstillede ekstrakt på kieselgel. Når der foreligger forholdsvis rene ekstrakter, således som det f.eks. er tilfældet, når der arbejdes i toluen, er det tilstrækkeligt at fjerne det i ekstrakten forekommende overskud af Wittig-reagens på en kort kieselgelsøjle.
30
Ved den omhandlede fremgangsmåde får man f.eks.
(6R, 7S,8R)-6,9-dihydroxy-7,8-isopropylidendioxy-2,4-nona-diensyrealkylesteren i form af en EE/EZ-isomerblanding, i hvilken EE-isomeren er i overvægt, med særdeles godt ud-35 bytte. Ved katalytisk hydrering kan man ud fra denne i næsten kvantitativt udbytte fremstille (6R,7S,8R)-6,9-di-hydroxy-7,8-isopropylidendioxy-nonansyrealkylester, der
DK 164863 B
7 på den ene side lader sig overføre som beskrevet af Ohrui (se Tetrahedron Lett. 1975, s. 2765) til d-biotin i 8 simple trin. Således er det muligt at udføre d-biotin syntesen ved hjælp af en ny vej ud fra D-arabinose i kun 5 11 trin og med væsentlig bedre udbytte.
I forhold til andre synteser af d-biotin ud fra kulhydrater udmærker denne metode sig ved et mindre antal reaktionstrin. Således er 16 reaktionstrin nødvendige for 10 Ohrui et al ved deres metode ud fra D-mannose eller D-glucosamin (se Tetrahedron Lett. 1975, s. 3657, Agr.
Biol. Chem. 42 (1978) s. 865); for Vogel et al er det nødvendigt ved deres fremgangsmåde med 15 reaktionstrin, når der arbejdes ud fra D-arabinose (se Liebigs Ann.
15 Chem. 1980, s. 1972) og Ogawa et al anvender ved deres fremgangsmåde ud fra D-glucose 22 trin (se Carbohydr.
Res. 52 (1977), side C^-C^g).
EKSEMPEL 1 20
Fremstilling af (6R,7S,8R)-6,9-dihydroxy-7,8-isopropyli-dendioxy-2,4-nonadiensyremethylester i kogende toluen 1,0 g (5,26 mmol) fin pulveriseret og ved stærk for-25 mindsket tryk tørret 3,4-0-isopropyliden-D-arabinose opløstes ved stuetemperatur i 150 ml absolut toluen. Herefter fyldtes apparaturet med tør nitrogen, og 2,08 g (578 mmol) [3-carbomethoxy-propen-(2 )-yliden-( 1) ]-triphe-nylphosphoran tilsattes og opslæmmedes ved omrystning.
30 Herefter opvarmedes reaktionsblandingen og kogtes under langsom strømmende nitrogen ved tilbagesvalingskøleren med påsat NaOH-rør. Efter 15 minutters forløb kunne ikke påvises udgangssukker ved hjælp af tyndtlagschromatografi (TLC) (elueringsmiddel: ren eddikesyreethylester). Efter 35 30 minutters kogning afkøledes til 20 °C, og den mørke opløsning inddampedes under formindsket tryk. Der blev 3,22 g tilbage af en rødbrun olie. Denne optoges i ca. 5 8
DK 164863 B
ml eddikesyreethylester, chromatograferedes over en kort kieselgelsøjle (0 6,5 cm, længde 4,5 cm) med eddikesyreethylester. Forløb 100 ml. De efterfølgende 130 ml indeholdt chromatografisk ensartet (6R,7S,8R)-6,9-dihydroxy-5 7,8-isopropylidendioxy-2,4-nonadiensyremethylester i form af en E,E/E,Z-blanding (overvejende E,E). Udbytte: 1,17 g svarer til 82% af det teoretiske udbytte.
Eksempel 2 og 3 og sammenligningseksemplerne 4-6 10
Analogt med eksempel 1 omsattes 1,0 g 3,4-0-isopropyli-den-D-arabinose med 2,08 g 3-carbomethoxy-propen-(2)-yli-den-(l)-triphenylphosphoran i et opløsningsmiddel. De anvendte opløsningsmidler, opløsningsmiddelmængderne, reak-15 tionstemperaturerne, reaktionstiderne og de opnåede udbytter af (6R,7S,8R)-6,9-dihydroxy-7,8-isopropylidendi-oxy-2,4-nonadiensyremethylester er angivet i tabel 1 og 2.
20 25 30 35
9 DK 164863 B
0)
P
•P
>1 <—i
£) dP VD
Ό i—i VD
D
r—n
C
V -H _
•Η Σ O O
£h —1 00 00 r-i
Μ O
m U CO
< 3 ^
H -P
«0 D>
U C
Q) *H
Qj 1—1 C
E U D> Q) O O 0 ^ L_I 05 ϋ
/-Ίι /—N
Η H
h e e 0)
Ό Ο O
Ό τρ m
•ri Η H
s — — w D)
C
•H
c c c W Q) 0)
·©. 3 N
rH H C
a o Q) o e-< m
i—I 0 a E
Q) N 00
M
λ: ω
Ί g DK 164863 B
Q) μ + + μ + + + .Q i—i in in Ό op n n l—I » +> (1) Ό o 0)
>—> A
C P
Φ H (0 H S O O O 0) H l_> (0 N N Λ 0}
U
<D
Ό
'--- H
VO > CJ v ·—.
N tt > J P O f> fl)
ω 3 w ^ H
ω μ λ < (0 0)0) eh μ c c α) fl) ·η -η χ α> ο. r-, c c χ μ E Ο D) D) Η >i «ο ο ο ο to Εη ι-ι X χ C fl) α) ο •σ ν c μ ο (0 Λ Η »0) ο) σ> ε ό c Ό Η Ο •Η Ό νθ ε η + c Μ Η + (0 +1 οι μ + η ro C +> Λ Η ·Η Η Η 0) C C 0 Ο W 0) W Ο C C Λ Η •θ- μ (0 to α) · α) Η 0) JS £ Η D) μ a υ μ μ α c s ο < ta ω ε ·μ > ο η μ X <0 «
Ό C
·<ο μ to Q) *Η I Ό to c c μ en to s- μ c to -s •Η 0) *w c μ D) ε a μ to -μ α)
HO) ·μ μ C
HH > «μ C
c α too) α) ε -tfinvo ο μ σ> ε α) J χ ε to Εη + (0 χ + + C0 0) + + +
Claims (2)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af en (6R,7S,8R)-6,9-5 dihydroxy-7,8-isopropylidendioxy-2,4-nonadiensyrealkyl-ester med den almene formel I 10 rm / / 0 (I) L·-—j ' —^OH 0 0.. X 15 hvori R betegner en alkylgruppe med 1 til 4 C-atomer ved omsætning af 3,4-0-isopropyliden-D-arabinose med formel II 20 lin o 0 25 >< med et phosphorylid med formel III 30 35 <C6K5,3? ° ,nI) OR 12 DK 164863 B hvor R er defineret som ovenfor, i et opløsningsmiddel ved forhøjet temperatur, kendetegnet ved, at man gennemfører omsætningen i et aromatisk carbonhydrid med 6-8 carbonatomer ved temperaturer fra 65 til 130 °C. 5
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man gennemfører omsætningen i kogende toluen. 10 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19823224511 DE3224511A1 (de) | 1982-07-01 | 1982-07-01 | Verfahren zur herstellung von (6r,7s,8r)-6,9-dihydroxy-7,8-isopropylidendioxy-2,4-nona-diensaeurealkylestern und deren verwendung zur herstellung von d-biotin |
| DE3224511 | 1982-07-01 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK302583D0 DK302583D0 (da) | 1983-06-30 |
| DK302583A DK302583A (da) | 1984-01-02 |
| DK164863B true DK164863B (da) | 1992-08-31 |
| DK164863C DK164863C (da) | 1993-01-18 |
Family
ID=6167284
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK302583A DK164863C (da) | 1982-07-01 | 1983-06-30 | Fremgangsmaade til fremstilling af (6r,7s,8r)-6,9-dihydroxy-7,8-isopropylidendioxy-2,4-nonadiensyrealkylestere |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4777273A (da) |
| EP (1) | EP0098447B1 (da) |
| JP (1) | JPS5913775A (da) |
| DE (2) | DE3224511A1 (da) |
| DK (1) | DK164863C (da) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3122562C1 (de) * | 1981-06-06 | 1982-11-11 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Verfahren zur Herstellung von D-(+)-Biotin |
-
1982
- 1982-07-01 DE DE19823224511 patent/DE3224511A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-06-21 EP EP83106024A patent/EP0098447B1/de not_active Expired
- 1983-06-21 DE DE8383106024T patent/DE3375138D1/de not_active Expired
- 1983-06-28 JP JP58115279A patent/JPS5913775A/ja active Pending
- 1983-06-30 DK DK302583A patent/DK164863C/da not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-08-25 US US06/899,792 patent/US4777273A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5913775A (ja) | 1984-01-24 |
| EP0098447A3 (en) | 1985-04-03 |
| DK302583D0 (da) | 1983-06-30 |
| DE3375138D1 (en) | 1988-02-11 |
| EP0098447A2 (de) | 1984-01-18 |
| DK164863C (da) | 1993-01-18 |
| DK302583A (da) | 1984-01-02 |
| DE3224511A1 (de) | 1984-01-05 |
| EP0098447B1 (de) | 1988-01-07 |
| US4777273A (en) | 1988-10-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7280248B2 (ja) | アミダイト化合物及び該化合物を用いたポリヌクレオチドの製造方法 | |
| CN107613990B (zh) | 烟酰胺单核苷酸的有效合成 | |
| Mojumdar et al. | [1] Benzofuro [3, 2-c] pyridine synthesis and coordination reactions | |
| DK147858B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5'-deoxy-5-fluorcytidin eller 5'-deoxy-5-fluoruridin eller fysiologisk tolerable syreadditionssalte dera | |
| CN101200463A (zh) | 全酰化-4-硫代-d-核糖及其制备方法 | |
| FI105402B (fi) | Menetelmä 2',3'-didehydro-2',3'-dideoksinukleosidien laajamittaista valmistusta varten | |
| EP2852583A1 (en) | Sulfilimine and sulphoxide methods for producing festinavir | |
| Bruns et al. | Application of the reaction of D-glucose with meldrum's acid: Total synthesis of the styryl lactones (+)-goniofufurone and (+)-7-epi-goniofufurone | |
| DK164863B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af (6r,7s,8r)-6,9-dihydroxy-7,8-isopropylidendioxy-2,4-nonadiensyrealkylestere | |
| IE60470B1 (en) | Pyrimidine derivatives, a process for their manufacture and medicaments containing said derivatives | |
| CN105646311B (zh) | 一种制备β‑阿朴‑8’‑胡萝卜醛的方法 | |
| CN117105996B (zh) | 一种脱氧核糖衍生物的制备的方法 | |
| JP5556811B2 (ja) | テトラヒドロピラン化合物の製造方法 | |
| JPS63198683A (ja) | プリン−９−イルアルキレンオキシメチルホスホン酸の合成 | |
| Reddy et al. | A novel conversion of erythro phospholane epoxides to one-carbon atom homologated allylic alcohols | |
| US5216145A (en) | Asymmetric synthesis of 3-substituted furanoside compounds | |
| EP0842942B1 (en) | D-pentofuranose derivatives and process for the preparation thereof | |
| US5663383A (en) | Process for the preparation of 3-hydroxyoxetanes | |
| Wilkinson et al. | One-pot synthesis of carbohydrate thionolactones from 1-thiosugars | |
| Goldsmith et al. | Preparation and reactivity of α-phenylselenenyl ethers | |
| CS9692A3 (en) | Process for preparing 3-fluoropyrimidine nucleosides | |
| JPS6059231B2 (ja) | ピルブテロ−ルおよび同族体の製造のための中間体 | |
| HU205075B (en) | Process for producing substituted vinyl pyridines | |
| PL137212B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of cyclopentene | |
| Jin et al. | Synthesis of novel 5′-hydrogenphosphonothioate derivatives of AZT, d4T and ddI |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |