DK165170B - Nmr-kontrastmiddel indeholdende mindst et vandoploeseligt, paramagnetisk ikke-radioaktivt metalchelat, samt et saadant chelat og dets anvendelse - Google Patents
Nmr-kontrastmiddel indeholdende mindst et vandoploeseligt, paramagnetisk ikke-radioaktivt metalchelat, samt et saadant chelat og dets anvendelse Download PDFInfo
- Publication number
- DK165170B DK165170B DK238785A DK238785A DK165170B DK 165170 B DK165170 B DK 165170B DK 238785 A DK238785 A DK 238785A DK 238785 A DK238785 A DK 238785A DK 165170 B DK165170 B DK 165170B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- chelate
- solution
- paramagnetic
- contrast agent
- iii
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Gyroscopes (AREA)
- Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
- Electrochromic Elements, Electrophoresis, Or Variable Reflection Or Absorption Elements (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
Description
DK 165170B
Den foreliggende opfindelse angår et NMR-kontrast-middel indeholdende mindst et vandopløseligt, paramagne-ti^k ikke-radioaktivt metalchelat, samt et sådant chelat og dets anvendelse.
5 Det har længe været kendt at paramagnetiske materialer kan bruges til at nedsætte spin-relaxationstiderne ved NMR-spektroskopi. For nylig har man i forbindelse med udvikling af NMR-billeddannelse, en billeddannelsesteknik som er særlig velegnet til diagnostisk anvendelse, foreslået 10 anvendelse af paramagnetiske materialer som NMR-kontrast-midler. Da således kontrasten i NMR-billedet er stærkt afhængigt af variationen i relaxationstider tværs over den prøve, hvoraf der tages et billede, vil indførelse af et materiale såsom en paramagnetisk forbindelse i en lokalise-15 ret del af den prøve som afbildes, fx i et særligt legemsorgan, forøge kontrasten mellem den del på den ene side og prøven som helhed på den anden side i det udviklede NMR-billede.
Man har i nogle år brugt paramagnetiske forbindelser 20 i eksperimentel NMR-bilieddanneIse. I litteraturen er der beskrevet både opløselige og uopløselige paramagnetiske forbindelser, men her vil kun anvendelse af vandopløselige forbindelser blive betragtet.
Forbindelser som udviser paramagnetiske egenskaber 25 er forbindelser med uparrede elektroner. Nedenstående tabel viser nogle eksempler på paramagnetiske forbindelser.
Tabel
Paramagnetiske stoffer_, 30 Paramagnetiske metalioner
Overgangsmetaller Co2+, Mn2+, Cu2+, Cr3+, Fe2+
Fe3+ 3+ 3+ 3+ 3+ Låntanider_Eu , Gd , Dy , Ho _
Paramagnetiske chelaterx MnEDTA, GdEDTA, MnDTPA,
CoEDTA, CrDTPA, FeNTA
35-i---
Stabile friradikaler_nitroxider_
Molekyler med uparrede elektroner 02, NO, N02 2
DK 165170 B
x NTA = Nitrilotrieddikesyre EDTA = Ætylendiamintetraeddikesyre DTPA = Diætylentriarainpentaeddikesyre 5 Der har været anvendt molekylært oxygen som vasku-lært paramagnetisk kontrastmiddel/ men sådanne, molekyler som NO og NO2 er for toxiske til at blive anvendt ved NMR-bil-leddannelse. Brasch et al har imidlertid i Radiology 147 (1983), 773, foreslået nitroxyder som renale NMR-kontrast-10 midler.
Paramagnetiske metaller og chelater er nu de mest anvendte kontrastmidler ved eksperimentel NMR-billeddannelse. Manganklorid (MnCl2) har været anvendt som NMR-kontrastmid-del i dyrestudier, men saltet er sandsynligvis for giftigt 15 til anvendelse ved menneskeforsøg in vivo. Andre paramagne-tiske ioner såsom Gd , Dy , Ho , Fe og Cr har også været anvendt i NMR-forsøg in vitro eller in vivo.
Schering AG har i EP-A-71564 beskrevet fremstilling og anvendelse i NMR-billeddannelse af salte af paramagneti-20 ske chelater såsom MnEDTA, DyEDTA, HoEDTA og GdDTPA. Stabile EDTA- og DTPA-chelater udskilles i urinen og er således potentielle parenterale NMR-kontrastmidler til tydeliggørelse af nyrestrukturer.
Paramagnetiske chelater med desferrioxamin B, glukohep-25 tonsyre og inositolhexafosforsyre har også været anvendt som nyre-kontrastmidler ved NMR-billeddannelse. Der er påvist en selektiv nedgang i relaxationstiderne ved myocardie-infarkter ved anvendelse af manganmærkede monoklonale antistoffer.
30 Der er undersøgt forskellige partikelformige paramagnetiske forbindelser til retikuloendotelial forstærkelse i NMR-billeddannelse af leveren, idet det partikelformige materiale fanges i det retikuloendoteliale system. Så vidt bekendt er der derimod ikke hidtil beskrevet noget vandopløseligt para-35 magnetisk chelat som parenteralt indgiveligt NMR-kontrast-middel som koncentreres i leveren eller galden.
Det har nu vist sig at visse opløselige anilidbaserede paramagnetiske chelater kan indgives, oralt eller parenteralt,
DK 165170B
3 fx ved intravenøs injektion, til opnåelse af en kontrastvirkning ved NMR-billeddannelse, fx af leveren og-galdeblæren.
Ifølge den foreliggende opfindelse tilvejebringes 5 således et NMR-kontrastmiddel som indeholder mindst ét — vandopløseligt paramagnetisk, ikke-radioaktivt metalchelat
sammen med mindst ét fysiologisk acceptabelt bærestof eller excipient, hvor chelateringsenheden er en anilidgruppehol-dig organisk del med den almene formel I
10 R? R5
_ \-Y CH-C00H
RJ_ff V_nhcch2n^ i W W ^CH2C00H R3 R1 15 hvor R1 til R5, der kan være ens eller forskellige, hver er et hydrogen- eller halogenatom, eventuelt halogenerede alkyl- eller alkoxygrupper med 1-4 carbonatomer, eller karboxylgrupper, eller fysiologisk acceptable salte deraf.
15.
I chelateringsenheden er R -R hensigtsmæssigt eventu-20 elt halogenerede C^_4 alkyl- eller alkoxygrupper, men fortrinsvis er de hydrogen, fluor, alkyl eller fluorere- de C. . alkylgrupper, fx CF,. Særlig foretrukne substituen- 5 ^ β 1 3
ter R -R er fluor, eller er sammensat således at R , R
c 2 4 15 og R er hydrogen og R og R er -CF-,, eller R og R er
.. 2 4 J
lavere alkyl grupper og R -R er hydrogen.
Det har vist at kontrastmidlerne ifølge opfindelsen er særlig effektive som hepatobiliære kontrastmidler når det paramagnetiske metal i chelatet er en trivalent kation, i særlig grad foretrukket Cr3+, Fe3+ eller Gd3+.
30
Chelaterne af de ikke-radioaktive paramagnetiske metaller med forbindelser med formel I eller salte deraf er hidtil ukendte, og opfindelsen angår således desuden de vandopløselige paramagnetiske, ikke-radioaktive chelater, fx af krom eller gadolinium, hvor chelateringsdelen er resten 35 af en forbindelse med formel I eller et fysiologisk acceptabelt salt deraf til anvendelse i et kontrastmiddel.
DK 165170B
4
Krom(III)-chelatet af N-(2,6-diætylfenylkarbamoylmetyl)-iminodieddikesyre og salte deraf foretrækkes ganske særligt.
Der kendes visse chelateringsmidler med formel I, og deres q 9 m chelater med den radioaktive Tc har været anvendt sera kole-$ 5 scintografiske midler. Disse "teknetiumchelater" er beskrevet af fx Nunn et al i J. Nucl. Med.2£ (1983), 423, og Loberg et al i J. Nucl. Med. Γ7 (1976), 633, og har vist sig at udvise lav renal udskillelse, høj hapatobiliær specificitet og hurtige hepatocellulære transittider.
10 Visse af chelateringsraidlerne med formel I er imidlertid hidtil ukendte, dette gælder således N-[3,5-bis-(tri-fluormetyl) -fenylkarbamoylmetyl ]-iminodieddikesyre og fysiologisk acceptable salte deraf.'Denne hidtil ukendte forbindelse kan fremstilles 15 ved at man omsætter dinatriumiminodieddikesyre med ω-klor- 3,5-bis-(trifluormetyl)-acetanilid, og salte deraf kan fremstilles på konventionelle måder ud fra den fri syre og en fysiologisk acceptabel base.
Når chelatdanneIsen sker ved omsætning af en forbindel-20 se med formel I med en trivalent paramagnetisk ion, gennemføres dette fortrinsvis ved omsætning af én ækvivalent af det paramagnetiske metal med to ækvivalenter af chelate-ringsenheden.
Kontrastmidlerne ifølge opfindelsen kan dannes i for-25 vejen eller kan eventuelt fremstilles direkte før indgiften ved sammenblanding i vandig opløsning af chelateringsmidlet og en opløselig forbindelse indeholdende det paramagneti-ske metal, fx i saltform, med en fysiologisk acceptabel mod-ion, fx et halogenid såsom et klorid. Når chelaterings-30 enheden selv er i saltform bør mod-ionen også være fysiologisk acceptabel og kan fx være meglumin eller en alkalimetalion såsom natrium. Med chelateringsmidler med formel I viser chelatdannelse sig at indtræde i løbet af få sekunder ved temperaturer fra stuetemperatur til opløsningens kogetempe-35 ratur.
DK 165170B
5 Når kontrastmidlet ifølge opfindelsen leveres i form af en opløsning af det paramagnetiske chelat i et fysiologisk acceptabelt bære-opløsningsmiddel, fx vand til injektion, kan opløsningen være i koncentreret form til fortyn-5 ding før indgift.
Eftersom det foretrækkes at kontrastmidlet ifølge opfindelsen har fysiologisk pH-værdi kan det også indeholde en puffer.
Indgift af kontrastmidlet ifølge opfindelsen sker for-10 trinsvis ved intravenøs injektion af en opløsning indeholdende det paramagnetiske chelat i tilstrækkelig koncentration til at give den ønskede hepatobiliære NMR-kontrast-virkning. I denne henseende er opløsninger indeholdende det paramagnetiske metal i koncentrationer på fra 0,1 til 15 200 mM egnede. Kontrastmidlet kan også oparbejdes i former der egner sig til oral indgift, fx opløsninger, tabletter eller kapsler.
Kontrastmidlet kan hensigtsmæssigt indgives i mængder på fra 10 ^ til 10 ^ mM par amagnet i sk metal/kg legemsvægt.
20 Opfindelsen tilvejebringer således anvendelse af et vandopløseligt paramagnetisk, ikke-radioaktivt metalchelat, ved hvilken chelateringsenheden er en anilidgruppeholdig organisk enhed med formlen I til fremstilling af et diagnostisk middel til anvendelse ved diagnose af menneske- eller 25 dyrelegemet under anvendelse af NMR-billeddannelse.
Forsøg har vist at de paramagnetiske ikke-radioakti-ve chelater ifølge opfindelsen er effektive relaxationsmid-ler in vitro og har høj hepatobiliær specificitet og hurtige hepatocellulære transittider. Således var, hos 30 en kanin efter intravenøs injektion af 0,0075 mM
DK 165170 B
'6 gadolinium/kg legemsvægt i form af et chelat med en forbindelse ifølge formel I, hvor fenyldelen er en 2,6-dimetylfe-nylgruppe, kontrastforstærkelsen af leveren og tarmen 15 minutter efter injektionen meget god. På dette tidspunkt 5 var kontrastmidlet begyndt at blive udskilt fra leveren. Chelatet udviste imidlertid ikke nogen kontrastforøgelse af nyrerne.
Kaninen blev dræbt 1 time efter injektionen og relaxa-tionstiderne i leveren og nyrerne blev målt. Relaxations-10 tiderne i disse organer var normale, hvilket viste at hele mængden af chelaterne havde forladt leveren i løbet af den første time. Kvaliteten af det med dette chelat opnåede NMR-billede var langt bedre end den almindelige standard af NMR-billeder, som er offentliggjort i litteraturen.
15 Kontrastmidlerne og chelaterne ifølge opfindelsen skal belyses nærmere ved de følgende eksempler.
Mellemprodukt 1 20 N-(2,6-Dimetylfenylkarbamoylmetyl)-iminodieddikesyre
Den i overskriften angivne forbindelse fremstilledes ud fra a>-klor-2,6-dimetylacetanilid og iminodieddikesyre ved den fremgangsmåde der er beskrevet af Callery et al i J. Med. Chem. ]L9 (1976), 962. Produktet isoleredes med et 25 udbytte på 75% efter tilbagesvaling af blandingen i 3 timer. Smp. 216-217°C.
Mellemprodukt 2 30 N-(2,6-Diætylfenylkarbamoylmetyl)-iminodieddikesyre
Den i overskriften angivne forbindelse fremstilledes ud fra (u-klor-2,6-diætylacetanilid og iminodieddikesyre på analog måde med den der er beskrevet for fremstilling af mellemprodukt 1. Blandingen tilbagesvaledes i 5 timer; 35 udbytte 75%. Smp. 187-188°C.
DK 165170B
7
Mellemprodukt 3 N- (2,4,6-Trimetylfenylkarbamoylmetyl)-iminodieddikesyre Den i overskriften angivne forbindelse fremstilledes ud fra u)-klor-2,4,6-trimetylacetanilid og iminodieddikesyre 5 på analog måde med den der er beskrevet for. fremstilling af mellemprodukt 1. Blandingen tilbagesvaledes i 4,5 timer. Udbytte 79%, smp. 220-221°C.
Mellemprodukt 4 10 N-(2,3,4,5,6-Pentafluorfenylkarbamoylmetyl)-iminodieddikesyre_
Den i overskriften angivne forbindelse fremstilledes ud fra ui-klor-2,3,4,5,6-pentaf luoracetanilid og iminodieddikesyre på analog måde med den der er beskrevet for frem-15 stilling af mellemprodukt 1. Blandingen tilbagesvaledes i 1 time. Udbytte 78%, smp. 182-183°C.
Eksempel 1 20 N-[3,5-Bis(trifluormetyl)-fenylkarbamoylmetyl]-iminodieddikesyre_ 17,8 g (157,5 mmol) kloracetylklorid sattes dråbevis til en opløsning af 34,4 g (150 mmol) 3,5-bis-(trifluormetyl) -anilin og 15,2 g (150 mmol) triætylamin i 300 ml tolu-25 en under afkøling på is. Temperaturen reguleredes langsomt til stuetemperatur og reaktionsblandingen omrørtes i 1,5 time. Toluenet fjernedes ved destillation og den olieagtige remanens vaskedes med 300 ml E^O. Den olieagtige remanens suspenderedes i 300 ml H20 og anbragtes i køleskab natten 30 over. Bundfaldet isoleredes ved filtrering og opløstes i 400 ml kogende n-hexanopløsning, filtreredes og afkøledes til stuetemperatur. Krystallerne af u-klor-3,5-bis-(trifluormetyl )-acetanilid isoleredes ved filtrering. Udbytte 80%, smp. 87-88°C.
35 37,2 g (210 mmol) dinatriumiminodieddikesyre og 30,6 g (100 mmol) a)-klor-3,5-bis-(trifluormetyl)-acetanilid op-
DK 165170B
8 m løstes i en 50:50 opløsning af ætanol/vand ved 80°C. Efter 5 timer fjernedes ætanolen ved destillation og remanensen ekstraheredes med 3 x 60 ml diætylæter. Æteren fjernedes ved destillation og pH reguleredes til 2. Bundfaldet fra-5 filtreredes og vaskedes med 200 ml fortyndet HC1, opløstes i 400 ml kogende ætanol og udfældedes med 750 ml H2<0. Den i overskriften angivne forbindelse isoleredes ved filtrering. Udbytte 22,2 g (55%), smp. 201°C. 1H-NMR (DMSO-dg), δ: 3,77 (s; -CH2~), 7,72 og 8,37 (Ph), 11,20 (s? COOH), 11,54 10 (bred s, -NH-). I3c-NMR (DMSO-dg, δ: 56,0 (-CH2-), 59,1 (-CH2-), 105,3-141,6 (Ph og -CF3).
Beregnet for ci4H12F6N2°5: C 41'80 H 3'01 N 6'96 F 28'34 Fundet: C 41,87 H 3,23 N 7,30 F 28,20% 15 Almen fremgangsmåde til dannelse af et gadolinium(III)-, jern(III)- og krom(III)-chelat med mellemprodukt 1-4 og forbindelse ifølge eksempel 1_
En vandig opløsning af 1 ækvivalent af dinatriumsaltet af chelateringsmidlet og 2 ækvivalenter af metal(III)-20 klorid-hexahydratet omrørtes og tilbagesvaledes i 1 time. Omrøringen fortsattes i 1 time ved stuetemperatur. pH reguleredes til 1,5 med tynd HC1 og metalchelatet isoleredes ved filtrering.
25 Almen fremgangsmåde til dannelse af et mangan(II)-, kobberdi)-, kobolt(II)- og nikkel(II)-chelat med mellempro- dukterne 1-4 og forbindelsen ifølge eksempel 1_
En vandig opløsning af 1 ækvivalent af dinatriumsaltet af chelateringsmidlet og 1 ækvivalent af det hydratiserede 30 metal(II)-klorid omrørtes og opvarmedes til kogning. Efter afkøling til stuetemperatur fortsattes omrøringen i 1 time. Metalchelatet isoleredes ved filtrering.
Eksempel 2 35 GAdolinium(III)-chelat af N-(2,6-dimetylfenylkarbamoylme- tyl)-iminodieddikesyre_
Gadolinium(III)-chelatet isoleredes fra en 0,15M op-
DK 165170B
9 løsning som hvide krystaller. Udbytte 72,2%, smp. >350°C. Opløseligheden af natriumsaltet i vand var >0,02M.
Beregnet for C28H32N4°10Gc^Na: C 43,96 H 4,21 N 7,32 Gd 20,56 Na 2,73 5 Fundet: C 43,76 H 4,38 N 7,16 Gd 20,30 Na 2,70%
Specifik relaxationshastigheds-forbedring (SRRE) måltes i en NMR-protonspin-analysator (RADX Corp., Houston,
Texas, USA) ved 10 MHz i glycerol/vand 1:2 (rumfang) ved 37°C: 5,22 s"1 mM-1.
10
Eksempel 3
Gadolinium(III)-chelat af N~(2,6-diætylfenylkarbamoylmetyl)- iminodieddikesyre_
Gadolinium(III)-chelatet isoleredes fra en 0,15M opløs-15 ning som hvide krystaller. Udbytte 63%, smp. >350°C. Opløselighed som natriumsalt i vand: >0,1M.
Eksempel 4 20 Gadolinium!III)-chelat af N-(2,4,6-trimetylfenylkarbamoyl- metyl)-iminodieddikesyre_
Gadolinium!III)-chelatet isoleredes fra en 0,15M opløsning som hvide krystaller. Udbytte 66%, smp. >350°C. Opløselighed som natriumsalt i vand: >0,1M.
25
Eksempel 5
Gadolinium!Ill)-chelat af N-(2,3,4,5,6-pentafluorfenylkar- bamoylmetyl) -iminodieddikesyre__
Gadolinium!III)-chelatet isoleredes fra en 0,15M opløs-30 ning som hvide krystaller. Udbytte 43%, smp. >350°C. Opløselighed som natriumsalt i vand: >0,1M.
Eksempel 6 35 Gadolinium!III)-chelat af N-[3,5-bis(trifluormetyl)-fenyl- karbamoylmetyl]-iminodieddikesyre_
Gadolinium!III)-chelatet isoleredes fra en 0,15M opløs-
DK 165170B
10 ning som hvide krystaller. Udbytte 79%, smp. >350°C. Opløselighed som natriumsalt i vand: >0,1M.
Eksempel 7 5
Jern(III)-chelat af N-(2,6-dimetylfenylkarbamoylmetyl)-imi- nodieddikesyre_
Jern(III)-chelatet isoleredes som et lysegult pulver. Udbytte 85%, smp. 220°C (sønderdeling).
10 Beregnet for c28H33N4°ioFe: C 52'43 H 5'19 N 8'74 Fe 8'71 Fundet: . C 51,59 H 5,23 N 8,63 Fe 8,71% SRRE: 1,86 s”1 mM_1.
Fremstilling af megluminsaltet af jern(III)-chelatet af 15 N-(2,6-dimetylfenylkarbamoylmetyl)-iminodieddikesyre
Jern(III)-chelatet af N-(2,6-dimetylfenylkarbamoylmetyl) -iminodieddikesyre (160 mg, 0,25 mmol) opløstes i 20 ml metanol og i løbet af 15 minutter tilsattes der 49 mg (0,25 mmol) N-metylglukamin. Opløsningen inddampedes til 20 tørhed og megluminsaltet af jern(III)-chelatet af N-(2,6-dimetylfenylkarbamoylmetyl)-iminodieddikesyre isoleredes som gule krystaller i kvantitativt udbytte.
Eksempel 8 25
Jern(III)-chelat af N-(2,6-diætylfenylkarbamoylmetyl)-imi- nodieddikesyre_
Jern(III)-chelatet isoleredes fra en 0,14m opløsning som et lysegult pulver. Udbytte 63%, smp. 250°C (sønderde-30 ling).
Eksempel .9
Jern(III)-chelat af N-(2,4,6-trimetylfenylkarbamoylmetyl)- 35 iminodieddikesyre_
Jern(III)-chelatet isoleredes fra en 0,04m opløsning som et lysegult pulver. Udbytte 88%, smp. 200°C (sønderdeling).
Eksempel 10 11
DK 165170 B
Jern(III)-chelat af N-[3,5-bis-(trifluormetyl)-fenylkarba- moylmetyl)]-iminodieddikesyre_
Jern(III)-chelatet isoleredes fra 0,04m opløsning som 5 et lysegult pulver. Udbytte 78%. Smp. 200°C (sønderdeling).
Eksempel 11
Krom(III)-chelat af N-(2,6-dimetylfenylkarbamoylmetyl)- 10 iminodieddikesyre_
Krom(III)-chelatet isoleredes fra en 0,03m opløsning som et gråt pulver. Udbytte 68%, smp. >320°C.
Megluminsaltet af komplekset fremstilledes på samme måde som beskrevet i eksempel 12 (A).
15 Beregnet for ^^H^N^O^Cr: C 50,48 H 6,05 N 8,41 Cr 6,24 Fundet: C 50,68 H 5,82 N 7,83 Cr 6,81%
Eksempel 12 20 Krom(III)-chelat af N-(2,6 — diøetylfenylkarbamoylmetyl)imi- nodieddikesyre og dets megluminsalt_
Krom(III)-chelatet isoleredes fra en 0,14M opløsning som et gråt pulver. Udbytte 71%, smp. >320°C.
25 (A) Fremstilling af megluminsaltet af krom(III)-chelatet af N-(2,6-diætylfenylkarbamoylmetyl)-iminodieddikesyre Til en opløsning af 140 mg (0,2 mmol) af krom(III)-chelatet af N-(2,6-diætylfenylkarbamoylmetyl)-iminodieddikesyre i 38 ml metanol sattes der 39 mg (0,2 mmol) N-metyl-30 glukamin i løbet af en periode på 15 minutter. Opløsningen inddampedes til tørhed og megluminsaltet af komplekset isoleredes som et lyserødt pulver i kvantitativt udbytte. Smp. >320°C. Relaxationstid (T-^) af en 10 mM opløsning af produktet i vand var 158 msec. (rent vand): 3300 msec.
DK 165170B
12 (B) Fremstilling af krom(III)-chelat af N-(2,6-diætylfenyl-karbamoylmetyl)-iminodieddikesyre og megluminsaltet deraf_ 1,29 g (4 mmol) N-(2,6-diætylfenylkarbamoylmetyl)-imino-5 dieddikesyre og 206 mg (2 mmol) frisk fremstillet CrCOH)^ suspenderedes i 250 ral I^O. Der tilsattes 390 mg (2 mmol) N-metylglukamin i småportioner mens suspensionen omrørtes og opvarmedes til 95°C i 48 timer. Den lyserøde reaktionsblanding filtreredes og inddampedes til tørhed. Meglumin-10 saltet af krom(III)-N-(2,6-diætylfenylkarbamoylmetyl)-iminodieddikesyre isoleredes i et udbytte på 98% som et lyserødt pulver.
Eksempel 13 15 Krom(III)-chelat af N-(2,4,6-trimetylfenylkarbamoylmetyl) iminodieddikesyre_
Krom(III)-chelatet isoleredes fra en 0,28M opløsning som et gråt pulver. Udbytte 63%, smp. >320°C.
20 Eksempel 14
Kobolt(II)-chelat af N-(2,6-dimetylfenylkarbamoylmetyl)- iminodieddikesyre_·_
Kobolt(II)-chelatet isoleredes fra en 0,2M opløsning som et lyserødt pulver. Udbytte 59%, smp. >300°C. (10 25 mmol; H20): 698 msec.
Eksempel 15
Kobolt(II)-chelat af N-(2,6-diætylfenylkarbamoylmetyl)- 30 iminodieddikesyre_
Kobolt(II)-chelatet isoleredes fra en 0,27M opløsning som et lyserødt pulver. Udbytte 90%, smp. >300°C.
Beregnet for C^g^Q^O^Co: c 50,67 H 5,31 N 7,39 Co 15,54 fundet: C 50,70 H 5,54 N 7,00 Co 14,90%
Eksempel 16 13
DK 165170 B
Kobolt(II)-chelat af N-(2,4,6-trimetylfenylkarbamoylmetyl)- iminodieddikesyre_
Kobolt(II)-chelatet isoleredes fra en 0,11M opløsning 5 som et lyserødt pulver. Udbytte 86%, smp. >300°C.
Eksempel 17
Kobolt(II)-chelat af N-[3,5-bis-(trifluormetyl)-fenylkarba- 1 o moylmetyl)]-iminodieddikesyre_
Kobolt(II)-chelatet isoleredes fra en 0,18M opløsning som et lyserødt pulver. Udbytte 87%, smp. >300°C.
Eksempel 18 15 Kobber(II)-chelat af N-(2,6-dimetylfenylkarbamoylmetyl)- iminodieddikesyre_
Kobber(II)-chelatet isoleredes som et lyseblåt pulver. Udbytte 76%, smp. 270°C (sønderdeling).
Beregnet for C^H^g^OjXu: C 47,26 H 4,53 N 7,87 Cu 17,86 20 Fundet: C 47,35 H 4,63 N 7,47 Cy 17,04%
Eksempel 19
Kobber(II)-chelat af N-(2,6-diætylfenylkarbamoylmetyl)-imi- 25 nodieddikesyre_
Kobber(II)-chelatet isoleredes fra en 0,27M som et lyseblåt pulver. Udbytte 63%, smp. 250°C (sønderdeling).
Eksempel 20 30 Kobber(II)-chelat af N-(2,4,6-trimetylfenylkarbamoylmetyl)- iminodieddikesyre_
Kobber(II)-chelatet isoleredes fra en 0,11M opløsning som et lyseblåt pulver. Udbytte 62%, smp. 250°C (sønderdeling) .
Eksempel 21 14
DK 165170 B
Mangan(II)-chelat af N-(2,6-dimetylfenylkarbamoylmetyl)- iminodieddikesyre_
Mangen(II)-chelatet isoleredes fra en 0,27M opløsning 5 som et hvidt pulver. Udbytte 57%, smp. >350°C.
Eksempel. 22 mangan(II)-chelat af N-(2,6-diætylfenylkarbamoylmetyl)-imi- 10 nodieddikesyre_
Mangan(II)-chelatet isoleredes fra 0,32M opløsning som et hvidt pulver. Udbytte 80%, smp. >350°C.
Beregnet for C]_5H20N2°5Mn: C 51,21 H 5,37 N 7,46 Mn 14,64 Fundet: C 51,80 H 5,69 N 7,27 Mn 14,90% 15
Eksempel 23
Mangan(II)-chelat af N-(2,4,6-trimetylfenylkarbamoylmetyl)- iminodieddikesyre_
Mangan(II)-chelatet isoleredes fra en 0,36M opløsning 20 som et hvidt pulver. Udbytte 62%, smp. >350°C.
Eksempel 24
Mangan(II)-chelat af N-(2,3,4,5,6-pentafluorfenylkarbamoyl- 25 metyl)-iminodieddikesyre_
Mangan(II)-chelatet isoleredes fra en 0,24m opløsning som et hvidt pulver. Udbytte 47%, smp. >350°C.
Beregnet for C12H7F5N205Mn: C 35,23 H 1,72 N 6,85 Mn 13,4 Fundet: C 35,18 H 1,97 N 6,53 Mn 12,9% 30
Eksempel 25
Mangan(II)-chelat af N-[3,5-bis-(trifluormetyl)-fenylkarba- moylmetyl)]-iminodieddikesyre_
Mangan(II)-chelatet isoleredes fra en 0,18M opløsning 35 som et hvidt pulver. Udbytte 82%, smp. >350°C.
Eksempel 26 15
DK 165170 B
Nikkel(II)-chelat af N-(2,6-dimetylfenylkarbamoylmetyl)- iminodieddikesyre_
Nikkel(II)-chelatet isoleredes som et lysegrønt pulver.
5 Udbytte 30%, smp. >300°C. (10 mM; H20): 311 msec.
Eksempel 27
Nikkel(II)-chelat af N-(2,6-diætylfenylkarbamoylmetyl)- 10 iminodieddikesyre_
Nikkel(II)-chelatet isoleredes fra en 0,27M opløsning som et lysegrønt pulver. Udbytte 42%, smp. >300°C.
Eksempel 28 15 Nikkel(II)-chelat af N-(2,4,6-trimetylfenylkarbamoylmetyl)- iminodieddikesyre_
Nikkel(II)-chelatet isoleredes fra en 0,11M opløsning som et lysegrønt pulver. Udbytte 38%, smp. >300°C.
20 Eksempel 29
Nikkel(II)-chelat af N-[3,5-bis-(trifluormetyl)-fenylkar- bamoylmetyl)]-iminodieddikesyre_
Nikkel(II)-chelatet isoleredes fra en 0,09M opløsning som et lysegrønt pulver. Udbytte 87%, smp, >300°C.
25
Fremstilling af opløsninger til NMR-billeddannelse ud fra isolerede chelater_ 30 Eksempel 30
Manganchelat af N-(2,6-dimetylfenylkarbamoylmetyl)-imino- dieddikesyre __1_
En autoklaveret isotonisk 30mM opløsning af mangan-chelatet af N-(2,6-dimetylkarbamoylmetyl)-iminodieddikesyre 35 i en 10 ml stor ampul fremstilledes ud fra:
DK 165170B
16·
Chelat ifølge eksempel 21 104 mg
Natriumklorid 81 mg
Aqua purificata indtil 10 ml 5 Eksempel 31
Gadoliniumchelat af N-(2,6-dimetylfenylkarbamoylmetyl)- iminodieddikesyre_
En autoklaveret isotonisk 13 mM opløsning af natriumsaltet af gadoliniumchelatet af N-(2,6-dimetylkarbamoylme-10 tyl)-iminodieddikesyre i en 10 ml stor ampul fremstilledes ud fra:
Natriumsaltet af chelatet ifølge eksempel 2 100 mg 15 Natriumklorid 84 mg
Aqua purificata indtil 10 ml
Eksempel 32 20 Fremstilling af kapsler til oral anvendelse
Krom(III)-chelat af N-(2,6-diætylfenylkarba-moylmetyl)-iminodieddikesyre ifølge eksempel 12 306,4 mg
Amylum maydis efter ønske 25
Pulverne sammenblandedes og fyldtes i kapsler (kapselstørrelse 0). Hver kapsel indeholdt 25 mg krom.
30 Fremstilling af opløsninger til NMR-billeddannelse in situ Eksempel 33
Manganchelat af N-(2,3,4,5,6-pentafluorfenylkarbamoylme- 35 tyl)-iminodieddikesyre_
Opløsning A
En autoklaveret isotonisk 28 mM opløsning af dinatrium
DK 165170B
17 saltet af N-(2,3,4,5,6-pentafluorfenylkarbamoylmetyl)-imi-nodieddikesyre i en 20 ml stor ampul fremstilledes ud fra: N-(2,3,4,5,6-pentafluorfenylkarbamoylmetyl)- 5 iminodieddikesyre 100 mg
Natriumhydroxyd 2 ækviva lenter x
Natriumklorid 68 mg
Aqua purificata indtil 10 ml 10 x (dvs. 2 ækvivalenter af N-(2,3,4,5,6-pentafluorfenyl-karbamoylmety1)-iminodieddikesyre)
Opløsning_B
15 En autoklaveret isotonisk 25 mM opløsning af maganklo-rid i en 10 ml stor ampul fremstilledes:
Manganklorid (36,8% H20) 50 mg
Natriumklorid 69 mg 20 Aqua purificata indtil 10 ml
Chelatet fremstilledes ved tilsætning af opløsning B til opløsning A. Efter sammenblanding er opløsningen parat til brug.
25
Eksempel 34
Gadoliniumchelat af N-(2,4,6-trimetylfenylkarbamoylmetyl)- iminodieddikesyre_
30 Opløsning A
En autoklaveret 60 mM isotonisk opløsning af dinatriumsaltet af N-(2,4,6-trimetylfenylkarbamoylmetyl)-iminodieddikesyre i en 20 ml stor ampul fremstilledes ud fra:
Claims (11)
1. NMR-kontrastmiddel indeholdende mindst ét vandopløseligt, paramagnetisk, ikke-radioaktivt metalchelat sammen med mindst en fysiologisk acceptabel bærer eller exipient, 25 kendetegnet ved, at chelateringsenheden er en anilidgruppeholdig organisk del med den almene formel 4 5 IT R° \—/ ch2cooh R ( \—NHCCH9N^ I X=J Jl ch9cooh 1 2 3 4 5 hvor R , R , R , R og R , der kan være ens eller forskellige, hver er et hydrogenatom eller halogenatom, en eventuelt halogeneret C-j-C^ alkyl- eller alkoxygruppe eller en 35 karboxylgruppe, eller udgøres af et fysiologisk acceptabelt salt deraf. DK 165170B
2. Kontrastmiddel ifølge krav 1, kendetegnet ved at chelatet er et chelat af en trivalent metalion.
3. Kontrastmiddel ifølge krav 2, k endetegnet 3+ ved ar chelatet er et chelat af en af metalionerne Cr , å 9 3+ 3+
4. Kontrastmiddel ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, kendetegnet ved 'at det indeholder 0,1-200 mM af det paramagnetiske metal i vandig opløsning.
5. Kontrastmiddel ifølge et hvilket som helst af kravene 10 1-4, kendetegnet ved at chelatet er et chelat med en chelateringsenhed med formel I som vist i krav 1, 15 13 5 hvor R ~R er fluoratomer, eller hvor R , R og R er hy- 2 4 drogenatomer og R og R trifluormetylgrupper, eller hvor 15 2 4 R og R er alkylgrupper og R -R er hydrogenatomer, 15 eller udgøres af et fysiologisk acceptabelt salt deraf.
5 Fe og Gd .
5 Aqua purificata indtil 10 ml Opløsning B En autoklaveret isotonisk 25 mM opløsning af gadoli-niumklorid i en 10 ml stor ampul fremstilledes ud fra: 10 Gadoliniumklorid (35,9% H20) 66 mg Natriumklorid 69 mg Aqua purificata indtil 10 ml
15 Chelatet fremstilledes ved tilsætning af opløsning B til opløsning A. Efter sammenblanding er opløsningen parat til brug. 20
6. Vandopløseligt, ikke-radioaktivt paramagnetisk chelat til anvendelse i et middel ifølge krav 1, kendetegnet ved at chelateringsdelen er resten af en forbindelse med formel I som angivet i krav 1 20 eller et fysiologisk acceptabelt salt deraf.
7. Chelat ifølge krav 6, kendetegnet ved at det er et chelat af en trivalent metalion.
8. Chelat ifølge krav 7, kendetegnet ved at metalionen er Cr3+, Fe3+ eller Gd3+.
9. Chelat ifølge et hvilket som helst af kravene 6-8, i 5 kendetegnet ved at R -R i chelateringsenheden 13 5 med formel I er fluoratomer, eller at R , R og R er 2 4 hydrogenatomer og R og R trifluormetylgrupper, eller 15 2 4 R og R er C^_^ alkylgrupper og R -R er hydrogenatomer.
10. Kontrastmiddel ifølge krav 1, kendetegnet ved at chelateringsenheden er N-l3,5-bis-(trifluormetyl)-febylkarbanoylmetyl]-imino-dieddikesyre eller et fysiologisk acceptabelt salt deraf.
11. Anvendelse af et paramagnetisk, ikke-radioaktivt 35 chelat som defineret i et hvilket som helst af kravene 6-10 til fremstilling af et diagnostisk middel til brug ved diagnose i menneske- eller dyrelegemet ved NMR-billed-dannelse.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8413772 | 1984-05-30 | ||
| GB848413772A GB8413772D0 (en) | 1984-05-30 | 1984-05-30 | Chemical compounds |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK238785D0 DK238785D0 (da) | 1985-05-29 |
| DK238785A DK238785A (da) | 1985-12-01 |
| DK165170B true DK165170B (da) | 1992-10-19 |
| DK165170C DK165170C (da) | 1993-03-01 |
Family
ID=10561687
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK238785A DK165170C (da) | 1984-05-30 | 1985-05-29 | Nmr-kontrastmiddel indeholdende mindst et vandoploeseligt, paramagnetisk ikke-radioaktivt metalchelat, samt et saadant chelat og dets anvendelse |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4714607A (da) |
| EP (1) | EP0165728B1 (da) |
| JP (1) | JPS6133155A (da) |
| AT (1) | ATE39246T1 (da) |
| AU (1) | AU561599B2 (da) |
| CA (1) | CA1253799A (da) |
| DE (1) | DE3566801D1 (da) |
| DK (1) | DK165170C (da) |
| FI (1) | FI82683C (da) |
| GB (1) | GB8413772D0 (da) |
| IE (1) | IE58395B1 (da) |
| MX (1) | MX174636B (da) |
| NO (1) | NO168927C (da) |
| NZ (1) | NZ212242A (da) |
| PH (1) | PH22440A (da) |
| ZA (1) | ZA854132B (da) |
Families Citing this family (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5250285A (en) * | 1985-05-08 | 1993-10-05 | The General Hospital Corporation | Hydroxy-aryl metal chelates for diagnostic NMR imaging |
| US5422096A (en) * | 1985-05-08 | 1995-06-06 | The General Hospital Corporation | Hydroxy-aryl metal chelates for diagnostic NMR imaging |
| DE3684711D1 (de) * | 1986-04-07 | 1992-05-07 | Francois Dietlin | In der tomo-densitometrie zu verwendende zusammensetzungen. |
| DE3640708C2 (de) * | 1986-11-28 | 1995-05-18 | Schering Ag | Verbesserte metallhaltige Pharmazeutika |
| DE3709851A1 (de) * | 1987-03-24 | 1988-10-06 | Silica Gel Gmbh Adsorptions Te | Nmr-diagnostische fluessigkeitszusammensetzungen |
| US5531978A (en) * | 1987-07-16 | 1996-07-02 | Nycomed Imaging As | Aminopolycarboxylic acids and derivatives thereof |
| JP2833766B2 (ja) * | 1987-07-16 | 1998-12-09 | ニユコメド・アクシエセルカペト | アミノポリカルボン酸およびその誘導体 |
| US5399340A (en) * | 1987-09-24 | 1995-03-21 | Schering Aktiengesellschaft | Use of amide complex compounds |
| EP0325559B1 (de) * | 1988-01-20 | 1993-12-15 | Ciba-Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von Komplexverbindungen |
| GB8801646D0 (en) * | 1988-01-26 | 1988-02-24 | Nycomed As | Chemical compounds |
| GB8808305D0 (en) * | 1988-04-08 | 1988-05-11 | Nycomed As | Compositions |
| US5145661A (en) * | 1988-08-31 | 1992-09-08 | Wayne State University | Method and contrast agent for use in magnetic resonance imaging of abscess |
| US5045304A (en) * | 1988-08-31 | 1991-09-03 | Wayne State University | Contras agent having an imaging agent coupled to viable granulocytes for use in magnetic resonance imaging of abscess and a method of preparing and using same |
| US5696239A (en) * | 1988-10-31 | 1997-12-09 | The Dow Chemical Company | Conjugates possessing ortho ligating functionality and complexes thereof |
| GB8900719D0 (en) * | 1989-01-13 | 1989-03-08 | Nycomed As | Compounds |
| GB8916781D0 (en) * | 1989-07-21 | 1989-09-06 | Nycomed As | Compositions |
| US5087440A (en) * | 1989-07-31 | 1992-02-11 | Salutar, Inc. | Heterocyclic derivatives of DTPA used for magnetic resonance imaging |
| GB9006606D0 (en) * | 1990-03-23 | 1990-05-23 | Allied Colloids Ltd | Chelate compositions and their production |
| US5342925A (en) * | 1991-01-30 | 1994-08-30 | The Dow Chemical Company | Radioactive compositions for soft tissue tumors |
| WO1993003045A1 (en) * | 1991-08-09 | 1993-02-18 | The Regents Of The University Of California | Process for purer organic metal ion chelate complexes |
| US5318770A (en) * | 1991-10-25 | 1994-06-07 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Trifluoromethyl analogs of X-ray contrast media for magnetic resonance imaging |
| US5324503A (en) * | 1992-02-06 | 1994-06-28 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Iodo-phenylated chelates for x-ray contrast |
| JPH06181890A (ja) * | 1992-10-06 | 1994-07-05 | Terumo Corp | Ｍｒｉ造影剤 |
| US5551429A (en) * | 1993-02-12 | 1996-09-03 | Fitzpatrick; J. Michael | Method for relating the data of an image space to physical space |
| US5401493A (en) * | 1993-03-26 | 1995-03-28 | Molecular Biosystems, Inc. | Perfluoro-1H,-1H-neopentyl containing contrast agents and method to use same |
| JPH0797340A (ja) * | 1993-06-03 | 1995-04-11 | Terumo Corp | Ｍｒｉ造影剤組成物 |
| JP3075657B2 (ja) * | 1993-10-15 | 2000-08-14 | 富士写真フイルム株式会社 | 写真用処理組成物及び処理方法 |
| US5582814A (en) * | 1994-04-15 | 1996-12-10 | Metasyn, Inc. | 1-(p-n-butylbenzyl) DTPA for magnetic resonance imaging |
| TW319763B (da) * | 1995-02-01 | 1997-11-11 | Epix Medical Inc | |
| DE19507820A1 (de) * | 1995-02-21 | 1996-08-22 | Schering Ag | Neuartig substituierte DTPA-Derivate, deren Metallkomplexe, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik, sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel |
| DE19507819A1 (de) * | 1995-02-21 | 1996-08-22 | Schering Ag | DTPA-Monoamide der zentralen Carbonsäure und deren Metallkomplexe, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik und Therapie sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel |
| US6333971B2 (en) | 1995-06-07 | 2001-12-25 | George S. Allen | Fiducial marker |
| IT1297035B1 (it) | 1997-12-30 | 1999-08-03 | Bracco Spa | Derivati dell'acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacetico |
| US7169410B1 (en) * | 1998-05-19 | 2007-01-30 | Sdg, Inc. | Targeted liposomal drug delivery system |
| PL359249A1 (pl) * | 2003-03-20 | 2004-10-04 | Uniwersytet Medyczny | Nowe kompleksy jonów gadolinu Gd+3 z pochodnymi kwasu 2,2'-(2-(R1, R2, R3, R4, R5-fenylo)amino)-2-oksoetylo))dioctowego oraz sposób otrzymywania nowych kompleksów jonów gadolinu Gd+3 z pochodnymi kwasu 2,2'-(2-(R1, R2, R3, R4, R5-fenylo)amino)-2-oksoetylo))dioctowego |
| US8669236B2 (en) | 2005-05-12 | 2014-03-11 | The General Hospital Corporation | Biotinylated compositions |
| DE102005059751A1 (de) * | 2005-12-09 | 2007-06-14 | Ferropharm Gmbh Forschungslabor | Wässrige Dispersion von superparamagnetischen Eindomänenteilchen, deren Herstellung und Verwendung zur Diagnose und Therapie |
| US9655977B2 (en) | 2012-08-31 | 2017-05-23 | The General Hospital Corporation | Biotin complexes for treatment and diagnosis of alzheimer's disease |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3158635A (en) * | 1959-03-18 | 1964-11-24 | Stauffer Chemical Co | Bis-adduction products and methods of preparing same |
| NL270278A (da) * | 1960-10-17 | |||
| US3687992A (en) * | 1969-09-29 | 1972-08-29 | Monsanto Co | Solid nitrilotriacetate-metal complexes |
| US4046793A (en) * | 1971-10-01 | 1977-09-06 | Ciba-Geigy Corporation | Chelates for the regulation of metal-deficiency phenomena in plants |
| US4017596A (en) * | 1975-03-03 | 1977-04-12 | Research Corporation | Radiopharmaceutical chelates and method of external imaging |
| CA1070695A (en) * | 1975-09-02 | 1980-01-29 | Michael D. Loberg | Iminodiacetic acid pharmaceutical |
| CH607920A5 (da) * | 1976-05-31 | 1978-12-15 | Solco Basel Ag | |
| DE2855334A1 (de) * | 1978-12-21 | 1980-07-10 | Hoechst Ag | Technetium-99m-markiertes (2,4,5-trimethylacetanilido)-iminodiacetat zur leberfunktionsdiagnostik und verfahren zur herstellung |
| US4308249A (en) * | 1979-12-13 | 1981-12-29 | G. D. Searle & Co. | Radiopharmaceutical complexes of N-(tri-substituted alkyl)-iminodiacetic acids |
| CA1187897A (en) * | 1980-12-29 | 1985-05-28 | Adrian D. Nunn | N-substituted iminodiacetic acids |
| US4418208A (en) * | 1980-12-29 | 1983-11-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | N-Substituted iminodiacetic acids |
| DE3129906C3 (de) * | 1981-07-24 | 1996-12-19 | Schering Ag | Paramagnetische Komplexsalze, deren Herstellung und Mittel zur Verwendung bei der NMR-Diagnostik |
| US4472509A (en) * | 1982-06-07 | 1984-09-18 | Gansow Otto A | Metal chelate conjugated monoclonal antibodies |
| DE3324235A1 (de) * | 1983-07-01 | 1985-01-10 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue komplexbildner, komplexe und komplexsalze |
| US4612185A (en) * | 1984-10-15 | 1986-09-16 | Mallinckrodt, Inc. | Methods and compositions for enhancing magnetic resonance imaging |
-
1984
- 1984-05-30 GB GB848413772A patent/GB8413772D0/en active Pending
-
1985
- 1985-05-29 CA CA000482659A patent/CA1253799A/en not_active Expired
- 1985-05-29 IE IE132985A patent/IE58395B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-05-29 NZ NZ212242A patent/NZ212242A/xx unknown
- 1985-05-29 NO NO852137A patent/NO168927C/no unknown
- 1985-05-29 DK DK238785A patent/DK165170C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-05-29 FI FI852138A patent/FI82683C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-05-29 EP EP85303757A patent/EP0165728B1/en not_active Expired
- 1985-05-29 DE DE8585303757T patent/DE3566801D1/de not_active Expired
- 1985-05-29 PH PH32331A patent/PH22440A/en unknown
- 1985-05-29 AT AT85303757T patent/ATE39246T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-05-30 JP JP11553385A patent/JPS6133155A/ja active Granted
- 1985-05-30 AU AU43171/85A patent/AU561599B2/en not_active Ceased
- 1985-05-30 ZA ZA854132A patent/ZA854132B/xx unknown
- 1985-05-30 MX MX205459A patent/MX174636B/es unknown
- 1985-05-30 US US06/739,228 patent/US4714607A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-09-29 US US07/102,533 patent/US4760173A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE39246T1 (de) | 1988-12-15 |
| JPS6133155A (ja) | 1986-02-17 |
| AU561599B2 (en) | 1987-05-14 |
| FI852138A0 (fi) | 1985-05-29 |
| NO852137L (no) | 1985-12-02 |
| AU4317185A (en) | 1985-12-05 |
| NO168927B (no) | 1992-01-13 |
| MX205459A (es) | 1993-10-01 |
| EP0165728B1 (en) | 1988-12-14 |
| MX174636B (es) | 1994-05-30 |
| PH22440A (en) | 1988-09-12 |
| CA1253799A (en) | 1989-05-09 |
| FI852138L (fi) | 1985-12-01 |
| ZA854132B (en) | 1986-07-30 |
| DK238785A (da) | 1985-12-01 |
| JPH0469625B2 (da) | 1992-11-06 |
| DK238785D0 (da) | 1985-05-29 |
| DK165170C (da) | 1993-03-01 |
| US4760173A (en) | 1988-07-26 |
| FI82683C (fi) | 1991-04-10 |
| US4714607A (en) | 1987-12-22 |
| DE3566801D1 (en) | 1989-01-19 |
| EP0165728A1 (en) | 1985-12-27 |
| IE58395B1 (en) | 1993-09-08 |
| NZ212242A (en) | 1989-07-27 |
| NO168927C (no) | 1992-04-22 |
| IE851329L (en) | 1985-11-30 |
| FI82683B (fi) | 1990-12-31 |
| GB8413772D0 (en) | 1984-07-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK165170B (da) | Nmr-kontrastmiddel indeholdende mindst et vandoploeseligt, paramagnetisk ikke-radioaktivt metalchelat, samt et saadant chelat og dets anvendelse | |
| US5348954A (en) | Heterocyclic chelating agents | |
| SI8810742A (en) | Process for the preparation of the new nitrogen-containing cyclic ligands,metallic complexes formed by these ligands and diagnostic composition containing these complexes. | |
| CA2206576A1 (en) | Dtpa derivatives substituted in a novel way, their metal complexes, pharmaceutical agents that contain these complexes and their use in diagnosis and therapy | |
| CA2116867C (en) | Novel chelating agent, complex compound of said chelating agent and metallic atom, and diagnostic agent comprising same | |
| NO179104B (no) | Makrosyklisk forbindelse for anvendelse som NMR-röntgen- eller radiodiagnostisk middel | |
| IE67551B1 (en) | Macrocyclic chelating agents and chelates thereof | |
| KR19980701674A (ko) | 비스무트 화합물 | |
| US20190167819A1 (en) | Contrast agents | |
| EP0755385A1 (en) | Chelant compounds | |
| CA2177271A1 (en) | 1,4,7,10-tetraazacyclododecane derivatives, their use, pharmaceuticals containing them and process for their production | |
| US5861140A (en) | Tripodal paramagnetic contrast agents for MR imaging | |
| US20250064993A1 (en) | Novel bispidine-based metal chelating ligands displaying good relaxivity | |
| EP4219510B1 (en) | Novel compound and mri contrast agent comprising the same | |
| US5824288A (en) | Thio-substituted pyridines as MRI ligand precursors | |
| WO2025133654A1 (en) | New cryptate-type (bicyclic) chelators and their use as ligands for mn(ii)-based mri contrast agents, 52mn-based pet diagnostic agents, and 64/67cu(ii)-isotope-based pet diagnostic and therapeutic agents | |
| AU646795C (en) | Heterocyclic chelating agents | |
| US5861138A (en) | Ligands for MRI contrast agent |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |