DK166214B - Gnrh-antagonistisk peptid og farmaceutisk acceptable salte heraf samt farmaceutisk praeparat indeholdende peptidet - Google Patents
Gnrh-antagonistisk peptid og farmaceutisk acceptable salte heraf samt farmaceutisk praeparat indeholdende peptidet Download PDFInfo
- Publication number
- DK166214B DK166214B DK224985A DK224985A DK166214B DK 166214 B DK166214 B DK 166214B DK 224985 A DK224985 A DK 224985A DK 224985 A DK224985 A DK 224985A DK 166214 B DK166214 B DK 166214B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- phe
- trp
- tyr
- arg
- peptide
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims description 113
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 claims description 58
- -1 NO2-D-Trp Chemical compound 0.000 claims description 32
- NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N GnRH Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 claims description 24
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 15
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N D-histidine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 9
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 8
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 8
- OUYCCCASQSFEME-MRVPVSSYSA-N D-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 7
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 claims description 7
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 claims description 7
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 claims description 7
- 229940094892 gonadotropins Drugs 0.000 claims description 7
- KZSNJWFQEVHDMF-SCSAIBSYSA-N D-valine Chemical compound CC(C)[C@@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N alpha-aminobutyric acid Chemical compound CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000001294 alanine derivatives Chemical group 0.000 claims description 5
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical compound NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- AGPKZVBTJJNPAG-RFZPGFLSSA-N D-Isoleucine Chemical compound CC[C@@H](C)[C@@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-RFZPGFLSSA-N 0.000 claims description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N D-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-Serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 claims description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 61
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 28
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 25
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 20
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 20
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 20
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 20
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 18
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 16
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 16
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 16
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 15
- ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N D-arginine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 13
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical class OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 13
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 13
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- HQMLIDZJXVVKCW-UWTATZPHSA-N (2r)-2-aminopropanamide Chemical compound C[C@@H](N)C(N)=O HQMLIDZJXVVKCW-UWTATZPHSA-N 0.000 description 9
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 9
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 8
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 8
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 8
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 5
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 5
- 229940121381 gonadotrophin releasing hormone (gnrh) antagonists Drugs 0.000 description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 5
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 4
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 3
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminobutyric acid Chemical compound NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-SCSAIBSYSA-N D-Ornithine Chemical compound NCCC[C@@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 2
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000001456 gonadotroph Effects 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 2
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 2
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 235000008729 phenylalanine Nutrition 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 2
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 2
- 235000013930 proline Nutrition 0.000 description 2
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical group C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 2
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000021595 spermatogenesis Effects 0.000 description 2
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- WBIIPXYJAMICNU-AWEZNQCLSA-N (2s)-5-[amino-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]methylidene]azaniumyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(N)=NCCC[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C=C1 WBIIPXYJAMICNU-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 1,1-ethanedithiol Chemical compound CC(S)S DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 1,2-ethanedithiol Chemical compound SCCS VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- PECYZEOJVXMISF-REOHCLBHSA-N 3-amino-L-alanine Chemical compound [NH3+]C[C@H](N)C([O-])=O PECYZEOJVXMISF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical group OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000024188 Andala Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 101000904177 Clupea pallasii Gonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 1
- 125000002038 D-arginyl group Chemical group N[C@@H](C(=O)*)CCCNC(=N)N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 102000015611 Hypothalamic Hormones Human genes 0.000 description 1
- 108010024118 Hypothalamic Hormones Proteins 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101100491597 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) arg-6 gene Proteins 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N Pyroglutamic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 101150046432 Tril gene Proteins 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 125000005076 adamantyloxycarbonyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)OC(=O)* 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- DCBDOYDVQJVXOH-UHFFFAOYSA-N azane;1h-indole Chemical compound N.C1=CC=C2NC=CC2=C1 DCBDOYDVQJVXOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 1
- 230000002710 gonadal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002474 gonadorelin antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000601 hypothalamic hormone Substances 0.000 description 1
- 229940043650 hypothalamic hormone Drugs 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 235000014705 isoleucine Nutrition 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 239000002583 male contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 description 1
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 1
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- UBLQIESZTDNNAO-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;phosphoric acid Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O.CC[NH+](CC)CC.CC[NH+](CC)CC.CC[NH+](CC)CC UBLQIESZTDNNAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHDMMLFAFLZUEV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1,1-diphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(NC)C1=CC=CC=C1 SHDMMLFAFLZUEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N nitrogen dioxide Inorganic materials O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229940077150 progesterone and estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000027272 reproductive process Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000008521 threonine Nutrition 0.000 description 1
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilane Chemical group C[SiH](C)C PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000430 tryptophan group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000014393 valine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/23—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
DK 166214 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte GnRH-antago-nistiske peptider, der inhiberer frigørelsen af gonadotropiner fra hypofysekirtlen i pattedyr inklusive mennesker, farmaceutisk acceptable salte heraf og et farmaceutisk præparat inde-5 holdende peptiderne. Nærmere betegnet angår opfindelsen peptider, der inhiberer gonadal-funktionen og frigørelsen af de steroide hormoner, progesteror. og testosteron.
Hypofysekirtelen er via en stilk knyttet til det område i 10 bunden af hjerne der kendes som hypothalamus. Især follikelstimulerende hormon (FSH) og luteiniserende hormon (LH), under tiden omtalt som gonadotropiner eller gonadotrope hormoner,frigøres fra hypofysekirtelen. Disse hormoner i kombination regulerer funktionen af kønskirtelerne til dannelse af testosteron i 15 testiklerne og progesteron og østrogen i æggestokkene, og de regulere også produktion og modning af kønsceller.
Frigørelsen af et hormon fra hypofysekirtelens forlap kræver sædvanligvis en forudgående frigørelse af en anden klasse 20 hormoner, der dannes af hypothalamus. Et af de hypothalame hormoner virker som en faktor, der udløser frigørelsen af de gonadotrope hormoner, især LH, og dette hormon omtales her som GnRH, selv om det også har været omtalt som LH-RH og som LRF. GnRH er blevet isoleret og karakteriseret som 25 et decapeptid med følgende formel: p-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2
Peptider er forbindelser, der indeholder to eller flere amino-30 syrer, hvori én syres carboxylgruppe er knyttet til den anden syres aminogruppe. Formlen for GnRH som ovenfor vist er i overensstemmelse med konventionel angivelse af peptider, hvor aminoterminalen forekommer til venstre, og carboxylterminalen til højre. Aminorsyrerestens placering identificeres ved numme-35 rering af aminosyreresterne fra venstre til højre. I tilfælde af GnRH er hydroxyldelen af glycins carboxylgruppe blevet erstattet med en aminogruppe(NH2). Forkortelserne for de indi-
DK 166214 B
2 viduelle ovennævnte aminosyrerester er konventionelle og er baseret på aminosyrens trivialnavn, så at eksempelvis p-Glu er pyroglutaminsyre, His er histidin, Trp er tryptophan, Ser er serin, Tyr er tyrosin, Gly er glycin, Leu er leucin, Orn er ornithin, Arg er arginin, Pro er prolin, Sar er sarcosin, 5
Phe er phenylalanin og Ala er alanin. Disse aminosyrer sammen med valin, isoleucin, threonin, lysin, asparaginsyre, asparagin, glutamin, cystein, methionin, phenylalanin og prolin betragtes generelt som værende de almindelige, naturligt forekommende 10 eller proteinafledte aminosyrer. Med undtagelse af glycin har aminosyrer i peptiderne ifølge opfindelsen L-konfiguration, med mindre andet er angivet.
Der er årsager til at ønske at hindre ægløsning hos hunpatte-15 dyr, og administrationen af GnRH-analoge, der er antagonistiske i forhold til den normale funktion af GnRH, har været benyttet til at undertrykke eller forsinke ægløsning. Af denne grund undersøges GnRH-analoge, der er antagonistiske over for GnRH, for deres potentielle anvendelighed som et kontra-20 ceptiv eller til regulering af konceptionsperioder. GnRH- antagonister kan også anvendes til behandling af for tidlig udviklet pubertet og endometriosis. Sådanne antagonister har også vist sig anvendelige til regulering af sekretionen go-nadotropiner i hunpattedyr og kan anvendes til standsning 25 af spermatogenese, f.eks. som mandlige kontraceptiver, og til behandling afprostatahypertrofi. Det er ønskeligt at tilvejebringe forbedrede peptider, der er stærkt antagonistiske over for endogent GnRH, og som hindrer sekretion af LH og frigørelse af steroider fra pattedyrs kønskirteler.
30
Den foreliggende opfindelse angår peptider, der inhiberer frigørelsen af gonadotropiner i pattedyr inklusive mennesker,
De forbedrede GnRH-analoge er stærkt antagonistiske over for GnRH og har en inhiberende virkning på pattedyrs formerings-35 processer. Disse analoge kan anvendes til at inhibere produktionen af gonadotropiner og seksualhormoner under forskellige omstændigheder omfattende for tidligt udviklet pubertet, hormonafhængig neoplasia, dysmenorrhea og endometriosis.
DK 166214B
3
Ifølge den foreliggende opfindelse er peptider blevet syntetiseret, der i stærk grad inhiberer sekretionen af gonadotropiner fra hypofysekirtlen i pattedyr inklusive mennesker og/e1-ler inhiberer frigørelsen af steroider fra kønskirtlerne. Dis-5 se peptider er GNRH-ana 1 oge, hvori der er en substitution i in stillingen, enten dehydro-Pro eller ¢-(1- eller 2-naphthy1)-D-alanin (i det følgende β-0-lNAL eller £-D-2NAL), en substitution i 2-stillingen i form af modificeret D-Phe, en substitution i 3-sti 11 i ngen, fortrinsvis i form af substitueret D-Trp jq eller D-3PAL, en eventuel substitution med en diaminosyre med højst 5 carbonatomer i 4-sti 11 i ngen, en eventuel substitution i 5-stillingen i form af Arg, en substitution i 6-stillingen og en eventuel substitution i 7-sti11 ingen, såsom Nle, NML, Phe, Nva, Met, Tyr, Trp, Cys, PAL og 4F-D-Phe. Modificeret D-j5 Phe i 2-stillingen tilvejebringer forøget antagonistisk akti vitet som resultat af de specifikke modifikationer, som findes i benzenringen. Enkeltsubstitutioner i ringen i stedet for hydrogen foretages i para- eller 4-stillingen, og substituenterne vælges blandt chlor, fluor, brom og nitro, idet chlor, flu-2ø or og nitro foretrækkes. Dichlorsubstitutioner foretages i ringens 2,4- eller 3,4-sti 11 i nger. Alfa-carbonatomet kan også methyleres, f.eks. (CaMe/4Cl)Phe. Hvis Tyr er til stede i 5-stillingen, er R7 Tyr, PAL, Phe eller 4F-D-Phe, og hvis D-3PAL er til stede i 3-stillingen, er R5 fortrinsvis Arg. Substitu-25 enten i 1-stillingen kan modificeres således, at dens alfa-aminogruppe indeholder en acylgruppe, såsom formyl (For), acetyl, acrylyl, vinyl acetyl(Vac) eller benzoyl(Bz), idet acetyl-(Ac) og acrylyl(Acr) foretrækkes. PAL og D-Pal betegner L- og D-isomererne af pyri dy 1-alamin, hvori Ala's β-carbonatom for-30 trinsvis er tilknyttet pyridinri ngens 3-sti 11 ing. En indføring af Ο-Ala i 10-sti 11 i ngen i stedet for Gly betragtes som valgfri, i lighed med andre i det følgende nævnte substitutioner.
På grund af at disse peptider er overordentlig virksomme til 35 inhibering af frigørelsen af LH, omtales de oftes som GnRH- antagonister. Peptiderne inhiberer hunpattedyrs ægløsning, når de administreres i meget lave mængder på proestroustids-punktet, og er også effektive til at forårsage resorption
DK 166214B
ί af befrugtede æg»· hvis de administreres kort tid efter konception. Peptiderne er også effektive til kontraceptiv behandling af hanpattedyr.
5 Forbindelserne ifølge opfindelsen udviser betydelige biologiske virkningsstyrker in vivo sammenlignet med forbindelserne, der er 'omhandlet i EP-A-0.100.218, uden at udvise den skadelige bivirkning af histaminfrigørelse. Histaminfrigørelsen har været tilskrevet indbefatningen af en basisk aminosyre i pep-10 tidkædens 6-stilling, og forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse har ikke sådanne basiske aminosyregrupper i peptidkædens 6-stilling. Forbindelserne ifølge opfindelsen har således en virkningsstyrke, der kan sidestilles med virknings-styrken af de i EP-A-0.100.218 omhandlede forbindelser, men 15 denne virkningsstyrke opnås som følge af den specifikke 3-sti11 ing-substitution (dvs. enten D-3PAL eller den substituerede D-Trp-gruppe) uden medtagelse af den meget basiske D-Arg-gruppe i 6-sti11 ingen, hvorved man undgår de hidtil kendte forbindelsers uønskede bivirkninger.
20 Nærmere betegnet er peptiderne ifølge den foreliggende opfindelse kendetegnet ved at have følgende formel I: X-Rl~(W)D-Phe-R3-R4-R5-R6-R7-Arg-Pro-Rio, hvori X er hydrogen 25 eller en acylgruppe med 7 eller færre carbonatomer, er de-hydro-Pro eller β-D-NAL (D-isomeren af alanin, som er substitueret med naphthyl på β-carbonatomet), W er Cl, F, NO2, CaMe/4Cl, Cl 2 eller Br, R3 er D-3PAL (D-isomeren af alanin, som er substitueret med pyridyl på β-carbonatomet med bindin-30 gen til pyri dyir i ngens 3-stilling) eller (Y)D-Trp, hvor Y er NO2 eller N^FOR, R4 er Ser, Orn, AAL (β-aminoalanin) eller aBu (α-d-iaminosmørsyre), Rg er Tyr eller Arg, R5 er D-Trp, N02-D-Trp, D-leu, D-Ile, D-Nle, D-Tyr, D-Val, D-ala, D-Ser-(OtBu), β-D-NAL, (imBzl)D-His eller D-PAL (D-isomeren af ala-35 nin, som er substitueret med pyridyl på β-carbonatomet), R7 er Nle, Leu, NML (NaCH3-L-Leu), Phe, Met, Nva, Tyr, Trp, Cys, PAL eller 4F-D-Phe, og R10 er Gly-NH2, D-Ala-NH2 eller NH-Y’, hvor Y' er lavere alkyl, lavere cykloalkyl, fluor-lavere alkyl el-
DK 166214B
O
ler NHCONH-Q, hvor Q er H eller lavere alkyl, forudsat imidlertid, at når R5 er Arg, er P7 Tyr, PAL, Phe eller 4F-D-Phe.
Ved Ø-D-NAL forstås D-isomeren af alanin, som er substitueret 5 med naphthyl på Ø-carbonatomet, dvs. også 3-D-NAL. Fortrinsvis anvendes 0-D-2NAL, og tilknytningen til naphthalen er ved ringstrukturens 2-stilling. 0-D-1NAL kan imidlertid også anvendes. PAL betegner alanin, der er substitueret med pyridyl på 0-carbonatomet. Fortrinsvis går bindingen til 3-stillingen jo pyridinringen. I D-Trp i 3-stillingen foretages enkelt substitutioner i stedet for hydrogen i enten 5- eller 6-stil-lingen, idet substituenterne vælges blandet chlor, fluor, brom, methyl, amino, methoxy og nitro, hvoraf chlor, fluor og nitro foretrækkes. Alternativt kan indolnitrogenet være 15 acyleret, f.eks. med formyl (NinFor- eller iFor-) eller med acetyl. NinFor-D-Trp og ØNC^-D-Trp er de foretrukne substituerede rester. Når usubstitueret D-Trp anvendes i 3-stil-lingen, indføres en specifik rest i 7-stillingen, dvs. Phe eller 4F-D-Phe eller fortrinsvis Tyr eller PA1. Med NML menes 20 N^H^-L-Leu. Med AAL menest Ø-amino-Ala, og med aBu menes a, γ-diaminosmørsyre, og en af disse eller Orn kan være til stede i 4-stillingen. Når Ser ikke er til stede i 4-stillingen, er dehydro Pro fortrinsvis til stede i 1-stillingen. Med 4-gua-D-Phe menes en rest af D-Phe med guanidin substitueret 25 i para-stilingen.
Peptiderne ifølge opfindelsen kan syntetiseres ved hjælp af klassisk opløsningssyntese eller ved hjælp af en fastfase-teknik under anvendelse af en chlormethyleret harpiks, en 30 methylbenzhydrylaminharpiks (MBHA), en benzhydrylaminharpiks (BHA) eller enhver anden i og for sig kendt egnet, harpiks. Fastfasesyntesen udføres på en måde til trinvis tilføjelse af aminosyrerne i kæden på den måde, der detaljeret er anført i US-patentskrift nr. 4.211.693. Sidekædebeskyttelsesgrupper, 35 som er velkendte,adderes fortrinsvis til Ser, Tyr og Arg, når disse er til stede, samt til visse af substituenterne, og de kan eventuelt adderes til Trp, før disse aminosyrer kobles til den kæde, som opbygges på harpiksen. En sådan metode tilve-
DK 166214B
6 jebringer den fuldt ud beskyttede intermediaere peptidharpiks.
Mel lemprodukter til fremstilling af forbindelserne ifølge opfindelsen kan angives som: Xi-R^-tWJD-Phe-RsiX2)- 5 FU(X1)-R5(X2 eller X3)-R6(X3}-R7(X4)-Arg (X3)-Pro-X5, hvori
Xl er en α-aminobeskyttelsesgruppe af den type, der vides at være anvendelig til den trinvis syntese af poly-v peptider, og når X i den ønskede peptidsammensætning er en bestemt acylgruppe, kan denne gruppe anvendes som beskyttelses-10 gruppen. Til klasserne af α-aminobeskyttelsesgrupper, der dækkes af X, hører (1) beskyttelsesgrupper af acyltype, såsom formyl(For), trifluoracetyl, phthalyl, p-toluensulfonyl(Tos), benzoyl(Bz), benzensulfonyl, o-nitrophenylsulfenyl(Nps), tri-tylsulfenyl, o-nitrophenoxyacetyl, acrylyl(Acr), chloracetyl, 15 acetyl(Ae) og γ-chlorbutyryl; (2) beskyttelsesgrupper af aromatisk urethantype, f.eks. benzyloxycarbonyl (Z) og substitueret benzyloxycarbonyl, såsom p-chlor-benzyloxycarbonyl(C1Z), p-nitrobenzyloxycarbonyl, p-brombenzyloxycarbonyl og p-methoxy-benzyloxycarbonyl; (3) alifatiske urethan-beskyttelsesgrup-20 per, såsom tertbutyloxycarbonyl(Boc), diisopropylmethoxycar-bonyl, isopropyloxycarbonyl, ethoxycarbonyl og allyloxycar-bonyl; (4) cykloalkyl-beskyttelsesgrupper af urethan-type, såsom cyklopenthyloxycarbonyl, adamantyloxycarbonyl og cyklo-hexyloxycarbonyl; (5) beskyttelsesgrupper af thiourethan-type, 25 såsom phenylthiocarbonyl; (6) beskyttelsesgrupper af alkyl- type, såsom allyl(Aly), triphenylmethyl(trityl) og benzyl (Bzl); og (7) trialkylsilangrupper, såsom trimethylsilan.
Den foretrukne α-aminobeskyttelessgruppe er Boc, når X er hydrogen.
30 2 X er hydrogen eller en beskyttelsesgruppe for Trp's mdol-nitrogen, såsom benzyl. I mange synteser er der imidlertid intet behov for at beskytte Trp.
2 35 X er hydrogen eller en beskyttelsesgruppe for Ser's alkoho 3 liske hydroxylgruppe, såsom en beskyttelsesgruppe valgt blandt 4 acetyl, benzoyl, tetrahydropyrany1, tert-butyl, trityl, benzyl 5 og 2,6-dichlorbenzyl, hvoraf benzyl foretrækkes. Når en sub- 3 7
DK 166214B
stitution foretages for Ser, kan X være en beskyttelsesgruppe for en sidekædeaminogruppe, såsom Tos, Z eller Clz.
4 X er hydrogen eller en beskyttelsesgruppe for Tyr's phenoliske 5 hydroxylgruppe, hvis Tyr er til stede, valgt blandt tetra-hydropyranyl, tert-butyl, trityl, benzyl, Z, 4-brombenzyl-oxycarbonyl og 2,6-dichlorbenzyl. 2,6-dichlorbenzyl (DCB) foretrækkes.
10 X5 er en beskyttelsesgruppe for sidekædeguanidinogruppen eller aminogruppen eller imidazolgruppen i Arg, Lys, His eller lignende, såsom nitro, Tos, trityl, benzyloxycarbonyl, adaman- tyloxycarbonyl, Z og Boc, en beskyttelsesgruppe for Tyr, såsom 2 5 X^, eller en beskyttelsesgruppe for Trp som X , eller X kan 15 være hydrogen, hvilket betyder, at der ikke findes nogen beskyttelse på sidekædegruppens atomer. Generelt foretrækkes Tos.
X^ er hydrogen, en beskyttelsesgruppe for Tyr, såsom X^, eller 20 en beskyttelsesgruppe for Cys, fortrinsvis valgt blandt klassen bestående af p-methoxybenzyl(MeOBzl), p-methylbenzyl, acetamidomethyl, trityl og Bzl. Den mest foretrukne beskyttelsesgruppe er p-methoxybenzyl.
n 25 X kan være GIy-O-C^-tharpiksbærer]; 0-CH2-[harpiksbærer]; D-Ala-O-CH^-tharpiksbærer]; Giy-NH-[harpiksbærer] eller D-Ala-NH-[harpiksbærer], og den kan være OH, ester, amid eller hydrazid af enten Gly eller D-Ala eller knyttet direkte til
Pro.
30 2 6
Kriteriet for valg af sidekædebeskyttelsesgrupper for X -X er, at beskyttelsesgruppen bør være stabil over for reagenset under de reaktionsbetingélser, der vælges til fjernelse af α-aminobeskyttelsesgruppen på hvert trin i syntesen. Beskyt-35 telsesgruppen bør ikke blive fraspaltet under koblingsbetingelser, og beskyttelsesgruppen bør kunne fjernes efter afslutning af syntesen af den ønskede aminosyresekvens under reaktionsbetingelser, der ikke vil ændre peptidkæden.
8
DK 166214 B
Når X^-gruppen er GIy-O-Cfi^-Charpiksbærer], D-Ala-O-C^-[harpiksbærer] eller 0-CH2-[harpiksbærer], er estergruppen af en af polystyrenharpiksbærerens mange funktionelle grupper 7 den gruppe, der angives. Når X -gruppen er Gly-NH-[harpiksbær-5 er] eller D-Ala-NH-[harpiksbærer], forbinder en amidbinding Gly eller D-Ala med BHA-harpiks eller med MBHA-harpiks.
Når X er acetyl, f.eks. i slutformen, kan det være muligt at benytte gruppen som X^ beskyttelsesgruppen for α—amino-1° gruppen i D-NAL eller en hvilken som helst aminosyre, der benyttes i 1-stillingen, ved tilføjelse deraf før kobling af den næste aminosyre til peptidkæden. Imidlertid udføres en reaktion fortrinsvis med peptidet på harpiksen (efter de-blokering af α-aminogruppen, medens sidekædegrupperne for-15 bliver beskyttede), f.eks. ved omsætning med eddikesyre i nærværelse af dicyklohexylcarbodiimid (DCC) eller fortrinsvis med eddikesyreanhydrid eller ved en anden i og for sig kendt egnet reaktion.
20 Det fuldt ud beskyttede peptid kan spaltes fra en chlormethyleret harpiksbærer ved hjælp af ammonolyse, som er i og for sig velkendt, til opnåelse af det fuldt ud beskyttede amidmellemprodukt. Afbeskyttelse af peptidet samt spaltning af peptidet fra en benzhydrylaminharpiks kan finde sted ved 0°C med hydro-25 genfluoridsyre (HF). Anisol sættes fortrinsvis til peptidet før behandling med HF. Efter fjernelse af HF under vakuum-behandles fra fraspaltede, afbeskyttede peptid hensigtsmæssigt med ether, dekanteres fra, optages i fortyndet eddikesyre og lyofiliseres.
30
Rensning af peptidet foretages ved hjælp af ionbytningskro-motografi på en CMC-søjle efterfulgt af skillekromotografi under anvendelse af elueringssystemet n-butanol:0,IN eddikesyre (volumenforhold 1:1) på en søjle, der er pakket med "Sephadex" 35 G-25, eller ved anvendelse af HPLC, som kendes og er specielt omtalt af J. Rivier, et al., J. Chromatography, 288 (1984) 303-328.
O
9
DK 166214B
Peptiderne ifølge opfindelsen er effektive i mængder på mindre end 100 mikrogram pr. kilogram legemsvægt, når de administreres omkring middagstid på proestrousdagen, til hindring af ægløsning hos hunrotter. Til forlænget undertrykkelse af æg-5 løsning kan det være nødvendigt at benytte doseringsmængder i intervallet fra ca. 0,1 til ca. 2,5 milligram pr. kilogram legemsvægt. Disse antagonister er også effektive til at standse spermatogenese, når de administreres til hanpattedyr på regelmæssig basis, og de kan således anvendes som kontraceptiver.
10 Eftersom disse forbindelser vil formindske testosteronmængder (en uønsket konsekvens hos den normale, seksuelt aktive han), kan det være fornuftigt at administrere erstatningsdoser af testosteron sammen med GnRH-antagonisten. Disse antagonister kan også anvendes til at regulere produktionen af gonadotropiner 15 og seksualsteroider til andre formål som ovenfor anført.
Eksempel I
Peptider som angivet i tabel I med formlen: 20
Ac-R^-(4F)D-Phe-R^-Ser-Tyr-Rg-Leu-Arg-Pro-R^ ^ fremstilles ved hjælp af den ovenfor omtalte fastfaseprocedure.
Tabel I
R1 R3 R6 R10 1 3-D-2NAL (6N02)D-Trp D-Arg Gly-NH2 2 " " ” D-Ala-NH2 3 dehydro Pro " 0-D-2NAL Gly-NH2 30 4 0-D-2NAL (6NH2)D-Trp D-Arg 5 " (50CH3)D-Trp 6 " (5Br) D-Trp 7 " (5F)D-Trp 8 " (5Cl)D-Trp 35 9 " (5CH3)D-Trp " GIy-NH2 10a-D-2NAL (NinFor)D-Trp D-Arg 11 " (5F)D-Trp (4gua)D-Phe 12 g (5C1)D-Trp D-His 13 dehydro Pro (6N02)D-Trp D-Leu NHCH2CH3 14 D-Trp (5F)D-Trp D-Phe
DK 166214B
ίο o 15 D-pGlu (5F)D-Trp D- Ile D-Ala-NH2 16 D-Phe (6N02)D-Trp D-Val NHNHCONH2
Som et eksempel angives i det følgende en repræsentativ fast-5 fasesyntese af peptid nr. 1 som ovenfor angivet, der omtales som [AC-0-D-2NAL1, (4F)D-Phe2, (6N02)D-Trp3, D-Arg6]-GnRH.
Dette peptid har følgende formel: AC-J3-D-2NAL- (4F) D-Phe- (6N02) D-Trp-Ser-Tyr-D-Ar g-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2. De andre peptider syntetiseres på lignende måde 10 og renses.
Der anvendes/§§A-harpiks, og Boc-beskyttet Gly kobles til harpiksen i løber af 2 timer i CH2C12 under anvendelse af et 3-dobbelt overskud af Boc-derivat og DCC som aktiverende 15 reagens. Glycinresten knyttes til BHA-resten ved hjælp af en amidbindin
Efter koblingen af hver aminosyrerest foretages vaskning, afblokering og kobling af den næste aminosyrerest i overensstemmelse med følgende skema under anvendelse af en automati- 20 seret maskine og begyndende med ca. 5 gram harpiks: TRIN REAGENSER OG OPERATIONER_BLANDET I DER, MIN.
1 CH2Cl2-vask, 80 ml (2 gange) 3 2 Methanol(MeOH)-vask, 30 ml (2 gange) 3 25 3 CH2Cl2-vask, 80 ml (3 gange) 3 4 50% TFA plus 5% 1,2-ethandithiol i CH2-C12, 70 ml (2 gange) 10 5 Isopropylalkohol + 1% ethandithiol-vask, 80 ml (2 gange) 3 30 6 12,5% TEA i CH2C12, 70 ml (2 gange) 5 7 NeOH-vask, 40 ml (2 gange) 2 8 CH2Cl2-vask, 80 ml (3 gange) 3
9 Boc-aminosyre (10 mmol) i 30 ml af enten DMF
eller CH2C12, afhængigt af opløseligheden af den 35 pågældende beskyttede aminosyre, (1 gang), plus DDC (10 mmol) i CH2C12 30-300 10 MeOH-vask, 40 ml (2 gange) 3 11 12,5% TEA i CH2C12, 70 ml (1 gang) 3 12 MeOH-vask, 30 ml (2 gange) 3 13 CH„Cl~-vask, 80 ml (2 aanue) 3 11
DK 166214 B
o
Efter trin 13 udtages en aliquot mængde med henblik på en nin-hydrinprøve. Hvis prøven er negativ, går man tilbage til trin 1 til kobling af den næste aminosyre. Hvis prøven er positiv eller en smule positiv, går man tilbage og gentager trinnene 5 9 til 13.
Det ovennævnte skema anvendes til kobling af hver af aminosyr-erne i peptidet ifølge opfindelsen efter at den første aminosyre er blevet tilknyttet. NaBoc-beskyttelse anvendes til 10 hver af de tilbageværende aminosyrer gennem syntesen. NaBoc-/3-D-2NAL fremstilles ved en i og for sig kendt metode, f.eks. som beskrevet detaljeret i US-patentskrift nr. 4.234.571.
Arg's sidekæde beskyttes med Tos. OBzl anvendes som en side-kædebeskyttelsesgruppe for Ser's hydroxylgruppe. (6NC>2)D-Trp 15 lades være ubeskyttet. NaBox-/3-D-2NAL indføres som den sidste aminosyre. Boc-Arg(Tos) og Boc-(6N02)D-Trp, der har lav opløselighed i CHjClj/ kobles under anvendelse af DMFrC^Clj” blandinger.
20
Efter afblokering af α-aminogruppen ved N-terminalen opnås acetylering ved anvendelse af et stort overskud af eddikesyre- anhydrid i dichlormethan. Spaltningen af peptidet fra harpiksen og fuldstændig afbeskyttelse af sidekæderne finder sted meget let ved 0°C med HF. Anisol tilsættes som et rense- eller skyl-25 lemiddel forud for HF-behandling. Efter fjernelsen af HF under vakuum ekstraheres harpiksen med 50% eddikesyre, og vaskevæskerne lyofiliseres til opnåelse af et råt peptidpulver.
Rensning af peptidet gennemføres derpå ved ionbytningskro-30 matografi på CMC (Whatman CM 32, under anvendelse af en gradient af 0,05 til 0,3 M NH^OAc i 50/50 methanol/vand) efterfulgt af skillekromatotrafi i en gelfiltreringssøjle under anvendelse af elueringsystemet n-butanol: 0,1N eddikesyre (volumenforhold 1:1).
Peptidet bedømmes som værende homogent ved anvendelse af tyndt-lagskromatografi og flere forskellige opløsningsmiddelsystemer 35
O
12
DK 166214B
samt ved anvendelse af omvendt fase højtryksvæskekromatografi og en vandig triethylammoniumphosphatopløsning plus acetoni-tril. Aminosyreanalyse af det resulterende, rensede peptid stemmer overens med formlen for den fremstillede forbindelse, 5 hvilket viser i det væsentlige helttalsværdier for hver aminosyre' i kæden. Den optiske drejning måles på et fotoelektrisk 2 2 polarimeter som [cx]D= -31,8°+l(c=l, 50% eddikesyre).
Peptiderne afprøves in vivo og kan også undersøges in vitro.
10 Hvis forsøg foretages in vitro, udføres de ved anvendelse af dissocierede rottehypofyseceller, der holdes under dyrkning i 4 dage før forsøget. Mængderne af LH, der måles som reaktion på anvendelsen af peptider, bestemmes ved hjælp af specifik radioimmunprøve for rotte LH. kontrolskåle med celler 15 modtager kun et mål, der er 3 nanomolært med hensyn til GnRH. Forsøgsskåle modtager et mål, der er 3 nanomolært med hensyn til GnRH, plus et mål omfattende enten den omhandlede standardantagonist til sammenligningsformål, dvs. [Ac-dehydro Pro\ 2 3 6 (4-F)D-Phe , D-Trp ' ]-GnRH, eller forsøgspeptidet, i koncen- 20 trationer fra 0,01 til 10 nanomolær. Mængden af udsondret LH i de kun med GnRH behandlede prøver sammenlignes med den mængde, der udsondres i de med peptidet plus GnRH behandlede prøver. Forsøgspeptidets evne til at formindske den mængde LH, der frigøres ved hjælp af 3 nanomolær GnRH, sammenlignes 25 med det omhandlede standardpeptids evne. In vivo afprøvningen bestemmer effektivitet til hindring af ægløsning i hunrotter.
Ved dette forsøg bliver et bestemt antal kønsmodne Sprague-
Dawley hunrotter, dvs. seks, der hver har en legemsvægt fra 225 til 250 gram, injiceret med en bestemt mikrogramdosis 30 af peptid i majsolie omkring middagstid pa proestrousdagen. Proestrous er eftermiddagen, hvor ægløsning finder sted. En separat gruppe hunrotter anvendes som kontrolgruppe, hvortil peptidet ikke administreres. Hver af hunrotterne i kontrolgruppen har ægløsning om aftenen på proestrousdagen. Antallet 35 af behandlede rotter, som har ægløsning, registreres. Hvert af peptiderne betragtes som signifikant effektivt til hindring af hunrotters ægløsning i en meget lav dosis, og hvert peptid betragtes som totalt effektivt ved en dosis på ca. 5 mikrogram.
O
13
DK 166214B
Yderligere forsøg udføres ved lavere doser med de resultater, der er anført i den efterfølgende tabel A.
Tabel A 5
Peptid in vivo nr. Dosis (pg) Antal med ægløsning 1. 1 0/5 10 0_j_5_ 4/14_ 2. _1__1/10_ 3. 2,5 2/10 ___2_0/6_ 4_.__1__5/14_ 15 5_.__1_7/10_ 6. 2 0/10 _1__6/18_ 7. 5 2/10 _1_3/9_ 20 8. 1 7/14 __0J>_2/7_ 9. 2,5 0/10 _1__10/16 10. 1 0/10 25 _0/5_9/17
Alle de i tabel I anførte peptider betragtes som effektive til blokering af GnRH-induceret LH-sekretion in vitro ved en rimelige koncentration. Mange af disse peptider er meget 30 mere virksomme . in vivo end det omhandlede standardpeptid. Alle peptiderne betragtes som effektive til hindring af ægløsning hos hunpattedyr i meget lave doser, og nogle udvalgte deraf betragtes som værende mindst dobbelt så virksomme som nogen hidtil kendte og afprøvede GnRH-antagonister.
35
Eksempel II
Peptider angivet i tabel II med formlen:
Ac-j3-D-2NAL-(W)D-Phe-R3“R4-R,--D-Arg-Pro-D-Ala-NH2 fremstil les ved hjælp af den ovenfor omtalte fastfaseprocedure.
14
DK 166214B
O
Tabel II 5 W R3 r4 R5 R7 17 4Br (6N02)D-Trp Ser Tyr Nle 18 " " " (2F)Phe Leu 14 4C1 (lFor)D-Trp " Tyr Nva 10 20 " " "! " Leu 21 " " " " Nle 22 " " " (2CH3)Phe Leu
23 " " " Tyr NML
24 " " " " " (Ala9)
15 25 " " (2Cl)Phe NML
26 4N02 (5CH3)D-Trp " (3CH3)Phe 27 " (5F)D-Trp Orn Tyr Nle 28 2,4C12 (5C1)D-Trp Ser (3F)Phe " (acetatsalt) 29 " (6N02)D-Trp AAL " Nva
20 30 CaMe/4Cl (5F)D-Trp aBu (31)Tyr NML
31 3,4C12 (5F)D-Trp Orn (3Cl)Phe Leu
In vitro og/eller in vivo afprøvning af de i tabel II anførte peptider viser, at peptiderne nævnt i tabel II betragtes som 25 værende effektive til blokering af GnRH-induceret LH-sekretion in vitro ved en rimelige koncentration. Mange af disse peptider er mere virksomme in vivo end det omhandlede standardpeptid.
Alle peptiderne betragtes som værende effektive til hindring af ægløsning hos hunpattedyr ved meget lave doser.
30
Eksempel III
Peptider som anført i tabel III med formlen:
35 X-/3-D-2NAL- (4C1) D-Phe- (6N02 ) D-Trp-Ser-R.,--Rg-NML-Arg-Pro-R1 Q
fremstilles ved hjælp af den ovenfor omtalte fastf aseprocedure.
O
Tabel III
15
DK 166214 B
X R5 Rg Ri q 5 32 AC Tyr D-Arg GIy-NH2 33 Acr Arg D-Tyr D-Ala-NH2 34 For " " NHCH2CH3 35 Bz (3F)Phe D-Arg NHCH3 36 Ac (2F)Phe D-Lys NHCF3 10 37 Vac (2C1)Phe D-Har NHCH2CH2CH3 38 Acr (3C1)Phe (4gua)D-Phe NHCF2CF3 39 Ac (3F)Phe D-Orn D-Ala-NH2 40 Acr (3l)Tyr D-His " 8 9 41 Ac Tyr D-Arg " (Pro ,Arg ) 15 42 " (3C1) Phe " GI y-NH2 43 Vac " (4NH2)D-Phe NHNHCONH2 44 BZ " " NHNHCONHCH3
In vitro og/eller in vivo afprøvning af peptiderne anført 20 i tabel III viser, at peptiderne nævnt i tabel III betragtes som effektive til blokering GnRH-induceret LH-sekretion in vitro ved en rimelig koncentration. Mange af disse peptider er mere virksomme in vivo end det omhandlede standardpeptid. Alle peptiderne betragtes som værende effektive til hindring 25 af ægløsning hos hunpattedyr ved meget lave doser.
Eksempel IV
Peptider som anført i tabel IV med formlen: on
Ac-R1-4C1-D-Phe-D-Trp-Ser-Tyr-Rg-R7-Arg-Pro-R10-NH2 fremstilles ved hjælp af den ovenfor omtalte fastfaseprocedure.
35
Tabel IV
16
DK 166214 B
O
R1 R6 *7 R10 5 45 /3-D-2NAL D-Arg Nle D-Ala 46 " " Met 47 " " Tyr " 48 " " Nle Gly 49 " " Met 10 50 " " Tyr " 51 " Phe D-Ala 52 " 4F-D-Phe 53 " " Cys 54 dehydro Pro D-Trp Nle " 15 55 0-D-2NAL D-Arg Trp 56 " D-Har Cys " 57 " D-Lys Nva
58 " D-Arg 3 PAL
59 dehydro Pro D-Leu Tyr NHCH2CH3 20
Ovenstående peptid nr. 45, der betegnes [Ac-j3-D-2NAL^, 4C1-D-Phe^ ,D-Trp^ , D-Arg**, Ni e^ ,D-Ala^]-GnRH, har følgende formel: Ac-/3-D-2NAL-4Cl-D-Phe-D-Trp-Ser-Tyr-D-Arg-Nle-Arg-Pro-D-Ala-NH2.
25
Den optiske drejning af forskellige af de syntetiske peptider måles på et fotoelektrisk polarimeter i 50% eddikesyre (c=l) og nævnes i det følgende i tabel B.
Alle i tabel IV anførte peptider betragtes som effektive til 30 blokering af GnRH-induceret LH-sekretion in vitro ved en rimelig koncentration. Mange af disse peptider er meget mere virksomme in vivo end det omhandlede standardpeptid.
Alle peptiderne betragtes som værende effektive til hindring 35 af ægløsning hos hunpattedyr ved meget lave doser, og nogle udvalgte deraf betrages som værende i det mindste lige så virksomme som nogen hidtil kendte og afprøvede GnRH-antago-nister.
Eksempel V
Peptider som angivet i tabel V og med formlen:
Ac-R^-(W)D-Phe-R^-Ser-Tyr-Rg-R^-Arg-Pro-D-Ala-NH^ fremstil- 5 les ved hjælp af den ovenfor omtalte fastfaseprocedure.
O
17
DK 166214B
Tabel V
R, W R, R, R_ 1 3 6 7 10 60 /3-D-2NAL 4Br (6N02)D-Trp D-Arg Nle 61 4F " D-His Tyr 62 " D-Trp 4-gua-D-Phe 63 dehydro Pro " " D-Trp Phe 15 64 " 4N02 /3-D-1NAL D-Val Met 65 /3-D-2NAL 4C1 NirW-D-Trp D-Arg Nle 66 " " " " Nva 67 dehydro Pro 4Br 0-D-2NAL D-Tyr 4F-D-Phe 68 " " D-Nle Trp 20 69 " CaMe/4Cl " D-Phe Nle 70 " D-PAL 0-D-2NAL Phe 71 " 4C1 " " Leu 72 B-D-2NAL 4N02 " D-Orn 4F-D-Phe 73 " " 4NH2-D-Phe Met 25 74 " 3,4C12 D-Trp " Tyr 75 4C1 D-PAL D-PAL Leu
In vitro og/eller in vivo afprøvning af de i tabel V anførte peptider viser, at peptiderne nævnt i tabel V betragtes som 30 effektive til blokering GnRH-induceret LH-sekretion in vitro ved en rimelig koncentration. Mange af disse peptider er mere virksomme in vivo end det omhandlede standardpeptid. Alle peptiderne betragtes som værende efftive til hindring af ægløsning hos hunpattedyr ved meget lave doser.
35
Eksempel VI
Peptider som angivet i tabel VI og med formlen: o X-R^-4F-D-Phe-D-Trp-Ser-Tyr-Rg-R^-Arg-Pro-D-Ala-NH2 fremstil les ved hjælp af den ovenfor omtalte fastfaseprocedure.
18
DK 166214B
Tabel VI 5 X R. R, R_, 16 7 76 Acr dehydro Pro D-Trp Tyr
77 " " D-Ile PAL
10 78 " " D-Val Nle(3F-Phe5) 79 " Pro D-Ser(OtBu) Phe 4 80 H dehyro Pro (imBzl)D-His Cys(Orn ) 81 Bz D-Phe D-Trp Met 82 " D-pGlu D-Trp Nle(3I-Tyr5) 15 83 For B-D-lNAL D-Arg Phe(acetatsalt) 4 84 " dehydro Pro D-Har Tyr(aBu ) 85 Vac /3-D-2NAL D-Lys Nva(acetatsalt) 86 " D-Phe D-Nle Cys 87 H dehydro Pro D-Ala Trp 20
In vitro og/eller in vivo afprøvning af de i tabel VI anførte peptider viser, at peptiderne nævnt i tabel VI betragtes som effektive til blokering af GnRH-induceret LH-sekretion in vitro ved en rimelig koncentration. Mange af disse peptider 25 er mere virksomme in vivo end det omhandlede standardpeptid. Alle peptiderne betragtes som værende effektive til hindring af ægløsning hos hunpattedyr ved meget lave doser.
Eksempel VII 30
Peptider som anført i tabel VII og med formlen:
Ac-R^-(W)D-Phe-R2“R^-Tyr-Rg-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2 fremstil les ved hjælp af den ovenfor omtalte fastfaseprocedure.
35
O
Tabel VII
19
DK 166214 B
R1 W R3 R4 R6 88 dehydro Pro 4C1 (6N02)D-Trp Orn J3-D-2NA1 5 89 " 4F " " D-Val 90 " " (6F) D-Trp AAL 4gua-D-Phe 91 " " " D-Orn 92 " 4N02 (50CH3)D-Trp " D-Lys
93 " " " D-PAL
10 94 0-D-2NAL " lAc-D-Trp Ser D-Har 95 " lFor-D-Trp " D-Trp 96 dehydro Pro " (6Br)D-trp aBu D-Nle 97 " CaMe/4Cl " " D-Leu
98 " " (6CH3) D-Trp " /3-D-2NAL
15 99 " 4Br (6NH2)D-Trp Orn 4NH2~D-Phe 100 " 3,4C12 (5NH2)D-Trp " D-Lys
In vitro og/eller in vivo afprøvning af peptiderne anført i tabel V viser, at de i tabel V nævnte peptider betragtes 20 som effektive til blokering af GnRH-induceret LH-sekretion in vitro ved en rimelig koncetration. Mange af disse peptider er mere virksomme in vivo end det omhandlede standardpeptid.
Alle peptiderne betragtes som værende effektive til hindring af ægløsning hos hunpattedyr ved meget lave doser.
25
In vivo afprøvning udføres ved varierende doser for forskellige af peptiderne, og resultaterne er vist i tabel B.
30 35
O
20
DK 166214 B
Tabel B
Peptid in vivo
Nr. [ot]^ Dosis (Mg) Antal med ægløsning 5 Γ7._1_1/10_ 19. _1_2/7__ 20. _1__6/7_ 21. _2j5_4/11_ 22. _1_7/9_ 10 23^_2^5_1/5_ 24. __1_5/6_ 25. _1_1/5_ 45. -28,0° 1 3/16 _0_j_5_9/10_ 15 46. -22,4° 2,5 2/15 _1_3/9_ 47. -18,8° 1 0/10 _0_£_5_4/7_ 51. -22,5° 2,5 0/8 20 1 6/15 _ 0,5_2/3 52. -23,8° 2,5 0/10 _1_4/7_ 53. _-22,0°_5_6/8_ 25 55,;_-17,2°__2j_5_0/8_ 58. 1 0/10 _0j_5_2/10 _ 88. 2,5 0/10 _ 1_6/9_ 30
Eksempel VIII
Peptider som angivet i tabel VIII og med formlen:
Ac-R1“R2-D-3PAL-Ser-Arg-Rg-R7-Arg-Pro-R10 fremstilles ved 35 hjælp af den ovenfor omtalte fastfaseprocedure.
Tabel VIII
O
21
DK 166214B
R1 R2 R6 R7 R10 101 0-D-2NAL 4C1-D-Phe D-Trp Leu D-Ala-NH2 5 102 " " D-3PAL " 103 " " J3-D-2NA1 104 " D-3PAL " " (4guaPhe5 105 dehydroPro " 3-D-2NA1 3PAL D-Ala-NH2 106 " " " Tyr
10 107 3-D-2NAL " D-3PA1 NML
108 " 3-D-2NAL 3PAL
109 " (imBzl)D-His Leu 110 " 6N02-D-Trp " 111 " D-Tyr 15 112 " " (For) D-Trp "
113 " 4N02-D-Phe D-Trp NML
114 " 4Br-D-Phe D-Tyr Nle NHCH2CH3 115 Pro " (imBzl)D-His Met 116 dehydroPro " D-Trp Nva NHNHCONH2 20 117 " 0^401-D-Phe " " NHCH2CH3 118 " 4F-D-Phe " 4F-Phe D-Ala-NH2 119 " " NML NHNHCONH2 120 " " D-Trp Nle NHCH2CH3 121 " 3-D-2NAL Trp Gly-NH2 25 122 Pro " " Nva " 123 3-D-2NAL 3,4C1-D-Phe J3-D-1NAL Tyr D-Ala-NH2 124 " " D-Trp Met D-Ala-NH2 125 4C1-D-Phe " D-Tyr 3PA1 " acetat salt) 30
Peptiderne beskrevet i tabel VIII afprøves in vivo til bestemmelse af deres effektivitet til hindring af ægløsning i hunrotter. Alle peptiderne betragtes som værende effektive til hindring af ægløsning hos hunrotter ved en meget lav dosis, 35 og de betragtes som værende fuldstændig effektive ved en dosis på ca. 10 mikrogram. Specifik afprøvning af et antal af disse peptider blev også udført ved lavere doser og med de resultater^ der er anført i den efterfølgende tabel C.
DK 166214 B
O
22 22
Tabel C
Peptid [cx3D in vivo
Nr. Dosis (Mg) Antal med ægløsning 5 101. -30,3°±1 1 0/6 _0j_5_2/10_ 102. 1 1/16 _0^5_5/10_ 10 103. 1 0/5 0,5 6/10 _0,25_7/10_ 108. _1_9/10_ 109. _0_j_5_0/6__ 15 110._0/5_0/5_
Peptiderne ifølge opfindelsen administreres ofte i form af farmaceutisk acceptable, ikke-toksiske salte, såsom syreadditionssalte, eller metalkomplekser, f.eks. med zink, barium, 20 calcium, magnesium, aluminium eller lignende (der betragtes som additionssalte til opfindelsens formål) eller i form af kombinationer af de to. Eksempler på sådanne syreadditionssalte er hydrochloridet, hydrobromidet, sulfatet, phosphatet, nitratet, oxalatet, fumaratet, gluconatet, tannatet, maleatet, 25 acetatet, citratet, benzoatet, succmatet algmatet, malatet, ascorbatet, tartratet og lignende. F.eks. kan en vandig opløsning af peptidet gentagne gange behandles med IN eddikesyre og derpå lyofiliseres til opnåelse af eddikesyresaltet deraf.
Hvis den·aktive bestanddel skal administreres i tabletform, 30 kan tabletten indeholde et farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel, der indbefatter et bindemiddel, såsom traganth, majsstivelse eller gelatine, et desintegrerende middel, såsom alginsyre, og et smøremiddel, såsom magnesiumstearat. Hvis administration i flydende form ønskes, kan sødende og/eller 35 aromatiserende middel anvendes som del af det farmaceutisk acceptable fortyndingsmiddel, og intravenøs administration i isotonisk saltvand, phosphatpufferopløsninger eller lignende kan foretages.
Claims (10)
1. GnRH-antagonisti sk peptid eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, kendetegnet ved, at peptidet har 35 formlen: X-Ri-(W)0-Phe-R3-R4-R5-Rg-R7-Arg-Pro-Riø, hvori X er hydrogen eller en acylgruppe med 7 eller færre carbonatomer, R| er dehydro-Pro eller β-D-NAL (D-isomeren af alanin, som er DK 166214B substitueret med naohthyl på β-carbonatomet) , W er Cl, F, NO2, CaMe/4Cl, C12 eller Br, R3 er D-3PAL (u-isomeren af alariin, som er substitueret med pyridyl på β-carbonatomet med bindingen til pyri dylri ngens 3-stilling) eller (Y)D-Trp, hvor Y er 5 NO2 eller NinF0R, R4 er Ser, Cm, AAL (β-ami noalani n) eller aBu (α-d-iaminosmørsyre), R5 er Tyr eller Arg, Rg er D-Trp, N02-D-Trp, D-leu, D-Ile, D-Nle, D-Tyr, D-Val, D-ala, D-Ser(0t-Bu), β-D-NAL, {imBz1)D-His eller D-PAL (D-isomeren af alanin, som er substitueret med pyridyl på β-carbonatomet), R7 er Nle, !0 Leu, NML (NaCH3-L-Leu), Phe, Met, Nva, Tyr, Trp, Cys, PAL el ler 4F-D-Phe, og Rjo er Gly-NH2, D~Ala-NH2 eller NH-Y', hvor Y’ er lavere alkyl, lavere cykloalkyl, fluor-lavere alkyl eller NHCONH-Q, hvor Q er H eller lavere alkyl, forudsat imidlertid, at når R5 er Arg, er R7 Tyr, PAL, Phe eller 4F-D-Phe. 15
2. Peptid ifølge krav 1, kendetegnet ved, at W er 4C1 eller 4F.
3. Peptid ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, 20 at Ri er β-ϋ-2ΝΑί, og Rg er D-PAL.
4. Peptid ifølge krav 2, kendetegnet ved, at Rg er (imBzl)D-His.
5. Peptid ifølge ethvert af kravene 1 til 4, kende tegnet ved, at R7 er Phe, Tyr, 3PAL eller 4F-D-Phe.
6. Peptid ifølge ethvert af kravene 1 til 5, kende tegnet ved, at R3 er (Y)D-Trp. 30
7. Peptid ifølge ethvert af kravene 1 til 5, kendetegnet ved, at Ri er B-D-2NAL, R3 er D-PAL, og R5 er Arg.
8. Peptid ifølge krav 6. kendetegnet ved', at R3 er (6NO2)D-T rp. DK 166214 B
9. Peptid ifølge ethvert af kravene 1 til 8, kendetegnet ved, at er Ser, χ er Ac eller Acr, og R^q er D-Ala-NH2 eller Gly-NH2·
10. Farmaceutisk middel til regulering af sekretionen af gona- dotropiner i pattedyr, k e n d e t e g n e t ved, at det som aktiv bestanddel omfatter en effektiv mængde af et peptid ifølge ethvert af kravene 1 - 9 sammen med et farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel eller en farmaceutisk acceptabel 10 bærer. 15 20 30 35
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US61207284 | 1984-05-21 | ||
| US06/612,072 US4569927A (en) | 1984-02-23 | 1984-05-21 | GnRH Antagonists IV |
| US06/653,867 US4652550A (en) | 1984-05-21 | 1984-09-21 | GnRH antagonists VII |
| US65386784 | 1984-09-21 | ||
| US69669985A | 1985-01-31 | 1985-01-31 | |
| US69669985 | 1985-01-31 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK224985D0 DK224985D0 (da) | 1985-05-21 |
| DK224985A DK224985A (da) | 1985-11-22 |
| DK166214B true DK166214B (da) | 1993-03-22 |
| DK166214C DK166214C (da) | 1993-08-16 |
Family
ID=27417072
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK224985A DK166214C (da) | 1984-05-21 | 1985-05-21 | Gnrh-antagonistisk peptid og farmaceutisk acceptable salte heraf samt farmaceutisk praeparat indeholdende peptidet |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0162575B1 (da) |
| JP (1) | JPH0725795B2 (da) |
| AU (1) | AU580598B2 (da) |
| CA (1) | CA1302650C (da) |
| DE (1) | DE3583964D1 (da) |
| DK (1) | DK166214C (da) |
| ES (1) | ES8802234A1 (da) |
| GR (1) | GR851205B (da) |
| HU (1) | HU198089B (da) |
| IL (1) | IL74827A (da) |
| MX (1) | MX160995A (da) |
| NZ (1) | NZ212124A (da) |
| PH (1) | PH22655A (da) |
| PT (1) | PT80443B (da) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4795740A (en) * | 1986-05-20 | 1989-01-03 | Cohen Eric A | Antiviral peptides and means for treating herpes infections |
| US4935491A (en) * | 1987-08-24 | 1990-06-19 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Effective antagonists of the luteinizing hormone releasing hormone which release negligible histamine |
| EP0480918A1 (en) * | 1988-02-10 | 1992-04-22 | Abbott Laboratories | Reduced size lhrh analogs |
| US5140009A (en) * | 1988-02-10 | 1992-08-18 | Tap Pharmaceuticals, Inc. | Octapeptide LHRH antagonists |
| JP2672677B2 (ja) * | 1989-02-09 | 1997-11-05 | タツプ・フアーマシユーテイカルズ・インコーポレイテツド | Ｌｈｒｈ同族体 |
| US5480969A (en) * | 1992-09-15 | 1996-01-02 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Antagonists of LHRH |
| US5656727A (en) * | 1992-09-15 | 1997-08-12 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Antagonists of LHRH |
| US6602856B1 (en) | 1995-01-17 | 2003-08-05 | J. Mark Quillan | Antagonists of alpha-melanocyte stimulating hormone and methods based thereon |
| HU229701B1 (en) | 2000-12-22 | 2014-05-28 | Ipsen Manufactoring Ireland Ltd | Process for the synthesis of a peptide having a trp residue |
| US20060241051A1 (en) | 2002-12-26 | 2006-10-26 | Chieko Kitada | Metastin derivatives and use thereof |
| WO2004080479A1 (ja) | 2003-03-12 | 2004-09-23 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 性腺機能改善剤 |
| AR049938A1 (es) | 2004-06-25 | 2006-09-13 | Takeda Pharmaceutical | Derivados de metastina y utilizacion de los mismos |
| TWI386417B (zh) | 2005-12-22 | 2013-02-21 | Takeda Pharmaceutical | 轉移抑素衍生物及其用途 |
| US8404643B2 (en) | 2005-12-22 | 2013-03-26 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Metastin derivatives and use thereof |
| TWI404726B (zh) | 2006-10-25 | 2013-08-11 | Takeda Pharmaceutical | 腫瘤轉移抑制素衍生物及其用途 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3933782A (en) * | 1974-11-14 | 1976-01-20 | American Home Products Corporation | (N-Acetyl)-Pro-D-Phe-Trp-Ser-Tyr-D-Ala-Leu-Arg-Pro-NHEt and intermediates |
| NZ188987A (en) * | 1977-11-30 | 1982-02-23 | Salk Inst For Biological Studi | Peptide analogues of luteinizing hormone releasing factor |
| US4215038A (en) * | 1978-10-16 | 1980-07-29 | The Salk Institute For Biological Studies | Peptides which inhibit gonadal function |
| US4409208A (en) * | 1980-04-15 | 1983-10-11 | The Salk Institute For Biological Studies | GnRH antagonists |
| US4292313A (en) * | 1980-04-15 | 1981-09-29 | The Salk Institute For Biological Studies | LRF Antagonists |
| NZ196558A (en) * | 1980-04-15 | 1984-10-19 | Salk Inst For Biological Studi | Lrf antagonists and pharmaceutical compositions |
| DE3165535D1 (en) * | 1980-06-02 | 1984-09-20 | Andrew Victor Schally | Lh-rh antagonists |
| US4341767A (en) * | 1980-10-06 | 1982-07-27 | Syntex Inc. | Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH, useful as LHRH antagonists |
| JPS57162562A (en) * | 1981-03-30 | 1982-10-06 | Nec Corp | Delay wave detecting circuit |
| AU9102582A (en) * | 1981-12-10 | 1983-06-16 | David Howard Coy | Lh-rh antagonists |
| ZA829041B (en) * | 1981-12-10 | 1983-09-28 | David Howard Coy | Lh-rh antagonists |
| US4444759A (en) * | 1982-07-26 | 1984-04-24 | The Salk Institute For Biological Studies | GnRH Antagonists II |
| ZA84912B (en) * | 1983-03-10 | 1984-09-26 | Salk Inst For Biological Studi | Gnrh antagonists |
| IL70888A0 (en) * | 1983-03-10 | 1984-05-31 | Salk Inst For Biological Studi | Gn rh antagonist peptides and pharmaceutical compositions containing them |
| US4504414A (en) * | 1983-03-28 | 1985-03-12 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Synthetic pyridyl-alanyl decapeptides having antiovulatory activity |
-
1985
- 1985-04-05 IL IL74827A patent/IL74827A/xx unknown
- 1985-04-17 DE DE8585302702T patent/DE3583964D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-04-17 EP EP85302702A patent/EP0162575B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-04-19 CA CA000479605A patent/CA1302650C/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-05-08 PH PH32241A patent/PH22655A/en unknown
- 1985-05-10 PT PT80443A patent/PT80443B/pt unknown
- 1985-05-14 AU AU42447/85A patent/AU580598B2/en not_active Ceased
- 1985-05-17 JP JP60105745A patent/JPH0725795B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-05-17 GR GR851205A patent/GR851205B/el unknown
- 1985-05-20 NZ NZ212124A patent/NZ212124A/xx unknown
- 1985-05-20 ES ES543284A patent/ES8802234A1/es not_active Expired
- 1985-05-21 DK DK224985A patent/DK166214C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-05-21 HU HU851920A patent/HU198089B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-05-21 MX MX205358A patent/MX160995A/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT37634A (en) | 1986-01-23 |
| ES543284A0 (es) | 1988-04-16 |
| NZ212124A (en) | 1989-04-26 |
| IL74827A0 (en) | 1985-07-31 |
| GR851205B (da) | 1985-11-25 |
| DK224985D0 (da) | 1985-05-21 |
| JPS60260594A (ja) | 1985-12-23 |
| PH22655A (en) | 1988-10-28 |
| IL74827A (en) | 1989-06-30 |
| HU198089B (en) | 1989-07-28 |
| PT80443A (en) | 1985-06-01 |
| DK224985A (da) | 1985-11-22 |
| EP0162575B1 (en) | 1991-09-04 |
| PT80443B (en) | 1986-12-15 |
| MX160995A (es) | 1990-06-29 |
| EP0162575A2 (en) | 1985-11-27 |
| CA1302650C (en) | 1992-06-02 |
| ES8802234A1 (es) | 1988-04-16 |
| JPH0725795B2 (ja) | 1995-03-22 |
| EP0162575A3 (en) | 1987-10-07 |
| DK166214C (da) | 1993-08-16 |
| AU4244785A (en) | 1985-11-28 |
| DE3583964D1 (de) | 1991-10-10 |
| AU580598B2 (en) | 1989-01-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4444759A (en) | GnRH Antagonists II | |
| US4565804A (en) | GnRH Antagonists VI | |
| EP0143573B1 (en) | Gnrh antagonists | |
| US4569927A (en) | GnRH Antagonists IV | |
| IL96094A (en) | Analogs of HRNG and their production | |
| DK166214B (da) | Gnrh-antagonistisk peptid og farmaceutisk acceptable salte heraf samt farmaceutisk praeparat indeholdende peptidet | |
| CA1288195C (en) | Gnrh antagonists ix | |
| US4652550A (en) | GnRH antagonists VII | |
| US4409208A (en) | GnRH antagonists | |
| US4619914A (en) | GNRH antagonists IIIB | |
| NO840880L (no) | Peptid og fremgangsmaate for dets fremstilling | |
| EP0038135B1 (en) | Lrf antagonists | |
| US4377574A (en) | Contraceptive treatment of male mammals | |
| US4386074A (en) | LRF Antagonists | |
| IE58287B1 (en) | Spiro-heteroazolones for treatment of diabetes complications | |
| KR910002702B1 (ko) | 펩티드의 제법 | |
| JPS59186948A (ja) | ＧｎＲＨ「きつ」抗物質 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |