DK166563B1 - Buccal komposition - Google Patents

Description

i DK 166563 B1

Opfindelsen angår en buccal komposition til administrering af en aktiv bestanddel. Buccal administrering (i kindhulen af individet) er især nyttig til aktive bestanddele som udviser dårlig biotilgængelig-5 hed ved administrering gennem andre ikke-parenterale måder. Denne dårlige tilgængelighed kan tillægges lav opløselighed, nedbrydning ved indvirkning af enzym eller ødelæggelse ved indvirkning af syre efter passage i leveren efter absorption fra mave-tarmkanalen.

10 Eksempler på sådanne lægemidler omfatter: steroider såsan østrogener, f.eks. østradiol og derivater, såsom dets estere, f.eks. valerat, cypionat og propionat, progestiner, f.eks. progesteron og beslægtede forbindelser, androgener og anaboliske steroider, propranolol, 25 thyroide hormoner, pH-følsomme peptider og små proteiner såsom insulin og ACTH, physostigmin, scopolamin, verapamil, og gallopamil. Det er desuden muligt at administrere forbindelser med god oral biotilgængelighed buccalt, men normalt administreres 20 sådanne lægemidler oralt for behagelighedens skyld.

Buccal administrering af østradiol giver et tidligt maksium i blodkoncentrationen efterfulgt af aftagende koncentration. Dette følger den naturlige forekomst af østradiol i kroppen, og er således en 25 forbedrinu i forhold til transdermal administrering, som giver en relativ konstant blodkoncentration. Oral administrering af østrogener, såsom østradiol er uanvendelig i praksis i betragning af ødelæggelsen af den aktive bestanddel i leveren kort tid efter absorption fra mave-tarmkanalen.

30

Det er nødvendigt for en buccal formulering at forblive i kontakt med . oral mucosa i tilstrækkelig lang tid til absorption af lægemidlet, som administreres. Hvis formuleringen falder fra hinanden for hurtigt, 22 siuges den aktive bestanddel og der tilføres en utilstrækkelig mængde af lægemiddel. Hvis formuleringen ikke falder fra hinanden hurtigt nok, kan det resultere i vanskeligheder i patientføjelighed, eftersom DK 166563 B1 2 patienten ikke må spise eller drikke medens den buccale formulering anvendes. Formuleringen skal . være lille for at undgå ubehag for patienten, og det er ønskeligt at så meget af formuleringen som muligt er opløselig i saliva, således at ubehag i 5 form af uopløselige grynede partikler i munden kan undgås.

En under hensyn til det ovenstående fortrinlig buccal formulering eller komposition til administrering af en aktiv bestanddel opnås med den buccale komposition 10 ifølge opfindelsen, der er ejendommelig ved, at den som væsentlige bestanddele indeholder: (a) ca. 1 til ca. 20 vægt% af et opløseligt, farmaceutisk acceptabelt polyacrylsyreklæbemiddel, (b) et opløseligt, direkte komprimerbart tabletexci-15 piens, (c) en terapeutisk nyttig mængde af en aktiv bestanddel, og (d) op til ca. 10 vægt% af et farmaceutisk acceptabelt tablet-desintegreringsmiddel.

20 Fra FR offentliggørelsesskrift nr. 2.285.896 kendes ganske vist et farmaceutisk præparat til buccal administrering, hvilket præparat består af natriumpoly-acrylat, en farmaceutisk bærer og en farmakologisk aktiv bestanddel. Det angives, at natriumpolyacrylat 25 inkorporeres i grundlaget for præparatet, og at det opnåede præparat klæber til applikationsstedet. Det i offentliggørelsesskriftet omhandlede er begrænset til anvendelse af natriumpolyacrylat, og det angives ikke, hvorvidt andre materialer kan anvendes i stedet for 30 natriumpolyacrylat. Det fremgår eller antydes således på ingen måde, at polyacrylsyre kan anvendes som klæbemiddel som i kompositionen ifølge den foreliggende opfindelse, ligesom der heller ikke i det kendte præparat anvendes et desintegreringsmiddel i samme for-35 stand som i kompositionen ifølge den foreliggende opfindelse, hvorfor man med det kendte præparat selvsagt ikke kan opnå den samme ønskelige balance mellem til- 3 DK 166563 B1 strækkelig kontakttid og passende desintegreringstid som med kompositionen ifølge den foreliggende opfindelse.

US patentskrift nr. 3.033.754 omhandler en far-5 maceutisk tabletkomposition indeholdende en hydrazinforbindelse som det terapeutiske middel, mannitol og en polymer af acrylsyre. Der er tale om fremstilling af en stabil tablet til hydraziner, som er kemisk særdeles reaktive og dårligt kompatible med sædvanlige 10 tabletbestanddele. Acrylsyrepolymeren benyttes som et bindemiddel ved fremstillingen af tabletterne. Der omtales ikke kompositioner, der er nyttige som buccale doseringsformer, eller anføres, at polymerer af acrylsyre kan benyttes som et klæbemiddel i buccale kompo-15 sitioner.

Der kan benyttes forskellige hensigtsmæssige udførelsesformer for kompositionen ifølge opfindelsen som angivet i krav 2-10.

Den buccale formulering ifølge opfindelsen, 20 der almindeligvis er i enhedsdosisform, kan desuden indeholde diverse bestanddele, f.eks. smøremidler, farvestoffer og smagsstoffer.

Det opløselige farmaceutisk acceptable poly-acrylsyreklæbemiddel benyttes til at gøre den buccale 25 formulering'klæbrig således, at den bliver holdt på plads efter administrering. Mængden af klæbemiddel i formuleringen er som nævnt ca. 1-20 vægt%, fortrinsvis 2-10 vægt%. Anvendelse af mængder under 1 vægt% kan resultere i utilstrækkelige klæbeegenskaber, eller at 30 formuleringen falder fra hinanden for hurtigt, hvorimod for store mængder kan resultere i at formuleringen holder i en længere periode end ønskeligt. Klæbemidlerne er hensigtsmæssigt klæbrige, når de er fugtige, men ikke når de er tørre, af bekvemmelighedsgrunde ved 35 berøring. Mængden af klæbemidel, som kan benyttes, stiger sædvanligvis med opløseligheden af den aktive bestanddel .

4 DK 166563 B1

En særlig ønskelig gruppe af polyacrylsyreklæ-bemidler er højmolekylaere polymere af acrylsyre betegnet som carbomerer. Molekylvægte på 450.000 til 4.000.000 er særlig anvendelige, især ca. 3.000.000, 5 (f.eks. som for carbomer 934 P). Disse stoffer sælges af B.F. Goodrich under handelsnavnet Carbopol. Det har vist sig at man kan anvende meget små mængder af disse klaebemidler til opnåelse af de ønskede klæbeegenskaber til formuleringen, hvilket er fordelagtigt 10 da store mængder af klæbemiddel kan vanskeliggøre opløsningen af den aktive bestanddel.

Udtrykket "opløseligt1' benyttes i denne beskrivelse som en angivelse af, at materialet er opløseligt i vand eller saliva.

15 Ved administrering af formuleringen danner klæbe midlet deri en gellignende substans som gradvist opløses. Anvendelsen af det nævnte, farmaceutisk acceptable desintegreringsmiddel, som svulmer op ved administrering, hvorved mere af formuleringen udsættes for saliva, 20 fremmer denne opløsning og får formuleringen til at opløses gradvist. Mængden af desintegreringsmiddel i formuleringen er som nævnt op til 10 vægt%, f.eks. 3-6 vægt%. For store mængder af desintegreringsmiddel kan imidlertid ligefrem forsinke desintegrering urimeligt, 25 som ved dannelse af en uopløselig gel, istedet for at fremme opløsning af formuleringen ved ekspansion. Nogle formuleringer af denne type udviser ganske vist hurtigere desintegrering hvis der anvendes mindre end 3% f.eks. 2,5% eller endog kun 1% eller mindre desintegre-30 ringsmiddel, især hvor desintegreringsmidlet i det væsentlige er ikke-befugteligt med vand eller tungt opløseligt i vand; et sådant desintegreringsmiddel kan virkelig forsinke dens desintegrering og opløsning r urimeligt ved at hæmme vandtilførslen til komposi- 35 tionen. Valg af den rigtige mængde af desintegreringsmiddel kan ikke desto mindre findes ved at prøve sig frem. Nogle formuleringer kan fuldstændig mangle desintegreringsmiddel eller kun indeholde meget små 5 DK 166563 B1 procentmængder, f.eks. 0,05% eller 0,1% til 0,9%.

Et nyttigt desintegreringsmiddel er materialet cros-povidon, : som er et tværbundet polyvinylpyrrolidon-produkt. Dette materiale sælges under handelsnavnet 5 Polyplasdone XL af GAF. Andre nyttige desintegreringsmidler omfatter Ac-di-sol (FMC's handelsnavn for croscarmellose, et tværbundet carboxymethylcellulose), alginsyre og natriumcarboxymethylstivelse, såsom det der sælges som Explotab af Edward Mendell Co., Inc.

10 Formuleringen indeholder desuden et opløseligt, direkte komprimerbart tabletexcipien^, såsom et sukker. Et sådant nyttigt tabletexcipiens er en bokrystallisation af 97% sucrose og 3% stærkt modificerede · dextriner solgt under handelsnavnet Di-Pac 15 af Amstar. Andre excipienser,der fcencjtes af faer-manden, såsom lactose kan også anvendes. Mængden af anvendt excipiens er således,at den opnåede formulering er tilstrækkelig· stor til en hensigtmæssig håndterinc, men tilstrækkelig lille til passende opløsning.

20 Andre bestanddele, som kan anvendes,omfatter smøremidler,’ farvestoffer og smagsstoffer. Smøremidlet kan være uopløseligt i vand, f.eks. magnesiumstearat eller -oleat, hensigtmæssigt i en mængde på.op til 3,0 vægtprocent, fortrinsvis 0,3 til 1,5 vægtprocent. Et 25 foretrukket smøremiddel er imidlertid opløseligt i vand, f.eks. natriumlaurylsulfat, hensigtmæssigt i en mængde på op til 3,0 vægtprocent, fortrinsvis 0,3 til 1,5 vægtprocent. En blanding af smøremidler der er opløselige i vand og smøremidler der ikke er 30 opløselige i vand kan anvendes. Et opløseligt smøremiddel kan medvirke til at afkorte desintegrerings-og opløsningstider, især for et lægemiddel der er u-opløseligt i vand, hvorimod et uopløseligt smøremiddel kan være med til at forlænge dem, 35 Aktive bestanddele,der er nyttige ifølge oofindelsen, omfatter de der er nævnt i denne patentbeskrivelses første afsnit. Mængden vil selvfølgelig variere afhængig af den ønskede dosis for en given 6 DK 166563 B1 behandling. Når østradiol anvendes som den aktive bestanddel, findes den hensigtmæssigt i en mængde på ca. 50 ]ig til ca. 2 mg.

Formuleringerne ifølge opfindelsen kan frem-5 stilles ved simpel sammenblanding af bestanddelene og komprimering af ønskede mængder af blandingen til tabletform. De endelige formuleringer har ønskeligt en diameter på ca. 0,635 cm og en tykkelse på ca.

0,127 cm, og desintegreres ved administrering på 10 2-20 minutter, fortrinsvis ca. 4-12 minutter.

Opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de efterfølgende ikke-begrænsende eksempler.

Eksempel 1 15

De efterfølgende bestanddele fyldes i en bl ader og blandes i 10 minutter.

2Q Væg^_Bestanddel_Mængde 0,2 Østradiol, USP 2,0 g (Microniseret) 89,3 Di-Pac 893,0 g (Komprimerbart sukker, NF) 25 5,0 Carbomer 934P, NF 50,0 g (Carbopol 934 P) 5,0 Crospovidon, NF 50,0 g (P olyplasdon, XL) 0,5 Magnesiumstearat, NF 5,0 g 30 100,0 1.000,0 g ' Tabletter med en vægt på hver ca. 0,05 g formes under anvendelse af et kompressionstryk på ca. 6.900 kPa.

Denne portion giver ca. 20.000 tabletter som desin-35 tegreres ved administrering på ca. 10-15 minutter. Tabletterne har en diameter påca. 0,635 cm.

7 DK 166563 B1

Eksempel 2

Idet fremgangsmåden fra eksempel 1 følges, blandes de efterfølgende bestanddele og formes til 5 tabletter: Væatl_Bestanddel_Mængde 0,4 Østradiol, USP 4,0 g (Microniseret) 89,0 Di-Pac 890,0 g 10 (Komprimerbart sukker, NF) 5.0 Carbomer 934P, NF 50,0 g (Carbopol 934P) 5.0 Crospovidon, NF 50,0 g (Polyplasdon XL) 0,5 Magnesiumstearat, NF 5,0 g 0,1 "FDC Yellow No. 6 Lake" 1,0 g 100,0 1.000,0 g

Der opnås resultater svarende til de fra 20 eksempel 1.

Eksempel 3

Idet fremgangsmåden fra Eksempel 1 følges, 25 blandes de efterfølgende bestanddele og formes til tabletter: Vægt%_Bestanddel_Mængde 0,2 Østradiol,USP 2,0 g (Microniseret) 30 96,3 Di-Pac 963,0 g (Komprimerbart sukker, NF) 2,5 Carbomer 934P, NF 25,0 g (Carbopol 934P) 1.0 Natriumlaurylsulfat, NF 10,0 g 35 100,0 1.000,0 g

Disse tabletter desintegrerer i løbet af 3-3 1/2 . minutter,men opløsningen er først fuld stændig efter ca. 45 minutter.

8 DK 166563 B1

Eksempel 4

Idet fremgangsmåden fra Eksempel 1 følges, blandes de efterfølgende bestanddele og formes til tabletter: 5 Vagt%_Bestanddel_Mængde 0,2 Østradiol, USP 2,0 g (Microniseret) 96,2 Di-Pac 962,0 g (Komprimerbart sukker, NF) 10 2,5 Carbomer 934P, NF 25,0 g (Carbopol 934P) 0,1 Crospovidon, NF 1,0 g (Polyplasdon -, XL) 1.0 Natriumlaurylsulfat, NF 10,0 g 15 100,0 1.000,0 g

Eksempel 5

Idet fremgangsmåden fra Eksempel 1 følges, blandes de efterfølgende bestanddele og formes til 20 tabletter: Vægti_Bestanddel_Mængde 0,2 Østradiol, USP 2,0 g (Microniseret) 25 95,4 Di-Pac 954,0 g (Komprimerbart sukker, NF) 2,5 Carbomer 934P, NF 25,0 g iCarbopol 934P) °'9 Crospovidon,NF 9,0 g 3Q (Polyplasdon,XL) 1.0 Natriumlaurylsulfatf NF 10,0 g 100,0 1.000,0 g Østradiolet anvendt i ovenstående eksempler 35 kan erstattes med passende mængder af andre aktive bestanddele, f.eks. de der er nævnt i beskrivelsens første afsnit,med hensigtmæssig tilpasning af mængden af andre bestanddele, især det komprimerbare sukker.

Claims (10)

1. Buccal komposition til administrering af en aktiv bestanddel, kendetegnet ved, at den som væsentlige bestanddele indeholder: (a) ca. 1 til ca. 20 vægt% af et opløseligt, farmaceu-5 tisk acceptabelt polyacrylsyreklæbemiddel, (b) et opløseligt, direkte komprimerbart tablet-excipiens, (c) en terapeutisk nyttig mængde afen aktiv bestanddel, og 10 (d) op til ca. 10 vægt% af et farmaceutisk acceptabelt tablet-desintegreringsmiddel.

2. Komposition ifølge krav 1, kendetegnet ved, at klæbemidlet ^ som fortrinsvis er til stede i en mængde på ca. 2 til ca. 10 vægt%, er en carbomer, 15 især carbomer 934P.

3. Komposition ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at excipienset er et komprimerbart sukker.

4. Komposition· . ifølge et vilkårligt af 20 kravene 1 til 3, kendetegnet ved, at den aktive bestanddel er et progestin, et androgen, et anabolisk steroid, propranolol, insulin, ACTH, physostigmine, scopolamin, verapamil, eller gallopa-mil, eller specielt et østrogen, især østradiol 25 eller et farmaceutisk acceptabelt derivat deraf, som fortrinsvis er til stede i en mængde på ca. '50 yg til ca. 2 mg.

5. Komposition ifølge et vilkårligt af kravene 1 til 4, kendetegnet ved, at den indeholder 30ca. 3 til 6 vægt% af et farmaceutisk acceptabelt tablet-desintegreringsmiddel.

6. Komposition ifølge krav 4, kendetegnet ved, at desintegreringsmidret er et tværbundet polyvinylpyrrolidon, tværbundet carboxymethylcellu- 35 lose, alginsyre eller natriumcarboxymethylstivelse, især crospovidon. DK 166563 B1

7. Komposition ifølge krav 5 eller 6, kendetegnet ved, at mængden af desintegreringsmiddel er mindre end 1 vægt%.

8. Buccal komposition ifølge krav 1 til admini-5 strering af enhedsdosis af et østrogen, kendetegnet ved, at den indeholder: (a) ca. 2 til ca. 10 vægti af carbomer 93 4P, (b) komprimerbart sukker, (c) en terapeutisk nyttig mængde af et østrogen, og 10 (d) ca. 3 til ca. 6 vægti crospovidon.

9. Buccal komposition ifølge krav 1 til administrering af enhedsdosis af et østrogen, kendetegnet ved, at den indeholder: (a) ca. 2 til ca. 10 vægti af carbomer 934P, 15 (b) komprimerbart sukker, (c) en terapeutisk nyttig mængde af et østrogen, og (d) mindre end 1 vægti crospovidon.

10. Komposition ifølge krav 8 eller 9, kendetegnet ved, at østrogenet er østradiol 20. en mængde på ca. 50 yg til ca. 2 mg pr. enhedsdosis.