DK167018B1 - 3-furylamino-1-benzazepiner samt fremgangsmaade til fremstillig deraf - Google Patents
3-furylamino-1-benzazepiner samt fremgangsmaade til fremstillig deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK167018B1 DK167018B1 DK271087A DK271087A DK167018B1 DK 167018 B1 DK167018 B1 DK 167018B1 DK 271087 A DK271087 A DK 271087A DK 271087 A DK271087 A DK 271087A DK 167018 B1 DK167018 B1 DK 167018B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- compound
- carboxy
- furylamino
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- YNVWHVWDCJOFHH-UHFFFAOYSA-N O1C=C(C=C1)NC=1NC2=C(C=CC1)C=CC=C2 Chemical class O1C=C(C=C1)NC=1NC2=C(C=CC1)C=CC=C2 YNVWHVWDCJOFHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YQOUMBVFEWZLME-VOTSOKGWSA-N (e)-2-oxo-4-phenylbut-3-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 YQOUMBVFEWZLME-VOTSOKGWSA-N 0.000 claims description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRVKEVKIXFZQMC-UHFFFAOYSA-N 2-(azepin-1-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1C=CC=CC=C1 ZRVKEVKIXFZQMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- -1 benzyl hydroxy function Chemical group 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CRPCSEZDTZRRFH-NSHDSACASA-N ethyl 2-[(3s)-3-amino-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-1-yl]acetate Chemical compound C1C[C@H](N)C(=O)N(CC(=O)OCC)C2=CC=CC=C21 CRPCSEZDTZRRFH-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
i DK 167018 B1
Opfindelsen angår hidtil ukendte 3-furylamino-l-benz-azepiner, der kan anvendes som mellemprodukter ved fremstilling af ACE-inhibitorer. Opfindelsen angår tillige 5 en fremgangsmåde til fremstilling af 3-furylamino-l-benz-azepinerne ifølge opfindelsen.
3-Furylamino-l-benzazepinerne ifølge opfindelsen er ejendommelige ved, at de har formlen /\/ \ f i 5 (s) ·—N—·=♦ .
V\_/ J i_/ s t \ </V (III), CH,
Rla 10 hvori R^a betyder carboxy eller lavalkoxycarbonyl.
Det er kendt at fremstille de angiotensinomdannende enzyminhibitorer (ACE-inhibitorer) med formlen S\S \ B (s) /’~*\ i il (M N—CH—CH2—CH2 ( )· (I) v|r< 1 hvori r! betyder carboxy og R^ carboxy eller lavalkoxy-15 carbonyl, ved anvendelse· af en bekostelig og tidskrævende fremgangsmåde med mange mellemtrin ud fra 3(S)-amino- 1- ethoxycarbonylmethyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[ 1 ]benzazepin- 2- on, dvs. en forbindelse med den i det følgende angivne formel (II), som omsættes med ethyl-2-brom-4-phenylbutyr at 20 i nærværelse af triethylamin under beskyttelsesgas og opvarmning til 70°C i 18 timer i dimethyl formamid. Efter oparbejdning af den dannede l-ethoxycarbonyl-3S-(l-ethoxy-carbonyl-3-phenylpropylamino )-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[ 1 ]benz-azepin-2-on adskilles denne ved søjlekromatografi i de DK 167018 B1 2 rene (S,S)- og (S,R)-enantiomere. (S, S)-diastereomeren hydrolyseres til l-carboxymethyl-3S-(lS-ethoxycarbonyl- 3-phenylpropylamino )-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[ 1 ]benzazepin-5 2-on, som oparbejdes. Enkelthederne i denne fremgangsmåde fremgår af US-patentskrift nr. 4.410.520, eksemplerne 24 og 25. En specifik syntesevej er beskrevet i Drugs of the Future, bind 9, nr. 5, 1984.
Opfindelsens formål er at tilvejebringe nye mellem-10 produkter, der muliggør fremstilling af angiotensin-omdannende enzyminhibitorer (ACEI) med formlen I eller deres salte uden anvendelse af højtoksiske reagenser på enklere og billigere måde end ved den kendte fremgangsmåde.
15 Dette opnås ved at anvende de omhandlede 3-furylamino- 1-benzazepiner med formlen III som mellemprodukter ved fremstilling af ACE-inhibitoreme med formlen I,' idet forbindelserne med formlen III hydrogeneres, hvorved furanylringen mættes og åbnes. Den på denne måde dannede 20 hydroxyfunktion på benzylgruppen hydrogeneres, således at der opstår en diastereomer racemisk blanding, som kan adskilles i den næsten rene (S,S) diastereomer, idet produktet omkrystalliseres fra acetonitril eller opslæmmes deri. Ved fremstilling af forbindelserne med formlen I 25 under anvendelse af forbindelserne med formlen III, som omtales nærmere i det følgende, opnås forbindelserne med formlen I i et udbytte af den enantiomerrene forbindelse, der er væsentligt større end udbyttet ved ovennævnte kendte fremgangsmåde.
30 I det foranstående og i det følgende har de anvendte definitioner følgende betydning: R er gruppen [1 ]-benzazepin-2-on-(3S)-3-yl, som i 1-stil-lingen, dvs. på ringnitrogenatornet, er substitueret med
Rla-cH2-.
DK 167018 B1 3
Med undtagelse af forbindelserne med formlen I, hvori Rla udelukkende betyder carboxy, er Rla og R2 uafhængigt af hinanden carboxy eller lavalkoxycarbonyl.
5 Begrebet "lav" defineres som grupper med højst 7 carbon-atomer, fortrinsvis højst 4 carbonatomer og helst med 1 eller 2 carbonatomer.
Lavalkoxycarbonyl er f.eks. methoxycarbonyl, ethoxy-carbonyl, propoxycarbonyl eller butoxycarbonyl, såsom 10 tert-butoxycarbonyl.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af 3-furylamino-l-benzazepinerne med formlen III er ejendommelig ved, at man omsætter en forbindelse med formlen • --· / \/ v i i* (sy—nh2 (id ^ / \. / • Λ'—· 15 L N> li a hvori Rla betyder carboxy eller lavalkoxycarbonyl, med trans-2-oxo-4-phenyl-3-butensyre i nærværelse af en alkohol.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendes fortrinsvis 20 en lavalkanol, især ethanol.
Til fremstilling af forbindelser med formlen I
hydrogeneres mellemproduktet med formlen III katalytisk i nærværelse af en alkohol, fortrinsvis en lavalkanol, helst ethanol, til en forbindelse med formlen H (S,R) 25 R—N-CH—CH2—CH2—· ζ y (IV).
C00H
DK 167018 B1 4
Hydrogeneringsreaktionen mætter dobbeltbindingen i 2,5-dihydro-f uranringen og bryder lactonbindingen, hvorved ringen åbnes. Da dette fører til en benzylhydroxyfunktion, 5 fortsætter hydrogeneringen til dannelse af produktet med formlen IV. Selv om de fleste hydrogeneringskatalysatorer principielt kan anvendes, foretrækkes særligt en pal ladiumkulkatalysator.
Det har overraskende vist sig, at adskillelsen af den S,SR 10 racemiske blanding i de ønskede S,S-forbindelser med formlen I kan gennemføres enkelt og hurtigt, idet blandingen omkrystalliseres fra acetonitril eller opslæmmes deri.
S,S-diastereomeren opnås normalt i en renhed på mere end 98%.
15 Når r2 betyder carboxy i den ønskede forbindelse med formlen I, og R^a allerede i udgangsmaterialet har betydningen carboxy, er fremgangsmåden tilendebragt efter omkrystalliseringen fra acetonitril eller opslæmningen deri. Når på den anden side R^a oprindelig betød 20 lavalkoxycarbonyl, giver omsætningen med hydrogenchlorid det ønskede produkt. Når r2 i det ønskede produkt skal betyde lavalkoxycarbonyl, kan produktet fra krystallisations- eller opslæmningstrinnet omsættes med den ønskede lavalkanol, særligt med ethanol, i nærværelse af 25 thionylchlorid. Yderligere behandling af dette produkt med f.eks. ca. 4 N saltsyre eller med en ca. 1 N
alkalimetalhydroxidopløsning, såsom natrium- eller kaliumhydroxidopløsning ved ca. 50°C i ca. mindst 1 time frigør selektivt Rla-carboxygruppen, uden at R^-esteren 30 påvirkes deraf. Videregående behandling med syrer eller baser frigør derefter også R^-carboxygruppen. Som syrer eller baser kan også her anvendes saltsyre eller alkali-metalhydroxider, såsom natrium- eller kaliumhydroxid. 1 hvert fald, når der ønskes en forbindelse med formlen I, 35 hvor r2 betyder den fri carboxygruppe, er alle de alkohol- DK 167018 B1 5 er egnede som midlertidig forestringsgruppe for r2, som ikke på et andet sted reagerer med resten af molekylet, og som på kendt måde nemt lader sig fjerne igen. Da den fri 5 R1-carboxygruppe ønskes i forbindelsen med formlen I, er en hvilken som helst esterificeringsgruppe for Rla-carboxygruppen i udgangsmaterialet egnet, forudsat at den nemt kan fjernes igen, selv om sådanne grupper her ikke er nærmere omtalt.
10 Opfindelsen og fremstillingen af forbindelser med formlen I forklares nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler.
Eksempel 1 a) Fremstilling af ethyl-3-f(2,5-dihydro-2-oxo-5-phenyl- 15 5S-3-furany1)amino 1-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-(3S)-T 11-benz-
azepin-l-acetat med formlen III
Til en opløsning af 0,935 g (0,0055 mol) 2-oxo-4-phenyl-trans-3-butensyre i 8-10 ml koldt ethanol sættes ved 0°C dråbevis under omrøring en ethanolisk opløsning af 1,3 g 20 (0,005 mol) ethyl-3-amino-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-(3S)- [1 ]-benzazepin-l-acetat. Efter endt tilsætning omrøres blandingen i 1 time ved 20°C, hvorefter den henstår til opvarmning til stuetemperatur. Efter 20-48 timer udfældes produktet, som derefter kan frafiltreres. Man opnår 25 således mellem 60 og 90% af det ønskede produkt alt efter reaktionstid og temperatur. Produktet har et smeltepunkt på 144-146°C (rå) eller 146-148°C efter omkrystallisering.
b) Fremstilling af forbindelsen, som svarer til formlen I, 30 hvori R1 betyder COOC^Hr; og r2 betyder COOH.
25 g (0,06 mol) af den umættede aminolacton med formlen III suspenderes i 1500 ml ethanol. Derpå tilsættes 50 g DK 167018 B1 6 4 Å molekylsi og 5 g 5%'s palladium-på-kul. Blandingen hydrogeneres ved stuetemperatur i ca. 20 timer, indtil den teoretiske mængde hydrogen er forbrugt. Reaktionsbiandin-5 gen filtreres til fjernelse af katalysatoren og molekyl-sien, og filterkagen vaskes med ca. 1000 ml friskt ethanol. De sammenblandede filtrater filtreres på ny over "Celite"® og inddampes, således at der fås 25 g af et hvidt fast stof (råprodukt). Råproduktet omkrystalliseres 10 fra acetonitril (ca. 200 ml, 80°C) og afkøles, således at der fås 8,3 g (første produkt) af S,S-diastereomeren med formlen I, hvori R1 betyder COOC2H5 og R2 betyder COOH.
25
Smeltepunkt 185-186°C, specifik drejning [or]D = -156,87° (1% i ethanol).
15 c) Fremstilling af forbindelsen, som svarer til formlen I, hvori R1 ogR2 er COOC-aHg
Til en suspension af 8,0 g (0,0188 mol) af forbindelsen fremstillet ovenfor under b) i ca. 80 ml ethanol, afkølet til 6°C, sættes dråbevis 3,2 ml (4,88 g, 0,41 mol) 20 thionylchlorid. Der dannes derved en klar opløsning. Blandingen opvarmes i ca. 40 timer under tilbagesvaling. Dernæst undersøges blandingen tyndtlagskromatografisk med toluen/ethylacetat (1:1) og ethylacetat, methanol, ammoniumhydroxidopløsning (17:3:3). Omsætningen viser sig 25 at være mere end 90%. Blandingen inddampes til tørhed. Der fås et råprodukt, som ifølge HPLC-analyse indeholder mere end 91% rent S,S-diastereomer med formlen I, hvori R^ og R2 betyder COOC2H5.
d) Fremstilling af forbindelsen med formlen I, hvori R^ 30 betyder C00H, og R2 betyder COOC7H5 (basiske betingelser)
Til en opløsning af 1 g (0,002 mol) af den under c) fremstillede diester i 10 ml ethanol sættes en opløsning af 212 mg (0,002 mol) natriumcarbonat i 8 ml vand og DK 167018 B1 7 derefter en 1-molær opløsning af 1,8 ml (0,0018 mol) natriumhydroxid. Blandingen omrøres ved stuetemperatur og kontrolleres ved hjælp af HPLC (C^g-søjle ved anvendelse 5 af en vand -» methanol gradient i løbet af 20 minutter).
Når reaktionen er afsluttet, fjernes ethanolet under vakuum, og den vandige remanens ekstraheres to gange med diethylether (for at fjerne ureageret udgangsmateriale), og den vandige fase indstilles derefter med 12 N saltsyre 10 på pH-værdien 4,3. Den vandige fase ekstraheres intensivt med dichlormethan. Ekstrakterne blandes, tørres med natriumsulfat og koncentreres. Man får på denne måde ca.
400 mg (ca. 46%) af forbindelsen med formlen I, hvori R1 betyder carboxy, og R2 betyder ethoxycarbonyl, dvs.
15 l-carboxymethyl-3S-(lS-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-[ 1 ]-benzazepin-2-on.
e) Fremstilling af forbindelsen med formlen I, hvori R^ betyder C00H og R2 betyder C00C?Hc; (sure betingelser)
En suspension af 0,5 g (0,01 mol) af den ovenfor under c) 20 fremstillede diester i 10 ml 4 N saltsyre opvarmes i ca. 4 timer til 50°C. Derefter bliver blandingen homogen, og omsætningen følges ved hjælp af HPLC (vand/methanol 25:75). Man får således mere end 88,5% af den ønskede monoester med formlen I. Blandingen afkøles, og produktet 25 udkrystalliserer. Krystallerne filtreres fra og tørres.
Man får således som råprodukt forbindelsen med formlen I, hvori R1 betyder carboxy, og R2 betyder ethoxycarbonyl, dvs. l-carboxymethyl-3S-(lS-ethoxycarbonyl-3-phenyl- propylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[ 1 ]-benzazepin-2-on, 30 som ifølge HPLC er mere end 96% rent (urenheder er ca. 1% disyre og 2% diester).
f) Fremstilling af forbindelsen med formlen I, hvori R1 og R2 betyder COOH, som hydrochloridsalt.
Til en suspension af 1 g (0,002 mol) af den ovenfor under DK 167018 B1 8 d) fremstillede forbindelse i ca. 10 ml ethanol sættes 4 ml af en 1,9 N opløsning af kaliumhydroxid. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 1 time, opvarmes i 10 minut-5 ter til 50°C og afkøles derefter. Ethanolet fjernes under vakuum, og pH-værdien i den resterende vandige opløsning indstilles med 12 N saltsyre til 1. Det ønskede produkt udfældes fra opløsningen. Produktet filtreres fra, vaskes med acetone og tørres. Man får således 600 mg hydrochlorid 10 af forbindelsen med formlen I, hvori R1 og R^ betyder carboxy, smp. 278-280°C.
Eksempel 2-4
Eksempel 1 gentages med den undtagelse, at Rla betyder methoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl eller carboxy i 15 forbindelsen med formlen II. I det tilfælde, hvor R^a er carboxy, fører hydrogeneringen af forbindelsen med formlen III og omkrystalliseringen fra acetonitril direkte til disyren.
Claims (1)
- 2. Fremgangsmåde til fremstilling af 3-furylamino-1-benzazepiner ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse med formlen é · — —- · ' y \/ \ i ϋ (Si·—NH2 (II) l»a 10 hvori Rla betyder carboxy eller lavalkoxycarbonyl, med trans-2-oxo-4-phenyl-3-butensyre i nærværelse af en alkohol.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US86822786A | 1986-05-28 | 1986-05-28 | |
| US86822786 | 1986-05-28 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK271087D0 DK271087D0 (da) | 1987-05-27 |
| DK271087A DK271087A (da) | 1987-11-29 |
| DK167018B1 true DK167018B1 (da) | 1993-08-16 |
Family
ID=25351280
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK271087A DK167018B1 (da) | 1986-05-28 | 1987-05-27 | 3-furylamino-1-benzazepiner samt fremgangsmaade til fremstillig deraf |
| DK130992A DK169322B1 (da) | 1986-05-28 | 1992-10-27 | Fremgangsmåde til fremstilling af 1-carboxymethyl-3-amino-2,3,4,5-tetrahydro-1H-(1)-benzazepin-2-oner eller salte deraf med syrer eller baser |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK130992A DK169322B1 (da) | 1986-05-28 | 1992-10-27 | Fremgangsmåde til fremstilling af 1-carboxymethyl-3-amino-2,3,4,5-tetrahydro-1H-(1)-benzazepin-2-oner eller salte deraf med syrer eller baser |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT395008B (da) |
| CA (1) | CA1284499C (da) |
| DD (2) | DD263771A5 (da) |
| DK (2) | DK167018B1 (da) |
| ES (1) | ES2005880A6 (da) |
| FI (1) | FI88723C (da) |
| GR (1) | GR870819B (da) |
| HU (2) | HU199832B (da) |
| NO (1) | NO170489C (da) |
| PT (1) | PT84947B (da) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20010043558A (ko) | 1998-05-13 | 2001-05-25 | 한센 핀 베네드, 안네 제헤르, 웨이콥 마리안느 | 감수분열 조절 화합물 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4410520A (en) * | 1981-11-09 | 1983-10-18 | Ciba-Geigy Corporation | 3-Amino-[1]-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids |
| US4473575A (en) * | 1982-07-19 | 1984-09-25 | Ciba-Geigy Corporation | 3-Amino-(1)-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids |
-
1987
- 1987-05-25 FI FI872306A patent/FI88723C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-05-25 GR GR870819A patent/GR870819B/el unknown
- 1987-05-26 DD DD30316087A patent/DD263771A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-05-26 PT PT8494787A patent/PT84947B/pt unknown
- 1987-05-26 DD DD32522387A patent/DD278787A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-05-26 CA CA000537949A patent/CA1284499C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-27 DK DK271087A patent/DK167018B1/da active IP Right Grant
- 1987-05-27 AT AT135787A patent/AT395008B/de not_active IP Right Cessation
- 1987-05-27 HU HU244487A patent/HU199832B/hu unknown
- 1987-05-27 HU HU657987A patent/HU199807B/hu unknown
- 1987-05-27 NO NO872226A patent/NO170489C/no unknown
- 1987-05-28 ES ES8701572A patent/ES2005880A6/es not_active Expired
-
1992
- 1992-10-27 DK DK130992A patent/DK169322B1/da active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU199807B (en) | 1990-03-28 |
| PT84947B (pt) | 1990-02-08 |
| DK271087D0 (da) | 1987-05-27 |
| DK130992D0 (da) | 1992-10-27 |
| NO872226L (no) | 1987-11-30 |
| HU199832B (en) | 1990-03-28 |
| NO170489C (no) | 1992-10-21 |
| DK169322B1 (da) | 1994-10-10 |
| DD278787A5 (de) | 1990-05-16 |
| DK130992A (da) | 1992-10-27 |
| GR870819B (en) | 1987-09-25 |
| NO872226D0 (no) | 1987-05-27 |
| DD263771A5 (de) | 1989-01-11 |
| AT395008B (de) | 1992-08-25 |
| PT84947A (en) | 1987-06-01 |
| HUT44534A (en) | 1988-03-28 |
| ATA135787A (de) | 1992-01-15 |
| FI872306A0 (fi) | 1987-05-25 |
| FI872306L (fi) | 1987-11-29 |
| CA1284499C (en) | 1991-05-28 |
| ES2005880A6 (es) | 1989-04-01 |
| DK271087A (da) | 1987-11-29 |
| FI88723C (fi) | 1993-06-28 |
| FI88723B (fi) | 1993-03-15 |
| NO170489B (no) | 1992-07-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG60532B2 (bg) | Производни на цис,ендо-2-азабицикло-/3.3.0/-октан-3-карбоксилната киселина,метод за получаването им,средства,които ги съдържат и използването им | |
| DK159419B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede acylderivater af octahydro-1h-indol-2-carboxylsyrer | |
| US4782149A (en) | Pyridazodiazepine derivatives | |
| HU214871B (hu) | Eljárás pirazol-piridin-származékok előállítására | |
| HU195182B (en) | Process for production of /z/-1-phenil-1-diethil-amino-carbonil-2-amino-methil-cyclopropan hcl | |
| Hayashi et al. | Facile preparation of optically pure (3S)-and (3R)-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid | |
| JP2691442B2 (ja) | 新規なプロリン誘導体 | |
| EP0223744B1 (en) | Flavone derivatives | |
| JPH02306947A (ja) | キラルβ―アミノ酸の製造方法 | |
| SU578884A3 (ru) | Способ получени производных триазолоизоиндола | |
| DK167018B1 (da) | 3-furylamino-1-benzazepiner samt fremgangsmaade til fremstillig deraf | |
| CS274502B2 (en) | Method of glutaramide's derivatives' s-enantiomers production | |
| US4490386A (en) | Phosphate salts of 1-[2-[(1-alkoxycarbonyl-3-aralkyl)-amino]-1-oxoalkyl]octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids, preparation of, and medical compositions thereof | |
| EP0154490A2 (en) | Process for the preparation of pyrrolidone derivatives | |
| US5378844A (en) | 8-(1-aminocycloalkyl)-1,3-dialkylxanthine derivatives, preparation process and antidepressant, nootropic and psychostimulant composition thereoff | |
| GB2036744A (en) | Eburnane derivatives | |
| US4353911A (en) | Indolo(2,3-a)quinolizidines, useful in increasing femoral and vertebral blood flow | |
| AU2003248428A1 (en) | Process for the preparation of enantiomerically pure N-methyl-N-[(1S)-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethyl]-2,2-diphenylacetamide | |
| DE3906460C1 (da) | ||
| US4290952A (en) | Aryl-1-mercaptoalkanoylproline and homoproline derivatives | |
| FI86849B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara azepinonderivat och vid foerfarandet anvaendbara mellanprodukter. | |
| US5202443A (en) | Process for preparing 1-(2s)-3-mercapto-methyl-1-oxopropyl)-l-proline | |
| SU1486057A3 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ С ,,-С4-АЛКИЛОВЫХ ЭФИРОВ 4-АЛКОКСИ-3-ПИРРОЛИН-2—ОН—1— ИЛУКСУСНОЙ кислоты. | |
| JP2831000B2 (ja) | （２−アミノベンゾイル）酢酸エステル誘導体 | |
| US4918187A (en) | [2,5-Dihydro 5-phenyl-2-oxo-3-furanyl]amines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) |