DK167572B1

DK167572B1 - 6-substituerede 4-aminotetrahydrobenzoec,daaindoler, fremgangsmaade til fremstilling heraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne indoler

Info

Publication number: DK167572B1
Application number: DK048785A
Authority: DK
Inventors: Michael Edward Flaugh
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1984-02-06
Filing date: 1985-02-04
Publication date: 1993-11-22
Also published as: EP0153083A2; JPH0745470B2; AR240641A1; ATE53021T1; EP0153083B1; SG66992G; GR850313B; ES8704894A1; IE57916B1; EP0153083A3; DE3577848D1; IL74222A0; SU1375128A3; PT79925A; MY102763A; PT79925B; CA1291484C; AU3841985A; ES8605236A1; JPH0699388B2

Description

Den foreliggende opfindelse angår en klasse af hidtil ukendte 6-substituerede 4-aminotetrahydrobenz[c,d]indoler, en fremgangsmåde til fremstilling af disse forbindelser, samt terapeutiske præparater indeholdende disse. Forbin-5 delserne er centrale serotoninagonister med virkning mod fedme, alkoholisme, senil demens og som midler til tobaksafvænning.

Benz[c,d]indol-ringssystemet med formlen (I) har været kendt siden 1949: ,/K /\ I r *r SA /' «L3 10 F. eks. har Uhle et al., J. Amr· Chem. Soc., 7_1, 1611 (1949); ibid 73, 2402 (1951); Grob et al., Helv. Chim. Acta., 33, 1796, 1955 (1950), 35, 2095 (1952), 36, 839 (1953) og Stoll et al., ibid 33, 2254, 2257 (1950); 35, 148 (1952), bl. a. fremstillet en 5-keto-l,3,4,5-15 tetrahydrobenz[c,d]indol samt de tilsvarende 4-amino- og 4- acetylamino-derivater. Et nyttigt udgangsmateriale til syntese af disse forbindelser var et 1-benzoyl-l,2,2a, 3,4,5-hexahydro-derivat med formlen ' . i /w I s f yv

CeHs-CO—N—I

dannet ved en Friedel-Crafts-ringslutning af 1-benzoyl-20 2-(3-indolinyl)-propionylchlorid. Kornfeld et al., J.

Λ 2 A.C.S., 78, 3087 (1956) fremstillede også denne forbindelse og omdannede den, via en række mellemprodukter, til 4-amino-5-keto-derivatet, som i sig selv var et nøglemellemprodukt i den første totale syntese af lyserg-5 syre. I denne synteseprocedure blev en fjerde ring (en N-methylpiperidin-ring) podet på en passende substitueret tricyclisk 1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[c,d]indol. Stoll et al., Helv. Chim. Acta. 35, 148 (1952) fremstillede også (i)-4-dimethylamino-l,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]-10 indol. Bach og Kornfeld, US patentskrift nr. 4 110 339, fremstillede den tilsvarende 4-(di-n-propyl)aminoforbin-delse, som har virkning som prolactin-inhibitor og mod Parkinsons Syge. Ledelec et al., US patentskrift nr.

4 447 438, omtaler substituerede 4-piperidyl-lH-indoler, 15 der har dopaminerge egenskaber.

Visse naturligt forekommende alkaloider, nærmere bestemt agroclavin og elymoclavin, er af Cassady et al., J.

Med. Chem., 12, 300 (1974) blevet omdannet til N-me-thyldioxochanoclavin, N-methylchanoclavin og chanoclavin, 20 som alle er 4,5-disubstituerede tetrahydrobenz[c,d]-indoler med formlen

CKaX

A/V« I I I I' in

Vv i—j 1 » hvori X er H eller OH, og hvori R er CHj eller H. Forbindelserne med formel III var uden nogen signifikant prolactin-inhiberende virkning i modsætning til Bach-25 Kornfeld's (i)-4-(di-n-propyl)amino-l,3,4-5-tetrahydro-benz[c,d]indol, som viste sig at være en selektiv dopa- 3 min-agonist, hvilket blev eftervist ved forbindelsens virkning med hensyn til at inhibere dopamin-optagelsen i striatal-membraner fra okser in vitro. Det tilsvarende 4-(dimethyl)amino-derivat, som skyldes Stoll et al.

5 (loc. cit.), blev kun benyttet som mellemprodukt. 4- aminotetrahydrobenz[c,d]indolerne og de beslægtede derivater er svage serotonin-antagonister med en enkelt undtagelse, nemlig 4r-acetylamino-3-oxo-derivatet; se Harris og Uhle, J. Pharm. & Exper. Therap., 128, 358 10 (1960).

DK patentansøgning nr. 6255/84 omhandler hidtil ukendte tetrahydrobenzindoler, der kan anvendes som lægemidler til behandling af sygdomme i centralnervesystemet, kar-diovaskulære sygdomme, som anxiolytika, antidepressiva, 15 sovemidler og som midler til forøgelse af potensen.

Forbindelserne har formlen ·, e · vv

J-J

1 2 hvor R og R er hydrogen, C^-Cgalkyl eller ^-Cg-alke-nyl, eller danner sammen en eventuelt med 1 eller 2 alkylgrupper substitueret 5- eller 6-leddet ring, og 20 X er 0R^ eller SR^, hvor R"5 er hydrogen eller C^-C^-alkyl.

Det har nu overraskende vist sig, at en klasse af forbindelser vist ved den nedenfor angivne formel IV er stærke centrale serotonin-agonister, som er nyttige som midler 25 imod depression, fedme, alkoholisme og senil demens samt som midler til tobaksafvænning. De omhandlede for- 4 bindeiser udviser kun i minimal grad andre virkninger, sædvanligvis dopaminerge egenskaber, som er uønskede bivirkninger hos de kendte forbindelser. Den foreliggende opfindelse tilvejebringer således 6-substituerede 4-5 amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indoler med den almene formel f •v * / /o\ •7 >sa 4,-NR1 R2 I i yy m-—ύ 1 2 hvori R og R hver for sig er hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl eller allyl, og hvori X er F, Cl, Br, CN, CONl·^, NH2 eller NC^, eller farmaceutisk acceptable syreaddi-10 tionssalte deraf.

Opfindelsen angår endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af de omhandlede 6-substituerede 4-aminotetra-hydrobenz[c,d]indoler med formel IV, og denne fremgangsmåde er ejendommelig ved det i den kendetegnende del 15 af krav 4 angivne.

Forbindelser med den ovenfor viste formel IV, hvori X er NO2, Br, eller CN, er desuden nyttige mellemprodukter ved fremstilling af andre forbindelser med formel IV.

Som illustrative eksempler på grupper, som repræsenteres 1 2 20 af NR R , kan nævnes amino, methylamino, n-propylamino, ethyl-n-propylamino, diethylamino, ethylamino og n-propylamino .

Værdifulde mellemprodukter til fremstilling af forbindelserne med formel IV er vist ved de følgende formler: 25 1) Forbindelser med formlen 5 X6 ϊ / \-nr5r“ 1 i

\ / \ / ' LX

I v, ηΑ-i Η hvori R5 og R6 hver for sig er methyl, ethyl, n-propyl eller allyl; og X6 er N02> Br, Cl, eller F; eller syreadditionssalte deraf.

5 2) Forbindelser med formlen X6 ί /\ /\ - I f rv v\/ i b Z-CO-N-i xh 6 5 6 hvori X , R og R har de i krav 4 angivne betydninger, og Z er en beskyttende gruppe, eller syreadditionssalte deraf.

3) Forbindelser med formlen f

I . LXII

i i r* \/\/’ Ί b

Z-CO-N-· H

6 hvori og Z har de ovenfor angivne betydninger, eller syreadditionssalte deraf.

Farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelserne med formel IV omfatter salte afledt af ikke-toxiske 5 uorganiske syrer, såsom saltsyre, salpetersyre, phosphor-syre, svovlsyre, hydrogenbromidsyre, hydrogeniodidsyre, phosphorsyrling og lignende syrer, såvel som salte afledt af ikke-toxiske organiske syrer, såsom alifatiske raono-og dicarboxylsyrer, phenyl-substituerede alkansyrer, 10 hydroxyalkansyrer og hydroxyalkandisyrer, aromatiske syrer samt alifatiske og aromatiske sulfonsyrer. Sådanne farmaceutisk acceptable salte omfatter således sulfater, pyrosulfater, bisulfater, sulfiter, bisulfiter, nitrater, phosphater, monohydrogenphosphater, dihydrogenphospha-15 ter, metaphosphater, pyrophosphater, chlorider, bromider, iodider, acetater, propionater, caprylater, acrylater, formiater, isobutyrater, caprater, heptanoater, propio-later, oxalater, malonater, succinater, suberater, seba-rater, fumarater, maleater, mandelater, butyn-1,4-dioa-20 ter, hexyn-1,6-dioater,, benzoater, chlorbenzoater, methyIbenzoater, dinitribenzoat, hydroxybenzoater, me-thoxybenzoater, phthalater, terephthalater, benzensul-fonater, toluensulfonater, chlorbenzensulfonater, xylen-sulfonater, phenylacetater, phenylpropionater, phenyl-25 butyrater, citrater, lactater, β-hydroxybutyrat, glycol-later, malater, naphthalen-l-sulfonater, naphthalen-2-sulfonater og mesylater.

Forbindelserne med formel IV er centrale serotonin-agonister, som er nyttige som anti-depressiva. Opfindel-30 sen omfatter således også et farmaceutisk præparat, der som aktiv bestanddel indeholder en forbindelse med formel IV, eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, i kombination med et eller flere farmaceutisk acceptable bærerstoffer eller excipienser. Præ- 7 paratet eller dettes aktive bestanddel kan benyttes ved metoder til behandling af depression, fedme, alkoholisme eller senil demens, ligesom det kan benyttes til 5 tobaksafvænning, idet det indgives til varmblodede dyr, herunder mennesker, i en terapeutisk effektiv mængde.

Forbindelserne med den ovenfor viste formel IV har et asymmetrisk center ved C-4, og de optræder således som en racemisk (-)- eller d-l-blanding. Den foreliggende 10 opfindelse omfatter både racematerne og de individuelle stereoisomere af de kemiske forbindelser med formel IV. De individuelle stereoisomere kan fremstilles ved at opdele et racemat af et 2,2a-dihydroindol-mellempro-dukt (XIV, XIVa, XV, XVa, XVI, XVIa fra reaktionsskema' 15 2 nedenfor eller XXX fra reaktionsskema 1). Derefter oxiderer man den fraseparerede stereoisomer til indolen og gennemfører eventuelle yderligere reaktioner til opnåelse af et ønsket, optisk aktivt produkt med formel IV. Ved resolutionsproceduren kan man gøre brug af optisk 20 aktive syrer, f. eks. L-(+)-R- vinsyre, (-)-dibenzoyl- vinsyre, (+)-kamfersyre, (+)-10-kamfersulfonsyre, (-)-mandelsyre, (-)-æblesyre, N-acety1-L-glutaminsyre, t-BOC-D-phenylglycin, D-(-)-S-vinsyre, L-p-toluoy1-vinsyre og lignende.

25 Som illustrative eksempler på forbindelser med formel IV kan anføres: (i)-4-diallylamino-6-chlor-l,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]- indolsulfat (i)-4-methylethylamino-6-brom-l,3,4,5-tetrahydrobenz-30 [c,d]indoltartrat 8 (ί)-4-diallylamino-6-amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]-indolsuccinat (i)-4- diethyl-6-nitro-l,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-phosphat (-)-4-methyl-n-propylamino-6-aminocarbonyl-l,3,4,5- tetrahydrobenz[c,d]indoldihydrogenphosphat (i)-4-(di-n-propyl)amino-6-aminocarbonyl-l,3,4,5-tetra-hydrobenz[c,d]indolbisulfat (i)-4-dimethylamino-6-aminocarbonyl-l,3,4,5-tetrahy- drobenz[c,d]indolhydrobromid (ΐ)-4-diethylamino-6-aminocarbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-benz[c,d]indoltosylat (-)-4-diallylamino-6-aminocarbonyl-l,3,4,5-tetrahydro- benz[c,d]indolmalat (ί)-4-( di-n-propy1)amino-6-brom-l,3,4,5-tetrahydrobenz-[c,d]indolbenzoat (-)-4-diethylamino-6-fluor-l,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]-indolphenylacetat ( + )-4-dimethylamino-6-chlor-l,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]-indol-l,4-butyndioat (-)-4-diallylamino-6-nitro-l,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]— indolhydrochlorid (-)-4-dimethylamino-6-amino-l,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]-indolsulfat 9 (+)-4-(di-n-propyl)amino-6-cyano-l,3,4,5-tetrahydro-benz[c,d]indoIfumarat (-)-4-amino-6-brom-l,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-propiolat

5 Forbindelserne med formel IV, hvori X er Cl, Br, CN

eller CONH^, kan fremstilles som angivet i det nedenstående reaktionsskema:

Reaktionsskema 1 . I . ! ✓\/\ V* \ / \ . reducerende middel I II I “Hio ^ 1 I! - I inert opløsningsmiddel

YY YY

I-i a J—i XXI

CO-C5H5 Γ Γ / \ Brg ? / \/ \ Za-CO-CI ...

L S I «O«« I I I P'/ridin

\/ \ / I \ / \ / DMAP

• hI—i i_I XXIII

|r lj)-CO-Z2 Br /V\ /\/\ - 7 J 7 varme v · No m-chlor -_^ i li i i Η I perbenzoésyre

YY- YY

J, I XXXV 2 I I YYV

N-9 Z-CO-N-i ΛΛν co-z3

Ul\ IUi U# £. U I

10

Reaktionsskema 1 fortsat

r r /\/\| /W

I II I benzen^ [ II [ V · /V } Znls V A · RSNHs ^ / \ varme 'S;./ \ / HOAc I I νντττ I I NaCNBHa II -1 22-C0-N-1

Ao-z2 ^11 fYY'' «’-»i.·. f^YV*- ,ΎΥτ- -YV” Z -CO-N-· \ Z -CO-N-- V 1 / n. / reducerende Y* \/ middel Γ χ Y-NRSR6 ^CH0 ) \ /\ / reduktion T f Z2—CO—N-i XXX .

H + H 0 2 r ^ Y Nxj-nr5rs X /\ / - Mn0a

X/ \y eller NCS

HN_i reagens

XXXI

' f 11

Reaktionsskema 1 fortsat Γ .

./ X'*-NR5Re

i ! I

W

i—i

XXXII

f f r7 Y V4R’3 ___, ( 9%^N-methy I pyrrolidon· *\ /*\ /* f ff varme 'm' J. I XXXIIa I Η xxxiii HN-· HN-· g hyd rox i d.-base.

CuI a I kanoI

s ψ .

I (jJONHs YY w

HN-1 XXXV _J XXXIV

I 9H

l»· de-etberifiee^ende I

middel eller /\/\ ,4

hydroxid-base f \ Γ" R

w

i Π XXXVI

HN-Si 12

Forbindelserne med formel XXI kan omsættes som vist ved den efterfølgende modifikation til opnåelse af forbindelser med formel XXV:

Reaktionsskema 1 fortsat Ϊ f /\/\ ΑΛ ill 7srnrl 111 reducerende Y Y yy HN-· Za-CO-K-· XXI XXIa

(jlH

/V\ /V\ t II t -► I II ί „♦ \ /\ / i yy· za-c<Ji-1 Brf Yr za-coi-1 ““ «ΛΑ xxio

H

[Γ s) base-vask ΛΛ

XXV

13 I det ovenfor viste reaktionsskema 1 er og R^ hver for sig methyl, ethyl, n-propyl eller allyl; R2 er hydrogen, methyl eller ethyl; 13 14 5 R og R er hver for sig ethyl, n-propyl eller allyl; X2 er 0CH2C6H5, 0(CJ,-C3-alkyl), 0CH2CC13 eller CKCj-Cj-alkyl) substitueret med halogen.

Som vist i det ovenstående reaktionsskema hydrolyserer man f. eks. l-benzoyl-5-oxo-l,2,2a,3,4,5,-hexahydro-10 benz[ c, d] indol (XX) [fra Kornfeld et al., 7j3, 3887 (1956), forbindelse 4] i syre til 5-oxo-l,2,2a,3,4,5-hexahydro-benz[c,d]indol (XXI) [forbindelse 10 fra Kornfeld et al., hvori R er H]. 5-Ketonen reduceres til en 5-hydroxy-[(-)-5-hydroxy-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[c,d)indol 15 (XXII)] med et alkalimetalborhydrid, såsom NaBH^, eller med aluminiumhydrid i et fælles inert opløsningsmiddel.

En bromering i eddikesyre fører til (i)-6-brom-5-hydro-xy-derivatet (XXIII). Denne forbindelse omsættes derefter med 2 mol Z -C0-C1, f. eks. ethylchlorformiat, til opnåel-20 se af en (-)-l-ethoxycarbonyl-5-ethoxycarbonyloxy-6-brom- l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[c,d]indol (XXIV). Denne dobbelte acylering kan bekvemt gennemføres i en pyridinop-løsning (selv om også andre inerte opløsningsmidler kan benyttes) indeholdende DMAP som katalysator. En 25 opvarmning af 5-ethoxycarbonyloxy-forbindelsen resul terer i en eliminering, som fører til 1-ethoxycarbonyl- 6-brom-l,2,2a,3-tetrahydrobenz[c,d]indolen (XXV). En epoxidering af dobbeltbindingen, hvorunder man bekvemt kan anvende m-chlorperbenzoesyre eller en anden persyre, 30 efterfulgt af en omlejring af epoxidet efter opvarmning med Znl„ i benzen fører til 4-oxo-derivatet (XXVII).

^ 5

En reduktiv aminering med R NH2, f. eks. n-propylamin, og NaCNBHj giver (-)-l-ethoxycarbonyl-4-n-propylamino-35 6-brom-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[c,d]indolen (XXVIII).

14

Denne sekundære amin kan derefter acyleres med (R^-CO^O, eksempelvis propionsyreanhydrid, og N-propionylgruppen kan reduceres med et reducerende middel, såsom BH^ i THF eller NaCNBHj i TFA, hvorved man opnår 4-di-n-propy1- 5 forbindelsen, nærmere bestemt (-)-l-ethoxycarbonyl-4- di-n-propylamino-6-brom-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[c,d]- indol (XXX). På lignende måde kan den sekundære amin acyleres med myresyreanhydrid, eddikesyreanhydrid eller blandede anhydrider og derefter reduceres til opnåel- 10 se af forbindelsen XXX. Alternativt kan den sekundære amin (XXVIII) alkyleres, eksempelvis med n-propyliodid i nærværelse af en organisk base, til direkte dannelse af forbindelsen med formel XXX.Den sekundære amin (XVIII) kan også alkyleres reduktivt til opnåelse af forbindel- 2 15 sen med formel XXX. Endelig fører en hydrolyse af Z - C0-delen, eksempelvis 1-ethoxycarbonylamid, til forbindelsen med formel XXXI, som ved oxidation med Mn02 eller med NCS-reagens giver et 2,2a-didehydro-derivat (XXXII).

En omsætning af det således dannede 6-brom-4-di-alkyl-20 derivat (XXXIIa) med cuprocyanid eller med et alkalimetal- eller jordalkalimetalcyanid samt cuproiodid i en l-methyl-2-pyrrolidon-opløsning giver 6-cyano-4-di-alky1-derivatet (XXXIII), som ved hydrolyse med en hydroxid-base (KOH, NaOH) i en C^-C^-alkanol giver (i)-4-di-25 alkylamino-6-carboxamido-l,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]-indolen (XXXIV).

Alternativt omsættes 5-k'eto-forbindelserne med formel 2 XXI med Z C0C1, f.eks. Et0-C0-Cl, i pyridin til opnåelse af den tilsvarende beskyttede forbindelse med formel 30 XXIa. En efterfølgende reduktion med eksempelvis NaBH^ giver 5-hydroxy-derivatet med formel XXIb. En bromering i trifluoreddikesyre kombineret med en udvaskning med en base fører til 6-brom-derivatet med formel XXIc.

Ved dehydratisering fås forbindelserne med formel XXV.

15

Den ovenfor beskrevne reaktionssekvens er illustreret med hensyn til fremstillingen af et 4-di-n-propy1-deri-vat. Det vil imidlertid være indlysende for fagmanden, at man ved at erstatte n-propylamin med methyl-, ethyl-5 eller allylamin ved fremstillingen af forbindelsen med formel XXVIII opnår en 4-methyl-, ethyl- eller allylamino-gruppe. På lignende måde er det muligt at acylere den således dannede sekundære amin (formel XXVIII, hvori amin-gruppen kan være methyl, ethyl, n-propyl eller 10 allyl) med myresyre, eddikesyre, acrylsyre eller propion-syre og reducere N-acylgruppen til en alkyl- eller allyl-gruppe og derved opnå en forbindelse med formlen f

/ VnrV

I 1 I XXXa \A/ f r

EtO-CO-N-- hvori X3 er Cl eller Br, og hvori og hver for sig betegner methyl, ethyl, n-prpopyl eller allyl.

15 Det bemærkes, at der med den ovenfor beskrevne procedure opnås en bekvem vej til usymmetrisk substituerede C-4-ter-tiære aminer.

Alternativt kan den sekundære amin (formel XXVIII, hvori amin-gruppen kan være methyl, ethyl, n-propyl eller 20 allyl) alkyleres direkte med CH^I, 02^1, n-propyliodid eller allylbromid til opnåelse af den samme tertiære amin (XXXa).

6-Chlor-derivaterne kan fremstilles på en måde, der minder om fremstillingen af 6-brom-derivaterne, men 16 det bemærkes, at chlor er mere resistent med hensyn til udskiftning med et cyano-radikal, og derfor er chlor- forbindelsen ikke så nyttig som mellemprodukt.

Forbindelserne med formel IV, hvori X er F eller Cl 5 kan fremstilles som illustreret ved det følgende reak tionsskema :

Reaktionsskema 2 (fortsat) 18 DK Tb/b/Z bl f f ^ AA /vi III m-chlorr , v I | ,» > perbenzoésyre / \ / varme z2-coi-1 z2-co-I-1

V XI

X1 f

/v'v (w°H

I I I NHsOH-HCI i E i \ /\ / pyrldiru-· \ / \ / T T s „ I I xiii Z2-CO-N-· Z -CO-N * XI1 / Raney N! X1 IY^ ^ AV*

YY * YY

Zs-CO-il-i *H ZS-CO-N-· H

XIV . xiva trans-d/L cis-dl

R4CHO

NaCNBHs

CHsCN

HOAc v

Reaktionsskema 2 17 Λ x1-j' jj-jpCHsCHs-CO-O-benzyl v i

NaCNBHs „ HOAc

zs—CO-CI

„ pyridin· 1 /\ X I I-pCH2CH2-C0-0—benzy i VI * io—zs

Ha, Pd-på“C

v

X1-^ \j-t-CHaCHa-COOH

vy* VII co-z2

PPA

f i f r AA /\/\.

i || I T l T H* yy* y Y* uaroe Z2-CO-I-1 ZS—CO-N-1

VIII IX

Reaktionsskema 2 (fortsat) 19 'f . f .

·γγ· γ γ

ZS-Co4—4 *Η Za-C0-ti-i *H

XV H+ XVa.

H 0 2 ' > f1 f1 / ^r^NR1 RS / · · ·NR1 R®

YY ' YY

Hil-1 V HN-· H XVIa NCS-reagens eller Mn0o, hvis er F eller Cl Y1 V 2’ f . f / \' \«4nr1r2 y\ /\ U\/ * fYY-v YY γγ· HN-* T n HR-»

XVII

xviia salt dannelse X1 AArfV T/*Yxr"r,R2 \A/ λ. - \Å/ A. - Y * anion > * anion HN 1 HN i XVIII XVIIla 2 20 I det ovenfor viste reaktionsskema 2 har Z den tidli- 1 4 gere angivne betydning; X er F eller Cl; R er H, CH, 12 ^ eller og R og R har de tidligere angivne be tydninger 5 Ifølge reaktionsskema 2, hvori af bekvemmelighedsgrunde 4 12 betegner methoxy, R er ethyl og R og R er n-propyl, reduceres et benzyl-3-(5-methoxy-3-indolyl)propionat eller en lignende ester (V) med natriumcyanoborhydrid til den tilsvarende 2,3-dihydro-forbindeIse. Gennem 10 mætningen af 2,3-dobbeltbindingen bliver 1-aminogruppen tilstrækkeligt basisk til, at den kan beskyttes med en amino-beskyttende standardgruppe, såsom en acylgruppe, dvs. Z0C1 som et benzoyl-derivat eller et ethoxycarbo-nyl-derivat. Denne beskyttende gruppe dannes ved at 15 omsætte 2,3-dihydro-forbindelsen med et acyIhalogenid eller -anhydrid, f. eks. benzoylchlorid i nærværelse af pyridin, til opnåelse af forbindelsen (VI). Den frie syre (VII) fremstilles derefter ud fra benzoylesteren (VI) ved hydrogenering over en ædelmetalkatalysator 20 i et inert opløsningsmiddel. Den udvalgte ædelmetalka talysator er palladium på carbon. Den således fremstillede frie syre, nærmere bestemt 3-(5-methoxy-l-benzoy1- 2,3-dihydro-3-indoly1)propionsyre cycliseres med et dehydratiserende middel, fortrinsvis polyphosphorsyre 25 (PPA). Denne reaktant er et særligt bekvemt cycliserings- middel, eftersom den også kan tjene som opløsningsmiddel ved cycliseringsreaktionen. Alternativt kan man fremstille syrechloridet og cyclisere dette i nærværelse af en Lewis-syre, fortrinsvis AlCl^; se Kornfeld et al., 30 J.A.C.S., X8 3087 (1956). Herved opnås den ønskede benz- [c,d]indol. Det cycliserede produkt (VIII) er l-benzoyl-5-oxo-6-methoxy-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[c,d]indol.

Ved at reducere oxo-gruppen med natriumborhydrid i en C^-C^-alkanol, såsom ethanol, opnår det tilsvarende 21 5- oxy-derivat (IX). Dette 5-oxy-derivat kan dehydratiseres ved opvarmning i nærværelse af en sur katalysator (f. eks. p-toluensulfonsyre) i et inert opløsningsmiddel til opnåelse af l-benzoyl-6-methoxy-l,2,2a,3-tetrahydro-5 benz[c,d]indol (X). Fortrinsvis benytter man imidlertid en sur ionbytterharpiks som sur katalysator. Derefter epoxideres 4,5-dobbeltbindingen ved et reagens, såsom m-chlorperbenzoesyre i et inert opløsningsmiddel, til dannelse af 4,5-epoxy-derivat (XI). En omlejring af 10 epoxidet ved opvarmning i nærværelse af zinkiodid fører til en isomer keton (isomer med Ulli), nærmere bestemt l-benzoyl-4-oxo-6-methoxy-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz-[c,d]indol (XII).

Derefter dannes hydroxylamin-derivatet af denne isomere 15 keton (XIII), og det resulterende oxim reduceres med

Raney-nikkel, hvorved der dannes en blanding af amino-derivater, nemlig trans-dl- og cis-dl-l-benzoyl-4-amino-

6- methoxy~l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[c,d]indol (XIU

1 2 og XIVa). Når R og R i slutproduktet begge betegner 20 H, er det ikke nødvendigt at foretage nogen yderligere 1 2 alkylering af forbindelsen (XIU). Når R og R derimod betegner andet end H, fører en alkylering af den primære amin-gruppe ved standardprocedurer, f. eks. ved reduktiv alkylering med et aldehyd (R uHO) og natrium-25 cyanoborhydrid i acetonitril, hvortil der er sat en ækvivalent iseddikesyre, til den symmetriske di-alkyl-amin (XU og XUa). Ued behandling af blanding af disse cis-dl- og trans-dl-tertiære aminer med en vandig syre opnås en blanding bestående af trans-dl-4-dialkylamino-30 6-methoxy-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[c,d]indol og den tilsvarende cis-dl-forbindelse. En oxidation af denne

,|T

blanding med eksempelvis NCS-reagenset fører til (-)- 4-dialkylamino-6-methoxy-l,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol (XUII og XVIIa repræsenterer de to enantiomere). Den L-MY IU/U/6 Dl 22 racemiske blanding kan let omdannes til saltformen (XVIII og XVIIIa) ved standardprocedurer.

Den foretrukne procedure til fremstilling af slutprodukterne med formel IV, hvori X er F eller Cl, og hvori 5 R og R begge betegner hydrogen, består i en modifikation af reaktionsskema 2. En forbindelse med formel XIV eller XIVa beskyttes ved 4-aminogruppen ved acylering (f. eks. CCl-jCHCO-delen) til opnåelse af en sekundær amin, som derefter oxideres (som beskrevet ovenfor) til frem- 2 10 bringelse af indol-ringen. Derefter fraspaltes Z -C0- gruppen (f. eks. benzyl) til dannelse af den tilsvarende 1-usubstituerede forbindelse. Den 4-acyl-beskyttende gruppe fjernes derefter ved sur fraspaltning, f. eks.

med zink i eddikesyre, til opnåelse af 4-amino-slutpro- 15 duktet. Det er klart, at dette 4-amino- produkt derefter kan alkyleres ved konventionelle metoder til opnåelse 1 2

af de øvrige produkter med formel IV, hvori R og R

hver for sig er methyl, ethyl, n-propyl eller allyl, 1 2 eller hvori en af grupperne R og R kan være hydrogen.

20 Den ovenfor beskrevne procedure er illustreret med hen syn til fremstillingen af et 6-methoxy-derivat, men proceduren kan også anvendes til fremstilling af 6-ha-logen-forbindelser, dvs. 6-chlor- eller 6-fluor-for-bindelser.

1 2 25 Når R og R betegner andet end n-propyl, anvender man fortrinsvis en anden syntesevej, hvorved man opnår forbindelser med formel IV, hvori X er Cl, Br, CN, C0NH„ eller 12 ^

Nl·^, og hvori R og R hver for sig betegner hydrogen, methyl, ethyl eller n-propyl. Denne alternative syntese- 30 vej fører også til forbindelser med formel IV, hvori 1 2 både R og R er n-propyl. Denne alternative syntesevej er vist ved det følgende reaktionsskema:

Reaktionsskema 3 23 ΐ r /γ'γ .·*, ΛΛ \/\/* NaCNBHa > \/\/* I f if YC00H > CI sC-CHsO-CoJj-» C15CCH2O-CO-N-»

LI

Γ . i r r

. i^YV

YY YY

•C 13C—CH2—0—CO—N—=-· ufi] 1.

LIII

LI I

Mn02 eller v • ✓ NCS-reagens·

Reaktionsskema 3 (fortsat) 24 Γ .

/ Y Υγ I II IL cucn__.

y'* Τυ N-methy I pyrro 11 don hI_I Y.

LIV

(j!N <jw fYYf ; ΪΥΥ** \Λ/· 0 k"pleks \/\/

. i_i JUI

LV (jlONHs LVI

hydroxid-base v jf\ /*\ " altaTol-* / γ yNR?R*

VY

i—I

LVI I

ø I reaktionsskema 3 er R hydrogen, methyl, ethyl eller 9 n-propyl; R er methyl, ethyl eller n-propyl; Y er hydrogen, methyl, ethyl eller chlormethyl (denne sidste gruppe er hydrolyseret fra LV-LVI, og ΙπγΟΟ er bis-imidazol-5 carbonyl.

o 8 Når R er hydrogen, hydrolyseres forbindelsen LIV selektivt til fjernelse af COY-delen (eksempelvis ved basisk 25 hydrolyse med MeOH eller KOH). Produktet som C-4-gruppe er en primær amin. Denne primære amin alkyleres derefter reduktivt med et aldehyd R^CHO, hvori R^ er H, methyl, ethyl eller vinyl, til opnåelse af forbindelser med 1 2 5 formel IV, hvori R og R hver for sig er methyl, ethyl eller n-propyl, og hvori X er Cl, Br eller CN.

CN-grupperne (LVI) kan derefter hydratiseres med en base, nærmere bestemt KOH i en C^-C^-alkanol, til opnåelse af carboxamidet (LVII).

10 Som reducerende midler, der er nyttige til omdannelse af LV til LVI, kan nævnes boran-komplekser , såsom BH^-iCH^^S» BH^pyridin, BH^-NiCH^)^ BH^-THF eller , i et inert opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran.

I reaktionsskema 3 gør man i trinnet fra formel L til 15 formel LI brug af en lignende kemi som reaktionsskema 1 (XXVII til XVIII) med den undtagelse, at man i reaktionsskema 3 kan anvende eddikesyre og NH^ til at frembringe en NH2~gruppe i 4-stillingen. Denne 4-aminogruppe omdannes til benzyloxycarbonyl-derivatet ved konventio-20 nelle metoder. Man benytter Cl^C-CH2-0-C0-gruppen som beskyttende gruppe i 1-stillingen, eftersom denne gruppe let lader sig fjerne ved reduktiv spaltning med Zn og eddikesyre, hvilken reaktion ikke påvirker den tilstedeværende C-4-carbamat-funktion (LII).

25 C-4-amin-funktionen (LI,) acyleres med myresyre, eddike syre eller propionsyre, idet man anvender Irr^CQ, dvs. bis-imidazol-carbonyl, til at lette acyleringen. Andre kondenserende midler, som kan anvendes, omfatter N, N'-disubstitueret carbodiimid og bis-imidazolyl-sulfon.

30 Den reduktive fraspaltning af den N-l-beskyttende gruppe 26 (LII) påvirker ikke C-4-amidet. Andre N-l-beskyttende grupper, som kan undergå reduktiv spaltning, kan også anvendes.

Det oxiderende reaktionstrin (LUI til LIV) er det samme 5 som i reaktionsskema 1 (XXXI til XXXII).

O

Alternativt hydrolyseres 6-CN-derivatet (LV) til 4-NHR - 6-carboxylsyre-derivatet, som derefter alkyleres med et R -halogenid til opnåelse af 4-RR -6-carboxylsyre- derivatet. 6-carboxylsyre-delen kobles med NH^ og et 10 peptid-koblingsmiddel (eksempelvis In^CO, DCC eller lignende) til opnåelse af forbindelser med formel IV, 1 2 hvor X er CONl·^, og hvori R og R hver for sig betegner methyl, ethyl, n-propyl eller allyl under den forudsæt- 1 2 ning, at den ene af grupperne R og R er allyl.

o 8 15 På tilsvarende måde reduceres 6-CN-4-(NR COY)-deriva- 8 1 tet til opnåelse af 6-CN-4-(NR R )-derivatet, hvori 6-CN-gruppen derefter underkastes en hydrolyse til 6-C00H. Reaktionen forløber derefter som beskrevet ovenfor til opnåelse af det samme 6-C0NH2~produkt med formel IV.

20 Forbindelserne med den ovenfor angivne formel IV har et enkelt asymmetrisk center ved C-4 og optræder sædvanligvis som et racemat. Forbindelserne med formlerne VIII til og med XVI og XVIa har imidlertid yderligere et asymmtrisk center ved C-2a, hvilket center fjernes 25 de oxidative procedurer. Forbindelserne IX, XIV, XIVa, XV, XVa, XVI og XVIa har således hver to asymmetriske centre (ved C-2a og C-4), og de eksisterer som to race-miske par, der bekvemt betegnes som trans-d,l- og cis-d, 1-racemater.

30 Forbindelserne med formel IV, hvori X er NO2 eller NH^, 27

UIV ΙΌ/Ό/έ D I

kan fremstilles som vist ved det følgende reaktions-skema :

Reaktionsskema 4 [jlOa ^ Y ^-NR1 R2 ^ ^j-NR1 Rs \ /\ / > X^ X7"* -^ΐς - )

CsHs-CO-Jl-i C6Hs—CO—N-* syre

XL XLI

IjlOs ijlOs

^ XX ^ ^-NRV

\/\/* Mn0·2 _>. \ /\ /* T f NCS-reagens f J| HN-i HR-*

XLII / XLIII

/ reducerende NHs y I \/ middel

/ ''VwrV

VY

i—i

XL IV

1 2 I det ovenfor viste reaktionsskema 4 har R og R de 5 tidligere angivne betydninger.

Ifølge reaktionsskema 4 kan man f. eks. nitrere en 1-benzoyl- 28 4-dialkylamino.l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[c,d]indol, hvorved man, efter fjernelse af den beskyttende benzoyl-gruppe og oxidation af indolinen til en indol, opnår forbindelser med formel IV, hvori X er NC^. Dette 6-nitro-5 derivat er et særligt nyttigt mellemprodukt, fordi nitro gruppen kan reduceres til en 6-amino-funktion, hvorved der fremkommer forbindelser med formel IV, hvori X er NHr

Man kan fremstille 6-nitroforbindelsen på analog måde 10 ved at nitrere 5-hydroxy-derivatet (XXII). Imidlertid kan man også nitrere 4-oxo-forbindelsen (XXI eller 6-usub-stitueret XXVII) ved C-6, såfremt dette ønskes.

Opfindelsen illustreres nærmere ved de følgende specifikke eksempler, der viser fremstillingen af udgangs-15 materialer, mellemprodukter og slutprodukter. I eksemp lerne og i det foregående er anvendt følgende forkortelser : HOAc = eddikesyre DCC = dicyclohexylcarbodiimid DMAP = 4-(N,N-dimethylamino)pyridin DMF = dimethylformamid DMSO = dimethylsulfoxid

EtOH = ethanol

EtOAc = ethylacetat ether = diethylether HPLC = højtryksvæskechromatografi

In^CO = bis-imidazolcarbonyl = 1,1'-carbonyldiimidazol

MeOH = methanol NCS = N-chlorsuccinimid NCS-reagens = NCS, dimethylsulfid og triethylamin PPA = polyphosphorsyre 29 TFA = trifluoreddieksyre THF = tetrahydrofuran TLC = tyndtlagschromatografi,

Alle forhold er angivet ved volumen, når substansen 5 er en væske, og ved vægt, når substansen er et fast stof. Alle temperaturer er angivet i °C.

EKSEMPEL A

Fremstilling af (i)-4-di-n-propylamino-6-brom-l,2,2a, 3,4,5-hexahydrobenz[c,d]indol 10 En blanding indeholdende 5,0 g 5-oxo-l,2,2a,3,4,5-hexa-hydrobenz[c,djindol i 100 ml ethanol blev behandlet med 1,63 g natriumborhydrid i portioner. Den resulterende blanding blev omrørt i omkring 4 timer, hvorefter størsteparten af ethanolen blev fjernet i vakuum. Den resul-15 terende rest blev optaget i vand, hvorefter den vandige blanding blev gjort sur med 3 M saltsyre. Den vandige opløsning blev filtreret, og filtratet blev behandlet med fortyndet vandigt natriumhydroxid. Den dannede (-)-5-hydroxy-l,2,2a,3,4,5,-benz[c,d]indol var uopløselig 20 i det basiske medium og fældede ud. Bundfaldet blev opsamlet, vasket med vand og tørret. Der opnåedes 4,72 g (-)-5-hydroxy-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[c,d]indol (93¾ udbytte). Materialet viste en enkelt plet ved TLC. Smeltepunkt: 205 °C.

25 Analyse beregnet: C 75,83, H 6,94, N 8,04 Fundet: C 75,75, H 7,16, N 7,89.

En opløsning af 35 g (-)-5-hydroxy-l,2,2a,3,4,5-hexa-hydrobenz[c,d]indol i 900 ml kold iseddikesyre blev behandlet med 22 g brom opløst i 100 ml iseddikesyre.

30

Efter at brom-farven var forsvundet, blev eddikesyren fjernet i vakuum. Resten, som var en blanding af (ί)-5-hydroxy-6-brom-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[c,d]indol og det tilsvarende 6,8-dibrom-derivat, blev fortyndet 5 med vand, og den vandige blanding blev gjort basisk med 5 M vandigt natriumhydroxid. Herved udfældede hexa-hydrobenz[c,d]indolerne, der er uopløselige i base, og det dannede bundfald blev opsamlet. Ved omkrystallisation af bundfaldet fra ethanol opnåedes omkring 3 10 g af di-brom-derivatet samt omkring 12,5 g af monobrom- derivatet ledsaget af en betydelig mængde af en krystal-fraktion, som var 1:1 blanding af udgangsmaterialet og mono-brom-derivatet. Den således dannede (ί)-5-hydroxy- 6-brom-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[c,d]indol smeltede 15 ved omkring 172 °C under dekomponering. Der opnåedes 24,1 g (4750 udbytte) af 6-brom-derivatet ved omkrystallisation af forskellige fraktioner. Det således opnåede produkt indeholdt stadig en lille mængde urenheder i form af dibrom-derivatet.

20 Man fremstillede en reaktionsblanding ved at opløse 27,43 g (-)-5-hydroxy-6-brom-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz-[c,d]indol i 100 ml pyridin og derefter dråbevis tilsætte 25 ml ethylchlorformiat i løbet af 20 minutter. Der tilsattes omkring 0,5 g 4-(N,N-dimethylamino)pyridin 25 (DMAP), og den resulterende reaktionsblanding omrørtes ved stuetemperatur i omkring 4 timer. Derefter blev reaktionen afbrudt ved udhældning af reaktionsblandingen i 1 liter isvand. Den olie, som herved skilte sig ud, krystalliserede næsten med det samme. Krystallerne blev 30 opsamlet og vasket omhyggeligt med vand. Det tørrede esteramid var et svagt lyserødt fast stof, der smeltede ved en temperatur over 215 °C under dekomponering. Udbytte: 40,48 g (94/ό). En analyse indikerede, at 6,8-dibrom-forbindelsen var til stede som en forurening.

31 40,1 g (i)-l-ehtoxycarbonyl-5-ethoxycarbonyloxy-6-brom-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[c,d]indol blev pyrrolyseret i 4 portioner på hver 10 g ved 215 - 220 °C under en nitrogenatomosfære. Hver portion krævede en opvarmning 5 på 25 - 30 minutter. De 4 mørke olieagtige rester blev kombineret og optaget i toluen. Toluenopløsningen blev chromatograferet over silica. Der opnåedes 1,4 g udgangsmateriale ud fra de fraktioner, der indeholdt materialet, mens hovedproduktet, nærmer bestemt 1-ethoxycarbonyl- 6-brom-l,2,2a,3-tetrahydrobenz[c,d]indol, blev omkrystal-10 liseret fra en opløsningsmiddelblanding af hexan og toluen, som overvejende bestod af hexan, til opnåelse af 19,36 g produkt, herunder et andet udbytte, der blev krystalliseret fra hexan alene. Udbytte: 65¾ korrigeret for genvundet udgangsmateriale. Forbindelsen smeltede 15 ved 122 - 123 °C.

Analyse beregnet: C 54,56, H 4,58, N 4,55, Br 25,93 Fundet: C 54,59, H 4,61, N 4,41, Br 25,84.

Det umættede produkt fra. det ovenfor beskrevne trin blev epoxideret på følgende måde: 20 En opløsning 7,5 g l-ethoxycarbonyl-6-brom-l,2,2a,3-te-trahydrobenzfc,d]indol i 250 ml chloroform blev afkølet til omkring 0 °C ved hjælp af en blanding af is og salt. Der tilsattes 6 g 85% m-chlorperbenzoesyre. Reaktionsblandingen blev omrørt ved omkring 0 °C i 1 time, hvoref-25 ter den blev holdt ved køleskabstemperatur natten over. Derpå blev reaktionsblandingen vasket successivt med 1 N vandigt natriumhydroxid, mættet vandigt natriumbi-sulfit, på ny med 1 N vandig natriumhydroxid og endelig med en mættet vandig natriumchloridopløsning. Den organi-30 ske opløsning blev tørret, og opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum. Den resulterende faste rest blev omkry- 32 stalliseret fra en opløsningsmiddelblanding af toluen og hexan. Det første udbytte vejede 7,33 g og smeltede ved 126 - 128 °C. Det totale udbytte (2 portioner) var 98¾.

5 Analayse beregnet: C 51,87, H 4,35, N 4,32, Br 24,65 Fundet: C 51,83, H 11,33,N 4,16, Br 24,31.

En opløsning af 7,5 g l-ethoxycarbonyl-4,5-poxy-6-brom-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[c,d]indol, opnået som beskrevet ovenfor, i 50 ml benzen sattes langsomt til en kogende 10 opløsning af 1 g zinkiodid i 450 ml benzen, hvilken opløsning forinden var blevet tørret ved bortdestillation af 50 ml af benzen-vand-azeotropen. Man fortsatte med at tilbagesvale under en nitrogenatomosfære i 1 time efter endt tilsætning. Derpå blev reaktionsblandin-15 gen afkølet. Supernatanten blev dekanteret fra, og den dekanterede opløsning blev vasket med vand og derefter med en mættet vandig natriumchloridopløsning. Opløsningen blev tørret, og opløsningsmidlet blev fjernet derfra i vakuum. Resten, som indeholdt l-ethoxycarbonyl-4-oxo-6-20 brom-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[c,d]indol dannet i den ovenfor beskrevne reaktion, blev krystalliseret fra en blanding af toluen og hexan. Der opnåedes 5,36 g (71/0 udbytte) af et krystallinsk produkt, der smeltede ved 186 - 188 °C.

25 Analyse beregnet: C 51,87, H 4,35, N 4,32, Br 24,65 Fundet: C 51,75, H 4,29, N 4,50, Br 24,80

Der fremstilledes en reaktionsblanding bestående af 14 g l-ethoxycarbonyl-4-oxo-6-brom-l,2,2a,3,4,5-hexa-hydrobenz[c,d]indol, 28,3 g n-propylamin, 4,9 ml iseddike-30 syre og 300 ml acetonitril. Reaktionsblandingen blev omrørt under en nitrogenatmosfære i omkring 1 time.

33

Der tilsattes en molekylsi (3Å) til absorption af vand. Derefter tilsattes 5,6 g natriumcyanoborhydrid efterfulgt af 14 ml iseddikesyre. Den således fremkomne nye reaktionsblanding blev omrørt i yderligere 2 timer, hvorefter 5 der tilsattes 7 ml iseddikesyre. Den fremkomne reaktions-blanding blev omrørt i yderligere 2 timer, hvorpå der atter tilsattes 7 ml iseddikesyre. Endelig blev super-natanten dekanteret fra den tilsatte molekylsi, og størstedelen af de flygtige ebstanddele blev fjernet i 10 vakuum. Den resternede opløsning blev udhældt i koldt 2 N vandigt natriumhydroxid. Den basiske blanding blev ekstraheret med methylenchlorid. Methylenchlorid-eks-trakten blev vasket med 0,5 N vandigt natriumhydroxid og derefter med en mættet natriumchloridopløsning. Opløs-15 ningsmidlet blev fjernet i vakuum. Den resulterende rest blev opløst i 1 N saltsyre, hvortil der var sat methanol. Den resulterende sure opløsning blev vasket med ether, hvorefter etheren blev borthældt. Derpå blev den sure opløsning gjort basisk med 5 N vandigt natrium-20 hydroxid, og den uopløselige (-)-l-ethoxycarbonyl-4-n- propylamino-6-brom- l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[c,d]indol, som var dannet ved den ovenfor beskrevne reaktion, skilte sig ud og blev ekstraheret over i methylenchlorid. Methy-len-ekstrakten blev frasepareret, og opløsningsmidlet 25 blev fjernet derfra til opnåelse af 16,7 g af en orange olie, som blev benyttet i det følgende trin uden yderligere rensning.

Det ovennævnte råprodukt blev opløst i 50 ml acetonitril, 3 ml n-propyliodid og 2 ml diisopropylethylamin. Denne 30 opløsning blev hensat i mørke i omkring 3 uger. Efter dette tidsrum blev opløsningsmidlet fjernet under reduceret tryk, og den tilbageværende blanding blev fordelt imellem ether og 0,5 N vandigt natriumhydroxid. Den organiske fase blev frasepareret, og den vandige basiske ‘ 34 fase blev ekstraheret yderligere et antal gange med ether. Etherekstrakterne blev kombineret, og de kombinerede ekstrakter blev vasket med en mættet natriumchlorid-opløsning og derefter tørret. Etheren blev fjernet i 5 vakuum, hvilket efterlod en rest. Til resten sattes xylen, som på ny blev fjernet ved inddampning, hvorved der også fjernedes eventuelt tilbageværende diisopropyl-ethylamin. Den ikke-rensede rest krystallerede langsomt. Krystaller blev opløst i 20 ml methylenchlorid, og til opløsning sattes 1 ml eddikesyreanhydrid. Efter omkring 10 1 times forløb blev de flygtige bestanddele fjernet i vakuum, og den resulterende rest blev opløst i methylenchlorid. Opløsningen blev omrørt med mættet vandigt natriumcarbonat til fjernelse af eventuelt overskydende eddikesyreanhydrid. Methylenchlorid-fasen blev frasepa-15 reret, og methylenchloridet blev fjernet derfra ved afdampning. Resten blev opløst i en blanding af fortyndet saltsyre og methanol. Den resulterende uklare opløsning blev vasket med ether, og etheren blev borthældt. Den sure fase blev derefter gjort basisk med 5 N vandigt 20 natriumhydroxid, og den nu uopløselige base, som skilte sig ud, blev ekstraheret over i methylenchlorid. Ved afdampning af opløsningsmidlet fremkom en fugtig krystallinsk rest. Denne rest blev behandlet med hexan, og hexano pløsnin gen blev separeret fra den i hexan uop-25 løselige brune olie ved dekantering. Hexanen blev afdam- pet i vakuum, og resten blev chromotograferet over 25 g silicagel, idet der som elueringsmiddel anvendtes ethylacetat. De fraktioner, der indeholdt det ønskede materiale, blev kombineret, og opløsningsmidlet blev 30 fjernet derfra i vakuum. Den hvide krystallinske rest blev verført til et filterpapir under anvendelse af kold isooctan. Der opnåedes et totalt udbytte på 2,39 35 g (-)-l-ethoxycarbonyl-4-di-n-propylamino-6-brom-l,2 2a,3,4,5-hexahydrobenz[c,d]indol i 2 portioner. Smeltepunkt: 90 - 94 °C.

Analyse beregnet: C 58,68, H 7,14, N 6,84, Br 19,52 5 Fundet: C 58,98, H 6,88, N 6,59, Br 18,74.

Alternativt afkøledes en opløsning af 15,7 g af den rå sekundære amin, (i)-l-ethoxycarbonyl-4-n-propylamino-6-brom-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[c,d]indol, i 80 ml pyridin til omkring 0 °C. Der tilsattes langsomt 16 10 ml propionsyreanhydrid. Opløsningen fik lov at henstå ved omgivelsestemperatur natten over. Størstedelen af den som opløsningsmiddel anvendte pyridin blev fjernet under vakuum, og den tilbageværende opløsning blev omrørt med et overskud af vandigt natriumcarbonat i flere timer 15 med henblik på at fjerne eventuelt uomsat propionsyreanhydrid og eventuel propionsyre (dannet som biprodukt). Den vandige blanding blev ekstraheret med methylenchlo-rid, hvorefter methylenchlorid-ekstrakten blev separeret fra og vasket med 0,5 M natriumhydroxid, 1 N salt-20 syre og en mættet natriumchloridopløsning. Den organiske opløsning blev tørret, og opløsningsmidlet blev fjernet derfra i vakuum, hvilket efterlod en viskos olie. Denne olie blev opløst i 50 ml THF, og den resulterende opløsning blev i løbet af 15 minutter sat til 85 ml 1 M di-25 boran i THF, som blev holdt ved omkring 0 °C. Efter fuldstændig tilsætning blev kølebadet fjernet, og reaktionsblandingen blev opvarmet til tilbagesvalingstemperatur i omkring 1,5 timer. Derefter blev reaktionsblandingen afkølet til omkring 0 °C, og der tilsattes forsig-30 tigt 50 ml methanol. Den resulterende reaktionsblanding blev omrørt natten over ved stuetemperatur, hvorefter methanolen blev fjernet i vakuum. Der tilsattes en yderligere mængde methanol, som derefter på ny blev fjernet 36 ved afdampning. Den resulterende rest begyndte herefter at størkne. Denne halvfaste rest blev behandlet med diethylether og 1 M saltsyre indeholdende tilsat methanol. Det faste stof, som udfældede som et resultat af disse 5 operationer, blev opsamlet ved filtrering. Filtratet blev gjort basisk ved tilsætning af vandigt natriumhydroxid, og den basiske blanding blev ekstraheret med methylen-chlorid. Den ovennævnte etherfase, methylenchlorid-eks-trakten og det fraseparerede faste stof blev kombineret, 10 hvorefter opløsningsmidlet blev afdampet. Resten blev opvarmet med vådt DMSO, og den fremkomne opløsning blev derefter fortyndet med vand samt en tilstrækkelig mængde 1 M vandigt natriumhydroxid til at opretholde basiske betingelser. Den basiske blanding blev ekstraheret med 15 ether. Derefter blev etherekstrakten ekstraheret med 1 M saltsyre indeholdende methanol. Den sure ekstrakt blev på ny gjort basisk, og den resulterende basiske blanding blev ekstraheret med methylenchlorid. Methylen-chlorid-ekstrakterne blev kombineret ved afdampning 20 af opløsningsmidlet opnåedes 15,59 g af en rå laksefarvet forbindelse. Dette faste stof blev opløst i ethylacetat og chromatograferet over silicagel. De fraktioner, der indeholdt det ønskede materiale, blev kombineret, og opløsningsmidlet blev fjernet derfra i vakuum. Ved omkry-25 stallisation af det resulterende faste produkt fra isooc-tan opnåedes (-)-l-ethoxycarbonyl-4-di-n-propylamino-6-brom-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[c,d]indol, der smeltede ved 87 - 89 °C. Udbytte: 14,8 g (94¾).

En opløsning af 1 g af den ovennævnte tertiære amin 30 i 10 ml 6 N saltsyre blev opvarmet til tilbagesvalingstem peratur under nitrogen natten over. TLC indikerede, at der herefter kun var spor af udgangsmaterialet tilbage, og at hovedproduktet var (i)-4-n-di-n-propylamino-6-brom-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[c,d]indol. Den sure 37 DK 167572 Bl opløsning blev udhældt i fortyndet vandigt natriumhydroxid, og den resulterende basiske fase blev ekstraheret med methylenchlorid. Methylen-ekstrakten blev frasepareret og vasket med en mættet natriumchloridopløsning, hvorefter 5 den blev tørret. Ved afdampning af opløsningsmidlet opnåedes en viskos olie, som krystalliserede ved afkøling. Ved omkrystallisation af bundfaldet fra isooctan opnåedes 0,683 g (83¾ udbytte) (i)-4-di-n-propylamino-6-brom-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[c,d]indol, der smeltede 10 ved omkring 62 - 63 °C.

Analyse beregnet: C 60,53, H 7,47, N 8,31, Br 23,69

Fundet: C 60,71, H 7,57, N 8,30, Br 23,78.

Et forsøg i større målestok (14,8 g udgangsmateriale) gav et udbytte af det ønskede hydrolyseprodukt på 88¾.

15 EKSEMPEL B

Fremstilling af (-)-4-di-n-propylamino-6-nitro-l,2,2a, 3,4,5-hexahydrobenz[c,d]indol

En opløsning af 0,5 g (i)-4-di-n-propylamino-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[c,d]indol fra US patentskrift nr. 4 110 339 20 (kolonne 3, linie 49) i 5 ml 18 M svovlsyre blev fremstil let i kold tilstand, og den resulterende opløsning blev holdt ved isbad-temperatur. Til opløsningen sattes dråbe-vis 0,07 ml 90¾ salpetersyre via en pipette. Opløsningen blev omrørt i kulden i omkring 1 time, hvorefter den 25 blev udhældt over is. Den sure blanding blev neutraliseret ved forsigtig tilsætning af fast natriumcarbonat.

Den dannede (-)-l-benzoyl-4-di-n-propylamino-6-nitro-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[c,d]indol, som var uopløselig i den basiske fase, skilte sig ud og blev ekstraheret 30 over i methylenchlorid. Methylenchlorid-fasen blev frase- 38 pareret, vasket med vand og tørret. Opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum, og den rå rest blev chromatografe- \ ret over Florisil, idet der som elueringsmiddel anvendtes toluen indeholdende stigende mængder (2 - 5¾) ethylace-5 tat. De fraktioner, der ved TLC viste sig at indeholde det ønskede materiale, blev kombineret, og opløsningsmidlet blev fjernet derfra til opnåelse af en viskos rød olie, der vejede 0,35 g (61¾ udbytte). Den røde olie blev benyttet uden yderligere rensning, eftersom 10 dens NMR-spektrum var i overensstemmelse med den foreslåede struktur.

Det ovennævnte materiale blev opløst i 7 ml 6 N saltsyre, og den resulterende opløsning blev opvarmet til tilbagesvalingstemperatur under en nitrogenatmosfære i omkring 15 2 timer. Herefter indikerede TLC, at der ikke var mere dugangsmateriale tilbage. Reaktionen blev afbrudt ved hjælp af koldt 5 N vandigt natriumhydroxid. Den frie base blev ekstraheret med methylenchlorid, og methylen-ohlorid-ekstrakten blev vasket med en mættet natriumchlo-20 ridopløsning og derefter tørret. TLC indikerede kun en mobil plet. Opløsningsmidlet blev fjernet og resten blev chromotograferet over Florisil, idet der som elueringsmiddel anvendtes ethylacetat. De fraktioner, der indeholdt det ønskede produkt, blev samlet, og opløsningsmidlet 25 blev fjernet derfra, hvorefter resten blev omkrystalli-seret fra isooctan. Den således fremstillede (t)-4-di-n-propylamino-6-nitro-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[c,d]-indol smeltede ved 97 - 100 °C. Vægt: 0,194 g (69¾ udbytte) .

Analyse beregnet: C 67,30, H 8,31, N 13,85 30 Fundet: C 67,47, H 8,21, N 13,71.

39

EKSEMPEL C

Fremstilling af (-)-4-di-n-propylamino-6-brom-l,2,2a, 3,4,5-hexahydrobenz[c,d]indol

En blanding, der indeholdt 5,0 g 5-oxo-l,2,2a,3,4,5-hexa-5 benz[c,d]indol i 100 ml ethanol, blev behandlet med 1,63 g natriumborhydrid i portioner. Den resulterende blanding blev omrørt i omkring 4 timer, hvorefter størstedelen af ethanolen blev fjernet i vakuum. Den resulterende rest blev optaget i vand, og den vandige blanding 10 blev gjort sur med 3 M saltsyre. Den vandige opløsning blev filtreret, og filtratet blev behandlet med fortyndet vandigt natriumhydroxid. Den i den ovennævnte reaktion dannede {-)-5-hydroxy-1,2,2a,3,4,5-benz[c,d]indol var uopløselig i det basiske medium, hvilket bevirkede, 15 at den fældede ud. Bundfaldet blev opsamlet, vasket med vand og tørret. Herved opnåedes 4,72 g (i)-5-hy-droxy-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[c,d]indol (93¾ udbytte). Materialet, udviste en enkelt plet ved TLC, og det havde et smeltepunkt på 205 °C.

20 Analyse beregnet:C75,83, H 6,94, N 8,04

Fundet: C 75,75, H 7,16, N 7,89.

25 Efter at bromfarven var forsvundet, blev eddikesyren fjernet i vakuum. Resten, som bestod af en blanding af (i)-5-hydroxy-6-brom-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[c,d]-indol og det tilsvarende 6,8-dibrom-derivat, blev fortyndet med vand, og den vandige blanding blev gjort basisk 30 med 5 M vandigt natriumhydroxid. Hexahydrobenz[c,d]indo lerne, som er uopløselige i base, fældede ud, og bundfal- 40 det blev opsamlet. Ved omkrystallisation af bundfaldet fra methanol opnåedes omkring 3 g af dibrom-derivatet og omkring 12,5 g af monobrom-derivatet samt en betydelig mængde af en krystallinsk fraktion, som var en 5 blanding (1:1) af udgangsmaterialet og monobrom-derivatet. Den således dannede (-)-5-hydroxy-6-brom-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[c,d]indol smeltede ved omkring 172 °C under dekomponering. Ved omkrystallisation af forskellige fraktioner opnåedes 24,1 g (47¾ udbytte) af 6-brom-de-10 rivatet. Det opnåede produkt indeholdt stadig en lille mængde urenheder i form af dibrom-derivatet.

Han fremstillede en reaktionsblanding ved at opløse 27,43 g (-)-5-hydroxy-6-brom-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz-[c,d]indol i 100 ml pyridin og derefter dråbevis tilsætte 15 25 ml ethylchlorformiat i løbet af 20 minutter. Der tilsattes omkring 0,5 g dimethylaminopyridin, og den resulterende reaktionsblanding blev omrørt ved stuetemperatur i omkring 4 timer. Reaktionen blev derefter afbrudt ved udhældning af reaktionsblandingen i 1 liter 20 isvand. Den olie, som herved skilte sig ud, krystalliserede næsten omgående. Krystallerne blev opsamlet og vasket omhyggeligt med vand. Det tørrede esteramid var et svagt lyserødt fast stof, der smeltede ved en temperatur over 215 °C under dekomponering. Udbytte: 40,48 g (94¾).

25 En analyse viste, at der stadig var noget af 6,8-dibrom-forbindelsen til stede som en forurening.

40,1 (i)-l-ethoxycarbonyl-5-ethoxycarbonyloxy-6-brom-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[c,d]indol blev pyrroliseret i 4 omgange på hver 10 g ved 215 - 220 °C under en nitro-30 genatmosfære. I hvert af de 4 tilfælde krævedes 25 -30 minutters opvarmning. De 4 mørke olieagtige rester blev kombineret og potaget i toluen. Toluenopløsningen blev chromatograferet over silica. Der blev udvundet 41 LUV ΙΟ/Oi£. D i 1,4 g udgangsmateriale fra de fraktioner, der indeholdt udgangsmaterialet, men hovedproduktet, 1-ethoxycarbonyl-6-brom-l,2,2a,3-tetrahydrobenz[c,d]indol, blev omkrystalliseret fra en blanding af hexan og toluen, der overvejen-5 de bestod af hexan, til opnåelse af 19,36 g produkt, som omfattede en anden portion udkrystalliseret fra hexan alene. Udbytte: 65% korrigeret for genvundet udgangsmateriale. Forbindelsen smeltede ved 122 - 123 °C.

Analyse beregnet: C 54,56, H 4,58, N 4,55, Br 25,93 10 Fundet: C 54,59, H 4,61, N 4,41, Br 25,84.

Det umættede produkt fra det ovennævnte trin blev epo-xideret på følgende måde:

En opløsning af 7,5 g l-ethoxycarbonyl-6-brom-l,2,2a,3-tetrahydrobenz[c,d]indol i 250 ml chloroform blev afkø-15 let til omkring 0 °C ved hjælp af en blanding af is og salt. Der tilsattes 6 g 85¾ m-chlorperbenzoesyre. Reaktionsblandingen blev omrørt ved omkring 0 °C i 1 time, hvorefter den blev hensat natten over ved omkring 4 °C. Derpå blev reaktionsblandingen vasket successivt 20 med 1 N vandigt natriumhydroxid, med mættet vandigt natriumbisulfit, på ny med 1 N vandigt natriumhydroxid og endelig med en mættet natriumchloridopløsning. Den organiske opløsning blev tørret og opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum. Den resulterende faste rest blev 25 omkrystalliseret fra en blanding af toluen og hexan.

Den portion materiale, der opnåedes først, vejede 7,33 g og smeltede ved 126 - 128 °C. Totalt udbytte (2 portioner): 98¾.

Analyse beregnet: C 51,87, H 4,35, N 4,32, Br 24,65 30 Fundet: C 51,83, H 11,33, N 4,16, Br 24,31.

42

En opløsning af 7,5 g l-ethoxycarbonyl-4,5-epoxy-6-brom-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[c,d]indol, opnået som beskrevet ovenfor, i 50 ml benzen sattes langsomt til en kogende opløsning af 1 g zinkiodid i 450 ml benzen, som på forhånd 5 var blevet tørret ved afdestillation af 50 ml benzen-vand- azeotrop. Efter fuldstændig tilsætning opvarmedes i yderligere 1 time under tilbagesvaling i en nitrogen-atmosfære. Derefter blev reaktionsblandingen afkølet. Supernatanten blev dekanteret fra, og den dekanterede 10 opløsning blev vasket med vand og derefter med mættet vandigt natriumchlorid. Opløsningen blev tørret, og opløsningsmidlet blev fjernet derfra i vakuum. Resten, som omfattede l-ethoxycarbonyl-4-oxo-6-brom-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[c,d]indol, blev krystalliseret fra en 15 blanding af toluen af hexan. Der opnåedes 5,36 g (71¾ udbytte) af et krystallinsk produkt, der smeltede ved 186 - 188 °C.

Analyse beregnet: C 51,87, H 4,35, N 4,32, Br 24,65 Fundet: C 51,75, H 4,29, N 4,50, Br 24,80.

20 Der fremstilledes en reaktionsblanding bestående af 14 g l-ethoxycarbonyl-4-oxo-6-brom-l,2,2a,3,4,5-hexa-hydrobenz[c,d]indol, 28,3 g n-propylamin, 4,9 ml iseddike-syre og 300 ml acetonitril. Reaktionsblandingen blev omrørt under en nitrogenatmosfære i omkring 1 time.

25 Der tilsattes en molekylsi (3Å) til at absorbere vandet.

Derefter tilsattes 5,6 g natriumcyanoborhydrid efterfulgt af 14 ml iseddikesyre. Den herved fremkomne reaktionsblanding blev omrørt i yderligere 2 timer, hvorefter der tilsattes 7 ml iseddikesyre. Der omrørtes derpå 30 i yderligere 2 timer, hvorpå processen på ny blev gentaget. Endelig blev supernatanten dekanteret fra molekylsi-en, og de flygtige bestanddele blev fjernet i vakuum.

Den tilbageværende opløsning (hovedsageligt eddikesyre) DK 167572 Bl 43 blev udhældt i koldt vandigt 2 N natriumhydroxid. Den basiske blanding blev ekstraheret med methylenchlorid. Methylenchlorid-ekstrakten blev vasket med 0,5 N vandigt natriumhydroxid og derefter med mættet vandigt natrium-5 chlorid. Opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum, og resten blev opløst i IN saltsyre, hvortil der var sat methanol. Den fremkomne sure opløsning blev vasket med ether, som derefter blev borthældt. Den sure opløsning blev derefter gjort basisk med 5 N vandigt natriumhydro-10 xid, og den nu uopløselige (i)-l-ethoxycarbonyl-4-n-propylamino-6-brom-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[c,d]in-dol, som var dannet ved den ovennævnte reaktion, skilte sig ud og blev ekstraheret over i methylenchlorid. Methylenchlorid-ekstrakten blev frasepareret, og opløsnings-15 midlet blev fjernet derfra til opnåelse af 16,7 g af en orange olie, som blev benyttet i det følgende trin uden yderligere rensning.

Det ovennævnte råprodukt blev opløst i 50 ml acetonitril, 3 ml n-propyliodid og 2 ml diisopropylethylamin. Den 20 fremkomne opløsning blev hensat i mørke i omkring 3 uger. Derefter blev opløsningsmidlet fjernet under reduceret tryk, og den resterende blanding blev behandlet med ether og 0,5 N vandigt natriumhydroxid. Den organiske fase blev skilt fra, og den vandige basiske fase blev 25 ekstraheret yderligere et antal gange med ether. Ether- ekstrakterne blev kombineret, vasket med en mættet vandig natriumchloridopløsning og tørret. Etheren blev fjernet i vakuum, hvilket gav en rest. Til denne rest sattes xylen, som derefter blev afdampet for at fjerne 30 eventuel resterende diisopropylethylamin. Den urensede rest krystalliserede langsomt. Krystallerne blev opløst i 20 ml methylenchlorid, og til opløsningen sattes 1 ml eddikesyreanhydrid. Efter omkring 1 times forløb 44 blev de flygtige bestanddele fjernet i vakuum, og den fremkomne rest blev opløst i methylenchlorid. Methylen-chloropløsningen blev omrørt med mættet vandigt natrium-bicarbonat til fjernelse af eventuelt overskydende eddike-5 syreanhydrid. Methylenchlorid-fasen blev frasepareret, og methylenchloridet blev fjernet derfra ved afdampning. Resten blev opløst i en blanding af fortyndet saltsyre og methanol. Den resulterende uklare opløsning blev vasket med ether, hvorefter etheren blev borthældt.

10 Den sure fase blev derefter gjort basisk med 5 N vandigt natriumhydroxid, og den nu uopløselige base, som udskiltes, blev ekstraheret over i methylenchlorid og underkastet TLC (1:9 MeOH/EtOAc). Ved afdampning af opløsningsmidlet opnåedes en fugtig krystallinsk rest. Denne rest blev 15 behandlet med hexan, og hexanopløsningen blev separeret fra den i hexan uopløselige brune olie ved dekantering.

TLC indikerede en enkelt plet. Hexanen blev afdampet i vakuum, og resten blev chromatograferet over 25 g silicagel under anvendelse af ethylacetat som eluerings-20 middel. De fraktioner, der indeholdt det ønskede materiale, blev kombineret og opløsningsmidlet blev fjernet derfra i vakuum. Den hvide krystallinske rest blev overført til et filterpapir ved hjælp af kold isooctan. Der opnåedes i alt 2,39 g (i)-l-ethoxycarbonyl-4-di-n-propyl-25 amino-6-brom-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[c,d]indol med et smeltepunkt på 90 - 94 °C.

Analyse beregnet: C 58,68, H 7,14, N 6,84, Br 19,52 Fundet: C 58,98, H 6,88, N 6,59, Br 18,74.

Alternativt afkølede man en opløsning af 15,7 g af det 30 rå amin-produkt, (ΐ)-l-ethoxycarbonyl-4-n-propylamino- 6-brom-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[c,d]indol, i 80 ml pyridin til omkring 0 °C. Der tilsattes langsomt 16 ml propionsyreanhydrid. Opløsningen blev hensat ved DK 167572 ΒΊ 45 omgivelsestemperatur natten over. Derefter fjernedes størstedelen af den som opløsningsmiddel anvendte py-ridin under vakuum, og den tiloversblevne opløsning blev omrørt med et overskud af vandigt natriumcarbonat 5 i flere timer for at fjerne eventuelt uomsat propionsyre- anhydrid og propionsyre, der eventuelt var dannet som biprodukt. Den vandige blanding blev ekstraheret med methylenchlorid, hvorefter methylenchlorid-ekstrakten blev frasepareret og vasket med 0,5 M vandigt natrium-10 hydroxid, 1 N saltsyre og en mættet natriumchloropløsning.

Den organiske opløsning blev tørret, og opløsningsmidlet blev fjernet derfra i vakuum, hvilket efterlod en viskos olie. Denne olie blev opløst i 50 ml THF, og den fremkomne opløsning blev i løbet af ca. 15 minutter 15 sat til 85 ml 1 M diboran i THF holdt ved omkring 0 °C. Efter fuldstændig tilsætning blev kølebadet fjernet, og reaktionsblandingen blev opvarmet til tilbagesvalingstemperatur i omkring 1,5 timer. Derpå blev reaktionsblandingen afkølet til 0 °C, og der tilsattes forsigtigt 20 50 ml methanol. Den resulterende reaktionsblanding blev

omrørt natten over ved stuetemperatur. Methanolen blev fjernet i vakuum, og der tilsattes en yderligere mængde methanol, som atter blev fjernet ved inddampning. Den resulterende rest begyndte herved at størkne. Den halv-25 faste rest blev fordelt imellem diethylether og 1 M

saltsyre indeholdende tilsat methanol. Det faste stof, som udfældede som et resultat af disse operationer, blev opsamlet ved filtrering. Filtratet blev gjort basisk ved tilsætning af vandigt natriumhydroxid, og den basiske 30 blanding blev ekstraheret medmethylenchlorid. Den ovennævnte etherfase, methylenchlorid-ekstrakten og det udfældede faste stof blev kombineret, hvorefter opløsningsmidlet blev afdampet. Resten blev opvarmet med vådt DMS0, og den fremkomne opløsning blev fortyndet med 35 vand samt en tilstrækkelig mængde 1 M vandigt natriumhy- 46 droxid til at opretholde basiske betingelser. Den basiske blanding blev ekstraheret med ether. Derefter blev ether-ekstrakten ekstraheret med 1 M saltsyre indeholdende methanol. Den sure ekstrakt blev på ny gjort basisk, 5 og den resulterende basiske blanding blev ekstraheret med methylenchlorid. Methylenchlorid-ekstrakterne blev kombineret. TLC indikerede, at hovedproduktet i denne opløsning var (Ϊ)-l-ethoxycarbonyl-4-di-n-propylamino-6-brom-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[c,d]indol, som var 10 dannet ved de ovenfor beskrevne reaktioner. Der opnåedes 15,59 g af en rå laksefarvet forbindelse. Dette faste stof blev opløst i ethylacetat og chromatograferet over silicagel. De fraktioner, der indeholdt det ønskede materiale, blev kombineret, og opløsningsmidlet blev 15 fjernet derfra i vakuum. En omkrystallisation af det resulterende faste stof fra isooctan gav (i)-l-ethoxy-carbonyl-4-di-n-propylamino-6-brom-l,2,2a,3,4,5-hexahydro-benz[c,d]indol med et smeltepunkt på 87 - 89 °C. Udbytte: 14,8 g (94¾).

20 En opløsning af 1 g af den ovennævnte tertiære amin i 10 ml 6 N saltsyre blev opvarmet til tilbagesvalingstemperatur under nitrogen natten over. Herefter indikerede TLC, at der kun var spor af udgangsmaterialet tilbage, og et hovedproduktet var (-)-4-di-n-propylamino-6-brom-25 l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[c,d]indol, som var dannet ved den ovennævnte hydrolyse. Den sure opløsning blev udhældt i fortyndet vandigt natriumhydroxid, og den resulterende basiske faseblev ekstraheret med methylenchlorid. Methylenchlorid-ekstrakten blev frasepa-30 reret, vasket med en mættet natriumchloridopløsning og derefter tørret. Ved afdampning af opløsningsmidlet opnåedes en viskos olie, som krystalliserede ved afkøling. Ved omkrystallisation af bundfaldet fra isooctan opnåedes 0,683 g (83¾ udbytte) (i)-4-di-n-propylamino-35 6-brom-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[c,d]indol med et smel-

UIV ID/O/^ D I

47 tepunkt på omkring 62 - 63 °C.

Analyse beregnet: C 60,53, H 7,47, N 8,31, Br 23,69 Fundet: C 60,71, H 7,57, N 8,30, Br 23,78

Et forsøg i større målestok (14,8 g udgangsmateriale) 5 gav et udbytte på 88% af det ønskede hydrolyseprodukt.

EKSEMPEL D

Fremstilling af N-formyl-(-)-4-methylamino-6-cyano-l,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol

En opløsning af 16,8 g (-)-5-oxo-l,2,2a,3,4,5-hexahydro-10 benz[c,d]indol i 100 ml pyridin blev omrørt ved isbad- temperatur, mens der langsomt i løbet af 10 minutter tilsattes 16 ml 2,2,2-trichlorethylchlorformiat. Reaktions-blandingen fik lov at opvarme til stuetemperatur under ^-atmosfære, og den omrørtes ved denne temperatur i 15 yderligere 3 timer. Størstedelen af pyridinen blev her efter fjernet i vakuum. Den resulterende rest blev behandlet med toluen og vand. Toluen-fasen blev skilt fra, og den vandige fase blev ekstraheret yderligere 2 gange med tilsvarende volumener toluen. Toluen-ekstrakterne 20 blev kombineret og vasket flere gange med 1 N saltsyre (indtil den fraseparerede vandige fase var sur i forhold til lakmus). De kombinerede toluen-ekstrakter blev inddampet i vakuum. Den resulterende rest blev omkrystalliseret fra toluen/hexan (1:1), hvilket 31,62 g (93% udbytte) 25 (i)-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyl)-5-oxo-l,2,2a,3,4,5- hexahydrobenz[c,d]indol med et smeltepunkt på omkring 130 - 132 °C.

Idet man fulgte proceduren fra eksempel A reducerede man 31,0 g (-)-1-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyl)-5-oxo- 48 l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[c,d]indol med NaBH^ i ethanol, hvorved man opnåede (^)-1-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyl)- 5-hydroxy-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[c,d]indol. Udbytte: 30,1 g (97?o)j smeltepunkt: 119 - 121 °C (fra ethanol).

5 Man fremstillede en opløsning ved at opløse 23,41 g (-)-1-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyl)-5-hydroxy-l,2,2a, 3,4,5-hexahydrobenz[c,d]indol i 190 ml afkølet (0 °C) trifluoreddikesyre (TFA). Da opløsningen var færdig, tilsattes 9,58 g bromcyanursyre i små mængder (over 10 et tidsrum på 1,25 timer). Reaktionsblandingen blev omrørt i 2 timer ved omkring 0 °C. TLC i 100?ό methylenchlo-rid indikerede, at der ikke var noget udgangsmateriale til stede. Reaktionsblandingen blev afkølet og derefter gjort basisk (overfor lakmus) ved tilsætning af et over-15 skud af 5 N vandigt natriumhydroxid. Den basiske blanding blev ekstraheret med 2 x 200 ml CH_C1„. De kombinerede methylenchlorid-ekstrakter blev vasket med fortyndet vandigt natriumhydroxid. Der sattes 2 g tetrabutylammo-niumhydrogensulfat til det fortyndede natriumhydroxid, 20 og C^C^-fasen blev omrystet med NaOH-opløsningen, indtil TLC indikerede, at hele mængden af 5-trifluor-acetat-biprodukt var blevet hydrolyseret tilbage til 5-hydroxy-derivatet. Methylenchloridet blev fjernet i vakuum, og resten blev chromatograferet over silica-25 gel under anvendelse af methylenchlorid som elueringsmid- del. De fraktioner, der indeholdt det ønskede 6-brom-derivat, blev kombineret og opløsningsmidlet blev fjernet. En omkrystallisation af resten fra diethylether førte til (^)-1-(2,2,2-trichlorehtoxycarbonyl)-5-hydroxy-6-30 brom-l,2,2a,3,4,5-benz[c,d]indol, som smeltede ved omkring 123 - 125 °C. Udbytte (2 portioner): 18,74 g (65¾).

Analyse beregnet: C 39,15, H 3,05, N 3,26, Br 18,60 Fundet: C 39,34, H 3,85, N 3,44, Br 18,38 DK 167572 Bl 49

Massespektrum: M+ = 249.

Man fremstillede en reaktionsblanding ved at anbringe 18,74 g af det ovennævnte 6-brom-derivat, 475 ml toluen og 8 g Amberlyst ® 15 (en ionbytterharpiks, der vides 5 at katalysere dehydratiseringer) i en rundbundet kolbe med volumen 1 liter forsynet med magnetisk omrøring, Dean-Stark-fælde, tilbagesvaler og tørrerør. Reaktionsblandingen blev opvarmet til tilbagesvaling. Efter 1 times forløb viste TLC, at der ikke var noget udgangs-10 materiale tilbage. Opløsningen blev dekanteret fra ion- bytterperlerne og derefter affarvet med carbon. Den affarvede opløsning blev filtreret igennem "hyflo su-percel". Filtratet blev inddampet til tørhed i vakuum, og der tilsattes CH^Cl^, hvorefter opløsningsmidlet 15 på ny blev fjernet i vakuum. Resten blev krystalliseret fra hexan. Herved opnåedes gullige krystaller af (-)-1-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyl)-6-brom-l,2,2a,3-tetra-hydrobenz[c,d]indol, der smeltede ved omkring 95 - 99 °C.

20 En omkrystallisation fra ether gav krystaller, der smeltede ved 98 - 101 °C (96% udbytte).

Idet man fulgte proceduren fra eksempel A, epoxiderede man den ovennævnte Δ^’^-forbindelse med m-chlorperbenzoe-syre i CHClj, hvor man opnåede (^)-1-(2,2,2-trichlor-25 ethoxycarbonyl)-4,5-epoxy-6-brom-l,2,2a,3,4,5-hexahydro- benz[c,d]indol. Der blev udvundet 11,8 g epoxid på basis af 17,64 g af den som udgangsmateriale anvendte olefin. Epoxidet blev omlejret til det tilsvarende 4-oxo-derivat ved proceduren beskrevet i eksempel A (zinkiodid i benzen), 30 hvorved der opnåedes 7,29 g (-)-1-(2,2,2-trichlorethoxy- carbonyl)-4-oxo-6-brom-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[c,d]-indol (62% udbytte) ud fra 11,8 g udgangsolefin.

' 50

Der fremstilledes en kold opløsning af 4,4 g methylamin i 100 ml acetonitril. Til opløsningen sattes 1,9 ml eddikesyre efterfulgt af 1,5 g natriumcyanoborhydrid, og derefter tilsattes omkring 5 g (-)-1-(2,2,2-trichlor-5 ethoxycarbonyl)-4-oxo-6-brom-l,2,2a,3,4,5-hexahydro- benz[c,d]indol. Reaktionsblandingen blev omrørt kontinuerligt, og hveranden time tilsattes en yderligere mængde eddikesyre, nærmere bestemt henholdsvis 6,2 ml, 1,3 ml og 1 ml. Derpå blev reaktionsblandingen udhældt i isafkølet 2 N vandigt NaOH. Den basiske blanding blev ekstraheret med Ch^C^· Den organiske fase blev frasepareret, og opløsningsmidlet blev fjernet derfra i vakuum. Resten blev fordelt imellem 1 N saltsyre og ether, og etherfasen blev borthældt. Den sure vandige fase blev 25 gjort basisk med NaOH, og den nu basiske fase blev ekstra heret med CH2CI2· Den organiske ekstrakt blev vasket med en mættet natriumchloridopløsning og tørret, hvo-ved der opnåedes 6,2 g (^)-1-(2,2,2-trichlorethoxycar-bonyl)-4-methylamino-6-brom-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz-20 [c,d]indol som en viskos olie. Denne olie blev opløst i 2,5 ml THF, og den fremkomne opløsning blev sat til en opløsning af 5 g bis-imidazol-carbonyl og 1,5 g 98?ί myresyre i 100 ml THF, som på forhånd var blevet omrørt i 1 time ved stuetemperatur under en nitrogenatmosfære.

25 Reaktionsblandingen blev omrørt i 3 timer ved stuetemperatur, hvorefter opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum. Inddampningsresten blev fordelt imellem ether og mættet vandigt natriumbicarbonat. Efter henstand natten over tilsattes en lille mængde CH2C12 for at opløse resterende 30 faste bestanddele. Den basiske vandige fase blev frasepareret og ekstraheret med ether/C^C^· De kombinerede organiske faser blev vasket med 1 N saltsyre og derefter med mættet vandigt natriumchlorid. Faserne blev tørret, og opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum. Herved opnåedes 35 7 ,48 g N-formyl-(-)-l-(2,2,2-trichlorethoxycarbonylr4-me- thylamino-6-brom-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[c,d]indol som et glasagtigt stof. Denne glasagtige rest blev opløst i 220 ml iseddikesyre og 25 ml vand. Der tilsattes 23,4 DK 167572 B1 51 g zinkstøv, og blandingen blev omrørt under i 2 timer ved stuetemperatur. Derefter blev suspensionen filtreret for at fjerne uomsat zinkstøv. Størstedelen af eddikesyren blev derefter fjernet i vakuum. Den olieagtige 5 rest blev optaget i og der blev forsigtigt tilsat mættet vandigt natriumbicarbonat. Herved udskiltes et farveløst zinksalt. Blandingen blev filtreret igennem "hyflo supercel", og den organiske fase blev frasepareret, hvorefter den vandige basiske fase blev ekstraheret 10 med C^C^. De kombinerede methylenchlorid-ekstrakter blev vasket med mættet vandigt natriumchlorid og derefter tørret. Ved afdampning af de flygtige bestanddele opnåedes en glasagtig rest. Denne rest blev opløst i ethylace-tat. Der viste sig krystaller i opløsningen. Størstedelen 15 af ethylacetatet blev fjernet ved dekantering, og der tilsattes toluen, hvorefter blandingen blev afkølet.

Den herved opnåede krystallinske N-formyl-(-)-4-methyl-amino-6-brom-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[c,d]indol blev opsamlet ved filtrering. Vægt: 2,15 g. Smeltepunkt: 20 177 - 179 °C.

Analyse beregnet: C 52,90, H 5,12, N 9,49, Br 27,07

Fundet: C 52,65, H 5,31, N 9,23, Br 27,20.

Ved inddampning af filtratet til tørhed opnåedes en olie, som blev renset ved chromatografi over silicagel, 25 idet der anvendtes ethylacetat som elueringsmiddel.

Udbyttet var 1,22 g olie som en epimer af det ovennævnte krystallinske produkt.

Analyse beregnet: C 52,90, H 5,12, N 9,49, Br 27,07

Fundet: C 53,14, H 5,25, N 9,21, Br 27,02.

30 Samlet udbytte af begge epimere: 78?ί.

52 2 g af den krystallinske epimer blev opløst i 100 ml methylenchlorid. Der tilsattes 8 g aktiveret Μηθ2* og den resulterende suspension blev behandlet sonisk ved 50 - 55 KHz under ^ i 3 timer. Derefter blev reaktions-blandingen, og der inddampedes til tørhed i vakuum, 5 hvilket efterlod en rest i form af 1,63 g N-formyl-(-)- 4-methylamino-6-brom-l,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol.

Den olieagtige epimer (1,15 g) blev på tilsvarende måde oxideret til opnåelse af 1,02 g N-formyl-(-)-4-methyl-amino-6-brom-l,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol. De to 10 N-formyl-produkter blev kombineret, opløst i varmt ethyl- acetat indeholdende 5% methanol og chromatograferet over 50 g silicagel under anvendelse af ethylacetat som elueringsmiddel. Produktet fra kolonnen blev omkrystalliseret, hvilket gav 2,17 g (69%) N-formyl-(-)-4-15 methylamino-6-brom-l,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol.

Smeltepunkt: 204 - 205 °C.

Analyse beregnet: C 53,26, H 4,47, N 9,56, Br 27,26 Fundet: C 53,00, H 4,67, N 9,28, Br 27,06.

En blanding af 0,70 g kobbercyanid, 1,00 g N-formyl-20 (i)-4-methylamino-6-brom-l,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol og 10 ml N-methyl-2-pyrrolidon blev opvarmet til 200 °C under i 4 timer. Efter afkøling blev blandingen udhældt i vand og methylenchlorid. Blandingen blev filtreret, og den vandige fase blev vasket med methylenchlorid. 25 Den· organiske fase blev kombineret med det til udvaskning benyttede methylenchlorid, og det kombinerede materiale blev vasket med 1 N HC1 og med en NaCl-opløsning, hvorefter det tørredes over Na^SO^. Opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum, og resten blev chromatograferet 30 over silicagel, idet der som elueringsmiddel anvendtes ethylacetat. De fraktioner, der indeholdt det ønskede produkt, blev kombineret og inddampet til opnåelse af 53 υκ ιο/ο/έ d i 0,39 g (48¾) N-formyl-(-)-4-methylamino-6-cyano-l,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol. Smeltepunkt: 205 - 207 °C.

Analyse beregnet: C 70,28, H 5,48, N 17,56 Fundet: C 70,56, H 5,51, N 17,30.

5 EKSEMPEL 1

Fremstilling af (-)-4-di-n-propylamino-6-brom-l,3,4,5-te-trahydrobenz[c,d]indol

En suspension af 0,44 g N-chlorsucccinimid i 16 ml toluen blev afkølet til omkring 0 °C. Der tilsattes 0,3 ml 10 dimethylsulfid. Efter 15 minutters forløb blev reaktionsblandingen afkølet i et tøris-acetone-bad til omkring -60 °C. I løbet af 15 minutter tilsattes 0,6 g (-)- 4-di-n-propylamino-6-brom-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz-[c,d]indol (fremstillet i eksempel A) og 2 ml toluen.

15 Reaktionsblandingen blev omrørt ved omkring -60 °C i ca. 2 timer, hvorefter der tilsattes 0,8 ml triethylamin. Kølebadet blev fjernet, og omrøringen blev fortsat i omkring 2,5 timer ved omgivelsestemperatur. Derefter blev reaktionsblandingen udhældt i koldt 1 N vandigt 20 natriumhydroxid, og blandingen, som nu var basisk, blev ekstraheret flere gange med toluen. Toluen-ekstrakterne blev kombineret,'vasket med en mættet natriumchloridop-løsning og derefter tørret. Opløsningsmidlet blev fjernet, og den resulterende rest blev chromatograferet over 25 15 g Florosil, idet der som elueringsmiddel anvendtes en blanding (1:9) af ethylacetat og toluen. De fraktioner, der indeholdt det ønskede produkt, blev kombineret og på ny chromatograferet over silicagel under anvendelse af det samme elueringsmiddel. De fraktioner, der indeholdt 30 det ønskede produkt, blev på ny kombineret, og opløsningsmidlet blev afdampet derfra, hvilket efterlod en svagt 54 grønlig olie. Denne olie blev opløst i omkring 20 ml pentan og filtreret for at fjerne et farveløst bundfald. Derefter blev pentanen fjernet ved inddampning i vakuum. Der opnåedes en gulgrøn olie, der vejede 0,303 g (51SS 5 udbytte), og som bestod af (-)-4-di-n-propylamino-6-brom- l,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol dannet ved ovennævnte oxidation. Produktet krystalliserede ved henstand. Smeltepunkt: 72 - 73 °C.

Analyse beregnet: C 60,90, H 6,91, N 8,36, Br 23,83 10 Fundet: C 60,77, H 6,87, N 8,28, Br 23,61.

EKSEMPEL 2

Fremstilling af (-)-4-di-n-propylamino-6-brom-l,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol

Der fremstilledes en opløsning af 1 g {-)-4-di-n-propyl-15 amino-6-brom-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[c,d]indol (frem stillet i eksempel A) og 50 ml hexan. Der tilsattes 4 g aktiveret mangandioxid, og den resulterende suspension underkastedes en sonisk behandling ved 50 - 55 KHz under en nitrogneatmosfære i omkring 1 time. Herefter 20 indikerede TLC, at der stort set ikke var noget udgangs materiale tilbage. Reaktionsblandingen blev sugefiltreret, og det opnåede bundfald af mangandioxid blev vasket grundigt med frisk hexan. Derefter fjernedes hexanen fra filtratet, og den resulterende rest chromatograferedes 25 som før. De fraktioner, der indeholdt den ønskede indol, blev kombineret, hvorefter opløsningsmidlet blev fjernet ved afdampning. Ved omkrystallisation af den resulterende rest fra isooctan opnåedes 0,62 g {62% udbytte) (-)- 4-di-n-propylamino-6-brom-l,3,4,5-tetrahydrobenz]c, d]-30 indol, der smeltede ved 73 - 74 °C.

DK 167572 Bl 55 EKSEMPEL 3

Fremstilling af (-)-4-di-n-propylamino-6-cyano-l,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol

Man fremstillede en opløsning ved at opløse 0,7 g kobber-5 cyanid i 10 ml N-methyl-2-pyrrolidon (som på forhånd var gennemblæst med nitrogen). Til kobbercyanidopløs-ningen sattes 1 g (-)-4-di-n-propylamino-6-brom-l,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol. Opløsningen blev opvarmet under en nitrogenatmosfære til 200 °C i 1 time. Derefter 10 blev reaktionsblandingen afkølet, og den afkølede blanding blev fordelt imellem ethylacetat og fortyndet vandigt ammoniumhydroxid. Den basiske fase blev ekstraheret flere gange med ethylacetat. Ethylacetat-faserne blev kombineret og vasket successivt med fortyndet vandigt 15 natriumhydroxid, med fortyndet vandigt methylendiamin og med mættet vandigt natriumchlorid. Derefter blev ethylacetat-fasen tørret, og opløsningsmidlet blev fjernet derfra. Den tiloversblevne olie blev opløst i ether, og denne etheropløsning blev vasket to gange med en 20 mættet vandig natriumchloridopløsning. Etherfasen blev frasepareret, og etheren blev fjernet derfra i vakuum.

Derpå blev resten opløst i ether, og der fortyndedes med flere volumener petroleumsether. Supernatanten blev dekanteret fra, og den mørke tiloversblevne olie blev 25 på ny behandlet med en blanding af ether og petroleumsether. De kombinerede supernatanter blev inddampet, hvilket førte til en viskos orange olie. Ved at chroma-tografere denne resterende olie over silicagel under anvendelse af 1:10 ethylacetat/toluen som elueringsmid-30 del opnåede fraktioner, der indeholdt den ønskede (i)- 4-di-n-propylamino-6-cyano-l,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]~ indol, som var dannet ved den ovennævnte reaktion. En omkrystallisation af det således opnåede faste stof 56 fra en opløsningsmiddelblanding af toluen og hexan førte til et krystallinsk materiale, der smeltede ved 132 - 133 °C. Udbytte: 44¾.

Analyse beregnet: C 76,83, H 8,24, N 14,83 5 Fundet: C 76,56, H 8,09, N 14,86.

EKSEMPEL 4

Fremstilling af (-)-4-di-n-propylamino-6-carbamoyl-l,3, 4,5-tetrahydrobenz[c,d3indol

Omkring 1,5 g pulveriseret kaliumhydroxid blev suspenderet 10 i 10 ml destilleret t-butanol og 0,3 ml DMSO. Der tilsattes 0,3 g (-)-4-di-n-propylamino-6-cyano-l,3,4,5-tetrahy-drobenz[c,d]indol. Blandingen blev opvarmet til tilbagesvalingstemperatur under en nitrogenatmosfære i omkring 72 timer. Herefter indikerede TLC, at der kun delvis 15 var sket en reaktion. Derfor blev tilbagesvalingen fort sat i yderligere 24 timer. Derpå blev reaktionen afbrudt ved tilsætning af koldt vand til reaktionsblandingen, og den fremkomne vandige blanding blev ekstraheret med methylenchlorid. Den organiske fase blev frasepareret, 20 hvorefter den blev vasket med en mættet vandig natrium- chloridopløsning og derefter tørret. Ved afdampning af opløsningsmidlet opnåedes en rest, som blev chromato-graferet over Florosil, idet der som elueringsmiddel anvendtes ethylacetat, der indeholdt stigende mængder 25 methanol (op til 10¾). Udgangsmaterialet blev elueret med 5¾ methanol/95?i ethylacetat, og det ønskede produkt, (-)-4-di-n-propylamino-6-carbamoyl-l,3,4,5-tetrahydro-benz[c, d]indol, blev elueret med 10¾ methanol/90?o ethylacetat. Der opnåedes 1400 g produkt og omkring 0,17 30 g udgangsmaetriale. Det udvundne udgangsmateriale blev behandlet som beskrevet ovenfor med pulveriseret Κ0Η DK 167572 Bl 57 i t-butanol og DMSO. Den anden hydratiseringsblanding blev opvarmet til tilbagesvalingstemperatur i omkring 4 dage. Reaktionen blev afbrudt som beskrevet ovenfor, men TLC indikerede, at hydratiseringen stadig ikke var 5 fuldstændig. Imidlertid opnåedes i andet forsøg omkring 0,5 g af 6-carbamoyl-derivatet. På ny blev det udvundne udgangsmateriale behandlet som før, og det blev opvarmet under tilbagesvaling med en base i omkring i 1 uge, hvorved der opnåedes en yderligere mængde af 6-carbamoyl-10 derivatet. Alle fraktionerne, som indeholdt (-)-4-di-n-propylamino-6-carbamoy1-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]-indol, blev kombineret, og de kombinerede fraktioner blev chromatograferet over Florosil, idet der som elue-ringsmiddel anvendtes ethylacetat efterfulgt af 1:1 15 methanol/ethylacetat. Udgangsmaterialet blev elueret med ethylacetat. Den således isolerede (i)-4-di-n-propyl-amino-6-carbamoyl-l,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol smeltede ved 163 - 165 °C efter flere på hinanden følgende omkrystallisationer fra toluen/hexan og fra toluen.

20 Der opnåedes i alt 0,173 g af forbindelsen (54% udbytte).

Analyse beregnet: C 72,21, H 8,42, N 14,03 Fundet: C 72,23, H 8,27, N 13,57.

EKSEMPEL 5

Fremstilling af (t)-4-di-n-propylamino-6-nitro-l,3,4,5-25 tetrahydrobenz[c,d]indol

Man fremstillede en opløsning ved at opløse 0,15 g (-)-4-di-n-propylamino-6-nitro-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[c,d]-indol (fremstillet i eksempel B) i 10 ml methylenchlorid.

Der tilsattes 0,6 g mangandioxid, og blandingen blev 30 underkastet sonisk behandling ved 50 - 55 KHz under en nitrogenatmosfære i omkring 10 timer. Blandingen 58 blev filtreret igennem "supercel", som derefter blev vasket med frisk methylenchlorid. Opløsningsmidlet blev fjernet fra filtratet, og den resulterende rest blev chromatograferet over silicagel, idet der som eluerings-5 middel anvendtes toluen indeholdende stigende mængder (5 - 10%) ethylacetat. De fraktioner, der indeholdt (i)-4-di-n-propylamino-6-nitro-l,3,4,5-tetrahydrobenz-[c,d]indol, blev kombineret, hvilket gav 1,02 g af dette produkt. Ued omkrystallisation fra en blanding af toluen 10 og hexan opnåedes 0,087 g (58%) af forbindelsen med et smeltepunkt 130 - 132 °C.

Analyse beregnet: C 67,75, H 7,69, N 13,94 Fundet: C 67,74, H 7,74, N 13,81.

EKSEMPEL 6 15 Fremstilling af (ΐ)-4-dimethylamino-6-cyano-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol

En blanding af 0,42 g N-formyl-(-)-4-methylamino-6-cyano- 1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,djindol (fremstillet i eksempel D) og 12 ml THF blev behandlet med 1,9 ml 2 M boran-20 methylsulfid-kompleks i THF. Efter omrøring.af blandingen i 2 timer ved stuetemperatur blev reaktionen afbrudt med 1 ml methanol, og opløsningsmidlerne blev fjernet i vakuum, hvorefter resten blev optaget i 2 ml DMS0.

Til opløsningen sattes nogle få dråber af en mættet 25 NaHCO^-opløsning. Blandingen blev opvarmet på et dampbad i 10 minutter, og der tilsattes vand, hvorefter produktet ekstraheredes med C^C^· Ekstrakterne blev vasket med en NaCl-opløsning og tørret over Na^SO^, hvorefter opløsningsmidlerne blev fjernet i vakuum. Den krystallin-30 ske rest blev chromatograferet over Florosil, idet der som elueringsmiddel anvendtes ethylacetat. De produkt-holdige fraktioner blev inddampet, og inddampningsresten LMV ΙΌ ΙΌ it. Dl 59 blev omkrystalliseret fra ethylacetat/toluen til opnåelse af 0,24 g (60/¾) (i)-4-dimethylamino-6-cyano-l,3,4,5-tetrahydrobenzEc,d]indol. Smeltepunkt: 196 - 198 °C. Massespektroskopi: 225 (hovedtop).

5 EKSEMPEL 7

Fremstilling af (-)-4-dimethylamino-6-carbamoy1-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol

Til en suspension af 1,25 g pulveriseret KOH i tør t-butanol sattes 0,25 g 18-Krone-6-ether efterfulgt af 10 0,20 g (t)-4-dimethylamino-6-cyano-l,3,4,5-tetrahydro- benz[c,d]indol. Blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 48 timer i en nitrogenatmosfære, hvorefter der tilsattes 0,3 ml DMS0. Derpå blev blandingen opvarmet under tilbagesvaling i yderligere 72 timer. Efter 15 behandling med 0,25 ml vand blev blandingen på ny opvarmet under tilbagesvaling i 24 timer. Reaktionen blev afbrudt med vand, og produktet blev ekstraheret med Ch^C^· Ekstrakten blev vasket med en mættet natriumchlo-ridopløsning og derefter tørret over natriumsulfat.

20 Opløsningsmidlet blev fjernet, og resten blev chromatogra- feret over Florosil, idet der anvendtes 5¾ methanol/ 95¾ ethylacetat efterfulgt af 10¾ ethanol/90?i ethylacetat (det førstnævnte opløsningsmiddel gav udgangsmaterialet, mens det sidstnævnte opløsningsmiddel gav produktet).

25 Den således isolerede (i)-4-dimethylamino-6-carbamoyl- l,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol vejede 2 mg (1 ?ί).

= 0,10 (opløsningsmiddelsystem: CI^C^/CH^OH/koncen-treret NH^OH, 45:5:1).

I den ovenfor beskrevne procedure (eksempel D og eksempel 30 6) fører anvendelsen af ammoniak i stedet for methyl- amin i reaktionen med (i)-l-(2,2,2-trichlorethoxycar-bonyl)-4-oxo-6-brom-l,2,2a,3,4,5-hexahyd'robenz[c,d]- 60 indol til (-)-l-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyl)-4-amino- 6-brom-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[c,d]indol. Denne primære amin kan derefter acyleres med eksempelvis myresyre og bis-imidazol-carbony1, hvorved der dannes et amid, 5 og denne gruppe medføres igennem den reduktive (Zn og eddikesyre) fjernelse af 1-(2,2,2-trichlorethoxycarbony1)-gruppen til opnåelse af en indolin, igennem oxidationen med Mn02 til opnåelse af en indol, igennem erstatningen af 6-brom-dannelsen med cyanid til opnåelse af en 6-10 cyanogruppe og endelig igennem hydrolysen (3 N saltsyre/ THF) til opnåelse af (i)-4-amino-6-cyano-l,3,4,5-tetra-hydrobenz[c,d]indol. Den primære amin-gruppe kan derefter alkyleres reduktivt med et aldehyd (formaldehyd, acetal-dehyd eller propionaldehyd) og eksemplvis natriumcyano-15 borhydrid eller et andet egnet reducerende borhydrid, hvorved man opnår en dialkylamin-funktion. Cyanogruppen kan derefter hydratiseres til carboxamidet, hvorved - man opnår en (-)-4-(C^-C^-alkyl)-amino-4-aminocarbonyl- l,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol.

20 Den centrale serotonerge virkning af forbindelserne med formel IV er blevet eftervist på to måder: Den første metode bestod i at eftervise en inhibering af den tritie-rede serotonin-optagelse som beskrevet i det følgende (en svag inhibering af den tritierede spiperon-optagelse 25 blev ligeledes bestemt). Der afprøvedes flere 6-substi- tuerede (ί)-4-di-n-propylamino-1,3,4,5-tetrahydroindoler sammen med den tilsvarende forbindelse fra US patent-skrift nr. 4 110 339, hvor C-6-substituenten mangler.

Man fremskaffede hjernevæv fra Wistar-hanrotter, der 30 vejede 150-200 g. Hjernebarken blev dissekeret og derefter homogeniseret og centrifugeret ved metoden beskrevet af. Nelson og medarbejdere, Mo. Pharmacol., 14, 983-995 (1978), idet man anvendte en præ-inkubation i puffer uden tilsat monoaminoxidase-inhibitor med hen- blik på at eliminere endogent serotonin. Til receptor- bindingen indeholdt hver prøve 300 - 400 ,ug membran- ' 3 61 DK Ίό7ο7Ζ ΒΊ protein og 10 ^uM pargylin i tilslutning til H-liganden i 1 ml 0,05 M tris-puffer, pH 7,4. Analyse af seroto-5 nin-bindingen blev foretaget efter metoden beskrevet, af Bennett og Snyder, Mol. Pharmacol., 12373 - 389 (1976), og analysen for tritieret spiperon blev foretaget som beskrevet af Peroutka og Snyder, Mol. Pharmacol., 16, 687 - 699 (1979). Prøverne blev inkuberet 10 i 15 minutter ved 37 °C, hvorefter de blev filtreret igennem filterpuder af GF/C-glasfiber under anvendelse af Brandel M-24 cellehøster modificeret til receptor-binding. Efter 2 rensninger (5 ml) blev filterskiverne anbragt i scintillationskolber og talt i 10 ml Amersham 15 PCS scintillationsvæske. Den ikke-specifikke binding af ^H-serotonin (^H-5HT) blev bestemt i nærværelse af 10"5 M serotonin, og den ikke-specifikke binding af ^Η-spiperon blev bestemt i nærværelse af 10~^M LSD.

Den specifikke binding blev beregnet som forskellen 20 imellem den totale binding (uden tilsætning af ikke-radio- aktiv forbindelse) og den ikke-specifikke binding. Man bestemte IC ^-værdierne, hvor IC^g er den mængde af substansen, som fremkalder 50¾ inhibering af den specifikke binding, under anvendelse af 10 - 12 koncentrationer -9 -4 25 i området fra 10 til 10 M. Koncentrationerne af ^Η-liganderne var: Serotonin (Amersham, 11 Ci/mmol), 2-3 nM, LSD (Amersham, 1,8 Ci/mmol) 1,8-2,6 nM, spiperon (Amersham, 20 Ci/mmol), 0,6-0,7 nM.

De opnåede resultater fremgår af tabel 1.

62

Tabel 1

RECEPTOR-BINDING

^H-Ligand-IC,n*

3 3U

Forbindelsens navn H-3HT H-SPIP

(ί)-4-di-n-propylamino- 60 4980 6-aminocarbonyl-l,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol (-)-4-di-n-propylamino-6- 90 390 cyano-l,3,5,6-tetrahydro- benz[c,d]indol (-)-4-di-n-propylamino-6- 100 400 nitro-1,3,5,6-tetrahydro-benz[c,d]indol (i)_4_di-n-propyl-amino- 120 730 1,3,4,5-tetrahydrobenz- [c,d]indol (US patent nr.

4 110 339) *l/ærdierne er i nanomol af inhibitoren

Man målte også faldet af serotonin-metabolitter i hjernen som et mål for den centrale serotonin-agonist-virk-ning. Størrelsen af dopamin-agonist-virkningen blev 5 ligeledes indikeret ved ændringer i dopamin-metabolit- terne.

Man gik frem på følgende: Wistar-rotter, der vejede 150-200 g, fik subcutant indgivet 0,3 mg/kg af en 6-sub-stitueret (i)-4-di-n-propylamino-l,3,4,5-tetrahydro-10 benz[c,d]indol. 60 minutter senere blev rotterne hals hugget, og hypothalamus og striatum blev dissekeret ud og ekstraheret. Mængderne af homovanilinsyre (HVA) 63 UK Ib/b/Z Bl og 3,4-dihydroxyphenyleddikesyre (DOPAC) i striatum og mængden af 5-hydroxyindoleddikesyre (5HIAA) i hypothalamus blev målt ved højtryksvæskechromatografi , idet man anvendte en elektrokemisk detektering. Indholdet 5 af corticosteroider i serum blev også målt. I den efter følgende tabel 2 er anført resultaterne af dette eksperiment. I tabel 2 angiver kolonnerne 1 og 2 substitutionsmønsteret i forbindelserne med formel IV, kolonnerne 3-5 angiver koncentrationerne af 5HT eller dopamin-10 metabolitter, og kolonne 6 angiver corticosteroiderne i serum.

64 \ σ Η =) 4-> \ (Η

Ο C

Ο Ο CD

Ξ ij <r cm (ν ^ ρ co ο ιΖ £ <£ + > (D Ο Ο <t <f <Τ Γ'' ·Η (Λ Ο Ή Ή L- C0

CD

c * * ω νο ο ί-· r-~ “i ^ Γ-Η CM CM CM -*-> QJ •'ί 4-j JJD13» ο ο ο σ ο jJ '--- X + + + + f_| ti r'CMCMO·

‘Ί 7. CM Ο r-l CM

Ο η Λ ·% »» Ρ Ο ε Ν Ν <f <t s AC. <·-

CD

4-) CD

C

CO

-Ρ

D

ϋ

CO A

Γ3 3 ε ω * * _ρ _, "2 Γ'' ΓΛ ΙΛ ιΗ -Τ •Η C0 Ο Ο Ο Ή θ' α σ - ρ <4-ι\ ο ο ο ο cd Ϊ > g " " ‘Ί “1 4 -Ρ

ιΛ X C CM CM 1—I CM C C

H CO

> ·Η CD 0- CM <—i ·Η

DC XI C

ρ ρ ρ σ

cn CL Q. D- CD -H

o = ? ? c ω •A -A -A —> n I—I Ό "D Ό Ή CD -1£

DC O CO CO

C-J r-i -1-!

ΐ CD -P

o -O CO

LC C -H

^ ·Η 4-1

X C'J A CO

CM Z P 4-J

X O O O CO

c_) z CJ Li_ * DK 167572 Bl 65

To af de tre afprøvede forbindelser syntes at have en vis dopamin-agonist-virkning. Den tredie forbindelse syntes derimod ikke at have nogen signifikant dopamin-agonist-virkning. Alle forbindelserne med undtagelse 5 af cyano-forbindelsen udviste en signifikant serotonin- agonist-virkning på samme dosisniveau.

Medikamenter, som har en central serotonin-agonist-virk-ning, er nyttige som antidepressive midler. De forbindelser med formel IV, som i udpræget grad har en sådan 10 central serotonerg virkning med minimale agonist- eller antagonist-virkninger over for NE eller dopamin, er særligt anvendelige, eftersom deres anvendelse ikke ledsages af de bivirkninger, som er fælles for de for øjeblikket markedsførte antidepressive midler, i sær-15 deleshed en anti-muscarin-virkning.Flere af de markeds førte antidepressive midler er endvidere monamin-oxidase-inhibitorer, dvs. inhibitorer for en ikke-specifike aminoxidase, som er knyttet til den metaboliske nedbrydning af såvel catecholaminer som serotonin, hvilken 20 virkning også mangler hos forbindelserne med formel IV.

De hidtil ukendte midler med formel IV kan indgives parenteralt i form af en isotonisk opløsning af et farmaceutisk acceptabelt salt. Fortrinsvis indgives forbin-25 delserne imidlertid oralt. Til denne indgivelsesform blandes den omhandlede forbindelse med et eller flere farmaceutiske excipienser og fyldes på tomme teleskop-gelatinekapsler eller presses til tabletter, således at hver kapsel eller tablet kommer til at indeholde 30 en dosisenhed af det antidepressive middel.

Claims

1. 6-substituerede 4-aminotetrahydrobenz[c,d]indoler med den almene formel ί . /s\ *7 jsa 4pNR1R2 IV \/\/ T Z1 1 2 hvori R og R hver for sig er hydrogen, methyl, ethyl, 5 n-propyl eller allyl; og hvori X er F, Cl, Br, CN, CONH^, Nl·^ eller NC^j samt farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.

2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at X er Br, CN, CONI^ eller NC^.

3. Forbindelse ifølge krav 1 eller et farmaceutisk accep tabelt salt deraf, kendetegnet ved, at den er valgt blandt (ί)-4-di-n-propylamino-6-brom-l,3,4,5-tetrahydrobenz-[c,d]indol, 15 (i)-4-di-n-propylamino-6-cyano-l,3,4,5-tetrahydrobenz- [c,d]indol, (ί)-4-di-n-propylamino-6-carbamoyl-l,3,4,5-tetrahydrobenz-[c,d]indol, (i)-4-di-n-propylamino-6-nitro-l,3,4,5-tetrahydrobenz-20 [c,d]indol, og (-)-4-dimethylamino-6-carbamoy1-1,3,4,5-tetrahydrobenz-[c,d]indol. LM\ ΙΌ/Of έ. Dl

4. Fremgangsmåde til fremstilling af 6-substituerede 4-aminotetrahydrobenz[c,d]indoler ifølge· ethvert af kravene 1-3, kendetegnet ved, at man a) omsætter, .en forbindelse med formlen X5 i^YV* \/\/' HN-1 5 hvori X5 er F; Cl, Br eller N02, og hvori R5 og R6 hver for sig betegner methyl, ethyl, n-propyl eller allyl, med et oxiderende middel til opnåelse af forbindelser med formel IV, hvori X er F, Cl, Br eller NO«, og hvori

12. R og R hver for sig er methyl, ethyl, n-propyl eller 10 allyl, eller b) omsætter en forbindelse med formlen f^V,'ViR’V3 i » I XXXIIa V V hI-J hvori R^ og R^^ hver for sig er ethyl, n-propyl eller allyl, med kobbercyanid eller med et alkalimetal- eller jordalkalimetalcyanid og kobberiodid i 1-methy1-2-pyrro- 15 lidon til opnåelse af forbindelser med formel IV, hvori 1 2 X er CN, og hvori R og R hver for sig er ethyl, n-propyl eller allyl, eller c) omsætter en forbindelse med formlen Γ { Y VR’va •\ é i '\y\/ XXXIII . e/ Hil-i hvori og R^ har de ovenfor angivne betydninger, med en hydroxid-base i en C^-C^-alkanol til opnåelse af forbindelser med formel IV, hvori X er C0NH9, og

12 L 5 hvori R og R hver for sig er ethyl, n-propyl eller • allyl, eller d) omsætter en forbindelse med formlen NOs O O /\/\-+irV xliii I j vx·7 JUi 1 2 hvori R og R har de ovenfor angivne betydninger, med et reducerende middel til opnåelse af forbindelser med 10 formel IV, hvori X er eller e) omsætter en forbindelse med formlen X1 | XlVb \/\/· JLJ hvori X^ er F eller Cl, 1? er C^-C^- alkyl, C^-C,-alkoxy, halogen-(C^-C^-alkyl) eller 0-benzyl, og hvori R1 er H eller C^-C^-alkyl, under basisk spaltning eller, når T? er 0-benzyl, under katalytisk hydrogenering til op- 5 nåelse af forbindelser med formel IV, hvori X er F eller 1 2 Cl, og hvori R er hydrogen og R er C^-C^-alkyl eller hydrogen, eller f) omsætter en forbindelse med formlen Xs /V'V°’s t i r t. » · VY hI_I hvori X·5 og R^ har de ovenfor angivne betydninger, 10 med et alkylerende middel eller ved reduktiv aminering til opnåelse af forbindelser med formel IV, hvori X 1 2 er F, Cl, Br eller NQ^, og hvori R og R hver for sig er methyl, ethyl, n-propyl eller allyl, eller hvori 1 2 den ene af grupperne R og R kan være hydrogen, eller 15 g) omsætter en forbindelse med formlen r /\/\ „. lv ^ i rt Vv i_j g hvori R er hydrogen, methyl, ethyl eller n-propyl, og hvori Y er hydrogen, methyl, ethyl eller chlormethyl, med et boran-kompleks til opnåelse af forbindelser med formel IV, hvori X er CN, og hvori R og R hver for sig er hydrogen, methyl, ethyl eller n-propyl, eller h) omsætter en forbindelse med formlen COOH a · LVa {YVv VV J_I 1 8 hvori R og R har de ovenfor angivne betydninger, med et peptid-koblingsmiddel og ammoniak til opnåelse af 2 5 forbindelser med formel IV, hvori X er C0NH?, R er I z H, methyl, ethyl eller n-propyl og R har den ovenfor angivne betydning, eller i) omsætter en forbindelse med formlen ^ONH 2 .i * ^ j/^ ^-NHR8 e. o e V Y ti—I Lub 8. hvori R har den ovenfor angivne betydning, med et R - 10 halogenid eller ved reduktiv aminering med en hydrogeneringskatalysator til opnåelse af forbindelser med formel IV, hvori X er C0NH„, R^ er H, methyl, ethyl eller n- l Δ propyl og R har den ovenfor angivne betydning, hvorefter man om ønsket 15 j) omdanner en opnået forbindelse med formel IV til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf. «#% w « w « _ _

5. Farmaceutisk præparat, fortrinsvis til oral indgivelse, kendetegnet ved, at det som aktiv bestanddel indeholder en forbindelse ifølge ethvert af kravene 1-3 i kombination med et eller flere farmaceu-3 tiske acceptable bærerstoffer eller excipienser.