DK167683B1 - Fremgangsmaade til fremstilling af 23-keto-makrolidforbindelser - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 23-keto-makrolidforbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- DK167683B1 DK167683B1 DK504988A DK504988A DK167683B1 DK 167683 B1 DK167683 B1 DK 167683B1 DK 504988 A DK504988 A DK 504988A DK 504988 A DK504988 A DK 504988A DK 167683 B1 DK167683 B1 DK 167683B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- process according
- compound
- group
- keto
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 title claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical group 0.000 claims description 2
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical group CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 claims 1
- JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N ethyl methyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 8
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 6
- -1 e.g. Substances 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical class N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical class [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- PKYBZMHFUXKMRC-UHFFFAOYSA-M 2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazol-2-ium;perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.O1[N+](CC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 PKYBZMHFUXKMRC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JHWIEAWILPSRMU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-pyrimidin-4-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CC1=CC=NC=N1 JHWIEAWILPSRMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012766 Growth delay Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000895 acaricidal effect Effects 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012345 acetylating agent Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 230000001178 anti-ectoparasitic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012431 aqueous reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- JOPOVCBBYLSVDA-UHFFFAOYSA-N chromium(6+) Chemical compound [Cr+6] JOPOVCBBYLSVDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000003898 horticulture Methods 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000000749 insecticidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical class C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000001069 nematicidal effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/22—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
DK 167683 B1
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af antibiotiske 23-keto-makrolidforbindel-ser med formlen (I) ,
O
CH, il N
i TI
ir CH3 >{ ,r *’ 7">.s
CHs,,,j<V
* %
I Ή K
S V \c/° ι^Ί 0-kxAcs, H A k3 5 hvor-R1 betegner en methyl-, ethyl- eller isopropylgruppe, R2 betegner et hydrogenatom eller en methyl- eller acetylgruppe, og R3 betegner et hydrogenatom, hvilke forbindelser er beskrevet i GB patentbeskrivelse nr. 2176182A, eller hvor OR2 og R3 sammen med det carbonatom, hvortil de er 10 bundet, betegner gruppen >C=0, hvilke forbindelser er beskrevet i EP-A 0238258.
Disse forbindelser har antibiotisk, især artti-endoparasi-tisk, anti-ektoparasitisk, anti-fungal, insekticid, nemati-cid og acaricid virkning og er nyttige i bekæmpelsen af 15 parasitter hos dyr og mennesker og i bekæmpelsen af skadelige organismer inden for landbrug, havebrug, skovbrug, sundhedsvæsenet og i lagrede produkter. Forbindelserne kan også anvendes som mellemprodukter i fremstillingen af andre aktive forbindelser.
20 Den foreliggende opfindelse angår en særlig og nyttig syntese af forbindelser med formlen (I) ud fra fermenterede DK 167683 81 2 udgangsmaterialer. Fremgangsmåden er nem at anvende og tilvejebringer forbindelserne med formlen (I) i et godt udbytte.
GB 2176182 og EP 231104 beskriver fremstilling af 23-keto-5 makrolid-forbindelser ved brug af et oxidationsmiddel, men uden brug af faseoverføringskatalysator. De beskrevne fremgangsmåder adskiller sig væsentligt fra fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af makrolidforbindelser ved en væsentligt længere reaktionstid og en mere ubekvem 10 reaktionstemperatur.
Der tilvejebringes således en fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formlen (I), hvilken fremgangsmåde ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at en forbindelse med formlen (II),
OH
CHS N CHS
i I
15 il o. J'-* * 11 I ohJ^h
Nf CHs or2/ hvor R1 og R3 har de overfor anførte betydninger, og R2' har samme betydning som R2 med det forbehold, at R2' dog ikke kan være hydrogen, oxideres i nærværelse af en faseoverføringskatalysator, hvorefter en dannet forbindelse med 20 formlen (I), hvor OR2 er en acetyloxygruppe, om ønsket deacetyleres til dannelse af den tilsvarende forbindelse med formlen (I), hvor OR2 er en hydroxygruppe.
DK 167683 B1 3
Reaktionen kan udføres under anvendelse af et oxidations-middel såsom et chrom (VI) oxidationsmiddel, fx natriumeller pyridiniumdichromat.
Eksempler på egnede faseoverføringskatalysatorer, som 5 hensigtsmæssigt kan anvendes med sådanne oxidationsmidler, er tetraalkylammoniumsalte såsom tetra-n-butylammoniumsal-te, fx tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat.
Reaktionen kan hensigtsmæssigt udføres i et passende opløsningsmiddel, fx en ester såsom ethylacetat, og udføres 10 fortrinsvis i nærværelse af en stærk syre såsom en mineralsyre, fx svovlsyre.
Reaktionen kan udføres ved en temperatur i området fra -80° C til +50° C, fx 0°C.
Deacetylering til dannelse af en forbindelse med formlen 15 (I), hvor OR2 er en. hydroxygruppe, kan udføres ved basisk hydrolyse, fx under anvendelse af natrium- eller kaliumhydroxid i vandig alkohol, eller ved sur hydrolyse, fx under anvendelse af koncentreret svovlsyre i methanol.
Forbindelserne med formlen (II), hvor R1 har den overfor 20 anførte betydning, og hvor OR2' betegner en methoxygruppe, kan opnås under anvendelse af de fermenterings- og isoleringsmetoder, der er beskrevet i GB patentbeskrivelse nr. 2166436A. Forbindelser med formlen (II), hvor OR2/ betegner en acetyloxygruppe, kan fremstilles ud fra de tilsvarende 25 5-OH-forbindelser, som også kan fremstilles ved de fermenterings- og isoleringsmetoder, der er beskrevet i GB patentbeskrivelse nr. 2166436A, under anvendelse af standard acetyleringsfremgangsmåder.
Fx kan acetylering således udføres under anvendelse af et 30 acetyleringsmiddel såsom eddikesyre eller et reaktivt derivat deraf såsom et acetylhalogenid (fx acetylchlorid), et anhydrid eller en aktiveret ester eller et reaktivt 4 UK Tb/bbb b l derivat af en carbonsyre CH3OCOOH eller thiocarbonsyre CH3OCSOH.
Acetyleringer under anvendelse af acetylhalogenider og anhydrider kan om ønsket udføres i nærværelse af et syre-5 bindende middel såsom en tertiær amin (fx triethylamin, dimethylamin eller pyridin), uorganiske baser (fx calcium-carbonat éller natriumbicarbonat) og oxiraner såsom lavere 1,2-alkylenoxider (fx ethylenoxid eller propylenoxid), som binder hydrogenhalogenid, der frigøres i acetyleringsreak-10 tionen.
Acetylering under anvendelse af eddikesyre udføres fortrinsvis i nærværelse af et kondenseringsmiddel, fx et carbodiimid såsom Ν,Ν'-dicyclohexylcarbodiimid eller N-ethyl-N'7-dimethylaminopropyl-carbodiimid; en carbonylfor-15 bindelse såsom carbonyldiimidazol; eller et isoxazoliumsalt såsom N-ethyl-5-phenylisoxazoliumperchlorat.
En aktiveret ester kan hensigtsmæssigt dannes in situ under anvendelse af fx 1-hydroxybenzoetriazol i nærværelse af et kondenseringsmiddel som nævnt ovenfor. Alternativt kan den 20 aktiverede ester være dannet i forvejen.
Acetyleringsreaktionen kan udføres i vandige-eller ikke-vandige reaktionsmedier hensigtsmæssigt ved en temperatur i området fra -20°C til +100°C, fx -10°C til +50°c.
Forbindelserne med formlen (II), hvor OR2 og R2 sammen med 25 det carbonatom, hvortil de er bundet, betegner >C=0 (i det følgende betegnet som '5-ketoforbindelser med formlen (II)'), kan fremstilles ved at dyrke Streptomvces thermoar-chaensis NCIB 12015 eller en mutant deraf og isolere forbindelsen fra den således opnåede fermenteringsvæske.
30 Streptomvces-orcranismen kan dyrkes på konventionelle måder, dvs. i nærværelse af assimilerbare kilder til carbon, nitrogen og mineralsalte. Assimilerbare kilder til carbon, DK 167683 B1 5 nitrogen og mineraler kan tilvejebringes af enten enkle eller komplekse næringsstoffer, fx som beskrevet i GB patentbeskrivelse nr. 2166436A.
Dyrkning af Streotomvces-organismen vil normalt blive 5 udført ved en temperatur på fra 20°C til 50°c, fortrinsvis fra 25°C til 40°C, og vil fortrinsvis finde sted med luftning og agitation, fx ved rystning eller omrøring. Mediet kan i første omgang inokuleres med en lille mængde af en sporuleret suspension af mikroorganismen, men for at undgå 10 en vækstforsinkelse kan et vegetativt inokulum af organismen fremstilles ved at inokulere en lille mængde af kulturmediet med organismens sporeform, og det opnåede vegetative inokulum kan overføres til fermenteringsmediet, eller fortrinsvis til ét eller flere podningsstadier, hvor yder-15 ligere vækst finder sted, inden overførelse til hovedfermenteringsmediet. Fermenteringen vil normalt blive udført i pH-området 5,5 til 8,5.
Fermenteringen udføres i en periode på 2-10 dage, fx ca. 5 dage.
20 5-Ketoforbindelserne med formlen (II) kan skilles fra den således opnåede samlede fermenteringsvæske ved konventionelle isolerings- og adskillelsesteknikker. Forskellige fraktioneringsteknikker kan anvendes, fx adsorptionselu-tion, præcipitation, fraktionel krystallisation, opløs-25 ningsmiddelekstraktion og væske-væske-adskillelse, som kan kombineres på forskellige måder. Opløsningsmiddelekstraktion, adskillelse mellem to opløsningsmidler, som er ikke-blandbare eller kun delvist blandbare med hinanden, og chromatografi har vist sig at være bedst egnede til iso-30 lering og adskillelse af forbindelsen. En egnet metode til opnåelse af 5-ketoforbindelserne med formlen (II) under anvendelse af disse fremgangsmåder er beskrevet i britisk patentbeskrivelse nr. 2187742A.
DK 167683 B1 6
Opfindelsen illustreres af følgende eksempel.
'Faktor A' er forbindelsen som svarer til en forbindelse med formlen (II), men hvor R1 betegner isopropyl, og hvor OR2 er en hydroxygruppe. Fremstillingen af 5-keto faktor A 5 er beskrevet i britisk patentbeskrivelse nr. 2187742A.
Eksempel
5,23-diketo faktor A
En iskold opløsning fremstillet af koncentreret svovlsyre (1,2 ml) og natriumdichromat (120 mg) i vand (2 ml) blev i 10 løbet af 15 min. sat til en iskold opløsning af 5-keto faktor A (200 mg) og tetrabutylammoniumhydrogensulfat (15 mg) i ethylacetat (4 ml) under kraftig omrøring. Efter 1 time blev blandingen fortyndet med ethylacetat, og den organiske fase blev vasket med mættet vandigt natriumhydro-15 genearbonat. Den tørrede organiske fase blev inddampet, og gummiet blev oprenset ved chromatografi over Merck Kie-selgel 60 38-63 μη (230-400 mesh) (100 ml). Eluering med 10% ethylacetat i dichlormethan gav titelforbindelsen som et lysegult skum (86 mg), 5 (CDCL3) omfatter 6,57 (m, IH); 20 2,50 (s, 2H); og 1,89 (m, 3H).
Claims (6)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af en 23-keto-makrolidforbindelse med formlen (I) ff CHi JL %oCH3 i J Η 'Ίττγ'™3 CH3"h]| S^h * Mi1 S \/b )j»jL I 0 H Ff 3 OR2 5 hvor R1 betegner en methyl-, ethyl- eller isopropylgruppe, R2 betegner et hydrogenatom eller en methyl- eller acetylgruppe, og R3 betegner et hydrogenatom, eller OR2 og R3 sammen med det carbonatom, hvortil de er bundet, betegner gruppen >C=0, 10 kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen (II) OH j»3 „ Jn/"3 CH3 Ml „ T% S1 Si V JÆ, II
0-J—ru OR2, hvor R1 og R3 har de ovenfor anførte betydninger, og R2' har samme betydning som R2 med det forbehold, at R2' dog DK 167683 Bl ikke kan være hydrogen, oxideres i nærværelse af en fase— overføringskatalysator, hvorefter en dannet forbindelse med formlen (I), hvor OR2 er en acetyloxygruppe, om ønsket deacetyleres til dannelse af den tilsvarende forbindelse 5 med formlen (I), hvor OR2 er en hydroxygruppe.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at faseoverføringskatalysatoren er et tetra-alkylammoniumsalt.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, 10 kendetegnet ved, at faseoverføringskatalysatoren er et tetra-n-butylammoniumsalt.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at natrium- eller pyridinium-dichromat anvendes som oxidationsmidlet.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at reaktionen udføres i nærværelse af en mineralsyre.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at reaktionen udføres i et 20 esteropløsningsmiddel. t
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8721374 | 1987-09-11 | ||
| GB878721374A GB8721374D0 (en) | 1987-09-11 | 1987-09-11 | Chemical process |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK504988D0 DK504988D0 (da) | 1988-09-09 |
| DK504988A DK504988A (da) | 1989-03-12 |
| DK167683B1 true DK167683B1 (da) | 1993-12-06 |
Family
ID=10623611
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK504988A DK167683B1 (da) | 1987-09-11 | 1988-09-09 | Fremgangsmaade til fremstilling af 23-keto-makrolidforbindelser |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0307222A3 (da) |
| JP (1) | JP2635121B2 (da) |
| KR (1) | KR960010792B1 (da) |
| AU (1) | AU621064B2 (da) |
| BR (1) | BR8804665A (da) |
| CA (1) | CA1339131C (da) |
| DD (1) | DD274223A5 (da) |
| DK (1) | DK167683B1 (da) |
| GB (1) | GB8721374D0 (da) |
| HU (1) | HU202236B (da) |
| NZ (1) | NZ226120A (da) |
| PT (1) | PT88467B (da) |
| ZA (1) | ZA886740B (da) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102453881B1 (ko) * | 2020-12-29 | 2022-10-12 | 주식회사 더블유에스지 | 베벨링 효율이 향상된 스테인리스 스틸 튜브의 가공방법 |
| KR102453873B1 (ko) * | 2020-12-29 | 2022-10-12 | 주식회사 더블유에스지 | 열처리 특성이 우수한 강관의 제조방법, 이에 의해 제조되는 강관 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2051731T3 (es) * | 1986-01-23 | 1994-07-01 | American Cyanamid Co | Un procedimiento para preparar antibioticos macrolidos y su uso. |
| EP0259779B1 (en) * | 1986-09-12 | 1994-08-10 | American Cyanamid Company | 23-Oxo (Keto) and 23-imino Derivatives of LL-F28249 Compounds |
-
1987
- 1987-09-11 GB GB878721374A patent/GB8721374D0/en active Pending
-
1988
- 1988-09-09 NZ NZ226120A patent/NZ226120A/en unknown
- 1988-09-09 CA CA000576929A patent/CA1339131C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-09-09 JP JP63224829A patent/JP2635121B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-09 BR BR8804665A patent/BR8804665A/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-09-09 HU HU884655A patent/HU202236B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-09-09 DK DK504988A patent/DK167683B1/da active
- 1988-09-09 AU AU22092/88A patent/AU621064B2/en not_active Ceased
- 1988-09-09 ZA ZA886740A patent/ZA886740B/xx unknown
- 1988-09-09 PT PT88467A patent/PT88467B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-09-09 KR KR1019880011659A patent/KR960010792B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1988-09-09 EP EP88308346A patent/EP0307222A3/en not_active Withdrawn
- 1988-09-09 DD DD88319662A patent/DD274223A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR890005117A (ko) | 1989-05-11 |
| JPH01156992A (ja) | 1989-06-20 |
| EP0307222A3 (en) | 1989-10-18 |
| HU202236B (en) | 1991-02-28 |
| GB8721374D0 (en) | 1987-10-21 |
| DK504988D0 (da) | 1988-09-09 |
| AU2209288A (en) | 1989-03-16 |
| AU621064B2 (en) | 1992-03-05 |
| EP0307222A2 (en) | 1989-03-15 |
| HUT48254A (en) | 1989-05-29 |
| DD274223A5 (de) | 1989-12-13 |
| JP2635121B2 (ja) | 1997-07-30 |
| ZA886740B (en) | 1989-08-30 |
| BR8804665A (pt) | 1989-04-18 |
| PT88467B (pt) | 1992-11-30 |
| NZ226120A (en) | 1990-01-29 |
| PT88467A (pt) | 1988-10-01 |
| KR960010792B1 (ko) | 1996-08-08 |
| DK504988A (da) | 1989-03-12 |
| CA1339131C (en) | 1997-07-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20120099734A (ko) | 안사미톡신류의 생산 방법 | |
| FI76808C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av cefuroxim-1-acetoxietylester. | |
| ES2280739T3 (es) | Procedimiento para preparar 5-androstenos sustituidos en c-7. | |
| JPH01311080A (ja) | リパーゼおよびエステラーゼによるエステル化およびエステル開裂方法 | |
| ES2548847T3 (es) | Un enfoque quimio-enzimático para la síntesis de pimecrolimus | |
| CS228517B2 (en) | Method for the production of macrolide | |
| CA1339131C (en) | Process for the preparation of macrolide compounds | |
| Oddon et al. | Total synthesis of an aglycone of spiramycin | |
| SU860708A1 (ru) | Способ получени стероидов | |
| Furumai et al. | STUDIES ON THE BIOSYNTHESIS OF BASIC 16-MEMBERED MACROLIDE ANTIBIOTICS, PLATENOMYCINS. III PRODUCTION, ISOLATION AND STRUCTURES OF PLATENOLIDES I AND II | |
| US4933474A (en) | Process for the preparation of macrolide compounds | |
| EP0096900A1 (en) | Derivatives of macrolide antibiotics | |
| CA1321581C (en) | Ring-contracted macrolides | |
| CA2653790A1 (en) | Non-animal based lactose | |
| US3947453A (en) | 24-Oxo-14a-aza-D-homo-cholestadiene derivatives | |
| US4804749A (en) | 20-O-Acyl-19,20-enolmacrolide antibiotic derivatives | |
| KR850000977B1 (ko) | Omt 및 dmt의 23-모노에스테르 제조방법 | |
| US4921978A (en) | Process for the preparation of a macrolide compound | |
| KR840001194B1 (ko) | 메크로라이드의 제조방법 | |
| JP3078965B2 (ja) | 新規１６員環マクロリド誘導体 | |
| RU2002113754A (ru) | Способ получения макроциклического лактона | |
| JPH01197487A (ja) | ５−オキソミルベマイシン誘導体の製造方法 | |
| JPS63218695A (ja) | 抗生物質Ｍ１１９−ａの誘導体 | |
| JP2001131184A (ja) | ミルベマイシン２７位誘導体 |