DK168009B1 - Alfa-substituerede 4-(quinolin-2-yl-methoxy)-phenyl-eddikesyrer og -estere, fremgangsmaade til deres fremstilling, laegemidler med indhold deraf og anvendelse deraf til fremstilling af laegemidler - Google Patents
Alfa-substituerede 4-(quinolin-2-yl-methoxy)-phenyl-eddikesyrer og -estere, fremgangsmaade til deres fremstilling, laegemidler med indhold deraf og anvendelse deraf til fremstilling af laegemidler Download PDFInfo
- Publication number
- DK168009B1 DK168009B1 DK208789A DK208789A DK168009B1 DK 168009 B1 DK168009 B1 DK 168009B1 DK 208789 A DK208789 A DK 208789A DK 208789 A DK208789 A DK 208789A DK 168009 B1 DK168009 B1 DK 168009B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methoxy
- phenyl
- quinolin
- alkyl
- hydrogen
- Prior art date
Links
- -1 QUINOLIN-2-YL-METHOXY Chemical class 0.000 title claims abstract description 60
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 46
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 43
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 25
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- MYPFKEGUMKPGDR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]acetic acid Chemical class C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 MYPFKEGUMKPGDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 4
- SMUQFGGVLNAIOZ-UHFFFAOYSA-N quinaldine Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C)=CC=C21 SMUQFGGVLNAIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 claims description 2
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 30
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N anhydrous quinoline Natural products N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 125000002943 quinolinyl group Chemical class N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 abstract 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 31
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 31
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- NRTSOSDHOMCICH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]acetate Chemical compound C1=CC(CC(=O)OC)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 NRTSOSDHOMCICH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 10
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- DDEAEWMDOSXKBX-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)quinoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(CCl)=CC=C21 DDEAEWMDOSXKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 3
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- IRFAKHVBIHMKJQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(C(C)C(=O)OC)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 IRFAKHVBIHMKJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- GNLUVYHMSXOPLZ-UHFFFAOYSA-N (2-oxo-2-phenylmethoxyethyl) 2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]hexanoate Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C(CCCC)C(=O)OCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GNLUVYHMSXOPLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDQPYYMXAVXWJN-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]hexanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)CCCC)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 WDQPYYMXAVXWJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGEYGFCUHBXQQX-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]pentanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)CC(C)C)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 LGEYGFCUHBXQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-bromoacetate Chemical compound BrCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- GFRQUKBUAGCDPA-ONEGZZNKSA-N methyl (e)-2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]hex-4-enoate Chemical compound C1=CC(C(C\C=C\C)C(=O)OC)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 GFRQUKBUAGCDPA-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 2
- XGDZEDRBLVIUMX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-hydroxyphenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XGDZEDRBLVIUMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABKAVRCAERTAFZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-hydroxyphenyl)hexanoate Chemical compound CCCCC(C(=O)OC)C1=CC=C(O)C=C1 ABKAVRCAERTAFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSCUQXLZRMIBQG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-phenylmethoxyphenyl)hexanoate Chemical compound C1=CC(C(C(=O)OC)CCCC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 PSCUQXLZRMIBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKMZYMFDSNNXAY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]butanoate Chemical compound C1=CC(C(C(=O)OC)CC)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 KKMZYMFDSNNXAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRQSZZGVOOYDSX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]hex-4-ynoate Chemical compound COC(C(CC#CC)C1=CC=C(C=C1)OCC1=NC2=CC=CC=C2C=C1)=O JRQSZZGVOOYDSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBJLDWCTGNNNAD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]pentanoate Chemical compound C1=CC(C(C(=O)OC)CCC)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 DBJLDWCTGNNNAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZTCCPCWKBCBMN-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methyl-2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]pentanoate Chemical compound C1=CC(C(CC(C)C)C(=O)OC)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 MZTCCPCWKBCBMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZASGVAFBAZFKOZ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-methyl-2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]hex-4-enoate Chemical compound C1=CC(C(CC=C(C)C)C(=O)OC)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 ZASGVAFBAZFKOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQYLDVNTWDEAJI-UHFFFAOYSA-N methyl p-methoxy-phenylacetate Natural products COC(=O)CC1=CC=C(OC)C=C1 ZQYLDVNTWDEAJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- FXCSWVLACVPIFS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]hexanoate Chemical compound [Na+].C1=CC(C(C([O-])=O)CCCC)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 FXCSWVLACVPIFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- IRFHMTUHTBSEBK-QGZVFWFLSA-N tert-butyl n-[(2s)-2-(2,5-difluorophenyl)-3-quinolin-3-ylpropyl]carbamate Chemical compound C1([C@H](CC=2C=C3C=CC=CC3=NC=2)CNC(=O)OC(C)(C)C)=CC(F)=CC=C1F IRFHMTUHTBSEBK-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 2
- QSGHMKDJUOSUNS-UHFFFAOYSA-N (2-methoxy-2-oxoethyl) 2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]acetate Chemical compound C1=CC(CC(=O)OCC(=O)OC)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 QSGHMKDJUOSUNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDVIGKSGJORAFC-UHFFFAOYSA-N (2-methoxy-2-oxoethyl) 2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]hexanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(C(=O)OCC(=O)OC)CCCC)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 IDVIGKSGJORAFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLFCRCBPUFNAPG-UHFFFAOYSA-N (2-oxo-2-phenylmethoxyethyl) 2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]acetate Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1CC(=O)OCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 YLFCRCBPUFNAPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVMHMVJVHYGDOO-NSCUHMNNSA-N (e)-1-bromobut-2-ene Chemical compound C\C=C\CBr AVMHMVJVHYGDOO-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- HUBWRSGFSCCKIR-NSCUHMNNSA-N (e)-2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]hex-4-enoic acid Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C/C=C/C)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 HUBWRSGFSCCKIR-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRLOEMCOOZSCQP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(2-quinolinylmethoxy)phenyl]-1-hexanol Chemical compound CCCCCC(O)C1=CC=CC(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1 JRLOEMCOOZSCQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylbut-2-ene Chemical compound CC(C)=CCBr LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNNXOEHOXSYWLD-UHFFFAOYSA-N 1-bromobut-2-yne Chemical compound CC#CCBr LNNXOEHOXSYWLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLXSFCHWMBESKV-UHFFFAOYSA-N 1-iodopentane Chemical compound CCCCCI BLXSFCHWMBESKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHUFCBWMTAJJQF-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)benzene-1,4-diol Chemical compound OC1=CC=C(O)C(CCl)=C1 QHUFCBWMTAJJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIEOSAHQBRVQTR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]acetyl]oxyacetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)OCC(=O)O)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 BIEOSAHQBRVQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWLMPWJIYKQZTJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]hexanoyloxy]acetic acid Chemical compound C1=CC(C(C(=O)OCC(O)=O)CCCC)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 PWLMPWJIYKQZTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIBBBPGSNVMXNH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1 QIBBBPGSNVMXNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGKIWOWKZSPIBG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]heptanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)CCCCC)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 JGKIWOWKZSPIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYOXCMSRMPCYDW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]pentanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)CCC)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 IYOXCMSRMPCYDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCZXCXNQFIOHOQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 FCZXCXNQFIOHOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFIQILSBDFFLFC-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-phenoxyquinoline Chemical class CC1=NC2=CC=CC=C2C=C1OC1=CC=CC=C1 JFIQILSBDFFLFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTAGHZZKFIMSMC-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-2-(quinolin-2-ylmethoxy)acetic acid Chemical class C=1C=C2C=CC=CC2=NC=1COC(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 OTAGHZZKFIMSMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QGBKKWRWJHCCCB-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]butanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C(C)C)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 QGBKKWRWJHCCCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQXPVVBIMDBYFF-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyphenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XQXPVVBIMDBYFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJDRLWFZBYYYNN-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]hex-4-enoic acid Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)CC=C(C)C)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 SJDRLWFZBYYYNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical group CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 240000001307 Myosotis scorpioides Species 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 1
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008055 alkyl aryl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002969 artificial stone Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000008247 brain infarction Diseases 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N butyl iodide Chemical compound CCCCI KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- USLKCMBGQFYUFI-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;tribromoborane Chemical compound ClCCl.BrB(Br)Br USLKCMBGQFYUFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- JPUXAXNVXRTTMS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-hydroxyphenyl)hexanoate Chemical compound CCCCC(C(=O)OCC)C1=CC=C(O)C=C1 JPUXAXNVXRTTMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDTOZVPLKISHBM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]hexanoate Chemical compound C1=CC(C(C(=O)OCC)CCCC)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 SDTOZVPLKISHBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000005826 halohydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002555 ionophore Substances 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- QTBFPMKWQKYFLR-UHFFFAOYSA-N isobutyl chloride Chemical compound CC(C)CCl QTBFPMKWQKYFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 1
- 229920005610 lignin Polymers 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- MGRAIYZSJFUVOO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-methoxyphenyl)hexanoate Chemical compound CCCCC(C(=O)OC)C1=CC=C(OC)C=C1 MGRAIYZSJFUVOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUWFDISHMBDYON-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-phenylmethoxyphenyl)acetate Chemical compound C1=CC(CC(=O)OC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 OUWFDISHMBDYON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRAGYPLUZSRAKQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]heptanoate Chemical compound C1=CC(C(C(=O)OC)CCCCC)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 BRAGYPLUZSRAKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSNMXCXRBMZSAU-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methyl-2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]butanoate Chemical compound C1=CC(C(C(C)C)C(=O)OC)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 XSNMXCXRBMZSAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- HLWJQHODEDRTNC-UHFFFAOYSA-N nitro(nitromethoxy)methane Chemical compound [O-][N+](=O)COC[N+]([O-])=O HLWJQHODEDRTNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000010773 plant oil Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001197 polyacetylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYTCDABWEGFPLT-UHFFFAOYSA-L potassium;sodium;dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Na+].[K+] BYTCDABWEGFPLT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004159 quinolin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C([H])C(*)=NC2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N trichloroethylene Natural products ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
DK 168009 B1
Opfindelsen angår hidtil ukendte a-substituerede 4-(quinolin-2-yl-methoxy)-phenyleddikesyrer og -estere, en fremgangsmåde til deres fremstilling, lægemidler med indhold deraf og anvendelse deraf til fremstilling af lægemidler.
5 I EP-A nr. 181.568 beskrives 3-(guinolin-2-yl-me- thoxy)-phenyleddikesyre og 2-[3-(quinolin-2-yl-methoxy)-phenyl]-propionsyre samt methyl- og ethylestere deraf med antiinflammatorisk og antiallergisk virkning.
Opfindelsen angår hidtil ukendte a-substituerede 4-
10 (quinolin-2-yl-methoxy)-phenyleddikesyrer og estere deraf med den almene formel I
15 (I) COgR1 2 0 hvori R1 betyder hydrogen, alkyl, arylalkyl, aryl eller en gruppe med formlen -CH2-CO2-R3, hvori R3 betyder hydrogen, alkyl, arylalkyl eller aryl, og R2 betyder hydrogen, alkyl, alka(mono- eller poly)enyl eller 25 alka(mono- eller poly)ynyl samt salte deraf.
Dansk patentansøgning nr. 4875/86 angår forenklet forbindelser med formlen: 30 R = COOR1 1 (CH^-COOR1
Der er herved tale om antiinflammatoriske quinolinfor- 35 2 DK 168009 B1 bindeiser, som i 2-stillingen er substitueret med en phenyl--ethenyl-gruppe, idet phenylsubstituenten R enten er en carboxygruppe, som er bundet direkte til phenyl, eller en carboxygruppe, som er bundet til enden af en alkylkæde. I 5 modsætning hertil er forbindelserne ifølge opfindelsen quino-liner, som i 2-stillingen er substitueret med en phenyl--methoxy-gruppe, idet phenylsubstituenten R er en methylgrup-pe, som enten er usubstitueret ud over carboxylgruppen, eller samtidig (i α-stilling) bærer en ligekædet eller forgrenet 10 alkylgruppe.
I dansk patentansøgning nr. 4979/85 (som svarer til EP 181.568) beskrives quinolinforbindelser med den almene formel 20 som i 2-stilling analogt med forbindelserne ifølge opfindelsen er substitueret med en phenyl-methoxy-gruppe. Gruppen R er imidlertid i modsætning til forbindelserne ifølge opfindelsen bundet til quinolylsystemet i 3-stilling og repræsenterer enten ligekædet eller forgrenet alkyl substitueret 25 med hydroxy i a-stilling . (CH^n-CH3 “ Ύ
OH
30 eller en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe, som i endestillingen er substitueret med en carboxylgruppe R = (-CH2) n - C00H .
Forbindelserne ifølge opfindelsen er imidlertid i 35 modsætning hertil phenoxy-methyl-quinoliner, der har substi-tuenten R i 4-stilling, idet substituenten R her er en alkyl- 3 DK 168009 B1 gruppe, som i α-stilling bærer en carboxygruppe.
Alkyl
10 I
COOH
Derfor kan kun dansk patentansøgning nr. 4978/85 betragtes som den strukturelt nærmest liggende kendte teknik, 15 da forbindelserne ifølge opfindelsen kun adskiller sig fra denne kendte teknik ved positionen af substituenten R ved phenyl (4-stilling versus 3-stilling). Til påvisning af overlegenheden af forbindelserne ifølge opfindelsen i forhold til forbindelserne ifølge dansk patentansøgning nr. 4978/85 20 er der gennemført tilsvarende sammenligningsforsøg med forbindelsen ifølge eksempel 11 samt andre, under denne ansøgnings krav faldende, yderligere syntetiserede alkylforbindel-ser. Det fremgår entydigt af disse resultater, at forbindelserne ifølge opfindelsen udviser en væsentlig bedre antiin-25 flammatorisk virkning end forbindelserne ifølge den nærmest-liggende kendte teknik, hvilket på baggrund af forbindelsernes store lighed må betragtes som overraskende.
Al kvi betyder sædvanligvis en ligekædet eller forgrenet carbonhydridgruppe med 1-12 carbonatomer. Fortrukket 30 er lavere alkyl med 1 til ca. 6 carbonatomer. Eksempelvis kan nævnes methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, isoheptyl, octyl og isooctyl.
Alkafmono- eller polvlenvl betyder sædvanligvis en 35 ligekædet eller forgrenet carbonhydridgruppe med 2-12 carbonatomer og én eller flere, fortrinsvis med én eller to 4 DK 168009 B1 dobbeltbindinger. Foretrukken er en alkenylgruppe med 2 til ca. 8 carbonatomer. Særligt foretrukken er en alkenylgruppe med 2-6 carbonatomer. Eksempelvis kan nævnes allyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, pentenyl, isopentenyl, 5 hexenyl, isohexenyl, heptenyl, isoheptenyl, octenyl og iso-octenyl.
Alkafmono- eller polvivnvl betyder sædvanligvis en ligekædet eller forgrenet carbonhydridgruppe med 2-10 carbonatomer og én eller flere, fortrinsvis med én eller to tredob-10 bel tbindinger. Foretrukken er en alkynylgruppe med 2-8 carbonatomer. Særligt foretrukken er en alkynylgruppe med 2-6 carbonatomer. Eksempelvis kan nævnes ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, isopentynyl, hexynyl og isohexynyl.
Arvl betyder sædvanligvis en aromatisk gruppe med 6 15 til ca. 12 carbonatomer. Foretrukne arylgrupper er phenyl, naphthyl og biphenyl.
Aralkyl betyder sædvanligvis en via en alkylenkæde bundet arylgruppe med 7-14 carbonatomer. Foretrukne er aral-kylgrupper med 1-6 carbonatomer i den aliphatiske del og 6-20 12 carbonatomer i den aromatiske del. Eksempelvis kan nævnes benzyl, naphthylmethyl, phenethyl og phenylpropyl.
Inden for rammerne af den foreliggende opfindelse foretrækkes fysiologisk uskadelige salte. Fysiologisk uskadelige salte af de her omhandlede forbindelser kan være salte 25 af de her omhandlede forbindelser med mineralsyrer, carboxylsyrer eller sulfonsyrer. Særligt foretrukne er f.eks. salte med saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre, phosphorsyre, methansulfonsyre, ethansulfonsyre, toluensulfonsyre, benzen-sulfonsyre, naphthalendisulfonsyre, eddikesyre, propionsyre, 30 mælkesyre, vinsyre, citronsyre, fumarsyre, maleinsyre eller benzoesyre.
Salte inden for rammerne af den foreliggende opfindelse er desuden salte af monovalente metaller, såsom alkalimetaller, og ammoniumsalte. Natrium-, kalium- og ammonium-35 salte foretrækkes.
Foretrukne er forbindelser med den almene formel I, 5 DK 168009 B1 hvori R1 betyder hydrogen, lavere alkyl, benzyl, phenyl eller en gruppe med formlen -CH2-C02-R3, hvori R3 betyder hydrogen, lavere alkyl, phenyl eller benzyl, og 5 R2 betyder hydrogen, lavere alkyl, forgrenet lavere alkyl, lavere alkenyl, forgrenet lavere alkenyl, lavere alkynyl eller forgrenet lavere alkynyl, samt salte deraf.
Særligt foretrukne forbindelser med den almene formel 10 I er sådanne, hvori R1 betyder hydrogen, methyl, ethyl, benzyl, phenyl eller en gruppe med formlen -CH2-C02-R3, hvori R3 betyder hydrogen, methyl, ethyl, phenyl eller benzyl, og R2 betyder hydrogen, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, 15 hexyl, isopropyl, isobutyl, isopentyl, 2-butenyl, 2-pentenyl, allyl, 3,3-dimethylallyl, 2-butynyl, 2-propynyl, 3-pentynyl, 1-methyl-2-butynyl eller 3-hexynyl, samt salte deraf.
Eksempelvis kan der i enkeltheder nævnes de følgende 20 virksomme stoffer: 4- (Quinolin-2-yl-methoxy) -phenyleddikesyremethylester, 2-[4-(Quinol in-2-yl-methoxy) -phenyl ] -propionsyreme-thylester, 2—[4— (Quinol in-2 -y 1-methoxy ] -phenyl ] - smør syrerne thyl- 25 ester, 2- [4- (Quinol in-2-yl-methoxy) -phenyl ] -valerianesyreme-thylester, 2- [4- (Quinolin-2-yl-methoxy) -phenyl ]-capr onsyremethyl- ester, 30 2- [ 4- (Quinolin-2-yl-methoxy) -phenyl ] -heptansyremethyl- ester, 2- [4- (Quinolin-2-yl-methoxy) -phenyl ] -5-methyl-4-hexen-syremethylester, E-2- [4 - (Quinol in-2-yl-methoxy) -phenyl ] -4-hexensyre-35 methylester, 2- [4 - (Quinol in-2-yl-methoxy) -phenyl] -4 -hexynsyreme- 6 DK 168009 B1 thylester, 2- [ 4- (Quinolin-2-yl-methoxy) -phenyl ] -iso capronsyreme-thylester, 2 - [ 4 - (Quinol in-2-y1-methoxy) -phenyl ] -isovaleriane-5 syremethylester, 2 - [ 4 - (Quinolin-2-yl-methoxy) -phenyl ] -5-octynsyreme-thylester, 4- (Quinolin-2-yl-methoxy) -phenyleddikesyre, 2- [4- (Quinolin-2-yl-methoxy) -phenyl] -propionsyre, 10 2-[ 4-(Quinolin-2-y 1-methoxy) -phenyl ]-smørsyre, 2 - [ 4 - (Quinol in-2 -yl -methoxy) -phenyl ] -valerianesyre, 2— [4 — (Quinol in-2-yl-methoxyphenyl ] -capronsyre, 2- [ 4- (Quinolin-2-yl-methoxy) -phenyl ] -heptansyre, 2— [4— (Quinolin-2—yl—methoxy) -phenyl ]-5-methyl-4-hexen- 15 syre, E-2-[4-(Quinolin-2-yl) -methoxy) -phenyl ]-4-hexensyre, 2- [4- (Quinolin-2-yl-methoxy) -phenyl] -4-hexynsyre, 2- [ 4- (Quinolin-2-yl-methoxy) -phenyl ] -isocapronsyre, 2-[4- (Quinolin-2-yl-methoxy) -phenyl]-isovalerianesyre, 20 2 - [4 - (Quinolin-2-y 1-methoxy) -phenyl]-capronsyreme- thoxycarbonyl-methylester-hydrochlorid, 2- [ 4 - (Quinolin-2-yl-methoxy) -phenyl] -capronsyreben-zyloxycarbonylmethylester, 2- [4 - (Quinol in-2-yl-methoxy) -phenyl ] -capronsyrecar-25 boxymethylester, 4- (Quinolin-2-yl-methoxy) -phenyleddikesyremethoxycar-bonylmethylester, 4— (Quinolin-2-yl—methoxy) -phenyleddikesyrebenzyloxy-carbonylmethylester, 30 4- (Quinolin-2-yl-methoxy) -phenyleddikesyrecarboxyme- thylester, 2-[4- (Quinolin-2-yl-methoxy) -phenyl ]-capronsyre-natri- umsalt, 35 7 DK 168009 B1 2 - [4 - (Quinolin-2-yl-methoxy) -phenyl ] -capronsyreethyl- ester.
Opfindelsen angår desuden en fremgangsmåde til fremstilling af de a-substituerede 4- (quinolin-2-yl-methoxy) -5 phenyleddikesyrer og -estere med den almene formel I
(I> CO2R1
hvori R1 og R2 har den ovenfor angivne betydning, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man 15 [A] omsætter phenoler med den almene formel II
tV
co2R4 20 hvori R2 har den ovenfor angivne betydning, og R4 betyder alkyl, arylalkyl, aryl eller en gruppe med formlen -CH2“C02~R5, hvori R5 betyder alkyl, aralkyl eller aryl,
25 med 2-halogenmethylquinolin med formlen III
OCu «...
30 hvori X betyder halogen,
og, når der er tale om syrerne, forsæber esterne, eller [B] alkylerer estere med den almene formel IV
35 8 DK 168009 B1 ΟΟ^ύ^ι (IV) 5 k^Y-co2R4
H
hvori R4 har den ovenfor angivne betydning, med halogenider med den almene formel V
10 R6 - X (V) hvori R6 betyder alkyl, alkenyl eller alkynyl, og X betyder halogen, 15 og, når der er tale om fremstilling af syrer, forsæber esterne, og eventuelt fremstiller saltene ved tilsætning af baser.
De her omhandlede fremgangsmådevarianter kan forklares næmere ved hjælp af de følgende formel skemaer: 20 ♦ H0Y\
Forethring CO2CH3 25
Forsæbning I
30 C02CH3 ΟζΧ'ογν
35 C02H
9 DK 168009 B1 B) co2ch3
Alkylering 10
Forsæbning I
co2ch3 ί'ί^'Χ)γ^, co2h 20
Forethringen kan gennemføres i indifferente organiske opløsningsmidler, eventuelt i nærværelse af en base.
Opløsningsmidler til den her omhandlede fremgangsmåde kan være indifferente organiske opløsningsmidler, som ikke 25 forandrer sig under reaktionsbetingelserne. Hertil hører fortrinsvis ethere, såsom dioxan, tetrahydrofuran eller diethylether, halogencarbonhydrider, såsom dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan eller trichlorethylen, carbonhydrider, såsom benzen, xylen, toluen, 30 hexan, cyclohexan eller jordoliefraktioner, nitromethan, dimethylformamid, acetonitril, acetone eller hexamethyl-phosphorsyretriamid. Det er også muligt at anvende blandinger af opløsningsmidlerne.
Som baser til den her omhandlede fremgangsmåde kan 35 der anvendes uorganiske eller organiske baser. Hertil hører fortrinsvis alkalimetalhydroxider, f.eks. natriumhydroxid 10 DK 168009 B1 eller kaliumhydroxid, jordalkalimetalhydroxider, f.eks. bariumhydroxid, alkalimetalcarbonater, såsom natriumcarbonat eller kaliumcarbonat, jordalkalimetalcarbonater, såsom cal-ciumcarbonat, eller organiske aminer (tri-C^Cg-alkylaminer), 5 såsom triethylamin, eller heterocycliske forbindelser, såsom pyridin, methylpyridin, piperidin eller morpholin.
Som baser er det også muligt at anvende alkalimetaller, såsom natrium, eller hydrider deraf, såsom natrium-hydrid.
10 Fremstillingen af de her omhandlede forbindelser med den almene formel I sker sædvanligvis i temperaturområdet fra 0 til 150°C, fortrinsvis fra 10 til 100°C.
De her omhandlede fremgangsmådevarianter gennemføres sædvanligvis ved normalt tryk. Det er dog også muligt at 15 gennemføre fremgangsmåden ved undertryk eller overtryk (f.eks. i området fra 0,5 til 5 bar).
Sædvanligvis anvendes der 0,5-5, fortrinsvis 1-2 mol halogenid, beregnet på 1 mol af reaktanten. Basen anvendes sædvanligvis i en mængde på 0,5-5 mol, fortrinsvis 1-3 mol, 20 beregnet på halogenidet.
Alkyleringen af de C-H-sure forbindelser (formel IV) sker sædvanligvis i indifferente opløsningsmidler i nærværelse af en base med alkylhalogenider.
Som opløsningsmidler egner sig herved alt afhængigt 25 af arten af alkyleringsmidlet alle indifferente organiske opløsningsmidler. Hertil hører fortrinsvis ethere, såsom diethylether, dioxan eller tetrahydrofuran, eller carbon-hydrider, såsom benzen, toluen eller xylen, eller dimethyl-formamid eller hexamethylphosphorsyretriamid eller blandinger 30 af de nævnte opløsningsmidler.
Som baser egner sig alle gængse basiske forbindelser. Hertil hører fortrinsvis alkalimetalhydrider, såsom natrium-hydrid, alkalimetalamider, såsom natriumamid eller lithium-diisopropylamid, alkalimetalalkoholater, såsom natriumme-35 thanolat, natriumethanolat, kaliummethanolat, kaliumethanolat eller kalium-tert.butylat, eller organiske aminer, såsom 11 DK 168009 B1 trialkylaminer, f.eks. triethylamin, eller lithiumorganiske forbindelser, såsom butyllithium eller phenyllithium.
Fremstillingen af de her omhandlede forbindelser sker sædvanligvis i temperaturområdet fra 0 til 150°C, for-5 trinsvis fra 10 til 100°C.
Den her omhandlede fremgangsmåde gennemføres sædvanligvis ved normalt tryk. Det er dog også muligt at gennemføre fremgangsmåden ved undertryk eller overtryk (f.eks. i området fra 0,5 til 5 bar).
10 Sædvanligvis anvendes der 0,5-5, fortrinsvis 1-2 mol halogenid, beregnet på 1 mol af reaktanten. Basen anvendes sædvanligvis i en mængde på 0,5-5 mol, fortrinsvis 1-3 mol, beregnet på halogenidet.
Forsæbningen af carboxyl syreesterne sker ifølge gængse 15 metoder, idet esteren i indifferente opløsningsmidler behandles med gængse baser, hvorved saltene, som dannes først, ved behandling med syre kan omdannes til de frie carboxylsyrer.
Som baser til forsæbningen egner sig alle gængse 20 uorganiske baser. Hertil hører fortrinsvis alkalimetalhy-droxider eller jordalkalimetalhydroxider, f.eks. natriumhydroxid, kaliumhydroxid eller bariumhydroxid, eller alka-limetalcarbonater, såsom natrium- eller kaliumcarbonat eller natriumhydrogencarbonat, eller alkalimetalalkoholater, såsom 25 natriumethanolat, natriummethanolat, kaliumethanolat, kalium-methanolat eller kalium-tert.butanolat. Særligt foretrukket anvendes natriumhydroxid eller kaliumhydroxid.
Som opløsningsmidler til forsæbningen egner sig vand eller de for en forsæbning gængse organiske opløsningsmidler.
30 Hertil hører fortrinsvis alkoholer, såsom methanol, ethanol, propanol, isopropanol eller butanol, eller ethere, såsom tetrahydrofuran eller dioxan, eller dimethylformamid eller dimethylsulfoxid. Særligt foretrukket anvendes alkoholer, såsom methanol, ethanol, propanol eller isopropanol. Det er 35 også muligt at anvende blandinger af de nævnte opløsningsmidler.
12 DK 168009 B1
Forsæbningen gennemføres sædvanligvis i temperaturområdet fra 0 til 100"C, fortrinsvis fra 20 til 80°C.
Sædvanligvis gennemføres forsæbningen ved normalt tryk. Det er dog også muligt at arbejde ved undertryk eller 5 ved overtryk (f.eks. fra 0,5 til 5 bar).
Ved gennemførelsen af forsæbningen anvendes basen sædvanligvis i en mængde på 1-3 mol, fortrinsvis 1-1,5 mol, beregnet på 1 mol af esteren eller lactonen. Særligt foretrukket anvendes der molære mængder af reaktanterne.
10 Ved gennemførelsen af reaktionen dannes i det første trin saltene af de her omhandlede forbindelser som mellemprodukter, der kan isoleres. De her omhandlede syrer fås ved behandling af saltene med gængse uorganiske syrer. Hertil hører fortrinsvis mineralsyrer, f.eks. saltsyre, hydrogen-15 bromidsyre, svovlsyre eller phosphorsyre. Det har ved fremstillingen af carboxylsyrerae herved vist sig fordelagtigt at gøre den basiske reaktionsblanding fra forsæbningen sur i et andet trin uden isolering af saltene. Syrerne kan derpå isoleres på gængs måde.
20 Esterne med den almene formel I, hvori R·*· betyder en gruppe med formlen -CH2-C02R3, og R3 har den ovenfor angivne betydning, kan også fremstilles ud fra de tilsvarende syrer med den almene formel I ifølge kendte metoder ved forestring med α-hydroxyeddikesyreestere eller ved alkylerende for-25 estringg med a-halogeneddikesyreestere.
Syrerne kan på den anden side f.eks. fremstilles ved hydrolytisk eller hydrogenolytisk spaltning af de tilsvarende benzylestere ifølge kendte metoder: 30 35 13 DK 168009 B1 \\\ I + Br^C02-CH2-Ph co2h 10 k/A^s^vCH3 C02vv^C02N^Ph is QO^°y^ co2v^co2h 20
De som udgangsforbindelser anvendte phenoler med den almene formel II er i og for sig kendte og kan fremstilles ud fra de tilsvarende ethere ved fraspaltning af beskyttelsesgrupper ifølge gængse metoder (Th. Greene: "Protective 25 Groups in Organic Synthesis", J. Wiley & Sons, 1981, New York).
De som udgangsforbindelser anvendte estere med den almene formel IV fremstilles ud fra de kendte 4-hydroxy-phenyleddikesyreestere ved en alkyleringsreaktion med 2- 30 chlormethylquinolin (analogt med fremgangsmådevariant A).
Forestringen af carboxylsyrerne sker ifølge gængse metoder, idet syrerne i indifferente opløsningsmidler, eventuelt i nærværelse af en base, behandles med alkylhaloge-nider.
35 Som baser egner sig gængse organiske aminer. Hertil hører fortrinsvis alkylaminer, såsom triethylamin, diisopro- DK 168009 B1 14 pylamin, dicyclohexylamin og ethyldiisopropylamin.
Som opløsningsmidler egner sig herved alle indifferente organiske opløsningsmidler. Hertil hører fortrinsvis ethere, såsom diethylether, dioxan eller tetrahydrofuran, 5 eller carbonhydrider, såsom benzen, toluen eller xylen, eller dimethylformamid eller blandinger af de nævnte opløsningsmidler.
Fremstillingen af de her omhandlede forbindelser sker sædvanligvis i et temperaturområde fra 0 til 150° C, 10 fortrinsvis fra 10 til 100°C.
Den her omhandlede fremgangsmåde gennemføres sædvanligvis ved normalt tryk. Det er dog også muligt at gennemføre fremgangsmåden ved undertryk eller overtryk (f.eks. i området fra 0,5 til 5 bar).
15 Sædvanligvis anvendes der 0,5-5, fortrinsvis 1-2 mol halogenid, beregnet på 1 mol af reaktanten. Basen anvendes sædvanligvis i en mængde på 0,5-5 mol, fortrinsvis 1-3 mol, beregnet på halogenidet.
Sædvanligvis anvendes der 0,01-1, fortrinsvis 0,05-20 0,5 mol katalysator, beregnet på 1 mol af reaktanten.
Den hydrogenolytiske spaltning af benzylesteren sker ifølge gængse metoder, idet benzylesteren i et indifferent opløsningsmiddel hydrogeneres med hydrogengas i nærværelse af en katalysator.
25 Som katalysatorer egner sig gængse metalkatalysa torer, som eventuelt er anbragt på en indifferent bærer, f.eks. carbon, i variable koncentrationer. Hertil hører fortrinsvis palladium, nikkel, platin, særligt foretrukket 5-15%*s palladium på aktivt kul.
30 Som opløsningsmidler egner sig herved alle indif ferente organiske opløsningsmidler. Hertil hører fortrinsvis ethere, såsom diethylether, dioxan eller tetrahydrofuran, eller carbonhydrider, såsom benzen, toluen eller xylen, eller alkoholer, såsom methanol, ethanol eller propanol, 35 eller lavtkogende estere, såsom ethylacetat, eller aminer, såsom triethylamin, eller blandinger af de nævnte opløsnings- 15 DK 168009 B1 midler.
Fremstillingen af de her omhandlede forbindelser sker sædvanligvis i et temperaturområde fra 0 til 150°C, fortrinsvis fra 10 til ioo°c.
5 Den her omhandlede fremgangsmåde gennemføres med hydrogen sædvanligvis ved normalt tryk. Det er dog også muligt at gennemføre fremgangsmåden ved overtryk (f.eks. i området fra 1 til 10 bar).
De her omhandlede syrer og estere kan anvendes som 10 virksomme stoffer i lægemidler. De kan virke som midler, der hæmmer enzymatiske reaktioner i arachidonsyrestofskiftet, især lipoxygenasen.
De er derfor foretrukne til behandling og forebyggelse af sygdomme i luftvejene, såsom allergier/asthma, bronchitis, 15 emphysem, choklunge, pulmonal hypertoni, betændelser/reumatisme og ødemer, thromboser og thromboembolier, iskæmier (perifere, cardiale, cerebrale gennemblødningsforstyrrelser), hjerte- og hjerneinfarkter, hjerterytmeforstyrrelser, angina pectoris, arteriosklerose, ved vævstransplantationer, derma-20 toser, såsom psoriasis, metastaser og til cytobeskyttelse i mavetarmområdet.
De hidtil ukendte virksomme stoffer kan på i og for sig kendt måde under anvendelse af indifferente, ikke-tok-siske, farmaceutisk egnede bærestoffer eller opløsningsmidler 25 omdannes til gængse præparater, såsom tabletter, kapsler, drageer, piller, granulater, aerosoler, sirupper, emulsioner, suspensioner og opløsninger. Herved skal den terapeutisk virksomme forbindelse være til stede i en koncentration på ca. 0,5 til 90 vægtprocent, fortrinsvis 10-70 vægtprocent, 30 i præparatet, dvs. i mængder, som er tilstrækkelige til opnåelse af det angivne doseringsspillerum.
Præparaterne fremstilles eksempelvis ved fortynding af de virksomme stoffer med opløsningsmidler og/eller bærestoffer, eventuelt under anvendelse af emulgeringsmidler 35 og/eller dispergeringsmidler, hvorved der, når der f.eks. anvendes vand som fortyndingsmiddel, eventuelt kan anvendes 16 DK 168009 B1 organiske opløsningsmidler som hjælpeopløsningsmiddel.
Som hjælpestoffer kan eksempelvis nævnes vand, ikke-toksiske organiske opløsningsmidler, såsom paraffiner (f.eks. jordoliefraktioner), planteolier (f.eks. jordnødde-/sesam-5 olie), alkoholer (f.eks. ethylalkohol og glycerol), glycoler (f.eks. propylenglycol og polyethylenglycol), faste bærestoffer, såsom naturlige stenmelsarter (f.eks. kaoliner, lerjord, talkum og kridt), syntetiske stenmelsarter (f.eks. højdispers kiselsyre og silicater), sukker (f.eks. rør-, mælke- og drue-10 sukker), emulgeringsmidler (f.eks. polyoxyethylen-fedtsyre- estere, polyoxyethylen-fedtalkohol-ethere, alkylsulfonater og arylsulfonater), dispergeringsmidler (f.eks. lignin-sul-fit-affaldslud, methylcellulose, stivelse og polyvinylpyr-rolidon) og glidemidler (f.eks. magnesiumstearat, talkum, 15 stearinsyre og natriumlaurylsulfat).
Anvendelsen kan ske på gængs måde, fortrinsvis oralt eller parenteralt, især perlingualt eller intravenøst. Når der er tale om oral anvendelse kan tabletter naturligvis foruden de nævnte bærestoffer også indeholde tilsætninger, 20 såsom natriumcitrat, calciumcarbonat og dicalciumphosphat, sammen med forskellige tilslagsstoffer, såsom stivelse, fortrinsvis kartoffelstivelse, gelatine og lignende. Endvidere kan der medanvendes glidemidler, såsom magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talkum, til tabletteringen.
25 Når der er tale om vandige suspensioner og/eller eliksirer, som er påtænkt til orale anvendelser, kan der til de virksomme stoffer foruden de ovennævnte hjælpestoffer sættes forskellige smagsforbedrende midler eller farvestoffer.
Når der er tale om parenteral anvendelse kan der 30 anvendes opløsninger af de virksomme stoffer under anvendelse af egnede flydende bærematerialer.
Sædvanligvis har det vist sig fordelagtigt ved intravenøs anvendelse at indgive mængder på ca. 0,01 til 10 mg/kg, fortrinsvis på ca. 0,01 til 5 mg/kg kropsvægt til opnåelse 35 af virksomme resultater. Ved oral anvendelse er doseringen sædvanligvis på ca. 0,1 til 200 mg/kg, fortrinsvis på 1 til 17 DK 168009 B1 100 mg/kg kropsvægt.
Alligevel kan det eventuelt være nødvendigt at afvige fra de nævnte mængder, nærmere bestemt afhængigt af kropsvægten og indgivelsesvejen, den individuelle adfærd over 5 for lægemidlet, arten af dets formulering og tidspunktet eller intervallet, i hvilket indgivelsen sker. Således kan det i nogle tilfælde være tilstrækkeligt at anvende mindre end den førnævnte mindstemængde, medens i andre tilfælde den nævnte øvre grænse må overskrides. Når der er tale om 10 indgivelse af større mængder kan det være hensigtsmæssigt at fordele disse i flere enkelte indgivelser i løbet af dagen.
De her omhandlede syrer og estere kan både anvendes inden for humanmedicinen og veterinærmedicinen.
15
Fremstillinaseksempler Eksempel 1 2-(4-Methoxyphenyl)-capronsyremethylester 20 C02CH3 25 111 dimethylformamid suspenderes under beskyttelsesgas 21,6 g natriumhydrid. Der tildryppes langsomt 150 g 4-methoxyphenyleddikesyremethylester, opløst i 200 ml dime-thylformamid, under isafkøling. Efter endt hydrogenudvikling 30 omrøres der i 1 time ved 25°C, dernæst tildryppes der 166 g butyliodid under isafkøling, og der omrøres i yderligere 16 timer ved 25°C. Opløsningsmidlet afdampes i vakuum, og remanensen optages i vand og ekstraheres tre gange med ethylace-tat. Efter tørring over natriumsulfat afdampes opløsnings-35 midlet, og remanensen destilleres i vakuum. Udbytte: 127 g (65% af det teoretiske). Kogepunkt: 101-105°C (0,1 mm).
Eksempel 2 4-Benzy loxypheny 1 eddikesyremethylester 18 DK 168009 B1 ^%^s^co2ch3 397 g 4-Hydroxyphenyleddikesyremethylester og 330 g 10 kaliumcarbonat omrøres i 2 1 dimethyl formamid i 1 time ved 509C. Derefter tilsættes der 302 g benzylchlorid, og der opvarmes i 15 timer til 50°c. Efter koncentrering i vakuum fordeles remanensen mellem vand og ethylacetat, og den organiske fase tørres over natriumsulfat og koncentreres. Pro-15 duktet omkrystalliseres fra methanol. Udbytte: 511 g (83% af det teoretiske). Smeltepunkt: 60°C.
Eksempel 3 2-(4-Benzyloxyphenyl)-capronsyremethylester 20 CXv-ογ^ 25 COgCHg
Fremstillingen sker ud fra 102 g 4-benzyloxyphenyl-eddikesyremethylester analogt med proceduren i eksempel 1. Udbytte: 106 g (85% af det teoretiske). Kogepunkt: 1809C 30 (0,1 mm, "Kugelrohr").
35
Eksempel 4 2-(4-Hydroxyphenyl)-capronsyremethylester 19 DK 168009 B1 co2ch3 10 a) 83 g 2- (4-Methoxyphenyl) -capronsyremethylester opløses i 750 ml dichlormethan. Under beskyttelsesgas til-dryppes 360 ml af en 1-molær bortribromid-dichlormethan-opløsning ved -75°C. Efter langsom opvarmning omrøres der i 16 timer ved 25°C. Efter afdampning af opløsningsmidlet 15 sættes der forsigtigt 1 1 methanol og 250 ml vand til remanensen, og der opvarmes i 4 timer under tilbagesvaling. Efter koncentrering ekstraheres der tre gange med dichlormethan, der inddampes, og remanensen destilleres i vakuum. Udbytte: 58,5 g (75% af det teoretiske). Kogepunkt: 130-20 135°C (0,1 mm).
b) 75 g 2-(4-Benzyloxyphenyl)-capronsyremethylester hydrogeneres under tilsætning af 1 g palladium-katalysator (5%'s på carbon) i 900 ml methanol og 100 ml triethylamin ved normalt tryk. Efter optagelse af den teoretiske mængde hydro-25 gen frafiltreres katalysatoren, der koncentreres, og remanensen destilleres. Udbytte: 44 g (82% af det teoretiske).
30 35
Eksempel 5 4-(Quinolin-2-yl-methoxy)-phenyleddikesyremethylester 20 DK 168009 B1 10 Fremstillingen sker ud fra 200 g 4-hydroxyphenyled- dikesyremethylester og 214 g 2-chlormethylquinolin analogt med proceduren i eksempel 2. Udbytte: 293 g (79% af det teoretiske). Smeltepunkt: 71-7 3e C.
15 Eksempel 6 2- [4- (Quinolin-2-yl-methoxy) -phenyl] -propionsyremethylester COgCHg 25
Fremstillingen sker ud fra 15,4 g 4-(quinolin-2-yl-methoxy)-phenyleddikesyremethylester og 7,8 g methyliodid analogt med proceduren i eksempel 1. Udbytte: 7,8 g (49% af det teoretiske). Smeltepunkt: 187-190eC (0,5 x 1,5-naph- 30 thalendisulfonsyre-salt).
35
Eksempel 7 2-[4—(Quinolin-2-yl-methoxy)-phenyl]-smørsyremethylester 21 DK 168009 B1 0iuOrv,, COpCHo 10 * a
Fremstillingen sker ud fra 15,4 g 4-(quinolin-2-yl-methoxy)-phenyleddikesyremethylester og 8,6 g ethyliodid analogt med proceduren i eksempel 1. Udbytte: 7,8 g (47% af 15 det teoretiske). Smeltepunkt: 53-56“C.
Eksempel 8 2 — [ 4— (Quinolin-2-yl-methoxy) -phenyl ] -valerianesyremethylester 20 ΟζΧ^ογ^ 25 co2ch3
Fremstillingen sker ud fra 15,4 g 4-quinolin-2-yl-methoxy)-phenyleddikesyremethylester og 5,8 g propylbromid 30 analogt med proceduren i eksempel 1. Udbytte: 7,9 g (45% af det teoretiske). Smeltepunkt: 50-52°C.
35 DK 168009 Bl
Eksempel 9 2- [ 4- (Quinolin-2-yl-methoxy) -phenyl ] -cap ronsy rerne thyl ester 22 10
Fremstillingen sker ud fra 56 g 2-(4-hydroxyphenyl) -capronsyremethylester og 44 g 2-chlormethylquinolin analogt med proceduren i eksempel 2. Udbytte: 77 g (85% af det teo-15 retiske). Smeltepunkt: 144-146°C (hydrochlorid).
Eksempel 10 2- [4— (Quinolin-2-yl-methoxy) -phenyl J -heptansyremethy lester 20 25 C02CH3
Fremstillingen sker ud fra 15,4 g 4-(quinolin-2-yl-methoxy)-phenyleddikesyremethylester og 10,9 g pentyliodid 30 analogt med proceduren i eksempel 1. Udbytte: 9,8 g (52% af det teoretiske). Smeltepunkt: 41°C.
35
Eksempel 11 2 ~ [ 4 - (Quinol in-2-yl-methoxy) -phenyl ]-5-methyl-4 -hexensyre- methylester 23 DK 168009 B1 CCX^ CO2CH3 10
Fremstillingen sker ud fra 15,4 g 4-(quinolin-2-yl-methoxy)-phenyleddikesyremethylester og 8,2 g l-brom-3-me-15 thyl-2-buten analogt med proceduren i eksempel 1. Udbytte: 16 g (86% af det teoretiske). Smeltepunkt: 54-56°c.
Eksempel 12 E-2- [4- (Quinolin-2-yl-methoxy) -phenyl]-4-hexensyremethylester 20 25 co2ch3
Fremstillingen sker ud fra 15,4 g 4-(quinolin-2-yl-30 methoxy)-phenyleddikesyremethylester og 7,4 g trans-l-brom- 2-buten analogt med proceduren i eksempel 1. Udbytte: 12,2 g (68% af det teoretiske). Smeltepunkt: 47°C.
35
Eksempel 13 2-[4-(Quinolin-2-yl-methoxy) -phenyl]-4-hexynsyremethylester 24 DK 168009 B1 co2ch3 10
Fremstillingen sker ud fra 15,4 g 4-(quinolin-2-yl-methoxy) -phenyleddikesyremethylester og 7,32 g l-brom-2-butyn analogt med proceduren i eksempel 1. Udbytte: 10,2 g 15 (57% af det teoretiske). Smeltepunkt: 53*0.
Eksempel 14 2 - [ 4 - (Quinol in- 2 -yl-methoxy) -phenyl ] -isocapronsyremethylester 20 25 C02CH3
Fremstillingen sker ud fra 15,4 g 4-(quinolin-2-yl-methoxy)-phenyleddikesyremethylester og 5,1 g isobutylchlorid 30 analogt med proceduren i eksempel 1. Udbytte: 8,0 g (44% af det teoretiske). Smeltepunkt: 62"C.
35
Eksempel 15 2-[4- (Quinolin-2-yl-methoxy) -phenyl ] -isovalerianesyremethyl- ester 25 DK 168009 B1 i ch3 co2ch3 10
Fremstillingen sker ud fra 15,4 g 4-(quinolin-2-yl-methoxy)-phenyleddikesyremethylester og 9,4 g isopropyliodid 15 analogt med proceduren i eksempel 1. Udbytte: 13 g (74% af det teoretiske). Smeltepunkt: 69-71°C.
Eksempel 16 4-(Quinolin-2-yl-methoxy)-phenyleddikesyre 20 25 49 g 4-(quinolin-2-yl-methoxy)-phenyleddikesyremethylester omrøres i 250 ml methanol og 192 ml IN natrium-30 hydroxidopløsning i 5 timer ved 25°c. Blandingen gøres sur med koncentreret saltsyre under isafkøling. Det udfældede produkt fraskilles ved sugning, tørres og omkrystalliseres fra acetone. Udbytte: 44,6 g (95% af det teoretiske). Smeltepunkt: 158-159°C.
35
Eksempel 17 2-[4-(Quinolin-2-yl-methoxy)-phenyl]-propionsyre 26 DK 168009 B1 co2h 10
Fremstillingen sker ud fra 5,3 g 2-[4-(quinolin-2-yl-methoxy) -phenyl ]-propionsyremethylester analogt med proceduren i eksempel 16. Udbytte: 4 g (78% af det teoretiske). Smeltepunkt: 14 5e C.
15
Eksempel 18 2-[4-(Quinolin-2-yl-methoxy)-phenyl)-smørsyre co2h 25
Fremstillingen sker ud fra 5,1 g 2-[4-(quinolin-2-yl-methoxy)-phenyl]-smørsyremethylester analogt med proceduren i eksempel 16. Udbytte: 3,6 g (73% af det teoretiske) . Smeltepunkt: 153 ° C.
30 35
Eksempel 19 2-[4-(Quinolin-2-yl-methoxy)-phenyl]-valerianesyre 27 DK 168009 B1 co2h 10
Fremstillingen sker ud fra 5,3 g 2-[4-(quinolin-2-yl-methoxy) -phenyl] -valerianesyremethylester analogt med proceduren i eksempel 16. Udbytte: 3,1 g (61% af det teoretiske). Smeltepunkt: 135°c.
15
Eksempel 20 2-[4-(Quinolin-2-y1-methoxy)-phenyl]-capronsyre 20 co2h 25
Fremstillingen sker ud fra 91 g 2-[4-(guinolin-2-yl-methoxy) -phenyl ]-capronsyremethylester analogt med proceduren i eksempel 16. Udbytte: 64,5 g (74% af det teoretiske) .
Smeltepunkt: 131-132eC.
30 35
Eksempel 21 2-[4-(Quinolin-2-yl-methoxy) -phenyl] -heptansyre 28 DK 168009 B1 co2h 10
Fremstillingen sker ud fra 7,2 g 2-[4-(quinolin-2-yl-methoxy) -phenyl ]-heptansyremethylester analogt med proceduren i eksempel 16. Udbytte: 5,5 g (76% af det teoretiske) .
15 Smeltepunkt: 750 C.
Eksempel 22 2-[4- (Quinolin-2-yl-methoxy) -phenyl]-5-methyl-4-hexensyre 20
25 C02H
Fremstillingen sker ud fra 13,7 g 2-[4-(quinolin-2-yl-methoxy)-pheny1]-5-methyl-4-hexensyremethylester analogt 30 med proceduren i eksempel 16. Udbytte: 8,4 g (64% af det teoretiske). Smeltepunkt: 114°C.
35
Eksempel 23 E-2-[4-(Quinolin-2-y1-methoxy)-phenyl]-4-hexensyre 29 DK 168009 B1 co2h 10
Fremstillingen sker ud fra 9,7 g E-2-[4-(quinolin-2-yl-methoxy)-phenyl]-4-hexensyremethylester analogt med proceduren i eksempel 16. Udbytte: 9,1 g (98% af det teore-15 tiske). Smeltepunkt: 137°C.
Eksempel 24 2-[4-(Quinolin-2-yl-methoxy)-phenyl]-4-hexynsyre 20 ‘s.^Y^sCSC-CHa
COoH
25 2
Fremstillingen sker ud fra 6,7 g 2-[4-(quinolin-2-yl-methoxy)-phenyl]-4-hexynsyremethylester analogt med pro-30 ceduren i eksempel 16. Udbytte: 4,0 g (62% af det teoretiske). Smeltepunkt: 177°C.
35
Eksempel 25 2—[4—(Quinolin—2—yl—methoxy)-phenyl]-isocapronsyre 30 DK 168009 B1 (XX^ (CHg) 2 co2h 10
Fremstillingen sker ud fra 5,8 g 2-[4-(quinolin-2-yl-methoxy)-phenyl]-isocapronsyremethylester analogt med proceduren i eksempel 16. Udbytte: 4,2 g (75% af det teoretiske).
15 Smeltepunkt: 117°C.
Eksempel 26 2 - [4- (Quinolin-2-yl-methoxy) -phenyl] -isovalerianesyre 20 co2h 25 2
Fremstillingen sker ud fra 11,7 g 2-[4-(guinolin-2-yl-methoxy)-phenyl]-isovalerianesyremethylester analogt med 30 proceduren i eksempel 16. Udbytte: 10,6 g (95% af det teoretiske). Smeltepunkt: 173°C.
35 31 DK 168009 B1
Eksempel 27 2 - [ 4 - (Quinol in-2-yl-methoxy) -phenyl ] -capronsyremethoxycar-bonylmethy1ester-hydrochlorid 3 x HC1 co2'v^co2ch3 10 1,7 g 2-[4-(quinolin-2-yl-methyloxy)-phenyl]-capron-syre, 0,84 g bromeddikesyremethylester og 1 g dicyclohexyl-15 amin opvarmes til kogning i 30 ml tetrahydrofuran i 16 timer. Efter afkøling til 0°C frafiltreres det udfældede salt, og opløsningsmidlet afdampes i vakuum. Remanensen optages i ether, og der tilsættes etherisk hydrogenchloridopløsning. Produktet udfældes, filtreres og tørres. Udbytte: 2 g (90% 20 af det teoretiske). Smeltepunkt: 70-73°C.
Eksempel 28 2 - [4 - (Quinolin-2-yl-methoxy) -phenyl]-capronsyrebenzyloxy-carbonylmethylester 25 ΟζΧ-ογ%, 30 CH3 co2x^co2-ch2-{ )
Fremstillingen sker ud fra 7 g 2-[4-(guinolin-2-yl-35 methoxy)-phenyl ]-capronsyre og 5 g bromeddikesyrebenzylester analogt med proceduren i eksempel 27. udbytte: 9,5 g (95% 32 DK 168009 B1 af det teoretiske). Smeltepunkt: 68-69°C.
Eksempel 29 2- [4- (Quinolin-2-yl-methoxy) -phenyl]-capronsyrecarboxyme-5 thylester
C02'S^'C02H
15 8,5 g 2-[4-(Quinolin-2-yl-methoxy)-phenyl]-capron- syrebenzyloxycarbonylmethylester opløses i 150 ml ethylacetat og 15 ml triethylamin, der tilsættes 0,9 g palladium-katalysator (10%'s på carbon) og hydrogeneres ved normalt tryk ved 25°C. Efter optagelse af den teoretiske mængde hydrogen 20 frafiltreres katalysatoren. Efter koncentrering i vakuum fordeles blandingen mellem ethylacetat og vand, og den organiske fase tørres og koncentreres. Udbytte: 4,3 g (62% af det teoretiske). Smeltepunkt: 142-144°C (hydrochlorid).
25 30 35 33 DK 168009 B1
Eksempel 30 4-(Quinolin—2-yl-methoxy)-phenyleddikesyremethoxy-carbonyl-methylester 10
Fremstillingen sker ud fra 7,3 g 4-(quinolin-2-yl-methoxy)-phenyleddikesyre og 4,2 g bromeddikesyremethylester 15 analogt med proceduren i eksempel 27. Udbytte: 7,1 g (78% af det teoretiske). Smeltepunkt: 82-83,5’C.
Eksempel 31 4 - (Quinolin-2-yl-methoxy) -phenyleddikesyrebenzyloxy carbonyl -20 methylester 30 Fremstillingen sker ud fra 7,3 g 4-(guinolin-2-yl- methoxy)-phenyleddikesyre og 6,3 g bromeddikesyrebenzylester analogt med proceduren i eksempel 27. Udbytte: 6,3 g (57% af det teoretiske). Smeltepunkt: 60-62°C.
35
Eksempel 32 4- (Quinolin-2-yl -methoxy) -phenyleddikesyrecarboxymethylester 34 DK 168009 B1
^v5i'^sXC02>s^C02H
10
Fremstillingen sker ud fra 5,7 g 4-(quinolin-2-yl-methoxy) -phenyleddikesyrebenzyloxycarbonylmethy lester analogt med proceduren i eksempel 29. Udbytte: 3,7 g (81% af det 15 teoretiske). Smeltepunkt: 148-149°C.
Eksempel 33 2-[4-(Quinolin-2-yl-methoxy)-phenyl]-capronsyre-natriumsalt 20 ΟΧγ, 25 C02Na 3,5 g 2-[4-(Quinolin-2-yl-methyloxy)-phenyl]-capron-syre opløses i 40 ml methanol. Efter tilsætning af 10 ml IN 30 natriumhydroxidopløsning (ækvimolær mængde) koncentreres der til tørhed og tørres ved 100°C i vakuum. Udbytte: kvantitativt. Smeltepunkt: 187-193°C.
35
Eksempel 34 2-[4-(Quinolin-2-y1-methoxy)-phenyl]-capronsyreethylester 35 DK 168009 B1 C02C2H5 10
Fremstillingen sker analogt med proceduren i eksempel 2 ud fra 36 g chlormethyl quinol in og 40 g 2-(4-hydroxyphe-nyl)-capronsyreethylester. Udbytte: 52 g (81% af det teore-15 tiske). Smeltepunkt: 48°C.
Anvendelseseksempel
Eksempel 35 20 I sammenligning med den kendte forbindelse 2-[3-(l- hydroxyhexyl)-phenoxymethyl]-quinolin (jf. EP-A nr. 110.405) viser de her omhandlede forbindelser en tydeligt stærkere farmakologisk virkning.
De farmakologiske virkningsdata for de her omhandlede 25 forbindelser bestemmes ved den følgende metode:
Som et mål for lipoxygenase-hæmningen bestemmes frigørelsen af leukotrien B4 (LTB4) på polymorfkernede rotte-leukocyter (PMN) efter tilsætning af forbindelser og Ca-ionophor ved hjælp af revers-fase-HPLC ifølge P. Borgeat et 30 al., Proc. Nat. Acad. Sci. 76, 2148-2152 (1979). Forbindelsernes in vivo-aktivitet påvises med museøre-betændelses-modellen ifølge J.M. Young et al., J. of Investigative Dermatology 82, 367-371 (1984).
I tabel I og II er eksempelvis anført værdierne opnået 35 ifølge disse forsøg for nogle af de her omhandlede forbindelser.
36 DK 168009 B1
Tabel I
Eksempel LO-Hæmning, IC50 (βΜ) 5 Nr. 20 0,055
Nr. 27 0,063
Nr. 29 0,055 2-[[3-(1-Hydroxyhexy1)-10 phenoxy]-methyl]-guinolin 0,2
Tabel II
15 Eksempel Betændelseshæmning i %, 100 mg/kg p.o.
Nr. 10 61
Nr. 12 59 20 Nr. 20 68
Nr. 22 77
Nr. 29 72 2"C[3”(1-Hydroxyhexy1)-phenoxy]-methyl]-quinolin 2 4 25 - 30 35 37 DK 168009 B1
Sammenlianinqsresiil hate-r
Forsøgsmetoderne er analoge med de i eksempel 35 beskrevne.
I —I— r 1. Lipoxygenasehæmning in vitro 1C50 [μM] meta (EP 181 568): ved ^ PM 14 % hæmning C00H para (iflg· opfindelsen) νβάΙΟμΜ 48% hæmning meta (EP 181 568): ved 1 μΜ ingen virkning ^CH3 R= ( para (iflg. opfindelsen) ved 1μΜ 47 % hæmning
COOH
mela (EP 181 568): °>17 (CH 2)3CH3 I para (iflg. opfindelsen)
COOH
2. Betændelseshæmning in vivo (oral) ED50 [mg/kg] meta (EP 181 568): ingen virkning COOH para (iflg. opfindelsen) ved 100 mg/kg ]5% hæmning mela (EP 181 568): ingen virkning _^ CH3 R = | para (iflg. opfindelsen) ved ^ mg/kg 56 % hæmning
COOH
^ mela (EP 181 568): 49 R= Γ para (iflg. opfindelsen) 23
COOH
Claims (10)
15 R1 betyder hydrogen, alkyl, arylalkyl, aryl eller en gruppe med formlen -CH2-C02-R3, hvori R3 betyder hydrogen, alkyl, arylalkyl eller aryl, og R2 betyder hydrogen, alkyl, alka(mono- eller poly)enyl eller alka(mono- eller poly)ynyl, 20 samt salte deraf.
2. a-Substituerede 4-(quinolin-2-yl-methoxy)-phenyl-eddikesyrer og -estere ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R·*· betyder hydrogen, lavere alkyl, benzyl, phenyl eller en 25 gruppe med formlen -CH2-C02-R3, hvori R3 betyder hydrogen, lavere alkyl, phenyl eller benzyl, og R2 betyder hydrogen, lavere alkyl, forgrenet lavere alkyl, lavere alkenyl, forgrenet lavere alkenyl, lavere alkynyl eller forgrenet lavere alkynyl, 30 samt salte deraf.
3. α-Substituerede 4-(quinolin-2-yl-methoxy)-phenyl -eddikesyrer og -estere ifølge krav 1 og 2, kendetegnet ved, at R1 betyder hydrogen, methyl, ethyl, benzyl, phenyl eller en 35 gruppe med formlen -CH2-C02-R3, hvori R3 betyder hydrogen, methyl, ethyl, phenyl eller benzyl, og DK 168009 B1 R2 betyder hydrogen, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, isopropyl, isobutyl, isopentyl, 2-butenyl, 2-pentenyl, allyl, 3,3-dimethylallyl, 2-butynyl, 2-propynyl, 3-pentynyl, 1-methyl-2-butynyl eller 3-hexynyl, 5 samt salte deraf.
4. α-Substituerede 4-(quinolin-2-yl-methoxy)-phenyl-eddikesyrer og -estere ifølge krav 1-3 til brug som terapeu-tikum.
5. Fremgangsmåde til fremstilling af a-substituerede 10 4-(quinolin-2-yl-methoxy) -phenyleddikesyrer og -estere med formlen 15 (I) kAf* co2r1 20 hvori R1 betyder hydrogen, alkyl, arylalkyl, aryl eller en gruppe med formlen -CH2-C02-R3, hvori R3 betyder hydrogen, alkyl, arylalkyl eller aryl, og
25 R2 betyder hydrogen, alkyl, alkenyl eller alkynyl, samt salte deraf, kendetegnet ved, at man [A] omsætter phenoler med den almene formel II 30 ""Όγ,» co2r4 35 DK 168009 B1 hvori R2 har den ovenfor angivne betydning, og R4 betyder alkyl, arylalkyl, aryl eller en gruppe med formlen -CH2-C02-R5, hvori R5 betyder alkyl, aralkyl eller aryl, 5 med 2-halogenmethylquinolin med formlen III (ni) 10 hvori X betyder halogen, og, når der er tale om syrerne, forsæber esterne, eller [B] alkylerer estere med den almene formel IV 15 0Ο^°γ^ι <ιν» 20 " hvori R4 har den ovenfor angivne betydning, med halogenider med den almene formel V 25 R6 - X (V) hvori R6 betyder alkyl, alkenyl eller alkynyl, og 30 X betyder halogen, og, når der er tale om fremstilling af syrerne, forsæber esterne og eventuelt fremstiller saltene ved tilsætning af baser.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendeteg-35 net ved, at den gennemføres i temperaturområdet fra o til 150°C. DK 168009 B1
7. Lægemidler, kendetegnet ved, at de indeholder a-substituerede 4-(quinolin-2-yl-methoxy)-phenyl-eddikesyrer og -estere ifølge krav 1-3.
8. Lægemidler ifølge krav 7, kendetegnet 5 ved, at de indeholder 0,5-90 vægt-% α-substituerede 4-(qui- nolin-2-yl-methoxy)-phenyleddikesyrer og -estere, beregnet på præparatet.
9. Anvendelse af α-substituerede 4-(quinolin-2-yl-methoxy) -phenyleddikesyrer og -estere ifølge krav 1-3 til 10 fremstilling af lægemidler.
10. Anvendelse af a-substituerede 4-(quinolin-2-yl-methoxy) -phenyleddikesyrer og -estere ifølge krav 1-3 til fremstilling af lipoxygenase-hæmmende midler. 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3814504A DE3814504A1 (de) | 1988-04-29 | 1988-04-29 | (alpha)-substituierte 4-(chinolin-2-yl-methoxy)phenylessigsaeuren und -ester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| DE3814504 | 1988-04-29 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK208789D0 DK208789D0 (da) | 1989-04-28 |
| DK208789A DK208789A (da) | 1989-10-30 |
| DK168009B1 true DK168009B1 (da) | 1994-01-17 |
Family
ID=6353182
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK208789A DK168009B1 (da) | 1988-04-29 | 1989-04-28 | Alfa-substituerede 4-(quinolin-2-yl-methoxy)-phenyl-eddikesyrer og -estere, fremgangsmaade til deres fremstilling, laegemidler med indhold deraf og anvendelse deraf til fremstilling af laegemidler |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4929626A (da) |
| EP (1) | EP0339416B1 (da) |
| JP (1) | JPH01313466A (da) |
| KR (1) | KR900016136A (da) |
| CN (1) | CN1027068C (da) |
| AT (1) | ATE89819T1 (da) |
| AU (1) | AU614358B2 (da) |
| CA (1) | CA1333803C (da) |
| DD (1) | DD283811A5 (da) |
| DE (2) | DE3814504A1 (da) |
| DK (1) | DK168009B1 (da) |
| ES (1) | ES2054919T3 (da) |
| FI (1) | FI91855C (da) |
| HU (1) | HU205079B (da) |
| IE (1) | IE62888B1 (da) |
| IL (1) | IL90052A (da) |
| NO (1) | NO175149C (da) |
| NZ (1) | NZ228899A (da) |
| PT (1) | PT90382B (da) |
| ZA (1) | ZA893171B (da) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3632329A1 (de) * | 1986-09-24 | 1988-03-31 | Bayer Ag | Substituierte phenylsulfonamide |
| GB8728051D0 (en) * | 1987-12-01 | 1988-01-06 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
| DE3900261A1 (de) * | 1988-05-31 | 1989-12-07 | Bayer Ag | Substituierte 4-(chinolin-2-yl-methoxy) phenyl-essigsaeure-derivate |
| US5232916A (en) * | 1988-06-27 | 1993-08-03 | Merck Frosst Canada, Inc. | Quinoline ether alkanoic acids |
| US5102881A (en) * | 1988-06-27 | 1992-04-07 | Merck Frosst Canada, Inc. | Quinoline ether alkanoic acids |
| US5194438A (en) * | 1988-07-15 | 1993-03-16 | Basf Aktiengesellschaft | α-arylacrylates substituted by a trifluoromethylpyrimidinyloxy radical, fungicidal compositions and methods |
| DE3927930A1 (de) * | 1989-08-24 | 1991-02-28 | Bayer Ag | Cyclisch substituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-essig-saeure-derivate |
| DE3927931A1 (de) * | 1989-08-24 | 1991-02-28 | Bayer Ag | Disubstituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenylessigsaeure-derivate |
| US5021576A (en) * | 1989-10-27 | 1991-06-04 | American Home Products Corporation | 2-Anilino phenylacetic acid derivatives |
| US5071988A (en) * | 1989-10-27 | 1991-12-10 | American Home Products Corporation | Substituted benzoylbenzene-, biphenyl- and 2-oxazole-alkanoic acid derivatives |
| US5008283A (en) * | 1990-03-19 | 1991-04-16 | Pfizer Inc. | Use of tenidap to inhibit activation of collagenase and to inhibit the activity of myeloperoxidase |
| US5006547A (en) * | 1990-03-19 | 1991-04-09 | Pfizer Inc. | Tenidap as an inhibitor of the release of elastase by neutrophils |
| US5204329A (en) * | 1990-06-11 | 1993-04-20 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Treatment of organ transplantation rejection |
| US5254581A (en) * | 1990-06-21 | 1993-10-19 | Imperial Chemical Industries Plc | Pyran derivatives and their use as inhibitors of 5-lipoxygenase |
| US4996214A (en) * | 1990-06-28 | 1991-02-26 | Smithkline Beecham Corporation | Quinolinyl substituted phenyl/thioalkanoic acid substituted propionic acids and leucotriene antagonist use thereof |
| US5187180A (en) * | 1990-07-26 | 1993-02-16 | Merck Frosst Canada, Inc. | (quinolin-2-ylmethoxy)heterotetrahydrocarbazoles as inhibitors of the biosynthesis of leukotrienes |
| US5221678A (en) * | 1990-07-26 | 1993-06-22 | Merck Frosst Canada, Inc. | (quinolin-2-ylmethoxy)tetrahydrocarbazoles as inhibitors of the biosynthesis of leukotrienes |
| US5266568A (en) * | 1990-10-12 | 1993-11-30 | Merck Frosst Canada, Inc. | Hydroxyalkylquinoline ether acids as leukotriene antagonists |
| US5856322A (en) * | 1990-10-12 | 1999-01-05 | Merck Frosst Canada, Inc. | Unsaturated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists |
| US5304563A (en) * | 1991-02-22 | 1994-04-19 | Bayer Aktiengesellschaft | 2-substituted quinolines, and their use in medicaments |
| DE4105551A1 (de) * | 1991-02-22 | 1992-08-27 | Bayer Ag | 2-substituierte chinoline, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
| DE4139751A1 (de) * | 1991-12-03 | 1993-06-09 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen, De | Thiazolyl substituierte chinolylmethoxyphenylessigsaeurederivate |
| DE4226649A1 (de) * | 1992-08-12 | 1994-02-17 | Bayer Ag | Neue isobutylsubstituierte Methansulfonyl-chinolylmethoxyphenyl-cycloalkylessigsäureaminole |
| DE4112533A1 (de) * | 1991-04-17 | 1992-10-22 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von enantiomerenreinen substituierten (chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-essigsaeuren |
| EP0540165A1 (en) * | 1991-10-03 | 1993-05-05 | Zeneca Limited | Alkanoic acid derivatives |
| DE4139750A1 (de) * | 1991-12-03 | 1993-06-09 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen, De | Chinolylmethoxyphenylessigsaeure-acylamide und -harnstoffe |
| US5270324A (en) * | 1992-04-10 | 1993-12-14 | Merck Frosst Canada, Inc. | Fluorinated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists |
| DE4219765A1 (de) * | 1992-06-17 | 1993-12-23 | Bayer Ag | Substituierte (Benzothiazolyl- und Chinoxalyl-methoxy)phenylessigsäurederivate |
| DE4226519A1 (de) * | 1992-08-11 | 1994-02-17 | Bayer Ag | 3-Substituierte Chinolylmethoxy-phenylessigsäurederivate |
| ES2061406B1 (es) * | 1993-05-07 | 1995-06-01 | Uriach & Cia Sa J | Nuevos derivados de la 2-(quinolina) con actividad farmacologica. |
| DE4443891A1 (de) | 1994-12-09 | 1996-06-13 | Bayer Ag | Heterocyclisch substituierte Oxy-phenyl-(phenyl)glycinolamide |
| DE4443892A1 (de) * | 1994-12-09 | 1996-06-13 | Bayer Ag | 4-(Chinolin-2-yl-methoxy)-phenyl-essigsäurederivate |
| US20100068301A1 (en) | 2006-11-30 | 2010-03-18 | Hutchinson John H | Compositions and treatments comprising 5-lipoxygenase-activating protein inhibitors and nitric oxide modulators |
| US10080748B2 (en) | 2014-02-04 | 2018-09-25 | Bioscience Pharma Partners, Llc | Use of flap inhibitors to reduce neuroinflammation mediated injury in the central nervous system |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE56702B1 (en) * | 1982-12-01 | 1991-11-06 | Usv Pharma Corp | Antiinflammatory antiallergic compounds |
| NO174506B (no) * | 1984-10-30 | 1994-02-07 | Usv Pharma Corp | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser |
| JPH0729952B2 (ja) * | 1984-10-30 | 1995-04-05 | ユ−エスヴイ− フア−マシユ−テイカル コ−ポレ−シヨン | 抗炎症及び抗アレルギ−化合物 |
| US4642347A (en) * | 1985-05-21 | 1987-02-10 | American Home Products Corporation | 3(2-quinolinylalkoxy)phenols |
| US4661499A (en) * | 1985-06-18 | 1987-04-28 | Merck Frosst Canada, Inc. | 2-[(substituted)-phenoxymethyl]quinolines |
-
1988
- 1988-04-29 DE DE3814504A patent/DE3814504A1/de not_active Withdrawn
-
1989
- 1989-04-12 US US07/336,974 patent/US4929626A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-04-13 NO NO891523A patent/NO175149C/no unknown
- 1989-04-17 DE DE8989106816T patent/DE58904459D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-04-17 AT AT89106816T patent/ATE89819T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-04-17 ES ES89106816T patent/ES2054919T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-17 EP EP89106816A patent/EP0339416B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-24 IL IL90052A patent/IL90052A/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-04-25 JP JP1103592A patent/JPH01313466A/ja active Pending
- 1989-04-26 NZ NZ228899A patent/NZ228899A/en unknown
- 1989-04-27 PT PT90382A patent/PT90382B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-04-27 FI FI892016A patent/FI91855C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-04-27 CA CA000597990A patent/CA1333803C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-04-27 DD DD89328033A patent/DD283811A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-04-28 ZA ZA893171A patent/ZA893171B/xx unknown
- 1989-04-28 KR KR1019890005637A patent/KR900016136A/ko not_active Ceased
- 1989-04-28 DK DK208789A patent/DK168009B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-04-28 AU AU33852/89A patent/AU614358B2/en not_active Ceased
- 1989-04-28 HU HU892044A patent/HU205079B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-04-28 IE IE140289A patent/IE62888B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-04-29 CN CN89102886A patent/CN1027068C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE891402L (en) | 1989-10-29 |
| DE3814504A1 (de) | 1989-11-09 |
| NO891523L (no) | 1989-10-30 |
| HUT50779A (en) | 1990-03-28 |
| NO175149B (no) | 1994-05-30 |
| FI91855B (fi) | 1994-05-13 |
| NZ228899A (en) | 1991-06-25 |
| CA1333803C (en) | 1995-01-03 |
| AU3385289A (en) | 1989-11-02 |
| US4929626A (en) | 1990-05-29 |
| DD283811A5 (de) | 1990-10-24 |
| EP0339416A1 (de) | 1989-11-02 |
| DK208789A (da) | 1989-10-30 |
| HU205079B (en) | 1992-03-30 |
| DE58904459D1 (de) | 1993-07-01 |
| JPH01313466A (ja) | 1989-12-18 |
| FI892016L (fi) | 1989-10-30 |
| NO891523D0 (no) | 1989-04-13 |
| CN1045777A (zh) | 1990-10-03 |
| IL90052A (en) | 1993-07-08 |
| DK208789D0 (da) | 1989-04-28 |
| CN1027068C (zh) | 1994-12-21 |
| ATE89819T1 (de) | 1993-06-15 |
| IL90052A0 (en) | 1989-12-15 |
| EP0339416B1 (de) | 1993-05-26 |
| NO175149C (no) | 1994-09-07 |
| KR900016136A (ko) | 1990-11-12 |
| PT90382A (pt) | 1989-11-10 |
| FI892016A0 (fi) | 1989-04-27 |
| AU614358B2 (en) | 1991-08-29 |
| FI91855C (fi) | 1994-08-25 |
| ZA893171B (en) | 1989-12-27 |
| ES2054919T3 (es) | 1994-08-16 |
| PT90382B (pt) | 1994-09-30 |
| IE62888B1 (en) | 1995-03-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK168009B1 (da) | Alfa-substituerede 4-(quinolin-2-yl-methoxy)-phenyl-eddikesyrer og -estere, fremgangsmaade til deres fremstilling, laegemidler med indhold deraf og anvendelse deraf til fremstilling af laegemidler | |
| CA1333802C (en) | Substituted 4-(quinolin-2-yl-methoxy)phenyl-acetic acid derivatives | |
| US5093340A (en) | Substituted phenylsulphonamides | |
| EP0233763B1 (en) | 2-substituted quinoline dioic acids | |
| US5006534A (en) | Substituted ethers, thioethers and amines for use as lipoxygenase inhibitors | |
| WO1989004303A1 (en) | Quinoline derivatives as antagonists of leukotriene d4 | |
| KR100511626B1 (ko) | 퀴놀리논유도체의제조방법 | |
| KR100210214B1 (ko) | 치환 (퀴놀린-2-일-메톡시)페닐-아실-술폰아미드-및-시안아미드, 그의 제조방법 및 약제로서의 용도 | |
| NZ241654A (en) | 2-substituted quinoline derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| IE883419L (en) | Quinoline derivatives | |
| US5192771A (en) | (quinolin-2-yl-methoxy)phenylacetic acid derivatives containing cyclic substituents | |
| NZ234995A (en) | Disubstituted (quinolin-2-yl-methoxy) phenylacetic acid derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US5202336A (en) | Antiflammatory quinolin methoxy phenylsulphonamides | |
| US6867219B2 (en) | Antitumor agents | |
| US5597833A (en) | Substituted quinol-2-yl-methoxy-phenylacetic acid derivatives | |
| KR910002371B1 (ko) | 치환된 디-t-부틸페놀 및 이것을 함유한 약학적 조성물 | |
| US5945433A (en) | Quinoline derivatives containing a diol as leukotriene antagonists | |
| US7470788B2 (en) | Antitumor agents | |
| US5120744A (en) | Substituted (quinolin-2-yl-methoxy)phenylthioureas | |
| US5051427A (en) | Quinoline derivatives as antagonists of leukotriene D4 | |
| SK86693A3 (en) | New isobutylsubstituted amids metansulfonyl-quinolylmeto- xyphenylcycloalkylacetic acid | |
| US20070054938A1 (en) | Antitumor agents | |
| US8183379B2 (en) | Antitumor agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |