DK168486B1 - Beta-carbonyl-carboxyamider af 1,3-thiazolidiner, en fremgangsmåde til fremstilling deraf, et farmaceutisk præparat indeholdende en sådan thiazolidin, samt en anvendelse af en sådan thiazolidin til fremstilling af et lægemiddel med antihostevirkning - Google Patents
Beta-carbonyl-carboxyamider af 1,3-thiazolidiner, en fremgangsmåde til fremstilling deraf, et farmaceutisk præparat indeholdende en sådan thiazolidin, samt en anvendelse af en sådan thiazolidin til fremstilling af et lægemiddel med antihostevirkning Download PDFInfo
- Publication number
- DK168486B1 DK168486B1 DK221490A DK221490A DK168486B1 DK 168486 B1 DK168486 B1 DK 168486B1 DK 221490 A DK221490 A DK 221490A DK 221490 A DK221490 A DK 221490A DK 168486 B1 DK168486 B1 DK 168486B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- thiazolidine
- compound
- compounds
- methoxy
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical class C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 6
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 title description 29
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 86
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 9
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 claims abstract 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract 2
- -1 N-pyridylmethyl Chemical group 0.000 claims description 66
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 description 9
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N malonic acid group Chemical group C(CC(=O)O)(=O)O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 230000003435 bronchoconstrictive effect Effects 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 5
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 4
- 230000002380 cytological effect Effects 0.000 description 4
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- SXYFKXOFMCIXQW-UHFFFAOYSA-N propanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)CC(Cl)=O SXYFKXOFMCIXQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 4
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKSZLDSPXIWGFO-BLOJGBSASA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;phosphoric acid;hydrate Chemical compound O.OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC DKSZLDSPXIWGFO-BLOJGBSASA-N 0.000 description 3
- IPOVOSHRRIJKBR-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpropanedioyl dichloride Chemical compound CCC(C(Cl)=O)C(Cl)=O IPOVOSHRRIJKBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000004044 bronchoconstricting agent Substances 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004415 codeine phosphate Drugs 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 3
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 230000035874 hyperreactivity Effects 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 3
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000036428 airway hyperreactivity Effects 0.000 description 2
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N diketene Chemical compound C=C1CC(=O)O1 WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;hydrate Chemical compound O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPUWMQZUXFAUCJ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1,2-thiazole Chemical compound C1SNC=C1 UPUWMQZUXFAUCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 2-Pyridinemethanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=N1 WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPSXHKGJZJCWLV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-(1-ethylpiperidin-4-yl)oxypyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)OC1CCN(CC1)CC VPSXHKGJZJCWLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFZWNPFSQYDSTH-UHFFFAOYSA-N 2-acetyl-1,3-thiazolidine-3-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)C1SCCN1C(O)=O KFZWNPFSQYDSTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- GVOZKQGYCKWOJP-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[(2-methoxyphenoxy)methyl]-1,3-thiazolidin-3-yl]-3-oxopropanoic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC1N(C(=O)CC(O)=O)CCS1 GVOZKQGYCKWOJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010066091 Bronchial Hyperreactivity Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N N-methylcyclohexylamine Chemical compound CNC1CCCCC1 XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N [CH2]CN(CC)CC Chemical group [CH2]CN(CC)CC MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQZACWSYRAAPHY-UHFFFAOYSA-N [Cr].[Cr].[Na] Chemical compound [Cr].[Cr].[Na] JQZACWSYRAAPHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N acetoacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036427 bronchial hyperreactivity Effects 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000085 chronic toxic effect Toxicity 0.000 description 1
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Natural products C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical group OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000012972 dimethylethanolamine Substances 0.000 description 1
- IPZJQDSFZGZEOY-UHFFFAOYSA-N dimethylmethylene Chemical group C[C]C IPZJQDSFZGZEOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- UTXKGFLCILUCJM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(2-methoxyphenoxy)methyl]-1,3-thiazolidine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCSC1COC1=CC=CC=C1OC UTXKGFLCILUCJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940047135 glycate Drugs 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000010409 ironing Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002691 malonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylethane-1,2-diamine Chemical compound CCN(CC)CCN UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- NPIJXCQZLFKBMV-YTGGZNJNSA-L pancuronium bromide Chemical compound [Br-].[Br-].C[N+]1([C@@H]2[C@@H](OC(C)=O)C[C@@H]3CC[C@H]4[C@@H]5C[C@@H]([C@@H]([C@]5(CC[C@@H]4[C@@]3(C)C2)C)OC(=O)C)[N+]2(C)CCCCC2)CCCCC1 NPIJXCQZLFKBMV-YTGGZNJNSA-L 0.000 description 1
- 229960003379 pancuronium bromide Drugs 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- WEYVCQFUGFRXOM-UHFFFAOYSA-N perazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C21 WEYVCQFUGFRXOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002195 perazine Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 238000009519 pharmacological trial Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 210000001533 respiratory mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000011421 subcutaneous treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000003548 thiazolidines Chemical class 0.000 description 1
- CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N thiazoline Chemical class C1CN=CS1 CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- DNYWZCXLKNTFFI-UHFFFAOYSA-N uranium Chemical compound [U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U] DNYWZCXLKNTFFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Electric Double-Layer Capacitors Or The Like (AREA)
- Carbon And Carbon Compounds (AREA)
Description
i DK 168486 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte β-carbonyl-carboxyamider af 2-substi tuerede thiazolidi ner, en fremgangsmåde til deres fremstilling og farmaceutiske midler indeholdende dem.
5 3-acyl-2-substi tuerede thiazolidiner, der har både antihoste-virkning og slimregulerende virkning, er beskrevet i EP-A-169.581.
Den slimregulerende virkning er fælles for alle forbindelserne ifølge nævnte EP-ansøgning, medens antihostevirkningen afhæn-10 ger af N-acy 1 substituenten i 1,3-thiazolidinringen: når N- acylsubstituenterne er oxalsyre, ravsyre, glutarsyre og cyklo-propylcarboxylsyrerester, er antihostevirkningen tabt.
Det har nu overraskende vist sig, at 3-acyl-2-substituerede-1,3-15 thiazol idiner, hvis N-acylsubstituent er en rest af en β-carbonylsyre, f.eks. en malonsyrerest, har kraftig og selektiv antihoste-virkning.
Den foreliggende opfindelse angår /S-carbonyl-carboxyamider med 20 formlen (I)
R° _ S I
1, x - ck2--y 0 (I) (°J o*^-ch2 - c - 25 hvor R er hydrogen, et lineært eller forgrenet Ci“C4-alkyl, ally! eller propargyl, X er 0, CH2 eller S,
Rj er valgt af gruppen bestående af -(CH2)nRa, hydroxy, 30 -0-(CH2)nRa, -NRbRc, NH-(CH2)m-NRbRc,
Ra er hydrogen, et lineært eller forgrenet Ci-C4-alkyl, phenyl, p-methoxyphenyl, 3,4,5-trimethoxyphenyl, β-pyridyl, cyc-lopentyl eller cyclohexyl, hver af Rb og Rc, som er ens eller forskellige, kan være hy-35 drogen, lineært eller forgrenet Ci-C4-alkyl, cyclohexyl, cyc-lopentyl, benzyl, hexahydrobenzy1, α, β, γ-pyridylmethyl eller Rb og Rc sammen med nitrogenatomet, hvortil de er bundet, dan- 2 DK 168486 B1 ner en morfolino-, piperidino- eller piperazinorest med formlen Rd-N(CH2CH2)2n~t hvor Rd er hydrogen, lineært eller forgrenet Ci-C4~alkyl, benzyl, hexahydrobenzy1, (CgHs^CH-, (P-F-C6H4)2CH-eller /3-pyridyl methyl , 5 n er nul eller et tal fra 1 til 3, og m er 2 eller 3.
Forbindelser med formlen I har mindst et chiralt carbonatom og har derfor mere end en enantiomer. Opfindelsen indbefatter alle disse enantiomerer og blandinger deraf inklusive racema-10 ter. Da forbindelser med formlen I kan indeholde sure eller basiske grupper, indbefatter opfindelsen også salte deraf med farmaceutisk acceptable syrer eller baser.
Farmaceutisk acceptable salte af forbindelserne med formlen I 15 med farmaceutisk acceptable baser er salte med enten organiske baser, som f.eks. methylamin, dimethyl ami η , trimethy1 am i η, ly-sin, arginin, N-methyl-N-cyclohexylamin, ethylamin, diisopro-pylamin, tromethamin, Ν,Ν-dimethylethanolamin, N,N-diethyletha-nolamin eller /5-phenylethylamin, morfolin, pi per i din, pi pera-20 zin, galactosamin, N-methylglucamin eller uorganiske baser som f.eks. jordalkali eller alkalimetalhydroxider samt zink eller al umi ni umhydroxider.
Farmaceutisk acceptable salte af forbindelserne med formlen I 25 med farmaceutisk acceptable syrer er salte m.ed enten organiske syrer, som f.eks. eddikesyre, myresyre, propionsyre, fumar-syre, maleinsyre, æblesyre, malonsyre, vinsyre, benzosyre, salicylsyre, methansulfonsyre, mælkesyre, asparaginsyre, gluta-minsyre, L- eller- D-2-phenylthiazo1idincarboxylsyrer, N-ace-30 tylcystein eller uorganiske syrer, som f.eks. saltpetersyre, phosphorsyre, saltsyre, brombrintesyre.
Særlige eksempler på forbindelser ifølge opfindelsen er følgende : (R,S)-2-(2-methoxy-phenoxymethoxy)-3-ethoxycarbony1 acetyl-1,3-th i azo1 i d i n, 35 DK 168486 B1 3 (R,S}-2-(2-methoxy-phenoxymethy1)-3-carboxyacetyl-1,3-thiazo-1 i di ner, (R,S)-2-(2-methoxy-phenoxymethy1)-3-(3-oxo-butanoyl)-l,3-thia-zo1 i d i ner, 5 (R,S)-2-(2-methoxy-phenoxymethy1)-3-(3-0-pyridyl-3-oxo-propa- noyl)-l,3-thiazolidin, (R,S)-2-(2-methoxy-pheny1thiomethyl)-3-(3-pheny1-3-oxo-propa-noyl)-1,3-thiazolidin, (R,S)-2-(2-methoxy-phenyl)ethyl-3-(3-cyclohexyl-3-oxo-propano-10 y1)-l»3-thiazolidin, N-/3-pyr idyl met hyl , N'-[(R,S)-2-(2-methoxy-phenoxymethyl )-1,3-thiazolidin]-malondiamid, Ν-β-pyridylmethyl, N'-[( + )- 2-(2-methoxy-phenoxymethy1-l,3-thia-zolidin]-mal ond i amid, 15 N-β-pyri dy1 methyl, N'-[(-)-2-(2-methoxy-phenoxymethy1)-l,3-thia-zolidin]-ma1ondiamid, N-/3-pyridylmethyl, N* - [(R,S)-2-(2-al 1 y 1 oxy-phenoxymethy 1 )-1,3-thiazol-idin]-ma1ondiamid, N -/3-py ri dy 1 met hyl, N'-[(R,S)-2- (2-propargyloxy-phenoxymethyl )-20 l,3-thiazo1idin]-malondiamid, N-β-pyridyl methyl, Ν'-[(R,S)-2-(2-methoxypheny1-thiomethyl)- l,3-thiazolidin]-malondiamid, N-Æ-pyridylmethyl, N'-((R,S)-2-(2-methoxy-phenyl)-ethyl-l,3- thiazolidinj-malondiamid, 25 N-methyl-N'-[(R,S)-2-(2-methoxy-phenoxymethy1)-l,3-thiazolidin]-malondi amid, N-2-(diethylamino)ethylamino-N'-[(R,S)-2-(2-methoxy-phenoxyme-thyl)-l,3-thiazolidin]-malondiamid, N-(4-methyl-pipera-zin-l-yl)-N'-[ (R,S)-2-(2-methoxy-phenoxyme-30 thyl)-l,3-thiazolidin]-malondiamid, N-morfolin-N'-[(R/S)-2-(2-methoxy-phenylthiomethyl)-l,3-thia-zolidin]-malondiamid, N-piperidin-N'-[(R,S)-2-(2-methoxypheny1)-ethyl-1,3-thiazoli-di n]-ma1ondi amid.
Forbindelserne ifølge opfindelsen fremstilles ved fremgangsmaden ifølge opfindelsen, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at en forbindelse med formlen (II) 35 4 DK 168486 B1 <y ’ - " ; hvori R og X er som ovenfor defineret, bringes til at reagere med en syre eller med et aktiveret derivat af en syre med formlen III 5 R'1-C0-CH2-C02H (III) til dannelse af en forbindelse med formlen la io s—- ιοΓ"’^ ^ 0 ^CH^CO-R^ (Ia) 15 hvor R'i er som ovenfor defineret for Rj eller er en gruppe, der kan omdannes til , og om ønsket omdannelse af R'^ i en forbindelse med formlen la, hvor R'^ er forskellig fra , til R^, til dannelse af en forbindelse med formlen I, og/eller om ønsket omdannelse af en forbindelse med formlen I til en 2q anden forbindelse med formlen I, når R'^ er det samme som og/eller om ønsket saltdannelse og/eller solvatisering af en forbindelse med formlen I og/eller om ønsket dannelse af en forbindelse med formlen I ud fra et salt deraf og/eller om ønsket adskillelse af en blanding af isomerer til de enkelte isomerer.
Egnede aktiverede derivater af en syre med formlen III er acylchlor ider eller anhydrider. Alternative egnede derivater er blandede anhydrider mellem en syre med formlen III og benzyl og/eller alkylchlorformiater, og azider eller imidazolider
o U
af en syre med formlen III.
Under anvendelse af velkendte f remgangsmåd-er kan en forbindelse med formlen III bringes til at reagere: a) med et acylchlorid af en syre med formlen III i nærværelse af en organisk eller uorganisk base, 35 5 DK 168486 B1 b) med en syre med formlen III i nærværelse af dicyc 1 ohexy 1 -carbodiimid, N-dimethylaminopropyl-N'-ethylcarbodiimid eller carbonyldiimidazol, c) med et blandet anhydrid udviklet in si tu ved reaktion af en 5 syre med formlen III med et benzyl og/eller alkylchlorformiat, f.eks. ethylchlorformiat.
Da en forbindelse med formlen la og/eller I om ønsket kan omdannes til en anden forbindelse med formlen .I ved ombytning af 10 Ri-substituenten, er det klart, at nogle forbindelser med formlen I og/eller la er mellemprodukter, der er nyttige til fremstilling af andre forbindelser ifølge opfindelsen: under anvendelse af reaktioner med en egnet amin og/eller alkohol kan en fri carboxyl gruppe i en forbindelse med formlen I eller 15 la f.eks. omdannes til en estergruppe eller carboxyamidgruppe.
I almindelighed giver ovennævnte fremgangsmåde racemiske blandinger, hvorimod brugen af chirale aminer eller alkoholer giver blandinger af diastereoisornerer. Om ønsket kan sådanne 2o diastereoisomerer blandinger derefter adskilles i de enkelte isomerer på sædvanlige måder f.eks. ved søjlekromatografi.
Farmaceutisk acceptable salte af en forbindelse med formlen I fås ved reaktion af en syre med formlen I med en passende uor-25 ganisk og/eller organisk base og/eller ved behandling af en basisk forbindelse med formlen I med en organisk syre eller mi neral syre.
Solvater af forbindelser I kan fås ved krystallisation eller 30 omkrystallisation af et opløsningsmiddel, f.eks. kan hydrater fås ved krystallisation eller omkrystallisation af vand eller af blandinger af organiske opløsningsmidler med vand.
Salte eller solvater af forbindelser I, der ikke er farmaceu-35 tisk acceptable, kan endvidere være nyttige mellemprodukter til fremstilling af farmaceutisk acceptable salte eller solvater. Ikke farmaceutisk acceptable salte eller solvater er 6 DK 168486 B1 derfor også omfattet af opfindelsen. Som ovenfor nævnt er forbindelserne med formel I chirale stoffer, og fremgangsmåden ifølge opfindelsen frembringer (R,S) blandinger. Enkelte enan-ti ornerer kan fås ved optisk spaltning under anvende 1 se af både 5 optisk aktive syrer og/eller baser. Alternativt kan enkelte enantiomerer fremstilles ved asymmetrisk syntese.
Acy1 er i ngsreaktionen af en forbindelse med formlen II med et acyleringsmiddel med formlen III kan udføres ved reaktion i et 10 indifferent opløsningsmiddel under anvendelse af støkiometriske mængder reagenser eller under anvendelse af et lille overskud af acyleringsmidlet eventuelt i nærværelse eller fravær af en base.
15 Når en forbindelse med formlen II anvendes som ren enantiomer, bringes denne forbindelse fortrinsvis til at reagere som et salt i nærværelse af fra katalytiske til støkiometriske mængder af en base, såsom en alkylamin, imidazol, 4-dimethylamino-pyridin osv.
20
Diketen, dvs. den indre enolester af acetyleddikesyre, er det foretrukne aktiverede derivat af syren med formlen III (R'i = CH3) anvendt i reaktionen af en forbindelse med formlen II for at få en forbindelse med formlen la, hvori R'^ er methyl.
25
Foretrukne indifferente opløsningsmidler er halogenerede opløsningsmidler, såsom 1,2-dichlorethan, methylenchlorid, chloroform, estere, såsom ethylacetat og ethyl formi at, ketoner, såsom acetone og mgthylethylketon, ethere, såsom diethyl ether, 30 1,2-dimethoxyethan, dimethylal, dioxan, tetrahydrofuran og blandinger deraf i nærværelse eller i fravær af vand.
Modbaser anvendt under acyleringsreaktionen kan være alkalimetal eller jordalkalimeta1 hydroxider, carbonater eller bicarbo-35 nater eller organiske baser, såsom pyridin, trimethylamin, 4-dimethylaminopyri din, imidazol, 7 DK 168486 B1
Acyleringsreaktionen udføres fortrinsvis ved temperaturer, der ligger fra -10eC til tilbagesvalingstemperaturen for opløsningsmidlet, men det foretrukne temperatur interval ligger fra -10°C til stuetemperatur. Reaktionstiden ligger fra nogle få minutter til 3 dage, i reglen fra 30 min. til 4-5 timer.
5
Forbindelserne med formlen II er blevet beskrevet i britiske patentansøgninger nr. 84-19.254 (27.7.1984) og nr. 85-17.553 (11.7.1985) .
10 Forbindelserne med formlen III er kendte forbindelser eller fremstilles på kendte måder. Nogle forbindelser med formlen III findes i handelen, såsom diketen, malonylchlorid eller al-koxymalony 1ch1 or id.
15 Monoamider af malonsyrer med formlerne IVa og IVb
RbRcN-C0-CH2-C02H (IVa)
RbRcN-(CH2)m-NH-C0-CH2C02H . (IVb) 20 hvor Rb, Rc og m er som ovenfor defineret, kan fås ved reaktion af et alkoxymalonylchlorid med en amin RbRcNH og/eller RbRc-N-(CH2)m_NH2 efterfulgt af forsæbning af estergruppen eller ved reaktion af malonylchlorid med et molært ækvivalent af aminen i nærværelse af et overskud af vandig opløsning af ovennævnte 25 uorganiske base for at hydrolysere det mellemliggende mono-amidmalonylchlorid til monoamidmalonsyren.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan anvendes som langvarige midler mod hoste.
30 Således angår opfindelsen også et farmaceutisk middel indeholdende en forbindelse med formlen I som aktivt princip, blandet med en almindelig bærer.
Endvidere angår opfindelsen en anvendelse af en forbindelse 3 5 med formlen I til fremstilling af et lægemiddel med antiho-stevirkning.
DK 168486 Bl 8
Den langvarige antihostevirkning af forbindelserne ifølge opfindelsen er særlig uventet på baggrund af, at den acylerende rest R^-C0-CH2“C0- i 1,3-thiazo1 idi nerne ifølge opfindelsen er del af en særlig undergruppe af acylresterne med formlen R'j-5 CO-(CH2)ml"C0-, der allerede er genstand for EP-A 169.581.
Acyl-1,3-thiazoli dinerne, der er beskrevet i EP-A 169.581, hvori ml i R' ^-CO-(CH2 )mi-CO- er nul og/eller tallet 2 eller 3, har kun en selektiv slimregulerende virkning, medens forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse, hvori ml er tallet 1, har antihostevirkning, som fuldstændigt mangler i de kendte højere eller lavere homologe forbindelser.
Ligesom anti hosteegenskaber, hæmning af siimophostning, kan 15 være uønsket i et slimregulerende stof, kan analogt slimregulerende egenskaber være unødvendige eller unyttige i et anti-hostestof. Den selektive antihostevirkning af forbindelserne med formlen I er derfor et ønskeligt terapeutisk mål.
20
Forbindelserne ifølge opfindelsen er terapeutisk nyttige stoffer praktisk taget fri for akutte, subakutte eller kroniske giftvirkninger. LD50 værdier, der i regelen overstiger 1 g/kg legemsvægt, måles i mus og i rotter efter oral og intraperito- neal (i.p.) administration af forbindelserne ifølge opfindel-25 sen. Kun N-diethylaminoethylamino, N'-[(R,S)-2-{2-methoxyphe-noxymethy 1 )-l,3-thiazol i din] -mal ond i amid og N-/S-pyr i dy1 methyl-amino-N'-[(R,S)-2-(2-methoxy-phenoxy-methy1)-l,3-thiazolidin]-malondiamid udviser LD50 værdier på henholdsvis 0,25 og 0,85 g/kg efter oral administration til rotter den 14. dag af iagt-30 tagelsen.
Teknikken beskrevet af Charlier m.fl. (Arhc. Int. Pharmaco-dyn., 134, 306, 1961), tilpasset med mindre modifikationer, anvendes til at undersøge antihosteegenskaberne af forbindel-3£* serne ifølge opfindelsen.
9 DK 168486 B1
Den beskyttende virkning af disse stoffer mod hosteanfald induceret ved udsættelse for citronsyreaerosol bedømmes i dyr (marsvin) efter oral og subkutan administration.
5 Hosteanfald induceres i dyr ved at udsætte dem for en 7,5% vandig citronsyreaerosol. Hvert dyr anvendes også som kontroldyr. Udsættelsen for aerosol i en 'periode på 5 min. udføres både 24 timer før og 1 time efter lægemiddeladministrationen.
10 For hvert dosisniveau behandles en gruppe på seks (han) dyr. Det totale antal hosteanfald registreres både for hvert dyr og for hvert dosisniveau.
Den farmakologiske aktivitet (dvs. den beskyttende virkning 15 mod hoste) af et lægemiddel bedømmes på grundlag af den pro-centiske reduktion af antallet af hosteanfald efter lægemiddel admi n i strat i on sammenlignet med antallet af hosteanfald registreret for hvert dyr 24 timer før lægemiddeladministrationen (dvs. fravær af lægemidlet). De farmakologiske virkninger 2o af forbindelserne ifølge opfindelsen er dosisrelaterede. Code-inphosphat (CP) er blevet anvendt som positiv referencestandard. En dosis på 30 mg/kg af CP forårsager en 50% reduktion i de behandlede dyr.
25 For bedre at definere opfindelsen og de særlige anti hosteegenskaber af forbindelsen med formlen I, rapporteres i tabel 1 resultaterne af en direkte sammenligning af forbindelsen ifølge opfindelsen med nogle nært beslægtede aOyl-l,3-thiazolidi-ner, der er beskrevet i EP-A-169.581. Alle stofferne og code-3q inphosphat, som indre standard, administreres ad den orale vej i et dosisniveau på 30 mg/kg.
Sammenligningen viser, at forbindelserne med formlen I udviser udtalte beskyttende virkninger, der er mindst lig med eller 35 højere end den positive referencestandard i modsætning til den dårlige virkning, der udvises af forbindelserne, der allerede er beskrevet fra 2 til 4. Det skal påpeges, at forbindelserne 7 DK 168486 Bl 10 og 10 ifølge opfindelsen er praktisk lige aktive efter subkutan administration, idet en langvarig procent i sk reduktion (henholdsvis 90 og 83%) iagttages ved et ’dosisniveau på 60 mg/kg. Denne virkning er forskellig fra den af acetylderivatet 5 (1) i EP-A-169.581, hvis virkning hurtigt falder med tiden fra en værdi på 40% til en værdi på 25% 2 timer efter administrationen.
Tabel 2 refererer resultaterne med forbindelserne med formlen 10 x ved den elektrisk stimulerede hosteanfaldsprøve sammenlignet med codeinphosphat.
Hosteanfald provokeres ved elektrisk stimulering af marsvinets luftrørsslimhinde ifølge Cavanaugh m.fl. (Arch. Ing. Pharmaco-I5 dyn., 220, 258, 1976). Hosteanfald stimuleres både før (dvs. i fravær af lægemiddelbehandling) og en time efter lægemiddel administrationen. Også i dette tilfælde måles lægemiddelaktiviteten for hvert dyr ved bedømmelse af den procentiske reduktion af antallet af hosteanfald efter lægemiddeladministration 20 sammenlignet med grundværdierne i fravær af lægemiddelbehandling. En gruppe på seks dyr anvendes til hvert dosisniveau. Denne prøve er særlig nyttig til bedømmelse af langvarige virkninger, indtil og efter tre timer fra administrationen.
25 30 35 11 DK 168486 B1
TABEL I
I Stoffer: 3-acy1-2-(2-methoxy | % reduktion | ED50 5 I phenoxymethy1)-1,3-thiazo1 i - | af hosteanfald| 1 din (dosis 30 mq/kq os)_1_| mg/kg
1 I CH3-C0- I 40 I
2 I [>co- I 12 I
3 I C2H50-C0-C0- I '18 I
10 4 I C2H50C0-(CH 2)2-CO- | 22 |
5 I C2H50-C0-(CH2)3-C0- I 17 I
I--------------------------------------------I
6 I CH3CO-CH2-CO- I 45 | 30
7 I (i)C2H5OCO-CH2-CO I 51 I
15 8 ( (+)C2H50C0-CH2-C0- | 66 | 9 I (-)C2H50C0-CH2-C0- I 64 |
10 I H0C0-CH2-C0- I - 35 I
11 I CH3NH-C0-CH2-C0- I 65 I
I o I I
20 I II I I
12 I (C2H5)2N-CH2CH2NH-C-CH2-C0- I 56 | /-\ 13 I CH3-N N-C0-CH2-C0- I 57 | 14 I CH2VfTC0-CH2-C0 I 78 | 14
!© ! I
I_I_i I Codei nphosphat_1_5J)_| 30
15 I H 0 S-r I 58 I
1 A-\ XJ 1
I ICJ I I
i ^ J f f ! Λ i i
j_0 CH2-C02Et I_I
35
TABEL II
12 DK 168486 B1 I Stoffer:dosis 15 mg/kg os | % reduktion | ED50 5 I 3-acy11hiazo1 idin-2-(2-me- | af hosteanfald | mg/kg I thoxyphenoxymethyl)-1,3- | | I thiazolidin (dosis 15 mg/ | |
I kg..-Q,s)_J_I
1 I CH3-CO- I 12 I
10 2 I |>C0- I n.a. I
3 I Et0-C0-C0- I n.a. | 4 I (±)EtO-CO-CH2-CO- I 62 | 11 5 I (+)Et0-C0-CH2-C0- I 78 | 6 I (-)Et0-C0-CH2-C0- I 14 | 15 7 I CH3NHC0-CH2-C0- | -18 | 8 I CHo-NH-CO-CHo-CO- I 63 I 12 iø I ; I Codeinphoshat_|_58_| 20
Resultaterne, der viser den 1angvari ge virkning af anti hostevirkningen, er rapporteret i tabel 3 i sammenligning med code-inphosphat. Alle stofferne administreres i en mængden af 30 mg/kg ad oral vej.
25 30 35 13 DK 168486 B1
TABEL III
I Stoffer: dosis 30 mg/kg os | % reduktion af | 5 I 3-acyl-2-(2-methoxyphenoxy-| hosteanfald un- | I methyl)-l,3-thiazolidin | der behandling | I_I lh 2h 3h 1 j EtO-CO-CH2-CO- * I 70 60 40 |
I ChU-NH-CO-CHo-CO- I 80 67 60 I
10 |[c1 I I
prr CH2-NH-C0-CH2-C0-_I 24 48 60 I
1 Codeinphosphat_[ 77_53_46 I
Forbindelserne ifølge opfindelsen er særligt effektive til at 15 forhindre hosteanfald udviklet af forskellige stimuli. De beskyttende virkninger er særligt langvarige, og både ud fra et kvalitativt og et kvantitativt synspunkt er den terapeutiske effektivitet sammenlignelig med den af codeinphosphat et anerkendt sammenligningslægemiddel til undersøgelser af antihoste-20 midler.
Da forbindelserne ifølge opfindelsen ikke viser bindingsaffinitet til opiate receptorer, idet de er ude af stand til at fortrænge [H3]-naloxon fra dets membranbindingssteder, er de-25 res virkningsmekanisme forskellig fra den af code in.
In vivo forsøg med naloxon viser, at dette stof i et dosisniveau på 5 mg/kg (ved subkutan behandling) er ude af stand til at beskytte marsvfn mod hosteanfald fremkaldt ved de to for-30 søgsmetoder.
Medens forbehandling af dyr med naloxon (5 mg/kg; s.c.) fuldstændigt ophæver den beskyttende virkning af en påfølgende behandling med codeinphosphat (30 mg/kg, o.s.), bevirker en på-35 følgende behandling med (R,S)-2-(2-methoxy-phenoxymethyl)-3-ethoxycarbonylacetyl-l,3-thiazo1idin per os i en dosis på 30 mg/kg en fuldstændig beskyttelse mod hosteanfald induceret med begge forsøgsmodeller.
14 DK 168486 B1
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan derfor være terapeutisk nyttige som antihostemidler uden de typiske begrænsninger ved stofferne, som bindes til opiate receptorer.
5 Desuden har forbindelserne med formlen I hidtil ukendte overraskende og særlige egenskaber. Disse stoffer er i stand til at forhindre og/eller at reducere 1 uftvejshyperreaktiviteten, et klinisk symptom, der ofte iagtta'ges hos astmatiske patienter, dvs. den unormale kontrakt!1 itet af_de bronkiale glatte 20 muskler efter udsættelse for ydre stimuli og fysisk anstrengelse, inhalation af tåge, forurenende stoffer, allergener og autakoi der.
For at vise denne overraskende farmakologiske egenskab, blev 15 forbindelserne ifølge opfindelsen afprøvet i en dyremodel for bronkial hyperreaktivitet, der nylig er udviklet (se C. Omini m.fl., 23. Ann. Med.: S.E.P.C.R., Athens 20.-24. juni 1988,
Abstract 15S Eur. J. Resp. Dis. under trykning).
20 Luftvejshyperreaktiviteten måles som unormal stigning i det pulmonære inflationstryk (PIP) forårsaget af den skærpede bronchokonstriktive reaktion som følger på en autoko id udfordring efter aktiv tvungen udsættelse for tobaksrøg i 10 min. Den unormale PIP stigning sammenlignes med den PIP stigning, 25 der iagttages i samme dyr før tobaksrøg og „efter autakoid udfordring. Hanmarsvin (legemsvægt 400-450 g) anæstetiseret med ethylurethan og pancuroniumbromid blev anvendt. Registreringen af PIP udføres i henhold til metoderne ifølge Konzett og Rossier (Naumm. Schiedeberg Arch. Exp. Path/Pharmacol., 195, 71, 30 1940). Til at synliggøre denne hyperreakti vitet af bronkial glat muskel er egnede autokoider acetylcholin, histamin, serotonin og bradykini ner.
Cortikosteroider, f.eks. 6a-methyl-prednisolon-21-hemisuccinat-35 natriumsalt (6 MPHE) (10-50 mg/kg legemsvægt ad i.m. vej, 7 timer før udsættelse for tobaksrøg), er effektive lægemidler og anvendes som positive sammenligningsstoffer.
15 DK 168486 B1
Dichromoglycat (DSCG) (20-100 mg/kg legemsvægt ad i.m. vej, behandling 2 timer før udsættelse for røg) og salbutamol (0,5 mcg/kg legemsvæg ad i.v. vej, behandling 20 min. før udsættelse for røg) er også effektive lægemidler og kan anvendes 5 som positive sammenligningsstoffer.
Cytologi ske undersøgelser af de bronchoalveolare udskylningsvæsker (BAL) hos dyr udsat for tobaksrøg og ubehandlet med lægemidler viser en statistisk signifikant stigning i det sam-10 lede celletal. Specielt stiger antallet af epithelceller og af eosinophiler sammenlignet med celleindholdet af dyr, der ikke har været udsat for røg.
Effektive doser af 6 MPHE (50 mg/kg) og af DSCG (100 mg/kg), 15 som forhindrer luftvejshyperreaktivitet, er også i stand til at normalisere cellemønsteret i BAL væskerne hos behandlede dyr udsat for røg.
I modsætning hertil er salbutamol i sin fulde effektive dosis 20 (0,5 mg/kg) ved den hyper reaktive reaktion ude af stand til at modificere de af røg inducerede patologiske ændringer i BAL væskens cytologi.
(R,S)-2-[2-methoxy-phenoxymethyl]-3-ethoxycarbony 1-acety 1-1,3-25 thiazolidin, (R, S )-2-(2-methoxy-phenoxymethy1)-3-carboxyace-tyl-1,3-thiazolidin og Ν-β-pyridyl methyl, Ν'-[ {R,S)-2-(2-me- thoxyphenoxymethyl )-1,3-thiazolidin]-malondiamid er betydelige eksempler på forbindelserne med formel I, som er effektive inhibitorer af den -hyperreaktive reaktion, når de afprøves ad 30 den orale vej i en dosis, der ligger fra 20 til 60 mg/kg og-/eller ad den intravenøse vej i en dosis fr'a 0,25 til 5 mg/kg og/eller ad den subkutane vej fra 2 til 15 mg/kg.
Under anvendelse af samme admi ni strati onsvej og i samme doser 35 normaliserer den farmakologiske behandling også det cytologiske mønster af BAL væsker hos dyr udsat for tobaksrøg.
16 DK 168486 B1 Ændringerne i BAL cytologisk mønster (mere end dobbelt stigning i epithelceller og eosinophi1 er) efter udsættelse for tvungen aktiv tobaksrøg iagttaget i dyrene ligner de fænomener, der iagttages hos menneskelige rygere (astmatiske eller 5 ej) og menes at være et tydeligt og utvetydigt tegn på en alvorlig inflammatorisk tilstand af luftvejsvævene. Evnen hos forbindelserne ifølge opfindelsen til at normalisere celletallet og det cytologiske mønster af -BAL væsker kan derfor være af særlig relevans og nytte ud fra et terapeutisk synspunkt.
10 Forbindelserne med formlen I kan derfor være særligt nyttige ikke blot som antihostelægemidler, men også til behandling af inflammatoriske luftvejssygdomme, såsom f.eks. akut og subakut bronkitis, kroniske bronkiale opstruktive sygdomme og beslægtede patologier.
15
Den egenskab, at normalisere BAL cytologi og at bevare den udtalte og skærpere kontraktivitet af bronchial glat muskel som følge af udfordring af ydre stimuli, deles af forbindelserne med formlen I med corticoider og DSCG, og giver dem potentiel 20 terapeutisk nytte til profylaktisk behandling af astmatiske patienter til at lindre smerte og bronkokonstriktive angreb.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan administreres ad den orale, sublinguale, intravenøse, subkutane, intramuskulære, 25 rektale eller inhalatoriske vej.
Den indhalatoriske vej foretrækkes især, når der ønskes behandling af 1 uftvejshyperreaktivitet. De foretrukne doser af forbindelserne ligger fra 0,05 til ca. 5 mg/kg/dag afhængen-30 gende af patientens tilstand, vægt, alder og administrationsvejen. De foretrukne doser ad den inhalatoriske vej ligger fra 0,02 til 1 mg/kg/dag.
Højere doser også til længere perioder er ikke kontraindike-35 rede i betragtning af den begrænsede toksicitet af forbindelserne ifølge opfindelsen. Forbindelserne ifølge opfindelsen kan anvendes terapeutisk i de mest bekvemme 'farmaceutiske præ- 17 DK 168486 B1 parater under anvendelse af sædvanlig teknik og hjælpestoffer, som beskrevet i "Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook", Hack Publ. Co., New York, USA. Eksempler på disse midler indbefatter kapsler, tabletter, pakker, sirupper, drikkelige op-5 løsninger, suppositorier, små flasker til parenteral eller inhalator i sk administration, anordninger til reguleret fri gøre!-se osv.
De følgende eksempler illustrerer opfindelsen.
10 EKSEMPEL 1
Under kraftig omrøring sættes 8 ml af en vandig opløsning af 15 KHCO3 (2,65 g) til en opløsning af en 2-substitueret 1,3-thia-zolidin, f.eks. (R,S)-2-(2-hydroxy-phenoxymethyl)-1,3-thiazo-lidin (5,3 g) i ethylacetat (50 ml), afkølet til 0-5°C. En opløsning af ethylmalonylchlorid (3,2 ml) i ethylacetat (10 ml) tilsættes dråbevis i løbet af 30 min., og blandingen om-20 røres i yderligere 30 min. Den organiske og den vandige fase adskilles. Den organiske fase vaskes med 2N H2SO4 (2 x 50 ml), H2O (3 x 50 ml), 10% vandig ammoniak (3 x (ml) og tørres på Na2S04 (2,5 g). Efter inddampning af opløsningsmidlet i vakuum , omkrystalliseres den olieagtige rest af isopropylether, 25 hvorved fås 6,4 g: (R, S)-2-(2-methoxy-phenoxymethyl)-3-ethoxycarbony 1 -acety1-1,3-thiazolidin, smeltepunkt 61-63°C.
30 Under anvendelse af samme fremgangsmåde fås følgende: (R,S)-2-(2-methoxy-phenoxymethyl)-3-ethoxycarbony1 acetyl-1,3-thiazolidin, smeltepunkt 64-66°C, (R,S)-2-(2-methoxy-phenylthiomethyl)-3-ethoxycarbony1 acetyl -35 1,3-thiazolidin, (R,S)-2-(2-methoxy-phenyl)-ethyl-3-ethoxycarbony1acety1-1,3-thiazolidin, 18 DK 168486 B1 (R,S)-2-(2-allyloxy-phenoxymethyl)-3-ethoxycarbonylacetyl-l,3-th i azo1 i d i n, (R,S)-2-(2-propargy1oxy-phenoxymethy1)-3-ethoxycarbony1 acetyl- 1,3-thi azoli d i n.
5 EKSEMPEL 2
Under kraftig omrøring sættes 200 mj af en vandig opløsning af KHCOø (107 g) til en opløsning af (R,S)-2-(2-methoxy-phenoxy-10 methyl)-l,3-thiazolidin (200 g) i ethylacetat (21 ml) afkølet til 0-5 ° C, og derefter til sættes 97,2 ml methylmalonylchorid dråbevis i løbet af en time. Efter en time adskilles den organiske og vandige fase. Den organiske fase vaskes med 2 N H2SO4. Efter koncentration af opløsningen til et rumfang på 15 200 ml, filtreres det krystalliserede faste stof og tørres un der vakuum (40°C, 15 mm Hg) og giver 256 g (R,S)-2-(2-methoxy-phenoxymethyl)-3-methoxycarbony1 acetyl-1,3-thiazo1 i din, smeltepunkt 84-85°C- 20 EKSEMPEL 3
En opløsning af ethylmalonylchlorid (1,28 ml) i ethylacetat (6 ml) sættes til en omrørt suspension af (+)-2-(2-methoxy-phenoxymethyl)-l,3-thiazolidinium-D-0,0'-dibenzoyltartrat (5,8 25 g) i ethylacetat (40 ml) afkølet til 0eC.
Blandingen omrøres og giver efter ca. 2 timer en klar opløsning, og derefter behandles den med en vandig mættet NaHC03 opløsning (100 ml), og omrøres yderligere i 15 min.
30
Den organiske og den vandige fase adskilles, den organiske fase vaskes med vand og tørres på Na2S04. Efter fjernelse af opløsningsmiddel i vakuum giver kromatografisk rensning af den * olieagtige rest på Si02 (50 g, eluenter hexan-ethylacetat 2:1), 35 N,Ν’ - ( + )- (2-(2-methoxyphenoxymethyl)-l,3-thiazolidin]-malondi-amid (80 g) og (+)-[2-(2-methoxyphenoxymethyl)-3-ethoxycarbo-nyl]-1,3-thiazoli din (1,5 g), smeltepunkt 62-64eC [a]D = + 74,3° (C = 2,8% EtOH) .
19 DK 168486 B1 EKSEMPEL 4 (-)-2-(2-methoxy-phenoxymethyl)-3-ethoxycarbony1-1,3-thiazoli-din, smeltepunkt 64-65°C [a]ø = -78°C (C = 2,2% EtOH) frem-5 stilles ved anvendelse i fremgangsmåden i eksempel 3 af (-)-2-(2-methoxyphenoxymethy1)-l,3-thiazolidin-L-0,0’-dibenzoyltar-tratet.
EKSEMPEL 5 10 I løbet af 40 min. bliver en malonylchlorid (C1C0-CH2-C0C1, 10 ml) opløsning i ethylacetat (10 ml) sat til en kraftig omrørt blanding afkølet til 0-10°C af en vandig opløsning (25 ml) af K2CO3 (22 g) og af en ethylacetat (200 ml) opløsning af (R,S)— 15 2-methoxyphenoxymethy1)-1,3-thiazol idin. Efter en time sættes vandig N NaOH (25 ml) og vand (100 ml) til blandingen, der omrøres i yderligere 30 min.
Faserne adskilles, og det organiske lag blive efter geneks-20 traktion med 0,5 N NaOH kasseret.
De forenede alkaliske vandige faser syrnes til pH 2 med vandig 37% HC1 og ekstraheres så med ethylacetat. 'Af de forenede organiske faser efter vask med vand (2 x 25 ml) tørring over 25 Na2S04 og koncentrering til et lille rumfang opsamles ved filtrering et krystallinsk fast stof af (R,S)-2-(2-methoxyphenoxymethy 1 )-3-carboxyacetyl-l,3-thiazoli din (smeltepunkt 120-1220 C.
30 EKSEMPEL 6
En blanding af 25 g (R,S)-2-(2-methoxyphenoxymethyl)-3-ethoxycarbony 1 acetyl -1,3-thi azol idin og vandig 1 N NaOH (75 ml) i ethanol (250 ml), omrøres i 30 min. ved stuetemperatur til dan-35 nel se af først en klar opløsning, og efter udfældning af et krystallinsk fast stof afkøles suspensionen til 0°C og omrøres i yderligere en time. Det krystallinske bundfald frafiltreres 20 DK 168486 B1 og tørres og giver 20,5 g (R,S)-2-(2-methoxyphenoxymethyl)-3-carboxyacety1 -1,3-thiazolidin, natriumsalt, smeltepunkt 78-81°C.
5 Den filtrerede væske koncentreres og syrnes til pH 4,2 med 2 N H2SO4 og giver 4,2 g (R,S)-2-(2-methoxyphenoxymethy1)-3-carbo-xyacetyl-thiazolidin.
EKSEMPEL 7 10 Følgende forbindelser fremstilles ved acylering af en 2-sub-stitueret thiazolidin med malonylchlorid under anvendelse af fremgangsmåden i eksempel 5 eller ved forsæbning under anvendelse af fremgangsmåden i eksempel 6 gående ud fra en 3-alko-15 xy-carbonylacetyl-thiazolidin fremstillet ved fremgangsmåderne i eksempel 1, 2 og 3: (R,S)-2-(2-methoxy-pheny1thiomethy1)-3-carboxyacetyl-1,3-thia-zo1 i d i n , (R,S)-2—(2 — allyloxy-phenoxymethyl}-3-carboxyacetyl-1,3-thiazo-20 1idin, (R,S)-2-(2-propargyloxy-phenoxymethyl)-3-carboxyacetyl-1,3-thiazolidin, (R,S)-2-(2-methoxy-pheny1)-ethyl-3-carboxyacetyl-1,3-thiazo-1idin, 2 5 (+)-2-(2-methoxy-phenoxymethy1)-3-carboxyacetyl-1,3-thiazoli-din, (-)-2-(2-methoxy-phenoxymethyl)-3-carboxyacetyl-1,3-thiazoli-d i n.
30 EKSEMPEL 8 0,3 ml 96% H2SO4 sættes til en opløsning af (R,S)-2-(2-metho-xy-phenoxymethy1)-3-carboxy-acetyl-l,3-thiazolidin (3 g) i 30 ml 2-propanol. Blandingen opvarmes i 2 timer til tilbagesva-35 ling, koncentreres til et lille rumfang, og remanensen deles mellem vand og ethylacetat.
21 DK 168486 B1
Den organiske fase vaskes med vand, 5% NaHC03 og vand, tørres over Na2S04 og opløsningsmidlet afdampes i vakuum. Remanensen renses ved søjlekromatografi (Si02, hexan-ethylacetat 2:1) til dannelse af 2 g (R,S)-2-(2-methoxy-phenoxymethy1)-3-acety1-1,3-5 thiazolidin.
EKSEMPEL 9
Dicyclohexylcarbodiimid (3,46 g) sættes til en opløsning af βίο pyridylmethylamin (1,63 ml) og af (R,S)-2-(2-methoxy-phenoxy-methyl)-3-carboxyacetyl-1,3-thiazolidin (5 g) i vandfri di-chlorethan (50 ml). Blandingen omrøres i 2 timer, og bundfaldet af Ν,Ν-dicyclohexylurinstof filtreres. Efter ekstraktion med 5% vandig NaHC03 (2 x 10 ml), vand (2 x 10 ml) og 4N H2SO4 15 (3 x 25 ml) kasseres den organiske fase. De forenede sure, vandige ekstrakter gøres alkaliske til pH 8,5 med 20% vandig NaOH og ektraheres med ethylacetat (3 x 20 ml). Efter vask med vand, tørring over Na2S04 og inddampning i vakuum, giver de forenede organiske faser en olieagtig remanéns af Ν-β-pyridyl-20 methyl, N'[(R,S)-2-(2-methoxyphenoxymethyl)-l,3-thiazolidinma-1 ond i am id (5,6 g).
En opløsning af denne forbindelse (4,73 g) i ethylacetat (40 ml) behandles med en methanolopløsning (14 ml) af fumarsyre 25 (1,37 g). Blandingen filtreres, fortyndes med diethylether (150 ml), afkøles til 0-5°C i 2 timer til dannelse af Ν-β-py-ridylmethyl, N'-[(R,S)-2-(2-methoxyphenoxymethyl)-l,3-thiazo-lidin]-malondiamidhemifumarat.
30 Under anvendelse af samme fremgangsmåde fremstilles følgende forbindelser: N^-pyridyl-methyl-N'-[( + )- 2-(methoxyphenoxymethyl)-1,3-thiazol idin]-malondiamid, Ν-β-pyridylmethyl, N'-[(-)-2-methoxyphenoxymethy1)-l,3-thiazo-35 1 i din]-mal ond i amid, Ν-β-pyridylmethyl, N'-[(R,S)-2-al1y1oxy-phenoxymethy1)-1,3-thiazolidin]-malondiamid, 22 DK 168486 B1 N-/3-pyr idyl met hyl , N ' - [ (R, S) -2-propargy 1 oxy-phenoxymethy 1 )-1,3-thiazolidin]-malondiamid, N-β-pyri dy1methyl, N'-[(R, S)-2-methoxy-pheny1 thi omethy1)-1,3-thiazolidin]-malondiamid, 5 Ν-β-pyridylmethyl, N*-[(+)-2-methoxyphenyl)-l,3-thiazolidin)-malondiamid, ved at gå ud fra den ønskede 3-carboxyacetyl-1,3-thiazoli din. EKSEMPEL 10 10
Dicyclohexylcarbodi imid (5,34 g) sættes til en blanding af 4-methylpiperazin (2,82 g) og (R,S)-2-(2-methoxyphenoxymethy1)- 3-carboxyacety1-1,3-thiazolidin (8 g) i tør ethylacetat (80 ml). Blandingen opvarmes i 3 timer til 40°C, og efter afkøling 15 kasseres bundfaldet af Ν,Ν-dicyclohexylurinstof ved filtrering. Den filtrerede, organiske fase vaskes i vandig 2N Η2504 flere gange og kasseres så. De forenede sure vandige ekstrakter gøres alkaliske til pH 9, ekstraheres med ethylacetat og giver efter sædvanlig omarbejdning 7 g N-(4-methylpiperazin-20 1-yl)» N-[(R,S)-2-(2-methoxyphenoxymethyl)-l,3-thiazolid in]- malondiamid, smeltepunkt 78-80°C.
Ved at anvende samme fremgangsmåde og gå ud fra den ønskede 3-carboxy-acetyl-l,3-thiazolidin og reaktion med den ønskede 25 amin, fremstilles følgende forbindelser: N-piperidin-N'-[(R,S)-2-(2-methoxy-pheny1)-ethy!-l,3-thiazoli-din]-malondiamid, N-piperidin-N’-t (R.,S)-2-(2-methoxy-phenoxymethyl )-l,3-thiazo-30 1idin]-malondiamid, N-morfolin-N'-[(R,S)-2-(2-methoxy-phenoxymethyl)-l,3-thiazoli-din]-malondiamid, N-morfolin-N'-[(R,S)-2-(2-methoxy-phenyl thiomethy1)-1,3-thiazol i din]-malond i amid, 35 N-(4-benzyl-piperazin-l-yl), N-[(R.S)-2-(2-methoxy-phenoxyme-methyl)-1,3-thi azoli di n]-malondi amid, N-(4-di phenyl methyl-piperazin-l-yl), N-[(R,S)-2-(methoxy-phe- 23 DK 168486 B1 noxymethyl)-l,3-thiazolidin]-malondiamid, N-[4-bis(4-fluorphenylmethyl)-piperazin-l-yl],-N-[(R,S)-2-(2-methoxyphenoxymethy1 )-l,3-thiazolidin]-malondiamid, N-(4-hexahydrobenzy1-pi perazin-l-yl), N-[(R,S)-2-(2-methoxy-5 phenylthio-methyl)-l,3-thiazolidin]-malondiamid.
EKSEMPEL 11
Diketen (5 ml) sættes dråbevis til en omrørt opløsning af 10 (R,S)-2-(2-methoxyphenoxymethy1)-1; 3-thiazol i din (4,5 g) i 50 ml acetone afkølet til 0°C. Blandingen omrøres i en time ved 0°C og i to timer ved 15-18°C. Efter fortynding af reaktionsblandingen med 10 ml 5% vandig NaHCOø og fjernelse af overskud af acetone i vakuum skilles remanensen mellem vand og ethyl-15 acetat (20:60).
Den organiske fase fraskilles og vaskes med vandig 0,5 N H2SO4. Efter fjernelse af opløsningsmidlet i vakuum renses den olieagtige rest (6 g) ved kromatografi på Si02 (100 g, eluen-20 ter: hexan-ethylacetat 2:1) til dannelse af 4,2 g (R,S)-2-(2-methoxy-phenoxymethy1)-3-(2-oxo-butanoy1)-l,3-thiazolidin, smeltepunkt 6l-63°C (af ethylether).
EKSEMPEL 12 25
En opløsning af 3-/3-py ridy 1 - 3-oxo-propansyre (0,165 g) i 4 ml tetrahydrofuran sættes til en opløsning af carbonyldiimidazol (0,18 g) i 4 ml tetrahydrof uran og omrøres i 25 min. ved 5-10°C. En opløsning af (R,S)-2-{2-methoxy-phenoxymethy1)-1,3-30 thiazolidin (0,2 g) i tetrahydrofuran (5 ml) sættes dråbevis til blandingen, som henstilles natten over ved stuetemperatur. Efter fjernelse af opløsningsmidlet i vakuum adsorberes remanensen på Si02. Ved eluering med hexan-ethylacetat (2:1) fås 0,28 g (R,S)-2-(2-methoxy-phenoxymethyl )-3-(3-j8-pyr i dy 1-3-oxo-35 propanoyl)-l,3-thiazolidin.
Ved at anvende samme fremgangsmåde ved reaktion af den ønskede 1,3-thiazol idin med den ønskede /3-ketosyre fremstilles føl- 24 DK 168486 B1 gende forbindelser: (R ,S)-2 - {2-methoxy-phenoxymethyl)-3-(3-phenyl-3-oxo-propanoyl)- 1,3-thiazolidin, 5 (Ri S)-2-(2-methoxy-phenylthiomethyl)-3-(3-phenyl-3-oxo-propano- y 1)-l,3-thiazolidin, (R, S)-2-(2-methoxy-phenoxymethyl)-3-(3-cyclohexyl-3-oxo-propa-noy1)-1,3 -thiazo1 idin, (R,S)-2-(2-methoxy-phenyl-ethyl)-3-(3-cyclohexyl-3-oxo-propa- 10 noy1)-1,3-thiazolid in.
EKSEMPEL 13
En opløsning af (R,S)-2-(2-methoxy-phenoxymethyl)-3-ethoxycar-15 bonyl-acetyl-l,3-thiazolidin (1 g) i en 33% methylaminopløsning i ethanol (8 ml) opvarmes i 6 timer til 35-40°C. Efter afkøling og fortynding med en 30% NaH2P04 vandig opløsning (20 ml), ekstraheres blandingen med dichlormethan (2 x 15 ml). De forenede organiske faser vaskes med vandig 2 N H2S04, vandig 20 NaHC03 og vand, og tørres over Na2S04. Efter inddampning krystalliseres remanensen af ethylacetat til dannelse af 0,8 g N-methy1 amino-N-[(R,S)-2-(2-methoxy-phenoxymethyl)-l,3-thiazoli-din]-mal ondi amid, smeltepunkt 136-138°C.
25 EKSEMPEL 14
En opløsning af diethylaminoethylamin (10,3 ml) og (R,S)-2-(2-methoxyphenoxymethy1)-3-ethoxycarbonylacety1-1,3-thi azolid i n 85 g) i ethanol (50 ml) tilbagesvales i 48 timer. Efter fjer-3q nelse af opløsningsmidlet deles remanensen mellem ethylacetat og vandig H2S04. Den organiske fase kasseres, de forenede sure vandige faser gøres alkaliske til pH 8,5 og ekstraheres med ethylacetat. De forenede organiske ekstrakter bliver efter sædvanlig oparbejdning inddampet til tørhed, og remanensen 35 krystalliseres af ethylether til dannelse af 2,1 g N-(diethyl-aminoethyl), N'-[(R,S) - 2- (2-methoxyphenoxyniethyl )-l,3-thiazo-1idin]-malondiamid, smeltepunkt 63-66°C.
j 25 DK 168486 B1 EKSEMPEL 15
En opløsning af ethylmalonylchlorid (1,5 g) i ethylacetat (5 ml) sættes til en kraftigt omrørt blanding af en opløsning af 5 cyclohexylmethyl ami η (1,13 g) i ethylacetat (20 ml), og af en opløsning af 1,01 g KHCO3 i vand (5 ml). Efter en time skilles den vandige og den organiske fase. Efter vask af den organiske fase med vand og fjernelse af opløsningsmidlet, bliver en opløsning af den rå remanens i ethanol (20 ml) behandlet med 10 vandig IN NaOH (10 ml) i en time.
Efter koncentration til et lille rumfang fortyndes blandingen med vand og ekstraheres med ethylacetat. Ekstrakterne kasseres, og den vandige fase syrnes til pH 2 med 37% vandig HC1 og 15 ekstraheres med ethylacetat. De forenede organiske ekstrakter vaskes med vand og inddampes til tørhed til dannelse af 2,1 g N-methyl-N-cyclohexyl-monomalondiamid.
En opløsning af denne forbindelse i vandfri tetrahydrofuran 20 (20 ml) behandles ved 0°C med 2 g carbonyldiimidazol, omrøres i en time, og efter tilsætning af 2,2 g (R,S)-2-(2-methoxyphe-noxymethyl)-1,3-thiazolidin omrøres blandingen så i 3 timer.
Efter fjernelse af opløsningsmidlet, adsorberes remanensen på 25 en søjle af silicagel. Ved eluering med hexan/ethylacetat (2:1), fås 3,45 g N,N-cyc 1 ohexyl , methy 1-N '-.[ ( R , S)-2-( 2-metho-xyphenoxymethy1)-l,3-thiazolidin]-malondiamid.
EKSEMPEL 16 30
Hanmarsvin (400-450 g) anæsteti seres med ethylurethan (i.p.) og pancuriniumbromid (i.v.): luftrøret kanyleres, og lungerne ventileres med konstant rumfang ved at forbinde dem med "Rodent respirator" Basile apparat model 7025. Det pulmonære 35 inflationstryk (PIP) måles ved at forbinde en sidegren af 1 uftrørskany1 en til en Bell and Howell tryktransducer (model P 17570), som er forbundet med en Beckmann (model R 611) dyno- 26 DK 168486 B1 graf. Den højre halsvene kateteri seres til i.v. injektion af autakoider og lægemidler. Det farmakologiske forsøg begynder med behandling af dyret med autokoiderne (f.eks. acetylcholin ad den i.v. vej i intervallet 2,5-10 mcg/kg) for at inducere 5 en reversibel bronkokonstriktionsreaktion målt ved en stigning i det pulmonære i nf 1 at i onstryk (PIP). Denne stigning registreres og anses for at repræsentere grundværdien af dyrets bron-kokonstriktorreaktion på udfordringen med autoko i det.
10 Dyret bliver så aktivt udsat for 10 min. tobaksrøg fra en tændt cigaret (direkte indåndet af dyret). Derefter udfordres dyret igen med autokoidet under anvendelse af den dosis, der tidligere blev injiceret, for at fremkalde den grundlæggende bronkokonstriktorreaktion. Den nye udfordring inducerer en 15 skærpet bronkokonstriktorreaktion, og luftvejens hyperreakti-vitet måles som forskellen i stigning i PIP efter udsættelse for tobaksrøg i forhold til grundværdien. Udfordringen kan gentages med tiden (2-3 timer efter udsættelse for røg), indtil der fås reproducerbare hyperreaktive reaktioner eller på 20 forskellige tidspunkter efter udsættelse for tobak.
Efter endt forsøg og/eller på det ønskede tidspunkt efter udsættelse for røg, fjernes dyrets forbindelser til apparaterne, og det bronkoalveolare indhold undersøges ved udvaskninger, 25 idet der i luftrøret injiceres fysiologiske, alkaliske opløsninger (10 ml x 3 gange). Disse BAL væsker forenes, centrifugeres i 15 min. ved 150 g til dannelse af piller, som suspenderes i fysiologisk saltvand (1 ml). Det totale celletal i BAL væsken tælles i et' Burcher kamera.
30
Forskellen i celletal foretages med centrifugerede præparater farvet med Diff-Quick®, idet der tælles mindst 300 celler for hver prøve, og det procentiske antal epithel celler, eosino-philer, neutrophi ler, lymfocyter og makrofager bestemmes.
Et stof kan administreres ad i.v., oral, subkutan eller intra-muskulær vej på forskellige tidspunkter før udsættelse for to- 35 27 DK 168486 B1 baksrøg. En forbindelse anses for effektiv, når den er i stand til at forhindre næsten fuldstændigt den skærpede forskelsstigning i PIP og normalisere det BAL cellecytologiske mønster på samme dosisniveau.
5
Stigninger i det pulmonære inflationstryk over grundværdien efter udfordring med autakoider liggende fra 150-200% iagttages efter udsættelse for røg i dyrekontrolgruppen (dvs. i fravær af nogen farmakologisk behandling).
10 Lægemiddelbehandling kan udføres under anvendelse af forskellige veje: intravenøs, oral, subkuktan og/eller intramuskulær. Stofferne kan administreres på forskellige tidspunkter før udsættelse for røg og i forskellige dosisniveauer.
15
Dos isrelaterede reaktioner er blevet bestemt for sammen!g-ni ngslægemi dier, såsom 6a-methy1-prednisolon-21-hemi succinat-natriumsalt (6MPHE ad i.m. vej, 7 timer, b.s.l.), natriumdi-chromglycat (DSCG ad i.m. vej, 2 timer b.s.e) og saltbutamol 20 (ad i.v. vej, 20 min. før udsættelse for røg). Resultaterne rapporteret i tabel 4 er udtrykt som % beskyttelse mod hyper-reaktiv reaktion. En 50% beskyttelse betyder, at i de behandlede dyr er forskelsstigningen i PIP 50% af stigningen af PIP
1 kontrol dyregruppen (6 dyr per gruppe).
25 TABEL 4 6MHPE DSCG Salbutamol mg/kg % beskyttelse mg/kg % beskyttelse mg/kg % beskyttelse 30 50 100 100 100 25 85 50 64 5 90 10 65 25 27 Når forbindelsen (R,S)-2-(2-methoxyphenoxymethy1)-3-ethoxycar-35 bonylacetyl-1,3-thiazoli din administreres ad forskel!ige veje 2 timer før udsættelse for røg, viser den sig at være meget effektiv i denne farmakologiske model. Resultaterne opnået med
Claims (9)
- 60 O . S 30 3. i.V. 100 1) (R/S) -2-(2-methoxyphenoxymethyl-3-ethoxycarbony1 acetyl-1,3-15 th i azo1 id i n, 2) (R,S)—2—(2-methoxyphenoxymethy1)-3-carboxyacety1-1,3-thia-zoli di n ,
- 2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at X er oxygen.
- 3. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at20 I , R er methyl.3. N-pyridylmethyl , N-[2-(2-methoxyphenoxymethyl)-l,3-thiazo-lidinj-malondiamid. 20 25 1. /3-carbonyl-carboxyamider af 1,3-thiazolidiner, ken detegnet ved formlen I: R° 1/ * - CH2 , O (I) gr .A™,. å. hvor R er hydrogen, et lineært eller forgrenet C1-C4-alkyl, ally! eller propargyl, 35. er 0, CH2 eller S, Rj er valgt af gruppen -(CH2)nRa, hydroxy, -0-(CH2)nRa, -NRbRc, -NH-(CH2)m-NRbRc, DK 168486 B1 Ra er hydrogen, et lineært eller forgrenet C^-C^alkyl, phenyl, p-methoxypheny 1 , 3,4,5-1rimethoxypheny 1 , β-pyridyl, cyc- lopentyl eller cyclohexyl, Rb og Rc, der kan være ens eller forskellige, er valgt uafhæn-5 gigt af hinanden i gruppen af hydrogen, lineært eller forgrenet Cj-C^-alkyl, cyclohexyl, cyclopentyl, benzyl, hexahydro-benzyl, α, β eller γ-pyridyl methyl -eller Rb og Rc sammen med N-atomet, hvortil de er bundet, kan danne en morfolino, pipe-ridino eller piperazinorest med formlen Rd-N(CH2~CH2)2“N-, 10 hvor Rd er hydrogen, lineært eller forgrenet Cj-C^j-alkyl, be'n-zyl, hexahydrobenzyl, (CgHs^CH-, (p-F-Cgl·^ ) 2CH eller β-pyri-dy1 methyl, n er nul eller et tal fra 1 til 3, og m er 2 eller 3, samt salte deraf med syrer eller baser. 15
- 4. Forbindelser ifølge krav 1-3, kendetegnet ved, at r2 er valgt af gruppen methyl, ethoxy, hydroxy, methylami-no, diethylaminoethylamino, 4-methylpiperazino, j5-pyridyl- 2. ethylamino.
- 5. Fremgangsmåde.ti 1 fremstilling af forbindelser med formlen I, kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen 30 Π 5—i L * - 1 35 . hvor R og X er som defineret i krav 1, bringes til at reagere med en forbindelse med formlen III DK 168486 B1 R'1-C0-CH2-C02H (III) eller et aktivt derivat deraf, hvori R'| har samme betydning som Rj i formel I eller er en 5 gruppe, der kan omdannes til R^, og at den fremkomne forbindelse eventuelt kan underkastes en eller flere af følgende faser: a) når R'j er forskellig fra Rj, omdannelse af R'j til Rj til dannelse af en forbindelse med formlen I, 10 b) når R'j er R1# omdannelse af gruppen R^ til en anden gruppe Rj til dannelse af en forbindelse med formlen I, c) dannelse af et salt og/eller et solvat af en forbindelse med formlen l, d) adskillelse af stereo isomerer af forbindelser med formlen 15 I .
- 6. Fremgangsmåde ifølge krav 5 til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvori R^ er methyl, kendetegnet ved, at diketen anvendes som aktiveret derivat af syren CH3-20 C0CH2C02H.
- 7. Forbindelse ifølge krav 1-4 anvendt som antihostemiddel.
- 8. Farmaceutisk middel indeholdende som aktiv princip en for-25 binde Ise med formlen fra 1 til 4, blandet med en almindelig bærer.
- 9. Anvendelse af forbi ndel ser ifølge krav 1-4 til fremstilling af et lægemiddel med antihostevirkning. 35
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT1981388 | 1988-03-17 | ||
| IT8819813A IT1216119B (it) | 1988-03-17 | 1988-03-17 | Beta_carbonil_carbossiamidi di 1,3_tiazolidine. |
| PCT/EP1989/000205 WO1989008648A1 (en) | 1988-03-17 | 1989-03-02 | beta-CARBONYL-CARBOXYAMIDES OF 1,3-THIAZOLIDINES |
| EP8900205 | 1989-03-02 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK221490D0 DK221490D0 (da) | 1990-09-14 |
| DK221490A DK221490A (da) | 1990-09-14 |
| DK168486B1 true DK168486B1 (da) | 1994-04-05 |
Family
ID=11161493
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK221490A DK168486B1 (da) | 1988-03-17 | 1990-09-14 | Beta-carbonyl-carboxyamider af 1,3-thiazolidiner, en fremgangsmåde til fremstilling deraf, et farmaceutisk præparat indeholdende en sådan thiazolidin, samt en anvendelse af en sådan thiazolidin til fremstilling af et lægemiddel med antihostevirkning |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5206254A (da) |
| EP (2) | EP0407403A1 (da) |
| JP (1) | JPH0688987B2 (da) |
| KR (1) | KR960011381B1 (da) |
| AT (1) | ATE95814T1 (da) |
| AU (1) | AU624124B2 (da) |
| BG (1) | BG60459B1 (da) |
| CA (1) | CA1325632C (da) |
| DE (1) | DE68909815T2 (da) |
| DK (1) | DK168486B1 (da) |
| ES (1) | ES2059595T3 (da) |
| FI (1) | FI95247C (da) |
| HU (1) | HU205920B (da) |
| IT (1) | IT1216119B (da) |
| NO (1) | NO179370C (da) |
| RO (1) | RO107656B1 (da) |
| RU (1) | RU1833378C (da) |
| WO (1) | WO1989008648A1 (da) |
| ZA (1) | ZA892014B (da) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1245712B (it) * | 1991-04-09 | 1994-10-14 | Boehringer Mannheim Italia | Ammine eterocicliche utili terapia dell'asma e dell'infiammazione delle vie aeree |
| IT1270594B (it) * | 1994-07-07 | 1997-05-07 | Recordati Chem Pharm | Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida |
| US6586466B2 (en) | 1995-10-30 | 2003-07-01 | Smithkline Beecham Corporation | Carbohydrazide-protease inhibitors |
| US5773455A (en) * | 1996-06-28 | 1998-06-30 | Biomeasure, Incorporated | Inhibitors of prenyl transferases |
| US6083964A (en) * | 1998-02-18 | 2000-07-04 | K And K Biosciences, Inc. | Optical resolution of racemic aminoalkylpyridine anticonvulsants and (+) aminoalkylpyridine enantiomers as highly potent orally effective anticonvulsant drugs and excitatory amino acid antagonists |
| WO2000030446A1 (en) | 1998-11-23 | 2000-06-02 | Bonnie Davis | Dosage formulations for acetylcholinesterase inhibitors |
| CN1319955C (zh) * | 2003-06-10 | 2007-06-06 | 浙江海正药业股份有限公司 | 莫吉斯坦晶型 |
| WO2008144956A1 (en) * | 2007-05-28 | 2008-12-04 | Tianjin Institute Of Pharmaceutical Research | New ambroxol compounds, their preparation processes and uses |
| EP2070915A1 (en) * | 2007-12-03 | 2009-06-17 | A.M.S.A. ANONIMA MATERIE SINTETICHE E AFFINI S.p.A. | New process for the synthesis of moguisteine |
| CN102653527A (zh) * | 2011-12-22 | 2012-09-05 | 东莞达信生物技术有限公司 | 一种莫吉司坦合成工艺 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2164333B (en) * | 1984-07-27 | 1988-11-16 | Boehringer Biochemia Srl | Antitussive and mucus regulating 2-substituted thiazolidines |
| HU195492B (en) * | 1984-07-27 | 1988-05-30 | Boehringer Biochemia Srl | Process for producing 2-substituted thiazolidine derivatives with antitussive and mucus regulating action and pharmaceuticals comprising these compounds as active ingredient |
| IT1201489B (it) * | 1985-11-13 | 1989-02-02 | Chiesi Farma Spa | Derivati di tiazolidina,loro procedimento di preparazione e formulazioni farmaceutiche |
| IT1228251B (it) * | 1987-07-02 | 1991-06-05 | Boehringer Biochemia Srl | Amidi di amino-tioacetali ciclici, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
-
1988
- 1988-03-17 IT IT8819813A patent/IT1216119B/it active
-
1989
- 1989-03-02 US US07/549,011 patent/US5206254A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-02 WO PCT/EP1989/000205 patent/WO1989008648A1/en not_active Ceased
- 1989-03-02 JP JP1502573A patent/JPH0688987B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-02 EP EP89902780A patent/EP0407403A1/en not_active Ceased
- 1989-03-02 HU HU891559A patent/HU205920B/hu unknown
- 1989-03-02 AU AU31892/89A patent/AU624124B2/en not_active Expired
- 1989-03-02 KR KR1019890702146A patent/KR960011381B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-02 RO RO145944A patent/RO107656B1/ro unknown
- 1989-03-11 EP EP89104349A patent/EP0333080B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-11 ES ES89104349T patent/ES2059595T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-11 AT AT89104349T patent/ATE95814T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-03-11 DE DE89104349T patent/DE68909815T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-16 ZA ZA892014A patent/ZA892014B/xx unknown
- 1989-03-16 CA CA000593895A patent/CA1325632C/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-09-13 FI FI904512A patent/FI95247C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-09-14 BG BG92842A patent/BG60459B1/bg unknown
- 1990-09-14 NO NO904031A patent/NO179370C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-09-14 DK DK221490A patent/DK168486B1/da not_active IP Right Cessation
- 1990-09-14 RU SU90A patent/RU1833378C/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE68909815T2 (de) | 1994-03-24 |
| ATE95814T1 (de) | 1993-10-15 |
| NO179370C (no) | 1996-09-25 |
| FI95247C (fi) | 1996-01-10 |
| AU3189289A (en) | 1989-10-05 |
| HU205920B (en) | 1992-07-28 |
| IT1216119B (it) | 1990-02-22 |
| KR960011381B1 (ko) | 1996-08-22 |
| ES2059595T3 (es) | 1994-11-16 |
| US5206254A (en) | 1993-04-27 |
| ZA892014B (en) | 1989-11-29 |
| EP0333080A1 (en) | 1989-09-20 |
| CA1325632C (en) | 1993-12-28 |
| HUT56355A (en) | 1991-08-28 |
| NO904031L (no) | 1990-11-16 |
| DK221490D0 (da) | 1990-09-14 |
| JPH0688987B2 (ja) | 1994-11-09 |
| RO107656B1 (ro) | 1993-12-30 |
| RU1833378C (en) | 1993-08-07 |
| EP0407403A1 (en) | 1991-01-16 |
| BG60459B1 (bg) | 1995-04-28 |
| DK221490A (da) | 1990-09-14 |
| IT8819813A0 (it) | 1988-03-17 |
| NO904031D0 (no) | 1990-09-14 |
| DE68909815D1 (de) | 1993-11-18 |
| EP0333080B1 (en) | 1993-10-13 |
| HU891559D0 (en) | 1991-06-28 |
| AU624124B2 (en) | 1992-06-04 |
| FI95247B (fi) | 1995-09-29 |
| KR900700470A (ko) | 1990-08-13 |
| JPH03504123A (ja) | 1991-09-12 |
| BG92842A (bg) | 1993-12-24 |
| FI904512A0 (fi) | 1990-09-13 |
| NO179370B (no) | 1996-06-17 |
| WO1989008648A1 (en) | 1989-09-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0147719B1 (en) | Novel carbostyril derivative and process for preparing same | |
| JP5047175B2 (ja) | アゾールおよびチアゾール誘導体およびその使用 | |
| DK168486B1 (da) | Beta-carbonyl-carboxyamider af 1,3-thiazolidiner, en fremgangsmåde til fremstilling deraf, et farmaceutisk præparat indeholdende en sådan thiazolidin, samt en anvendelse af en sådan thiazolidin til fremstilling af et lægemiddel med antihostevirkning | |
| EA038122B1 (ru) | Ингибитор поверхностного антигена вируса гепатита b | |
| RU2114108C1 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ 7-(2-АМИНОЭТИЛ)БЕНЗОТИАЗОЛОНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ПРОИЗВОДНЫЕ N-[2-(4-ГИДРОКСИ-2-ОКСО-3H-1,3-БЕНЗОТИАЗОЛ-7-ИЛ)ЭТИЛАМИДА]ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ПРОЯВЛЯЮЩАЯ АГОНИСТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ В ОТНОШЕНИИ β2-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ | |
| CS244423B2 (en) | Method of substituted 1,2-diaminocyclobuten-3,4-dions production | |
| HRP970426A2 (en) | Fluorine containing 1,4-disubstituted piperidine derivatives | |
| CA2089770A1 (en) | Heterocyclic compounds and their preparation and use | |
| JPH0655728B2 (ja) | ヒスタミン誘導体及びその製造方法並びに該誘導体を含有する医薬 | |
| WO1995011894A1 (en) | Histamine h3-receptor antagonists and therapeutic uses thereof | |
| FI72970C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-aminosubstituerade pyridazinderivat med inverkan pao det centrala nervsystemet. | |
| NO172392B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av 1h,3h-(1,2-c)-pyrrolo-7-tiazolkarboksamider | |
| MX2012005189A (es) | Inhibidores de ire-1-alfa. | |
| NO327549B1 (no) | Benzo[G]kinolinderivater for behandling av glaukom og myopi | |
| KR100248643B1 (ko) | 아릴 및 헤테로아릴 알콕시나프탈렌 유도체 | |
| JPH07233162A (ja) | イミダゾリジノン誘導体とその酸付加塩及び老年性痴呆症の治療薬 | |
| WO2016176562A1 (en) | Novel epha4 inhibitors targeting its ligand binding domain | |
| WO1992006958A1 (en) | 4-acetoxy-piperidine derivatives, process for their preparation and use as a muscarinic m3-receptor antagonist | |
| WO2004017966A1 (en) | Five-membered heterocyclic compounds in the treatment of chronic and acute pain | |
| HK32694A (en) | Beta-carbonyl-carboxyamides of 1,3-thiazolidines | |
| KR100222238B1 (ko) | 스피로 교상 및 비교상 헤테로고리 화합물 | |
| DK163922B (da) | 2,3-dihydro-3-phenyl-2-benzofuranonderivater, fremgangsmaader til deres fremstilling og farmaceutiske midler indeholdende dem | |
| CZ335595A3 (en) | N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and their esters, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |