DK168763B1 - Heterocykliske derivater, farmaceutiske præparater indeholdende disse, deres anvendelse ved behandlingen af histaminformidlede tilstande i hjernen samt fremgangsmåder til deres fremstilling - Google Patents

Heterocykliske derivater, farmaceutiske præparater indeholdende disse, deres anvendelse ved behandlingen af histaminformidlede tilstande i hjernen samt fremgangsmåder til deres fremstilling Download PDF

Info

Publication number
DK168763B1
DK168763B1 DK500985A DK500985A DK168763B1 DK 168763 B1 DK168763 B1 DK 168763B1 DK 500985 A DK500985 A DK 500985A DK 500985 A DK500985 A DK 500985A DK 168763 B1 DK168763 B1 DK 168763B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compound
formula
phenoxy
benzene ring
piperidinomethyl
Prior art date
Application number
DK500985A
Other languages
English (en)
Other versions
DK500985A (da
DK500985D0 (da
Inventor
Rodney Christopher Young
Ian Ross Smith
Thomas Henry Brown
Robert Christopher Mitchell
Original Assignee
Smith Kline French Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB848427878A external-priority patent/GB8427878D0/en
Priority claimed from GB858517714A external-priority patent/GB8517714D0/en
Application filed by Smith Kline French Lab filed Critical Smith Kline French Lab
Publication of DK500985D0 publication Critical patent/DK500985D0/da
Publication of DK500985A publication Critical patent/DK500985A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK168763B1 publication Critical patent/DK168763B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Eye Examination Apparatus (AREA)
  • Measuring Pulse, Heart Rate, Blood Pressure Or Blood Flow (AREA)

Description

! DK 168763 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte heterocyk-liske derivater, farmaceutiske præparater indeholdende disse, deres anvendelse ved behandlingen af histaminformidlede tilstande i hjernen samt fremgangsmåder til deres fremstilling.
5 Krav 10 angående anvendelsen har et bredere omfang end krav 1 angående forbindelserne, eftersom krav 10 indbefatter anvendelse af kendte forbindelser, for hvilke der er fundet en ny anvendelse.
Histamin, en fysiologisk aktiv forbindelse, der er endogen 10 i pattedyr, udøver sin virkning ved reaktion på visse steder kaldet receptorer. En receptortype kendes som en histamin-H^-receptor (Ash og Schild, Brit. J. Pharmac. Chemother. 27, 427 (1966)) og histaminvirkningerne, der formidles gennem disse receptorer, blokeres ved hjælp af lægemidler, der alminde-15 ligvis kaldes "antihistaminer" (histamin-H^-antagonister).
Et almindeligt eksempel herpå er mepyramin. En anden histamin-receptortype kendes som ^-receptoren (Black et al., Nature 1972, 236, 385). Disse receptorer blokeres ikke ved hjælp af mepyramin, men blokeres af burimamid. Forbindelser, der 20 blokerer disse histamin-^-receptorer, kaldes histamin-^-antagonister.
Histamin-^-antagonister er nyttige til behandlingen af sygdomstilstande, der skyldes de gennem ^-receptorer formidlede biologiske virkninger af histamin, f.eks. som inhibitorer 25 af mavesyresekretion, ved behandlingen af gennem histamin-Hj-receptorer formidlet inflamation og som midler, der virker på det kardiovaskulære system, f.eks. som inhibitorer for virkninger af histamin på blodkar og hjerte, formidlet gennem histamin-H2-receptorer.
30 Cimitidin er et eksempel på en histamin-H2~antagonist. Cimitidin har vist sig at være nyttig ved behandlingen af duodenal, gastrisk, tilbagevendende og stomal ulceration samt tilbage-løbsoesophagitis og ved behandlingen af patienter, der har risiko for blødning i den øverste del af mave- og tarmsystemet.
35 Udover de ovennævnte biologiske virkninger af histamin, har histamin været impliceret i neurologiske og vaskulære funk- , DK 168763 B1 4 ^ tioner i hjernen. Således er nærværelsen af histamin, det histaminsyntetiserende enzym, histidindecarboxylase, og det histaminkataboliserende enzym, histamin-N-methyltransferase, blevet påvist i hjernen hos forskellige dyrearter herunder 5 mennesker. Histamin kan være lokaliseret i neuroner, hjerne-mast-celler og blodkar. Nærværelsen af histamin-H2~receptorer i hjernen og på den cerebrale vaskulatur er desuden blevet påvist farmakologisk i forskellige dyrearter. De for tiden tilgængelige histamin-H2~receptorantagonister er ikke meget 10 lipofile og er ikke i stand til at gennemtrænge blod-hjerne-barrieren i et væsentligt omfang og er derfor ude af stand til at virke på centrale ^-receptorer. Dette kan desuden have begrænset deres anvendelighed til behandlingen af nogle -andre periferiske tilstande end mavesyresekretion, som formidles gennem receptorer.
15
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer forbindelser, som har histamin-^-receptor antagonistaktivitet og har forholdsvis høj lipofilicitet. De er specielt i stand til at trænge gennem blod-hjerne-barrieren og antagonisere histamins virkning 20 på histamin-^-receptorer i hjernen. Disse forbindelser vil derfor kunne anvendes ved kliniske tilstande, der er formidlet af histamin-H2-receptorer i hjernen. På grund af deres evne til at gennemtrænge væv har de sandsynligvis også højere effektivitet end konventionelle histamin-H2~receptorantagonister 25 ved behandlingen af andre periferiske tilstande end mavesyre-sekretionen, som formidles gennem histamin-^-receptorerne i øjet, huden eller tarmen, f.eks. hudinflammation, forbrændinger, øjeninflanimation, forhøjet intraoculært tryk og tarmbetændelsessygdomme. 1 2 3 4 5 6 i hjernen er én sådan klinisk tilstand eller lidelse vaskulær 2 hovedpine specielt migræne samt ophobede anfald af neuralsiform 3 hemikrani. Det er blevet antaget, at vaskulær hovedpine skyl’des 4 udvidelse af hovedcerebralarterierne og deres forgreninger, der 5 ligger over hjerneoverfladen. Det er blevet påvist, at histamin 6 både in vitro og in situ udvider disse arterier gennem stimulering af histamin-^-receptorer (se f.eks. .Edvinson et al., J. Pharmac Exp. Ther. 225, 168-175 (1983)). I den kliniske situation DK 168763 B1
O
3 vil den involverede histamin og dens receptorer befinde sig på hjernesiden af blod-hjerne-barrieren. Histamin-t^-receptor-antagonister, der ikke trænger ind i hjernen, såsom cimitidin, forventes ikke at antagonisere denne virkning af lokalt anvendt 5 histamin efter systemisk indgift, hvorimod det forventes, at hjernegennemtrængende histamin-H2-receptorantagonister gør. Dette er blevet bekræftet ved anvendelse af in situ pial-ar-terieteknikken i katte. Blokering af disse histaminreceptorer ved hjælp af en hjerne-gennemtrængende histamin-^-receptor-10 antagonist må derfor forudsiges at være af betydning ved bekæmpelse af vaskulær hovedpine.
Andre sygdomstilstande, hvori cerebral histamin kan være impliceret, er epilepsi. Kendte lægemidler mod krampe, såsom pheny-15 toinnatrium, antagoniserer forsøgskramper i mus fremkaldt ved hjælp af maksimal elektrochok (MES), leptazol(pentylen-tetrazol)injektion eller bicuculininjektion. Det er også blevet påvist, at nogle af disse hjernegennemtrængende histamin-i^-receptorantagonister ifølge opfindelsen er aktive i disse 20 tests, som antyder terapeutisk anvendelighed ved kliniske tilstande, hvor der er indikation for krampemodvirkende lægemidler. Krampemodvirkende behandling gennemføres almindeligvis under anvendelse af en kombination af lægemidler. Kombinationsterapi med andre krampemodvirkende lægemidler forudsiges derfor 25 at være af værdi.
Amino-heterocykliske derivater kendes fra US-patentskrift 4.447.611 blandt andet med formlen: · · 30 .y—v c JCL /-W*
RaRbN (CH2) 0CH2 (CH2 ) bNH-^ \ — H Rd 35
O
DK 168763 B1 4 m & Id hvori Ra og R° er hydrogen, lavere alkyl, cyclo-lavere-alkyl eller sammen danner en nitrogenholdig heterocyklisk ring, c d a og b uafhængigt af hinanden er fra 1 til 5, og R og R uafhængigt af hinanden er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, 5 halogen eller thioalkyl. Disse forbindelser beskrives til brug ved brug ved behandlingen af lidelser, hvor der er en hypersekretion af mavesyre, såsom ved gastrisk og peptisk ulceration og andre lidelser, der skyldes eller forværres af mavesurhed, såsom stress-ulceration eller mave-tarm-blødning 10 på grund af trauma.
Det antydes ikke i US-patentskriftet, at forbindelserne med den ovennævnte formel er anvendelige ved behandlingen af terapeutiske tilstande, hvor blokering af histamin-H0-receptorer 15 ά x hjernen antages at være gunstig, eller at nogle af forbindelserne er lipofile eller kan være særligt anvendelige på grund af deres lipofile egenskaber, som påvirker deres fordeling i legemet.
20
Der er nu opdaget forbindelser, som besidder histamin-I^-akti-vitet og er signifikant lipofile og har en signifikant evne til at gennemtrænge blod-hjerne-barrieren. Der er således indikation for deres anvendelse til behandlingen af terapeutiske tilstande og lidelser, hvor sådanne egenskaber vil være gavnlige.
Den foreliggende opfindelse angår i overensstemmelse hermed en forbindelse med formlen (I): 30 i o
R^N-Y. ^O(CH-) -(NH) -Z
XT
eller et farmaceutisk acceptabel salt deraf, hvori: 35 5 DK 168763 B1 é
O
12 1 R og R uafhængigt af hinanden er C, .alkyl, eller R og 2 R sammen med det nitrogenatom, hvortil de er bundet, betegner en pyrrolidino-, piperidino- eller hexahydroazepinring, 5 Y er ligekædet eller forgrenet C^_4alkyl, n = 2-5, m = 0 eller 1, 10 Z, når m er 1, er en gruppe med formlen (a) eller (b): cf < v (a) (b) 20 g hvori X er N eller CR , 9 X' er oxygen, NR eller svovl, 25 3 8 R -R uafhængigt af hinanden er hydrogen, C^_galkyl, phenyl, benzyl, halogen, benzyloxy eller C^galkoxy, 9 R er hydrogen eller C^_galkyl eller · · 30 3 8 to vilkårligt valgte blandt R -R på nabocarbonatomer kan være forbundet til dannelse af en benzenring, hvilken benzenring eventuelt er substitueret med indtil 3 grupper valgt blandt C^_6alkyl, C^galkoxy, halogen, phenyl, benzyl eller benzyloxy, 35 g 7 8
med den forudsætning at R ikke er hydrogen, når R og R
er forbundet til dannelse af en benzenring:
O
DK 168763 B1 * 6 og med den yderligere forudsætning, at når X' er oxygen,·'er 7 8 R og R uafhængigt af hinanden hydrogen, C, fialkyl, phenyl 7 8 -Lo eller benzyl, eller R og R er forbundet til dannelse af en eventuelt substitueret benzenring, 5 Z,.når m er 0, er en gruppe med formlen (c): z!° 10 #¥ R11 (C)
H
hvori: 15 enten V eller W er N, og det andet er C, R^ og R^ uafhængigt af hinanden er hydrogen, C^_galkyl, phenyl, benzyl, C1_6alkoxy og halogen, eller R^ og R^, når W er N„og -0(CH9) -kæden er bundet til V, kan være forbundet til dannelse af en benzenring, hvilken benzenring eventuelt er substituret med 1-3 grupper valgt blandt C^_galkyl, C^_galkoxy, halogen, phenyl og benzyl.
25 i 2 R er passende methyl, ethyl eller n-propyl. R er passende methyl, ethyl eller n-propyl. I et foretrukket tilfælde har 12 12·.
R og R samme betydning, og R R N- er især dimethylamino.
12 I et andet foretrukket tilfælde er R R N- pyrrolidino eller 30 piperidino, især piperidino.
Y er passende methylen.
35 n er 2-5, hensigtsmæssigt 3 eller 4. m er 0 eller 1.
n er fortrinsvis 3, når m er 1. n er fortrinvis 4, når m er 0.
DK 168763 B1
O
7 » Z er passende en gruppe med formlen (a) og danner således en pyrimidin- eller pyridingruppe, f.eks. en pyrimidin-2-yl-, pyrimidin—4-yl-, pyrid-2-yl-, pyrid-3-yl- eller pyrid-4-yl- gruppe. Z er fortrinsvis pyrimidin-2-yl eller pyrid-2-yl.
5 R -R° er passende uafhængigt af hinanden hydrogen, C^_galkyl, f.eks. methyl eller ethyl, C. calkoxy f.eks methoxy eller —o 3 6
ethoxy, eller halogen f.eks. fluor, brom eller chlor. R -R
er særligt fordelagtigt uafhængigt af hinanden hydrogen eller methyl.
10 3 6 I det andet tilfælde er to af R -R på nabocarbonatomer forbundet til dannelse af en benzenring, f.eks. under dannelse af et quinolin-, isoquinolin- eller quinazolinringsystem. Z er fortrinsvis quinolin-2-yl.
15 Z er passende en gruppe med formlen (b) og danner således en imidazol- eller thiazolgruppe. Z er fortrinsvis thiazol-7 8 2-yl. R og R er passende uafhængigt af hinanden hydrogen, C^_galkyl, f.eks. methyl eller ethyl, C^_galkoxy, f.eks. methoxy 20 eller ethoxy, eller halogen, f.eks. fluor, brom eller chlor.
7 8 R og R er mere fordelagtigt uafhængigt af hinanden hydrogen 9 eller methyl. R er passende hydrogen, methyl eller ethyl.
7 8 I et andet tilfælde er R og R forbundet til dannelse af 25 en benzenring under dannelse af et benzimidazol-2-yl-, benzo- thiazol-2-yl- eller benzoxazol-2-yl-ringsystem. Substituenterne på denne benzenring omfatter C^_galkyl, såsom methyl eller ethyl, C^_galkoxy, såsom methoxy eller -ethoxy, eller halogen, f.eks. chlor, brom eller fluor.
30 Z er passende en gruppe med formlen (c), og V er N, og W er C, idet der således dannes et pyrazolringsystem. Egnede- substi- tuenter på et sådant ringsystem er hydrogen, C^galkyl, f.eks.
methyl eller ethyl, eller halogen, f.eks. chlor eller brom.
35 * o DK 168763 B1 8
Mere fordelagtigt er V lig med C og W lig med N, idet der således dannes et imidazolringsystem. Egnede substituenter på et sådant ringsystem er hydrogen, C^_galkyl, f.eks. methyl eller ethyl, C._,alkoxy, f.eks. methoxy eller ethoxy, eller 5 - i Ό ^ halogen, f.eks. chlor eller brom. Som et foretrukket alternativ er -0 (CH2 )n~kæden bundet til V, og R^ og danner sammen med de carbonatomer, hvortil de er knyttet, en benzenring og danner således et benzimidazolringsystem. Egnede substituenter på benzenringen er hydrogen, C.fialkyl, f.eks. methyl eller ethyl, C^_galkoxy, f.eks. methoxy eller ethoxy, eller halogen, f.eks. chlor, brom eller fluor.
Det foretrækkes, at V er C, W er N, -0(CH9) -kæden er bundet 10 11 ^ n til V, og R og R er forbundet til dannelse af en benzenring, 1 som er usubstitueret.
Særlige forbindelser ifølge opfindelsen er: 2 —C 3 — C 3 — (piperidinomethyl)phenoxy]propylamino]benzoxazol, 20 2— C 3—C 3—(piperidinomethyl) phenoxy ] propyl amino ] - 3-chlorpyr idin, 2-[3-[3-( piperidinomethyl) phenoxy ] propyl amino ] quinol in, 25 2- [ 3-[3-(piperidinomethyl)phenoxy]propylamino]pyrimidin, 2-[3-[3-(piperidinomethyl)phenoxy]propylamino]benzthiazol, 2— C 3—C 3 — (piperidinomethyl)phenoxy]propylamino]pyridin, 30 2— C 3—[ 3—(piperidinomethyl) phenoxy ] propyl amino ] - 6-methoxy-pyridin, 2—C 3—C 3—(piperidinomethyl) phenoxy ] propyl amino ] - 4-ethoxy-35 quinolin, 2-[3-[3-(piperidinomethyl)phenoxy]propylamino]thiazol,
O
9 DK 168763 B1 2- [3-[3-(piperidinomethyl)phenoxy]propylamino]-1-methyl-benzimidazol, 3- [3-[3-(piperidinomethyl)phenoxyJpropylaminoJpyridin, 5 1- [3-[3-(piperidinomethyl)phenoxy]propylamino]isoquinolin, 2- [3-[3-(piperidinomethyl)phenoxy]propylamino] - 4,5-dimethyl-thiazol, 10 2-[5-[3-(piperidinomethyl)phenoxyJpentylamino jbenzthiazol, 2-[4-[3-(piperidinomethyl)phenoxy]butylamino]benzthiazol, 15 2-[3-[3-(piperidinomethyl)phenoxy]propylamino3-3-methoxy-pyridin, 4- [3-[3-(piperidinomethyl)phenoxy]propylamino]quinazolin, 20 4—[3—[3—(piperidinomethyl)phenoxy]propylamino]quinolin, 2-[3-[3-(dimethylaminomethyl)phenoxy]propylamino]benzthiazol, 2-[3-[3-(pyrrolidinomethyl)phenoxy]propylamino]benzthizol, 25 2-[3-[3-(hexahydroazepinomethyl)phenoxy]propylamino]-benz-thiazol, 2-[3-[3-(piperidinomethyl)phenoxy]propylamino]-5,6-dimethyl-ου benzthiazol, 4(5)-[2-[3-(piperidinomethyl)phenoxy]ethyl]imidazol, 35 2-[2-[3-(piperidinomethylJphenoxy]ethyl]-lH-benzimidazol, 2-[3-[3-(piperidinomethylJphenoxy3propyl]-lH-benzimidazol, og * o DK 168763 B1 10 2-[4-[3-(piperidinomethyl)phenoxy]butyl]-ΙΗ-benz imidazol og farmaceutisk acceptable salte deraf.
C
Egnede farmaceutisk acceptable salte af forbindelserne med formlen (I) omfatter farmaceutisk acceptable syreadditionssalte, f.eks. salte dannet med saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre, phosphorsyre, eddikesyre, citronsyre, maleinsyre, mælkesyre, askorbinsyre, fumarsyre, oxalsyre, methansulfon-10 syre og ethansulfonsyre.
Med henblik på anvendelse af forbindelserne med formlen (I) eller farmaceutisk acceptable salte deraf til medicinske formål formuleres de sædvanligvis i overensstemmelse med farmaceutisk 15 standardpraksis som farmaceutiske præparater.
Opfindelsen tilvejebringer yderligere farmaceutiske præparater, som omfatter en forbindelse med formlen (I) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, samt en farmaceutisk acceptabel 20 bærer.
Præparaterne ifølge opfindelsen er normalt formuleret i overensstemmelse med farmaceutisk standardpraksis. De kan indgives f.eks. oralt, parenteralt, transdermalt, rektalt eller ved 25 inhalering eller insufflation. Forbindelserne med formlen (Ij og deres farmaceutisk acceptable salte, der er aktive, når de indgives oralt, kan formuleres som siruper, tabletter, kapsler og sugetabletter. En sirupformulering vil almindeligvis bestå af en suspension eller opløsning af forbindelsen eller 30 et farmaceutisk acceptabelt salt heraf i en egnet flydende bærer, f.eks. ethanol, glycerol eller vand,med et aroma- eller farvemiddel. Når præparatet har form af en tablet, kan der anvendes en hvilken som helst egnet farmaceutisk bærer, der rutinemæssigt anvendes til fremstillingen af faste formuleringer 35
Eksempler på sådanne bærere omfatter magnesiumstearat, stivelse, lactose, saccharose og cellulose.
o 11 DK 168763 B1
Typiske parenterale præparater består af en opløsning eller suspension af forbindelsen eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf i en steril vandig bærer eller parenteralt acceptabel olie, f.eks. polyvinylpyrrolidin, lecithin, polyethylen-glycol, arachisolie, sirup, vand, ethanol, jordnøddeolie og olivenolie.
En typisk stikpilleformulering omfatter en forbindelse eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf, der er aktiv ved indgivelse på denne måde,sammen med et binding- og/eller smøremiddel , såsom gelatine eller kokussmør eller andre lavtsmeltende vegatabilske voksarter eller fedtstoffer.
Typiske præparater til inhalering eller insufflation har form 15 af et aerosolpræparat med en konventionelt drivmiddel, såsom dichlordifluormethan eller trichlorfluormethan.
Typiske transdermale formuleringer omfatter en konventionel vandig eller ikke-vandig vehikel, f.eks. en creme, salve, lotion eller pasta,eller foreligger i form af et medikamentbehandlet plaster, forbindsstykke eller membran.
Præparatet har fortrinsvis form af en enhedsdosis, såsom en tablet eller kapsel.
25
Hver dosisenhed til oral indgift indholder fortrinsvis fra 10 til 1000 mg (og indeholder til parenteral indgift fortrinsvis fra 1,0 til 100 mg) af en forbindelse med formlen (I) 3o eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf beregnet som den frie base. Til indgift ved inhalation eller insufflation reguleres doserne ved hjælp af en ventil, og de er sædvanligvis fra 0,1 til 5,0 mg af en forbindelse med formlen (I) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
35 DK 168763 B1 12
Opfindelsen angår også en anvendelse af en forbindelse med formlen (II) eller et farmaceutisk salt deraf ved fremstillingen af et medikament til behandling af vaskulær hovedpine: R1R2N-Yv^\ 0(CH9)^-(NH) -z >/ |V^ ^ n m I (II) - hvori: 12 1 5 R og R uafhængigt af hinanden er C, .alkyl, eller R og 2 A ^ R sammen med det nitrogenatom, hvortil de er bundet, betegner en pyrrolidino-, piperidino- eller hexahydroazepinoring, Y er ligekædet eller forgrenet C^alkyl, n er 2-5, 10 m er 0-1, Z, når m er 1, er en gruppe med formlen (a) eller (b): ¢(-/ < (a) (b)
C
hvori X er N eller CR , T C 9 1ί5 X' er oxygen, NR eller svovl, DK 168763 B1 4 13
O
3 8 R -R uafhængigt af hinanden er hydrogen, C^_galkyl, phenyl, benzyl, halogen, benzyloxy eller c^_galkoxy, g R er hydrogen eller C^_galkyl, eller 5 3 8 vilkårligt to af R -R på naboatomer kan være forbundet til dannelse af en benzenring, hvilken benzenring eventuelt substitueret med indtil 3 grupper valgt blandt C-j, _galkyl, C^_galkoxy, halogen, phenyl, benzyl eller benzyloxy: 10 o 7 8 og med den forudsætning, at når X' er oxygen, er R og R uafhængigt af hinanden hydrogen, C.^alkyl, phenyl eller benzyl, 7 8 eller R og R er forbundet til dannelse af en eventuelt substitueret benzenring, 15 Z, når m er 0, er en gruppe med formlen (c): R10 jf I , 20 -T^-rU (c)
H
25 hvori: enten V eller W er N, og det andet er C, R^ og R^ uafhængigt af hinanden er hydrogen, C1_6alkyl, phenyl, benzyl, C^_galkoxy og halogen, 30 eller R^® og R"^, når W er N, og )n~kæden er bundet til V, kan være forbundet til dannelse af en benzenring,, hvilken benzenring eventuelt substitueret med 1-3 grupper valgt blandt C^_galkyl, C^_galkoxy, halogen, phenyl og benzyl.
* 14 DK 168763 B1
Det fremgår, at denne del af opfindelsen omfatter anvendelse . af nogle forbindelser, der kendes fra det ovennævnte US-pa-tentskrift, da en sådan anvendelse ikke er beskrevet deri. Forbindelserne med formlen (II) kan fremstilles og anvendes på 5 samme måde som forbindelserne med formlen (I) .
Forbindelserne med formlen (II) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf vil normalt blive indgivet til et individ til blokering af histamin-H2-receptorer i hjernen og især til behandlingen af vaskulær hovedpine og/eller andre cere-brallidelser, der skyldes eller forværres af histamin. Den daglige dosismængde til f.eks. en voksen patient kan være en oral dosis på mellem 10 mg og 1000 mg, fortrinsvis mellem 50 mg og 500 mg,eller en intravenøs, subkutan eller intramus-kulær dosis på mellem 10 mg og 500 mg, fortrinsvis mellem 15 20 mg og 500 mg af forbindelsen med formlen (I) eller et farma ceutisk acceptabelt salt deraf beregnet som den frie base, idet forbindelsen indgives 1-6 gange dagligt. En sædvanlig daglig dosis til indgift ved inhalation eller insufflation ligger i intervallet fra 0,1 til 100 mg med et passende antal 20 doser indgivet i løbet af dagen.
Ifølge opfindelsen kan desuden forbindelserne med formlen (I) og salte deraf fremstilles ved hjælp af en fremgangsmåde, som er ejendommelig ved: * 15 DK 168763 B1
O
a) til fremstilling af forbindelser, hvori m er 1, bortset 7 8 fra dem, hvor X' er oxygen, og R og R ikke er forbundet til dannelse af en benzenring, omsætning af en forbindelse med formlen (III) med en forbindelse med formlen (IV): 5 R1R2N-Y 0< CH2) n-NH2
L - Z
10 (III) (IV) 1 2 hvori R , R , Y, n og Z har de tidligere definerede betydninger, og L er en gruppe, der kan erstattes med en amin, eller 15 b) omsætning af en forbindelse med formlen (V) eller et kemisk ækvivalent dertil med en forbindelse med formlen (VI):
R1R2N-Yv .OH
Ylf LA-(CH ) (NH) -z γ δ n m (V) (VI) 1 2 hvori R , R , Y, n, m og Z har de tidligere definerede betyd- 25 1 „ „ , nmger, og L er en gruppe, der kan erstattes med phenol eller en kemisk ækvivalent dermed, eller c) omdannelse af en forbindelse med formlen (VII):
Rl3YY0(CH2,n'(NH)m'z hvori n, m og Z har de tidligere definerede betydninger, og 35 i3 12 R er et forstadium for en gruppe R R N-Y-, som tidligere defineret heri, * 16 DK 168763 B1 o d) til fremstilling af forbindelser, hvori m er 1, reduktion af en forbindelse med formlen (VIII):
, Rl4'VJi^0'CH2)n-l-Rl5-Z
5 JJ (VIII) 14
hvori n og Z har de tidligere definerede betydninger, R
12 14 er en gruppe R R N-Y-, eller R“' har den tidligere definerede 15 betydning, og R er en gruppe -CH=N eller -CONH-, 10 e) til fremstilling af forbindelser, hvori m er 1, X' er oxygen, 7 8 og R og R ikke forbundet til dannelse af en benzenring, omsætning af en forbindelse med formlen (IX) med en forbindelse med formlen (X): 15
r1r2n-yv a ,0(CH.J -NH-CN
YY
U R/ CH (OH) COR° 20 (IX) (X) 1 2 7 8’ hvori R , R , Y, n, R og R har de tidligere definerede betydninger, 25 f) til fremstilling af forbindelser, hvori m er 1 og X er-'CH, reduktion af en forbindelse med formlen (XI): bc‘ R^N-Y—-0(CH2) -ΝΪΤ| R (XI) - u n 0 hvori R , R , Y, n, R , R4 og R5 har de tidligere definerede betydninger, eller o * 17 DK 168763 B1 g) til fremstilling af forbindelser, hvori m er 0, W er N, V er C, -0(CH2 )n~kæden er bundet til V, og R"^ og er forbundet til dannelse af en eventuelt substitueret benzenring, omsætning af en forbindelse med formlen (XII) og eventuelt 5 substitueret ortho-phenylendiamin: β1Η2Ν·γν/\/Ο(εΗ2)η-0^^ T II *Q (XII)
10 KJ
1 2 hvori R , R , Y og n har de tidligere definerede betydninger, og Q er en udskiftelig gruppe, og derefter om ønsket dannelse af et farmaceutisk acceptabelt 15 salt.
L er passende C^_galkylthio, benzylthio, chlor eller brom.
Heraf foretrækkes chlor.
20
Reaktionen mellem en forbindelse med formlen (III) og en forbindelse med formlen (IV) kan gennemføres under en lang række betingelser, afhængigt af karakteren af forbindelsen med formlen (IV). Reaktionen kan f.eks. gennemføres uden nærværelse af opløsningsmiddel ved 120-170°C, eller reaktionen kan gennemføres i et i alt væsentligt inaktivt opløsningsmiddel, f.eks. i en C-^_galkanol, pyridin eller anisol, ved en temperatur mellem -10°C og 140°C.
Ved reaktionen mellem forbindelserne med formlerne (V) og 30 ·, (VI) er L passende chlor eller brom. Reaktionen gennemføres passende under basiske betingelser, f.eks. kan anionen af forbindelsen med formlen (V) blive dannet f.eks. under anvendelse af natriumhydrid eller et alkali- eller jordalkalimetal-carbonat. Reaktionen gennemføres i et egnet aprotisk opløs- uw ningsmiddel, f.eks. dimethylformamid eller acetone, ved en temperatur, der ikke er ekstrem, f.eks. mellem 0 og 100°C, passende mellem omgivelsernes temperatur og 70°C.
o 18 DK 168763 B1 I forbindelserne med formlen (VII) og (VIII) er i et tilfælde R^ en gruppe R^R^N(CH9) CO(CEL·) hvor x + y = 0-3. x og ^ e ^ y 12 Y er fortrinsvis begge 0, således at gruppen R R NCO- er et 1 2 forstadium for gruppen R R NCH9~. Omdannelsen af en sådan «I 2 ^ 5 gruppe ) - kan gennemføres ved reduktion f.eks. med et hydrid, f.eks. lithiumaluminiumhydrid.
13 R er alternativt en gruppe -CHO eller -alkylen-CHO, der 1 2 kan omdannes til en gruppe R R N-Y- ved reaktion med en amm 10 12 R R NH under betingelser for reduktiv animering. Aldehydgruppen kan eventuelt være beskyttet som et acetal- eller cyklisk 13 acetalderivat. I et andet egnet tilfælde kan R være en gruppe 1 2 HO-Y-, der kan omdannes direkte til R R N-Y- eller indirekte _ dertil f.eks. gennem en gruppe, såsom Br-Y-, og derpå til 15 i2 R R N-Y—. Sådanne omdannelser kan gennemføres på sædvanlig måde.
Forbindelserne med formlen (VIII) kan forsigtigt reduceres 2o til dannelse af forbindelser med formlen (1) f.eks. under anvendelse af lithiumaluminiumhydrid i et etheropløsnings-middel, når R15 er -CONH-, og f.eks. under anvendelse af et borhydrid i alkanol, lithiumaluminiumhydrid i etheropløsnings-middel eller katalytisk hydrogenering, når R*5 er -CH=N-.
25
Forbindelserne med formlen (IX) og (X) kan omsættes på sædvanlig måde f.eks. i vandig opløsning ved en temperatur fra omgivelsernes temperatur til 100°C i nærværelse af en mineral-syrekatalysator eller fortrinsvis i nærværelse af en basisk 30 katalysator, f.eks. natriumhydroxid, ved en temperatur fra omgivelsernes temperatur til 100°C, f.eks. ved en temperatur fra 40 til 60°C.
N-oxiderne med formlen (XI) kan reduceres på sædvanlig måde.
35 I et foretrukket tilfælde gennemføres reduktionen under anven delse af phosphortribromid.
19 DK 168763 B1
Ved reaktionen mellem eventuelt substitueret ortho-phenylen-diamin og en forbindelse med formlen (XXI) er Q passende C^_4~ alkoxy, f.eks. methoxy eller ethoxy. Reaktionen gennemføres i et i alt væsentligt inaktivt opløsningsmiddel, f.eks C1-4-5 alkonol,ved en temperatur, der ikke er ekstrem, passende omgivelsernes temperatur.
' Farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelserne med formlen (I) kan fremstilles ud fra den tilsvarende base af forbindelserne med formlen (I) på sædvanlig made. Basen 10 kan f.eks. omsættes med en syre i en C^_4alkanol, eller der kan anvendes en ionbytterharpiks. Saltene af forbindelserne med formlen (I) kan omdannes indbyrdes under anvendelse af ionbytterharpikser. Salte, der ikke er farmaceutisk acceptable, kan derfor anvendes, da de kan omdannes til farmaceutisk accep-15 table salte.
Forbindelserne med formlen (III) kan fremstilles ved hjælp af fremgangsmåderne fra de europæiske patentpublikationer nr. 13071 og 15138 og GB-patentansøgning 2030979A. Forbindelserne med formlen (VI), hvori m er 1 kan fremstilles ved omsæt-20 ning af en tilsvarende forbindelse med formlen (IV) med en aminoalkanol og derpå omdannelse af en hydroxygruppe til en gruppe L*. Forbindelserne med formlen (IX) kan fremstilles ved omsætning af en forbindelse med formlen (III) og cyanogen-bromid.
0 20 DK 168763 B1
Forbindelserne med formlen (VII) kan fremstilles på tilsvarende måde som beskrevet i forbindelse med fremstillingen af forbindelser med formlen (I),f.eks. ved omsætning af en forbindelse med formlen (VI) med en analog til formlen (V), hvori R R N-Y-5 er erstattet med R^ forudsat, at R^ er beskyttet på passende og nødvendig måde.
. 15
Forbindelserne med formlen (VIII), hvori R er CI^N, kan fremstilles ved omsætning af en forbindelse med formlen (XIII) 10 med en forbindelse med formlen (XIV): 15 nh2-z (XIII) (XIV) 14 hvori R , n og Z har de tidligere definerede betydninger,, eventuelt i nærværelse af en sur katalysator. Forbindelserne 20 15 med formlen (VIII), hvori R er -CONH-, kan fremstilles ved omsætning af en forbindelse med formlen (XIV) med et aktiveret derivat af en forbindelse med formlen (XV):
25 Rl4\iirN^0‘CH2,“-iC02H
Xj 14 ^ hvori R og n har de tidligere definerede betydninger. Egnede aktive derivater er acylhalogenider, anhydrider og aktiverede estere. Aldehyderne med formlen (XIII) og syrerne med formlen (XV) og derivater deraf kan fremstilles på sædvanlig måde.
Forbindelserne med formlen (XI) kan fremstilles ved hjælp af fremgangsmåder, der er analoge med de, der er. beskrevet i forbindelse med fremstillingen af forbindelser med formlen (I). R·3 er passende benzyloxy eller C^_galkoxy i parastilling til N-O-gruppen. En forbindelse med formlen (III) kan f.eks. omsættes med en forbindelse med formlen (XVI): * R16
O
21 DK 168763 B1 fV‘ . Av 1 4
hvori Q er en afgående gruppe, f.eks. chlor eller brom, R
5 16 og R har de tidligere definerede betydninger, og R er en gruppe R eller en gruppe, der kan omdannes dertil, f.eks.
nitro, som kan omdannes til benzyloxy eller C^_^alkoxy, og derefter, hvor det er passende, omdannelse af R1 til en gruppe R^, som tidligere defineret.
Forbindelserne med formlen (XII) kan fremstilles ved hjælp af i teknikken kendte metoder. Forbindelser, hvori Q er C-, ,-15 . 1 6 alkoxy, kendes specielt fra eller kan fremstilles ved hjælp af fremgangsmåderne, der er beskrevet i EP-A-87274 og EP-A- 50407.
Den følgende beskrivelse og eksemplerne tjener til at belyse opfindelsen.
Eksempel 1 2-[3-[3-(piperidinomethyl)phenoxy]propylamino3 benzoxazol
Ved 0°C og under nitrogen blev 2-chlorbenzoxazol .(0,17 g) sat til 3-[3-(piperidinomethyl)phenoxy]propylamin (0,28 g) og triethylamin (0,40) i ethanol (2 ml). Reaktionsblandingen 30 blev omrørt i en time ved 0°C, omrørt ved stuetemperatur i 16 timer, inddampet under reduceret tryk og underkastet søjlekromatografi på silica (chloroform:methanol 25:1) til opnåelse af titelforbindelsen som en olie (0,35 g). Denne blev behandlet med vandfri oxalsyre (2,1 ækvivalenter) i methanol (5 ml).
35 Tilsætning af diethylether gav 2-[3-[3-(piperidinomethyl)phe~ noxy]propylamino]benzoxazoldioxalat (0,245 g), smeltepunkt 172-174°C (omkrystalliseret fra isopropanol-ethylacetat).
2-[3-[3-(piperidinomethyl9phenoxy]propylaminoj-3-chlorpyridin o
Eksempel 2 22 DK 168763 B1 5 3-[3-(piperidinomethyl)phenoxy]propylamin (2,17 g) og 2,3-di- chlorpyridin (1,27 g) blev opløst i 3-methylpyridin (6 ml) og omrørt under tilbagesvaling i 16 timer. Størstedelen af reaktionsmidlet blev fjernet ved vacuumdestillation (120 torr, 70-80°C), og resten blev neutraliseret med vandig kaliumcarbonat 10 (5%, 40 ml) vasket med vand (2 x 100 ml) og ekstraheret i chloroform (40 ml). Chloroformekstrakten blev inddampet under reduceret tryk og underkastet søjlekromatografi (chloroform:met- hanol 25:1) til opnåelse af titelforbindelsen som en olie (1,15 g). Denne blev behandlet med oxalsyre som i eksempel 15 1 til opnåelse af 2-[3-[3-(piperidinomethyl)phenoxy]propyl-amino]-3-chlorpyridindioxalat (1,1 g), smeltepunkt 154-155°C.
Eksempel 3 20 2- [3-[3-(piperidinomethyl)phenoxy]propylamino]quinolin 3- [3-(piperidinomethylJphenoxy]propylamin (2,0 g) og 2-chlor-quinolin (1,31 g) blev smeltet ved 140° i to timer. Olieresten blev optaget i methanol/vand (5:50), neutraliseret med fast kaliumcarbonat og ekstraheret i chloroform. Chloroformekstrakten blev tørret, inddampet under reduceret tryk o.g underkastet middeltrykvæskekromatografi (chloroform) til opnåelse af titelproduktet som en olie (0,77 g). Denne blev behandlet med malein-syre til opnåelse af 2-[3-[3-(piperidinomethyl)phenoxy]propyl-
^ O
amino]quinolindimaleat (0,4 g), smeltepunkt 148-150 C (omkrystalliseret fra ethanol).
35 2-[3-[3-(piperidinomethyl)phenoxy3propylamino]pyrimidin
O
Eksempel 4 23 DK 168763 B1 5 3-[3-(piperidinomethyl)phenoxy]propylamin (2,0 g) og 2-chlor- pyrimidin (0,92 g) blev smeltet ved 160°C i en time. Reaktionsblandingen blev oparbejdet på tilsvarende måde, som beskrevet i eksempel 3 til opnåelse af titelforbindelsen som en olie. Denne blev behandlet med oxalsyre til opnåelse af 2-[3-[3-(pi-10 peridinomethyl)phenoxy]propylamino]pyrimidindioxalat (0,8 g), smeltepunkt 181-183°C (omkrystalliseret fra methanol).
Eksempel 5 15 2- [3- [3- (piperidinomethyl )phenoxy ] propyl amino 3 benzthiazol 3- [3-(piperidinomethyl)phenoxy]propylmin (7,0 g) og 2-chlor-benzthiazol (5,26 g) blev opløst i dichlormethan for at sikre god blanding. Opløsningsmidlet blev derpå afdampet, og resten 20 q t smeltet ved 130 C i 16 timer. Den afkølede reaktionsblandmg blev underkastet kromatografi på silica (chloroformrmethanol 10:1) til opnåelse af titelforbindelsen som en olie (8,5 g).
Denne blev behandlet med maleinsyre i isopropanol til opnåelse af 2-[3-[3-(piperidinomethyl)phenoxyJpropylamino]benzthiazol-25 o dimaleat, smeltepunkt 113 C (dekomponering) (omkrystalliseret fra ethylacetat og isopropanol-ethylacetat).
Eksempel 6 30 2- [3-[3- (piperidinomethyl )phenoxy 3 propyl amino jpyridin 3- [3-(piperidi-nomethyl )phenoxy] propyl amin (20 g) og 2-brom-pyridin (12,64 g) blev omrørt ved 125°C i 3 1/2 dage. Den 35 afkølede reaktionsblanding blev underkastet søjlekromatografi på silica (chloroformimethanol 10:1) til opnåelse af titelforbindelsen som en olie. Denne blev behandlet med maleinsyre i ethanol for efter tilsætning af diethylether at opnå *
O
24 DK 168763 B1 2-[3-[3-(piperidinomethyl)phenoxy]propylamino]pyridindiama-leat som et hvidt fast stof (11,40 g), smeltepunkt 116-117°C (omkrystalliseret fra isopropanol).
5
Eksempel 7 2- [3-[3-(piperidinomethyl)phenoxy]propylamino 3-6-methoxypyridin 3- [3-(piperidinomethyl)phenoxy]propylamin (14,90 g) og 2-brom-10 6-methoxypyridin (5,64 g) blev opvarmet under omrøring i et oliebad ved 165-170°C i 5 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet, opløst i fortyndet saltsyre til pH-værdi 3-4, vasket med ether (5 gange), indstillet på pH-vasrdi 9-10 med fortyndet natriumhydroxid og ekstraheret i ether (5 gange). pH-værdien 15 blev indstillet efter hver ekstraktion. De sidstnævnte ether-ekstrakter blev forenet, tørret (MGSO^), inddampet under reduceret tryk og underkastet middeltrykkromatografi på silica under anvendelse af ethylacetat som elueringsmiddel til opnåelse af titelforbindelsen som en olie (2,45 g).' 'Denne blev behandlet 20 med maleinsyre i ethanol til opnåelse af 2-[3-[3-(piperidinomethyl )phenoxy]propylamino]-6-methoxypyridindimaleat (2,71 g), smeltepunkt 114,5-115°C.
25 Eksempel 8 2- [3-[3-(piperidinomethyl)phenoxy]propylamino3-4-ethoxy-quinolin 3- [3-(piperidinomethyl)phenoxy]propylamin (9,93 g) og 2-chlor-2-ethoxyquinolin (4,15 g) blev smeltet ved 160°C i 4 1/4 time. Reaktionsblandingen blev afkølet, opløst i fortyndet saltsyre til pH-værdi 6 og vasket med diethylether (2 gange). Opløsningens pH-værdi blev indstillet på 5 og derpå blev ekstraheret oe kontinuerligt i chloroform. Chloroformekstrakten blev ind- dampet under reduceret tryk, opløst i vand, indstillet til pH-værdi 9 med vandig natriumhydroxid og ekstraheret i diethyl- *
O
25 DK 168763 B1 ether (7 gange) og chloroform (2 gange). Ether- og chloroformekstrakterne blev tørret (MGSO^) og inddampet til opnåelse af titelforbindelsen som en olie (7,92 g). Denne blev behandlet med maleinsyre i ethanol til opnåelse af 2-[3-[3-(piperidino- 5 methyl)phenoxy]propylamino]-4-ethoxyquinolindimaleat (8,24 g), smeltepunkt 145,5-147,5°C (omkrystalliseret fra ethanol).
Eksempel 9 10 2- [3-[3-(piperidinomethyl)phenoxy]propylaminoJthiazol 3- [3-(piperidinomethyl)phenoxy]propylamin (7,45 g) og 2-brom-thiazol (2,46 g) i pyridin (25 ml) blev omrørt under tilbagesvaling i 20 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet, inddampet 15 og fordelt mellem chloroform og vand. Chloroformlaget blev inddampet og underkastet middeltryksøjlekromatografi på silica (chloroform:methanol 19:1) til opnåelse af titelforbindelsen som en olie. Denne blev omdannet til 2-[3-[3-(piperidinomet-hyl)phenoxy]propylamino]thiazoldihydrochldrid, smeltepunkt 192,5-193,5°C (omkrystalliseret fra isopropanol-ethylacetat).
Eksempel 10 2- [3-[3-(piperidinomethyl)phenoxy 3propylamino3-1-methyl- 26 benzimidazol 3- [3-(piperidinomethyl)phenoxy]propylamin (2,41 g) og 1-methyl-2-methylthiobenzimidazol (1,57 g) blev smeltet ved 150°C i 30 6 timer. Den afkølede rest blev underkastet søjlekromatografi på silica (chloroform:methanol 19:1) til opnåelse af titelforbindelsen som en olie. Denne blev behandlet med maleinsyre til opnåelse af 2-[3-[3-(piperidinomethyl)phenoxy]propylamino3-1-methylbenzimidazoldimaleat (0,87 g), smeltepunkt 153-154°C 35 (omkrystalliseret fra isopropanol).
3-[3-[3-(piperadinomethyl)phenoxy]propylamino]pyridin Λ
O
Eksempel 11 26 DK 168763 B1 5 i) 3-[3-(piperidinomethyl)phenoxy]propionsyre (GB-patentansøg- ning 2047238A) som hydrochloridet (3,0 g.) blev suspenderet i dichlormethan (70 ml) og behandlet med dimethylformamid (15 dråber) og thionylchlorid (4,73 g). Opløsningen blev omrørt ved stuetemperatur i 2 timer og inddampet, og resten blev 10 opløst i vandfri dimethylformamid (35 ml). Denne opløsning blev under omrøring langsomt sat til 3-aminopyridin (0,94 g) i dimethylformamid (35 ml). Triethylamin (2,18 g) blev derpå tilsat, og blandingen blev omrørt i 5 timer, hvorefter den fik lov til at henstå natten over. Opløsningen blev hældt 15 i vand (220 ml), og pH-værdien blev indstillet på 9. Der blev derpå ekstraheret i ethylacetat (3 gange 100 ml). De organiske ekstrakter blev forenet, tørret og inddampet, og resten blev behandlet med petroleumsether (40-60°C) til opnåelse af 3— C3—[3— (piperidinomethyl)phenoxy]propionamido]-pyridin som et lysebrun-20 o gult fast stof (1,21 g), smeltepunkt 92-96 C.
ii) Produktet fra del i) ovenfor (1,19 g) i tetrahydrofuran (80 ml) blev tilsat langsomt til en omrørt suspension af lit- hiumaluminiumhydrid (0,80 g) i tetrahydrofuran (60 ml). Blan-25 dingen blev omrørt under tilbagesvaling i 2 1/2 time og afkølet, og hydridoverskuddet blev nedbrudt. Blandingen blev filtreret, inddampet, opløst i dichlormethan (100 ml), vasket med vand, tørret og inddampet til opnåelse af titelforbindelsen som en olie. Denne blev behandlet med maleinsyreisopropanol til 30 opnåelse af 3-[3-[3-(piperidinomethyl)phenoxy]propylamino]py-ridindimaleat (1,55 g), smeltepunkt 120,5-122°C (omkrystalliseret fra isopropanol).
35
Eksempel 12
O
27 DK 168763 B1 1- [3-[3-(piperidinomethyl)phenoxy]propylamino 3 isoquinolin 5 3-[3-(piperidinomethyl)phenoxy]propylamin (2,04 g) og 1-methyl- sulfonylisoquinolin (1,70 g) blev smeltet ved 135°C i 5 1/4 time. Den afkølede reaktionsblanding blev optaget i methanol, filtreret, inddampet og underkastet middeltryksøjlekromatografi på silica (chloroform:methanol 1:19 - under anvendelse af 10 chloroform i den anden søjle) til opnåelse af titelforbindelsen (0,56 g) som en olie. Denne blev behandlet med maleinsyre (0,35 g) i varm ethanol til opnåelse af l-[3-[3-(piperedino- methyl)phenoxy]propylamino]isoquinolindimaleat ved afkøling (0,15 g), smeltepunkt 103-105°C (omkrystalliseret fra ethanol). 15
Eksempel 13 2- [3-[3-(piperidinomethyl)phenoxy3propylamino-4-benzyloxy-pyridin 20 i) 3-[3-(piperidinomethyl)phenoxyIpropylamin (6,21 g), 2-chlor- 4-nitropyridin-N-oxid (4,36 g) og triethylamin (6,32 g) blev rørt i ethanol (30 ml) under tilbagesvaling i 3 1/2 time.
Reaktionsblandingen blev afkølet lidt efter lidt til 0°C til 25 opnåelse af 2-[3-[3-(piperidinomethyl)phenoxy]propylamino]- 4-nitropyridin-N-oxid (4,23 g), smeltepunkt 90-90,5°C.
Ved en alternativ metode kan 0,8 hydrobromid/0,2 hydrochlo- rid-saltet af det ovennævnte N-oxid fremstilles, som angivet 30 nedenfor.
3- [3-(piperidinomethyl)phenoxy]propylamin (16,67 g, 0,047 mol), 2-brom-4-nitropyridin-N-oxid (9,91 g, 0,453 mol) og triethylamin (14 ml, 0,10 mol) blev omrørt under tilbagesvaling i methanol
wO
(90 ml) i 6 timer. Ethanol blev fjernet under reduceret tryk til opnåelse af en olie, der blev opløst i 2N-saltsyre til opnåelse af en opløsning med pH-værdi 3 (indstilling med 2N- *
O
28 DK 168763 B1 natriumhydroxidopløsning om nødvendigt). Opløsningen blev ekstraheret kraftigt med chloroform, og de forenede, tørrede chloroformlag blev koncentreret under reduceret tryk til et olieagtigt fast stof, som blev henstillet under en ringe mængde 5 methanol natten over. De resulterende gule krystaller (11,7 g, 56%) blev filtreret og vasket med kold methanol til opnåelse af 2-[3-[3-(piperidinomethyl)phenoxy]propylamino]-4-nitro-pyridin-N-oxid, 0,8 hydrobromid - 0,2 hydrochlorid, smeltepunkt 197-198°C (omkrystalliseret fra ethanol).
10 ii) Benzylalkohol (0,99 g, 0,95 ml, 0,0092 ml) blev dryppet til en suspension af natriumhydrid (0,37 g, 0,0076 mol) (50% dispersion i olie) i dimethylformamid (20 ml) ved stuetemperatur under nitrogen. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur 15 i 30 minutter, hvorpå 2-[3-[3-(piperidinomethyl)phenoxy)propyl-amino-4-nitropyridin-N-oxid (som 0,8 hydrobromid - 0,2 hydro-chlorid-salt) (1,4 g, 0,003 mol) suspenderet i dimethylformamid (30 ml) blev tilsat. Til den mørkeblå blanding (indeholdende anion) blev derfor tilsat mere benzylalkohol (5 ml, overskud) 20 q og blandingen opvarmet til 80 C i 2 timer. Derefter var reaktionen stadig ufuldstændig, men den blev afsluttet 5 minutter efter tilsætning af natriumhydrid (0,37 g, 0,0076 mol).
Den brune opløsning blev hældt i vand (250 ml) og ekstraheret 25 med ethylacetat (3 gange 50 ml), og de forenede ekstrakter blev vasket med en ringe mængde vand og ekstraheret i 2N-salt-syre (3 x 35 ml). De sure ekstrakter blev vasket med ethylacetat (50 ml) og indstillet til pH-værdi 10 med 50% natriumhydroxidopløsning og derpå igen ekstraheret i ethylacetat (3 x 25 ml).
30
De forenede organiske ekstrakter blev vasket med saltvand, tørret og koncentreret under reduceret tryk til opnåelse af 2-[3-[3-(piperidinomethyl)phenoxy]propylamino]r3-benz yloxy-pyridin-N-oxid, som et brunt skumlignende fast stof, (1,1 g). Omkrystallisation fra dichlormethan/40-60°C petroleumsether gav 2-[3-[3-(piperidinomethy1)-phenoxy]propylamino-4-benzyloxy-pyridin-N-oxid.
35 29 DK 168763 B1 « o På tilsvarende måde blev den 4-nitropyridin-N-oxid-frie base (1,55 g) omdannet til 4-benzyloxypyridin-4-oxidet (1,1 g), smeltepunkt 143-145,5°C (omkrystalliseret fra dichlormethan/ 40-60°C petroleumsether).
5 iii) En del af produktet fra ii) ovenfor (1,10 g) i ethanol (100 ml) blev underkastet hydrogenering ved 345 kPa i nærværelse af Raney nikkel (ca. 0,1 g). Efter 5 timers forløb blev reaktionsblandingen filtreret og vasket med ethanol.
10 Filtratet blev inddampet under reduceret tryk til opnåelse af 2—[3—[3—(piperidinomethyl)phenoxy]propylamino-4-benzyloxy-pyridin (1,07 g) som en olie. Denne blev opløst i ether og behandlet med valinsyre i ethanol til opnåelse af dimaleat- saltet (1.08 g), smeltepunkt 145,5-147,5°C (omkrystalliseret 15 fra ethanol).
Eksempel 14 2-[3-[3-(piperidinomethy1)phenoxy]propylamino]-4,5-dimethyl-thiazol i) Thionylchlorid (23,8 g) blev tilsat langsomt til en afkølet (0°C) blanding af 3-[3-(piperidinomethyl)phenoxy]propionsyre og dimethylformamid (0,5 ml) i dichlormethan (100 ml). Den 25 resulterende suspension blev omrørt ved stuetemperatur natten over, og opløsningsmidlet blev fjernet under reduceret tryk til opnåelse af 3-[3-(piperidinomethyl)phenoxyJpropionylchlo-ridhydrochlorid (18,9 g) som en olie. · · 30 ii) En del af produktet fra i) (4,1 g), 2-amino-4,5-dimethyl-thiazolhydrochlorid (2,12 g) og triethylamin (20 ml) i dimethyl-formamid (30 ml) blev omrørt i 4 timer ved stuetemperatur, henstillet natten over og derpå fordelt mellem chloroform og vand. Chloroformlaget blev vasket med vand, tørret og ind-
wO
dampet til dannelse af en sort olie, som blev underkastet søjlekromatografi på silica under anvendelse af chloroform: methanol (10:1) som elueringsmiddel til opnåelse af 2-[3-[3-
O
30 DK 168763 B1 (piperidinomethyl)-phenoxyIpropionamido]-4,5-dimethylthiazol (0,45 g).
iii) En opløsning af produktet fra del ii) (0,45 g) i tør 5 tetrahydrofuran (20 ml) blev langsomt sat til en omrørt suspension af lithiumaluminiumhydrid (0,46 g) i tetrahydrofuran (70 ml), og den resulterende blanding blev omrørt ved stuetemperatur i en time. Vandig ammoniumchlorid blev tilsat dråbevis indtil brusningen ophørte efterfulgt af tilsætning af ethylacetat. Den resulterende blanding blev filtreret, og ethylacetatlaget blev vasket med vand, tørret og inddampet til opnåelse af en grøn olie, som først blev underkastet søjlekromatografi på silica under anvendelse af diethylether: 33% ethylamin i ethanol (50:1) som elueringsmiddel, og for det 15 andet præparativ højtryks(high performance)søjlekromatografi under anvendelse af 50% acetonitril i vandig ammoniumacetat (0,1 ml) som elueringsmiddel. De ønskede fraktioner fra den præparative søjle blev forenet, inddampet til ca. 1/3 volumen og ekstraheret med chloroform. Chloroformekstrakterne blev 20 tørret og inddampet til opnåelse af titelforbindelsen som en olie. Denne blev behandlet med maleinsyre i isopropanol for efter omkrystallisation fra isopropanol/ethylacetat at give 2-[3-[3-(piperidinomethyl)phenoxy]propylamino]-4,5-di-methylthiazoldimaleat som hvide krystaller (52 mg), smeltepunkt 123-125°C.
Eksempel 15 2- [ 5 - C 3 - (piperidinomethyl) phenoxy ] pentyl amino Jbenzthiazol ou 5-[3-(piperidinomethyl)phenoxy]pentylamin (0,8 g) og 2-chlor-benzthiazol (0,53 g) blev smeltet ved 140°C i 3 timer. Den afkølede rest blev underkastet middeltryksøjlekromatografi 35 på silica under anvendelse af ethylacetat som elueringsmiddel til opnåelse af titelforbindelsen som en olie. Denne blev omdannet til 2-[5-[3-(piperidinomethyl)phenoxy]pentylamino]-benzthiazoldihydrochlorid (0,18 g), smeltepunkt 140-145°C (omkrystalliseret fra ethanol/ether).
* 2-[2-[3-(piperidinomethy1)phenoxy]ethylamino 3 benzthiazol
O
Eksempel 16 31 DK 168763 B1 5 i) En blanding af 3-(piperidinomethyl)phenol {7 g), chlorace-tonitril (2,77 g) og kaliumcarbonat (5,06 g) i tør acetone (100 ml) blev omrørt under tilbagesvaling natten over. Reaktionsblandingen blev filtreret, og filtratet blev inddampet til opnåelse af en rest, der blev underkastet søjlekromatografi 10 på silica under anvendelse af chloroform:methanol (20 ml) som elueringsmiddel til opnåelse af 3-(piperidinomethyl)phenoxy-acetonitril (5,6 g).
ii) En filtreret opløsning af produktet fra i) (5,6 g) i tør 15 diethylether (600 ml) blev tilsat dråbevis i løbet af to timer til en omrørt suspension af lithiumaluminiumhydrid (1,06 g) i diethylether (100 ml). Den resulterende blanding fik lov til at henstå natten over, og hydridoverskuddet blev nedbrudt ved dråbevis tilsætning af vandig ammoniumchlorid indtil brus- : 20 ning ophørte. Blandingen blev filtreret og inddampet til opnåelse af 2-[3-(piperidinomethyl)phenoxy]ethylamin (5,11 g).
iii) En del af produktet fra ii) (2,52 g) og 2-chlorbenzthiazol blev smeltet ved 100°C i 4 timer og derpå ved 125°C i 4 timer.
25
Den afkølede rest blev underkastet søjlekromatografi på silica under anvendelse af dichlormethan:methanol:ammoniumhydroxid (90:5:0,5) som elueringsmiddel til opnåelse af titelforbindelsen. Denne blev behandlet med maleinsyre i isopropanol til opnåelse 2-[2-[3-(piperidinomethyl)phenoxy]ethylamino]benz-30 o thiazoldimaleat (1,47 g), smeltepunkt 141-142 C (omkrystalliseret fra isopropanol/ethylacetat).
35 2—[4— C 3—(piperidinomethyl)phenoxy]butylamino]benzthiazol
O
Eksempel 17 32 DK 168763 B1 5 På tilsvarende måde, som beskrevet i eksempel 16 ii), gav reaktion mellem 4-[3-(piperidinomethy1)phenoxy]butyronitril (2,58 g) og lithiumaluminiumhydrid (0,46 g) 4-[3-(piperidino-methyl)phenoxy]butylamin (2,55 g) som en olie. Denne olie og 2-chlorbenzthiazol (1,81 g) blev smeltet ved 130°C i 4 10 timer. Den afkølede rest blev underkastet søjlekromatografi på silica under anvendelse af dichlormethan:methanol:ammoniumhydroxid (90:5:05) som elueringsmiddel til opnåelse af titelforbindelsen (1,6 g), smeltepunkt 92-93°C (omkrystalliseret fra toluen).
15
Eksempel 18 2- [3-[3-(piperadinomethyl)phenoxy]propylamino]-3-methoxy- 20 EZridin 3- [3-(piperidinomethyl)phenoxy]propylamin (3,97 g) og 2-brom- 3-methoxypyridin (1,50 g) blev opvarmet under omrøring til 100°C i 48 timer. Den afkølede rest blev fordelt mellem chloro- 25 form og vand. De vandige lag blev yderligere ekstraheret med chloroform, og de forenede chloroformlag blev vasket med vand, tørret og inddampet til tørhed. Den brune rest blev opløst i vandig eddikesyre til pH-vaerdi 4 og ekstraheret med ether til fjernelse af uomsat 2-brom-3-methoxypyridin. Den vandige 3Q opløsning blev gjort basisk med kaliumcarbonat til pH-værdi 9-10 og derpå ekstraheret med chloroform. De forenede chloro-formekstrakter blev vasket, tørret og inddampet til tørhed. Resten blev underkastet søjlekromatografi på silica på chloroform som elueringsmiddel til opnåelse af titelforbindelsen „ som en olie. Denne blev behandlet med maleinsyre i isopropanol til opnåelse af 2-[3-[3-(piperidinomethyl)phenoxy]propylamino]- 3-methoxypyridindimaleat (0,82 g), som et hvidt fast stof, smeltepunkt 111-112°C (omkrystalliseret fra acetone-ethyl-acetat).
4-[3-[ 3-piperidinomethy1)phenoxy]propylamino]quinazolin
O
Eksempel 19 33 DK 168763 B1 5 3-[3-(piperidinomethyl)phenoxy]propylamin (2,48 g) og 4-chlor-quinazilin (1,64 g) blev otnrørt i acetone (30 ml) ved stuetemperatur i 7 dage. Acetonen blev afdampet, og olieresten blev opløst i 2N-saltsyre. Den sure opløsning blev ekstraheret med ethylacetat. Den vandige opløsning blev derpå gjort basisk 10 til pH-værdi 9 og blev ekstraheret med ethylacetat. Et fast stof udkrystalliseredes fra den basiske ethylacetatekstrakt og blev opsamlet og opløst i choroform. Chloroformopløsningen blev vasket med vand, tørret og inddampet til tørhed. Resten blev omkrystalliseret fra ethylacetat til opnåelse af titel- 15 „ o forbindelsen (0,6 g), smeltepunkt 111 C.
Eksempel 20 4-[3-[3-(piperidinomethyl)phenoxy]propylamino]quinolin 3-[3-(piperidinomethyl)phenoxy]propylamino (13,51 g) og 4-
chlorquinolin (4,45 g) blev opvarmet under omrøring ved 155°C
i 2 1/2 time. Den afkølede reaktionsblanding blev opløst i 2N-saltsyre til pH-værdi 3-4, og den sure opløsning blev eks-25 traheret med ethylacetat. Den vandige opløsning blev derpå gjort basisk til en pH-værdi på over 9 og blev ekstraheret med chloroform adskillige gange. De forenede chloroformekstrakter blev tørret og inddampet til tørhed·til opnåelse af titel-3Q forbindelsen som en olie. Denne blev behandlet med maleinsyre i ethanol til opnåelse af 4-[3-[3-(piperidinomethyl)phenoxy]-propylaminoJquinolindimaleat (8,9 g), smeltepunkt 127-127,5°C (omkrystalliseret fra isopropanol).
35 DK 168763 Bl
O
Eksempel 21 34 2— [3—[3-(dimethylaminPmethyl)phenoxyjpropylaminojbenzthiazol 5 3- [3-(dimethylaminomethyl)phenoxy]propylamin (2,38 g) og 2-chlorbenzthiazol (1,94 g) blev smeltet ved 130°C i to timer.
Den afkølede rest blev underkastet søjlekromatografi på silica under anvendelse af cloroform efterfulgt af chloroform:methanol (25:1) som elueringsmiddel til opnåelse af titelforbindelsen 10 som en gul olie. Denne blev omdannet til 2-[3-[3-(dimethyl-aminomethyl)phenoxy]propylamino]benzthiazoldihydrochlorid (0,37 g), smeltepunkt 154-155°C (omkrystalliseret fra ethanol/ ether).
15
Eksempel 22 2- [3-[3-(pyrrolidinomethyl)phenoxyIpropylamino]benzthiazol 3- [3-(pyrrolidinomethyl)phenoxy]propylamiri (2,0 g) og 2-chlor-20 0 benzthiazol (1,45 g) blev smeltet ved 130 C i 2 1/2 time.
Den afkølede reaktionsblanding blev underkastet søjlekromatografi på silica under anvendelse af chloroform og derpå chloroform:methanol (10:1) som elueringsmidler til opnåelse af titelforbindelsen som en gul olie. Denne blev behandlet 25 med maleinsyre i ethanol til opnåelse af 2-[3-[3-(pyrrolidino-methyl)phenoxy]propylamino]benzthiazoldimaleat (0,35 g), smeltepunkt 91-92°C (omkrystalliseret fra isopropanol/ether).
Eksempel 23 30 -c- 2-[3-[3-(hexahydroazepinomethyl)phenoxyIpropylamino]-benzthiazol På tilsvarende måde, som beskrevet i eksempel 22, blev produktet
uO
opnået ved reaktion mellem 3-[3-(hexahydroazepinomethyl)phenoxy ] propyl amin og 2-chlorbenzthiazol behandlet med maleinsyre til opnåelse af 2-[3-[3-(hexahydroazepinomethyl)phenoxy]pro- * 35 DK 168763 B1
O
pylamino]benzthiazoldimaleat (0,86 g), smeltepunkt 112-113°C (omkrystalliseret fra ethanol/ether).
Eksempel 24 5 2-C 3-[3-(piperidinomethyl)phenoxy ]propylamino3-5,6-dimethyl-benzthiazol i) En opslæmning af 2-amino-5,6-dimethylbenzthiazol (3,33 g) 10 i iseddikesyre (35 ml) blev sat langsomt til en afkølet (under 20°C) opløsning af natriumnitrit i koncentreret svovlsyre (20 ml) med konstant omrøring. Reaktionsblandingen blev omrørt i 1/2 time, medens temperaturen blev holdt under 20°C. Ether (300 ml) blev langsomt tilsat, og den resulterende blanding 15 o blev omrørt ved 0 C i en time. Der blev opsamlet et bundfald, som blev sat direkte til en kold opløsning af cuprouschlorid (1,85 g) i saltsyre (5N, 70 ml). Blandingen blev neutraliseret ved tilsætning af kaliumcarbonat, og dannet brunt bundfald blev opsamlet. Dette blev underkastet søjlekromatografi på 20 silica under anvendelse af chloroform som eluermgsmiddel til opnåelse af 2-chlor-5,6-dimethylbenzthiazol (273 "mg), smeltepunkt 175°C.
ii) Produktet fra i) (273 mg) og 3-[3-piperidinomethyl)phenoxy]- 25 o propylamm (343 mg) blev smeltet ved 140 C i 6 timer. Resten blev optaget i chloroform, og opløsningen blev vasket med vand, tørret og inddampet til opnåelse af et fast stof. Dette faste stof blev underkastet søjlekromatografi på silica under anvendelse af dichlormethan:methanol:ammoniumhydroxid (90:5:0,5) 30 som elueringsmiddel til opnåelse af 2-[3-[3-(piperidinomethyl)-phenoxy]propylamino]-5,6-dimethylbenzthiazol (237 mg), smeltepunkt 126-127°C (omkrystalliseret fra ethanol).
35 4(5) — C 2— C 3—(piperidinomethyl)phenoxy 3 ethyl 3 imidazol
O
Eksempel 25 36 DK 168763 B1 5 3-(piperidinomethyl)phenol (2 g), 4(5)-[2-(brom)-ethyl]imida- zolhydrobromid (1,6 g) og kaliumcarbonat (2,7 g) blev omrørt under tilbagesvaling i acetone (20 ml) i 24 timer. Acetone blev afdampet under reduceret tryk til opnåelse af en olierest, som blev underkastet søjlekromatografi to gange (chloroform: methanol:ammoniakopløsning 95:5:1 som det første eluerings-middel og ethylacetat:methanol 95:5 som det andet eluerings-middel) til opnåelse af titelforbindelsen som en olie. Denne blev behandlet med oxalsyre til opnåelse af 4(5)-[2-[3-(pipe-ridinomethy1)phenoxy]ethyl]imidazoldioxalat, smeltepunkt 187-15 190°C (omkrystalliseret fra ethanol-vand).
Eksempel 26 2- [2-[3-(piperidinomethyl)phenoxy]ethyl 3-lB-benzimidazol 20
3- [3-(piperidinomethyl)phenoxy]propionnitril (1,5 g) EP-A-87274 blev opløst i chloroform (30 ml) og afkølet til 0°C
og methanol (0,84 g) blev tilsat. Tør hydrogenchloridgas blev boblet i opløsningen i 3 timer. Opløsningen fik lov til at henstå ved lav temperatur natten over og blev inddampet under reduceret tryk til opnåelse af methyl-3-[3-(piperidinomethyl)- phenoxy]propylimidathydrochlorid som en olie (3,77 g), der ikke blev isoleret. Denne blev optaget i methanol (20 ml) efterfulgt af tilsætning af ortho-phenylendiamin (1,16 g) 30 og omrørt ved stuetemperatur i 2 timer. Blandingen blev inddam-'-pet under reduceret tryk til opnåelse af en olieagtig rest, der blev optaget i vand, neutraliseret med kaliumcarbonat og ekstraheret i chloroform (3 gange 50 ml), som blev tørret over magnesiumsulfat. Tørringsmidlet blev filtreret fra, chloro-
OD
formvolumet blev reduceret, og opløsningen blev underkastet middeltrykvæskekromatografi (ethylacetat) til opnåelse af titelforbindelsen som ét fast stof (0,21 g), smeltepunkt 123-125°C (omkrystalliseret fra ethylacetat).
Eksempel 27 2-[3-[3-(piperidinomethyl)phenoxyjpropyl]-lH-benzimida2ol
O
37 DK 168763 B1 5
Methyl-4-[3-(piperidinomethyl)phenoxy]butyrimidathydrochlorid (5,3 g) blev fremstillet ved hjælp af fremgangsmåden fra eksempel 8 fra EP-A-87274 og blev ikke isoleret. Det blev derpå optaget med ethanol (50 ml) efterfulgt af tilsætning af ortho-phenylendiamin (1,5 g) og omrørt ved stuetemperatur i 2 timer.
10
Ethanol blev fjernet under reduceret tryk til opnåelse af en olieagtig rest, som blev opløst i vand, neutraliseret med kaliumcarbonot og ekstraheret i chloroform (2 x 25 ml). Chloro-formlaget blev tørret over magnesiumsulfat, filtreret og inddampet til et ringe volumen under reduceret tryk, og opløsningen 15 blev underkastet middeltrykvæskekromatografi (ethylacetat) til opnåelse af titelforbindelsen som fast stof, smeltepunkt 115-117°C (omkrystalliseret fra ethylacetat).
2Q Eksempel 2 8 2-[4-[3-(piperidinomethyl)phenoxy]butyl3-lH-benzimidazol 5-[3-(piperidinomethyl)phenoxy]pentannitril (1,73 g) blev opløst i chloroform (20 ml). Denne opløsning blev afkølet 25 λ til 0 C efterfulgt af tilsætning af methanol (0,81 g). Tør hydrogenchloridgas blev boblet i opløsningen i 3.timer, hvorefter opløsningen blev henstillet ved 0°C. Chloroform blev fjernet under reduceret tryk til opnåelse af en methyl-5-[3-(piperidinomethyl)phenoxy]pentanimidathydrochlorid som en
wU
olieagtig rest (1,3 g), som ikke blev isoleret. Denne blev optaget i ethanol (20 ml) efterfulgt af tilsætning af ortho-phenylendiamin (0,41 g) og omrørt ved stuetemperatur i 2 timer. Ethanol blev fjernet under reduceret tryk til opnåelse af en olieagtig rest, der blev optaget i vand, neutraliseret med kaliumcarbonat og ekstraheret i chloroform (3 x 50 ml) og tørret over magnesiumsulfat, filtreret, inddampet til ringe volumen under reduceret tryk og underkastet middeltrykvæske- *
O
38 DK 168763 B1 kromatografi (ethylacetat) til opnåelse af titelforbindelsen som et fast stof, smeltepunkt 130-131°C (omkrystalliseret fra ethylacetat).
5 Eksempel 29 3(5)-[2-[3-(piperidinomethyl)phenoxy]ethyl]pyrazol
En blanding af 3-(piperidinomethyl)phenol, 3(5)-[2-(brom)-10 ethyl]pyrazolhydrobromid og kaliumcarbonat i acetone opvarmes til opnåelse af titelforbindelsen.
Eksempel 30 15 Der fremstilles et farmaceutisk præparat til oral indgift indeholdende: vægt% 20 f2-[3-(3-(piperidinomethyl)phenoxy)- 55 J propylamino]benzthiazoldimaleat ] Dibasisk calciumphosphatdihydrat 20 / Godkendt farvestof 0,5 25 Polyvinylpyrrolidon 4,0 (Mikrokrystallinsk cellulose 8,0
Majsstivelse 8,0
Natriumglycollat 4,0
Magnesiumstearat 0,5
Bestanddelene A (idet der kan anvendes lactose eller mikrokrystallinsk cellulose i stedet for dibasisk calciumphosphatdihydrat) sammenblandes, hvorpå der tilsættes en koncentreret opløsning af polyvinylpyrrolidon og granuleres og tørres.
De tørrede korn sigtes. Bestanddelene B sættes til de tørrede korn, og blandingen presses til tabletter, der indeholder henholdsvis 100 mg, 150 mg eller 200 mg af den frie base.
O
39 DK 168763 B1
Andre forbindelser ifølge opfindelsen kan formuleres til farmaceutiske præparater ved hjælp af en lignende fremgangsmåde.
Beskrivelse 1 5 2-[3-[3-(piperidinomethyl)phenoxy3propylamino]benzimidazol 2-[3-[3-(piperidinomethyl)phenoxy]propylamino]benzimidazol, smeltepunkt 146-148°C blev fremstillet af 3-[3-(piperidino-10 methyl)phenoxy]propylamin og 2-chlorbenzimidazol på tilsvarende måde som i US-patentskrift 4447611.
Biologiske undersøgelsesmetoder og testdata 15
Histamm-^-antagonistaktiviteten af forbindelserne ifølge opfindelsen kan påvises ved inhiberingen af histaminfremkaldt tachycardia i det isolerede højre atrium fra marsvin.
I atriumtesten på marsvin fastgøres en spontan slående iso- 20 leret del af højre atrium fra marsvinet under spænding (300 mg) mellem en forankring og en transducer i et 15 ml vævsbad og neddyppet i McEwens opløsning med konstant luftning ved en temperatur på 37°C. Udgangssignalet fra transduceren forstærkes. Udgangssignalet føres videre til en flad lejerecorder. 25 Målte mængder af histamin sættes til vævsbadet således, at histaminkoncentrationen stiger trinvis, indtil hjerterytmen når et maksimum. Vævsbadet udvaskes og fyldes med frisk McEwens opløsning, der indeholder forbindelsen,.der undersøges. Opløsningen henstår i kontakt med vævet i 60 minutter, og målte 30 mængder af histamin tilsættes igen, indtil der optegnes en maksimal rytme. Prøven gentages med voksende koncentrationer af den afprøvede forbindelse og dosen af histamin, der giver 50% af den maksimale rytme, optegnes. Et dosisforhold (DR) blev beregnet ved at sammenligne koncentrationerne af histamin, 35 der krævedes til at frembringe 50% maksimal reaktion uden nærværelse og i nærværelse af antagonisten. En optegning af Log DR-1 mod LOG D (koncentrationen af forbindelsen, der afprøves) foretages, og skæringspunktet med Log (DR-1) ordinaten 0 40 DK 168763 B1 Λ tages som et mål for aktiviteten (pA2-væråi)·
Ved den ovennævnte undersøgelse gav repræsentative forbindelser til brug i præparaterne ifølge opfindelsen følgende data: 5 EA2
Forbindelse fra eksempel 1 7,2
Forbindelse fra^eksempel 3 6,2 10 Forbindelse fra eksempel 4 5,7
Forbindelse fra eksempel 5 7,6
Forbindelse fra eksempel 6 6,1
Forbindelse fra eksempel 7 6,1
Forbindelse fra eksempel 8 5,7 15
Forbindelse fra eksempel 9 7,4
Forbindelse fra eksempel 10 5,1
Forbindelse fra eksempel 12 6,4
Forbindelse fra eksempel 14 5,6
Forbindelse fra eksempel 16 5,2 20
Forbindelse fra eksempel 17 6,9
Forbindelse fra eksempel 18 6,2
Forbindelse fra eksempel 19 7,7
Forbindelse fra eksempel 21 5,9
Forbindelse fra eksempel 22 7,0 25
Forbindelse fra eksempel 23 6,5
Forbindelse fra eksempel 24 -4,6
Forbindelse fra eksempel 25 4,6
Forbindelse fra eksempel 26 4,7
Forbindelse fra eksempel 27 6,5 30
Forbindelse fra eksempel 28 6,9
Forbindelse ifølge beskrivelse 1 7,2
Hjernehistamin-E^-receptoraffiniteten for repræsentative forbindelser til brug i præparaterne ifølge opfindelsen kan på-35 vises ved ligandbindingsstudier i overensstemmelse med Gajt-kowski et al-metoden (Nature, vol 304, p 65 (1983)). Inhi- 41 DK 168763 B1 s
O
3 bering af H-tiotidinbinding til cerebral—cortexmembraner fra marsvin med forbindelserne gav inhiberingskonstanter (Ki), hvorfra følgende data er opnået: 5 PKi cortex
Forbindelse fra eksempel 1 7,1
Forbindelse fra eksempel 3 7,9 10
Forbindelse fra eksempel 4 5,5
Forbindelse fra eksempel 5 7,1
Forbindelse fra eksempel 6 7,0
Forbindelse fra eksempel 7 6,3
Forbindelse fra eksempel 8 6,7 15
Forbindelse fra eksempel 9 7,2
Forbindelse fra eksempel 10 7,5
Forbindelse fra eksempel 11 6,1
Forbindelse fra eksempel 12 7,4
Forbindelse fra eksempel 14 6,9 20
Forbindelse fra eksempel 16 6,1
Forbindelse fra eksempel 17 6,8
Forbindelse fra eksempel 18 7,4
Forbindelse fra eksempel 19 7,6
Forbindelse fra eksempel 21 6,2
Forbindelse fra eksempel 22 6,5
Forbindelse fra eksempel 23 5,9
Forbindelse fra eksempel 24 6,4
Forbindelse fra eksempel 25 6,1 3o Forbindelse fra eksempel 26 5,4
Forbindelse fra eksempel 27 7,0
Forbindelse fra eksempel 28 7,4
Forbindelse iføl^esbeskrivelse 1 7,6 35 Hjernehistamin-l^-receptoraffinitet kan også påvises ved in- hibering af dimaprit-(en specifik I^-receptoragonist) stimuleret cyklisk AMP-akkumulering i .hippocampal skiver i marsvin i overensstemmelse med Palacios et al's metode (Molecular
O
42 DK 168763 B1
Pharmacology, 14, 971 (1978)).
PKi 5
Forbindelse fra eksempel 1 7,66
Forbindelse fra eksempel 3 7,97
Forbindelse fra eksempel 4 4,64
Forbindelse fra eksempel 5 7,80 10 Forbindelse fra eksempel 6 7,25
Forbindelse fra eksempel 9 7,2
Forbindelse fra eksempel 10 8,70
Forbindelse ifølge beskrivelse 1 7,43 15
Den krampemodvirkende aktivitet af en forbindelse ifølge opfindelsen kan påvises ved at vise antagonisme af eksperimehtielt fremkaldte kramper i mus, f.eks. de, der frembringes ved maksimal elektrochok og de, som følger injektion af leptazol (pentyl entetrazol ) . Forbindelsen fra eksempel'6 beskyttede mod 20 maksimal elektrochokanfald ved doser på 30-100 mg/kg subkutant og mod leptazolfremkaldt tonisk extensorspasme på dosisafhængig måde over intervallet 30-100 mg/kg subkutant. Forbindelsen fra eksempel 5 beskyttede mod maksimale elektrochokanfald i doser på 30-100 mg/kg subkutant og mod leptazolfrem-kaldt tonisk extensorspasme på dosisafhængig måde over intervallet 10-30 mg/kg subkutant. Forbindelsen fra eksempel 1 beskyttede mod maksimale elektrochokanfald ved doser på 30-100 mg/kg subkutant og mod leptazolfremkaldt tonisk extensorspasme ved 10-100 mg/kg subkutant.
30
Under anvendelse af pialarterien fra kat ved in situ eksperi-mentiel paradigma (se f.eks. Edvinsson et al.,J. Pharmac. exp. ther., 225, 168-175 (1983)) har det vist sig, at lokalt anvendt cimitidin antagoniserer pialarterie dilationen fremkaldt af perivaskulær anvendelse af histamin (Wahl & Kuschinsky,
Circ. Res. 44, 161-165 (1979)). Intravenøst antagonisere cimiti-
O
43 DK 168763 B1 din ikke denne histaminvirkning. Forbindelsen fra eksempel 5, anvendt enten lokalt eller intravenøst, antagoniserede pialarteriedilationen fremkaldt af perivaskulært anvendt histamin.
5
Ved hjælp af en undersøgelsesmetode, der omfatter rotter, der er bedøvet med urethan, påvises det, at repræsentative forbindelser til brug i præparaterne ifølge opfindelsen gennem-trænger blod-hjernebarrieren. En radioaktivt mærket forbindelse 1 gives i doser, der er beregnet til at give ca. 2 μΜ blodkon centrationer, sammen med counter-mærket inulin som blodmarkør, gives som en stor intravenøs pille og derpå en intravenøs infusion via den laterale halevene. Koncentrationen af forbindelse og af inulin i blodet overvåges, og infusionen fortsæt- 15 ter i mindst 2 timer, indtil der er opnået ligevægt (eller i det mindste tilnærmelsesvis fast højt blodniveau). Rotten årelades for at formindske blodforureningen af hjernen. Hjernen udtages, skylles hurtigt i saltvand og dissekeres på en afkølet glasplade under anvendelse af GlowirisTci og Iversens 20 metode (1966). Vævet vejes og opløses derpå i et vævsopløsningsmiddel, f.eks. Soluene-10, natten over ved 37°C i prøveglas.
(1 ml Soluene til 150 ml væv). Iseddikesyre sættes til hvert prøveglas for at neutralisere soluenen og formindske kemi- lumiscens. Dimilume-30 (15 ml) tilsættes som scintillations-25 .......
middel, og prøveglassene henstår i 12 timer i scintillations- tælleren for yderligere at reducere kemiluminescensen før tælling af aktiviteten. Det prøvede inulin anvendes til at korrigere for rest blod i hjernen, da inulin ikke gennemtrænger blod-hjernebarrieren og forbliver udelukkende i blodet. Det molære forhold af forbindelsen i hjernen til forbindelsen i blodet beregnes derpå således, at jo højere tallet er, jo større er forbindelsens evne til at gennemtrænge blod-hjernebarrieren.
35
Forbindelsen fra eksempel 6 gav værdier på 6,5 og 4,7 ved to forskellige undersøgelser. Forbindelsen fra eksempel 1 gav værdier på 1,8 og 1,4, forbindelsen fra eksempel 5 gav værdier på 0,8, 1,2, 1,8 og 2,0 i fire forskellige forsøg, og forbindelsen fra eksempel 9 gav værdier på 2 og 3,6. Til
O
44 DK 168763 B1 « sammenligning gav cimitidin værdier på 0,04 og 0,01, og rani- 14 tidin påvises ikke over baggrunds- C-niveauer. Imipramm, et middel mod depressioner, der virker på centralnervesystemet, giver en værdi på 3,5.
5 (*Soluene-100 er et vævsopløsningsmiddel og er United Technologies Packard's varemærke. Dimilume-30 er et scintillations-middel og United Technologies Packard's varemærke).
10 Forbindelserne, der er beskrevet i eksemplerne 5 og 6, havde log P octanol/vand-værdier på henholdsvis 1,46 og 2,88, hvilket er tegn på, at forbindelserne er signifikant lipofile. Til sammenligning har cimitidin en værdi på 0,4.
15
Det har vist sig, at forbindelsernes evne til at gennemtrænge blod-hjernebarrieren kan bestemmes ved målin af deres Δ log P-værdier. Δ log P er defineret som forskellen mellem log P octanol/vand og log cyclohexan/vand. Forbindelserne, der er beskrevet i eksemplerne 5 og 6, havde Δ’ log P-værdier på 20 henholdsvis 1,74 og 1,07. Δ log P-værdien for cimitidin er over 3. En nøjagtig sammenlignelig Δ log P-værdi for cimitidin findes ikke, da cyclohexan/vand-fordelingskoefficienten for cimitidin er for ekstrem lav til let at kunne bestemmes.
25 30 35

Claims (14)

  1. 45 DK 168763 B1
  2. 1. Aminoalkylphenoxyalkylforbindelse, kendetegnet ved formlen (I): 5 R1R2N-Y. ^0(CH,) -(NH) -Z 2. m I (I) Ks 10 eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, hvori:
  3. 12. R og R uafhængigt af hinanden er C, .alkyl, eller R og 2 R sammen med nitrogenatomet, hvortil de er forbundet, betegner en pyrrolidino-, piperidino- eller hexahydroazepinoring, 15 Y er ligekædet eller forgrenet C^_^alkyl, n er 2-5, 20. er 0 eller 1, Z, når m er 1, er en gruppe med formlen (a) eller (b): <r; 30 . (a) (b) 6 , hvori X er N eller CR , 9 X' er oxygen, NR eller svovl, 35 O 46 DK 168763 B1 3 8 R -R uafhængigt af hinanden er hydrogen, C^_galkyl, phenyl, benzyl, halogen, benzyloxy eller C^_galkoxy, 9 R er hydrogen eller C^_galkyl, eller 5 3 8 vilkårligt to af R -R på nabocarbonatomer kan være forbundet til dannelse af en benzenring, hvilken benzenring eventuelt er substitueret med indtil 3 grupper valgt blandt C^_galkyl, C, j-alkoxy, halogen, phenyl, benzyl eller benzyloxy, 10 9 7 8 med den forudsætning at R ikke er hydrogen, når R og R er forbundet til dannelse af en benzenring: og med den yderligere forudsætning, at når X' er oxygen, er Ί5 7 8 R og R uafhængigt af hinanden C,_fialkyl, phenyl, hydrogen 7 s 1 b eller benzyl, eller R og R er forbundet til dannelse af en eventuelt substitueret benzenring, Z, når m er 0, er gruppe med formlen (c): 20 r10 Rn H hvori: enten V· eller W er N, og det andet er C, R^ og uafhængigt 3Q af hinanden er hydrogen, C^_galkyl, phenyl, benzyl, C^_galkoxy og halogen, eller R^ og R^, når W er N, og -0 () - kæden er bundet til V, kan være forbundet til dannelse af en benzenring, hvilken benzenring eventuelt er substitueret med 1-3 grupper valgt blandt C^_galkyl, C^_galkoxy, halogen, phenyl og benzyl. O 47 DK 168763 B1
  4. 2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at m er 0, og n er 3 eller 4.
  5. 3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, 5 at m er 1, og n er 3.
  6. 4. Forbindelse ifølge ethvert af kravene 1 til 3, k e n - 1 2 detegnet ved, at R R N-Y- er piperidmomethyl.
  7. 5. Forbindelse ifølge krav 1 eller 3, kendetegnet 7 8 ved, at R og R uafhængigt af hinanden er hydrogen, eller 7 8 R og R er forbundet til dannelse af en benzenring.
  8. 6. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet 15 ved, at V er C, og W er N, -O(CEL·) -kæden er bundet til V, 10 11 * n og R og R sammen med carbonatomet, hvortil de er bundet, danner en benzenring.
  9. 7. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, 20 at det er: 2—C 3—C 3 — (piperidinomethy1)phenoxy]propylamino]benzthiazol, 2—[3 — [3 — (piperidinomethy1)phenoxy1propylamino 3 pyridin el1er 25 4-[3-[3-(piperidinomethy1)phenoxy ] propy1amino]quinaz olin eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf. 30
  10. 8. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det omfatter en forbindelse ifølge ethvert af kravene 1 til 7 og en farmaceutisk acceptabel bærer.
  11. 9. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formlen (I) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, kendetegnet ved: O 48 DK 168763 B1 a) til fremstilling af forbindelser, hvori m er 1, bortset 7 8 fra dem, hvor X' er oxygen, og R og R ikke er forbundet til dannelse af en benzenring, omsætning af en forbindelse med formlen (III) med en xorbindelse med formlen (IV): 5 R1R2N-Y«w JD(CH0) -nh_ Xf 10 (III) (IV) hvori R1, R2, Y, n og Z har de i krav 1 definerede betydninger, og L er en gruppe, der kan erstattes med en amin, eller 15 b) omsætning af en forbindelse med formlen (V) eller et kemisk ækvivalent dertil med en forbindelse med formlen (VI): R1R2N-Yvv^ns^ OH *0 Tj X/ L -(CH9) (NH) -Z 2. m (V) (VI) 12 hvori R , R , Y, n, m og Z har de i krav 1 definerede betyd-25 i nmger, og L er en gruppe, der kan erstattes med phenol eller en kemisk ækvivalent dermed, eller c) omdannelse af en forbindelse med formlen (VII): r13-^Y>Y 0(CH2)n-(HH)m-Z (VII! hvori n, m og Z har de tidligere definerede betydninger, og 35 13 12 R er et forstadium for en gruppe R R N-Y-, som tidligere defineret heri, O 49 DK 168763 B1 d) til fremstilling af forbindelser, hvori m er 1, reduktion af en forbindelse med formlen (VIII): r1V >D(CH,)„ ,-R15-Z
  12. 5 YY 2n_1 (VIII, „ . ^ hvori n og Z har de tidligere definerede betydninger, R er en gruppe R^R^N-Y-, eller R^ ' har den i kray 1 definerede 15 betydning, og R er en gruppe -CH=N eller -CONH-, 10 e) til fremstilling af forbindelser, hvori m er 1, X1 er oxygen, 7 8 og R og R ikke forbundet til dannelse af en benzenring, omsætning af en forbindelse med formlen (IX) med en forbindelse med formlen (X): 15 RXR2N-Y 0(CH2)n-NH-CN R7CH(OH)COR8 20 (IX) (X) hvori R1, R2, Y, n, R7 og R8 har de i krav 1 definerede betydninger, 25 f) til fremstilling af forbindelser, hvori m er 1 og X er CH, reduktion af en forbindelse med formlen (XI): rVn-Y—0(CH9) -NH'f (XI) tjr J 35 10 *3 A c hvori r , R^, Y, n, R , R og R har de i krav 1 definerede betydninger, eller O 50 DK 168763 B1 g) til fremstilling af forbindelser, hvori m er 0, W er N, V er C, -0(CH_) -kæden er bundet til V, og R"*"^ og er for- bundet til dannelse af en eventuelt substitueret benzenring, omsætning af en forbindelse med formlen (XII) og eventuelt 5 substitueret ortho-phenylendiamin: R1R2N-Y^fJj7\^ 0<CH2 )n-C ,0 U 1 2 hvori R , R , Y og n har de tidligere definerede betydninger, og Q er en udskiftelig gruppe, og derefter om ønsket dannelse af et farmaceutisk acceptabelt 15 salt.
  13. 10. Anvendelsen af en forbindelse med formlen (II) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf ved fremstillingen af et medikament til behandling ' af vaskulær"hovedpine: 20 R1R2N-Y^ -0(CH,) -(NH) -Z NX'X/ 2. n m XX hvori: 25 1" 2 1 R og R uafhængigt af hinanden er C-^alkyl, eller R og R2 sammen med nitrogenatomet, hvortil de er forbundet, betegner en pyrrolidino-, piperidino- eller hexahydroazepinoring, 30 Y er ligekædet eller forgrenet C^_4alkyl, n er 2-5, m er 0 eller 1, 35 ----- - f - ------ 51 DK 168763 B1 0 ien (a) eller (b): Z, når m er 1, er en gruppe med forfl*·1- λΧ·* j r5 i a, 10 hvori X er N eller CR®, 9 X' er oxygen, NR eller svovl,
  14. 15 R^-R® uafhængigt af hinanden er hydrogen, „galkyl, phenyl, benzyl, halogen, benzyloxy eller C-^galkoxy^ 9 R er hydrogen eller C-^galkyl, eller vilkårlig to af R^-R® på nabocarbonatomer kan være forbundet til dannelse af en benzenring, hvilken benzenring eventuelt er substitueret med indtil 3 grupper valgt blandt C^_galkyl, C^galkoxy, halogen, phenyl, benzyl eller benzyloxy: 25 7 8 og med den forudsætning, at når X' er oxygen, er R og R uafhængigt af hinanden hydrogen, C, ,-alkyl, phenyl eller benzyl, 7 8 eller R og R er forbundet til dannelse af en eventuelt substitueret benzenring, 30 Z, når m er 0, er en gruppe med formlen (c): R10 3s r11 <c> H 52 DK 168763 B1 o hvori: enten V eller W er N, og det andet er C, R"^ og R^ uafhængigt af hinanden er hydrogen, C^_galkyl, phenyl, benzyl, C^_galkoxy 5 og halogen, eller R^ og R^, når W er N, og -OiCI^) -kæden er bundet til V, kan være forbundet til dannelse af en benzenring, hvilken benzenring eventuelt er substitueret med 1-3 grupper valgt 10 blandt C^galkyl, C-^galkoxy, halogen, phenyl og benzyl. 15 20 25 30 35
DK500985A 1984-11-03 1985-10-31 Heterocykliske derivater, farmaceutiske præparater indeholdende disse, deres anvendelse ved behandlingen af histaminformidlede tilstande i hjernen samt fremgangsmåder til deres fremstilling DK168763B1 (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8427878 1984-11-03
GB848427878A GB8427878D0 (en) 1984-11-03 1984-11-03 Compounds
GB858517714A GB8517714D0 (en) 1985-07-13 1985-07-13 Compounds
GB8517714 1985-07-13

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK500985D0 DK500985D0 (da) 1985-10-31
DK500985A DK500985A (da) 1986-05-04
DK168763B1 true DK168763B1 (da) 1994-06-06

Family

ID=26288415

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK500985A DK168763B1 (da) 1984-11-03 1985-10-31 Heterocykliske derivater, farmaceutiske præparater indeholdende disse, deres anvendelse ved behandlingen af histaminformidlede tilstande i hjernen samt fremgangsmåder til deres fremstilling

Country Status (22)

Country Link
US (2) US4681883A (da)
EP (1) EP0181163B1 (da)
JP (1) JPH0764816B2 (da)
KR (1) KR930002490B1 (da)
CN (1) CN85108132A (da)
AT (1) ATE48839T1 (da)
AU (1) AU576269B2 (da)
CA (1) CA1260468A (da)
DE (1) DE3574872D1 (da)
DK (1) DK168763B1 (da)
ES (2) ES8702385A1 (da)
FI (1) FI854275A7 (da)
GR (1) GR852644B (da)
HU (1) HU194211B (da)
IE (1) IE58586B1 (da)
IL (1) IL76871A0 (da)
JO (1) JO1410B1 (da)
NO (1) NO164096C (da)
NZ (1) NZ214023A (da)
PH (1) PH22679A (da)
PT (1) PT81405B (da)
ZW (1) ZW19285A1 (da)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8417194D0 (en) * 1984-07-05 1984-08-08 Boots Co Plc Therapeutic agents
CA2032154C (en) * 1989-04-28 1996-01-09 Yoshihiro Oyama Method of high sensitivity luminescence analysis
US5451596A (en) * 1992-12-29 1995-09-19 Rhone Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Cycloalkyl amine bis-aryl squalene synthase inhibitors
US5434163A (en) * 1993-05-14 1995-07-18 The Medical College Of Pennsylvania Treatment of Cryptococcus neoformans infection
US5455260A (en) * 1993-05-21 1995-10-03 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aliphatic amino bis-aryl squalene synthase inhibitors
JP2001526625A (ja) * 1995-11-13 2001-12-18 オールバニ メジカル カレッジ 鎮痛性化合物およびその使用
DE19645313A1 (de) 1996-11-04 1998-05-07 Basf Ag Substituierte 3-Benzylpyrazole
CL2008003120A1 (es) * 2007-11-01 2009-10-09 Acucela Inc Compuestos derivados de fenilalquil-, fenilalquenil-, fenilalquinil- amina, feniltioalquilamina, fenilaminoalquilamina, fenilalcoxiamina y fenilalquilguanidina; composicion farmaceutica; y uso de los compuestos para tratar un trastorno o enfermedad oftalmologica tal como retinopatia, maculopatia, retinitis pigmentosa, uveitis, entre otras.
PT3035926T (pt) 2013-08-19 2020-09-01 Univ California Compostos e métodos para tratar um distúrbio epiléptico
EP4196793A1 (en) 2020-08-11 2023-06-21 Université de Strasbourg H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA793443B (en) * 1978-07-26 1980-12-31 Glaxo Group Ltd Heterocyclic derivatives
US4496567A (en) * 1978-11-13 1985-01-29 Smith Kline & French Laboratories Limited Phenyl alkylaminopyrimidones
US4521418A (en) * 1979-02-21 1985-06-04 Smith Kline & French Laboratories Limited Guanidinothiazolyl derivatives
EP0050407A1 (en) * 1980-08-27 1982-04-28 Glaxo Group Limited 3,5-Disubstituted-1,2,4-triazole compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4439437A (en) * 1981-04-28 1984-03-27 Smith Kline & French Laboratories Limited 2-[2-Thiazolyl or 2-guanidino-4-thiazolyl methylthioethyl(or butyl)amino]-3-(hydroxy or carboxy)pyridines, compositions containing same and method of use
US4447611A (en) * 1982-05-27 1984-05-08 American Home Products Corporation Benzo-fused and heterocyclic fused imidazole anti-ulcer agents
US4490527A (en) * 1982-09-30 1984-12-25 American Home Products Corporation Benzo-fused heterocyclic anti-ulcer agents
GB8318638D0 (en) * 1983-07-09 1983-08-10 Smith Kline French Lab Chemical compounds
GB8332091D0 (en) * 1983-12-01 1984-01-11 Smith Kline French Lab Chemical compounds
GB8417194D0 (en) * 1984-07-05 1984-08-08 Boots Co Plc Therapeutic agents
ES8705400A1 (es) * 1985-03-14 1987-05-01 Sankyo Co Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de fenoxialquilaminopirimidina.

Also Published As

Publication number Publication date
DK500985A (da) 1986-05-04
DK500985D0 (da) 1985-10-31
IE852683L (en) 1986-05-03
PH22679A (en) 1988-11-14
AU576269B2 (en) 1988-08-18
US4681883A (en) 1987-07-21
KR860004053A (ko) 1986-06-16
DE3574872D1 (de) 1990-01-25
NO164096C (no) 1990-08-29
HUT38926A (en) 1986-07-28
FI854275A0 (fi) 1985-10-31
IL76871A0 (en) 1986-02-28
AU4911385A (en) 1986-05-08
NO854368L (no) 1986-05-05
US4952589A (en) 1990-08-28
EP0181163A2 (en) 1986-05-14
ATE48839T1 (de) 1990-01-15
KR930002490B1 (ko) 1993-04-02
EP0181163B1 (en) 1989-12-20
ES555013A0 (es) 1987-07-01
EP0181163A3 (en) 1987-02-25
JPH0764816B2 (ja) 1995-07-12
ES548448A0 (es) 1987-01-01
FI854275A7 (fi) 1986-05-04
NO164096B (no) 1990-05-21
JO1410B1 (en) 1986-11-30
HU194211B (en) 1988-01-28
ES8702385A1 (es) 1987-01-01
CN85108132A (zh) 1986-07-16
PT81405A (en) 1985-11-01
CA1260468A (en) 1989-09-26
GR852644B (da) 1986-03-05
JPS61115069A (ja) 1986-06-02
PT81405B (pt) 1988-02-17
ES8706643A1 (es) 1987-07-01
NZ214023A (en) 1989-08-29
IE58586B1 (en) 1993-10-06
ZW19285A1 (en) 1986-05-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4806536A (en) Piperazinyl-substituted pyridine and imidazole anti-arrhythmic agents
JPH0478628B2 (da)
KR20240095274A (ko) 프롤릴 히드록실라제 도메인-함유 단백질 (phd) 억제제 및 그의 용도
KR19990063918A (ko) 5ht2c-수용체 길항제로서의 피리미딘 유도체 및 이를 포함하는 약물
CS248750B2 (en) Production method of the 2-(n-subst.guanidino)-4-heteroarylthiazols
SE455945B (sv) Tiazolidinderivat, forfarande for framstellning och farmaceutiska kompositioner derav
US20170305895A1 (en) Substituted aminothiazoles for the treatment of tuberculosis
EP0112142B1 (en) Pyridine derivatives
US4210653A (en) Pyridyloxypropanolamines
EA018328B1 (ru) Новые гетероциклические соединения в качестве антагонистов метаботропных глутаматных рецепторов 5-го подтипа (мглу5)
US4952589A (en) Pyridine compounds
US4435396A (en) Antiulcer 2-guanidino-4-(2-substituted-amino-4-imidazolyl)thiazoles and process therefor
HUP9901208A2 (hu) (R)-5-Bróm-n-(1-etil-4-metil-hexahidro-1H-1,4-diazepin-6-il)-2-metoxi-6-(metil-amino)-3-piridin-karboxamid, eljárás előállítására és ezt a vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmény
EP0117345B1 (en) Aminopyrimidinones as histamine h2-antagonists
EP0132914B1 (en) Imidazolinone derivatives as histamine h2-antagonists
US6060472A (en) Thiadiazole compounds useful as inhibitors of H+ /K+ atpase
US4608380A (en) Substituted aminopyridones having histamine H2 -receptor blocking activity
US4863936A (en) 3,5-Substituted-2-pyridyl-alkylaminocyclobutenediones having histamine h1 -antagonist activity
EP0134096B1 (en) Aminopyrimidinone derivatives as histamine h2-antagonists
US4447611A (en) Benzo-fused and heterocyclic fused imidazole anti-ulcer agents
US4743609A (en) Indole derivatives having gastric and antisecretory and cytoprotective properties, and pharmaceutical preparations containing same
EP0452076B1 (en) Thiazole and imidazole derivatives and antiulcer composition containing same
US4336261A (en) Aryloxypropanolamines
US4366160A (en) Imidazole derivatives
KR19990035973A (ko) 비치환 및 치환된 ｎ-(피롤-1-일)피리딘아민의 항경련제로서의 용도

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed