DK169254B1 - Derivater af amider af mercaptoeddikesyre og af 3-mercaptopropionsyre og farmaceutiske præparater med indhold deraf - Google Patents

Derivater af amider af mercaptoeddikesyre og af 3-mercaptopropionsyre og farmaceutiske præparater med indhold deraf Download PDF

Info

Publication number
DK169254B1
DK169254B1 DK051484A DK51484A DK169254B1 DK 169254 B1 DK169254 B1 DK 169254B1 DK 051484 A DK051484 A DK 051484A DK 51484 A DK51484 A DK 51484A DK 169254 B1 DK169254 B1 DK 169254B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
acid
ester
compounds
ethanthioic
oxoethyl
Prior art date
Application number
DK051484A
Other languages
English (en)
Other versions
DK51484A (da
DK51484D0 (da
Inventor
Francoise Delevallee
Roger Deraedt
Odile Le Martret
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of DK51484D0 publication Critical patent/DK51484D0/da
Publication of DK51484A publication Critical patent/DK51484A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK169254B1 publication Critical patent/DK169254B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/265—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbonic, thiocarbonic, or thiocarboxylic acids, e.g. thioacetic acid, xanthogenic acid, trithiocarbonic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

DK 169254 B1
Opfindelsen angår kendte og hidtil ukendte forbindelser til brug som lægemidler. Forbindelserne er derivater af amider af mercaptoeddikesyre og af 3-mercaptopropionsyre med den almene formel I som angivet i det følgende samt deres salte og farmaceutiske præparater med indhold deraf. En del af forbindelserne med den almene formel I er kendte forbindelser, men man har 5 ikke tidligere anvist nogen terapeutisk anvendelse af dem. Opfindelsen angår også visse hidtil ukendte forbindelser med formlen I.
Visse af forbindelserne med den almene formel I er beskrevet som pesticider, herbicider eller insekticider.
10
Det gælder N-(4-chlorphenyl)-2-mercaptoacetamid, som er beskrevet i US-A-3,770,824,2-mer-capto-N-(3-(trifluormethyl)-phenyl)-acetamid, som er beskrevet i US-A-3,878,248, og 3-mercap-to-N-phenylpropanamid, som er beskrevet i US-A-2,709,706. En artikel i Agra. Univ. J. Res.,
Sci., 1979 (Pub. 1981) 28 (3), 139-142 beskriver 2-mercapto-N-(2-thiazolyl)-acetamid fra et ke-15 misk synspunkt.
Det har nu vist sig, at forbindelserne med den almene formel I og deres salte har inhiberende virkning over for enkephalinase.
20 Enkephalinase er en dipeptidylcarboxypeptidase, som specifikt hydrolyserer methionin- og leu-cinenkephalin mellem 3. og 4. aminosyre under frigivelse af et tripeptid Tyr-Gly-Gly (Swerts, J.P., Perdrisot, R., Patey, G., De La Baume, S. og Schwartz,, J.C., Europ. J. Pharmacol., 1979, 57, 279).
25 Enkephalinase deltager således direkte i den fysiologiske nedbrydning af enkephalinerne, som er naturlige endogene ligander for de opiacerede receptorer. Følgelig stimulerer forbindelserne med formlen I, som forsinker nedbrydningen af enkephalinerne, organismens forsvarsreaktioner mod smerte.
30 Opfindelsen angår altså forbindelser til brug som lægemidler, som er ejendommelige ved, at de har formlen I
R1S-(CH2)n-C-NHR2 (I)
II
35 O
hvor Ri betegner et hydrogenatom eller en acetylgruppe, n er 1, og R2 er en phenylgruppe, eventuelt substitueret i p-stillingen med et chloratom eller i m-stillingen med en trifluormethyl- DK 169254 B1 2 gruppe, eller en thiazolylgruppe, eller n er 2, og 1¾ er en phenylgruppe, eventuelt substitueret i p-stillingen med et chloratom, samt deres additionssalte med farmaceutisk acceptable syrer og baser.
5 Additionssaltene med de farmaceutisk acceptable uorganiske eller organiske syrer kan fx være saltene med saltsyre, hydrogenbromidsyre, salpetersyre, svovlsyre, phosphorsyre, eddikesyre, myresyre, propionsyre, benzoesyre, maleinsyre, fumarsyre, ravsyre, vinsyre, citronsyre, oxalsyre, glyoxylsyre, asparaginsyre, alkansulfonsyrer såsom methan- og ethansulfonsyre, arylsulfon-syrer såsom benzen- og p-toluensulfonsyre og arylcarboxylsyrer.
10
Saltene med farmaceutisk acceptable baser kan fx være saltene af alkalimetaller såsom af natrium og kalium og aminsalte, fx af trimethylamin og dimethylamin.
Blandt de omhandlede lægemidler kan især nævnes følgende forbindelser med formlen I: 15 - N-phenyl-2-mercaptoacetamid, - ethanthiosyre-S-(2-phenylamino-2-oxoethyl)-ester, - N-(4-chlorphenyl)-2-mercaptoacetamid, - ethanthiosyre-S-(2-(4-chlorphenylamino)-2-oxoethyl)-ester, - 2-mercapto-N-(3-(trifluormethyl)-phenyl)-acetamid, 20 - 3-mercapto-N-phenylpropanamid, - ethanthiosyre-S-(3-oxo-3-(phenylamino)-propyl)-ester, - N-(4-chlorphenyl)-3-mercaptopropanamid, - ethanthiosyre-S-(3-(4-chlorpheny!amino)-3-oxopropyl)-ester, - 2-mercapto-N-(2-thiazolyl)-acetamid, 25 - ethanthiosyre-S-(2-((2-thiazolyl)-amino)-2-oxoethyl)-ester, samt deres additionssalte med farmaceutisk acceptable syrer og baser.
Blandt de omhandlede lægemidler skal især nævnes: - N-(4-chlorphenyl)-2-mercaptoacetamid, 30 - ethanthiosyre-S-(2-(4-chlorphenylamino)-2-oxoethyl)-ester, - 3-mercapto-N-phenylpropanamid og - 2-mercapto-N-(2-thiazolyl)-acetamid samt deres additionssalte med farmaceutisk acceptable syrer og baser.
35 Som angivet ovenfor har forbindelserne med formlen I og deres salte meget interessante farmakologiske egenskaber, som er illustreret nedenfor i den eksperimentelle del, nemlig meget interessante inhiberende egenskaber over for enkephalinase, og de har således en meget god smertestillende virkning.
DK 169254 B1 3 På grund af disse egenskaber har de omhandlede lægemidler anvendelighed ved behandlingen af forskellige smerter, fx ved behandlingen af muskel-, led- eller nervesmerter, ved behandlingen af reumatiske smerter, arthrosis, lumbago, ved behandlingen af tandpine, zona og migræne samt til komplementær behandling ved infektions- og febertilstande.
5
Den sædvanlige dosis, som afhænger af de nærmere omstændigheder såsom den benyttede forbindelse, den behandlede patient og den pågældende lidelse, kan fx ligge mellem 20 mg og 2 g pr. dag ad oral vej hos mennesker.
10 Opfindelsen angår også farmaceutiske præparater, som i det mindste indeholder et af de omhandlede derivater eller et salt deraf med farmaceutisk acceptable syrer eller baser som aktiv bestanddel.
Disse farmaceutiske præparater kan indgives ad oral, rektal eller parenteral vej eller benyttes 15 lokalt i topisk applikation på huden eller slimhinderne.
Disse præparater kan være faste eller flydende og kan foreligge i de i den humane medicin gængs benyttede farmaceutiske former, fx uoversukrede eller oversukrede tabletter, gelatinekapsler, granulater, stikpiller, injektionspræparater, pomade, creme, gel og aerosolpræparater.
20 De fremstilles efter de normale fremgangsmåder.
Den aktive bestanddel kan inkorporeres deri sammen med i disse farmaceutiske præparater normalt benyttede tilsætningsstoffer såsom talkum, gummiarabicum, lactose, stivelse, magne-siumstearat, kakaosmør, vandige eller ikke-vandige bærestoffer, fedtstoffer af animalsk eller 25 vegetabilsk oprindelse, paraffinderivater, glycoler og diverse fugte-, dispergerings- eller emulgeringsmidler samt konserveringsmidler.
Opfindelsen angår endelig følgende hidtil ukendte forbindelser: - ethanthiosyre-S-(2-(4-chlorphenylamino)-2-oxoethyl)-ester, 30 - ethanthiosyre-S-(3-oxo-3-(phenylamino)-propyl)-ester, - ethanthiosyre-S-(3-(4-chlorphenylamino)-3-oxopropyl)-ester og - ethanthiosyre-S-(2-((2-thiazolyl)-amino)-2-oxoethyl)-ester samt deres additionssalte med syrer.
35 Forbindelserne med den almene formel I, hvor n = 1, kan fremstilles som angivet i J. Org. Chem., vol. 37, nr. 10,1972,1527.
Fremstillingsskemaet er som følger: DK 169254 B1 4
På mercaptoeddikesyre eller et funktionelt derivat deraf lader man indvirke en forbindelse med formlen HN2-R2. hvor 1¾ har samme betydning som ovenfor, til opnåelse af en forbindelse med formlen I
5 R1S-(CH2)n-C-NHR2 (I)
II
O
hvor R-| = H, og hvor R£ har samme betydning som ovenfor.
10
Man kan opnå en forbindelse med formlen I, hvor R-| = CH3-CO-, idet man fx omsætter acetylchlorid med forbindelsen med formlen I, hvor R-| = H.
Man kan direkte fremstille en forbindelse med formlen I, hvor R-| = CO-CH3, idet man omsæt-15 ter en forbindelse med formlen NH2-R2 med acetylthioeddikesyre med formlen S-COCH3 ch2-cooh 20 eller et funktionelt derivat af denne syre (forbindelse beskrevet samt teknik anvist i US-A-2,412,700).
Forbindelserne med den almene formel I, hvor n = 2, kan fremstilles i analogi med den fremgangsmåde, som er angivet i US-A-4,053,651.
25
Saltene af forbindelserne med formlen I kan, når de er hidtil ukendte, fremstilles, idet man i praktisk taget støkiometriske mængder omsætter en syre eller base med disse forbindelser.
Fremstillingen af de fire ovennævnte hidtil ukendte forbindelser er angivet nedenfor i den eks-30 perimentelle del.
Nedenstående eksempler illustrerer opfindelsen.
DK 169254 B1 5
Eksempel 1
Ethanthiosyre-S-(2-(4-chlorphenylamino)-2-oxoethyl)-ester
Til en suspension under nitrogenatmosfære af 2 g natriumhydrid i 19 ml tetrahydrofuran sætter man ved en temperatur under 25°C en opløsning af 7,65 g N-(4-chlorphenyl)-2-mercapto-5 acetamid (forbindelse beskrevet og fremstillet efter teknikken ifølge J. Org. Chem. vol. 37, nr.
10, 1972, 1527) i 115 ml tetrahydrofuran. Der sker en udvikling'af hydrogen. Derpå indfører man 3,12 g acetylchlorid, omrører 1 time ved 20°C og tilsætter under omrøring 570 ml ethyl-ether og 190 ml vand. Efter dekantering og fraskillelse vaskes den organiske fase med vand, hvorpå den tørres og filtreres. Opløsningsmidlerne uddrives under formindsket tryk. Der fås 10 8,7 g råprodukt, som efter rensning ved chromatografi på silicagel (elueringsmiddel: CH2CI) giver 4,7 g af den forventede forbindelse. Smp. 130°C.
Eksempel 2
Ethanthiosyre-S-(3-oxo-3-(phenylamino)-propyl)-ester 15 TrinA: Fremstilling af 3-(acetylthio)-propionylchlorid
Man indfører under omrøring og under argonatmosfære i løbet af 30 minutter ved en temperatur mellem 22 og 35°C 100 ml (1,4 mol) thioeddikesyre i 75 ml (1,1 mol) acrylsyre, omrører natten over ved stuetemperatur og derefter 1 time 30 minutter ved 100°C. Under tilbagevenden til stuetemperatur udkrystalliserer en forbindelse. Efter eliminering af overskuddet af 20 thioeddikesyre under formindsket tryk får man 170 g af et krystallinsk stof, som opløses i 170 ml ethylether. Man tilsætter under argonatmosfære og under omrøring i løbet af 30 minutter 130 ml thionylchlorid og omrører natten over ved stuetemperatur. Man eliminerer opløsningsmidlerne under formindsket tryk. Ved destillation under 0,5 Torr af den opnåede olieagtige rest får man 146,9 g af den forventede forbindelse. Kp. 63-64° ved 0,5 Torr.
25
Trin B: Ethanthiosyre-S-(3-oxo-3-(phenylamino)-propyl)-ester
Til en opløsning under omrøring og under argonatmosfære af 15,1 g forbindelse fra trin A i 500 ml methylenchlorid afkølet til -35°C sætter man i løbet af 30 minutter en opløsning af 16,5 ml anilin i 500 ml methylenchlorid. Efter tilsætningen lader man genantage stuetemperatur, og 30 omrøringen fortsættes i 16 timer. Man eliminerer den dannede udfældning af anilinhydro-chlorid ved filtrering. Filtratet vaskes med 0,1 N saltsyre og derefter med vand indtil neutralitet. Vaskevæskeme ekstraheres to gange med methylenchlorid. Man tørrer og filtrerer de forenede organiske faser og eliminerer opløsningsmidlerne under formindsket tryk. Der fås 21.5 g råprodukt, som man udriver med 250 ml pentan. Man filtrerer, vasker med pentan, tørrer under for-35 mindsket tryk og får 20 g af den forventede forbindelse. Smp. 99°C.
DK 169254 B1 6
Eksempel 3
Ethanthiosyre-S-(3-(4-chlorphenylamino)-3-oxopropyl)-ester
Til en opløsning under omrøring og under argonatmosfære af 15,7 g af forbindelsen fra trin A i eksempel 2 i 250 ml methylenchlorid sætter man ved ca. -45eC i løbet af 45 minutter en op-5 løsning af 4-chloranilin i 250 ml methylenchlorid. Man omrører 22 timer og lader genantage stuetemperatur. Man eliminerer ved filtrering den dannede udfældning af hydrochlorid af 4-chloranilin, vasker filtratet med 0,1 N saltsyre og derefter med vand, tørrer, eliminerer opløsningsmidlerne under formindsket tryk, opløser de opnåede krystaller i methylenchlorid og behandler dem med aktivkul. Man filtrerer, vasker med methylenchlorid, eliminerer opløsnings-10 midlerne under formindsket tryk og får 24,5 råprodukt, som man udriver med en blanding af 100 ml ethylether og 70 ml pentan. Man filtrerer, udriver med en blanding af ether og pentan (6:4), filtrerer, tørrer under formindsket tryk og får 22 g af den forventede forbindelse. Smp. 103°C.
15 Eksempel 4
Ethanthiosyre-S-(2-((2-thiazolyl)-amino)-2-oxoethyl)-ester
Man opløser 10 g aminothiazol i 70 ml ethylacetat, tilsætter 20,8 ml triethylamin, afkøler og t-sætter i løbet af 20 minutter ved en temperatur mellem 20 og 30°C 18,24 g ethanthiosyre-S-(2-chlor-2-oxoethyl)-ester fortyridet med 20 ml ethylacetat (produkt beskrevet i CA 4117 02 og 20 fremstillet efter teknikken ifølge US-A-2,412,700).
Man omrører 2 timer ved stuetemperatur, suger fra, vasker med ethylacetat og omrører det opnåede faste stof i 150 ml vand. Man frafiltrerer det uopløselige materiale, vasker det med vand, suger det fra og tørrer det under formindsket tryk. Man får 19,3 g råprodukt, som efter 25 omkrystallisation af ethylacetat giver 10,4 g af den forventede forbindelse. Smp. 183°C.
Eksempel 5
Man fremstiller tabletter efter recepten: - N-(4-chlorphenyl)-2-mercaptoacetamid ......................................................................50 mg 30 - tilsætningsstof til dannelse af 1 tablet på.................................................................. 350 mg (enkeltheder vedrørende tilsætningsstof: lactose, talkum, stivelse, magnesiumstearat).
Eksempel 6
Man fremstiller tabletter efter recepten: 35 - 2-mercapto-N-(2-thiazolyl)-acetamid ........................................................................ 200 mg - tilsætningsstof til dannelse af en tablet på............................................................... 350 mg (enkeltheder vedrørende tilsætningsstof: lactose, talkum, stivelse, magnesiumstearat).
DK 169254 B1 7
Biologisk undersøgelse 1. Bestemmelse af enkephalinase og bestemmelse af virkningen af inhibitorerne
Aktiviteten af enkephalinase bestemmes i en membranfraktion af striatum fra rotter.
5 Striatum fjernes på is og homogeniseres i en stødpude TRIS 0.05M, pH 7,4 (20 x rumfanget).
Efter en første centrifugering ved 1000 g fås den particulære fraktion efter to centrifugeringer på 10 minutter ved 2000 g. Bundstoffet forenes derpå i suspension i en TRIS-stødpude og opbevares ved 4°C. Bestemmelsen af proteinerne udføres ved metoden med Comassie-blåt.
10 Efter en forinkubering på 15 minutter ved 25°C inkuberes en portion proteiner 15 minutter ved 25°C i nærværelse af 20 nanomol ved den første aminosyre tritiumholdigt i forvejen renset leu-cin-enkephalin, 1 mM pyromycin og den forbindelse, som skal undersøges, i TRIS-stødpude. Hydrolysereaktionen stoppes ved tilsætning af 0,2N saltsyre, og inkubatet undergår en deprote-inisering ved varmbehandling (15 minutter ved 95°C). Under disse betingelser er reaktionens 15 kinetik lineær.
De ved hydrolyse opnåede tritiumholdige metabolitter skilles fra enkephalinet ved chromato-grafi på en søjle med porapak Q. De elueres med TRIS-stødpude, medens enkephalinet tilbageholdes på søjlen og derpå samles i ethanolfase.
20
Aktiviteten af de forskellige stoffer udtrykkes i 50% inhiberende koncentrationer.
Resultater:
Produkt inhibering af enkephalinase __Cl S010-½_ N-phenyl-2-mercaptoacetamid 0,3 N-(4-chlorphenyl)-2-mercaptoacetamid 0,5
Ethanthiosyre-S-(2-(4-chlorphenylamino)-2- 0,6 oxoethyl)-ester 3-mercapto-N-phenylpropanamid 4 2-mercapto-N-(2-thiazolyl)-acetamid 3
Ethanthiosyre-S-(2-((2-thiazolyl)-amino)- 13 oxoethyl)-ester__ DK 169254 B1 8 2. Prøve for smertestillende virkning på betændt væv (Variant af teknikken ifølge Randall og Selitto, "A method for measurement of analgesic on in-flammed tissue. Arch. Int. Pharmacodyn., 1957, m, 409)
Teknikken består i at efterforske den smertestillende virkning på en rotte, hvis føisomhedstær-5 skel for smerte er sænket ved en betændelse.
Betændelsen opnås ved indsprøjtning af carragenin (0,25 mg pr. pote) under den plantære aponeurose på en bagpote. Smerten frembringes ved mekanisk påvirkning med et tryk på rygsiden af poten og forøges regelmæssigt ved hjælp af et analgesimeter.
10
Smertetærsklen vurderes ved det tryk, som er nødvendigt til udløsning af en reaktion bestående i en tilbagetrækning af poten eller et skrig fra dyret.
Forbindelserne indgives ad oral vej 4 timer efter indsprøjtningen af det irriterende stof, og må-15 iingerne af smertetærsklen udføres umiddelbart før indsprøjtningen af det irriterende stof og derpå 1 time efter behandlingen.
Resultater: _Forbindelse__DA i mg/kg pr. os N-phenyi-2-mercaptoacetamid »20 N-(4-chlorphenyl)-2-mercaptoacetamid 4
Ethanthiosyre-S-(2-(4-chlorphenylamino)-2- 4 oxoethyl)-ester 3-mercapto-N-phenylpropanamid 4
Ethanthiosyre-S-(3-oxo-3-(phenylamino)- 4 propyl)-ester 2-mercapto-N-(2-thiazolyl)-acetamid 4
Ethanthiosyre-S-(2-((2-thiazolyl)-amino)-2- 4 oxoethyl)-ester__ 20

Claims (7)

1. Kemiske forbindelser til brug som lægemidler, kendetegnet ved, at de har formlen I 5 R1S-(CH2)n-C-NHR2 (I) II o hvor betegner et hydrogenatom eller en acetylgruppe, n er 1, og R2 en phenylgruppe, som 10 eventuelt er substitueret i p-stilllngen med et chloratom eller i m-stillingen med en trifluorme-thylgruppe, eller en thiazolylgruppe, eller n er tallet 2 og R2 en phenylgruppe, eventuelt substitueret i p-stillingen med et chloratom, samt deres additionssalte med farmaceutisk acceptable syrer og baser.
2. Kemiske forbindelser til brug som lægemidler ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de er en af forbindelserne: - N-phenyl-2-mercaptoacetamid, - ethanthiosyre-S-(2-phenylamino-2-oxoethyl)-ester, - N-(4-chlorphenyl)-2-mercaptoacetamid, 20. ethanthiosyre-S-(2-(4-chlorphenylamino)-2-oxoethyl)-ester, - 2-mercapto-N-(3-(trifluormethyl)-phenyl)-acetamid, - 3-mercapto-N-phenylpropanamid, - ethanthiosyre-S-(3-oxo-3-(phenylamino)-propyl)-ester, - N-(4-chlorphenyl)-3-mercaptopropanamid, 25. ethanthiosyre-S-(3-(4-chlorphenylamino)-3-oxopropyl)-ester, - 2-mercapto-N-(2-thiazolyl)-acetamid og - ethanthiosyre-S-(2-((2-thiazolyl)-amino)-2-oxoethyl)-ester, samt deres additionssalte med farmaceutisk acceptable syrer og baser.
3. Kemiske forbindelser til brug som lægemidler ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de er en af forbindelserne: - N-(4-chlorphenyl)-2-mercaptoacetamid, - ethanthiosyre-S-(2-(4-chlorphenylamino)-2-oxoethyl)-ester, - 3-mercapto-N-phenylpropanamid og 35 - 2-mercapto-N-(2-thiazolyl)-acetamid samt deres additionssalte med farmaceutisk acceptable syrer og baser. DK 169254 B1
4. Kemiske forbindelser til brug som lægemidler, og som er inhibitorer for enkephalinase, kendetegnet ved, at de udgøres af forbindelserne med formlen I ifølge krav 1-3 samt deres additionssalte med farmaceutisk acceptable syrer og baser.
5. Forbindelser ifølge krav 1 til anvendelse som smertestillende stoffer, kendetegnet ved, at de udgøres af forbindelserne med formlen I ifølge krav 1-3 samt deres additionssalte med farmaceutisk acceptable syrer og baser.
6. Farmaceutiske præparater, kendetegnet ved, at de som aktiv bestanddel indeholder 10 i det mindste én forbindelse ifølge krav 1-5.
7. Hidtil ukendte forbindelser, kendetegnet ved, at de er: - ethanthiosyre-S-(2-(4-chlorphenylamino)-2-oxoethyl)-ester, - ethanthiosyre-S-(3-oxo-3-(phenylamino)-propyl)-ester, 15. ethanthiosyre-S-(3-(4-chlorphenylamino)-3-oxopropyl)-ester og - ethanthiosyre-S-(2-((2-thiazolyl)-amino)-2-oxoethyl)-ester samt deres additionssalte med syrer.
DK051484A 1983-02-07 1984-02-06 Derivater af amider af mercaptoeddikesyre og af 3-mercaptopropionsyre og farmaceutiske præparater med indhold deraf DK169254B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8301863 1983-02-07
FR8301863A FR2540498B1 (fr) 1983-02-07 1983-02-07 Nouveaux medicaments derives d'amides d'acide mercaptoacetique et de l'acide 3-mercaptopropionique et les compositions pharmaceutiques les renfermant

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK51484D0 DK51484D0 (da) 1984-02-06
DK51484A DK51484A (da) 1984-08-08
DK169254B1 true DK169254B1 (da) 1994-09-26

Family

ID=9285652

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK051484A DK169254B1 (da) 1983-02-07 1984-02-06 Derivater af amider af mercaptoeddikesyre og af 3-mercaptopropionsyre og farmaceutiske præparater med indhold deraf

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4567198A (da)
EP (1) EP0117183B1 (da)
JP (1) JPS59152368A (da)
KR (1) KR910008183B1 (da)
AT (1) ATE22555T1 (da)
AU (1) AU569487B2 (da)
CA (1) CA1215648A (da)
DE (1) DE3460841D1 (da)
DK (1) DK169254B1 (da)
ES (1) ES8500899A1 (da)
FR (1) FR2540498B1 (da)
GR (1) GR81411B (da)
HU (1) HU191991B (da)
NZ (1) NZ207057A (da)
PT (1) PT78071B (da)
ZA (1) ZA84571B (da)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4611002A (en) * 1977-07-14 1986-09-09 E. R. Squibb And Sons, Inc. Carboxymethyl esters of mercaptopropanoic acids as enkephalinase inhibitors
FR2540495B1 (fr) * 1983-02-07 1986-02-14 Roussel Uclaf Nouveaux derives de o-mercaptopropanamide et de ses homologues, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermediaires obtenus
US4868310A (en) * 1986-08-04 1989-09-19 Rohm And Haas Company Process for preparing isothiazolones
DE3639322A1 (de) * 1986-11-17 1988-05-26 Henkel Kgaa Verfahren zur reinigung und desinfektion von endoskopen und mittel zur durchfuehrung des verfahrens
WO2009045761A1 (en) * 2007-09-28 2009-04-09 Absolute Science, Inc. Compounds and methods for treating zinc matrix metalloprotease dependent diseases
US20110190285A1 (en) * 2008-09-19 2011-08-04 Absolute Science, Inc. Methods of treating a botulinum toxin related condition in a subject
JP5546947B2 (ja) * 2010-05-13 2014-07-09 高砂香料工業株式会社 含硫カルボン酸エステル類の製造方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2709706A (en) * 1950-05-06 1955-05-31 Goodrich Co B F Preparation of beta-dithiocarbamyl and beta-mercapto carboxylic acid amides and the corresponding hydrazides
FR1193289A (fr) * 1958-03-14 1959-11-02 Oreal Procédé pour la mise en plis permanentée de cheveux au moyen de nouveaux composés tensio-actifs et procédé pour préparer ces composés
US3878248A (en) * 1971-05-03 1975-04-15 Monsanto Co Substituted alpha, alpha-dichloro-methane-sulfenyl chlorides
US3770824A (en) * 1971-05-03 1973-11-06 Monsanto Co Substituted alpha,alpha-dichloromethane-sulfenyl chlorides and their manufacture
AU4091178A (en) * 1977-10-25 1980-04-24 Merck & Co Inc Substituted mercapto acid amides
US4329495A (en) * 1981-05-18 1982-05-11 Pfizer Inc. Enkephalinase enzyme inhibiting compounds
FR2540495B1 (fr) * 1983-02-07 1986-02-14 Roussel Uclaf Nouveaux derives de o-mercaptopropanamide et de ses homologues, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermediaires obtenus

Also Published As

Publication number Publication date
CA1215648A (fr) 1986-12-23
ES528765A0 (es) 1984-11-01
PT78071A (fr) 1984-03-01
JPH0455188B2 (da) 1992-09-02
US4567198A (en) 1986-01-28
ES8500899A1 (es) 1984-11-01
HU191991B (en) 1987-04-28
AU569487B2 (en) 1988-02-04
PT78071B (fr) 1986-06-11
KR850001163A (ko) 1985-03-16
ATE22555T1 (de) 1986-10-15
KR910008183B1 (ko) 1991-10-10
DK51484A (da) 1984-08-08
FR2540498B1 (fr) 1986-02-14
DK51484D0 (da) 1984-02-06
EP0117183B1 (fr) 1986-10-01
AU2420284A (en) 1984-08-16
FR2540498A1 (fr) 1984-08-10
ZA84571B (en) 1985-02-27
DE3460841D1 (en) 1986-11-06
JPS59152368A (ja) 1984-08-31
NZ207057A (en) 1987-07-31
EP0117183A1 (fr) 1984-08-29
GR81411B (da) 1984-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5719168A (en) Acetamide derivatives and their use as feeding behaviour modifiers
IE840279L (en) Mercaptoalkanoic acid derivatives
NZ333904A (en) VLA-4 and IIb/IIIa cell adhesion inhibitors
FR2576901A1 (fr) Nouveaux derives de l'acide a-(oxo-2 hexahydro-2,4,5,6,7,7a thieno (3,2-c) pyridyl-5) phenyl acetique, leur procede de preparation et leur application therapeutique
HRP20020379A2 (en) Indeno-, naphtho- and benzocyclohepta-dihydrothiazole derivatives, the production thereof and their use as anorectic medicaments
FR2664269A1 (fr) Nouveaux derives n-substitues d'alpha-mercapto alkylamines, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant.
EP0262053A2 (fr) Nouveaux dérivés d'amino-acides, leur procédé de préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0117183B1 (fr) Dérivés d'amides des acides mercaptoacétique et 3-mercaptopropionique pour leur utilisation dans une méthode de traitement thérapeutique du corps humain ou animal, certains dérivés nouveaux et compositions pharmaceutiques les renfermant
DE69402004T2 (de) Beta-mercapto-propanamidderivate verwendbar zur Behandlung kardiovaskularer Krankheiten oder Erkrankungen
FR2556721A1 (fr) Nouveaux derives de o-mercaptopropanamide d'o amino-acides, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant
CA1251445A (fr) PROCEDE DE PREPARATION DE DERIVES DE L'.omega.- MERCAPTOPROPANAMIDE ET DE LEURS SELS
US4839358A (en) Alpha-mercaptomethyl-benzene propanamides, pharmaceutical compositions and use
JPH064628B2 (ja) ２位置がアミノ官能基で置換された４―ヒドロキシ―３―キノリンカルボン酸の新誘導体、それらの製造、薬剤としての使用
DE69614508T2 (de) Thiol derivate mit metallopeptidase inhibierender aktivitat
US4735951A (en) Novel 4-hydroxy-3-quinoline-carboxylates having analgesic and anti-inflammatory activity
EP0309261B1 (en) Butenoic acid amides, their salts, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
IE47335B1 (en) Oxime derivatives of 7-amino-thiazolyl-acetamidocephalosporanic
SK278791B6 (sk) Izochinolínové deriváty, spôsob ich výroby a farma
SI7710060A8 (en) Process for obtaining new benzamides
FR2559770A1 (fr) Nouveaux derives de n-alkyl-o-mercaptopropanamide, leurs procedes de preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermediaires obtenus
JPH07258212A (ja) ピロリジノン誘導体
FR2782997A1 (fr) Nouveaux derives de la benzodiazepinone, procede de preparation et intermediaires de ce procede, application a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
AU9133001A (en) Cell adhesion inhibitors
JPH0812659A (ja) チアゾール誘導体及びこれを含有する医薬製剤

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed