DK169432B1 - Cyklodextrinclathrater af carbacyklinderivater - Google Patents
Cyklodextrinclathrater af carbacyklinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK169432B1 DK169432B1 DK573487A DK573487A DK169432B1 DK 169432 B1 DK169432 B1 DK 169432B1 DK 573487 A DK573487 A DK 573487A DK 573487 A DK573487 A DK 573487A DK 169432 B1 DK169432 B1 DK 169432B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- cyclodextrin
- carba
- dimethyl
- prostaglandin
- tetradehydro
- Prior art date
Links
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 title claims description 30
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 9
- XZFRIPGNUQRGPI-WLPVIMDJSA-N Carbacyclin Chemical class C1\C(=C\CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 XZFRIPGNUQRGPI-WLPVIMDJSA-N 0.000 title 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 claims description 13
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims description 13
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 9
- 238000004448 titration Methods 0.000 claims description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 7
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 claims description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 239000006166 lysate Substances 0.000 claims 2
- 239000013522 chelant Substances 0.000 claims 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 11
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 5
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 2
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- -1 monocyclic prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N prostaglandin I2 Chemical compound O1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 101000862089 Clarkia lewisii Glucose-6-phosphate isomerase, cytosolic 1A Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 1
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038460 Renal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000002615 hemofiltration Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 208000030613 peripheral artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 1
- 150000003174 prostaglandin I2 derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000036593 pulmonary vascular resistance Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009958 sewing Methods 0.000 description 1
- 238000002633 shock therapy Methods 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
i DK 169432 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte cyklodextrin-clathrater af carbacyklinanaloger.
Fra ΕΡ-Ά1-11.591 og EP-A1-119.949 kendes carbacykliner, dog ikke /3-cyklodextrinclathrater af disse carbacykliner.
5 DE-A-2.128.674 omhandler clathratforbindelser af prostaglan-diner samt cyklodextrinanaloger deraf. Således nævnes ganske vist j8-cyklodextrinclathrater, men kun af monocykliske prosta-glandiner af typen A, E og F.
I det japanske offentliggørelsesskrift J 56 15 00 39 (jf.
10 Chem. Abstr., 1982, bind 96, 103964d) beskrives generelt car-bacyklin-cyklodextrin-inklusionsforbindelser. Carbacyklinanaloger er farmakologisk og medicinsk værdifulde virksomme stoffer, hvis fremstilling og anvendelse eksempelvis beskrives i DE-offentliggørelsesskrifterne nr. 28 45 770, 33 06 123, 32 26 15 550. Disse stoffer har i modsætning til tilsvarende naturlig prostacyklin en væsentlig forbedret specificitet og navnlig en væsentlig længere virkning ved lignende virkningsspektre.
De i de ovennævnte offentliggørelsesskrifter beskrevne carbacyklinanaloger foreligger ofte i ikke-krystallinsk form, hvil-20 ket bevirker, at den farmaceutiske anvendelse deraf er begræn set. Dertil kommer yderligere en begrænset vandopløselighed og opløsningshastighed.
Man har nu fundet frem til, at inklusionsforbindelser af disse carbacyklinanaloger med cyklodextriner ikke har de nævnte 25 ulemper, dvs. deres vandopløselighed forbedres, opløsningshastigheden forøges og inklusionsforbindelserne foreligger i krystallinsk form. Desuden forøges deres stabilitet eksempelvis over for varme, lys og oxygen og dåres galeniske tilberedning (fremstilling af opløsninger eller tabletter) lettes.
30 Den foreliggende opfindelse angår /3-cyklodextrin-clathrater af følgende carbacyklinanaloger: DK 169432 B1 2 1) (5E) - (16S) -13,14-didehydro-l6,20-dimethyl-3-oxa-l8,18,19,- 19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-12 2) (5E)-(16S)-13,14-didehydro-la,lb-dihomo-16,20-dimethyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2 5 3) (5E) - (16S)-13,14,18,18,19, l9-hexadehydro-l6,20-dimethyl- 6a-carbaprostaglandin-I2 4) (5E) - (16RS) -16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-pro s t aglandin-12 5) (5E) -(16S)-13,14-didehydro-la, lb-dihomo-16,20-dimethyl- 10 18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2.
Særlig foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er jS-cyklo-dextrinclathrater af de ovennævnte PGI2-derivater 1-3 og 5, såsom iloprost-jS-cyklodextrinclathrat, som ikke nævnes udtrykligt i JA 56 15 00 39.
15 Til fremstillingen af clathrater ifølge opfindelsen opløses carbacyklinanaloger i et farmakologisk acceptabelt opløsningsmiddel, f.eks. en alkohol, fortrinsvis ethanol, en keton, f.eks. acetone eller en ether, f.eks. di- ethylether, og sammenblandes med vandige opløsninger af jS-cyklodextrin, ved 20 20-80°C, eller cyklodextrinet sættes til syrerne i form af vandig opløsning af deres salte, f.eks. natrium- eller kaliumsaltene, og efter opløsning tilsættes den ækvivalente mængde af en syre, f.eks. saltsyre eller svovlsyre.
Herved eller efter afkølingen udkrystalliserer de tilsvarende 25 clathrater. Endvidere kan man også overføre de olieagtige eller krystallinske carbacykliner til tilsvarende krystalli-sater ved omrøring i længere tid ved stuetemperatur med en vandig opløsning af cyklodextriner. Clathraterne kan isoleres ved frasugning og tørring som faste, frit flydende kry-30 staller. Ved valg af de passende cyklodextrin- og vandmængder DK 169432 Bl 3 kan man opnå clathrater i støkiometrisk sammensætning med et reproducerbart indhold af virksomt stof.
Clathraterne, der er fremstillet ifølge opfindelsen, er virksomme farmaceutiske præparater.
5 Clathraterne kan finde anvendelse i vandfri, hygroskopisk form eller i en vandholdig, let hygroskopisk form.
De hidtil ukendte carbacyklinclathrater foreligger i støkiometriske forhold af carbacyklin:/?-cyklodextrin = 1:2(3).
Forbindelsens dosis er på 1-1500 ^g/kg/døgn, når den indgives 10 til mennesker. Enhedsdosisen andrager for den farmaceutisk acceptable bærer 0,01-100 mg.
Clathraterne ifølge opfindelsen har en blodtrykssænkende og bronchodilatorisk virkning. Endvidere er de egnede til hæmning af thrombocyt-aggregation. De virker cytoprotektisk i mave, 15 tarm, hjerte, i leveren, nyrer og pankreas. Følgelig er de hidtil ukendte cyklodextrin-clathrater med formel I værdifulde farmaceutisk virksomme stoffer. Ydermere udviser de ved lignende virkningsspektre sammenlignet med tilsvarende prosta-glandiner, en højere specificitet og navnlig en væsentlig læn-20 gere virkning. Sammenlignet med PGI2 udviser de en højere stabilitet. Den høje vævsspecifitet af de hidtil ukendte prosta-glandiner viser sig ved undersøgelser i glatmuskulære organer, såsom f.eks. i marsvinileum og i den isolerede kanintra-chea, hvor der iagttages en væsentlig ringere stimulering end 25 ved anvendelsen af naturlige prostaglandiner af E-, A- eller F-type.
De hidtil ukendte carbacyklin-clathrater har de for prostacyk-liner typiske egenskaber, såsom f.eks. nedsættelse af den perifere arteriel og coronare vaskulære modstand, inhibering af 30 thrombocytaggregation og opløsning af blodpladethromber, myocardial cytobeskyttelse og følgelig sænkning af det systemi- DK 169432 B1 4 ske blodtryk uden samtidig sænkning af slagvolumen og coronar blodgennemstrømning; behandling af slagtilfælde, profylakser og terapi ved coronare hjertelidelser, coronare thromboser, hjerteinfarkt, perifere arterielidelser, arteriosclerose og 5 thrombose, profylakse og terapi ved iskæmisk angreb på det centrale nervesystem, terapi ved choktilstande, inhibering af bronchokonstriktion, inhibering af mavesyresekretion, cyto-protektion af mave- og tarmslimhinden, cytoprotektion i leveren, nyrerne, hjertet og i pankreas, og desuden ved organic) transplantationer. De udviser antiallergiske egenskaber, nedsætter den pulmonale vaskulære modstand og det pulmonale blodtryk, forøger nyregennemblødning, og kan anvendes i stedet for heparin eller som adjuvans ved dialysen af hæmofiltreringen, til konservering af blodplasmakonserves, især af blodpladekon-15 serves, til inhibering af fødselsveer, til behandling af svan-gerskabstoksikose, til forøgelse af den cerebrale blodcirkulation osv. Desuden besidder de hidtil ukendte carbacyklin-clathrater antiproliferate og antidiarreegenskaber.
Carbacyklineclathraterne ifølge opfindelsen kan desuden an-20 vendes i kombination med f.eks. /3-blokkere, diuretika, phos-phodiesteraseinhibitorer, calciumantagonister, ikke-steroide antiinflammatoriske stoffer, leukotriensynteseinhibitorer, leukotrienantagonister, thomboxansynteseinhibitorer eller thromboxanantagonister.
25 Clathraterne ifølge opfindelsen kan anvendes i flydende eller faste galeniske formuleringer, hvorhos formuleringen kan indgives enteralt, parenteralt, vaginalt eller rektalt, eller de kan også inkorporeres i kirurgisk symateriale og i kunststoffer.
30 Til fremstilling af tabletter sammenblandes prostaglandin-cyklodextrin-clathratet med bærestoffer og hjælpestoffer, såsom lactose, majsstivelse, polyvinylpyrrolidon og magnesium-stearat.
5 DK 169432 B1
Til fremstilling af opløsninger til den enterale og parentera-le anvendelse lyofyliseres de vandige cyklodextrin-clathrat-opløsninger sammen med lactose. Derefter kan lyofilisaterne indstilles med fysiologisk kogsaltopløsning til den ønskede 5 koncentration.
Opfindelsen omfatter derfor farmaceutiske præparater og formuleringer, som indeholder et cyklodextrin-clathrat af en car-bacyklinanalog som virksomt stof.
Opfindelsen belyses nærmere i de følgende eksempler: 10 Eksempel 1
Man opløser 560 mg β - cykl odext rin i 4 ml vand ved 80 °C, nedkøler til 60°C og drypper denne opløsning til en 60°C varm opløsning af 18 mg (5E)-(16R S)-16-methyl-18,18,19,19-tetradehy-dro-6a-carbaprostaglandin-l2 i 0,3 ml ethanol. Man omrører i 4 15 timer ved 60°C, 1 time ved 45°C og i 16 timer ved 25°C. Det udfældede faste stof frasuges, vaskes med 20 ml af en blanding bestående af vand/ethanol (1:1) og tørres i 8 timer ved 0,1 Torr og 25°C over phosphorpentoxid. Man opnår 340 mg frit flydende krystaller af /3-cykl odextrin-clathratet af nævnte carba-20 cyklinanalog.
Indeholdet af carbacyklinanalogen i clathratet bestemtes ved hjælp af høj tryksvæskekromatografi og udgjorde 4,23%.
Eksempel 2
Man omrører 1 g (5E)-(16S)-13,14-didehydro-16,20-dimethyl-3-25 oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2 med 30,3 g β-cyklodextrin i 214 ml vand i 48 timer ved 25°C. Det faste stof frasuges, vaskes med 15 ml af en vand/ethanol (1:1) blanding og tørres i 24 timer ved 0,1 Torr og 25°C over for phosphorpentoxid. Man opnår 22,45 g frit flydende krystaller 30 af β-cyklodextrin-clathratet af ovennævnte carbacyklinanalog.
6 DK 169432 B1
Indholdet af carbacyklinanalogen i clathratet bestemtes ved hjælp af titrering og udgjorde 3,5%.
Eksempel 3
Man opløser 41,75 g β-cyklodextrin i 298 ml vand ved 80°C og 5 tildrypper en opløsning af 1,5 g (5E)-(16S)-13,14-didehydro-la,lb-dihomo-16,20-dimethyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2 i 24 ml ethanol i løbet af 15 minutter. Man omrører i 4 timer ved 60°C og tillader derefter afkøling natten over under omrøring. Det udfældede faste stof 10 frasuges, vaskes med 50 ml af en vand/ethanol (1:1) blanding og tørres i 24 timer ved 0,1 Torr og 25°C over phosphorpento-xid. Man opnår 38 g frit flydende krystaller af /?-cyklodex-trin-clathratet af ovennævnte carbacyklinanalog.
Indholdet af carbacyklinanalogen i clathratet bestemtes ved 15 hjælp af titrering og udgjorde 3,3%.
Eksempel 4
Man omrører 0,5 g (5E)-(16S)-13,14-didehydro-16,20-dimethyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carbaprostaglandin-I2 med 15 g β-cyklodextrin i 110 ml vand i 50 timer ved 25°C. Det faste stof 20 frasuges, vaskes med ca. 10 ml af en vand-ethanol (1 + 1) blanding og tørres i 24 timer ved 0,1 Torr og 25°C over phos-phorpentoxid. Man opnår 11 g frit flydende krystaller af β-cyklodextrin-clathratet af nævnte carbacyklinanalog.
Indholdet af carbcyklinanalogen i clathratet bestemtes ved 25 hjælp af titrering og udgjorde 3,6%.
Eksempel 5
Man opløser 57,75 g jS-cyklodextrin ved 45°C i 1,53 1 vand, tildrypper i løbet af 30 minutter under omrøring en opløsning af 7,633 g (5E)-(16RS)-(16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a- 7 DK 169432 B1 carbaprostaglandin-I2 i 45 ml ethanol og skyller efter med 5 ml ethanol. Man afkøler i løbet af 1 time til 25°C, omrører i 2 timer ved denne temperatur og i 3 timer i isbad. Man frasuger krystallisatet og vasker med iskoldt vand, acetone og igen 5 med vand.
a) Man tørrer i vakuum indtil krystallisatet begynder ved omgivelses temperatur og -luftfugtighed igen at optage vand fra luften og lader vægten blive konstant. Man opnår 56,01 g (93,9%) frit flydende krystallisat, som indeholder 6% vand og 10 12,8% virksomt stof, der bestemtes ved hjælp af titrering.
b) Man tørrer under vakuum over phosphorpentoxid og opnår 52,7 g af et frit flydende, hygroskopisk krystallisat, som har et indhold af virksomt stof på 13,6%, der blev bestemt ved hjælp af titrering.
15 Eksempel 6
Man forsæber 3,877 g (5E)-(16S)-13,14-didehydro-16,20-dimeth-yl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-tert.butylester med 11,7 ml lN-natronlud, ekstraherer forureninger med diethylether og fortynder med vand til 660 ml op-20 løsning. Man tilsætter 24,52 g /3-cyklodextrin og opvarmer under omrøring til 26°C indtil der opnås en opløsning. Mån tilsætter i løbet af 30 minutter 11,7 ml ΙΝ-saltsyre og omrører i 90 minutter. Man opvarmer til 55°C, afkøler i løbet af 1 time til 25°C og omrører i 1 time ved denne temperatur og 2,5 time 25 i isbad. Man frasuger krystallisatet, vasker med isvand og tørrer som beskrevet i eksempel 4.
a) Man opnår 22,53 g (89,2%) af et frit flydende krystallisat, som indeholder 7,2% vand og 13,36% virksomt stof, som bestemtes ved hjælp af titrering.
Claims (4)
- 8 DK 169432 B1 b) Man opnår 21,0 g af et frit flydende hygroskopisk krystal-lisat, som indeholder 14,3% virksomt stof, som bestemtes ved hjælp af titrering. Eksempel 7
- 5 Man opløser 14,30 g /3-cyklodextrin ved 50°C i 205 ml vand, tildrypper i løbet af 30 minutter under omrøring en opløsning af 1,456 g (5E)-(16S)-13,14-didehydro-la,lb-dihomo-16,20-di-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2 i 6 ml ethanol og skyller efter med 1,2 ml ethanol. Man afkøler i 10 løbet af 1 time til 23°C, omrører i 2 timer ved denne temperatur og i 18 timer i isbad. Man frasuger krystallisatet, vasker med iskoldt vand og tørrer, som beskrevet i eksempel 4. a) Man opnår 14,155 g (95,8%) af et frit flydende krystalli-sat, som indeholder 7,6% vand og 9,9% virksomt stof, som be- 15 stemtes ved hjælp af titrering. b) Man opnår 13,1 g af et frit flydende hygroskopisk krystal-lisat, som indeholder 10,7% virksomt stof, som bestemtes ved hjælp af titrering. Eksempel 8
- 20 Man fremstiller (5E)-(16S)-13,14,18,18,19,19-hexadehydro- 16,2 0 - dimethyl - 6a- carba-prostaglandin-I2 -β - cyklodextrinchla-trat analogt med eksempel 1 ud fra (5E)-(16S)-13,14,18,18,-19,19- hexadehydro-16,20-dimethyl-6a-carba-prostaglandin-I2 og j6-cyklodextrinclathrat.
- 25 Patentkrav. 1. (5E) - (16S) -13,14-didehydro-16,20-dimethyl-3-oxa-18,18,19, - 19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-12-/3-cyklodextrin-cla-thrat. DK 169432 B1 9 2 . (5E) - (16S) -13,14-didehydro-la, lb-dihomo-16,20-dimethyl-3- oxa-18,18,19; 19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-l2-/3-cyk-lodextrinclathrat. 3. (5E)- (16S)-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-16,20-dimethyl-6a-5 carbaprostaglandin-I2-|S-cyklodext:rinclathrat. 4. (5E) - (16RS) -16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-/3-cyklodextrinclathrat. 5. (5E) -(16S)-13,14-didehydro-la,lb-dihomo-16,20-dimethyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-l2-/3-cyklodex- 10 trinclathrat.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3608088A DE3608088C2 (de) | 1986-03-07 | 1986-03-07 | Pharmazeutische Präparate, enthaltend Cyclodextrinclathrate von Carbacyclinderivaten |
| DE3608088 | 1986-03-07 | ||
| PCT/DE1987/000106 WO1987005294A1 (fr) | 1986-03-07 | 1987-03-09 | Cyclodextrineclathrates de derives de carbacycline et leur utilisation comme medicaments |
| DE8700106 | 1987-03-09 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK573487D0 DK573487D0 (da) | 1987-11-02 |
| DK573487A DK573487A (da) | 1987-11-02 |
| DK169432B1 true DK169432B1 (da) | 1994-10-31 |
Family
ID=25841830
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK573487A DK169432B1 (da) | 1986-03-07 | 1987-11-02 | Cyklodextrinclathrater af carbacyklinderivater |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DK (1) | DK169432B1 (da) |
-
1987
- 1987-11-02 DK DK573487A patent/DK169432B1/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK573487D0 (da) | 1987-11-02 |
| DK573487A (da) | 1987-11-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2634787B2 (ja) | カルバサイクリン誘導体のシクロデキストリンクラスレート | |
| KR870001005B1 (ko) | 오메프라졸염의 제조 방법 | |
| US5004752A (en) | Novel 9-haloprostaglandins, processes for their preparation, and their use as medicinal agents | |
| JPH02502379A (ja) | ５‐シアノ‐プロスタサイクリン誘導体のシクロデキストリンクラスレート化合物、および薬剤としてのその使用 | |
| JPH05500805A (ja) | 抗血栓症作用を有する組合せ調剤 | |
| US4552875A (en) | Novel carbacyclinamides, their preparation and use as medicinal agents | |
| JPS62501561A (ja) | ９−ハロゲンプロスタグランジン−クラスレイト及びその医薬品としての使用 | |
| AU615245B2 (en) | Aqueous formulations containing a piperidinylcyclopentylheptenoic acid derivative | |
| JPS62120375A (ja) | チアゾリジン誘導体、その製法および医薬組成物 | |
| US4588713A (en) | Selective biologically active 7-oxo-prostacyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing same | |
| US4000265A (en) | Method for treating arteriosclerotic and cardiovascular disorders | |
| PT97067A (pt) | Processo para a preparacao de beta-ciclodextrino-clatratos de 9-cloro-prostaglandinas e de composicoes framaceuticas que os contem | |
| US2837513A (en) | Penicillin salts | |
| IE58301B1 (en) | Novel carbacyclin esters, process for the preparation thereof, and their use as medicinal agents | |
| KR870001002B1 (ko) | 선택적으로 생리활성인 7-옥소-프로스타사이클린 유도체의 제조방법 | |
| JPS62281883A (ja) | ２−低級アルカノイルオキシプロパン誘導体 | |
| JPH0336821B2 (da) | ||
| JPH0637502B2 (ja) | 薬物動態学的に改良されたセファロスポリン誘導体、その製法、それを含む医薬組成物、及び成中間体 | |
| JPS6160047B2 (da) | ||
| JPH0148881B2 (da) | ||
| JPS6299394A (ja) | 新規なアデノシン誘導体 | |
| JPS638956B2 (da) | ||
| JPS6411623B2 (da) | ||
| JPH0455416B2 (da) | ||
| JPS62190177A (ja) | アビエタミドの誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PUP | Patent expired |