DK169548B1 - Anthelmintisk virksomme benzazepin- og benzoxapinderivater og fremstilling heraf - Google Patents
Anthelmintisk virksomme benzazepin- og benzoxapinderivater og fremstilling heraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK169548B1 DK169548B1 DK347284A DK347284A DK169548B1 DK 169548 B1 DK169548 B1 DK 169548B1 DK 347284 A DK347284 A DK 347284A DK 347284 A DK347284 A DK 347284A DK 169548 B1 DK169548 B1 DK 169548B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- formula
- group
- benzazepine
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 1-benzazepine Chemical compound N1C=CC=CC2=CC=CC=C12 DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 55
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 13
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 10
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical group C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000026368 Cestode infections Diseases 0.000 claims description 3
- 239000012988 Dithioester Substances 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000005022 dithioester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000014837 parasitic helminthiasis infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006968 Helminthiasis Diseases 0.000 claims 1
- 241000244155 Taenia Species 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- XUUSYXJGMRQBKQ-UHFFFAOYSA-N 2h-2-benzazepine Chemical compound N1C=CC=C2C=CC=CC2=C1 XUUSYXJGMRQBKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- LGUDKOQUWIHXOV-UHFFFAOYSA-N epsiprantel Chemical compound C1C(C2=CC=CC=C2CCC2)N2C(=O)CN1C(=O)C1CCCCC1 LGUDKOQUWIHXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCCC1 RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 4
- FSVJFNAIGNNGKK-UHFFFAOYSA-N 2-[cyclohexyl(oxo)methyl]-3,6,7,11b-tetrahydro-1H-pyrazino[2,1-a]isoquinolin-4-one Chemical compound C1C(C2=CC=CC=C2CC2)N2C(=O)CN1C(=O)C1CCCCC1 FSVJFNAIGNNGKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000242722 Cestoda Species 0.000 description 3
- 241000244156 Hydatigera taeniaeformis Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 125000006639 cyclohexyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 229960002957 praziquantel Drugs 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYPBEOZTNITNPT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,6,7,12b-hexahydropyrazino[1,2-d][1,4]benzoxazepin-4-one Chemical compound C1COC2=CC=CC=C2C2CNCC(=O)N21 FYPBEOZTNITNPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZQUPQVVCLFZLC-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl(carboxymethyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 SZQUPQVVCLFZLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYUQWQRTDLVQGA-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropylamine Chemical compound NCCCC1=CC=CC=C1 LYUQWQRTDLVQGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQYPHIWGCYMJLP-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-1-(2-phenoxyethyl)piperazine-2,6-dione Chemical compound C1C(=O)N(CCOC=2C=CC=CC=2)C(=O)CN1CC1=CC=CC=C1 YQYPHIWGCYMJLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLCHRRWUUGNROY-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-6-hydroxy-1-(2-phenoxyethyl)piperazin-2-one Chemical compound C1C(=O)N(CCOC=2C=CC=CC=2)C(O)CN1CC1=CC=CC=C1 VLCHRRWUUGNROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- BNCIFJVZVIWSRW-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl-(4-sulfanylidene-1,3,6,7,8,12b-hexahydropyrazino[2,1-a][2]benzazepin-2-yl)methanone Chemical compound C1C(C2=CC=CC=C2CCC2)N2C(=S)CN1C(=O)C1CCCCC1 BNCIFJVZVIWSRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- YADOOLFZIDUTEW-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,6,7,7a-hexahydropyrazino[2,1-a]isoquinolin-4-one Chemical compound C1=CC=CC2CCN3C(=O)CNCC3=C21 YADOOLFZIDUTEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCXLTWVZYXBHJS-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazepine Chemical class O1N=CC=CC2=CC=CC=C12 ZCXLTWVZYXBHJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWXIKAZQXAYFPT-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoxazepine Chemical compound O1C=CN=CC2=CC=CC=C12 UWXIKAZQXAYFPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJRRUSANHUTZMQ-UHFFFAOYSA-N 2,3,6,7,8,12b-hexahydro-1h-pyrazino[2,1-a][2]benzazepin-4-one Chemical compound C1CCC2=CC=CC=C2C2CNCC(=O)N21 SJRRUSANHUTZMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFWWHGLMEJHVLG-UHFFFAOYSA-N 2,3,6,7,8,12b-hexahydro-1h-pyrazino[2,1-a][2]benzazepine-4-thione Chemical compound C1CCC2=CC=CC=C2C2CNCC(=S)N21 IFWWHGLMEJHVLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRAXXLUYPLXXND-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexanecarbonyl)-3,6,7,12b-tetrahydro-1h-pyrazino[1,2-d][1,4]benzoxazepin-4-one Chemical compound C1C(C2=CC=CC=C2OCC2)N2C(=O)CN1C(=O)C1CCCCC1 HRAXXLUYPLXXND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMIOTBYAUXYHAI-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3,6,7,12b-tetrahydro-1h-pyrazino[1,2-d][1,4]benzoxazepin-4-one Chemical compound C1C(C2=CC=CC=C2OCC2)N2C(=O)CN1CC1=CC=CC=C1 FMIOTBYAUXYHAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMLAIXAZMVDRGA-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanamine Chemical compound NCCOC1=CC=CC=C1 IMLAIXAZMVDRGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPRNYCRGNAOJRE-UHFFFAOYSA-N 2-trityl-1,3,6,7,8,12b-hexahydropyrazino[2,1-a][2]benzazepin-4-one Chemical compound C1C(C2=CC=CC=C2CCC2)N2C(=O)CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MPRNYCRGNAOJRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KPSBRZUBIZRYTM-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-1-(3-phenylpropyl)piperazine-2,6-dione Chemical compound C1C(=O)N(CCCC=2C=CC=CC=2)C(=O)CN1CC1=CC=CC=C1 KPSBRZUBIZRYTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYPCNAHFCLFZKP-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-6-hydroxy-1-(3-phenylpropyl)piperazin-2-one Chemical compound C1C(=O)N(CCCC=2C=CC=CC=2)C(O)CN1CC1=CC=CC=C1 ZYPCNAHFCLFZKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L D-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000935792 Dipylidium caninum Species 0.000 description 1
- 206010061217 Infestation Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229940124339 anthelmintic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000921 anthelmintic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002036 chloroform fraction Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- AVNVZEQUGAWERL-UHFFFAOYSA-N methyl cyclohexanecarbodithioate Chemical compound CSC(=S)C1CCCCC1 AVNVZEQUGAWERL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- WSRZXPVOTWEWKJ-UHFFFAOYSA-N pyrazino[2,1-a]isoquinolin-4-one Chemical class C1=CC=C2C=CN3C(=O)C=NC=C3C2=C1 WSRZXPVOTWEWKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003410 quininyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
i DK 169548 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte benzazepin- og benzoxazepinderivater med anthelmintisk virkning, farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser og anvendelse deraf i human- eller veterinærmedicinen.
5 Forbindelsen praziquantel, som er 2-cyclohexylcarbonyl[l,2,3,6,7,-llb]hexahydro-4H-pyrazino[2,l-a]isoquinolin-4-on, er en kendt forbindelse med anthelmintisk virkning. Praziquantel har formlen A
OX
τ
Aq
Fra tysk offentliggørelsesskrift nr. 23 62 539 og nr. 24 441 261 10 kendes pyrazino[2,l-a]isoquinolin-4-oner med anthelmintisk virkning.
Der er nu fundet en gruppe af forbindelser, som har nogle af praziquantels strukturelle træk, men også nogle strukturelle forskelle, hvilke forbindelser har nyttig anthelmintisk virkning, især mod bændelorm.
15 De kendte forbindelser fra tysk offentliggørelsesskrift nr. 23 62 539 og nr. 24 441 261 adskiller sig fra de foreliggende forbindelser ved, at de kendte forbindelser har en seks-leddet, mættet, nitrogenholdig central ring kondenseret på benzenringen, medens de foreliggende forbindelser har en 7-leddet, mættet, nitrogenholdig ring, der even-20 tuelt også indeholder et oxygenatom.
Ifølge den foreliggende opfindelse er der tilvejebragt forbindelser med den almene formel I
DK 169548 B1 2 G=y i
R
hvor R betegner phenyl, der eventuelt er substitueret med én eller flere enheder, der er valgt blandt halogen, C^_g-alkyl, C^_g-alkoxy, nitro, 5 amino, mono- eller di-(C^ ^-alkyl) amino og hydroxy; g-cycloalkyl; C,. g-cycloalkenyl, g-alkyl, som kan vare ligekædet eller forgrenet; C„ „-alkenyl, som kan være ligekædet eller forgrenet; 5- eller 6-leddet mættet eller umættet gruppe indeholdende ét eller flere heteroatomer valgt blandt oxygen, svovl og nitrogen; eller phenyl-10 alkyl, hvor phenyldelen eventuelt er substitueret med én eller flere enheder, der er valgt blandt halogen, g-alkyl, C^_g-alkoxy, nitro, amino, mono- eller di-(C^ g-alkyl)amino og hydroxy} hvert af symbolerne Y og Z, som kan have samme eller forskellig betydning, betegner oxygen eller svovl; og 15 X betegner -(¾- eller oxygen.
Forbindelser med formlen I har et asymmetrisk carbonaton, der i formlen I er markeret med en stj erne (*), og de kan derfor forekomme i mindst to stereoisomere former. Den foreliggende opfindelse angår alle isomerer af forbindelserne med formlen I, hvad enten de er rene 20 eller forekommer i blanding med andre isomerer i et hvilket som helst forhold.
R er fortrinsvis cyclohexyl.
Forbindelser med formlen I kan fremstilles ved cyclisering af en forbindelse med den almene formel II
3 DK 169548 B1
Of gp«r°
HV
R1 hvor X har den i forbindelse med formlen I anførte betydning, rA betegner hydrogen, en beskyttelsesgruppe eller en gruppe 5 -C(=Y)-R, hvor R og Y har den i forbindelse med formlen I anførte betydning, og 2 1 R betegner ,j"alkyl eller hydrogen, og, nar R betegner en beskyttelsesgruppe, fjernelse af beskyttelsesgruppen og erstatning deraf med en gruppe -C(=Y)-R og, 10 når R^ er hydrogen, erstatning deraf med en gruppe -C(=Y)-R; hvorefter, om ønsket, en således dannet forbindelse med formlen I, hvor Z betegner oxygen, omdannes til en forbindelse med formlen I, hvor Z betegner svovl, ved behandling med et thieringsreagens.
Et foretrukket thieringsreagens er Lawessons reagens.
15 Ved ovennævnte fremgangsmåde kan indføring af gruppen -C(=Y)-R, hvor Y betegner svovl, udføres ved behandling med en dithioester med 4 4
formlen R-C(=S)-SR , hvor R har den ovenfor anførte betydning, og R
betegner g-alkyl.
nærværende beskrivelse betegner udtrykket "beskyttelsesgruppe" en 20 gruppe, som er stabil under cycliseringsreaktionsbetingelserne, men som let kan fjernes efter endt cyclisering. Et typisk eksempel på en sådan beskyttelsesgruppe er benzyl, som kan fjernes ved katalytisk hydrogenering, fx under anvendelse af en palladiumkatalysator i et egnet opløsningsmiddel.
2 DK 169548 B1 4
Eksempler på R er .j'alkyl og hydrogen, navnlig hydrogen.
Forbindelser med formlen II kan cycliseres ved behandling med en syrekatalysator, og der kan bekvemt anvendes en syre såsom polyphosp-horsyre. Reaktionen kan udføres ved forhøjet temperatur, fx ved 100°C 5 eller derover, fx ved ca. 180°C. Alternativt kan der anvendes koncentreret svovlsyre, 1 hvilket tilfælde reaktionen udføres ved en lavere temperatur, fx ved mellem -10 og +40°C. .
2
Forbindelser med formlen II, hvor R er hydrogen, kan fremstilles ved at reducere det tilsvarende imid med den almene formel III
fO
io 0^nn^° 111 H l
X
R1 hvor i X og R har den ovenfor anførte betydning. Reduktionen foretages under anvendelse af et egnet hydridreduktionsmiddel, fx natriumbor-hydrid, i et egnet opløsningsmiddel, fx en lavere alkanol, fortrins-15 vis ethanol.
2
Forbindelser med formlen II, hvor R er alkyl, kan fremstilles på sædvanlig måde, fx som skitseret i artikler af W. Speckamp et al.
(jfr. fx Tetrahedron 31, 1975, s. 1437).
Forbindelser med formlen III kan fremstilles som skitseret i reak-20 tionsskema I under anvendelse af sædvanlige reagenser, fx de i skemaet viste: 5 DK 169548 B1
REAKTIONSSKEMA I
H°f }°2H \°Y 0
-h2o J
Dicyciohexylcar&odiimid ^
VI r3 V
5 PhX(CH2)2NH2 Varme PhX(CH2)2NH2 fif'-'! „ cC~^ »,
Tilbagesvaling i Oc^xjjj S 2
l J eddikesyreanhydrid I I
Γ I
Illa R3 R3 IV
3 10 I reaktionsskema I betegner R en beskyttelsesgruppe eller en gruppe C(-Y)-R, hvor Y har den ovenfor anførte betydning, og X har den ovenfor anførte betydning.
j_
Forbindelser med formlen III, hvor R betegner hydrogen, fremstilles ved at fjerne beskyttelsesgruppen fra en forbindelse med formlen 15 Illa. Yderligere detaljer angående reaktionsbetingelser fremgår af eksemplerne.
Forbindelser med formlen I har anthelmintisk aktivitet, især mod bændelorm såsom Taenia taeniaeformis og Dipylidium caninum.
Opfindelsen angår derfor også forbindelser med formlen I som ovenfor 20 defineret til anvendelse ved behandlingen af mennesker eller dyr, især til behandling af helmenthiasis og navnlig til behandling af angreb af bændelorm hos husdyr.
DK 169548 B1 6
Den foreliggende opfindelse angår tillige farmaceutiske og veterinære præparater, der omfatter en forbindelse med formlen I og et farmaceutisk eller et veterinært tolerabelt bærestof.
Præparaterne består hensigtsmæssigt af en tilstrækkelig mængde stof 5 til at give en dosis på 0,01-250 mg aktiv bestanddel/kg legemsvægt af dyret pr. dosis, navnlig 0,1-50 mg/kg/dosis.
En metode til behandling eller profylakse af orminfektioner hos mennesker eller dyr, består i, at der til det inficerede eller eventuelt inficerede menneske eller dyr administreres en virksom, ikke-10 toxisk mængde af en forbindelse med formlen I.
Et særligt aspekt af denne metode er behandling eller profylakse af bændelorminfektioner.
Det er klart, at det i nogle tilfælde er tilrådeligt at gentage dosisadministrationen til det inficerede eller eventuelt inficerede 15 menneske eller dyr med en forbindelse med formlen I ifølge sædvanlige dosisregimer, der normalt anvendes med anthelmintika.
Opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler, i hvilke eksempel XI-X6 og X8-X11 illustrerer fremstillingen af mellemprodukter, medens eksempel 1-35 illustrerer fremstillingen af forbindelser 20 ifølge opfindelsen. Eksempel X7 illustrerer opspaltningen af en forbindelse ifølge opfindelsen.
EKSEMPEL 1 2-(Cyclohexylcarbonyl)-4-oxo-l,2,3,4,6,7,8,12b-octahydropyrazino-[2,1-a][2]benzazepin 25 0,34 g cyclohexanoylchlorid sattes til en opløsning af 0,5 g 4-oxo- l,2,3,4,6,7,8,12b-octahydropyrazino[2,l-a][2]benzazepin i 20 ml ethanolfrit chloroform, som holdtes ved 0°C, og 0,26 g triethylamin tilsattes. Blandingen blev holdt ved 0°C i 30 minutter og derefter ved stuetemperatur i 5 timer. Opløsningen blev vasket først med 7 DK 169548 B1 fortyndet saltsyre og derefter med natriumhydrogencarbonatopløsning. Chloroformopløsningen blev tørret over magnesiumsulfat og inddampet. Remanensen blev omkrystalliseret af chloroform/petroleumsether (kogeinterval 40-60°C), hvorved man fik 0,48 g (64%) hvide krystaller af 5 titelforbindelsen, smeltepunkt 187-190°C.
Analyse:
Beregnet for ^20^26^2^21 C 73,6 H 8,0 N 8,6
Fundet: C 73,2 H 7,7 N 8,4.
EKSEMPEL XI
10 1-(3-Phenylpropyl)-4-benzyl-2,6-piperazindion 3,63 g 3-phenyl-1-propylamin og 6,0 g N-benzyliminodieddikesyre blev blandet og opvarmet til 200°C under nitrogenatmosfære. Blandingen blev omrørt ved denne temperatur i 1 time, afkølet og renset ved søjlechromatografi (Si02, kogeinterval 40-60°C petroleumsether/ch-15 loroform), hvorved man fik 5,53 g (64%) af titelforbindelsen i form af en lys orangefarvet væske.
EKSEMPEL X2 1- (3-Phenylpropyl) -4-benzyl-2-hydroxy-6-oxopiperazin 20 ml mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning blev sat til en 20 opløsning af 5,35 g l-(3-phenylpropyl)-4-benzyl-2,6-piperazindion i 170 ml ethanol ved 5°C, og 1,23 g natriumborhydrid sattes portionsvis i løbet af 2 timer til den resulterende blanding ved 5°C. Blandingen omrørtes i yderligere 1 time ved 5eC, og opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum. 50 ml vand tilsattes, blandingen blev ekstraheret tre 25 gange med hver gang 50 ml dichlormethan, og ekstrakterne blev vasket med saltvand og tørret over magnesiumsulfat. Afdampning af opløsningsmidlet gav 4,36 g (81%) af titelforbindelsen i form af et hvidt fast stof.
EKSEMPEL X3 2-Benzyl-4-oxo-l,2,3,4,6,7,8,12b-octahydropyrazino[2,l-a][2]benz- azepin DK 169548 B1 8 2,6 g l-(3-phenylpropyl)-4-benzyl-2-hydroxy-6-oxopiperazin og 53 g 5 polyphosphorsyre blev blandet, opvarmet til 180°.G og holdt ved denne temperatur i 3/4 time. Blandingen blev afkølet til 60°C, og 200 ml vand blev tilsat. Blandingen blev afkølet, indstillet på basisk reaktion med natriumhydroxidopløsning og ekstraheret tre gange med hver gang 50 ml chloroform. Opløsningsmidlet blev afdampet og pro-10 duktet krystalliseret af diethylether, hvorved man fik 0,78 g (32%) af titelforbindelsen, smeltepunkt 125-128°C.
EKSEMPEL X4 4-Oxo-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydropyrazino[2,1-a][2]benzazepin
Hydrogenolyse af 1,39 g 2-benzyl-4-oxo-l,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-15 pyrazino[2,l-a] [2]benzazepin i opløsning i 40 ml ethanol ved behandling med hydrogen ved 45°C og atmosfæretryk i nærværelse af 0,3 g palladium/kul-katalysator gav 0,6 g (61%) af titelforbindelsen.
9 DK 169548 B1
De i nedenstående tabel angivne eksempler 2-26 kan fremstilles analogt med det i eksempel 1 beskrevne: °xr
Eks. R Snip. Mikroanalyse/massespektrale data nr. °C Beregnet Fundet
5 C Η N C Η N
2 166-167 teoretisk m/e fundet m/e [Tj) 320,1525 320,1538 10 3 "OL 167-171 71,98 6,33 7,99 72,06 6,47 7,78 4 lØLci 184-186 67,70 5,40 7,89 67,37 5,57 7,83 5 148-151 67,70 5,40 7,89 67,27 5,37 7,88 15 __ 6 179-181 75,42 6,63 8,38 75,02 6,51 8,21 7 3 152)5"153)0 75>42 6)63 8)38 75)72 6)67 8)38 20 8 ΤΓ 127-128 75,42 6,63 8,38 75,42 6,67 8,34 9 "I^^-Lno 217-218 65,74 5,24 11,50 65,10 5,43 11,43 DK 169548 Bl 10 °xr
o^R
Eks. R Smp. Mikroanalyse/massespektrale data nr. °C Beregnet Fundet
C H NC Η N
5 10 K)J 170-171 65,74 5,24 11,50 65,54 5,03 11,43 11 217'218 67·97 6>56 u>89 67>76 6-44 11,43 12 98-101 67,96 6,56 11,89 67,79 6,35 11,68 10 _ 13 TO l , 197-198 72,70 6,93 11,56 72,46 6,95 11,37 xr^N(CH3)2 14 .^0 190-195 69,55 6,13 8,11 69,63 6,03 7,82 15 15 168-169 70,99 5,66 8,28 70,33 5,62 8,12 16 -CH3 137-139 69,72 7,02 10,84 69,49 6,83 10,72 /<*3 20 17 ^CH3 162-163 71,30 7,74 9,78 71,18 7,87 9,73 18 -CcH.. . . 91-92 72,58 8,34 8,91 72,45 8,49 8,80 J 11(n) OK 169548 B1 11 °xr
Eks. R Smp. Mikroanalyse/massespektrale data nr. °C Beregnet Fundet
C HNS C H N S
5 19 157-159 72,46 7,43 9,39 72,51 7,55 9,06 20 154-155 73,05 7,74 8,97 72,31 7,43 8,88 21 160-165 74,08 8,29 8,23 74,27 8,30 8,14 10 22 "0 149-150 74,04 7,46 8,63 73,97 7,46 8,61 23 183-185 74,04 7,46 8,63 74,11 7,54 8,55 15 .. teoretisk m/e fundet m/e 24 T ] 2U-215 328,1787 328,1795 25 -64-165 66,25 7,02 8,13 9,31 66,49 7,05 8,09 8,98 20 26 "ffj 170-171 71,01 5,96 13,07 71,37 6,06 12,98 2-(Triphenylmethyl)-4-oxo-l,2,3,4,6,7,8,12b-octahydropyrazi.no [2,1-a][2]benzazepin EKSEMPEL X5 12 DK 169548 B1 0,47 g triphenylmethylchlorid blev sat til en blanding af 0,31 g 4-5 oxo-l,2,3,4,6,7,8,12b-octahydropyrazino[2,l-a][2]benzazepin og 0,25 ml triethylamin i 25 ml ethanolfrit chloroform ved 0eC. Blandingen blev holdt ved 0eC i 30 minutter og derefter ved stuetemperatur i 90 minutter. Opløsningen blev vasket med mættet natriumhydrogencarbona-topløsning, tørret over magnesiumsulfat og inddampet. Remanensen 10 blev renset ved søjlechromatografi (Si02, Et20), hvorved man fik 0,66 g (100%) af titelforbindelsen i form af et hvidt pulver.
EKSEMPEL X6 4-Thioxo -1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydropyrazino[2,1-a][2]benzazepin
En blanding af 0,66 g 2-(triphenylmethyl)-4-oxo-l,2,3,4,6,7,8,12b-15 octahydropyrazino[2,l-a][2]benzazepin og 0,29 g Lawesson's reagens (2,4-bis- (4-methoxyphenyl) -1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-disulfid) i 10 ml HMPA blev opvarmet til 80°C under nitrogenatmosfære. Blandingen blev omrørt ved denne temperatur i 3 timer, afkølet og fordelt mellem vand og diethylether. Den organiske fase blev vasket med vand 20 og inddampet til et gult skum. Denne remanens blev opløst i 20 ml acetone, afkølet til 0eC og tilsat 0,5 ml koncentreret saltsyre.
Efter omrøring ved stuetemperatur i 30 minutter blev blandingen inddampet og renanensen fordelt mellem fortyndet saltsyre og chloroform. Den vandige fraktion blev indstillet på basisk reaktion med 25 natriumcarbonat og ekstraheret med chloroform. Denne chloroformfraktion blev vasket med saltvand, tørret over kaliumcarbonat og inddampet, hvorved man fik titelforbindelsen i form af et hvidt fast stof.
2-(Cyclohexy1carbonyl) -4- thioxo-l, 2,3,4,6,7,8,12b-octahydropyrazino- [2,1-a][2]benzazepin EKSEMPEL 27 13 DK 169548 B1 0,16 g cyclohexanoylchlorid blev sat til en blanding af 0,24 g 4-thi-5 oxo-l,2,3,4,6,7,8,12b-octahydropyrazino[2,l-a][2]benzazepin og 0,25 ml triethylamin i 20 ml ethanolfrit chloroform ved 0°C. Blandingen blev holdt ved 0°C i 30 minutter og derefter ved stuetemperatur i 5 timer. Opløsningen blev vasket først med fortyndet saltsyre og derefter med natriumhydrogencarbonatopløsning. Chloroformopløsningen 10 blev tørret over magnesiumsulfat og inddampet. Remanensen blev renset ved søjlechromatografi (Si02, Et20) og omkrystalliseret af dichlor-methan/petroleumsether (kogeinterval 40-60eC), hvorved man fik 55 mg (16%) hvide krystaller af titelforbindelsen, smeltepunkt 150-151°C.
Analyse: 15 Beregnet for c2()H26N2OS: C 70,1 H 7,8 N 8,2 S 9,3
Fundet: C 70,4 H 7,8 N 8,1 S 8,8.
EKSEMPEL 28 2- (Cyclohexylcarbonyl) -4-thioxo-l, 2,3,4,6,7,8,12b-octahydropyrazi-no [ 2,1 -a] [ 2 ]benzazepin 20 En blanding af 0,30 g 2-(cyclohexylcarbonyl)-4-oxo-l,2,3,4,6,7,8,12b-octahydropyrazino[2,l-a][2]benzazepin og 0,19 g Lawesson's reagens i 4 ml HMPA blev opvarmet til 80°C under nitrogenatmosfære. Blandingen blev omrørt ved denne temperatur i 3 timer, afkølet og hældt ud i vand, og der blev ekstraheret med diethylether. Den organiske fase 25 blev vasket med vand, tørret over magnesiumsulfat og inddampet.
Remanensen blev renset ved søjlechromatografi (Si02, Εί£θ) og omkrystallisation (CH2CI2/4O-6O petroleumsether), hvorved man fik 0,13 g (41%) hvide krystaller af titelforbindelsen, smeltepunkt 150-151°C.
14 DK 169548 B1
Ved anvendelse af hensigtsmæssigt substituerede 3-phenylpropylaminer i eksempel X1-X4 blev dannet substituerede 4-oxo-l,2,3,4,6,7,8,12b-octahydropyrazino[2,l-a][2]benzazepiner, som ved omsætning med cyclo-hexanoylchlorid som beskrevet i eksempel 1 gav nedenstående substitu-5 erede 2-(cyclohexylcarbonyl)-4-oxo-1,2,3,4.6,7,8,12b-octahydropyrazi-no[2,l-a][2]benzazepiner N| Nøjagtig massemåling (m/e)
Eksempel Substituent Fundet Beregnet 10 29 11-CH3 340,2152 [M+] 340,2150 (C21H26N202) 30 10,ll-diOCH3 386,2202 [M+] 386,2205 (C22H30N2O4) EKSEMPEL 31 15 Nitrering af 2-(cyclohexylcarbonyl)-4-oxo-l,2,3,4,6,7,8,12b-octahy-dropyrazino[2,1-a][2]benzazepin 600 mg (1,8 millimol) 2-(cyclohexylcarbonyl)-4-oxo-l,2,3,4,6,7,8,12b-octahydropyrazino[2,l-a][2]benzazepin blev opløst i 7 ml koncentreret svovlsyre og 4 ml koncentreret salpetersyre under afkøling. Opløsnin-20 gen blev opvarmet til 35°C i 2 timer, hældt ud i 100 ml vand og ekstraheret to gange med hver gang 50 ml CHCI3. De samlede ekstrakter blev tørret over magnesiumsulfat og koncentreret i vakuum, hvorved man fik en blanding af 10- og 11-mononitrerede produkter, som blev 15 DK 169548 B1 adskilt ved præparativ højtryksvæskechromatografi [Ultrasil® ODS 10 μ, 25 cm x 10 mm, Me0H:H20 (7:3), 1 ml/minut]. Retentionstider 8,3 og 9,2 minutter.
EKSEMPEL X7 5 Opspaltning af 2H-4-oxo-l,2,3,4,6,7,8,12b-octahydropyrazino[2,l-a]-[2]benzazepin 3,2 g (0,0148 mol) (±)-2H-4-oxo-l,2,3,4,6,7,8,12b-octahydropyrazino-[1,2-a][2]benzazepin blev opløst i 35 ml methanol, og en opløsning af 2,45 g (0,0163 mol) (-)-vinsyre i 140 ml methanol blev tilsat.
10 Blandingen blev opvarmet på dampbad, filtreret varm og hensat til afkøling. Hvide krystaller blev udfældet, og disse blev filtreret og omkrystalliseret af 250 ml methanol, hvorved man fik (-)-tartratet af (-)-2H-4-oxo-1,2.3,4,6,7,8,12b-octahydropyrazino[2,1-a][2 jbenzazepin, [e]2d = -149° (H20).
15 En opløsning af dette salt i vand gav efter indstilling på basisk reaktion med ammoniumhydroxid og ekstraktion med chloroform den frie base (-)-2H-4-oxo-l,2,3,4,6,7,8,12b-octahydropyrazino[2,l-a][2]benz- 22 azepin i form af et hvidt fast stof, [a] q = -221° (CH3OH).
På lignende måde fik man ved anvendelse af (+)-vinsyre i stedet for 20 (-)-vinsyre: (+)-2Η-4-ΟΧΟ-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydropyrazino[2,1-a][2]benzazepin-(+)-tartrat, [α]^ρ =+153° (H20).
Analyse:
Beregnet for ^7^22^2^7: C 55,7 H 6,0 N 7,6 25 Fundet: C 55,7 H 6,1 N 7,4.
og (+)-2H-4-oxo-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydropyrazino[2,1-a][2]benzazepin-fri base, [a]2p =+212° (CH3OH).
EKSEMPEL 32 16 DK 169548 B1 (+) -2- (Cyclohexylcarbonyl) -4-oxo-l ,2,3,4.6.7,8,12b-octahydropyrazi-no[2,l-a][2]benzazepin
Titelforbindelsen blev fremstillet på den i eksempel 1 beskrevne måde 5 under anvendelse af (+)-2H-4-oxo-l,2,3,4,6,7,8,12b-octahydropyrazi- no[2,l-a][2]benzazepin i stedet for den racemiske amin. Produktet 22 blev renset ved søjlechromatografi (Si/CHCfl^). [a] q - +41® (CH3OH). EKSEMPEL 33 (-)-2-(Cyclohexylcarbonyl)-4-oxo-l,2,3,4,6,7,8,12b-octahydropyrazi-10 no[2,l-a][2]benzazepin
Titelforbindelsen blev fremstillet som et hvidt fast stof ved at gå frem som beskrevet i eksempel 1 og under anvendelse af (-)-2H-4-oxo-l,2,3,4,6,7,8,12b-octahydropyrazino[2,l-a][2]benzazepin i stedet for den racemiske amin. Produktet blev renset ved søjlechromatografi 15 (Si/CHC13). [a]2^ *= -42° (CH3OH).
EKSEMPEL 34 2-(Cyclohexylthiocarbonyl)-4-oxo-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydropyrazi-no[2,l-a][2]benzazepin 0,24 g methylcyclohexancarbodithioat blev sat til en opløsning af 20 0,3 g 4-oxo-l,2,3,4,6,7,8,12b-octahydropyrazino[2,l-a][2]benzazepin i 5 ml dimethylformamid. Blandingen blev kogt under tilbagesvaling i 4 timer, afkølet og hældt ud i vand. Der blev ekstraheret med diethyl-ether; etheropløsningen blev tørret over magnesiumsulfat og inddampet. Remanensen blev renset ved søjlechromatografi (Si02, diethyl-25 ether).
m/e fundet: 342,1770 C2oH26N2os beregnet: 342,1766.
18 DK 169548 B1 time, 150 ml vand tilsattes, og blandingen blev ekstraheret tre gange med hver gang 75 ml chloroform. Ved afdampning af chloroformet fik man 2,1 g af titelforbindelsen i form af et off-white fast stof.
EKSEMPEL X10 5 2-Benzyl- 4 -oxo-1,2,3,6,7,12b-hexahydropyraz ino[1,2-d][1,4]benzoxaz e- pin 4 g 1-(2-phenoxyethyl)-4-benzyl-2-hydroxy-6-oxopiperazin blev sat til 50 ml koncentreret svovlsyre ved 0-10®C, og blandingen omrørtes i 30 minutter. Den resulterende opløsning blev hældt ud på is, indstillet 10 på basisk reaktion med NH^OH og ekstraheret med chloroform, hvorved man fik 2 g af titelforbindelsen i form af en lys olie.
EKSEMPEL Xll 4-Oxo-1,2,3,6,7,12b-hexahydropyraz ino[l,2-d][l,4]benzoxazepin
Ved hydrogenering af 2-benzyl-4-oxo-l,2,3,6,7,12b-hexahydropyrazi-15 no[l,2-d] [1,4]benzoxazepin i 90%'s eddikesyre over en 5%'s palla- dium/kul-katalysator ved 50°C og et hydrogentryk på 400 KN/m^ fik man titelforbindelsen efter indstilling på basisk reaktion og ekstraktion.
FARMAKOLOGISKE DATA
20 En kat, der var inficeret med Taenia taeniaeformis og Diphylidium canimm, blev behandlet med 2-(cyclohexylcarbonyl)-4-oxo-l,2,3,4,-6,7,8,12b-octahydropyrazino-[l,2-a][2]benzazepin i en dosis på 30 mg/kg peroralt. Denne behandling fjernede helt bændelorminfektionen.
De nedenfor anførte forbindelser blev administreret oralt til katte, 25 der var inficeret med Diphylidium caninum og/eller Taenia taeniae-formis, og der blev iagttaget følgende virkning: DK 169548 B1 17 EKSEMPEL 35 2-(Cyclohexylcarbonyl)-4-oxo-l,2,3,6,7,12b-hexahydropyrazi.no [1,2-d][l,4]benzoxazepin 0,9 g 4-oxo-l,2,3,6,7,12b-hexahydropyrazi.no[1,2-d][1,4]benzoxazepin 5 og 1 g triethylamin blev opløst i 20 ml dichlormethan, afkølet i is og tilsat 0,7 g (1,1 ækvivalent) cyclohexanoylchlorid. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 3 timer og derefter vasket med fortyndet vandig saltsyre efterfulgt af fortyndet vandig ammoniakopløsning. Ved afdampning af dichlormethanet fik man en olie, som blev 10 renset ved søjlechromatografi (Si02/chloroform) og krystalliseret af ether/petroleumsether (kogeinterval 40-60°C), hvorved man fik hvide krystaller af titelforbindelsen, smeltepunkt 92-93°C.
Analyse:
Beregnet for C 69,49 H 7,37 N 8,53 15 Fundet: C 69,53 H 7,40 N 8,54.
EKSEMPEL X8 1- ( 2 - Phenoxyethyl) -4-benzyl-2,6-piperazindion 1,37 g 2-phenoxyethylamin og 2,23 g N-benzyliminodieddikesyre blev blandet og opvarmet til 225°C og holdt ved denne temperatur i 15 20 minutter. Efter afkøling tilsattes chloroform, og produktet blev renset ved søjlechromatografi (Si02/CHCl3), hvorved man fik 2,1 g af titelforbindelsen i form af en rødlig olie.
EKSEMPEL X9 1-(2-Phenoxyethyl)-4-benzyl-2-hydroxy-6-oxopiperazin 25 2,24 g l-(2-phenoxyethyl)-4-benzyl-2,6-piperazindion i 60 ml ethanol og 15 ml mættet natriumhydrogencarbonatopløsning blev afkølet til 5°G og tilsat 0,4 g natriumborhydrid. Blandingen blev omrørt ved 5“C i 1
Claims (9)
1. Forbindelser med den almene formel I COy Sr C=y R hvor 15. betegner phenyl, der eventuelt er substitueret med én eller flere enheder, der er valgt blandt halogen, g-alkyl, g-alkoxy, nitro, amino, mono- eller di-(C^ g-alkyl)amino og hydroxy; C^_g-cycloalkyl; C,, g-cycloalkenyl, g-alkyl, som kan være ligekædet eller forgre net; C2 g-alkenyl, som kan være ligekædet eller forgrenet; 5- eller 20 6-leddet mættet eller umættet gruppe indeholdende ét eller flere heteroatomer valgt blandt oxygen, svovl og nitrogen; eller phenyl-^-alkyl, hvor phenyIdelen eventuelt er substitueret med én eller flere enheder, der er valgt blandt halogen, g-alkyl, C^g-alkoxy, nitro, amino, mono- eller di-(C^, g-alkyl)amino og hydroxy, 20 DK 169548 B1 hvert af symbolerne Y og Z, som kan have samme eller forskellig betydning, betegner oxygen eller svovl; og X betegner -0¾- eller oxygen.
2. Forbindelse ifølge krav 1, 5 kendetegnet ved, at R er cyclohexyl.
3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 2-(cyclohexylearbonyl)-4-oxo-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydropyrazino[2,l-a]benzazepin.
4. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med den i krav 1 10 angivne almene formel I, kendetegnet ved, at en forbindelse med den almene formel II ^ “ hvor 15. har den i krav 1 anførte betydning, R^ betegner hydrogen, en beskyttelsesgruppe eller en gruppe -C(»=Y)- R, hvor R og Y har den i krav 1 anførte betydning, og 2 R betegner C. «-alkyl eller hydrogen, cycliseres, og når R betegner en beskyttelsesgruppe, fjernes be-20 skyttelsesgruppen og erstattes med en gruppe -C(-Y)-R og, når R^" betegner hydrogen, erstattes dette atom med en gruppe -C(-Y)-R; hvorefter en således dannet forbindelse med formlen I, hvor Z betegner oxygen, omdannes til en forbindelse med formlen I, hvor Z er 25 svovl, ved behandling med et thieringsreagens. 21 DK 169548 B1
5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved, at thieringsreagenset er Lawessons reagens .
6. Fremgangsmåde ifølge krav 4 eller 5, 5 kendetegnet ved, at indføringen af gruppen -C(=Y)-R, hvor Y betegner svovl, kan udføres ved behandling med en dithioester med 4 4 formlen R-C(=S)-SR , hvor R har den i krav 1 anførte betydning, og R betegner g-alkyl.
7. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 4-6, 2 10 kendetegnet ved, at R betegner hydrogen.
8. Forbindelse med den i krav 1 definerede almene formel I til anvendelse til behandling af mennesker eller dyr for helminthiasis.
9. Forbindelse med den i krav 1 definerede almene formel I til anvendelse til behandling af bændelorminfektioner hos husdyr.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8319357 | 1983-07-18 | ||
| GB838319357A GB8319357D0 (en) | 1983-07-18 | 1983-07-18 | Compounds |
| GB838334502A GB8334502D0 (en) | 1983-12-24 | 1983-12-24 | Compounds |
| GB8334502 | 1983-12-24 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK347284D0 DK347284D0 (da) | 1984-07-13 |
| DK347284A DK347284A (da) | 1985-01-17 |
| DK169548B1 true DK169548B1 (da) | 1994-11-28 |
Family
ID=26286633
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK347284A DK169548B1 (da) | 1983-07-18 | 1984-07-13 | Anthelmintisk virksomme benzazepin- og benzoxapinderivater og fremstilling heraf |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4661489A (da) |
| EP (1) | EP0134984B1 (da) |
| AU (1) | AU572864B2 (da) |
| CA (1) | CA1238320A (da) |
| DE (1) | DE3472678D1 (da) |
| DK (1) | DK169548B1 (da) |
| ES (1) | ES8604598A1 (da) |
| GR (1) | GR79947B (da) |
| IE (1) | IE57569B1 (da) |
| MX (1) | MX161064A (da) |
| NZ (1) | NZ208896A (da) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0134984B1 (en) * | 1983-07-16 | 1988-07-13 | Beecham Group Plc | Benzazepine and benzoxazepine derivatives |
| EP0187012B1 (en) * | 1984-12-22 | 1989-06-21 | Beecham Group Plc | Novel compositions |
| GB8509435D0 (en) * | 1985-04-12 | 1985-05-15 | Beecham Group Plc | Intermediates & process |
| GB9024924D0 (en) * | 1990-11-16 | 1991-01-02 | Beecham Group Plc | Novel compositions |
| US5372130A (en) * | 1992-02-26 | 1994-12-13 | Djs&T Limited Partnership | Face mask assembly and method having a fan and replaceable filter |
| DE19628776A1 (de) | 1996-07-17 | 1998-01-22 | Bayer Ag | Oral applizierbare Granulate von Hexahydropyrazinderivaten |
| DE102005011779A1 (de) * | 2005-03-11 | 2006-09-14 | Bayer Healthcare Ag | Endoparasitizide Mittel |
| DE102008022520A1 (de) * | 2008-05-07 | 2009-11-12 | Bayer Animal Health Gmbh | Feste Arzneimittelformulierung mit verzögerter Freisetzung |
| EP2651225A4 (en) * | 2010-12-13 | 2016-07-06 | Sequent Scient Ltd | PROCESS FOR PREPARING PRAZIQUANTEL |
| CN104844606B (zh) * | 2011-05-31 | 2017-03-01 | 山东大学（威海） | 抗寄生虫吡嗪异喹啉衍生物 |
| CN102321088A (zh) * | 2011-08-03 | 2012-01-18 | 威海秀水药物研发有限公司 | 一种新型抗血吸虫化合物 |
| CN110128325B (zh) * | 2019-04-11 | 2021-01-05 | 广州医科大学 | 取代苯基哌啶酮类化合物及其合成方法和应用 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL129434C (da) * | 1966-03-12 | |||
| DE2362539C2 (de) * | 1973-12-17 | 1986-05-07 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | 2-Acyl-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]isochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE2441261A1 (de) * | 1974-08-28 | 1976-03-18 | Merck Patent Gmbh | Ringsubstituierte pyrazino-isochinolin-derivat und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4162319A (en) * | 1974-08-28 | 1979-07-24 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Ring substituted pyrazino-isoquinoline derivatives and their preparation |
| NL7809726A (nl) * | 1978-09-26 | 1980-03-28 | Akzo Nv | Nieuwe tetracyclische verbindingen. |
| FR2520740A1 (fr) * | 1982-01-29 | 1983-08-05 | Sanofi Sa | Procede pour la preparation d'acyl-2-hexahydro-1,3,4,6,7,11b-2h-pyrazino (2,1-a) isoquinoleinones-4 et intermediaires |
| IN157936B (da) * | 1982-07-08 | 1986-07-26 | Korea Advanced Inst Sci & Tech | |
| ZW6284A1 (en) * | 1983-05-05 | 1985-10-30 | Hoffmann La Roche | Novel pyrimidone derivatives |
| EP0134984B1 (en) * | 1983-07-16 | 1988-07-13 | Beecham Group Plc | Benzazepine and benzoxazepine derivatives |
-
1984
- 1984-07-07 EP EP84107989A patent/EP0134984B1/en not_active Expired
- 1984-07-07 DE DE8484107989T patent/DE3472678D1/de not_active Expired
- 1984-07-11 MX MX6774A patent/MX161064A/es unknown
- 1984-07-13 GR GR75302A patent/GR79947B/el unknown
- 1984-07-13 CA CA000458877A patent/CA1238320A/en not_active Expired
- 1984-07-13 NZ NZ208896A patent/NZ208896A/en unknown
- 1984-07-13 ES ES534315A patent/ES8604598A1/es not_active Expired
- 1984-07-13 DK DK347284A patent/DK169548B1/da not_active IP Right Cessation
- 1984-07-13 AU AU30581/84A patent/AU572864B2/en not_active Expired
- 1984-07-13 US US06/630,524 patent/US4661489A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-07-16 IE IE1830/84A patent/IE57569B1/en not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-09-17 US US06/908,379 patent/US4866056A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0134984A1 (en) | 1985-03-27 |
| DK347284D0 (da) | 1984-07-13 |
| US4866056A (en) | 1989-09-12 |
| AU3058184A (en) | 1985-01-17 |
| DE3472678D1 (de) | 1988-08-18 |
| EP0134984B1 (en) | 1988-07-13 |
| ES534315A0 (es) | 1986-02-01 |
| IE57569B1 (en) | 1992-12-16 |
| DK347284A (da) | 1985-01-17 |
| AU572864B2 (en) | 1988-05-19 |
| MX161064A (es) | 1990-07-19 |
| NZ208896A (en) | 1988-03-30 |
| CA1238320A (en) | 1988-06-21 |
| IE841830L (en) | 1985-01-16 |
| US4661489A (en) | 1987-04-28 |
| ES8604598A1 (es) | 1986-02-01 |
| GR79947B (da) | 1984-10-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU778655B2 (en) | Androgen receptor modulator compounds and methods | |
| EP0009425B1 (en) | Novel naphtyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| DK169548B1 (da) | Anthelmintisk virksomme benzazepin- og benzoxapinderivater og fremstilling heraf | |
| HU219395B (hu) | Imidazopiridinek, előállításuk és alkalmazásuk gyomor-bél rendszeri betegségek kezelésére, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| EA024681B1 (ru) | Имидазопиридины в качестве противовирусных средств против респираторно-синцитиального вируса | |
| HUP0000720A2 (hu) | Imidazo [1,2-a] piridinszármazékok, eljárás előállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk | |
| EP0095289B1 (en) | Imidazo(1,2-c)pyrazolo(3,4-e)pyrimidines and their production | |
| EP2098526A1 (en) | Nitrogen-containing bicyclic compounds active on chronic pain conditions | |
| CH674368A5 (da) | ||
| JPH10505333A (ja) | イミダゾピリジン−アゾリジノン | |
| EP0178759B1 (en) | Alkynyl derivativesof pyrazolo-(3,4-b)-pyridine lactams | |
| EP0607163B1 (en) | NEUROLEPTIC 2-SUBSTITUTED PERHYDRO-1-H-PYRIDO[1,2-a]PYRAZINES | |
| SK37394A3 (en) | 1,8-benzonaphthyridine derivatives, method of their preparation and compositions containing these derivatives | |
| US4138564A (en) | Tetrahydro[1H]pyrazino[1,2-a]azaquinoxalin-5(6H)-ones and derivatives thereof | |
| EP0305298B1 (fr) | Nouvelles imidazo benzodiazépines et leurs sels d'addition avec les acides, leur procédé et les intermédiaires de préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant | |
| DE2233682A1 (de) | 2- eckige klammer auf 3-(subst. aminomethyl)-4-h-1,2,4-triazol-4-yl eckige klammer zu -benzophenone, ein verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel | |
| EP0299345A2 (en) | Dihydro-1,4-oxazino(2,3-c)quinolines, a process and intermediates for the preparation thereof and their use as medicaments | |
| US3996230A (en) | 1-Piperazino-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepines | |
| CZ285584B6 (cs) | 2,4,8-Trisubstituvané-3H,6H-1,4,5a,8a tetraazaacenaftylen-3,5-(4H)-diony a 2,4,8 trisubstiuované-4,5-dihydro-5-thioxo-3H,6H-1,4,5a ,8a-tetraazaacenaftylen-3-ony | |
| HU190448B (en) | Process for preparing 11h-pyrido /2,3-b/ /1,4/ benzodiazepine-derivatives | |
| HU219301B (en) | 8-amino-10-(azabicycloalkyl)-pyrido[1,2,3-d,e][1,3,4]benzoxadiazine derivatives and process for preparing them antibacterial pharmaceutical compositions containing the same | |
| JP2751326B2 (ja) | ベンゾチエピン誘導体 | |
| US4320127A (en) | Pyrido[3,2-e]-as-triazines | |
| FR2626279A1 (fr) | Nouveaux derives de l'indolo(3,2,1-de)(1,4)-oxazino(2,3,4-ij)(1,5) naphthyridine, leur procede de preparation et les nouveaux intermediaires ainsi obtenus, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant | |
| FR2640975A1 (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PUP | Patent expired |