DK169721B1 - Substituerede spiro-pyridinderivater, farmaceutiske præparater indeholdende dem og fremgangsmåde til fremstilling af sådanne derivater - Google Patents

Substituerede spiro-pyridinderivater, farmaceutiske præparater indeholdende dem og fremgangsmåde til fremstilling af sådanne derivater Download PDF

Info

Publication number
DK169721B1
DK169721B1 DK597184A DK597184A DK169721B1 DK 169721 B1 DK169721 B1 DK 169721B1 DK 597184 A DK597184 A DK 597184A DK 597184 A DK597184 A DK 597184A DK 169721 B1 DK169721 B1 DK 169721B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
dione
naphthyridine
spiro
compounds
phenyl
Prior art date
Application number
DK597184A
Other languages
English (en)
Other versions
DK597184A (da
DK597184D0 (da
Inventor
David John Blythin
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/561,416 external-priority patent/US4652564A/en
Priority claimed from US06/641,076 external-priority patent/US4632923A/en
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of DK597184D0 publication Critical patent/DK597184D0/da
Publication of DK597184A publication Critical patent/DK597184A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK169721B1 publication Critical patent/DK169721B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

i DK 169721 B1
Opfindelsen angår hidtil ukendte substituerede spiro-pyridinderivater med den almene formel I
cåyj >
A
10 hvori ringatomerne a og d hver er CH eller N; Y betegner O eller S; V betegner O eller CH,,; q er et helt tal fra 1 til 3; og A betegner phenyl, som eventuelt er substitueret med 15 op til to substituenter Q, hvor hvert Q uafhængigt er hydroxy, halogen, alkyl eller alkoxy med fra 1-6 carbon-atomer, O-B-COR (hvori B er alkylen med fra 1-4 carbon-atomer, og R° er alkoxy med fra 1-6 carbonatomer), NHC0Rc (hvori Rc er hydrogen eller COR^, hvori Rd er 20 alkoxy med fra 1-6 carbonatomer), eller NH2; samt salte og solvater af sådanne forbindelser.
En foretrukken type forbindelser er sådanne, hvori Y betegner oxygen, og symbolerne a og d begge betegner CH, eller hvori a og d begge betegner N, 25 eller hvori d betegner N, og a betegner CH. q er fortrinsvis 2 eller 3. V er mest foretrukket O.
Lignende spiro[cyclopentan]-quinolindioner er beskrevet i Chem. Pharm, Bull., 17, 1290 (1969) og i Bull. Soc. Chem. Fr., 364 (1968). I referencerne 30 beskrives ikke farmaceutiske anvendelser af disse forbindelser.
I nærværende beskrivelse og de tilhørende krav har de nedenfor anførte udtryk, med mindre andet er angivet, følgende betydninger: 35 halogen - fluor, chlor, brom og iodj og alkyl og alkoxy - ligekædede eller forgrenede carbonkæder indeholdende fra 1 til 6 carbonatomer .
2 DK 169721 B1
Visse forbindelser ifølge opfindelsen kan forekomne i isomere fonrer. Opfindelsen omfatter alle sådanne isomere, både i ren form og i blanding, indbefattet racemiske blandinger. I strukturformlen I er V, når V betegner heteroatomet i spiro-5 ringen, knyttet direkte til spiro-carbonatomet, det vil sige carbonatomet betegnet 3 i strukturformlen I.
Forbindelserne ifølge opfindelsen med formlen I kan forekomme i usolvatiserede såvel som solvatiserede former, indbefattet hydratiserede former. De solvatise-10 rede former med farmaceutisk acceptable opløsningsmidler, såsom vand, ethanol og lignende svarer til de usol-vatiserede former hvad angår formål ifølge opfindelsen.
Forbindelserne med formlen I kan fremstilles ved en fremgangsmåde ifølge opfindelsen, der er ejen-15 dommelig ved, at en forbindelse med den almene formel IV
(YY
IV
20 hvori a, d og A har de ovenfor angivne betydninger, og D betegner en af grupperne S f 25 /C\/
/ C —(CH0) CEL — OH VI
^ 2 q 2 eller
OH
30 A
' C- (CH0) -CHn — CH0L VII
| Z q Z Z
hvori L er en afgående gruppe, der kan fortrænges og bære en negativ ladning, og q har de ovenfor angivne betydnin-35 ger, underkastes en intramolekylær kondensation som giver en forbindelse med formlen I, hvori Y betegner oxygen, om ønsket efterfulgt af en ombytning af oxygen- 3 DK 169721 B1 atomet,som repræsenteres af Y, med svovl.
Ved behandling af forbindelse IV med en organisk base, såsom triethylamin eller 1,8-diazabicyclo-[5,4,0] undec-7-en, DBU [Angew. Chem. Internat. Ed., 6_ 5 76 (1967)] i et ikke-reagerende opløsningsmiddel, såsom chloroform, opnås forbindelserne ifølge opfindelsen med formlen I, hvori Y betegner oxygen.
Ved udtrykket "en afgående gruppe" forstås som nævnt en substituent, der kan fortrænges og bære en 10 negativ ladning. Eksempler på sådanne substituenter er bromid, iodid, trifluoracetoxy, p-toluensulfonyloxy, methansulfonyloxy og lignende. Den foretrukne afgående gruppe er brom.
Udgangsforbindelserne med formlen IV kan frem-]5 stilles ved kendte fremgangsmåder. Således kan f.eks. forbindelser med strukturformlen IV, hvori D betegner gruppen VII, og L betegner Br, fremstilles ved kendte fremgangsmåder ud fra den tilsvarende hydroxyforbindelse ved behandling med koncentreret HBr (f.eks. 48% HBr).
20 Andre ønskede afgående· grupper som substituenter L kan fremstilles ved lignende fremgangsmåder.
Eksempler på sådanne udgangsmaterialer til fremstilling af forbindelser med strukturformlen IV er 2-anilinonikotinsyrer, der f.eks. kan fremstilles 25 som beskrevet i US Reissue-patent 26.655; og 2-phenyl-amino-3-pyrazin-carboxylsyreestere, der kan fremstilles i det væsentlige som eksemplificeret her, idet der gås ud fra en 2-amino-3-pyrazincarboxylsyreester. 2-Anilino- 3-pyrazincarboxylsyre er en kendt forbindelse, C.A., 30 75^ 20154e (1971), som kan esterificeres ved standardfremgangsmåder. Forbindelser med formlen IV kan opnås ud fra sådanne forbindelser ved at følge fremgangsmåden beskrevet i europæisk patentansøgning nr. 0092786.
Forbindelser med strukturformlen IV, hvori 35 D betegner gruppen VI, og L betegner brom, kan fremstilles ved behandling af de tilsvarende ikke-bromerede forbindelser med en opløsning af brom i chloroform. Andre forbindelser med strukturformlen IV, hvori den afgående 4 DK 169721 B1 gruppe L er brom eller iod, kan fremstilles ved fremgangsmåder, der er kendte for fagfolk.
Forbindelser med strukturformlen IV uden den afgående gruppe L, kan fremstilles ved kendte frem-5 gangsmåder ud fra kendte udgangsmaterialer. Sådanne fremgangsmåder er f.eks. beskrevet i præparationseksemplerne .
Forbindelserne med strukturformlen I, hvori Y betegner oxygen, kan omdannes til de tilsvarende for-10 bindeiser, hvori Y betegner svovl, ved kendte .fremgangsmåder, F.eks. vil behandling med Lawesson's reagens [2,4-bis(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetan- 2,4-disulfid] i varm toluen bevirke denne omdannelse.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan anvendes 15 til at behandle af allergi fremkaldte sygdomme, og deres foretrukne anvendelse er til behandling af allergiske kroniske lungetilstopningssygdomme. Kroniske lungetilstopningssygdomme betegner her sygdomstilstande, ved 20 hvilke passagen af luft gennem lungerne er hindret eller nedsat, således som det er tilfældet ved astma, bronchitis og lignende.
Den antiallergiske virkning af forbindelserne ifølge opfindelsen konstateres ved forsøg, hvor en for-25 bindelses hæmning af anaphylaktisk broncho spasmus hos modtageliggjorte marsvin med antigen-fremkaldt bronchokonstriktion måles. F.eks. vistes forbindelsen l-phenyl-3’,4',5',6’-tetrahydro-spiro[1,8] -naphthyr idin-3,2'-(2H)pyran-2,4-dion at hæmme anaphylaktisk broncho-30 spasmus ved et sådant forsøg, når den blev indgivet oralt i en dosis på 5 mg/kg. Denne.forbindelse vistes også at hæmme allergen-fremkaldt histaminfrigivelse fra marsvine og humant,modtageliggjort væv. Forbindelserne er effektive ikke-adrenergiske, ikke-anticholinergi-35 ske antianaphylaktiske midler. Når de administreres oralt, er de aktive i doser fra ca. 0,1 til 50 mg/kg legemsvægt; når de administreres parenteralt, f.eks. intravenøst, er forbindelserne aktive i doser på fra 5 DK 169721 B1 ca. 0,01 til 5 mg/kg legemsvægt? når de administreres ved inhalation (aerosol eller spray) er forbindelserne aktive i doser på ca. 0,1 til 5 mg pr. sug, og 1 til 4 sug kan tages hver 4. time.
5 Forbindelserne ifølge opfindelsen er også egnede til behandling af inflammation? de er således egnede til behandling af: arthritis, bursitis, tendonitis, gigt og andre inflammatoriske tilstande. Den anti-inflammatoriske anvendelse af forbindelserne ifølge 10 opfindelsen kan påvises ved "Reversed Passive Arthus Response" som beskrevet nedenfor ved anvendelse af indavlede albino han-Lewis-rotter (Charles River) med en vægt på 180-200 g. Styrken af forbindelserne bestemmes ved anvendelse af indomethacin som standard. På 15 basis af forsøgsresultaterne anbefales et .dosisområde på 5 mpk til ca. 50 mpk i opdelte doser indtaget med intervaller på ca. 4 timer.
Den dosis, som skal administreres, og admini-streringsvejen afhænger af den specielle anvendte for-20 bindelse, patientens alder og almene helbredstilstand og alvoren af de inflammatoriske tilstande. Den endelige afgørelse af dosis skal således overlades til en erfaren læge.
25 Reversed Passive Arthus Response (APAR).
Dyr, materialer og fremgangsmåder.
Indavlede albino han-Lewis-rotter med en vægt på 180-200 g opnået fra Charles River Breeding Laboratories anvendes ved disse forsøg. Rotterne anbringes 30 i bure med 3 dyr i hvert bur, og mad og vand gives ad libitum. Dyrene nummereres 1-3 i hvert bur og mærkes med farve for at kunne identificeres.
Fremstilling af aktive stoffer og reagenser.
35 Alle reagenser og aktive stoffer fremstilles lige før undersøgelsen. Krystalliseret og frysetørret bovinserumalbumin (BSA) opnået fra Sigma Chemical Company opløses uden rystning i kold steril pyrogenfri 6 DK 169721 B1 saltvand (10 mg/ml) . Frysetørret anti-bovinserumalbumin (IGG-fraktion) opnået fra Cappel Laboratories suspenderes i sterilt destilleret vand og fortyndes med kold pyrogenfri saltvand (PFS) lige før anvendelse. Slut-5 koncentrationen af anti-bovinserumalbumin er 0,5 mg/ml PFS. Både BSA- og anti-BSA-opløsninger afkøles med is under anvendelsen. Aktive stoffer suspenderes eller opløses i en vandig opløsning af methylcellulose (MC) med et homogeniseringsmiddel lige før administrering.
10
Administrering af aktive stoffer og fremkaldelse af inflammation.
Grupper af dyr (6 dyr pr. gruppe) indgives aktivt stof i MC med sonde en gang dagligt i 3 dage.
15 Den sidste dosis administreres 1 time før sensitivering med BSA. Kontroldyr indgives MC alene, og en lægemiddel s tandard medtages sædvanligvis i hvert forsøg til verifikation. Aktive stoffer tilberedes til opnåelse af en dosis til et dyr vejende 200 g, som sva-20 rer til den ved forsøget anvendte mg/kg dosis. Hver rotte modtager således en oral dosis i et volumen på ca. 2,0 ml. En time efter indgivelse af den sidste dosis bedøves dyrene let med ether og "modtageliggøres" ved injektion i penisvenen med 0,2 ml PFS indeholdende 25 1,0 mg BSA. En time senere gives dyrene subplantare injektioner i højre bagpote af 0,2 ml PFS indeholdende 0,1 mg anti-BSA. Straks efter den subplantare injektion neddyppes højre pote (op til den laterale maleo- lus) i kviksølvet i en plethysmograf. Det fortrængte 30 volumen kviksølv omregnes til vægt og registreres.
Denne værdi betragtes som kontrolværdien for dyret. Potevoluminer måles også med en plethysmograf under udviklingen af inflammationen 2 og 4 timer efter injektionen.
7 DK 169721 B1
Resultater.
Resultater udtrykkes som forandring i potevolumen (Δ potevolumen) bestemt 2 og 4 timer efter injektion i forhold til kontrolværdien. Alle grupper 5 behandlet med aktivt stof sammenlignes med MC-kontrol-len ved variansanalyse for signifikante forskelle.
Forskelle mellem grupper behandlet med aktivt stof og kontrollen udtrykkes som procentvis forskel fra kontrollen.
10 Forbindelserne ifølge opfindelsen er også egnet til behandling af mavesår. De udviser kemoterapeutisk aktivitet, som gør dem i stand til at lindre symptomerne på mavesår og stressfremkaldt mavesår og fremme lægning af ulcer i mavesæk og/eller duodenum.
15 Antiulcer-aktiviteten af forbindelserne ifølge opfindelsen konstateres ved forsøg, ved hvilke den cyto-protektive effekt i rotter måles. Forbindelserne er også egnede til c oadministrering med sådanne antiinflam-matoriske/analgetiske midler som aspirin, indomethacin, 20 phenylbutazon, ibuprofen, naproxen, tolmetin og andre midler. Forbindelserne ifølge opfindelsen modvirker de uheldige bivirkninger af sådanne midler med hensyn til irritation og beskadigelse af mave-tarmkanalen.
Forbindelserne ifølge opfindelsen vurderes 25 for deres antiulcer-aktivitet ved sædvanlige biologiske afprøvninger.
Ved cytoprotektive forsøg i rotter, ved hvilke ethanol anvendes til fremkaldelse af beskadigelse af mave-tarmkanal, viser forbindelserne ifølge opfindelsen 30 sig at være effektive i. doser på ca. 0,5-50 mg/kg legemsvægt pr. dag. Fortrinsvis administreres de totale doser i opdelte doser i løbet af dagen.
Når de administreres parenteralt, f.eks. intravenøst, administreres forbindelserne i et dosisområde 35 fra ca. 0,05-5 mg/kg legemsvægt i en eller flere doser pr. dag.
Til behandling af mavesår og forebyggelse og behandling af lægemiddelfremkaldt sårdannelse i mave- 8 DK 169721 B1 sækken, kan de aktive forbindelser ifølge opfindelsen administreres i enhedsdosisformer, såsom tabletter, kapsler, piller, pulvere, granulater, sterile, parente-rale opløsninger eller suspensioner, suppositorier, 5 med mekaniske administreringsapparater, f.eks. trans-dermalt, og lignende.
Opfindelsen angår således også farmaceutiske præparater, der som aktiv bestanddel indeholder en af de omhandlede forbindelser i blanding med en passende far-10 maceutisk bærer.
Til fremstilling af farmaceutiske præparater ud fra forbindelserne ifølge opfindelsen kan indifferente farmaceutisk acceptable bærere være enten faste eller væskeformige. Faste præparater omfatter pulvere, 15 tabletter, dispergerbare granulater, kapsler, cachetter og suppositorier. En fast bærer kan være et eller flere stoffer, der også kan virke som fortyndingsmidler, smagsstoffer, opløseliggørende midler, smøremidler, suspenderingsmidler, bindemidler eller tablet-disinte-20 grerende midler; det kan også være et indkapslingsmateriale. I pulvere er bæreren et findelt fast stof, der er blandet med den findelte aktive forbindelse. I tabletter er den aktive forbindelse blandet med bærer, som har de nødvendige sammenbindende egenskaber, i 25 egnede forhold og presset til den ønskede form og størrelse. Pulvere og tabletter indeholder fortrinsvis fra 5 eller 10 til ca. 70% aktiv bestanddel. Egnede faste bærere er magnesiumcarbonat, magnesiumstearat, talkum, sukkerarter, lactose, pectin, dextrin, stivelse, 30 gelatine, tragacanth, methylcellulose, natriumcarboxy-methylcellulose, en lavtsmeltende voks, kakaosmør og lignende. Udtrykket "præparat" skal omfatte formuleringen af aktiv bestanddel med indkapslende materiale som bærer til opnåelse af en kapsel, i hvilken den aktive 35 bestanddel (med eller uden andre bærere) er omgivet af bærer og på denne måde forenet med den. Ligeledes er cachetter omfattet. Tabletter, pulvere, cachetter og 9 DK 169721 B1 kapsler kan anvendes som faste doseringsformer egnede til oral administrering.
Til fremstilling af suppositorier smeltes først en lavtsmeltende voks, såsom en blanding af 5 fedtsyreglycerider eller kakaosmør, og den aktive bestanddel dispergeres homogent deri ved omrøring.
Den smeltede homogene blanding udhældes derefter i forme af passende størrelse og henstilles til afkøling og dermed størkning.
10 Væskeformige præparater omfatter opløsninger, suspensioner og emulsioner. Som eksempel kan nævnes vand- eller vand-propylenglycol-opløsninger til parenteral injektion. Væskeformige præparater kan også formuleres i opløsning i vandig polyethylenglycolopløsning.
15 Vandige opløsninger egnede til oral anvendelse kan fremstilles ved tilsætning af den aktive bestanddel til vand og tilsætning af egnede farvestoffer, smagsstoffer, stabiliseringsmidler, sødemidler, opløseliggørende midler og fortykningsmidler efter ønske. Vandige sus-20 pensioner egnede til oral anvendelse kan fremstilles ved dispergering af findelt aktiv bestanddel i vand med viskost materiale, dvs. naturlige eller syntetiske gummier, harpikser, methylcellulose, natriumcarboxy-methylcellulose og andre velkendte suspenderingsmidler.
25 Opfindelsen omfatter også faste præparater beregnet til kort før anvendelse at blive omdannede til væskeformige præparater til enten oral eller parenteral administrering. Sådanne væskeformer omfatter opløsninger, suspensioner og emulsioner. Disse speciel-3^ le faste præparater foreligger mest hensigtsmæssigt i enhedsdosisform og anvendes som sådan til tilvejebringelse af en enkelt væskeformig enhedsdosis. Alternativt kan foreligge en tilstrækkelig mængde fast stof til at der efter omdannelse til væskeform kan opnås 33 flere individuelle væskeformige doser ved udmåling af forudbestemte voluminer af det væskeformige præparat med sprøjte, teske eller andre egnede beholdere til 10 DK 169721 B1 afmåling af voluminer. Når der således fremstilles flere væskeformige doser, foretrækkes det at opbevare den ubrugte del af disse væskeformige doser ved lav temperatur (dvs. under køling) for at forsinke en 5 mulig nedbrydning. De faste præparater beregnet til omdannelse til væskeform kan foruden aktiv forbindelse indeholde smagsstoffer, farvestoffer, stabiliseringsmidler, puffere, kunstige og naturlige sødestoffer, dispergeringsmidler, fortykningsmidier, opløseliggøren-10 de midler og lignende. Opløsningsmidlet anvendt til fremstilling af væskeformigt præparat kan være vand, isotonisk vand, ethanol, glycerol, propylenglycol og lignende samt blandinger deraf. Naturligvis vælges det anvendte opløsningsmiddel under hensyntagen til 15 administreringsvejen, f.eks. er væskeformige præparater indeholdende store mængder ethanol ikke egnede til parenteral anvendelse.
Det farmaceutiske præparat foreligger fortrinsvis i enhedsdosisform. I en sådan form er præparatet 20 opdelt i enhedsdoser indeholdende passende mængder aktiv bestanddel. Enhedsdosis-formen kan være et indpakket præparat, hvor pakningen indeholder adskilte mængder præparat, f.eks. indpakkede tabletter, kapsler og pulvere i flasker eller ampuller. Enhedsdosis-formen 25 kan også være en kapsel, cachet eller tablet som sådan, eller det kan være et passende antal af en hvilken som helst af disse i indpakket form.
Mængden af aktiv forbindelse i et enhedsdosispræparat kan varieres eller indstilles fra 1 mg til 30 100 mg afhængigt af den specielle anvendelse og styrken af den aktive bestanddel. Præparaterne kan om ønsket også indeholde andre terapeutiske midler.
Doserne kan varieres afhængigt af patientens krav, alvoren af den tilstand, som behandles, og 33 den specielle forbindelse, som anvendes. Bestemmelse af den rigtige dosis i en speciel situation foretages af en fagmand. Sædvanligvis startes behandling med 11 DK 169721 B1 doser, der er mindre end den optimale dosis af forbindelsen. Derefter foretages små forøgelser af dosis, indtil den optimale effekt under omstændighederne opnås. Den totale daglige dosis kan om ønsket opdeles 5 og administreres i portioner i løbet af dagen.
Præparationseksempel 1 4-Hydroxy-3-(4-hydroxybutyl)-1-phenyl-l,9-naphthyridin-2(IH)-on.
10 En blanding af 100 g methyl-2-phenylamino-ni- kotinat, 1000 g e-caprolacton og 200 g kalium-t-butoxid blev omrørt ved stuetemperatur i nitrogenatmosfære i 1/2 time. Der blev opvarmet til 45°C i 1 time, derefter til 85°C i 2 timer og til slut til 105°C i 3 timer.
15 Den varme blanding blev forsigtigt udhældt i 8 liter 5%'s KOH opløsning og blev omrørt natten over. Blandingen blev ekstraheret med 2 liter ether og den vandige fase opsamlet. Den blev ekstraheret igen med 2 liter frisk ether. Den KLare vandige fase blev ind- 20 stillet til.pH 4,5 med koncentreret HC1 til opnåelse af et hvidt fast stof, der blev filtreret fra, vasket med vand og tørret til opnåelse af 4-hydroxy-3-(4-hydroxybutyl) -1-phenyl-l,8-naphthyridin-2(IH)-on, smp. 205,5-206,5°C (fra isopropanol).
25 Ved at udveksle esteren og lactonen i dette præparationseksempel kan der fremstilles udgangsmater iar-ler for mange andre forbindelser ifølge opfindelsen.
Præparationseksempel 2 30 4-Hydroxy-3-(3-hydroxypropyl)-1-phenyl-l,8-naphthyridin-2(IH)-on.
25 g methyl-2-phenylamino-nicotinat blev opløst i 240 g ω-valerolacton under omrøring under nitrogenatmosfære. Til den resulterende opløsning blev sat 35 50 g kalium-t-butoxid, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 1/2 time. Den blev derpå opvarmet til 100°C i 3 timer, hvorpå den blev udhældt i 1 liter 5% NaOH opløsning og omrørt natten over.
12 DK 169721 B1
Blandingen blev ekstraheret to gange med 1 liter ether, hvorpå det vandige lags pH blev indstillet til 4,5 med koncentreret HC1. Stoffet som udskiltes blev filtreret fra, vasket med vand og tørret til 5 opnåelse af 4-hydroxy-3-(3-hydroxypropyl)-1-phenyl-l,8-naphthyridin-2(IH)-on, smp. 218-220°C.
Ved at anvende de tilsvarende substituerede udgangsmaterialer ved de metoder, som er beskrevet i præparationseksemplerne 1 eller 2, blev opnået følgende 10 forbindelser: 1-(4-chlorphenyl)-4-hydroxy-3-(3-hydroxypropyl)-[1,8] -naphthyridin-2(IH)-on, smp. 249,5-251°C; 4 -hydroxy- 3-(3 -hy dr oxypr opy 1 )-1-(4 -methy lpheny 1)' - [ 1,8 ] -15 naphthyridin-2(IH)-on, smp. 227-228°C; 4-hydroxy-3-(3-hydroxypropyl)-1-(4-methylphenyl)-[1,8]-naphthyridin-2(IH)-on, smp. 229-231°C; 20 1-(3,4-dichlorphenyl)-4-hydroxy-3-(3-hydroxypropyl)- [1.8] -naphthyridin-2(IH)-on, smp. 230-232°C; 1-(4-chlorphenyl)-4-hydroxy-3-(4-hydroxybutyl)—[1,8]— naphthyridin-2(IH)-on, smp. 238-240°C; 25 4-hydroxy-3- (4-hydroxybutyl )-1-( 4-methylphenyl) - [ 1,8 ] -naphthyridin-2 (IH)-on, smp. 186-188°C; 4-hydroxy-3-(4-hydroxybuty1)-1-(4-methoxypheny1) - [ 1,8 ] -30 naphthyridin-2(IH)-on, smp. 237-239°C; 1-(3,4-dichlorphenyl)-4-hydroxy-3-(4-hydroxybutyl)- [1.8] -naphthyridin-2(IH)-on, smp. 188-190°C; 35 1-(3-chlorphenyl)-4-hydroxy-3-(4-hydroxybutyl)-[1,8]- naphthyridin-2(IH)-on, smp. 176-17 8°C; DK 169721 B1 13 4-hydroxy-3-(4-hydroxybutyx)-1-(3-methoxyphenyl)-[1,8]-naphthyridin-2(IH)-on, srap. 217-219°C; 4-hydroxy-3-(4-hydroxybutyl)-l-phenyl-quinolin-2(IH)-5 on, smp. 156,5-T58°C.
Præparationseksempel 3
Ethyl-5-(4-hydroxy-2-oxo-l-phenyl-lH-[1,8]-naphthyri-din-3-yl)pentanoat.
10 8,5 g methyl-2-phenylaminonicotinat blev op løst under omrøring i 80 ml diethylpimelat under nitrogenatmosfære. Til blandingen blev sat 13 g kalium-t-butoxid, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 1 time. Derpå blev den opvarmet til 135-140°C i 15 6 timer, hvorpå den blev udhældt i vand. Det vandige lag blev ekstraheret med methylenchlorid og derpå indstillet til pH 4,5 med koncentreret HCl. Der blev tilsat fast natriumchlorid, hvorpå det faste stof blev filtreret fra, vasket med vand og tørret, smp. 168-20 169°C.
Ved i stedet for diethylpimelat i ovenstående fremgangsmåde at anvende diethylsuberat fås ethyl-6-(4-hydroxy-2-oxo-l-phenyl-lH-[l,8]naphthyridin-3-yl)-hexanoat, smp. 167-168°C.
25
Præparationseksempel 4 4-Hydroxy-3-(5-hydroxypentyl)-1-phenyl-l,8-naphthyri-din-2(IH)-on.
Til en suspension af 1 g ethyl-5-(4-hydroxy-2-3 0 oxo-l-phenyl-lH-[1,8]-naphthyridin-3-yl)pentanoat (fremstillet som i præparationseksempel 3) i 50 ml tør dioxan under en nitrogenatmosfære sættes 0,34 g li-thiumborhydrid. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 20 minutter, opvarmes derpå til 60°C i 16 timer.
35 Produktet udhældes i vand, dets pH-værdi ind stilles til 4,5 md eddikesyre,og det resulterende stof filtreres fra. Stoffet vaskes med vand og tørres til opnåelse af 4-hydroxy-3-(5-hydroxypentyl)-1-phenyl-l,8- Λ 14 DK 169721 B1 naphthyridin-2(IH)-on.
Præparationseksempel 5 3-(4-Brombutyl)-4-hydroxy-l-phenyl-l,8-naphthyridin-5 2(IH)-on.
I 100 ml 47% HBr blev opløst 5 g 4-hydroxy-3-(4-hydroxybutyl)-1-phenyl-l,8-naphthyridin-2(IH)-on under en nitrogenatmosfære ved stuetemperatur. Efter 1 times forløb blev opløsningen opvarmet til 90°C 10 og holdt ved denne temperatur i 6 timer.
Efter afkøling blev produktet udhældt i 1 liter ^0, og pH-værdien indstillet til 5 med kaliumacetat. Efter omrøring i 5 minutter blev det faste stof filtreret fra, vasket med vand og tørret til 15 opnåelse af 3-(4-brombutyl)-4-hydroxy-l-phenyl-l,8-naphthyridin-2(IH)-on, smp. 194-196°C.
Ved at vælge passende udgangsmaterialer og anvende den ovenfor beskrevne fremgangsmåde blev følgende yderligere forbindelser opnået: 20 3-(4-brombutyl)-4-hydroxy-l-(3,4-dichlorphenyl)-1,8- naphthyridin-2(IH)-on, smp. 169-171°C; 3-(4-brombutyl)-4-hydroxy-l-(4-chlorphenyl)-1,8-naph-thyridin-2(IH)-on, smp. 228-230°C; 25 3-(4-brombutyl)-1-(3-hydroxyphenyl)-4-hydroxy-l,8-naphthyridin-2(IH)-on, smp. 214-216°C; 3-(4-brombutyl)-1-(3-methoxyphenyl)-4-hydroxy-1,8-’30 naphthyridin-2(IH)-on, smp. 179,5-181°C; 3-(4-brombutyl)-1-(3-chlorphenyl)-4-hydroxy-l,8-naphthyridin-2 -(IH)-on, smo. 195,5-197°C; 35 3-(4-brombutyl)-4-hydroxy-l-phenyl-quinolin-2(IH)-on, smp. 206,5-208°C.
15 DK 169721 B1
Præparationseksempel 6 Methyl-2-phenylamino-3-pyrazin-carboxylat.
(A) Methyl-2-brom-3-pyrazin-carboxylat.
Til en omrørt blanding af 12,7 g methyl-2-5 amino-pyrazin-carboxylat og 47 ml 48% hydrogenbromid-syre blev dråbevis sat 12,6 ml brom, idet temperaturen blev holdt ved 0°C. En opløsning af natriumnitrit i 60 ml vand blev derpå tilsat dråbevis ved 0°C, og reaktionsblandingen omrørt i 15 minutter. Reaktions-10 blandingen blev gjort basisk til pH 8 med 14,4 g natriumhydrogencarbonat og ekstraheret med ethylacetat og derpå med chloroform. De organiske lag blev tørret over magnesiumsulfat, filtreret og koncentreret til en gul olie. Omkrystallisation fra ether-hexan gav 15 produktet, smp. 43-45°C.
(B) Methyl-2-phenylamino-3-pyrazin-carboxylat.
En blanding af 9,5 g methyl-2-brom-3-pyrazin-carboxylat, 8,2 g anilin, 0,5 g p-toluensulfonsyre 20 og 100 ml vand blev omrørt og tilbagesvalet i 2 timer. Reaktionsblandingen blev udhældt på is, ekstraheret med ethylacetat, og de organiske ekstrakter tørret og koncentreret til opnåelse af en olie. Dén rå remanens blev elueret på en silicagelkolonne med ethylacetat-25 hexan (1:2) under opnåelse af dette eksempels produkt som et gult stof, smp. 72-75°C.
Præparationseksempel 7 3-(2-Hydroxyethyl)-4-hydroxy-l-phenyl-l,8-naphthyridin-30 2(IH)-on.
Til en opløsning af 6,8 g methyl-2-phenyl-amino-3-pyridin-carboxylat i 60 ml γ-butyrolacton blev under nitrogen sat 13,4 g kalium-t-butoxid. Reaktionsblandingen blev opvarmet og omrørt i 1 time 35 ved 95°C, udhældt på is og omrørt natten over. Blandingen blev ekstraheret med ether, det vandige lag syrnet med eddikesyre til pH 4,5,og produktet opsamlet ved filtrering. Omkrystallisation fra chloroform, ace- 16 DK 169721 B1 tone, isopropanol gav dette eksempels produkt som et farveløst stof, smp. 235-236°C.
Præparationseksempel 8 5 3,9-Dihydro-9-phenyl-furo[2,3-B][1,8]-naphthyridin-4(2H)-on.
En opløsning af 4-hydroxy-3-(2-hydroxyethyl)-l-phenyl-l,8-naphthyridin-2(IH)-on i Eaton’s reagens (10% P2°5 me-than-sulfonsyre; 40 ml) blev omrørt 10 under nitrogenatmosfære og opvarmet til 70°C i 2 timer. Efter afkøling blev produktet udhældt i vand, dets pH-værdi indstillet til 4 med NaHCO^r hvorpå . der blev filtreret, vasket med vand og tørret i luft og derpå omkrystalliseret fra isopropanol under af-15 farvning til opnåelse af produktet med smp. 245-247°C.
Eksempel 1 1'-Phenylspiro[cyclopentan-1,3'-(1,8)-naphthyridin]-2',4(l'H)-dion.
20 En suspension af 5 g 3-(4-brombutyl)-4- hydroxy-l-phenyl-l,8-naphthyridin-2(IH)-on i 350 ml methylenchlorid under nitrogenatmosfære blev omrørt ved stuetemperatur og tilsat 4,1 ml triethylamin. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 16 timer.
25 300 ml vand blev tilsat, og det vandige lag tilbage·^ ekstraheret med methylenchlorid. De forenede organiske lag blev vasket med vand, tørret over Na2S04, filtreret og inddampet til opnåelse af et stof, som blev omkrystalliseret fra isopropanol til opnåelse af 30 11-phenylspiro[cyclopentan-1,3'-(1,8)-naphthyridin]- 2',4(IH)-dion, smp. 178-179°C.
1'-(4-methylphenyl)-spiro[cyclopentan-1,31-(1,8)-naphthyridin] -2’ ,4’ -(l’H) -dion, smp. 177-179,5°Cy På lignende måde fremstilles: 35 1'-(4-chlorphenyl)spiro[cyclopentan-1,3'-(1,8)-naph thyridin] -2',4’-(l’H)-dion, smp. 181,5-183°C? 17 DK 169721 B1 1' -(3,4-dichlorphenyl)spiro[cyclopentan-1,3 * — (1,8) — naphthyridin]-21,4'-(l'H)-dion, smp. 143-145,5°C; 1'-(3-chlorphenyl)spiro[cyclopentan-1,3'—(1,8)-naph-5 thyridin(-2',4'-(l'H)-dion, smp. 165-167°C; 11-(3-methoxyphenyl)spiro[cyclopentan-1,3'-(1,8)-naphthyridin] -2' ,4' -(l'H) -dion, smp. 159-160,5°C; 10 1'-(3-hydroxyphenyl)spiro[cyclopentan-1, 31 - (1,8) - naphthyridin]-2',4'-(l,H)-dion, smp. 218-220°C; 1'-phenylspiro[cyclopentan-1,3'-quinolin]-2,,4'-(l,H)-dion, smp. 166-168°C.
15
Ved at anvende de metoder, som er beskrevet i præparationseksemplerne 1, 4, 5 eller 6 eller for fagmanden nærliggende modifikationer deraf kan man ved at anvende lactoner med passende substituenter 20 fremstille andre mellemprodukter, som er egnede til fremstilling af forbindelser ifølge opfindelsen ved anvendelse af fremgangsmåden i eksempel 1.
Eksempel 2 25 1'-Phenylspiro[cyclohex-3-en]-1,3'-[1,8]-naphthyridin]- 2', 4 ' - (1Ή) -dion.
(A) 4-Hydroxy-3-(5-hydroxy-3-pentynyl)-1-phenyl-l,8-naphthyridin-2(IH)-on.
En opløsning af 3,9-dihydro-9-phenyl-furo-30 [2,3-b]-[l,8]naphthyridin-4(2H)-on (fremstillet som
i præparationseksempel 8) i dimethylsulfoxid/tetra-hydrofuran (DMSO/THF) omrøres og afkøles til ca. 0°C, medens der tilsættes en forud fremstillet opløsning af natriumsaltet af tetra-hydropyranyl (THP) etheren 35 af propargylalkohol (NA+ Cj-CH^-O-THP) , som fremstilles ud fra THP etheren af propargylalkohol og en ækvivalent mængde dimsylnatrium i DMSO/THF. Dimsylnatrium fremstilles ved tilbagesvaling af natriumhydrid i DMSO/THF
18 DK 169721 B1 (1:10) til reaktionen er afsluttet.
Man lader reaktionsblandingens temperatur stige, indtil der konstateres reaktion (bestemt ved tyndtlagschromatografi). Når reaktionen er afsluttet, 5 gøres blandingen tilstrækkelig sur til fjernelse af beskyttelsesgruppen og produktet isoleres.
(B) (Z)-4-Hydroxy-3-(5-hydroxy-3-pentenyl)-l-phenyl-1,8-naphthyridin-2(IH)-on.
10 Acetylenen (fra afsnit A ovenfor)opløses i methanol, som indeholder 2 vægt% (beregnet på acetylenen) af 5%'s palladium på bariumsulfat, som også indeholder ren quinolin i en mæmgde svarende til katalysatorens vægt. Blandingen hydrogeneres ved atmosfæ-15 risk tryk, indtil der er optaget et ækvivalent hydrogen. Produktet fås ved filtrering og inddampning.
(C) 1'-Phenyl-spiro(cyclohex-3-en)-1,3'-[1,8]-naph-thyridin]-2',4,-(l,H)-dion.
20 Cis-olefinen (fra afsnit B) opløses/sus- penderes i pyridin ved 0°C. Der tilsættes et lille overskud mesylchlorid (1,05 ækvivalenter), og blandingen omrøres til reaktionen er afsluttet (bestemmes ved tyndtlagschromatografi). Pyridinen fjernes under høj-25 vakuum, og remanensen opløses i CE^C^. Opløsningen vaskes med et lille volumen koldt vand, tørres og behandles med et overskud (1,2 ækvivalenter) af triethyl-amin. Når reaktionen er afsluttet, isoleres det rå produkt ved vaskning af C^C^-fasen med vand; inddamp-30 ning og chromatografi i CH^CNrH^O (80:20) over reversed-phase silica (Whatman Partisil (40; ODS- x 3)) giver produktet.
Eksempel 3 l-Phenyl-3', 4', 51,61-tetrahydro-spiro-[1,8-naphthyridin-35 3,2'-(2H)pyran]-2,4-dion.
En suspension af 2 g 4-hydroxy-3-(4-hydroxy-butyl)-1-phenyl-(1,8)-naphthyridin-2(IH)-on i chloroform blev omrørt i isbad. En opløsning af 1 g brom i 19 DK 169721 B1 chloroform blev tilsat dråbevis, og blandingen omrørt natten over ved stuetemperatur. Til denne blanding blev sat en opløsning af 2 g 1,8-diazabicyclo[5,4,0]-undec-7-en i chloroform ved stuetemperatur. Efter ca.
5 3/4 time blev der tilsat vand, og pH indstillet svagt surt. Chloroformlaget blev isoleret og vasket med mættet NaCl-opløsning. Opløsningen blev tørret og inddampet til et fast stof, der blev vasket med ethanol/vand og tørret til opnåelse af l-phenyl-31,4 ', 5', 6'-tetra-10 hydro-spiro[1,8-naphthyridin-3,2'-(2H)pyran]-2,4-dion, smp. 213-215°C.
Eksempel 4 1-(3-Methoxyphenyl)-3', 4 ', 5', 6'-tetrahydrospiro[1,8-15 naphthyridin-3,2'- (2H)pyran]-2,4-dion.
Til en suspension af 1 g 4-hydroxy-3-(4-hydroxybutyl)-1-(3-methoxyphenyl)-(1,8)-naphthyridin-2(IH)-on i 10 ml methylenchlorid i et is-acetonebad blev sat en opløsning af 0,5 g brom i 5 ml methylen-20 chlorid i løbet af 15 minutter. Den resulterende gulorange suspension blev omrørt natten over ved stuetemperatur. Til den resulterende klare gule opløsning blev sat en opløsning af 1 g 1,8-diazabicyclo [5,4,0]-undec-7-en i 5 ml methylenchlorid i løbet af 5 minutter.
25 Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 3 timer, hvorpå der blev tilsat 5 ml vand. Det organiske lag blev isoleret og inddampet. Til remanensen blev sat 10 ml 50% vandig ethanol, og efter nogen tid blev det faste stof filtreret fra og omkrystalliseret fra iso-30 propanol til opnåelse af 1-(3-methoxyphenyl)-31,41,5',6 tetrahydrospiro[1,8-naphthyridin-3,21-(2H)pyran]-2,4-dion, smp. 181-183°C.
Ved at anvende passende substituerede udgangsmaterialer ved ovenfor beskrevne fremgangsmåde blev 35 fremstillet følgende produkter: 4,5-dihydro-l1-phenyl-spiro[furan-2(3H), 312(H)-(1,8)-naphthyridin]-2',4'-(IH)-dion, smp. 241,5-243°C; 20 DK 169721 B1 1-phenyl-spiro(1,8-naphthyridin-3,2'-oxetan)-2,4-dion, smp. 233-235,5°C, og 1- (3-chlorphenyl) -3',4',5',6' -tetrahydro-spiro[1,8-naphthyridin-3,21(2H)-pyran]-2,4-dion, smp.
5 158,5-160°C.
Eksempel 5 1'-Ethoxycarbonyl-l-phenylspiro[1,8-naphthyridin-3,21-piperidin]-2,4-dion.
10 (A) N,2-Bis-(ethoxycarbonyl)-2-(3-[2-chlornicotinoyl)- piperidin.
Et lille overskud af lM-lithium-bis(trimethyl-silyl)amid i tetrahydrofuran (THF) afkøles i en nitrogenatmosfære til under -60°C. Hertil sættes dråbevis 15 en opløsning af ethyl-N-ethoxycarbonyl-pipecolinat (0,11M) i tør THF.
Blandingen henstilles i 2 timer, hvorpå der ' tilsættes en opløsning af ethyl-2-chlornicotinat (0,1M) i tør THF ligeledes dråbevis.
20 Blandingen henstilles ved -70°C i mindst 4 ti mer og opvarmes derpå gradvis til stuetemperatur. Når der ikke længere er udgangsmateriale-tilbage tilsættes eddikesyre og vand, og THF afdampes.
Produktet isoleres ved ekstraktion og rensning 25 ved søjlechromatografi.
(B) N-Ethoxycarbonyl-2-(3-[2-chlor-nicotinoyl)-pipeco-linoyl-anilid.
Produktet fra afsnit A hydrolyseres omhyggeligt '30 under anvendelse af et overskud af fortyndet NaOH i ^O/EtOH. Reaktionen følges ved tyndtlagschromatografi.
Når der ikke længere er udgangsmateriale til stede, indstilles pH til ca. 9 med fortyndet HC1, og der inddampes til et lille volumen under reduceret tryk. Til 35 remanensen suspenderet i benzen sættes et overskud af oxalylchlorid, og blandingen opvarmes, indtil der indtræder reaktion.
Når reaktionen er afsluttet afdampes så meget 21 DK 169721 B1 opløsningsmiddel og overskydende reagens .som muligt.
Derpå tilsættes 2,2 ækvivalenter anilin i tør THF. Der opvarmes til fuldstændig reaktion. Derpå isoleredes produktet ved tilsætning af vand og eddikesyre, afdamp-5 ning af THF og ekstraktion i CH2C12· Produktet renses ved søjlechromatografi.
(C) 11 -Ethoxycarbonyl-l-phenyl-spiro (1,8-naphthyridin-3,2'-piperidin)-2,4-dion.
10 Til et lille overskud af lM-lithium-bis(tri- methylsilyl)amid i THF under nitrogen ved -70°C sættes produktet fra del B i tør THF dråbevis. Efter henstand 2 timer ved -70°C lader man gradvis blandingens temperatur stige i trin på ca. 20°C til opnåelse af stue- 15 temperatur. Reaktionen følges ved tyndtlag'schromatogra-fi ved hvert trin. Når reaktionen er afsluttet isoleres produktet ved tilsætning af' eddikesyre og vand.
THF fjernes og der ekstraheres med CH2C12, og produktet renses ved søjlechromatografi.
20 Fjernelse af carbamatbeskyttelsesgruppen og påfølgende modificering af den resulterende sekundære amin sker ved standardmetoder, som er velkendte for fagmanden.
25 Eksempel 6 1-(3-Chlorphenyl)-spiro[cyclopentan-1,3'-f1,8]naphthy-ridin]-2'-on-4'-(1'H)-thion (Lawesson's ^ N f ^C1 iXci 35 En blanding af 1'-(3-chlorphenyl)spiro[cyclopen- tan-1, 3'-(1,8)naphthyridin]-2',4'-(1'H)-dion (500 mg) og 617 mg 2,4-bis(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-disulfid (Lawesson's reagens) i tørt· 22 DK 169721 B1 toluen (5 ml) opvarmedes under ^ ved 100°C i 4 timer. Efter afkøling til stuetemperatur hældtes produktet ud i vand (25 ml). Det organiske lag fraskiltes, tørredes (Na2S0^) og inddampedes. Det rå produkt rensedes ved 5 chromatograf i (silicagel/CI^C^). De produktholdige fraktioner hældtes sammen, inddampedes og omkrystalliseredes fra 2-propanol til opnåelse af det ønskede produkt, smp. 168-170°C, udbytte 22%.
På lignende måde fremstilledes': 10 1'-Phenyl-spiro[cyclopentan-1,3'—[1,8]napthyri- din]-21-on-4'-(1*H)-thion; smp. 188-189,5°C; udbytte 6%.
Onder anvendelse af de ovenfor eksemplificerede fremgangsmåder og under anvendelse af passende udgangsmaterialer og reaktionsbetingelser kan følgende forbin-15 delser fremstilles: 23 DK 169721 B1 CXh^CH2^ 2 ί»·.
«2
Forb. V g Q1_Q2 Y d SmP·
Nr,. <>c
1 O 3 Cl Cl 0 N
2 O 3 H Cl O N 229- heroihydrat 231.5 3 CH2 2 Η H S N 188- 189.5 4 CH2 2 —NH*CHO Η O N 222- 224 5 CH2 2 -NH*CO*CO*OC2H5 Η O N 158- 160 6 CH2 2 -OCH3 Η O N 159- 160.5 7 CH2 2 -OH ··„ · Η Ό 218- 220 8 CH2 2 -NH2 Η O N 200- 202 9 CH2 2 -OCH2CO*0*C2H5 Η O N 103- 105
10 CH2 2 Η H O CH
11 O 3 H -OCH3 O N heraihydro- branid·.

Claims (9)

  1. 24 DK 169721 B1
  2. 1. Substituerede spiro-pyridinderivater med den almene formel I c£&! A 10 hvori ringatomerne a og d hver er CH eller N; Y betegner O eller S? V betegner O eller CH2; 15. er et helt tal fra 1 til 3; og A betegner phenyl, som eventuelt er substitueret med op til to substituenter Q, hvor hvert Q uafhængigt er hydroxy, halogen, alkyl eller alkoxy med fra 1-6 carbon-atomer, 0-B-C0R° (hvori B er alkylen med fra 1-4 carbon-20 atomer, og R° er alkoxy med fra 1-6 carbonatomer), NHCORC (hvori RC er hydrogen eller COR^, hvori R^ er· alkoxy· med fra 1-6 carbonatomer), eller NH2; samt salte og solvater af sådanne forbihdelser.
  3. 2. Forbindelserne ifølge krav 1, hvori Y beteg-25 ner oxygen, og symbolerne a og d begge betegner CH, eller hvori a og d begge betegner N, eller hvori d betegner N, og a betegner CH.
  4. 3. Forbindelser ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at g betegner 2 eller 3.
  5. 4. Forbindelser ifølge krav 1-3, hvori V beteg ner 0.
  6. 5. Forbindelserne: 1’-phenyl-spiro[cyclopentan-1,3'-(1,8)naphthyridin]-2',4'-(l'H)-dion; 35 11-phenyl-spiro[cyclopentan-1,31-guinolin]-2',41-(1Ή)- dion* 1'-(4-methylphenyl)spiro[cyclopentan-1,3'-(1,8)naphthyridin] -2 ',4'-(l'H)-dion; 25 DK 169721 B1 11 - (4-chlorphenyl) spiro [cyclopentan-1, 3' - (1,8) naphthy-ridin]-2' ,4 '- (l'H)-dion; 11-(3,4-dichlorphenyl)spiro[cyclopentan-1,3'-(l,8)-naphthyridin]-2'4',-(l'H)-dion; 5 11-(3-chlorphenyl)spiro[cyclopentan-1,3'-(l,8)naphty- ridin]-2',4(l'H)-dion; 1(3-methoxyphenyl)spiro[cyclopentan-1,3'-(1,8)-naphthyridin[-21,4*-(1Ή)-dion; 11-(3-hydroxypheny1)spiro[eyelopentan-1,3’-(1,8)-10 naphthyridin[-2',41-(1*H)-dionj 1'-phenylspiro[cyclopentan-1,3'-guinolin]-2', 4' - (1Ή) -dion samt forbindelserne l-phenyl-3',4',5',6'-tetrahydrospiro[1,8-naphthyridin-3,2'-(2H)pyran]-2,4-diony 15 1-(3-methoxyphenyl)-3',4',5',6'-tetrahydrospiro[1,8- . naphthyridin-3,2’-(2H)pyran]-2,4-dion; 4,5-dihydro-l'-phenyl-spiro [furan-2 (3H) , 3'(2Ή) (1,8)- naphthyridin]-21,4'(l'H)-dion; 1-phenyl-spiro[1,8-naphthyridin-3,2'-oxetan]-2,4-dion 20 0g 1-(3-chlorphenyl)-3',4',5',61-tetrahydrospiro[1,8-naphthyridin-3,2'-(2H)pyran]-2,4-dion.
  7. 6. Farmaceutiske præparater, kendetegnet ved, at de som aktiv bestanddel indeholder en 25 forbindelse som defineret i et vilkårligt af kravene 1 til 5 i blanding med en passende farmaceutisk bærer.
  8. 7. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med den almene formel I som defineret i krav 1, kendetegnet ved, at en forbindelse med den 30 almene, -formel IV 0¾. »
  9. 35 A hvori a, d og A er som defineret ovenfor, og D betegner en af grupperne 26 DK 169721 B1 S f /\/ / C—(CH_) CH0 OH VI | ^ <3 z 5 eller OH /\ ' C-( CH«) -CH0 —CH0L VII j 2 q 2 2 10 hvori L er en afgående gruppe, der kan fortrænges og bære en negativ ladning, og q er som defineret ovenfor, underkastes en intramolekylær kondensation som giver en forbindelse med formlen I, hvori Y betegner oxygen, om 15 ønsket efterfulgt af en ombytning af oxygenatomet, som repræsenteres af Y, med svovl.
DK597184A 1983-12-14 1984-12-13 Substituerede spiro-pyridinderivater, farmaceutiske præparater indeholdende dem og fremgangsmåde til fremstilling af sådanne derivater DK169721B1 (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/561,416 US4652564A (en) 1983-12-14 1983-12-14 Substituted spiro pyridine derivatives as anti-allergy and antiinflammatory agents
US56141683 1983-12-14
US64107684 1984-08-15
US06/641,076 US4632923A (en) 1984-08-15 1984-08-15 Substituted hetero spiro pyridine derivatives as anti-allergy and anti-inflammatory agents

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK597184D0 DK597184D0 (da) 1984-12-13
DK597184A DK597184A (da) 1985-06-15
DK169721B1 true DK169721B1 (da) 1995-01-23

Family

ID=27072640

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK597184A DK169721B1 (da) 1983-12-14 1984-12-13 Substituerede spiro-pyridinderivater, farmaceutiske præparater indeholdende dem og fremgangsmåde til fremstilling af sådanne derivater

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0144996B1 (da)
JP (1) JPH066586B2 (da)
KR (1) KR900004832B1 (da)
AU (1) AU574749B2 (da)
CA (1) CA1252786A (da)
DE (1) DE3481418D1 (da)
DK (1) DK169721B1 (da)
FI (1) FI79539C (da)
GB (1) GB2153348B (da)
GR (1) GR82463B (da)
HK (1) HK48890A (da)
HU (1) HU193913B (da)
IL (1) IL73823A (da)
MY (1) MY100602A (da)
NO (1) NO163896C (da)
NZ (1) NZ210551A (da)
OA (1) OA07899A (da)
PT (1) PT79672A (da)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0676322B2 (ja) * 1985-06-18 1994-09-28 シェリング・コ−ポレ−ション アザナフタレン含有医薬組成物
DE3786036T2 (de) * 1986-04-11 1993-09-09 Schering Corp Arylsubstituierte naphthyridin- und pyridopyrazin-derivate.
US5045542A (en) * 1986-10-20 1991-09-03 Schering Corporation Immune suppression method employing aryl-substituted naphthyridine and pyridopyrazine derivatives
US5350755A (en) * 1986-12-05 1994-09-27 Schering Corporation Compounds and methods for treating hyperproliferative skin disease
CA1309658C (en) * 1986-12-05 1992-11-03 David J. Blythin Pharmaceutical compositions for treatment of hyperproliferate skin disease
NZ516452A (en) 1999-07-21 2004-06-25 Astrazeneca Ab Spirooxindole Derivatives
US7592457B2 (en) * 2004-10-20 2009-09-22 Korea Research Institute Of Chemical Technology 3-aryl-3-methyl-quinoline-2, 4-diones, preparation method thereof, and pharmaceutical composition containing the same

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB855022A (en) * 1957-08-06 1960-11-30 Geigy Ag J R Improvements in and relating to carbostyril derivatives
JPS5089376A (da) * 1973-12-19 1975-07-17
US4215216A (en) * 1979-04-18 1980-07-29 American Home Products Corporation 7,8-Dihydro-2,5,8-trisubstituted-7-oxo-pyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acid derivatives
DE3368929D1 (de) * 1982-04-26 1987-02-12 Schering Corp 1,8-naphthyridine and 1,5,8-azanaphthyridine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
GB8431542D0 (en) 1985-01-23
FI79539B (fi) 1989-09-29
OA07899A (fr) 1986-11-20
KR900004832B1 (ko) 1990-07-07
AU3662484A (en) 1985-06-20
PT79672A (en) 1985-01-01
MY100602A (en) 1990-12-15
IL73823A (en) 1988-03-31
CA1252786A (en) 1989-04-18
FI79539C (fi) 1990-01-10
JPS60156689A (ja) 1985-08-16
GB2153348B (en) 1987-08-12
DE3481418D1 (de) 1990-04-05
KR850004487A (ko) 1985-07-15
EP0144996B1 (en) 1990-02-28
NO163896C (no) 1990-08-08
HK48890A (en) 1990-06-29
GR82463B (en) 1985-04-16
NZ210551A (en) 1988-05-30
DK597184A (da) 1985-06-15
JPH066586B2 (ja) 1994-01-26
FI844919L (fi) 1985-06-15
NO845016L (no) 1985-06-17
EP0144996A3 (en) 1986-06-11
HU193913B (en) 1987-12-28
IL73823A0 (en) 1985-03-31
EP0144996A2 (en) 1985-06-19
FI844919A0 (fi) 1984-12-13
AU574749B2 (en) 1988-07-14
GB2153348A (en) 1985-08-21
HUT36477A (en) 1985-09-30
NO163896B (no) 1990-04-30
DK597184D0 (da) 1984-12-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0127135B1 (en) Fused tricyclic derivatives of naphthyridinone and pyridone and the corresponding thiones
DK174161B1 (da) Anellerede indolderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutisk præparat indeholdende dem
CA2047283C (en) Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof
JP4790703B2 (ja) 環式化合物
JP3583132B2 (ja) ピリダジノキノリン化合物
JP2016028092A (ja) ヘテロアリール化合物及びその使用方法
US5387592A (en) Substituted benzoxazole, benzthiazole, and benzimidazole derivatives as angiotensin II antagonists
EP0383465B1 (en) Tricyclic fused pyrimidine derivatives, their production and use
CS258483B2 (en) Method of new thienopyridones production
NO840068L (no) Heterocyklisk paakondenserte pyrazolo(3,4-d)pyridin-3-ioner
DK169721B1 (da) Substituerede spiro-pyridinderivater, farmaceutiske præparater indeholdende dem og fremgangsmåde til fremstilling af sådanne derivater
US4652564A (en) Substituted spiro pyridine derivatives as anti-allergy and antiinflammatory agents
US4632923A (en) Substituted hetero spiro pyridine derivatives as anti-allergy and anti-inflammatory agents
AU591922B2 (en) Polycyclic quinoline, naphthyridine and pyrazinopyridines
KR100309215B1 (ko) 항정신병제로서의피리딘이미닐-1,2-벤즈이속사졸및-벤즈이소티아졸
NO162188B (no) Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktive imidazokinoliner.
NZ207582A (en) (1h-tetrazol-5-yl)-tetrazolo(1,5-a)quinoline derivatives and pharmaceutical composition
US6214826B1 (en) Pyridazino quinoline compounds
IE57925B1 (en) Fused tricyclic derivatives of naphthyridinone,pyridone and quinolone and the corresponding thiones

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed