DK170301B1 - Bis(triazolyl)-cyclopropyl-ethan-derivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og mellemprodukter ved deres fremstilling samt derivaterne til terapeutisk anvendelse og farmaceutiske præparater indeholdende derivaterne - Google Patents

Bis(triazolyl)-cyclopropyl-ethan-derivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og mellemprodukter ved deres fremstilling samt derivaterne til terapeutisk anvendelse og farmaceutiske præparater indeholdende derivaterne Download PDF

Info

Publication number
DK170301B1
DK170301B1 DK253685A DK253685A DK170301B1 DK 170301 B1 DK170301 B1 DK 170301B1 DK 253685 A DK253685 A DK 253685A DK 253685 A DK253685 A DK 253685A DK 170301 B1 DK170301 B1 DK 170301B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
formula
derivatives
cyclopropyl
compound
preparation
Prior art date
Application number
DK253685A
Other languages
English (en)
Other versions
DK253685A (da
DK253685D0 (da
Inventor
Robert John Bass
Kelvin Cooper
Kenneth Richardson
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of DK253685D0 publication Critical patent/DK253685D0/da
Publication of DK253685A publication Critical patent/DK253685A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK170301B1 publication Critical patent/DK170301B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/647—Triazoles; Hydrogenated triazoles
    • A01N43/653—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

- i DK 170301 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte bis-(triazolyl)-cyclopropyl-ethan-derivater, en fremgangsmåde til fremstilling deraf og mellemprodukter ved deres fremstilling.
5
De omhandlede derivater har antifungal aktivitet og er nyttige ved behandlingen af svampeinfektioner i dyr, inklusive mennesker. I overensstemmelse hermed angår opfindelsen også de omhandlede derivater til terapeutisk 10 anvendelse, især til behandling af svampeinfektioner i dyr inklusive mennesker, og farmaceutiske præparater indeholdende de omhandlede derivater.
1 EP patentansøgning publikation nr. 44 605 er der bl.a.
15 angivet forbindelser med den almene formel .........f---Ar -L1^- ^ - f - 20 —............R-<------- hvori k betyder en eventuelt substitueret alkyl-, cyclo-alkyl-, aryl- eller aralkylgruppe, og salte eller metal-komplexer, ethere og estere deraf. Disse forbindelser er 25 angivet at have antifungal aktivitet og at være nyttige til at bekæmpe svampeinfektioner i planter og til at regulere plantevækst. De anføres også at være nyttige i farmaceutiske og veterinære præparater, især i sådanne, som er oralt eller topisk aktive over for svampesygdomme 30 hos mennesker og andre dyr.
En særlig forbindelse, som generelt er omfattet af den ovenstående almene formel, men ikke er beskrevet i denne EP ansøgning, er angivet i DK patentansøgning fremlæggel-35 sesskrift nr. 149 849. Denne forbindelse svarer til den ovenstående formel, hvori R* er 2,4-difluorphenyl; og den er angivet at have lige så kraftig antifungal aktivitet 2 DK 170301 B1 som de bedste af de i EP 44 605 Al beskrevne forbindelser uden at have disses teratogene aktivitet. Den har fundet udbredt kommerciel anvendelse under dens generiske navn, * fluconazol.
5 4
Det har nu ifølge opfindelsen overraskende vist sig, at forbindelser, som i hovedsagen adskiller sig fra de i EP 44 605 Al angivne ved, at den ene methylengruppe bærer en ethylenbro (altså danner en cyclopropylring), også har 10 en kraftig antifungal aktivitet. Specielt har det vist sig, at to af forbindelserne ifølge opfindelsen er uventet bedre end det kommercielle produkt, fluconazol, over for Aspergillus-svampe.
15 Ifølge opfindelsen tilvejebringes forbindelser med den almene formel:
CKj-CH2 X
N^N—-C- C-CH2-- (!) 20 \=H E 11==^ hvori R er en phenylgruppe, som eventuelt er substitueret med 1-3 substituenter, der hver for sig er valgt blandt 25 F, Cl, Br, CFg, (C^C^Jalkyl og (C^-C^alkoxy, eller R er en 5-chlorpyrid-2-yl-gruppe, og X er OH, F, Cl eller Br, og O-estere og 0-ethere af de forbindelser, hvori X er OH, hvilken O-ester er en (C2-C4)alkanoyl- eller benzoyl-ester, hvor benzoylgruppen eventuelt er substitueret med 30 1 eller 2 (C^-C^)alkylgrupper eller halogenatomer, og hvilken O-ether er en (Cj-C^)alkyl-, (C^-C^)alkenyl-, phenyl-(Cl-C4)alkyl- eller phenylether, hvor phenylgrup-perae eventuelt er substitueret med 1 eller 2 substituenter valgt blandt (C^-C^)alkyl og halogen, og farmaceutisk 35 acceptable salte deraf.
3 DK 170301 B1
Cg- og C4~alkyl- og -alkoxygrupper kan være ligekædede eller forgrenede.
Når R er en eventuelt substitueret phenyl gruppe, er den 5 fortrinsvis phenyl substitueret med 1-3 substituenter, mere foretrukket 1 eller 2 substituenter, der hver for sig er valgt blandt F, Cl, Br, I og CF^, og mest foretrukket blandt F og Cl. De foretrukne individuelle grupper repræsenteret af R er 4-fluorphenyl, 4-chlorphenyl, 10 4-bromphenyl, 4-iodphenyl, 4-trifluormethylphenyl, 2-chlorphenyl, 2,4-dichlorphenyl, 2,4-difluorphenyl, 2-chlor-4-fluorphenyl, 2-fluor-4-chlorphenyl, 2,5-difluor-phenyl, 2,4,6-trifluorphenyl, 4-brom-2,5-difluorphenyl og 5-chlor-pyrid-2-yl. De mest foretrukne grupper repræsen-15 teret af R er 2,4-difluorphenyl, 2,4-dichlorphenyl, 4-fluorphenyl og 4-chlorphenyl.
X er fortrinsvis OH.
20 Typiske O-estere er (C2"C4)alkanoyl- (f.eks. acetyl-) og benzoylestere. Phenylringen i benzoylestere kan være substitueret med f.eks. 1 eller 2 (C^-C^)alkylgrupper eller halogenatomer. Typiske 0-ethere er (C^C^)alkyl-, (C2-C4)alkenyl-, phenyl-(C^-C4)alkyl- og phenyl-ethere.
25 Her igen kan de nævnte phenylgrupper være ringsubstituerede med f.eks. 1 eller 2 (C1-C4)alkylgrupper eller halogenatomer.
Forbindelserne med formlen (I), hvor X er OH, kan frem-30 stilles i overensstemmelse med følgende reaktionsskema: Γ—7 1,2,4-fortrinsvis i nærvær \ / / \ af en base såsom K„C0o, IV —c—C——CH9 2 3'
Ul j eller et basesalt af 1,2,4- > TO R triazol (II) 35 4 DK 170301 B1
_ OH
N^Ni—C-C-CK
W i w 5 CIA)
Ved en typisk reaktion opvarmes epoxidet (II)/ 1,2,4- triazol og vandfrit kaliumcarbonat sammen til f.eks. 40-120 °C i et egnet opløsningsmiddel f.eks. dimethyl-10 formamid, indtil reaktionen er fuldført, sædvanligvis i 1-16 timer. Reaktionsproduktet (IA) kan derpå isoleres og renses på konventionel måde.
Hvis der anvendes et basesalt af 1,2,4-triazol, er dette 15 fortrinsvis et alkalimetalsalt, f.eks. et natrium- eller kaliumsalt.
Der er flere metoder til fremstilling af mellemprodukterne (II). Disse kan skematisk belyses som følger: 20
(a) M^^N-CH.-CO-R i) KOH (mindst rn_B
! 2 -? \ /-c- l=N to ækvivalenter 25 ii) BrCH2CH23r (III) " ' (XV) o« Λ ?hSe 30 i eller (b) ΐΤ N-CH-C0-R i) NaH (ca. 1 J,
\ j j _______^ \ N-C-C0R
N CH^ ækvivalent) qji (V) ii) PhSeCl (VI) 35 · 5 DK 170301 B1
m-chlorperbenzoesyre, -70°C
5
V
““i ^
—C — CO-R Dimethyloxosulfjnonium- $ N-C-COR
10 \. / <jsgthV.iid-r- \ / i| 1-.--"·^ —· N CH? (IV) (VII) 15 og (c)
on ~7 Dimethyloxosulfonium- V7A
Al-—C-—CO-R methylid J—"C—jl—-Ct^ \—·/ *=n* r · (IV) (II) 25 I trin (t>) og (c) kan man anvende t rimet hyl sul foxonium-iodid og vandigt natriumhydroxid/cetrimid til at frem-30 bringe dimethyloxosulfoniummethylid in situ.
Det foretrækkes at fremstille mellemprodukterne (II) via trin (a) og (c).
35 Trin (a) udføres fortrinsvis ved tilsætning af "18-krone- 6-ether" (1,4,7,10,13,16-hexaoxacyclooctadecan) og kaliumhydroxid (mindst to ækvivalenter til en opløsning af 6 DK 170301 B1 ketonen (III) i methylenchlorid).
Krone-etheren solubiliserer kaliurahydroxidet i methylen- c chlorid, som er et ikke-polært opløsningsmiddel. Efter 5 omrøring nogle få minutter tilsættes 1,2-dibromethan, og t reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i op til ca. 24 timer. Ketonen (IV) kan derpå isoleres og renses på konventionel måde.
10 Trin (a) kan også udføres i fravær af krone-etheren, idet man anvender dimethylsulfoxid som opløsningsmiddel, men dette er i almindelighed mindre tilfredsstillende.
Trin (c) kan gennemføres på konventionel måde. Typisk op-15 varmes ketonen (IV), trimethylsulfoxoniumiodid, cetrimid og vandigt natriumhydroxid sammen, fortrinsvis under tilbagesvaling, i et egnet organisk opløsningsmiddel, f.eks.
1,1,1-trichlorethan, indtil reaktionen er fuldstændig, hvilket i almindelighed sker på 24 timer eller mindre.
20 Oxiran-forbindelsen (II) kan derpå udvindes på konventionel måde.
Trin (b) er et alternativ til (a), men er en mere kompleks syntesevej. Typiske forsøgsdetaljer er anført i 25 Præparation 1, del (B) til (D).
Udgangsmaterialerne med formlen (III) er enten kendte forbindelser eller kan fremstilles ved fremgangsmåder, som er analoge med den kendte teknik (se f.eks. 6B pa-30 tentskrifteme nr. 1 512 918, 1 533 705, 1 533 706 og EP
patentansøgningerne med publikationsnumrene 44 605, ' 61 051 og 60 442).
Udgangsmaterialerne med formlen (V) er beskrevet i EP 35 patentansøgning publikation nr. 122 056. De kan fremstilles ved rutinefremgangsmåder, typisk som følger: ¢5 7 DK 170301 B1
ir^N-CK^-CO-E i) NaH N^^N-CE-CO-R
\ / 2 ——r \i t l=^N ii) CH3I l=N CH3 5 (III) (V)
Opfindelsen inkluderer også de hidtil ukendte mellempro-10 dukter med de ovenfor viste formler (II) og (IV).
De forbindelser med formlen (I), hvori X er F, Cl eller Br, kan fremstilles ved halogenering af de tilsvarende forbindelser, hvori X er OH.
15
Halogeneringen udføres ifølge konventionelle procedurer, idet man f.eks. anvender S0C12, S0Br2 eller diethylaraino-svovltrifluorid (EtjNSF^), som det er passende (se EP patentansøgning publikation nr. 96 569).
20
Ved en typisk procedure, hvor man anvender thionylchlorid eller -bromid, omsættes den hydroxygruppeholdige bis-triazol (II) i et egnet organisk opløsningsmiddel, f.eks. tørt acetonitril, med thionylchlorid eller -bromid ved en 25 temperatur på fra 0 °C til tilbagesvalingstemperaturen, om ønsket i nærvær af en base, f.eks. imidazol. Det halo-genholdige produkt kan derpå isoleres og renses på konventionel måde.
30 Reaktionen, hvor man anvender diethylaminosvovltrifluo-rid, udføres typisk ved en temperatur på fra ca. 0 °C til stuetemperatur, fortrinsvis i methylenchlorid som opløsningsmiddel. Her igen kan reaktionsproduktet isoleres og renses på konventionel måde.
0-esterne og 0-etherne kan fremstilles på konventionel måde, typisk ved omsætning af et alkalimetalsalt af for- 35 8 DK 170301 B1 bindeisen (I) [X = OH] med den passende chlor- eller brom-forbindelse, f.eks. et alkanoyl- eller benzoylchlo-rid, eller et alkyl-, alkenyl-, benzyl- eller phenylchlo-rid eller bromid.
5
Farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelserne med formlen (1) er sådanne, der dannes ud fra stærke syrer, som danner ikke-toxiske syreadditionssalte, såsom saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre, oxalsyre 10 og methansulfonsyre.
Saltene kan opnås ved konventionelle procedurer, f.eks. ved at blande opløsninger indeholdende tilnærmelsesvis molære mængder af den frie base og den ønskede syre, og 15 det ønskede salt opsamles ved filtrering, hvis det er uopløseligt, eller ved afdampning af opløsningsmidlet.
Forbindelserne med formlen (I) og deres O-estere, 0-ethere og salte er antifungale midler, som er anvendelige 20 til bekæmpelse af svampeinfektioner i dyr, inklusive mennesker. De er f.eks. nyttige ved behandlingen af lokale svampeinfektioner hos mennesker forårsaget af, blandt andre organismer, arter af Candida, Trichophyton, Microsporum eller Epidermophyton, eller slimhinde-25 infektioner forårsaget af Candida albicans (f.eks. trøske og vaginal candidiasis). De kan også anvendes til behandling af systemiske svampeinfektioner forårsaget af f.eks. Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Coccidioides, Paracocci-30 dioides, Histoplasma eller Blastomyces.
In vitro-bedømmelsen af forbindelsernes antifungale aktivitet kan udføres ved at bestemme den minimale inhiberen-de koncentration (m.i.c.), som er den koncentration af 35 prøveforbindelsen i et egnet substrat, ved hvilken væksten af den bestemte mikroorganisme ikke længere indtræ der. I praksis poder man en serie af agarplader, som hver 9 DK 170301 B1 har prøveforbindelsen inkorporeret i en bestemt koncentration, med en standardkultur af f.eks. Candida albicans, og hver plade inkuberes derpå i 48 timer ved 37 °C. Pladerne undersøges dernæst for tilstedeværelsen eller 5 fraværet af vækst af svampen, og den pågældende m.i.c.-værdi noteres. Andre mikroorganismer, som anvendes ved sådanne afprøvninger, indbefatter Candida albicans, Aspergillus fumigatus, Trichophyton spp, Microsporum spp, Epidermophyton floccosum, Coccidioides immitis og 10 Torulopsis glabrata.
In vivo-bedømmelsen af forbindelserne kan udføres ved en række dosisniveauer ved intraperitoneal eller intravenøs injektion eller ved peroral indgivelse til mus, som er 15 podet med f.eks. en stamme af Candida albicans eller Aspergillus flavus. Aktiviteten baseres på overlevelsen af en behandlet gruppe af mus efter døden af en ikke-be-handlet gruppe af mus. Det dosisniveau, ved hvilket forbindelsen tilvejebringer 50 %'s beskyttelse mod den døde-20 lige virkning af infektionen (PD5q) noteres.
Til human brug kan de antifungale forbindelser med formlen (I) og deres salte, 0-ethere og O-estere indgives alene; men de vil i almindelighed blive indgivet i blan-25 ding med et farmaceutisk bærestof, som er udvalgt under hensyn til den påtænkte indgivelsesvej og farmaceutisk standardpraksis. De kan f.eks. indgives peroralt i form af tabletter indeholdende sådanne excipienser som stivelse eller lactose, eller i kapsler eller æg enten alene 30 eller i sammenblanding med excipienser, eller i form af eliksirer eller suspensioner indeholdende smagsgivende eller farvende midler. De kan indsprøjtes parenteralt, f.eks. intravenøst, intramuskulært eller subkutant. Til parenteral indgivelse anvendes de bedst i form af sterile 35 vandige opløsninger, som kan indeholde andre bestanddele, f.eks. tilstrækkeligt med salte eller glucose til at gøre blandingen isotonisk med blod.
10 DK 170301 B1
Til peroral og parenteral indgivelse til menneskelige patienter vil det daglige doseringsniveau af de antifungale forbindelser med formlen (I) og deres salte, 0-ethere og O-estere være fra 0,1 til 10 mg/kg (i opdelte doser).
5 Tabletter eller kapsler indeholdende forbindelserne vil således indeholde fra 5 mg til 0,5 g af den aktive bestanddel til indgivelse alene eller to eller flere gange om dagen efter behov. Lægen vil i alle tilfælde bestemme den faktiske dosering, som vil være bedst egnet for den 10 individuelle patient, og den vil variere med den bestemte patients alder, vægt og respons. De ovenstående doseringer er eksempler på gennemsnitstilfælde; der kan selvfølgelig være individuelle tilfælde, hvor højere eller lavere doseringsområder kan være af værdi.
15
Alternativt kan de antifungale forbindelser med formlen (I) indgives i form af suppositorier eller stikpiller til vaginal brug, eller de kan påføres topisk i form af en lotion, opløsning, creme, salve eller et pudder. De kan 20 f.eks. inkorporeres i en creme bestående af en vandig emulsion af polyethylenglycoler eller flydende paraffin; eller de kan inkorporeres i en koncentration på mellem 1 og 10% i en salve bestående af en base af hvidt voks eller hvid blød paraffin sammen med sådanne stabilisatorer 25 og konserveringsmidler, som er påkrævede.
De følgende eksempler belyser opfindelsen.
30 35 DK 170301 B1 ' 11 EKSEMPEL 1 1-(2,4-dichlorphenyl)-1-(1-H-l,2,4-triazol-l-yl)cyclopropyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)ethanol 5
0 _ OH
N—Hr-'c—C— CH il—S— c— C-CH N— H
O Λ- <·> U
10 CT fy
Cl I
Cl 15 Til en opløsning af 2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(l-[lH- 1,2,4-triazol-l-yl]cyclopropyl)oxiran (0,5 g, 1,7 mmol) dimethylformamid (5 ml) blev tilsat 1,2,4-triazol (0,23 g, 3,4 mmol) og kaliumcarbonat (0,23 g, 1,7 mmol). Blandingen blev opvarmet under omrøring i 2 timer ved 85 20 °C. Opløsningsmidlet blev derpå afdampet og erstattet med vand (10 ml). Derpå blev der foretaget en ekstraktion med methylenchlorid (3x10 ml), og de kombinerede organiske ekstrakter blev vasket med vand (3x10 ml) og tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Den tørrede opløsning blev 25 derpå inddampet til en gummi, vægt 0,46 g.
Rensning blev gennemført ved "lyn"-søjlechromatografi under et svagt tryk (2 p.s.i. = 13,8 kPa) på en søjle pakket med silica af mærket Merck® "Kieselgel 60" (handels-30 navn) 230-400 mesh, idet man eluerede med methanol og methylenchlorid.
De passende fraktioner gav efter opsamling og inddampning et fast stof, som blev omkrystalliseret fra cyclohexan og 35 ethylacetat, hvilket gav den rene i overskriften nævnte forbindelse, 0,12 g, smp. 146-147 °C (19,2% udbytte).
ν'
Grundstofanalyse %: 12 DK 170301 B1
Beregnet for C^H^C^NgO: C: 49,3; H: 3,9; N: 23,0;
Fundet: C: 49,0; H: 3,8; N: 22,7.
5 NMR- og massespektraldata for det opnåede produkt var i overensstemmelse med den anførte strukturformel.
Eksempel 2-4 10
De følgende forbindelser blev fremstillet på samme måde som i det forudgående eksempel ud fra den passende oxi-ran, 1,2,4-triazol og kaliumcarbonat:
15 <r— °H
c- ca— >XN
- R W/ 20 25 30 t 35 - 13 DK 170301 B1
Eksempel R Smp. (°C) „ .. Grundstofanalyse %
Nr. og udbytte J
g 2 j. 154-156 Beregnet for Ci5Hi4F2N6^:
Il c:54,2; H:4,2; N:25,3; \ (udbytte 57 %) Fundet C:53,9; H:4,3; M: 25,1.
_ F__ 3 { 209-211 Beregnet for.· C SH_ ,-ClN.O: 10 .✓k 15 *5 6 I C:54, 5; H:4,6; N:25,4; V_‘'ijff'i? Fundet C: 54,5; H:4,5; N:25,l. __Cl_3 ·~'___ ' 4 I 169-172 Beregnet for r Η.-ΕΝ,Οΐ 15 13 13 6 Η J C:57,4; H:4,8; X: 26,7; I (udbytte 24 ») jFundet C:57’ 4,8; N: 26,8.
20 Eksempel 5 1-Chlor-l-(4-fluorphenyl)-1-(1-[1H-1,2,4-triazol-l-yl]-cyclopropyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylJethan, 1/4 hydrat_ 25 ^ ASZL/s »=/ H/\ «=/ .
30 y1 \—r V
F Tilbagesvaling F
35 En opløsning af imidazol (0,27 g) i tørt acetonitril (5 ml) blev behandlet med 1-(4-fluorphenyl)-1-(1-[1H-1,2,4-triazol-l-yl]cyclopropyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)etha- 14 DK 170301 B1 nol (0,25 g) (produkt fra eksempel 4). Den resulterende blanding blev opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer, hvorpå opløsningsmidlet blev fjernet under vakuum. Ind-dampningsresten i form af en olie blev fordelt imellem 50 5 ml ethylacetat og 50 ml mættet vandig natriumhydrogen-carbonatopløsning, og de to faser blev adskilt. Den organiske fase blev vasket med mættet saltvand og tørret over MgSO^. Afdampning af opløsningsmidlet under vakuum gav en olie, som blev renset ved "lyn"-chromatografi over silica 10 (50 g, 230-400 mesh), idet man eluerede med 95% ethylace tat/ 5% diethylamin. Udrivning med hexan gav den i overskriften nævnte forbindelse, (64 mg, 24%), smp. 81-84 °C.
Grundstofanalyse %: 15
Beregnet for C15H14ClFNg, 1/4 H20 C: 53,36; H: 4,30; N: 24,90;
Fundet; C: 53,27; H; 4,32; N: 24,99.
20 NMR-, IR- og massespektral analyse bekræftede den anførte strukturformel.
Eksempel 6 25
Ved en procedure mage til den i eksempel 5 blev der ud fra thionylchlorid, imidazol og det passende ethanol-de-rivat fremstillet 1-chlor-1-(4-chlorphenyl)-1-(1-[1H- 1,2,4-triazol-l-yl]cyclopropyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-30 yl)ethan, hemihydrat. Inddampning af eluatet efter chro- matografi gav en gummi, som langsomt krystalliserede under henstand i diethylether. Omkrystallisation fra ethylacetat og derpå isopropylalkohol gav hvide krystaller af produktet, smp. 100-101 °C (25% udbytte).
35
Grundstofanalyse %: • 15 DK 170301 B1
Beregnet for C^Ii^ClgNg, */2 H20: C: 50'24; H: 4.19'* N: 23,45 5 Fundet: C: 50,25; H: 4,46; N: 23,62.
NMR-, IR- og massespektraldata var i overensstemmelse med 10 den anførte strukturformel.
De følgende præparationer belyser fremstillingen af visse udgangsmaterialer, 15 Præparation 1 (A) 2',4^0101110^2-(111-1,2,4-triazol-l-yl)propiophenon, hydrochlorid______
CH
20 I 3 νφ- .S— Οξτ· 25 Cl Cl
Alkylering af 8,64 g 2',4'-dichlor-2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl )acetophenon med 5,27 g methyliodid i nærvær af natri-30 umhydrid (i form af en 50% dispersion af olie, samlet vægt af dispersion 1,78 g) i 150 ml tetrahydrofuran ved 0 °C i løbet af 2 timer, gav den i overskriften nævnte forbindelse, som blev isoleret i form af et hydrochlorid-salt, smp. 125-129 °C, 3,17 g, (udbytte 34,8%).
35 DK 170301 Bl 16
Grundstofanalyse %:
Beregnet for cnHgcl2N30' HCl: C: 43,1? H: 3,3; N: 13,7; Fundet: C: 43,1; H: 3,3; N: 13,9.
5 NMR- og massespektraldata for produktet var i overensstemmelse med den anførte strukturformel.
(B) 2',4'-Dichlor-2-phenylselenyl-2-(1H-1,2,4-triazol-l-10 yl )proplophenon________ “v Q> x” N-N-CH-Cr i) NaH » #
// \ i k Λ--C-C
is i J ? i ] I L ci
V “V
Cl Cl 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
Til en opløsning af 2,4,-dichlor-2-(lH-l,2,4-triazpl-l- 2 yl)propiophenon (3 g, 11 mmol) i tetrahydrofuran (60 ml) 3 afkølet til 5 °C blev tilsat natriumhydrid i form af en 4 50 vægt% dispersion i olie (0,68 g af denne dispersion, 5 som indeholdt 14 mmol natriumhydrid). 30 minutter senere 6 blev der tilsat phenylselenonylchlorid i fire lige store 7 portioner i løbet af 5 minutter (2,95 g, 15,4 mmol). 15 8 minutter senere tilsattes iseddike (1,5 ml), og blandin 9 gen blev hældt ud i 100 ml vand. Man tilsatte fast natri- 10 umhydrogencarbonat i overskud for at gøre opløsningen ba- 11 sisk, hvorpå opløsningen blev ekstraheret med ethylacetat 12 (3x50 ml). De organiske ekstrakter blev kombineret, va 13 sket med mættet saltopløsning (3x50 ml) og tørret over 14 vandfrit magnesiumsulfat. Inddampning gav en uren olie, 15 som vejede 5,4 g. Rensning blev udført ved "lyn"-søjle- 16 chromatografi tinder svagt tryk (2 p.s.i. * 13,8 kPa) på en søjle pakket med silica af mærket Merck® "Kieselgel 60" (handelsnavn) 230-400 mesh, idet man eluerede med 17 DK 170301 B1 ether og benzin med destillationsområde 40-60 °C (1:1).
De passende fraktioner gav efter opsamling og inddampning et fast stof, som blev omkrystalliseret fra cyclohexan, hvilket gav den rene i overskriften nævnte forbindelse, 5 2,57 g, smp. 84-86 °C (47% udbytte).
Grundstofanalyse %:
Beregnet for C^H^CH^NgOSe: C: 48,0? H: 3,1; N: 9,9? 10 Fundet: C: 48,0; H: 3,2; N: 10,2.
NMR-, IR- og massespektraldata for produktet var i overensstemmelse med den anførte strukturformel.
15 (C) 2',4’-Dichlor-2-(lH-l,2,4-traizol-l-yl)-prop-2- enophenon_
\ y'Se CH
i y3 (i2 20 K—n_£_£ Ghlorperbenzoesyre N—N — ^' Q L·^· ^ U iV”
v V
„ -i Cl 25 u
Til en opløsning af produktet fra del (B) (0,42 g, 1,0 mmol) methylenchlorid (5 ml) ved -72 °C blev tilsat m-chlorperbenzoesyre (0,32 g, 1,5 mmol) i tre lige store 30 portioner i løbet af en 12 minutters periode. 2 timer senere blev blandingen ved -70 °C hældt ud i en vandig opløsning af mættet natriumhydrogencarbonat og natrium-sulfit (20 ml) xinder kraftig omrøring. Det organiske lag blev skilt fra, vasket med mættet natriumhydrogencarbo-35 natopløsning (3x5 ml) og vand (3x5 ml) og tørret over vandfrit natriumsulfat. Inddampning gav den i overskriften nævnte forbindelse i form af en olie, 0,20 g (74% ud- - 18 DK 170301 B1 bytte). Forbindelsen blev anvendt direkte i det næste trin.
(D) 1-(1H-1,2,4-Triazol-l-yl)cyclopropyl-2,4-5 dichlorphenyl-keton_ CH2 · _ jj—Dimethy.loxosulfonium- ^ „ oJX ^—> ij X«
Cl Cl 15 2’,4’-dichlor-2-/lH-l,2,4-triazol-l-yl)-prop-2-enophenon (0,27 g, 1,0 nrniol) i 1,1,1-trichlorethan (2 ml) blev dråbevis tilsat til en tilbagesvalende blanding af 0,33 g (1,5 nunol) trimethylsulfoxoniumiodid, 0,03 g cetrimid, 5 ml 1,1-trichlorethan og 3 ml vandig 2 N natriumhydroxid-20 opløsning under kraftig omrøring i løbet af 2 minutter. Efter tilbagesvaling i yderligere 15 minutter blev den organiske fase efter afkøling skilt fra. Inddampning gav en gummi, vægt 0,11 g.
25 Rensning blev udført ved "lyn"-søjlechromatografi på si lica af mærket Merck® "Kieselgel 60" (handelsnavn) 230-400 mesh), idet man eluerede med ether.
De passende fraktioner gav opsamling og inddampning af 30 den rene i overskriften nævnte forbindelse i form af en gummi 0,051 g (18% udbytte).
NMR- og massespektraldata for produktet var i overensstemmelse med den anførte strukturformel.
NMR (CDClg) * δ - 1,85 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 7,1-7,25 (m, 3H), 7,8 (s, IH), 8,15 (s, 1H9).
35 DK 170301 B1 19
Grundstofanalyse %:
Beregnet for C12HgCl2N30: C: 51,1? H: 3,2; N: 14,9; C: 50,8; H: 3,0; N: 15,0.
5 (E) 2-(2,4-dichlorphenyl)-2-[1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl )cyclopropyl] oxiran__________ c ~7 0» K—H3^Zc^° Dijethyloxosuironlum-H—x^c/c/_\,h 10 H \ j met hylid_ // \ I 2
T V
π Cl 15 C1 1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)cyclopropyl-2,4-dichlorphenylke-ton (0,5 g, 1,8 mmol) blev sat til trimethylsulfoxonium-iodid (0,57 g, 2,7 mmol) cetrimid (0,02 g) 1,1,1-tri-20 chlorethan (10 ml) og vandig natriumhydroxidopløsning (5 ml 20%). Blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 20 timer.
Den organiske fase blev derpå skilt fra, og den vandige 25 fase blev ekstraheret med 3x10 ml methylenchlorid. De organiske ekstrakter blev kombineret med den organiske fase og vasket med mættet saltopløsning (3x10 ml) efterfulgt af tørring over vandfrit magnesiumsulfat. Inddampning gav den i overskriften nævnte forbindelse i form af en olie, 30 0,28 g (52,5% udbytte).
NMR- og massespektraldata for produktet var i overensstemmelse med den anførte strukturformel: 35 Massespektrum. M-l * 294; M-29 * 265; M-30-35 = 230; for C13H1;lC12N30 M-35 = 259.
20 DK 170301 B1
Præparation 2 [Alternativ til Præparation 1, delene (A) til (D)] 5 1-(1H-1,2,4-Triazol-l-yl)cyclopropyl-2,4- dichlorphenylketon_ / _ Y7 /
N N-CH2-CX i) KOH N N— C—C
10 c^f1 u) BrcH2°H2Br ^ C1 Cl 15
Kaliumhydroxid (4,88 g, 88 mmol) blev tilsat til en opløsning af 2- (1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2 * 4’-dichloraceto-phenon (se GB-patentansøgning publikation nr. 2 787 719 A) (10,24 g, 40 mmol) i dimethylsulfoxid 20 (100 ml). 30 minutter senere tilsattes på én gang 8,28 g (44 mmol) 1,2-dibromethan under omrøring.
Omrøringen blev fortsat i 20 timer.
25 Blandingen blev derpå hældt ud i 175 ml vand og ekstraheret med methylenchlorid (3x50 ml). De organiske ekstrakter blev kombineret og vasket med vand (3x10 ml).
Opløsningen blev tørret over vandfrit magnesiumsulfat og 30 inddampet til en gummi, vægt 11,92 g. Rensning blev udført .ved "lyn"-søjlechromatografi under et svagt tryk (2 p.s.i. = 13,8 kPa) på en søjle pakket med silica af mærket Merck® "Kieselgel 60" (handelsmavn) 230-400 mesh, idet man eluerede med ether.
De passende fraktioner gav efter opsamling og inddampning en gummi, som størknede ved henstand, hvilket gav den re- 35 21 DK 170301 B1 ne i overskriften nævnte forbindelse, 2,51 g, smp. 55-56 °C (22,2% udbytte).
NMR- og massespektraldata for produktet var i overens-5 stemroelse med den anførte strukturformel. Forbindelsen blev spektroskopisk bekræftet at være identisk med produktet fra Præparation 1(D).
Præparation 3 10 1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)cyolopropyl-4-fluorphenylketon o 0 N“N-CK^c/ i) ^H/kroneether Η” “ I —> i,,) 1
Φ ' V
F
20
Til en opløsning af 2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-4’-fluor-acetophenon (10,24 g, 50 mmol) i methylenchlorid (70 ml) blev tilsat 18-krone-6-ether (1 g) (handelsnavn for 1,4,7,10,13,16-hexaoxacyclooctadecan) og kaliumhydroxid 25 (6,1 g, 109 mmol) under omrøring. 10 minutter senere til sattes på én gang 10,3 g (55 mmol) 1,2-dibromethan. Omrøringen blev fortsat i 18 timer. Blandingen blev hældt ud i en mættet saltopløsning (100 ml), og den organiske fase blev skilt fra, vasket med vand (3x30 ml) og tørret over 30 vandfrit magnesiumsulfat. Inddampning gav en olie, vægt 13,7 g. Rensning blev udført ved "lynM-søjlechromatografi under et svagt tryk (2 p.s.i. = 13,8 kPa) på en søjle pakket med silica af mærket Merck® "Kieselgel 60" (handelsnavn) 230-400 mesh, idet man eluerede med ether.
35 De passende fraktioner gav efter opsamling og inddampning et fast stof, som var den rene i overskriften nævnte forbindelse, 2,9 g, smp. 73-75 °C (25% udbytte).
Grundstofanalyse %: 22 DK 170301 B1
Beregnet for C^2HioFN3^: ^2,3; H: 4,5; N: 18,3; '
Fundet; C; 62,3; H; 4,4; N: 18,2.
5 NMR- og IR- og massespektraldata for produktet var i overensstemmelse med den anførte strukturformel.
2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-4’-fluoracetophenon blev frem-10 stillet ved procedurer analoge med dem, der er beskrevet i GB 2 078 719 A.
Præparationer 4 og 5 15 De følgende ketoner blev fremstillet ved en metode mage til den i den forudgående Præparation ud fra de passende udgangsmaterialer.
20 C — CO-R
w 25 30 35 - 23 DK 170301 B1
Præparation R Smp< '(«Te) nr. 0g ucjbytte Grundstofanalyse % 4 I 89-90 Beregnet for C12H9F2N30: 5 C: 57, 8; H: 3,8; N:l6,9; fundet C: 57, 9; H:3,6; N:16, 6.
' (udbytte F 23,3 %) 10 5 i 88-90 Beregnet for C12H10C1N30: I J C;58, 2; H;4,0: N: 17,0; (25^Ϊ) Fundet C: 58,3; H:4,0; N: 17, 0.
Cl 15
Fremstillingen af udgangsmaterialet 2-(lH-l,2,4-triazol- 1-yl)-2’, 4 ’-difluoracetophenon er beskrevet i EP patentansøgning publikation nr. 69 442. 2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-4'-chloracetophenon blev fremstillet på lignende 20 måde.
Præparation 6
De følgende epoxider blev fremstillet ved en metode mage 25 til den, der er beskrevet i Præparation 1(E), idet man anvendte den passende keton, trimethylsulfoxoniumiodid, cetrimid og vandig natriumhydroxidopløsning: 30 ''V\ 7 / \ N N—C—C-CH„ w i ' R * 4-fluorphenyl; 2,4-difluorphenyl og 4-chlorphenyl.
Epoxiderne blev karakteriseret ved NMR- og IR-spektral-data.
35 24 DK 170301 B1
Aktivitetsdata
Forbindelserne med formlen (I) udviste følgende værdier - for PDgQ (mg/kg, peroralt) over for Candida albicans i 5 mus efter 48 timer, målt ved den tidligere beskrevne in , vivo-metode:
Forbindelse PD^q (mg/kg) 10 Produkt fra eksempel 1 <1,0
Produkt fra eksempel 2 <1,0
Produkt fra eksempel 3 <1,0 15
Produkt fra eksempel 4 <1,0
Produkt fra eksempel 5 3,1 20 Produkt fra eksempel 6 1,6
Forbindelserne fra eksempel 1 og 3 og det kommercielle produkt fluconazol (DK fremlæggelsesskrift nr. 149 849) blev afprøvet over for Aspergillus fumigatus ved den tid-25 ligere beskrevne in vitro-metode. Forbindelserne fra eksempel 1 og 3 udviste en m.i.c. på henholdsvis 25 og 50 μθ/πι1, mens fluconazol ikke var fungicidt ved op til 200 μο/πιΐ.
30 35

Claims (5)

25 DK 170301 B1
1. Bis(triazolyl)-cyclopropyl-ethan-derivater med den al-5 mene formel: CH^—CH2 X -—*C“ C-CH,-N'^'S --(I) hvori R er en phenylgruppe, som eventuelt er substitueret med 1-3 substituenter, der hver for sig er valgt blandt 15 F, Cl, Br, I, CFg, (C^C^Jalkyl og (C1-C4)alkoxy, eller R er en 5-chlorpyrid-2-ylgruppe, og X er OH, F, Cl eller Br, og O-estere og O-ethere af de forbindelser, hvori X er OH, hvilken O-ester er en (C2-C^)alkanoyl- eller ben-zoylester, hvor benzoylgruppen eventuelt er substitueret 20 med 1 eller 2 (C^-C^)alkylgrupper eller halogenatomer, og hvilken 0-ether er en (C^-C^)alkyl-, (C2~C4)alkenyl-, phenyl-(C1-C4)-alkyl- eller phenylether, hvor phenylgrup-perne eventuelt er substitueret med 1 eller 2 substituenter valgt blandt (C^-C^)alkyl og halogen, og farmaceutisk 25 acceptable salte deraf.
2. Forbindelser ifølge krav 1, hvori R er en phenylgruppe substitueret med 1-3 substituenter, der hver for sig er valgt blandt F, Cl, Br, I og CF^. 30
3. Forbindelser ifølge krav 3, hvori R er 2,4-difluorphe-nyl, 2,4-dichlorphenyl, 4-fluorphenyl eller 4-chlorphe-nyl.
4. Forbindelser ifølge ethvert af de forudgående krav, hvori X er OH eller Cl. 26 DK 170301 B1
5. Farmaceutisk præparat indeholdende et bis(triazolyl)-cyclopropyl-ethan-derivat med formlen (I) eller en 0- ester eller 0-ether deraf eller et farmaceutisk accepta- ’ belt salt deraf ifølge krav 1 sammen med et farmaceutisk 5 acceptabelt fortyndingsmiddel eller bærestof- *
6. Bis(triazolyl)-cyclopropyl-ethan-derivater med formlen (I) og O-estere, 0-ethere og farmaceutisk acceptable salte deraf ifølge krav 1 til terapeutisk anvendelse. 10
7. Fremgangsmåde til fremstilling af bis(triazolyl)-cy-clopropyl-ethan-derivater med formlen (I) eller O-estere, 0-ethere eller farmaceutisk acceptable salte deraf ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man omsætter en 15 oxiran-forbindelse med formlen: ®2~CH2 A -—C-C-CH„ --(II) \ / I 2 20 ^== N R hvori R er som defineret i krav 1, med 1,2,4-triazol eller et basesalt deraf til dannelse af en forbindelse med 25 formlen (I), hvori X er OH, hvorefter man om ønsket udfører et eller flere af følgende trin: (a) halogenering af produktet, hvori X er OH, til dannelse af en forbindelse med formlen (I), hvori X er F,
30 Cl eller Br; (b) omdannelse af produktet, hvori X er OH, til en 0-ester eller 0-ether deraf som defineret i krav 1; 35 (c) omdannelse af en forbindelse med formlen (I) til et farmaceutisk acceptabelt salt. 27 DK 170301 B1
8. Oxiran-forbindelse med den i krav 7 angivne formel (II).
9. Keton-forbindelse med den almene formel
5 CH0— CH frT XN-C-COR 10 hvori R er som defineret i krav 1. 15 20 25 30 35
DK253685A 1984-06-07 1985-06-06 Bis(triazolyl)-cyclopropyl-ethan-derivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og mellemprodukter ved deres fremstilling samt derivaterne til terapeutisk anvendelse og farmaceutiske præparater indeholdende derivaterne DK170301B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB848414519A GB8414519D0 (en) 1984-06-07 1984-06-07 Triazole antifungal agents
GB8414519 1984-06-07

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK253685D0 DK253685D0 (da) 1985-06-06
DK253685A DK253685A (da) 1985-12-08
DK170301B1 true DK170301B1 (da) 1995-07-31

Family

ID=10562061

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK253685A DK170301B1 (da) 1984-06-07 1985-06-06 Bis(triazolyl)-cyclopropyl-ethan-derivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og mellemprodukter ved deres fremstilling samt derivaterne til terapeutisk anvendelse og farmaceutiske præparater indeholdende derivaterne

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4618616A (da)
EP (1) EP0164246B1 (da)
JP (1) JPS611672A (da)
KR (1) KR870001829B1 (da)
CN (1) CN85104471B (da)
AT (1) ATE36328T1 (da)
AU (1) AU554476B2 (da)
CA (1) CA1287059C (da)
DD (1) DD235641A5 (da)
DE (1) DE3564266D1 (da)
DK (1) DK170301B1 (da)
ES (1) ES8604170A1 (da)
FI (1) FI86176C (da)
GB (1) GB8414519D0 (da)
GR (1) GR851382B (da)
HU (1) HU195647B (da)
IE (1) IE57804B1 (da)
IL (1) IL75410A (da)
NO (1) NO852287L (da)
NZ (1) NZ212317A (da)
PH (1) PH22870A (da)
PL (1) PL144920B1 (da)
PT (1) PT80598B (da)
YU (1) YU94985A (da)
ZA (1) ZA854250B (da)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3440117A1 (de) * 1984-11-02 1986-05-15 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte azolylcyclopropyl-azolylmethyl-carbinol-derivate
EP0180850A3 (de) * 1984-11-02 1987-05-27 Bayer Ag Antimykotische Azolylmethyl-cyclopropyl-carbinol Derivate
DE3440114A1 (de) * 1984-11-02 1986-05-07 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Antimykotische mittel
GB8429932D0 (en) * 1984-11-27 1985-01-03 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
DE3608792A1 (de) * 1986-03-15 1987-09-24 Hoechst Ag 1,1-disubstituierte cyclopropanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3608727A1 (de) * 1986-03-15 1987-09-17 Hoechst Ag 1,1-disubstituierte cyclopropanderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als antimykotika oder als zwischenprodukte
DE3837463A1 (de) * 1988-11-04 1990-05-10 Bayer Ag Substituierte bisazole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3921162A1 (de) * 1989-06-28 1991-01-10 Bayer Ag Verwendung von substituierten bis-azolyl-derivaten zur bekaempfung von pilzen im pflanzenschutz
US5247094A (en) * 1990-01-24 1993-09-21 Bayer Aktiengesellschaft 1-(3- or 5-halo-1,2,4-triazol-1-yl)ethyl phenyl ketone intermediates
US5039676A (en) * 1990-05-11 1991-08-13 Schering Corporation Tri- and tetra-substituted-oxetanes and tetrahydrofurans and intermediates thereof
US5488035A (en) * 1991-12-06 1996-01-30 Pioneer Hi-Bred International, Inc. Peptide with inhibitory activity towards plant pathogenic fungi
JPH06340636A (ja) * 1993-05-31 1994-12-13 Ss Pharmaceut Co Ltd トリアゾール誘導体又はその塩、及びこれを含有する抗真菌剤
RU2141955C1 (ru) * 1997-06-04 1999-11-27 Санкт-Петербургский государственный университет технологии и дизайна Способ получения бис-1,2-(1,2,4-триазол-1-ил)этана
EP2951167B1 (en) 2013-02-04 2017-01-25 Syngenta Participations AG Novel microbiocides

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0051565A1 (de) * 1980-11-03 1982-05-12 Ciba-Geigy Ag 1-N,N-Dimethylcarbamoyl-3(5)-cyclopropyl-1,2,4-triazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Schädlingsbekämpfung
DE3337937A1 (de) * 1982-10-28 1984-05-03 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Neue azolderivate
GB8302500D0 (en) * 1983-01-29 1983-03-02 Pfizer Ltd Antifungal agents
DE3305834A1 (de) * 1983-02-19 1984-08-23 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Mikrobizides mittel zum schutz technischer mineralien
EP0180850A3 (de) * 1984-11-02 1987-05-27 Bayer Ag Antimykotische Azolylmethyl-cyclopropyl-carbinol Derivate
DE3440114A1 (de) * 1984-11-02 1986-05-07 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Antimykotische mittel
GB8429932D0 (en) * 1984-11-27 1985-01-03 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents

Also Published As

Publication number Publication date
DK253685A (da) 1985-12-08
AU4334885A (en) 1985-12-12
IE57804B1 (en) 1993-04-07
JPS611672A (ja) 1986-01-07
IL75410A (en) 1989-02-28
DK253685D0 (da) 1985-06-06
YU94985A (en) 1987-10-31
EP0164246A3 (en) 1987-01-28
CN85104471B (zh) 1987-10-21
IE851416L (en) 1985-12-07
HU195647B (en) 1988-06-28
HUT38326A (en) 1986-05-28
FI852223L (fi) 1985-12-08
PL253666A1 (en) 1986-06-17
CA1287059C (en) 1991-07-30
EP0164246A2 (en) 1985-12-11
DE3564266D1 (en) 1988-09-15
FI86176B (fi) 1992-04-15
DD235641A5 (de) 1986-05-14
AU554476B2 (en) 1986-08-21
PT80598A (en) 1985-07-01
JPH0521108B2 (da) 1993-03-23
US4618616A (en) 1986-10-21
PH22870A (en) 1989-01-19
GR851382B (da) 1985-11-25
PT80598B (en) 1987-04-23
FI86176C (fi) 1992-07-27
ES543998A0 (es) 1986-01-16
FI852223A0 (fi) 1985-06-03
KR870001829B1 (ko) 1987-10-15
EP0164246B1 (en) 1988-08-10
NO852287L (no) 1985-12-09
PL144920B1 (en) 1988-07-30
ATE36328T1 (de) 1988-08-15
ES8604170A1 (es) 1986-01-16
CN85104471A (zh) 1986-12-10
NZ212317A (en) 1988-04-29
GB8414519D0 (en) 1984-07-11
KR860000288A (ko) 1986-01-27
ZA854250B (en) 1987-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI71134B (fi) Foerfarande foer framstaellning av antifungicid 2-(2,4-difluorfenyl)-1,3-bis-(1h-1,2,4-triatsol-1-yl)-propan-2-ol
HU194839B (en) Process for production of derivatives of triasole and imidasole and medical preparatives containing such compounds
US4616026A (en) Antifungal 2-aryl-1,1-difluoro-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)2-propanols
HU191528B (en) Process for preparing bis-triazole derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds as active ingredients
HU179414B (en) Process for producing hydroxy-propyl-triasole derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents
EP0164246B1 (en) Triazole antifungal agents
HU188943B (en) Process for producing trizaole derivatives and o-esters or o-ethers thereof
US4960782A (en) Triazole antifungal agents
FI78693C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antifungicida bis-triazolderivat.
KR870001381B1 (ko) 트리아졸유도체의 제조방법
DK161518B (da) 1,1-difluor-3-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)-propan-2-ol-forbindelser og farmaceutisk acceptable salte deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse
US4554286A (en) Antifungal 1-triazolyl-2-aryl-3-(5-trifluoromethylimidazol-1-yl)propan-2-ol derivatives
US4507484A (en) Triazole antifungal agents
US4992454A (en) Antifungal 1,3-bis (1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-aryl butan-2-ols and derivatives thereof
DK158543B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af bis-azolylforbindelser
CS246097B2 (cs) Fungicidní prostředek pro použití v zemědělství a způsob výroby účinných látek

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed