DK170334B1 - 2-Pyridonderivater og tautomere og syreadditionssalte deraf, fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutiske præparater med indhold deraf samt anvendelse af 2-pyridonderivaterne til fremstilling af farmaceutiske præparater - Google Patents

2-Pyridonderivater og tautomere og syreadditionssalte deraf, fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutiske præparater med indhold deraf samt anvendelse af 2-pyridonderivaterne til fremstilling af farmaceutiske præparater Download PDF

Info

Publication number
DK170334B1
DK170334B1 DK133687A DK133687A DK170334B1 DK 170334 B1 DK170334 B1 DK 170334B1 DK 133687 A DK133687 A DK 133687A DK 133687 A DK133687 A DK 133687A DK 170334 B1 DK170334 B1 DK 170334B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
propyl
alkyl
hydroxy
pyridon
formula
Prior art date
Application number
DK133687A
Other languages
English (en)
Other versions
DK133687D0 (da
DK133687A (da
Inventor
Georg Von Sprecher
Peter Waldmeier
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of DK133687D0 publication Critical patent/DK133687D0/da
Publication of DK133687A publication Critical patent/DK133687A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK170334B1 publication Critical patent/DK170334B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

i DK 170334 B1
Opfindelsen angår hidtil ukendte 2-pyridonderivater med den almene formel />T” i |*| Ϋ1 β*ζ 5 deres tautomerer og deres syreadditionssalte, i hvilken formel er hydrogen eller C(l-7)-alkyl, en af grupperne B.2 og R3 er hydrogen, C( 1-7)-alkyl eller aryl-C(l-7)- alkyl, og den anden er C( 1-7)-alkyl eller aryl-C(l-7)- alkyl', R4 er hydrogen, C(l-7)-alkyl eller aryl-C(l-7)- 10 alkyl, og R5 er C(1-7)-alkyl, halogen, C(l-7)-alkoxy, C( 1-7)-alkylthio, C(l-7)-alkansulfinyl, C(l-7)-alkan-sulfonyl, carboxy, C(2-8)-alkoxycarbonyl, carbamoyl, C(1-7)-alkyl-carbamoyl, di-C(l-7)-alkylcarbamoyl, cyano eller trifluormethyl, og n er 0, 1 eller 2, idet endvidere 15 aryldelen i aryl-C(l-7)-alkyl kan være substitueret én eller flere gange med halogen, C(l-7)-alkyl, C(l-7)-alk-oxy, hydroxy og/eller C(2-8)-alkanoyloxy. Opfindelsen angår tillige en fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutiske præparater indeholdende en forbindelse med -20 formlen X, en tautomer eller et syreadditionssalt deraf, samt anvendelsen af en forbindelse med formlen I, en tautomer eller et syreadditionssalt deraf til fremstilling af farmaceutiske præparater.
Aryl er carbocyclisk aryl, især phenyl eller naphthyl. Som 25 angivet ovenfor kan aryldelen i aryl-C(1-7)-alkyl være substitueret én eller flere gange, f.eks. to eller tre gange, med halogen, C(l-7)-alkyl, C(l-7)-alkoxy, hydroxy og/eller C(2-8)-alkanoyloxy. Naphthyl er f.eks. 1- eller 2-naphthyl. Foretrukkent aryl-C(1-7)-alkyl er f.eks.
30 phenyl-C(1-4)-alkyl, især benzyl eller 2-phenylethyl.
DK 170334 B1 2
Forbindelserne med formlen I og deres syreadditionssalte kan være i en dynamisk ligevægt med tilsvarende tautomere * former. 2-0xo-dihydro-pyridinerne med formlen I kan 5 f.eks., såfremt R4 er hydrogen, eller såfremt R3 og R4 hver for sig er hydrogen, foreligge som 2-hydroxy-pyrid-iner med formlen //5>" i « ? Λ H0 Ύ R3 eller.
• · Ri 10 i · —NH—C=N—R 2 (Ib) H0 Ύ
Ligeledes kan forbindelserne med formlen I, såfremt R3 er hydrogen, være i ligevægt med tautomerer med formlen i II Ϊ1 NH-C=N-R2 (Ic)
Ru r
Ovenfor og i det efterfølgende omfatter udtrykket tautome-15 rer med formlen I ligeledes tilsvarende forbindelser med * formlerne la, Ib samt Ic.
Såfremt indekset n er 2, kan R5 have ens eller tillige forskellige betydninger. Såfremt n er forskellig fra 0, er R5 fortrinsvis C(l-7)-alkyl, halogen og trifluormethyl.
DK 170334 B1 3
Forbindelser med formlen I kan foreligge som, især farmaceutisk anvendelige, syreadditionssalte. Disse dannes eksempelvis med stærke uorganiske syrer, såsom mineral-5 syrer, f.eks. svovlsyre, phosphorsyre eller hydrogen-halogenidsyrer, med stærke organiske carboxylsyrer, såsom C(l-4)-alkancarboxylsyrer, f.eks. eddikesyre, såsom eventuelt umættede dicarboxylsyrer, f.eks. oxal-, malon-, malein- eller fumarsyre, eller såsom hydroxycarboxylsyrer, 10 f.eks. vinsyre eller citronsyre, eller med sulfonsyrer, såsom C(1-4)-alkan- eller eventuelt substitueret benzen-sulfonsyre, f.eks. methan- eller p-toluensulfonsyre.
Tilsvarende syreadditionssalte kan være dannet med et eller begge basiske centre, idet tilsvarende f.eks.
15 pyridinium- og/eller fortrinsvis amidiniumsalte foreligger.
Omfattet er endvidere salte, der er uegnede til farmaceutiske anvendelser, idet disse eksempelvis kan anvendes til isolering eller rensning af frie forbindelser ifølge 20 opfindelsen eller deres farmaceutisk anvendelige salte.
De almene definitioner, der er anvendt ovenfor og i det efterfølgende, har, såfremt intet andet er anført, fortrinsvis følgende betydninger.
C(1-7)-Alkyl er f.eks. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 25 n-butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl og omfatter endvidere tilsvarende pentyl-, hexyl- og heptylgrupper.
Der foretrækkes C(1-4)-alkyl.
Halogen er især halogen med et atomnummer til og med 35, såsom fluor, chlor og brom, samt iod.
30 C(l-7)-Alkoxy er f.eks. methoxy, ethoxy, propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, isobutyloxy og tert-butyloxy.
Der foretrækkes C(l-4)-alkoxy.
DK 170334 B1 4 C(l-7)-alkylthio er f.eks. methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, n-butyl-, sek-butyl- og tert-butylthio og omfat-
jS
ter endvidere tilsvarende pentyl-, hexyl- og heptylthio-5 grupper. Der foretrækkes C( 1-4)-alkyl·thio.
C(l-7)-Alkansulfinyl eller -sulfonyl er især C(l-4)-alkansulfinyl eller -sulfonyl, såsom methan-, ethan-, propan-, isopropan-, n-butan-, sek-butan- og tert-butan-sulfinyl eller -sulfonyl.
10 I C(3-6)-Alkenyl eller -alkynyl er flerdobbeltbindingen lokaliseret i højere stilling end α-stillingen. Der foretrækkes C(3-4)-alkenyl eller -alkynyl, såsom allyl og methallyl eller propargyl.
I C(2-8)-alkoxycarbonyl har alkoxy de ovenfor anførte 15 betydninger.
I C(1-7)-alkyl- eller di-C(l-7)-alkylcarbamoyl har alkyl de ovenfor anførte betydninger.
C(2-8)-Alkanoyl er f.eks. acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl eller pivaloyl. Der foretrækkes C(2-5)-20 alkanoyl.
Forbindelserne med formlen I eller tilsvarende tautomere former deraf og deres farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte udviser værdifulde farmakologiske egenskaber.
Således er der for stofklassen ifølge opfindelsen påvist 25 en ny virkningsprofil. Forbindelserne med formlen I eller ► tilsvarende tautomere former deraf og deres farmaceutisk anvendelige salte er catecholamin-O-methyl-transferase-(COMT-)hæmmere. Disse egenskaber kan påvises i tre in vivo testsystemer, idet COMT-hæmningen in vivo verificeres ved 30 den iagttagne sænkning af homovanillinsyre i C. striatum hos rotter eller ved hæmning af 3-methoxy-tyramin-akkumulationen efter monoaminooxidasehæmning i C. striatum hos DK 170334 B1 5 rotter hver for sig fra en dosis på 0,1 mg/kg efter i.p. applikation. Der kan tillige inden for rammen af en enkeltcelleafledning hos narkotiserede rotter fra ca. 3 5 mg/kg observeres en forøgelse af firing fra locus-coeruleus-celler. Firing er den af endogene stoffer fremkaldte elektriske aktivitetsstigning i cellerne. Denne aktivering bestemmes elektrofysiologisk ved måling af aktionspotentialet og bevirker frigørelse af catechol-10 aminer fra cellerne.
Forsøgsbeskrivelser
Bestemmelse af homovanillinsyre (HVA) i C. striatum hos rotter
Grupper med 5 rotter pr. gruppe behandles med forsøgsfor-15 bindeisen. Striata præpareres af rottehjerne og opbevares dybfrossent ved -20°C indtil analysen. Striata homogeniseres parvis i 2 ml af den mobile fase, som er nødvendig til den i det efterfølgende beskrevne HPLC-adskillelse.
Den mobile fase indeholder pr. ekstrakt som intern stan-20 dard 1000 ng vanillinsyre. Cellefragmenter fjernes ved centrifugering. 50 til 200 μΐ af supernatanten injiceres i et BAS-væskekromatografisystem (Bioanalytical Systems, W. Lafayette, Ind., USA), som er udstyret med en C28 /xBondapakfasevendingssøjle (Waters Ass., Milford, USA), en 25 TL3 elektrokemisk detektorcelle og et LC4 kontrolsystem. Detektorcellen indeholder cpw grafitpasta, og potentialet indstilles på + 0,85 V over for en Ag/Ag Cl-reference-elektrode. Den mobile fase, som indeholder 0,1 mol/1 citronsyre, 0,075 mol/1 dinatriumhydrogenphosphat, 2,5% 30 tetrahydrofuran og 0,05 mol/1 natriumoctylsulfat, indstilles med saltsyre til pH = 3. Søjletemperaturen bringes til 28 til 40°C og gennemløbet til 1 til 1,3 ml/min., for at opnå en optimal adskillelse. Forsøgsforbindelserne, dosis og sænkningen af homovanillinsyre 35 (HVA) i procent i forhold til kontrolgruppen t standard- DK 170334 B1 6 afvigelser er anført i nedenstående tabel. De statistiske beregninger er foretaget ved hjælp af Dunnett t-testen.
Tabel *
5 Sænkning af HVA
Forbindelse Dosis i % i forhold til ifølge eks.nr._mg/kg i.p,_kontrolgruppen 1 3 71±3 4 3 122±6 10 10 3 67±3 9 30 108±5 11 3 70±2 14 10 75±6 Sænkningen af homovanillinsyre (angivelser i %) i forhold 15 til kontrolgruppen er en direkte konsekvens af hæmningen af catechol-O-methyleringen og dermed et mål for den farmakologiske virkning.
Alle forsøgsforbindelseme er stærke COMT-haemmere.
Bestemmelse af 3-methoxy-tyramin(3-MT)-forøgelsen efter 20 MAO-hæmning med clorgyline
Rotter gives testforbindelsen peroralt eller intraperi-tonealt 5 minutter før injektion af 10 mg/kg clorgyline (s.c.), og de dræbes 30 minutter senere ved bestråling med mikrobølger (10 kW strømeffekt, 2450 MHz, varighed 1,7 til 25 1,8 sekund, Pueschner Mikrowellen-Energietechnik,
Schwanewede/Bremen, Forbundsrepublikken Tyskland). Efter afkøling af dyrene udpræpareres Striata og homogeniseres i en blanding af 2 ml 0,1 mol/1 citronsyre, 0,075 mol/1 dinatriumhydrogenphosphat, 2,5% tetrahydrofuran og 30 0,05 mmol/1 natriumoctylsulfat, som er indstillet med saltsyre til pH = 3 og tilsat som intern standard 1000 ng vanillinsyre. Cellefragmenter fraskilles ved centrifuge- DK 170334 B1 7 ring. 50-200 μΐ af supernatanten injiceres i et BAS-væske-kromatografisystem (Bioanalytical Systems, W. Lafayette, Ind., USA, som er udstyret med en C^g /iBondapakfase-5 vendingssøjle (Waters Ass., Milford, USA) og en 5100 A coulometer-detektor, model ESA, med en detektorcelle, model 5010 (ESA Inc., Bedford, Mass., USA), potentiale af detektor 2: + 0,45 V, detektor 1 udskilt. Den mobile fase består af en citrat-phosphat-puffer (fremstillet ved 10 blanding af 0,1 M citronsyre og 0,1 M dinatriumhydrogen-phosphat ved pH =3), tilsat 10% ethanol og 1,55 mM/1 natriumoctylsulfat. Pumpehastigheden er 1,3 ml/min.
Som følge af COMT-inhiberingen hæmmes den metaboliske opbygning af de i neuronerne dannede og som følge af 15 nervepirring frigjorte catecholaminer, f.eks. dopamin, og der fremkommer en koncentrationsforøgelse af disse aminer i den synaptiske spalte. Derved elimineres i udpræget omfang årsagen til depressive tilstande og Parkinson-lidelsen, f.eks. dopaminmanglen. Ved anvendelse af 20 forbindelserne ifølge opfindelsen fremkommer samtidig med COMT-hæmningen i neuronerne en forøgelse af den til methyleringen nødvendige S-adenosyl-methionin. Ifølge traditionel opfattelse giver en forøgelse af S-adenosyl-methionin-koncentrationen en forøgelse af indlærings-25 evnen.
Som følge heraf kan forbindelserne med formlen I eller tilsvarende tautomerer deraf og deres farmaceutisk anvendelige salte f.eks. anvendes som farmaceutika, såsom nootropika, antidepressiva og antiparkinsonmidler.
30 Opfindelsen omfatter endvidere anvendelsen af forbindelserne ifølge opfindelsen til fremstilling af lægemidler, især af nootropika, antidepressiva og antiparkinsonmidler, og til terapeutisk og profylaktisk behandling. Herunder kan tillige den erhvervsmæssige konfektionering 35 af de aktive stoffer være indbefattet.
DK 170334 B1 8
Opfindelsen angår især forbindelser med formlen I, deres tautomerer og deres salte, hvori er hydrogen eller C( 1-7)-alkyl, en af grupperne R2 og R3 er hydrogen, 5 C(1-7)-alkyl eller aryl-C(1-7)-alkyl, og den anden er C(1-7)-alkyl eller aryl-C(1-7)-alkyl, og R4 er hydrogen eller C(l-7)-alkyl, R5 er C(l-7)-alkyl, og indekset n er 0 eller 1.
Opfindelsen angår især forbindelser med formlen I, deres 10 tautomerer og deres salte, hvori R^ er hydrogen eller C( 1-7)-alkyl, en af grupperne R2 og R3 er hydrogen, C(1-7)-alkyl eller aryl-C(1-7)-alkyl, og den anden er C(1-7)-alkyl eller aryl-C(1-7)-alkyl, og R4 er hydrogen, og indekset n er 0.
15 Opfindelsen angår ganske særligt forbindelser med formlen I, deres tautomerer og deres salte, hvori en af grupperne R2 og R3 er hydrogen, C(l-7)-alkyl, phenyl- eller naphthyl-C(1-7)-alkyl, og den anden er C(l-7)-alkyl, phenyl- eller naphthyl-C(1-7)-alkyl, idet phenyl eller 20 naphthyl hver for sig er usubstitueret eller mono- eller polysubstitueret med halogen, C(1-7)-alkyl, C(l-7)-alkoxy, hydroxy og/eller C(2-8)-alkanoyloxy.
Opfindelsen angår først og fremmest forbindelser med formlen I, deres tautomerer og deres salte, hvori R^ er 25 hydrogen eler C( 1-4)-alkyl, såsom methyl, R2 og R3 på den ene side uafhængigt af hinanden er C(1-4)-alkyl, såsom propyl, eller R2 på den anden side er C( 1-4)-alkyl, såsom methyl, og R3 er phenyl-C(1-4)-alkyl, såsom 2-phenylethyl, og R4 er hydrogen, og indekset n er 0.
30 Opfindelsen angår fortrinsvis forbindelser med formlen I, deres tautomerer og deres salte, hvori R^ er hydrogen eller C(l-4)-alkyl, såsom methyl, R2 og R3 på den ene side uafhængigt af hinanden er C(1-4)-alkyl, såsom propyl, eller R2 på den anden side er C( 1-4)-alkyl, såsom methyl, DK 170334 B1 9 og R3 er phenyl-C( 1-4)-alkyl, såsom 2-phenylethyl, R4 er C(l-4)-alkyl, såsom methyl, og indekset n er 0.
Opfindelsen angår især forbindelser med formlen I, deres 5 tautomerer og deres salte, hvori R^ og R4 er hydrogen, og R2 og R3 uafhængigt af hinanden C(1-4)-alkyl, såsom propyl, og indekset n er 0.
Opfindelsen angår først og fremmest forbindelser med formlen I, deres tautomerer og deres salte, hvori Ri er 10 hydrogen, R4 er C( 1-4)-alkyl, såsom methyl, og R2 og R3 uafhængigt af hinanden er C(1-4)-alkyl, såsom propyl, og indekset n er 0.
Opfindelsen angår fortrinsvis forbindelser med formlen I, deres tautomerer og deres salte, hvori Ri er methyl, R4 er 15 hydrogen, og R2 og R3 uafhængigt af hinanden er C(l-4)-alkyl, såsom propyl, og indekset n er 0.
Opfindelsen angår især de i eksemplerne nævnte, hidtil ukendte forbindelser og fremgangsmåder til deres fremstilling.
20 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af forbindelser med formlen I, deres tautomerer eller deres syreadditionssalte gennemføres på i og for sig kendt måde og er ejendommelig ved, at man a) omsætter en forbindelse med formlen 25 NH~Xl <IIa> eller en tautomer eller en acetal deraf med en forbindelse med formlen DK 170334 B1 10 x2—N^2 (Ilb), Λ3 hvori en af grupperne Χχ og X2 betyder en gruppe med formlen -CO-Rx, og den anden betyder hydrogen eller en 5 gruppe med formlen -CO-Ζχ, og Ζχ betyder en fraspaltelig gruppe, eller b) i en forbindelse med formlen m \
<IW
.eller en tautomer eller et syreadditionssalt deraf, hvori 10 X3 er en gruppe, som kan omdannes til gruppen y*2 y*2 -N , omdanner Xo til -N , eller \ \ c) til fremstilling af forbindelser, hvori R4 betyder 15 hydrogen, i en forbindelse med formlen „ xiV ^“\3 (IV) eller et syreadditionssalt deraf, hvori X4 er beskyttet hydroxy, fraspalter hydroxybeskyttelsesgruppen, eller DK 170334 B1 11 d) omsætter en forbindelse med formlen />T" ✓y*· <va) eller en tautomer eller et syreadditionssalt deraf med en 5 forbindelse med formlen
Xj—»T (Vb) K3 en tautomer eller et syreradditionssalt deraf/ hvori Xg er gruppen -N=CRi-NH-X5, og X7 er hydrogen, eller Xg er -NH2, og X7 er gruppen -CRi=N-X5, og X5 er en fraspaltelig 10 gruppe, i hvilke formler R1-R5 har de ovenfor angivne betydninger, hvorpå man, om ønsket, omdanner en fremstillet forbindelse til en anden forbindelse med formlen I eller en tauto-15 mer deraf, adskiller en fremstillet isomerblånding i komponenterne, omdanner en fremstillet fri forbindelse med formlen I eller en tautomer deraf til et syreadditionssalt og/eller omdanner et fremstillet syreadditionssalt til den frie forbindelse med formlen I eller en tautomer 20 deraf eller til et andet syreadditionssalt.
De ovenfor og i det efterfølgende i varianterne beskrevne omsætninger gennemføres på i og for sig kendt måde, f.eks. ved fraværelse eller sædvanligvis i nærværelse af et egnet opløsnings- eller fortyndingsmiddel eller en blanding 25 deraf, idet man alt efter behov arbejder under afkøling, DK 170334 B1 12 ved stuetemperatur eller under opvarmning, f.eks. i et temperaturområde fra ca. -80°C til reaktionsmediets kogepunkt, fortrinsvis fra ca. -10 til ca. 100°C og, om nød-5 vendigt i en lukket beholder, under tryk, i en indifferent gasatmosfære og/eller under vandfrie betingelser.
Det ovenfor og i det efterfølgende anførte udgangsmateriale med formlerne Ila og lib, III, IV samt Va og Vb, som er blevet udviklet til fremstilling af forbindel-10 seme med formlen I, deres tautomerer og deres salte, er til dels kendt eller kan ligeledes fremstilles jævnfør i sig selv kendte metoder, f.eks. analogt med de ovenfor beskrevne fremgangsmådevarianter.
Salte af udgangsmaterialerne med formlerne Ila, lib, III, 15 IV, Va og Vb er i første række tilsvarende syreadditionssalte, da disse udgangsforbindelser indeholder mindst ét basisk centrum.
Egnede syrer til saltdannelsen er eksempelvis stærke uorganiske syrer, såsom mineralsyrer, f.eks. svovlsyre, 20 phosphorsyre eller hydrogenhalogenidsyrer, stærke organiske carboxylsyrer, såsom C(l-4)-alkancarboxylsyre, f.eks. iseddike, såsom eventuelt umættede dicarboxylsyrer, f.eks. oxal-, malon-, malein- eller fumarsyre, eller såsom hydroxycarboxylsyrer, f.eks. vinsyre eller citronsyre, 25 eller sulfonsyrer, såsom C(l-4)-alkansulfonsyre eller eventuelt substitueret benzensul fonsyre, f.eks. methan-eller p-toluensulfonsyre.
2-0xo-dihydro-pyridin-derivater med formlerne Ila, III og Va kan f.eks. ligeledes foreligge i form af tilsvarende 30 tautomere 2-hydroxy-pyridiner.
Acetaler af forbindelser med formlen Ila og Ilb, hvori en af grupperne X^ og X2 er gruppen med formlen -CO-R^, og den anden er hydrogen, er sådanne forbindelser, i hvilke DK 170334 B1 13 carbonylfunktionen er acetaliseret henholdsvis ketaliseret med en mono- eller divalent aliphatisk alkohol, såsom C(l-7)-alkanol eller C(2-5)-alkandiol.
5 Variant a):
En fraspaltelig gruppe Ζχ er f.eks. reaktionsdygtigt for-estret hydroxy eller eventuelt forethret hydroxy eller mercapto. Reaktionsdygtigt forestret hydroxy er især med en stærk uorganisk syre eller organisk sulfonsyre for-10 estret hydroxy, eksempelvis halogen, såsom chlor, brom eller iod, sulfonyloxy, såsom hydroxysulfonyloxy, halo-gensulfonyloxy, f.eks. fluorsulfonyloxy, eventuelt, f.eks. med halogen, substitueret C(l-7)-alkansulfonyioxy, f.eks. methan- eller trifluormethansulfonyloxy, C(5-7)-15 cycloalkansulfonyloxy, f.eks. cyclohexansulfonyloxy, eller eventuelt, f.eks. med C(1-7)-alkyl eller halogen, substitueret benzensulfonyloxy, f.eks. p-bromphenyl-eller p-toluensulfonyloxy. Forethret hydroxy er f.eks. eventuelt, f.eks. med phenyl, substitueret C(l-7)-alkoxy, 20 såsom methoxy, ethoxy eller benzyloxy, mens forethret mercapto f.eks. er C(l-7)-alkylthio, såsom methyl- eller ethylthio. Ζχ er især halogen, såsom chlor eller C(l-4)-alkoxy, såsom methoxy eller ethoxy.
Omsætningen af forbindelserne med formlen Ila og I Ib, 25 hvori en af grupperne Χχ og X2 er en gruppe med formlen -CO-Ri, og den anden er hydrogen, gennemføres især i nærværelse af et kondensationsmiddel, såsom et dehydrati-seringsmiddel eller et anhydrid af en uorganisk syre.
Som dehydratiseringsmiddel anvendes især carbodiimider, 30 f.eks. N,N’-di-C(l-4)-alkyl- eller N,N'-di-C(5-7)-cyclo-alkyl-carbodiimid, såsom N,N’-dicyclohexyl-carbodiimid, fortrinsvis under tilsætning af hydroxysuccinimid eller eventuelt, f.eks. med halogen, C(1-7)-alkyl eller C(l-7)-alkoxy, substitueret N-hydroxy-benzotriazol eller DK 170334 B1 14 N-hydroxy-5-norbornen-2,3-dicarboxamid, samt egnede carbonylforbindelser, f.eks. N,N-carbonyldiimidazol, egnede 1,2-oxazoliumforbindelser, f.eks. 2-ethyl-5-phenyl-5 1,2-oxazolium-31-sulfonat eller 2-tert-butyl-5-methyl- isoxazolium-perchlorat, egnede acylaminoforbindelser, f.eks. 2-ethoxy-1-ethoxycarbony1-1,2-dihydroquinolin, eller egnede phosphorylcyanamider eller -azider, f.eks. diethylphosphin-disulfid eller l-C(l-4)-alkyl-2-halogen-10 pyridinium-halogenider, f.eks. l-methyl-2-chlor- pyridinium-iodid.
Som eksempler for anhydrider af uorganiske syrer er f.eks. phosphorpentoxid, phosphoroxyhalogenider, såsom phosphor-oxychlorid, phosgen eller thionylchlorid.
15 Fortrinsvis anvendes sådanne forbindelser med formlerne IIa og Ilb, hvori en af grupperne Χχ og X2 er en i acetaliseret eller ketaliseret form tilstedeværende gruppe med formlen -CO-Ri, og den anden er hydrogen.
Ved reaktionen af forbindelser med formlen Ila og Ilb, 20 hvori en af grupperne X]_ og X2 er en gruppe med formlen -CO-Ri, og den anden er en gruppe med formlen -CO-Z^, og Z1 er en fraspaltelig gruppe, anvendes især sådanne udgangsmaterialer, hvori Ζχ er halogen, såsom chlor. Omsætningen gennemføres især under opvarmning, f.eks. i et 25 temperaturområde fra 50eC til reaktionsmediets kogetemperatur.
Udgangsmaterialet med formlerne Ila og Ilb er til dels kendt og kan fremstilles på i sig selv kendt måde, f.eks. ved N-acylering af aminer med formlerne DK 170334 B1 15
Variant b):
En gruppe X3, som kan omdannes til gruppen -νΗ?2 , er eksempelvis amino.
O
5 Tilsvarende forbindelser med formlen III kan eksempelvis alkyleres med et R2 og R3 tilgrundliggende alkyleringsmiddel, såsom et alkyleringsmiddel, der er afledt af R2-OH og R3-OH eller et reaktionsdygtigt forestret derivat deraf eller en tilsvarende carbonylforbindelse. Sådanne alkyle-10 ringsreagenser er eksempelvis tilsvarende halogenider, sulfater eller sulfonater, f.eks. med formlen R2-Z2 og r3“z2' idet Z2 f.eks. er halogen eller sulfonyloxy, såsom C(l-7)-alkansulfonyloxy eller eventuelt substitueret benzensul f ony loxy7 f.eks. methan- eller p-toluensulfonyloxy.
15 Alkyleringen af tilsvarende forbindelser med formlen III gennemføres især i nærværelse af en base.
Som baser anvendes eksempelvis alkalimetalhydroxider, -hydrider, -amider, -alkanolater, -carbonater, -triphenyl-methylider, -di-C(l-7)-alkylamider, -amino-C(1-7)-alkyl-20 amider eller -C(l-7)-alkylsilylamider, naphthalenaminer, C(l-7)-alkylaminer, basisk heterocycliske forbindelser, ammoniumhydroxider samt carbocycliske aminer. Eksempelvis kan nævnes lithiumhydroxid, natriumhydroxid, -hydrid, -amid, -ethylat, kalium-tert-butylat, -carbonat, lithium-25 triphenylmethylid, -diisopropylamid, kalium-3-(amino-propyl)-amid, -bis-(trimethylsilyl)-amid, dimethylamino-naphthalen, di- eller triethylamin, pyridin, benzyl-trimethyl-ammoniumhydroxid, 1,5-diaza-bicyclo[ 4.3.0 ]non- 5-en (DBN) samt 1,8-diaza-bicyclo[ 5.4.0 ]undec-7-en (DBU).
30 Anvendes som alkyleringsmiddel f.eks. carbonylforbindel-ser, kan reaktionen f.eks. gennemføres i nærværelse af et reduktionsmiddel, f.eks. med myresyre og formamid analogt med Leuckart-Wallach-reaktionen.
DK 170334 B1 16 X3 i formlen III kan endvidere være en afgangsgruppe, såsom reaktionsdygtigt forestret hydroxy eller eventuelt forethret hydroxy eller mercapto. Reaktionsdygtigt 5 forestret hydroxy er især med en stærk uorganisk syre eller organisk sulfonsyre forestret hydroxy, f.eks. halogen, såsom chlor, brom eller iod, sulfonyloxy, såsom hydroxysulfonyloxy, halogensulfonyloxy, f.eks. fluor-sulfonyloxy, eventuelt, f.eks. med halogen, substitueret 10 C(l-7)-alkansulfonyloxy, f.eks. methan- eller trifluor-methansulfonyloxy, C(5-7)-cycloalkansulfonyloxy, f.eks. cyclohexansulfonyloxy, eller eventuelt, f.eks. med C(l-7)-alkyl eller halogen, substitueret benzensulfonyl- tf oxy, f.eks. p-bromphenyl- eller p-toluensulfonyloxy.
15 Forethret hydroxy er f.eks. eventuelt, f.eks. med phenyl, substitueret C(l-7)-alkoxy, såsom methoxy, ethoxy eller benzyloxy, medens forethret mercapto f.eks. er C(l-7)-alkylthio, såsom methyl- eller ethylthio. X3 er fortrinsvis halogen, såsom chlor, eller C(l-4)-alkoxy, såsom 20 methoxy eller ethoxy.
Tilsvarende forbindelser med formlen III, hvori X3 er en afgangsgruppe, omsættes med en amin med formlen H-N^2 (ile) eller et salt deraf.
^K3
Udgangsmaterialet med formlen III, hvori X3 er amino, er 25 f.eks. tilgængeligt ved omsætning af en forbindelse med formlen ♦ ' « i «—HH—CO—Ri (IHa),
'X
en tautomer eller et salt deraf med ammoniak.
DK 170334 B1 17
Udgangsforbindelser med formlen III, hvori X3 er en afgangsgruppe, kan man f.eks. nå frem til, ved at en forbindelse med formlen Illa først behandles med et 5 halogeneringsreagens, såsom phosgen, (X3 = halogen), og de tilsvarende resulterende forbindelser med formlen III omsættes f.eks. med en ønsket alkohol eller mercaptan.
Variant c):
Som beskyttet hydroxy X4 anvendes eksempelvis forestret, 10 forethret eller acetaliseret hydroxy, såsom acyloxy, silyloxy, eventuelt substitueret alkoxy eller tetrahydro-pyranyloxy. Acylresten i acyloxy er eksempelvis eventuelt, f.eks. med halogen, substitueret C(2-5)~alkanoyl eller benzoyl, såsom acetyl, monochloracetyl eller 15 benzoyl, eller eventuelt med en phenylgruppe, substitueret C(2-5)-alkoxycarbonyl, såsom ethoxy-, tert-butyloxy-, benzyloxy-, 2-brombenzyloxy- eller 4-methoxybenzyloxy-carbonyl. Silyl i silyloxy er f.eks. tri-C(1-4)-alkyl-silyl, såsom trimethylsilyl eller tert-butyl-dimethyl-20 silyl. Eventuelt substitueret alkyl ifølge tilsvarende alkoxy er eksempelvis eventuelt, f.eks. med en phenylgruppe, substitueret C(l-4)-alkyl, såsom tert-butyl, benzyl eller 3-brombenzyl.
Afspaltningen af den respektive hydroxybeskyttelsesgruppe 25 gennemføres på i sig selv kendt måde, eksempelvis ved hydrolyse, acidolyse, reduktion, hydrazinolyse eller behandling med thiourinstof.
Således afspaltes eksempelvis C(2-5)-acetyl-, C(2-5)-alkanoyl-, benzoyl-, ethoxycarbonyl-, benzoyloxy- 30 carbonyl-, tetrahydropyranyl- eller silylgrupper ved hydrolyse, især i nærværelse af en syre eller fortrinsvis en base, medens f.eks. 2-brombenzyloxycarbonyl-, benzyl-oxycarbonyl-, benzyl-, 3-brombenzyl- eller tert-butyl-grupper afspaltes ved acidolyse, f.eks. ved behandling med DK 170334 B1 18 en stærk syre, såsom saltsyre, hydrogenbromidsyre/ iseddike/flussyre eller trifluoreddikesyre. Af benzyloxy kan hydroxy ligeledes frigøres ved reduktion, f.eks. ved 5 katalytisk hydrogenering, fortrinsvis i nærværelse af en hydrogeneringskatalysator, eller ved behandling med natrium i flydende ammoniak.
Forbindelserne med formlen IV kan eksempelvis fremstilles ved omsætning af forbindelser med formlen ,/>T" 10 . x/V'*2 <Iva> eller et salt deraf med en forbindelse med formlen Rl~C0-N^2 (ivb) eller et acetal eller ketal deraf, idet der gås frem analogt med fremgangsmådevariant a).
Variant d): 15 Som afgangsgruppe X5 kan fortrinsvis anvendes cyano.
Udgangsmaterialet med formlen Vb, hvori X7 er gruppen -CR^N-Xg, og X5 er cyano, kan f.eks. fremstilles ved, at en forbindelse med formlen HN^2 (iic) eller et salt der-af omsættes med en forbindelse med formlen NC-N=C-Z2 (Vc), «1 hvori Z2 er en afgangsgruppe, f.eks. C(l-4)-alkoxy.
20 Til fremstilling af forbindelser med formlen Va, hvori Xg er -N=CRi-NH-X5, og X5 er cyano, går man eksempelvis ud fra en forbindelse med formlen Illa og omsætter denne med en forbindelse med formlen X5-N=CRi~NH2 (Vd), eventuelt under opvarmning.
mm 1 —^- DK 170334 B1 19
En forbindelse med formlen I, der er fremstillet ifølge opfindelsen eller på anden måde, en tautomer eller et salt deraf kan på i sig selv kendt måde omdannes til en anden 5 forbindelse med formlen I eller en tautomer form deraf.
Betyder en af grupperne R2 og R3 hydrogen, kan tilsvarende forbindelser med formlen I, deres tautomerer eller salte på i sig selv kendt måde N-alkyleres. Ligeledes kan carbamoyl R5 N-alkyleres. (Aryl)-C(l-7)-alkyleringen 10 gennemføres f.eks. med en reaktiv ester af et (aryl)-C(l-7)-alkylhalogenid, f.eks. -bromid eller -iodid, (aryl)-C(l-7)-alkylsulfonat, f.eks. -methansulfonat eller -p-toluensulfonat, eller et di-C(l-7)-alkylsulfat, f.eks. dimethylsulfat, fortrinsvis under basiske betingelser, 15 såsom i nærværelse af natriumhydroxidopløsning eller kaliumhydroxidopløsning, og fortrinsvis i nærværelse af en faseoverføringskatalysator, såsom tetrabutylammoniumbromid eller benzyltrimethylammoniumchlorid, idet et stærkt basisk kondensationsmiddel, såsom alkalimetalamider, 20 -hydrider eller -alkoholater, f.eks. natriumamid, natrium-hydrid eller natriumethanolat, kan være nødvendigt.
Ligeledes kan forbindelserne med formlen I, deres tautomerer eller salte, hvori mindst én af grupperne R2 og R3 er forskellig fra hydrogen, omamidineres ved behandling 25 med en tilsvarende amin.
Forbindelser med formlen I, tautomerer eller salte deraf, hvori R4 er hydrogen, kan ved hjælp af et egnet alkyle-ringsmiddel alkyleres til sådanne forbindelser med formlen I, hvori R4 er (aryl)-C(1-7)-alkyl.
30 Endvidere kan man forestre eventuelt tilstedeværende hydroxygrupper, f.eks. ved behandling med et C(2-7)-alkancarboxylsyreanhydrid eller -halogenid til C(2-8)-alkanoyloxy eller ved omsætning med en reaktionsdygtig ester, især hydrogenbromid- eller hydrogenchloridsyre-
V
DK 170334 B1 20 ester, omdanne en C(l-7)-alkanol til tilsvarende forethret hydroxy. Omvendt kan man i forestrede eller forethrede hydroxygrupper, såsom C(2-8)-alkanoyloxy eller 0(1-7)-5 alkoxy, solvolytisk frigøre hydroxygruppen(-erne), fortrinsvis under sure betingelser. På analog måde kan man også hydrolysere acyleret hydroxy til hydroxy.
Thio i C( 1-7)-alkylthio (R5) kan man f.eks. på sædvanlig måde oxidere til tilsvarende sulfinyl eller sulfonyl. Som 10 egnet oxidationsmiddel til oxidationen til sulfoxidtrinnet kan eksempelvis anvendes uorganiske persyrer, såsom persyrer af mineralsyrer, f.eks. periodsyre eller persvovlsyre, organiske persyrer, såsom tilsvarende percarboxyl-syrer eller persulfonsyrer, f.eks. permyre-, pereddike-, 15 trifluorpereddike-, p-nitroperbenzoe-, m-chlorperbenzoe-eller perbenzoesyre eller p-toluenpersulfonsyre, eller blandinger af hydrogenperoxid og syrer, f.eks. en blanding af hydrogenperoxid med eddikesyre. Ofte gennemføres oxidationen i nærværelse af egnede katalysatorer, idet der 20 som syrer, der er egnede som katalysatorer, kan nævnes eventuelt substituerede carboxylsyrer, f.eks. eddikesyre eller trifluoreddikesyre, eller overgangsmetaloxider, såsom oxider af grundstofferne i V. eller VI. sidegruppe, f.eks. vanadium-, molybdæn- eller wolframoxid. Oxidatio-25 nen gennemføres fordelagtigt under milde betingelser. Oxidationen til sulfontrinnet kan man også tilsvarende gennemføre med dinitrogentetroxid som katalysator i nærværelse af oxygen ved lave temperaturer, ligeledes som den direkte oxidation af thio til sulfonyl. Dog anvender 30 man hertil sædvanligvis oxidationsmidlet i overskud.
En cyanogruppe (R5) kan overføres til carbamoylgruppen f.eks. hydrolytisk, fortrinsvis under sure eller basiske betingelser, eksempelvis i nærværelse af et alkalimetal-hydroxid og, om ønsket, i nærværelse af hydrogenperoxid i 35 et vandigt-alkoholisk opløsningsmiddel.
DK 170334 B1 21
Ligeledes kan substituenten cyano omdannes til C(2-8)-alkoxycarbonyl (R5) eksempelvis ved behandling med en C(l-7)-alkanol, f.eks. i nærværelse af en syre, såsom 5 saltsyre.
I forbindelser med formlen I, der som substituenter indeholder en forestret eller amideret carboxygruppe (R5), kan man omdanne en sådan gruppe til en fri carboxygruppe f.eks. ved hjælp af hydrolyse, eksempelvis i nærværelse af 10 et basisk middel, eller et surt middel, såsom en mineralsyre.
Endvidere kan man i forbindelser med formlen I, der som substituenter indeholder en carboxygruppe (R5), omdanne denne til en forestret carboxygruppe (R5) f.eks. ved 15 behandling med en alkohol, såsom en lavalkanol, i nærværelse af et egnet forestringsmiddel, såsom et surt reagens, f.eks. en uorganisk eller organisk syre eller en Lewissyre, f.eks. zinkchlorid, eller et vandbindende kondensationsmiddel, f.eks. et carbodiimid, såsom Ν,Ν'-di-20 cyclohexyl-carbodiimid, eller ved behandling med et diazo-reagens, såsom en diazolavalkan, f.eks. diazomethan. Denne-kan man også fremstille ved, at forbindelser med formlen I, hvori carboxygrupper (Rg) foreligger på fri form eller på saltform, såsom ammoniumsaltform eller metalsaltform, 25 f.eks. alkalimetalsaltform, såsom natrium- eller kaliumsaltform, behandles med en reaktionsdygtig ester af et C(1-7)-alkylhalogenid, f.eks. methyl- eller ethylchlorid, -bromid eller -iodid, eller en organisk sulfonsyreester, såsom en tilsvarende C(l-7)-alkylester, f.eks. methansul-30 fonsyre- eller p-toluensulfonsyre-methylester eller -ethylester.
Forbindelser med formlen I, der som substituenter indeholder en forestret carboxygruppe (R5), kan man omesteri-ficere til andre esterforbindelser med formlen I ved 35 omesterificering f.eks. ved behandling med en alkohol, DK 170334 B1 22 sædvanligvis en højere end den i den forestrede carboxy-gruppe i udgangsmaterialet tilsvarende alkohol, i nærværelse af et egnet omesterificeringsmiddel, såsom et basisk 5 middel, f.eks. et alkalimetal-C(l-7)-alkanoat, -C(l-7)-alkanolat eller -cyanid, såsom natriumacetat, -methanol-at, -ethylat, tert-butanolat eller -cyanid, eller et egnet surt middel, eventuelt under fjernelse af den fremkomne alkohol, f.eks. ved destillation. Man kan 10 tillige gå ud fra tilsvarende, såkaldt aktiverede estere med formlen I, der som substituenter indeholder en aktiveret forestret carboxygruppe (se nedenfor), og omdanne denne ved behandling med en C(l-7)-alkanol til en anden ester.
15 Forbindelser med formlen I, der som substituenter indeholder en amideret carboxygruppe, kan tillige fordelagtigt fremstilles af de tilsvarende syre- og esterforbindelser med formlen I, der som substituenter indeholder en eventuelt forestret carboxygruppe. Således kan man omsætte 20 f.eks. forbindelser med formlen I, der indeholder en fri carboxylgruppe, med urinstof ved forhøjede temperaturer, med et formamid, f.eks. dimethylformamid, i nærværelse af et egnet kondensationsmiddel, såsom phosphorpentoxid, ved forhøjede temperaturer, eller med en amin i nærværelse af 25 et egnet kondensationsmiddel, såsom et carbodiimid, f.eks. N,N'-diethyl-carbodiimid, endvidere en phosphin, såsom triphenylphosphin (f.eks. sammen med bis-2-pyridyl-disulfid), eller en silan, såsom trichlorsilan (f.eks. sammen med pyridin), og fremstille de tilsvarende amid-30 forbindelser med formlen I, der som substituenter indeholder en amideret carboxygruppe (R5). De kan også fremstilles af forbindelser med formlen I, der som substituenter indeholder en på saltform tilstedeværende carboxygruppe (R5), f.eks. ved at et tilsvarende ammonium-35 salt dehydratiseres f.eks. ved behandling med et dehydra-tiseringsmiddel, såsom phosphorpentoxid, eller ved at et tilsvarende alkalimetalsalt, f.eks. natriumsalt, omsættes DK 170334 B1 23 med en amin, fortrinsvis i nærværelse af et egnet kondensationsmiddel, såsom phenylphosphonsyredichlorid.
Man kan i forbindelser med formlen I, der som substitu-5 enter indeholder carboxylgruppen (R5), også først omdanne denne til et reaktionsdygtigt derivat, såsom et anhydrid, herunder et blandet anhydrid, såsom et syrehalogenid, f.eks. et syrechlorid (f.eks. ved behandling med et thionylhalogenid, f.eks. thionylchlorid), eller et 10 anhydrid med en myresyreester, f.eks. -C(l-7)-alkylester (f.eks. ved behandling af et salt, såsom et ammoniumeller alkalimetalsalt, med en halogen-, såsom chlormyre-syreester, såsom C(l-7)-alkylester), eller til en aktiveret ester, såsom en cyanmethyl-, nitrophenyl-, 15 f.eks. 4-nitro-phenyl-, eller polyhalogenphenyl-, f.eks. pentachlorphenylester (f.eks. ved behandling med en tilsvarende hydroxyforbindelse i nærværelse af et egnet kondensationsmiddel, såsom Ν,Ν'-dicyclohexyl-carbodiimid), og derpå omsætte et sådant reaktionsdygtigt derivat med en 20 amin og således nå frem til amidforbindelserne med formlen I, der som substituenter indeholder en amideret carboxy-gruppe. Man kan her fremstille denne direkte eller over mellemprodukter. Således kan f.eks. en aktiveret ester, såsom en 4-nitrophenylester, af en forbindelse med formlen 25 I med en carboxygruppe først omsættes med en 1-usubstitu-eret imidazol og lade den således fremkomne 1-imidazolyl-carbonylforbindelse bringes til omsætning med aminen. Man kan imidlertid også lade andre, ikke-aktiverede estere, såsom C(l-7)-alkylestere af forbindelser med formlen I, 30 der som substituenter indeholder f.eks. C(2-8)-alkoxy-carbonyl (R5), bringe til reaktion med aminer.
Indeholder forbindelserne med formlen I C(3-6)-alkenyl-eller C(3-6)-alkynylgrupperinger, kan disse på i sig selv kendt måde omdannes til tilsvarende mættede grupper.
35 Således gennemføres eksempelvis hydrogeneringen af flerdobbeltbindinger ved katalytisk hydrogenering i DK 170334 B1 24 nærværelse af hydrogeneringskatalysatorer, idet der hertil kan anvendes f.eks. ædelmetaller eller deres derivater, f.eks. oxider, såsom nikkel, Raney-nikkel, palladium, 5 platinoxid, som eventuelt er påført bærematerialer, f.eks. på kul eller calciumcarbonat. Hydrogeneringen gennemføres fortrinsvis ved tryk mellem 1 og ca. 200 atmosfære.
Syreadditionssalte af forbindelser med formlen I eller deres tautomerer kan fremstilles ved behandling med en 10 syre eller et egnet ionbytterreagens. Ssyreadditionssalte kan på sædvanlig måde omdannes til de frie forbindelser ved behandling med et egnet basisk middel.
Alt efter fremstillingsmetoden eller reaktionsbetingel-seme kan forbindelserne ifølge opfindelsen med basiske 15 egenskaber fremstilles på fri form eller fortrinsvis i form af syreadditionssalte.
Som følge af det nære slægtskab mellem de hidtil ukendte forbindelser på fri form og i form af deres syreadditionssalte skal der i det ovenfor nævnte og i det efterfølgen-20 de under frie forbindelser eller deres syreadditionssalte alt efter meningen og hensigten eventuelt tillige forstås de tilsvarende salte eller de frie forbindelser.
De hidtil ukendte forbindelser, herunder deres syreadditionssalte af saltdannende forbindelser, kan også frem-25 stilles i form af deres hydrater eller indeholde andre opløsningsmidler, der er anvendt ved krystallisationen.
De hidtil ukendte forbindelser kan, afhængigt af valget af udgangsstoffer og arbejdsmetoder, foreligge i form af en af de mulige isomerer eller som blandinger deraf, f.eks.
30 afhængigt af antallet af asymmetriske carbonatomer, som rene optiske isomerer, såsom antipoder, eller som isomer-blandinger, såsom racemater, diastereoisomerblandinger eller racematblandinger.
DK 170334 B1 25
Fremstillede racematblandinger kan på grund af de fysiskkemiske forskelle hos bestanddelene på kendt måde separeres i de rene isomerer eller racemater, eksempelvis 5 ved fraktioneret krystallisation.
Fremstillede racemater kan endvidere ifølge kendte metoder adskilles i de optiske antipoder, eksempelvis ved omkrystallisation af et optisk aktivt opløsningsmiddel, kromatografi på chirale adsorbenser, ved hjælp af egnede 10 mikroorganismer, ved spaltning med specifikke, immobilise-rede enzymer, ved hjælp af dannelsen af indeslutningsforbindelser, f.eks. ved anvendelse af chirale kroneethere, idet kun én enantiomer kompleksbindes, eller ved overføring til diastereomere salte, f.eks. ved omsætning af et 15 basisk slutproduktracemat med en optisk aktiv syre, såsom en carboxylsyre, f.eks. vin- eller æblesyre, eller en sulfonsyre, f.eks. camphersulfonsyre, og adskillelse af den på denne måde fremstillede diastereomerblånding, f.eks. på grund af deres forskellige opløseligheder, i de 20 diastereomerer, af hvilke den ønskede enantiomer kan frigøres ved indvirkning af et egnet middel. Fortrinsvis isolerer man den virksomme enantiomer.
Opfindelsen angår tillige sådanne udførelsesformer af fremgangsmåden, ved hvilke man anvender et udgangsstof i 25 form af et derivat eller salt og/eller dets racemat eller antipoder eller især danner dette under reaktionsbetingelserne .
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendes fortrinsvis sådanne udgangsstoffer, der fører til de forbindelser, der 30 før er omtalt som særligt værdifulde.
Forbindelserne med formlen I eller tautomerer deraf eller farmaceutisk anvendelige salte af sådanne forbindelser med saltdannende egenskaber kan især anvendes som farmakologisk aktive stoffer, i første række nootrope, antidepres- DK 170334 B1 26 sive og antiparkinson-virksomme aktive stoffer. Man kan her anvende disse, fortrinsvis i form af farmaceutisk anvendelige tilberedninger, ved en metode til profylaktisk 5 og/eller terapeutisk behandling af dyrs eller menneskers kroppe, især som nootropika, antidepressiva og midler til behandling af Parkinson-syndromet.
De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen indeholder mindst én forbindelse ifølge opfindelsen på fri 10 form eller i form af et farmaceutisk anvendeligt syreadditionssalt deraf.
Opfindelsen angår også anvendelsen en forbindelse med formlen I eller en tautomer eller et farmaceutisk anvendeligt syreadditionssalt deraf til fremstilling af 15 nootropika, antidepressiva og antiparkinsonmidler.
De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen kan anvendes til enteral, såsom oral samt rektal, og parenteral administrering til et eller flere varmblodede individer, idet det farmakologisk aktive stof indgår alene 20 eller sammen med et farmaceutisk anvendeligt bæremateriale. Den daglige dosering af det aktive stof afhænger af alderen og den individuelle tilstand samt af applikationsmåden.
De farmaceutiske præparater indeholder f.eks. fra ca. 10% 25 til ca. 80%, fortrinsvis fra ca. 20% til ca. 60%, af det aktive stof. Farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen til enteral eller parenteral administrering er f.eks. sådanne i dosisenhedsformer, såsom dragéer, tabletter, kapsler eller suppositorier, samt ampuller. Disse frem-30 stilles på i sig selv kendt måde, f.eks. ved konventionelle blande-, granulerings-, dragérings-, opløsningseller lyofiliseringsmetoder. Således kan man fremstille farmaceutiske præparater til oral anvendelse, ved at det aktive stof kombineres med faste bærestoffer, eventuel DK 170334 B1 27 granulering af en fremstillet blanding og forarbejdning af blandingen eller granulatet, om ønsket eller nødvendigt, efter tilsætning af egnede hjælpestoffer til tab-5 letter eller dragéekerner.
Egnede bærestoffer er især fyldemidler, såsom sukkerarter, f.eks. lactose, saccharose, mannitol eller sorbitol, cellulosepræparater og/eller calciumphosphater, f.eks. tricalciumphosphat eller calciumhydrogenphosphat, samt 10 bindemidler, såsom stivelsesklister, under anvendelse af majs-, hvede-, ris- eller kartoffelstivelse, gelatine, tragacanth, methylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon, om ønsket, sprængemidler, såsom de ovenfor omtalte stivelser, endvidere carboxymethylstivelse, tværbundet 15 polyvinylpyrrolidon, agar, alginsyre eller et salt deraf, såsom natriumalginat, hjælpemidler er fortrinsvis flydemidler, lydregulerende midler og smøremidler, f.eks. kiselsyre, talkum, stearinsyre eller salte deraf, såsom magnesium- eller calciumstearat, og/eller polyethylen-20 glycol. Dragéekerner forsynes med egnede, eventuelt mavesaft-resistente, overtræk, idet man anvender bl.a. koncentrerede sukkeropløsninger, som eventuelt indeholder arabisk gummi, talkum, polyvinylpyrrolidon, polyethylen-glycol og/eller titandioxid, lakopløsninger i egnede 25 organiske opløsningsmidler eller opløsningsmiddelblandinger eller, til fremstilling af mavesaftresistente overtræk, opløsninger af egnede cellulosepræparater, såsom acetylcellulosephthalat eller hydroxypropylmethylcellu-losephthalat. Tabletterne eller dragéeovertrækkene kan 30 indeholde farvestoffer eller pigmenter, f.eks. til identifikation eller til kendetegning af forskellige doser af aktivt stof.
Andre oralt anvendelige farmaceutiske præparater er operkulatkapsler af gelatine samt bløde, lukkede kapsler 35 af gelatine og en blødgører, såsom glycerol eller sorbi tol. Operkulatkapslerne kan indeholde det aktive stof i DK 170334 B1 28 form af et granulat, f.eks. i blanding med fyldestoffer, såsom lactose, bindemidler, såsom stivelser, og/eller glittemidler, såsom talkum eller magnesiumstearat, og 5 eventuelt stabilisatorer. I bløde kapsler er det aktive stof fortrinsvis opløst eller suspenderet i egnede væsker, såsom fede olier, paraffinolie eller flydende polyethylen-glycoler, idet der ligeledes kan være tilsat stabilisato rer.
10 Som rektalt anvendelige farmaceutiske præparater kan nævnes f.eks. suppositorier, som består af en kombination af det aktive stof med en suppositoriegrundmasse. Som suppositoriegrundmasse kan anvendes f.eks. naturlige eller syntetiske triglycerider, paraffincarbonhydrider, poly-15 ethylenglycoler eller højere alkanoler. Endvidere kan der også anvendes gelatinerektalkapsler, som indeholder en kombination af det aktive stof med et grundmassestof. Som grundmassestoffer kan f.eks. anvendes flydende triglycerider, polyethylenglycoler eller paraffincarbonhydrider.
20 Til parenteral administrering egner sig i første række vandige opløsninger af et aktivt stof i vandopløselig form, f.eks. et vandopløseligt salt, samt suspensioner af det aktive stof, såsom tilsvarende olieagtige injektionssuspensioner, idet man anvender egnede lipofile opløs-25 ningsmidler eller vehikler, såsom fede olier, f.eks. sesamolie, eller syntetiske fedtsyreestere, f.eks. ethyl-oleat eller triglycerider, eller vandige injektionssuspensioner, som indeholder viskositetsforøgende stoffer, f.eks. natriumcarboxymethylcellulose, sorbitol og/eller 30 dextran, og eventuelt tillige stabilisatorer.
Doseringen af det aktive stof afhænger af det varmblodede individs art, alderen og den individuelle tilstand samt applikationsmåden. Ved normale tilfælde kan til et ca.
75 kg tungt varmblodet individ ved oral applikation fore-35 slås en omtrentlig dagsdosis på ca. 150 mg til ca.
DK 170334 B1 29 1500 mg, fordelagtigt i flere ens deldoser.
Opfindelsen illustreres i de følgende eksempler.
Eksempel 1 5 8,3 g (76 mmol) 6-amino-2-hydroxypyridin og 20 g (114 mmol) N,N-di-n-propylformamid-dimethyl acetal forelægges i 70 ml xylen under argon. Under omrøring opvarmes i løbet af 1/2 time til 100°C. Derpå afkøles blandingen, der inddampes i vandstrålevakuum, og remanensen filtreres 10 over den tidobbelte mængde "Florisil" ved hjælp af methylenchlorid. Fraktionerne, som indeholder produktet, inddampes og krystalliseres derefter af n-hexan. Man opnår N-(2-hydroxy-6-pyridyl)-N', N' -di-n-propyl-formamidin eller N- (2-pyridon-6-yl)-N', N' -di-n-propyl-formamidin med smp.
15 102-104eC.
Til overføring i methansulfonatet opløser man den frie base i methylenchlorid, og derpå tilsættes methansulfon-syre til der opnås en pH-værdi på 3. Derpå tilsættes ether under omrøring, idet produktet udkrystalliserer spontant.
20 Krystallerne suges fra, vaskes godt efter med ether og tørres i højvakuum. Således opnås N-(2-hydroxy-6-pyr-idyl) -N1, N' -di-n-propyl-f ormamidin-methansulf onat /\
[ · CH3SO3H
• · eller N-(2-pyridon-6-yl)-Ν',Ν'-di-n-propyl-formamidin- 25 methansulfonat DK 170334 B1 30 ·' ♦ | II · *
</ V* I • CH3S03H
H \ /\ • · med smp. 160-162eC.
Eksempel 2 « 5 I analogi med eksempel 1 kan man fremstille N-(2-hydroxy- 6-pyridyl)-N1,N’-dimethyl-formamidin eller N-(2-pyridon- 6-yl)-N’,N'-dimethyl-formamidin med smp. 159-161eC ud fra 3,3 g (30 mmol) 6-amino-2-hydroxypyridin og 5,4 g (45 mmol) Ν,Ν-dimethylformamid-dimethylacetal i 30 ml 10 xylen.
Eksempel 3
Analogt med eksempel 1 kan N-(2-hydroxy-6-pyridyl) -N' -methyl-N1-butyl-formamidin eller N-(2-pyridon-6-yl)-N'-methyl-N’-butyl-formamidin med smp. 85-86eC opnås ud fra 3 15 g (27 mmol) 6-amino-2-hydroxypyridin og 6,6 g (41 mmol) N-methyl-N-butyl-formamid-dimethylacetal i 30 ml toluen.
Eksempel 4
Analogt med eksempel 1 opnår man N-(2-hydroxy-6~pyridyl)- , N' -methyl-N' - (2-phenylethyl) -acetamidin-dihydrochlorid 20 eller N-(2-pyridon-6-yl)-N,-methyl-N,-(2-phenylethyl)-acetamidin-dihydrochlorid med smp. 177-179°C ud fra 4 g (24 mmol) N-(2-hydroxy-6-pyridyl)-acetimidsyremethylester og 4,9 g (36 mmol) methylphenylethylamin i 20 ml xylen.
DK 170334 B1 31
Udgangsmaterialet kan fremstilles som følger: 4,4 g (40 mmol) 6-amino-2-hydroxypyridin opvarmes i 30 ml orthoeddikesyretrimethylester i 12 timer under tilbage-5 svaling. Derpå inddampes reaktionsblandingen. Remanensen tilsættes ether under omrøring, hvorved produktet udkrystalliseres spontant. Dette suges fra og tørres i højvakuum. Således opnås N-(2-hydroxy-6-pyridyl)-acetimid-syremethylester med smp. 128-129°C.
10 Eksempel 5 » I analogi med eksempel 4 kan N-(2-hydroxy-6-pyridyl)-N', N'-di-n-propyl-acetamidin eller N-(2-pyridon-6-yl)-Nf,Ν'-di-n-propyl-acetamidin med smp. 140-141“0 fremstilles ud fra 2 g (12 mmol) N-(2-hydroxy-6-pyridyl)-15 acetimidsyremethylester og 1,8 g (18 mmol) di-n-propyl-amin i 20 ml xylen.
Eksempel 6
Til en suspension af 1,1 g (22,4 mmol) NaH (50%’s dispersion i mineralolie) i 30 ml absolut tetrahydrofuran sættes 20 dråbevis ved stuetemperatur under argon og under omrøring en opløsning af 4,5 g (20,3 mmol) N-(2-hydroxy- 6-pyridyl)-N’ ,N’-di-n-propylformamidin i 15 ml absolut tetrahydrofuran. Blandingen omrøres i yderligere 15 minutter ved denne temperatur, og derpå tilsættes en opløsning 25 af 1,4 ml (22,4 mmol) methyliodid i 5 ml tetrahydrofuran. Denne reaktionsblanding omrøres 24 timer ved stuetemperatur. Derpå fortyndes med eddikesyreethylester, og der vaskes én gang med vand. Den organiske fase skilles fra, tørres og inddampes. Det således opnåede råprodukt renses 30 derpå kromatografisk på kiselgel. Til det rensede produkt sættes en halv ækvivalent fumarsyre i ether, og der udkrystalliseres ved efterfølgende tilsætning af petroleumsether. Man opnår N-(l-methyl-2-pyridon-6-yl)- Ν’ , Ν'-di-n-propylformamidin-hemifumarat med smp. 92-94eC.
DK 170334 B1 32
Eksempel 7
Til en opløsning af 2,7 g (10 mmol) N-(2-methoxy-6-5 pyridyl) -N ’, N' - di-n-propylformami dinhydrochlor id i methylenchlorid sættes langsomt ved -60°C under omrøring 1,2 g (10 mmol) BCI3. Derpå omrøres endnu 30 minutter ved denne temperatur. Blandingen opvarmes til 0eC, og der tilsættes efter endnu 1 time forsigtigt 15 ml absolut 10 methanol. Reaktionsblandingen hældes derpå på isvand og ,indstilles med 2 N natriumhydroxidopløsning til alkalisk reaktion, og der ekstraheres to gange med methylenchlorid.
De organiske faser samles, tørres med Na2S04, filtreres over et Florisillag og inddampes derefter. Det således 15 opnåede råprodukt krystalliseres ud af ether/petroleums-ether. Man opnår N-(2-hydroxy-6-pyridyl)-N',Ν'-di-n-propylformamidin eller N-(2-pyridon-6-yl)-N’,Ν’-di-n- propylformamidin med smp. 102-104*0.
Udgangsmaterialet N-(2-methoxy-6-pyridyl)-N',Ν'-di-n- 20 propylformamidin-hydrochlorid med smp. 148-149*0 kan fremstilles analogt med eksempel 1 ud fra 1,24 g (10 mmol) 2-amino-6-methoxypyridin og 2,63 g (15 mmol) Ν,Ν'-di-n-r propylformamid-dimethylacetal i 20 ml xylen.
Eksempel 8 25 På analog måde, som beskrevet i et af eksemplerne 1-7, kan man fremstille: / * N-(l-methyl-2-pyridon-6-yl)-N', N' -dipropyl-acetamidin, N- (l-benzyl-2-pyridon-6-yl) -N1, N1 -dipropyl-f ormamidin, N-(2-pyridon-6-yl)-N’-propyl-acetamidin eller 30 N-(2-hydroxy-6-pyridyl)-N*-propyl-acetamidin, N-(2-pyridon-6-yl)-N,-ethyl-N'-isopropyl-formamidin eller N-(2-hydroxy-6-pyridyl )-N’ -ethyl-Ν’ -isopropyl-form amidin, N- (2-pyrldon-6-yl)-N V, N’ -dipropyl-propionamidin eller DK 170334 B1 33 N-(2-hydroxy-6-pyridyl)-N1,N'-dipropyl-propionamidin, N-(l-propyl-2-pyridon-6-yl)-N',N'-dipropyl-formamidin.
Eksempel 9 5 I analogi med eksempel 6 kan man fremstille N-(l-propyl- 2-pyridon-6-yl)-N',N’-di-n-propyl-formamidin, en viskøs olie med Rf = 0,43 (toluen/ethanol/konc. vandig NH3 = 90:20:1).
Man går ud fra 3 g (14 mmol) N-(2-hydroxy-6-pyridy 1 )-10 ,N',N'-di-n-propylformamidin eller N-(2-pyridon-6-yl)- Ν’ ,N’-di-n-propylformamidin, 710 mg (15 mmol) NaH som 50%’s' dispersion i mineralolie og 1,5 ml (15 mmol) n-propyliodid i 30 ml absolut tetrahydrofuran. Til forskel fra eksempel 6 omsættes blandingen 56 timer under tilbage-15 svaling.
Eksempel 10 På analog måde, som beskrevet i eksempel 6, kan man fremstille N-(l-methyl-2-pyridon-6-yl)-N1,N1-di-n-propyl- acetamidin. Det opnås som en viskøs olie, Rf « 0,28 20 (methylenchlorid/methanol/kone. vandig NH3 = 300:10:1).
Der gås ud fra 1 g (4,4 mmol) N-(2-hydroxy-6-pyridyl)-N',N1-di-n-propyl-acetamidin eller N-(2-pyridon-6-yl)- N',N’-di-n-propyl-acetamidin, 230 mg (4,6 mmol) NaH (50%’s dispersion) og 290 μΐ (4,6 mmol) methyliodid i 10 ml 25 absolut tetrahydrofuran.
Eksempel 11 I analogi med eksempel 6 kan N-(l-benzyl-2-pyridon-6-yl)-N’,Ν’-di-n-propylformamidin fremstilles som viskøs olie,
Rf = 0,35 (hexan/eddikesyreethylester = 1:4). Man går ud 30 fra 3 g (14 mmol) N-(2-hydroxy-6-pyridyl)-N',Ν’-di-n- DK 170334 Bl 34 propylformamidin eller N-(2-pyridon-6-yl)-N',Ν’-di-n-propyl-formamidin, 720 mg (15 mmol) NaH (50%’s dispersion) og 1,8 mg (15 mmol) benzylbromid i 30 ml absolut 5 tetrahydrofuran.
v
Eksempel 12
Til en opløsning af 9,1 g (58 mmol) N, N-di-n-propyl-propionamid i 90 ml absolut chloroform tilsættes dråbevis ved 0eC under omrøring og udelukkelse af fugtighed 37 ml 10 1,9 molær opløsning af phosgen i toluen. Denne blanding .omrøres 5 timer ved 0°C og inddampes derefter i vakuum. Remanensen optages i 40 ml absolut chloroform og tilsættes dråbevis til en suspension af 6,4 g (58 mmol) 2-amino- 6-hydroxypyridin i 50 ml absolut chloroform. Derefter 15 tilsættes yderligere 20 ml (145 mmol) triethylamin, og blandingen omrøres i 20 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen fortyndes derpå med dichlormethan og vaskes to gange med vand. Den organiske fase tørres roed MgS04 og inddampes derpå i vakuum. Det resulterende 20 råprodukt renses kromatografisk på kiselgel og udkrystalliseres af ether/petroleumsether. Man opnår N-(2-pyridon- 6-yl)-N’,N’-di-n-propyl-propionamidin eller N- (2-hydroxy- 6-pyridyl)-N',Ν’-di-n-propyl-propionamidin med smp. - 112-113°C.
25 Eksempel 13 I analogi med eksempel 12 kan man fremstille N-(2-pyridon- 6-yl)-N'-ethyl-N,-isopropyl-acetamidin eller N-(2-hydroxy- 6-pyridy1)-N'-ethyl-N'-isopropyl-acetamidin med smp.
110-111°C ud fra 8,4 g (65 mmol) N-ethyl-N-isopropyl-acet- • « 30 amid, 40 ml 1,9 molær opløsning af phosgen i toluen, 7,2 g (65 mmol) 2-amino-6-hydroxypyridin og 16,5 g (163 mmol) triethylamin.
DK 170334 B1 35
Udgangsmaterialet kan fremstilles som følger: 8,7 g (100 mmol) N-ethyl-N-isopropylamin blandes forsigtigt med 50 ml eddikesyreanhydrid, og blandingen 5 opvarmes 1 time under tilbagesvaling. Derpå inddampes i vandstrålevakuum. Remanensen optages med dichlormethan, og vaskes én gang med henholdsvis 2 N saltsyre, 2 N natriumhydroxidopløsning og vand. Den organiske fase tørres og inddampes. Den tilbageblevne olie destilleres i højvakuum.
10 Man opnår N-ethyl-N-isopropyl-acetamid med kp. 60-62°/ 0,08 mm Hg.
Eksempel 14
Til en opløsning under omrøring af 8,3 ml (99 mmol) n-propylamin i 8 ml vand sættes ved stuetemperatur i løbet 15 af 20 minutter portionsvis 2,3 g (14 mmol) N-(2-hydroxy- 6-pyridyl) -N1 -cyano-formamidin. Reaktionsblandingen omrøres 2 timer ved stuetemperatur. Derpå ekstraheres tre gange med chloroform. De samlede organiske faser tørres med MgS04 og inddampes. Det således opnåede råprodukt 20 kromatograferes på kiselgel med methylenchlorid og krystalliseres derefter af ether/n-hexan. Man opnår N-(2-pyridon-6-yl)-N’-propyl-formamidin eller N-(2- hydroxy-6-pyridyl)-N'-propyl-formamidin med smp.
178-179°C.
25 Udgangsmaterialet kan fremstilles som følger: 11 g (100 mmol) 2-amino-6-hydroxypyridin og 9,8 g (100 mmol) ethyl-N-cyanoformamidin omrøres i 100 ml .ethanol i 12 timer under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen inddampes derpå i vakuum og renses kromatografisk på 30 kiselgel. Det således rensede produkt opløses i chloro-form/methanol og udkrystalliseres ved tilsætning af ether.
Man opnår N-(2-hydroxy-6-pyridyl)-Ν’-cyano- formamidin eller N-(2-pyridon-6-yl) -Ν' -cyano-formamidin med smp.
DK 170334 B1 36 216-218°C.
Eksempel 15
Analogt med eksempel 14 kan man fremstille N- (2-hydroxy-5 6-pyridyl)-N’^'-di-n-propyl-formamidin eller N-(2-pyridon-6-yl)-N',Ν’-di-n-propyl-formamidin med smp. 102-104°C ud fra 13,7 ml (100 mmol) di-n-propylamin og 2,3 g (14 mmol N-(2-hydroxy-6-pyridyl )-N’-cyano-formamidin i 10 ml vand.
10 . Eksempel 16 I analogi med eksempel 12 kan N-(2-hydroxy-6-pyridyl)-N*,Nf-di-n-propyl-formamidin eller N-(2-pyridon-6-yl)-Ν’,Ν’-di-n-propyl-formamidin med smp. 102-104eC fremstilles ud fra 6,5 g (50 mmol) N,N-di-n-propylformamid, 35 ml 15 1,9 molær opløsning af phosgen i toluen, 5,5 g (50 mmol) 2-amino-6-hydroxypyridin og 12,7 g (125 mmol) triethyl-amin.
Eksempel 17 4,25 g (50 mmol) N-cyano-acetamidin og 6,9 g (50 mmol) 20 Ν,Ν-dipropylamin-hydrochlorid opvarmes i 40 ml vand under omrøring i 3 timer til 100eC. Den afkølede reaktionsblanding indstilles til alkalisk reaktion med 2 N natriumhydroxidopløsning , hvorved en olie udskilles. Denne skilles fra, og den vandige fase ekstraheres nok én gang 25 med dichlormethan. De organiske faser samles og inddampes. Remanensen optages i dioxan og sættes til en suspension af 4,9 g (44 mmol) 2-amino-6-hydroxypyridin i 20 ml xylen, og blandingen opvarmes i 12 timer under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen inddampes og renses kromatografisk 30 over kiselgel. Det således rensede produkt krystalliseres af chloroform/ether. Man opnår N-(2-hydroxy-6-pyridyl)-N*,Ν'-di-n-propyl-acetamidin eller N-(2-pyridon-6-yl)- DK 170334 B1 37 Ν' ,N'-di-n-propyl-acetamidin med smp. 140-141eC.
Eksempel 18 3,3 g (20 mmol) N-(2-hydroxy-6-pyridyl)-Ν’,N*-dimethyl-5 formamidin eller N-(2-pyridon-6-yl)-N* ,Ν'-dimethyl- formamidin og 5,1 g (50 mmol) N,N-di-n-propylamin omrøres i 20 ml xylen i 12 timer under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen inddampes og filtreres derpå over den tidobbel-te mængde "Florisil" ved hjælp af dichlormethan. De 10 produktholdige fraktioner samles og inddampes. Krystallisation af dichlormethan/n-hexan giver N-(2-hydroxy-6-pyridyl) -N ’, N' - di-n-propyl formamidin eller N- (2-pyridon- 6-yl)-N? ,N'-di-n-propylformamidin med smp. 102-104°C.
Eksempel 19 15 1,8 g (10 mmol) N-(2-pyridon-6-yl)-N'-propyl-formamidin eller N-(2-hydroxy-6-pyridyl)-N'-propyl-formamidin, 1,9 g (11 mmol) propyliodid og 1,5 g (11 mmol) kaliumcarbonat omrøres i 30 ml absolut ethanol ved 80°C i 24 timer. Derpå filtreres reaktionsblandingen og inddampes. Remanensen 20 optages i methylenchlorid, vaskes med vand, tørres med Na2S04 og inddampes. Det således opnåede råprodukt renses .. kromatografisk. Krystallisation af methylenchlorid/ether giver N-(2-pyridon-6-yl)-N’, N' -di-n-propyl-formamidin eller N-(2-hydroxy-6-pyridyl)-N',Ν’ -di-n-propyl-formamidin 25 med smp. 102-1046C.
Eksempel 20
Analogt med beskrivelsen i et af eksemplerne 1-19 kan fremstilles: N- (2-hydroxy-3-methyl-6-pyridyl)-N’,N' -di-n-propyl-30 formamidin eller N- (3-methyl-2-pyridon-6-yl) -N', N ’ -di- n-propy1-formamidin, N- (5-trif luormethyl-2-hydroxy-6-pyridyl)-N ’,N1 -di-n-propyl- DK 170334 B1 38 f ormamidin eller N- (5-trif luormethyl-2-pyridon-6-yl) - N', N’-di-n-propyl-formamidin N-(4-chlor-2-hydroxy-6-pyridyl)-N' ,N’ -di-n-propyl-formamidin 5 eller N-(4-chlor-2-pyridon-6-yl)-N’ ,N'-di-n-propyl- formamidin.
Eksempel 21
Tabletter, hver indeholdende 50 mg aktivt stof, f.eks.
N-(2-hydroxy-6-pyridyl)-N',N' -di-n-propyl-formamidin-methan-10 sulf onat eller N-(2-pyridon-6-yl)-N’,N,-di-n-prσpyl-ι formamidin-methansulfonat, kan fremstilles som følger.
Sammehsætning (10000 tabletter)
Aktivt stof 500,0 g
Lactose 500,0 g 15 Kartoffelstivelse 352,0 g
Gelatine 8,0 g
Talkum 60,0 g
Magnesiumstearat 10,0 g
Siliciumdioxid (højdispers) 20,0 g 20 Ethanol q.s.
Det aktive stof blandes med lactose og 292 g kartoffelstivelse, blandingen fugtes med en alkoholisk opløsning af gelatinen og granuleres gennem en sigte. Efter tørring tilblandes resten af kartoffelstivelsen, talkummet, magne-25 siumstearaten og det høj disperse siliciumdioxid, og blandingen komprimeres til tabletter, hver med vægten 145,0 mg og et indhold af aktivt stof på 50,0 mg, som om ønsket kan forsynes med delekærv til finere tilpasning af * doseringen.
30 Eksempel 22
Laktabletter, hver indeholdende 100 mg aktivt stof, f.eks.
N-(2-hydroxy-6-pyridyl)-N’, N’ -di-n-propyl-formamidin-methan- sulfonat eller N-(2-pyridon-6-yl)-N',Ν’-di-n-propyl- formamidin-methansulfonat, kan fremstilles som følger: 39 DK 170334 Bl 5 Sammensætning (til 1000 tabletter)
Aktivt stof 100,00 g
Lactose 100,00 g
Majsstivelse 70,00 g
Talkum 8,50 g 10 Calciumstearat 1,50 g .Hydroxypropylmethylcellulose 2,36 g
Schellak 0,64 g
Vand g. s.
Methylenchlorid g.s.
15 Det aktive stof, lactosen og 40 g af majsstivelsen blandes og fugtes med en klister fremstillet af 15 g majsstivelse og vand (under opvarmning), og blandingen granuleres. Granulatet tørres, resten af majsstivelsen, talkummet og calciumstearaten tilsættes og blandes med granulatet.
20 Blandingen komprimeres til tabletter (vægt: 280 mg), og disse lakeres med en opløsning af hydroxypropylmethyl-cellulosen og schellakken i methylenchlorid. Laktabletternes slutvægt: 283 mg.
Eksempel 23 25 På analog måde, som beskrevet i eksemplerne 21 og 22, kan tillige fremstilles tabletter eller laktabletter indeholdende en forbindelse ifølge opfindelsen, f.eks. ifølge eksemplerne 1-20.

Claims (21)

  1. 2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R4 20 er hydrogen eller C(l-7)-alkyl, R5 er C(l-7)-alkyl, og η :· er 0 eller 1.
  2. 3. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at R4 er hydrogen, og n er 0.
  3. 4. Forbindelse ifølge krav 1, 2 eller 3, kendetegnet 25 ved, at en af grupperne R2 og R3 er hydrogen, 0(1-7)- DK 170334 B1 alkyl eller phenyl- eller naphthyl-C(1-7)-alkyl, og den anden er C(l-7)-alkyl eller phenyl- eller naphthyl-C(1-7)-alkyl, hvor de enkelte phenyl- eller naphthylgrupper er 5 usubstituerede eller mono- eller polysubstituerede med halogen, C(l-7)-alkyl, C(l-7)-alkoxy, hydroxy og/eller C(2-8)-alkanoyloxy.
  4. 5- Forbindelse ifølge krav 3, kendetegnet ved, at er hydrogen eller C(1-4)-alkyl, især methyl, Rg og R3 hver 10 for sig er C(l-4)-alkyl, især propyl, eller R2 er C(l-4)-alkyl, især methyl, og R3 er phenyl-C( 1-4)-alkyl, især 2-phenylethyl.
  5. 6. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at Ri er hydrogen eller C( 1-4)-alkyl, især methyl, R2 og R3 hver 15 for sig er C( 1-4)-alkyl, især propyl, eller R2 er C(l-4)-alkyl, især methyl, og R3 er phenyl-C(1-4)-alkyl, især 2-phenylethyl, R4 er C(1-4)-alkyl, især methyl, og n er 0.
  6. 7. Forbindelse ifølge krav 3, kendetegnet ved, at Ri er hydrogen, og R2 og R3 hver for sig er C(l-4)-alkyl, 20 især propyl.
  7. 8. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at Ri er hydrogen, R4 er C(l-4)-alkyl, især methyl, R2 og R3 hver for sig er C(1-4)-alkyl, især propyl, og n er 0.
  8. 9. Forbindelse ifølge krav krav 2, kendetegnet ved, 25 at Ri er methyl, R4 er hydrogen, R2 og R3 hver for sig er C(1-4)-alkyl, især propyl, og n er 0.
  9. 10. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er N-(2-hydroxy-6-pyridyl)-N',N'-di-n-propyl-formamidin eller 30 N-(2-pyridon-6-yl)-N',Ν'-di-n-propyl-formamidin eller et syreadditionssalt deraf. DK 170334 B1
  10. 11. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er N-(2-hydroxy-6-pyridyl)-N',N'-di-n-propyl-acetamidin eller 5 N-(2-pyridon-6-yl) -N1, N *-di-n-propyl-acetamidin eller et syreadditionssalt deraf.
  11. 12. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er N-(2-hydroxy-6-pyridyl)-N',N'-dimethylformamidin eller 10 N-(2-pyridon-6-yl)-N',N1-dimethyl-formamidin, N-(2-hydroxy-6-pyridyl)-N1-methyl-N’-butyl-formamidin eller N- (2-pyridon-6-yl)-N'-methyl-N’-butyl-formamidin, eller N-(2-hydroxy-6-pyridyl)-N’-methyl-N1-(2-phenylethyl)-15 acetamidin eller N- (2-pyridon-6-yl)-N'-methyl-N'-(2-phenylethyl)-acetamidin eller et syreadditionssalt deraf.
  12. 13. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er
  13. 20 N-(l-methyl-2-pyridon-6-yl)-Ν',Ν'-di-n-propylformamidin, N-(l-methyl-2-pyridon-6-yl)-N*,N’-di-n-propyl-acetamidin, N-(l-benzyl-2-pyridon-6-yl)-N',Ν'-di-n-propyl-formamidin, N-(2-pyridon-6-yl)-N'-n-propyl-acetamidin eller N-(2-hydroxy-6-pyridyl)-N’-n-propyl-acetamidin,
  14. 25 N-(2-pyridon-6-yl)-Ν'-ethyl-Ν’-isopropyl-formamidin eller N-(2-hydroxy-6-pyridyl)-N'-ethyl-N’-isopropyl-formamidin, N-(2-pyridon-6-yl)-Ν',Ν'-di-n-propyl-propionamidin eller N-(2-hydroxy-6-pyridy1)-N',N *-di-n-propyl-propionamidin, eller
  15. 30 N-(1-propyl-2-pyridon-6-yl)-Ν’,N’-di-n-propyl-formamidin eller et syreadditionssalt deraf.
  16. 14. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er N-(2-pyridon-6-yl)-N’-ethyl-N'-isopropyl-acetamidin eller 35 N-(2-hydroxy-6-pyridyl)-N’-ethyl-N'-isopropyl-acetamidin, DK 170334 Bl N-(2-pyridon-6-yl)-N1-n-propyl-formamidin eller N-(2-hydroxy-6-pyridy1)-N'-n-propyl-formamidin, N-(2-hydroxy-3-methyl-6-pyridyl)-N',N'-di-n-propyl-form-5 amidin eller N- (3-raethyl-2- pyr i don- 6 -y 1) -N', N1 - di -n-propy 1 - f orm amidin, N-(5-trifluormethyl-2-hydroxy-6-pyridyl)-N',N'-di-n-propyl-formamidin eller N-(5-trifluormethyl-2-pyridon-6-yl)-N',N'-di-n-propylform-10 amidin, eller N-(4-chlor-2-hydroxy-6-pyridyl)-N',N'-di-n-propyl-form-amidin eller N-(4-chlor-2-pyridon-6-yl)-N',Ν'-di-n-propyl-formamidin eller et syreadditionssalt deraf.
  17. 15. Forbindelser ifølge et af kravene 1-14 eller et farmaceutisk anvendeligt syreadditionssalt deraf til anvendelse ved terapeutisk eller profylaktisk behandling af menneskers eller dyrs kroppe.
  18. 16. Farmaceutiske præparater, kendetegnet ved, at de 20 indeholder mindst ei forbindelse ifølge et af kravene 1-15 på fri form eller i form af et farmaceutisk anvendeligt syreadditionssalt deraf.
  19. 17. Anvendelse af en forbindelse ifølge et af kravene 1-14 eller et farmaceutisk anvendeligt syreadditions- 25 salt deraf til fremstilling af nootropika, antidepressiva og antiparkinsonmidler.
  20. 18. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser ifølge et af kravene 1-14, kendetegnet ved, at man a) omsætter en forbindelse med formlen DK 170334 B1 (Rs)n Xa «> o1 N PiN—X, R4 eller en tautomer eller en acetal deraf med en forbindelse med formlen 5 12"ns (Hb), f>3 hvori en af grupperne X^ og X2 betyder en gruppe med formlen -C0-R]_, og den anden betyder hydrogen eller en gruppe med formlen -CO-Z^, og Z1 betyder en fraspaltelig gruppe, eller 10 b) i en forbindelse med formlen R4 eller en tautomer eller et syreadditionssalt deraf, hvori X3 er en gruppe, som kan omdannes til gruppen /*2
  21. 15 -N , omdanner X3 til -N , eller R3 1r3 DK 170334 B1 c) til fremstilling af forbindelser, hvori R4 betyder hydrogen, i en forbindelse med formlen (Rs)n „AA/·™ r3 5 eller et syreadditionssalt deraf, hvori X4 er beskyttet hydroxy, fraspalter hydroxybeskyttelsesgruppen, eller d) omsætter en forbindelse med formlen (Rs)n fh .A ™ R4 eller en tautomer eller et syreadditionssalt deraf med en 10 forbindelse med formlen V-n (Vb) Rs en tautomer eller et syreradditionssalt deraf, hvori X5 er gruppen -N=CRi-NH-X5, og X7 er hydrogen, eller X5 er -NH£, og X7 er gruppen -CRi=N-X5, og X5 er en fraspaltelig 15 gruppe, i hvilke formler R1-R5 har de i krav 1 angivne betydninger, hvorpå man, om ønsket, omdanner en fremstillet forbindelse til en anden forbindelse med formlen I eller en tauto-20 mer deraf, adskiller en fremstillet isomerblånding i komponenterne, omdanner en fremstillet fri forbindelse med formlen I eller en tautomer deraf til et syreadditions- DK 170334 B1 salt og/eiier omdanner et fremstillet syreadditionssalt til den frie forbindelse med formlen I eller en tautomer deraf eller til et andet syreadditionssalt. m *
DK133687A 1986-03-17 1987-03-16 2-Pyridonderivater og tautomere og syreadditionssalte deraf, fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutiske præparater med indhold deraf samt anvendelse af 2-pyridonderivaterne til fremstilling af farmaceutiske præparater DK170334B1 (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH108486 1986-03-17
CH108486 1986-03-17
CH226986 1986-06-04
CH226986 1986-06-04

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK133687D0 DK133687D0 (da) 1987-03-16
DK133687A DK133687A (da) 1987-09-18
DK170334B1 true DK170334B1 (da) 1995-08-07

Family

ID=25686601

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK133687A DK170334B1 (da) 1986-03-17 1987-03-16 2-Pyridonderivater og tautomere og syreadditionssalte deraf, fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutiske præparater med indhold deraf samt anvendelse af 2-pyridonderivaterne til fremstilling af farmaceutiske præparater

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4863938A (da)
EP (1) EP0239533B1 (da)
JP (1) JPH0662566B2 (da)
KR (1) KR910000658B1 (da)
AU (1) AU601401B2 (da)
CA (1) CA1312869C (da)
DE (1) DE3781705D1 (da)
DK (1) DK170334B1 (da)
ES (1) ES2052601T3 (da)
FI (1) FI86634C (da)
GR (1) GR3006476T3 (da)
HU (1) HU201913B (da)
IE (1) IE59812B1 (da)
IL (1) IL81903A0 (da)
NO (1) NO172984C (da)
NZ (1) NZ219629A (da)
PH (1) PH25903A (da)
PT (1) PT84490B (da)

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3073851A (en) * 1957-12-04 1963-01-15 Hoffmann La Roche Formamidines of primary amines
NL253634A (da) * 1959-07-10
US3184482A (en) * 1961-11-20 1965-05-18 Hoffmann La Roche Anthraquinone formamidines of primary amines
US3182053A (en) * 1961-11-20 1965-05-04 Hoffmann La Roche Pyridine formamidines of primary amines
US3133078A (en) * 1961-11-20 1964-05-12 Hoffmann La Roche Oxazole formamidines of primary amines
GB1256714A (da) * 1968-06-27 1971-12-15
US4186264A (en) * 1976-04-20 1980-01-29 Pfizer Inc. Triazapentadienes as acaricides
US4128652A (en) * 1976-04-20 1978-12-05 Pfizer Inc. Triazapentadienes as acaricides

Also Published As

Publication number Publication date
JPS62226959A (ja) 1987-10-05
HU201913B (en) 1991-01-28
DK133687D0 (da) 1987-03-16
NO172984B (no) 1993-06-28
KR910000658B1 (ko) 1991-01-31
PT84490B (pt) 1989-11-10
KR870008850A (ko) 1987-10-21
NO871075D0 (no) 1987-03-16
PH25903A (en) 1991-12-19
CA1312869C (en) 1993-01-19
AU7007087A (en) 1987-09-24
EP0239533B1 (de) 1992-09-16
NZ219629A (en) 1990-03-27
DE3781705D1 (de) 1992-10-22
DK133687A (da) 1987-09-18
EP0239533A1 (de) 1987-09-30
IE59812B1 (en) 1994-04-06
US4863938A (en) 1989-09-05
FI86634B (fi) 1992-06-15
AU601401B2 (en) 1990-09-13
FI871126A0 (fi) 1987-03-13
NO172984C (no) 1993-10-06
IL81903A0 (en) 1987-10-20
GR3006476T3 (da) 1993-06-21
HUT43823A (en) 1987-12-28
JPH0662566B2 (ja) 1994-08-17
FI86634C (fi) 1992-09-25
PT84490A (en) 1987-04-01
ES2052601T3 (es) 1994-07-16
IE870687L (en) 1987-09-17
FI871126A7 (fi) 1987-09-18
NO871075L (no) 1987-09-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4171363A (en) 1,2,3-Thiadiazole process
US4101548A (en) 1,2,3-Thiadiazole amides
DE69411317T2 (de) Indoloylguanidinderivate als Inhibitoren des Natrium-Protonen Austauschs
NO170883B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 2-amino-5-hydroksy-4-metylpyrimidin-derivater
EP0260817A1 (en) Quinazolinediones and pyridopyrimidinediones
US5110818A (en) Anticonvulsive substituted-9-benzyl-9h-purines
JP2556722B2 (ja) 新規なスルホンアミド化合物
IE57057B1 (en) Carboxamides,process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
EP1513531A1 (en) Basic non-peptide bradykinin antagonists and pharmaceutical compositions therefrom
EP0700911B1 (en) Imidazole derivatives having anti-HIV activity
EP0228845A2 (en) N-containing heterocyclic compounds, processes for the preparation thereof and composition comprising the same
JPH01313469A (ja) キナゾリン、その製法及びこれを含有する抗腫瘍作用を有する製薬学的組成物
US5576327A (en) Treatment of heart rhythym disorders by administration of 3-phenylsulfonyl-3, 7-diazabicyclo[3.3.1]nonane compounds
DK156722B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-piperazinopyrimidinderivater
HU211517A9 (en) 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives active on the cardiovascular system, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CN103497146B (zh) 2-(n-芳甲基哌啶-4-氨基)-4-(取代苯酚)苯环衍生物及其制备方法与应用
JPH07188197A (ja) オキサゾール誘導体
DK170334B1 (da) 2-Pyridonderivater og tautomere og syreadditionssalte deraf, fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutiske præparater med indhold deraf samt anvendelse af 2-pyridonderivaterne til fremstilling af farmaceutiske præparater
US20100087496A1 (en) Novel cinnamic amide derivatives useful as ion channel modulators
NZ206696A (en) 1,2,3-triazole derivatives and pharmaceutical compositions
US5707979A (en) Phosphinic acid derivatives, their preparation and their use
DK141749B (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af pyridincarboxamidoethylbenzensulfonylurinstof-forbindelser.
CA2276310C (en) Process for the production of tetrazolylbenzopyrans
JP2001525398A (ja) 選択的β３アドレナリン作動性アゴニスト
HU202506B (en) Process for producing benzoxazolone derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
AHS Application shelved for other reasons than non-payment
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed
AHB Application shelved due to non-payment