DK170637B1 - 1-phenyl-3-naphthalenyloxypropanaminer, fremgangsmåde til fremstilling af sådanne forbindelser og farmaceutiske præparater indeholdende disse - Google Patents

1-phenyl-3-naphthalenyloxypropanaminer, fremgangsmåde til fremstilling af sådanne forbindelser og farmaceutiske præparater indeholdende disse Download PDF

Info

Publication number
DK170637B1
DK170637B1 DK188288A DK188288A DK170637B1 DK 170637 B1 DK170637 B1 DK 170637B1 DK 188288 A DK188288 A DK 188288A DK 188288 A DK188288 A DK 188288A DK 170637 B1 DK170637 B1 DK 170637B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compound
phenyl
naphthalenyloxy
formula
propanamine
Prior art date
Application number
DK188288A
Other languages
English (en)
Other versions
DK188288D0 (da
DK188288A (da
Inventor
David Wayne Robertson
Dennis Charles Thomson
David Taiwai Wong
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of DK188288D0 publication Critical patent/DK188288D0/da
Publication of DK188288A publication Critical patent/DK188288A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK170637B1 publication Critical patent/DK170637B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/48—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

i DK 170637 B1
Den foreliggende opfindelse omfatter hidtil ukendte 1-phenyl-3-naphthalenyloxypropanaminer som er inhibitorer for serotoninoptagelse. Herudover angår opfindelsen fremgangsmåder til fremstilling af de nævnte forbindelser, 5 samt farmaceutiske præparater indeholdende disse.
I løbet af det sidste årti, er sammenhængen mellem mono-aminoptagelsen og en række sygdomme og tilstande blevet erkendt og udforsket. F.eks., er hydrochloridsaltet af 10 fluoxetin (dl-N-methyl-3-phenyl-3-[4-trifluormethyl)phen- oxy]propanamin], der er en selektiv inhibitor for optagelsen af serotonin (5-hydroxytryptamin), i øjeblikket underkastet klinisk afprøvning ved behandling af depression, spisevægring, alkoholisme, og andre sygelige til-15 stande. På tilsvarende måde, er tomoxetin hydrochlorid ((-)-N-methyl-3-phenyl-3-(2-methylphenoxy)-propanamin hydrochlorid), der er en selektiv inhibitor for optagelsen af norepinephrin, undersøgt klinisk for dets antidepres-sive virkning. Disse forbindelser er blandt mange andre 20 omtalt i USA patentskrifterne nr. 4 018 895, 4 194 009 og 4 314 081 som værende virksomme inhibitorer for optagelsen af en række fysiologisk aktive monoaminer, heriblandt serotonin, norepinephrin og dopamin.
25 USA patentskrift nr. 4 018 895 beskriver således 3-aryl-oxy-3-phenylpropylaminer, der kan anvendes som psychotro-piske midler, specielt som antidepressiva.
USA patentskrift nr. 4 207 343 beskriver tillige 1-phe-30 nyl-3-(substitueret phenoxy)propanaminer som værende i stand til at blokere for optagelsen af en række monoaminer. Disse forbindelser kan således anvendes ved behandling af forskellige former for psykoser, hvori der findes en depressiv komponent.
Det har nu overraskende vist sig at l-phenyl-3-naphthale-nyloxypropanaminer er særdeles kraftige selektive inhibi- 35 2 DK 170637 B1 torer for serotoninoptagelsen, som ikke har en direkte virkning på nervereceptorer, og som derfor forventes at medføre færre bivirkninger efter administrering, da for- * bindelseme ikke blokererer effektivt for optagelsen af 5 andre monoaminer. Denne kraftige selektive hæmning af se- * rotoninoptagelsen sammenlignet med forbindelser fra USA patenskrift nr. 4 207 343 og 4 018 895 er angivet under afsnittet om biologiske forsøgsresultater.
10 Den foreliggende opfindelse tilvejebringer således forbindelser med formlen I
,·-»N D-CH2CH2CHNR1 R2
15 / X. I
\_/ /\ RX_/ 20 hvori: 1 2 R og R hver især betegner hydrogen eller methyl; 3 R betegner hydrogen, halogen, C1~C4 alkyl, C^-Cg alkoxy 25 eller trifluormethyl; 4 hvert R betegner hver især hydrogen, halogen, C^-C^ alkyl, C1~Cg alkoxy eller trifluormethyl; 30 m betegner 1 eller 2; 4 hvis m betegner 2, kan hvert R danne methylendioxy; eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf.
Opfindelsen tilvejebringer tillige farmaceutiske præparater, der er ejendommelige ved det i krav 7’s kendetegnen- 35 3 DK 170637 B1 de del angivne.
Præparaterne kan anvendes ved behandling af en række sygelige tilstande, som menes at være knyttet til nedsat 5 neurotransmission af serotonin i pattedyr.
I den ovennævnte formel, betegner udtrykket, C^-C^ alkyl, en uforgrenet eller forgrenet alkylkæde indeholdende fra 1 til 4 kulstofatomer. Typiske C^-C^ alkylgrupper omfat-10 ter methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobu-tyl, sekundær-butyl og tertiær-butyl.
Udtrykket, C^-Cg alkoxy, betegner methoxy, ethoxy, n-pro-poxy eller isopropoxy.
15
Halogen betegner fluor, chlor, brom eller iod.
Naphthalenyl-substituenten kan enten være 1-naphthalenyl eller 2-naphthalenyl.
20
Skønt alle forbindelserne, der er omfattet af den foreliggende opfindelse, menes at kunne blokere for optagelsen af serotonin i pattedyr, er der visse af disse forbindelser, der foretrækkes til sådant brug. Fortrinsvis 1 2 25 er den ene af R og R hydrogen og den anden methyl. Spe- 1 2 cielt foretrukket er forbindelser, hvor både R og R er methyl. Et andet foretrukket aspekt af den foreliggende opfindelse vil fremgå af det følgende.
30 De omhandlede forbindelser indeholder et asymmetrisk kul- * stofatom vist som kulstofatomet mærket C i den følgende formel: 35 4 DK 170637 B1 * .· «. ^O-CHaCHsCHNR’R2 ./ X. r \=/ /\
5 \ i J
/_/ \x: 10 Forbindelserne kan eksistere som de enkelte stereoisome-re, såvel som i en racemisk blanding af sådanne isomere.
Som følge deraf omfatter opfindelsen ikke alene dl-race-mater, men også de respektive optisk aktive d- og 1-isomere af de omhandlede forbindelser.
15
Som nævnt ovenfor, omfatter opfindelsen de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelserne vist ved formlen ovenfor. Da de omhandlede forbindelser er aminer, er de af natur basiske og i overensstemmelse hermed vil 20 de reagere med en mængde uorganiske og organiske syrer og danne farmaceutisk acceptable syreadditionssalte. Da de ©»handlede frie aminer er typiske olier ved stuetemperatur, foretrækkes det at omdanne de frie aminer til deres tilsvarende farmaceutisk acceptable syreadditionssalte, 25 der normalt er faste stoffer ved stuetemperatur, da de er nemmere at håndtere. Syrer, der almindeligvis anvendes ved dannelsen af sådanne salte, omfatter uorganiske syrer såsom saltsyre, hydrogenbromidsyre, hydrogeniodidsyre, svovlsyre og phosphorsyre, såvel som organiske syrer samt 30 para-toluensulfonsyre, methansulfonsyre, oxalsyre, para- bromphenylsulfonsyre, kulsyre, ravsyre, citronsyre, benzoesyre og eddikesyre, og lignende uorganiske og organiske syrer. Sådanne farmaceutisk acceptable salte omfatter derfor sulfat, hydrogensulfat, sulfit, hydrogensulfit, 35 phosphat, monohydrogenphosphat, dihydrogenphosphat, meta- phosphat, pyrophoshat, chlorid, bromid, iodid, acetat, propionat, decanoat, caprylat, acrylat, formiat, isobuty- 5 DK 170637 B1 rat, caprat, heptanoat, propionat, oxalat, malonat, suc-cinat, suberat, sebacat, fumarat, maleat, butyn-l,4-dio-at, hexyn-1,6-dioat, benzoat, chlorbenzoat, methylbenzo-at, dinitrobenzoat, hydroxybenzoat, methoxybenzoat, 5 phthalat, sulfonat, xylensulfonat, phenylacetat, phenyl-propionat, phenylbutyrat, citrat, lactat, Ø-hydroxybuty-rat, glycollat, maleat, tartrat, methansulfonat, propan-sulfonat, naphthalen-l-sulfonat, naphthalen-2-sulfonat, mandelat og lignende salte. Foretrukne farmaceutisk ac-10 ceptable syreadditionssalte omfatter de, der dannes med mineralsyrer såsom hydrogenchlorid og hydrogenbromid og specielt de der dannes med organiske syrer som oxalsyre og maleinsyre.
15 De efterfølgende forbindelser er eksempler omfattet af den foreliggende opfindelse: N-methyl-l-phenyl-3-(1-naphthalenyloxy)propanamin phos- phat 20 N-methyl-1-(4-methylphenyl)-3-(2-naphthalenyloxy)propan- amin citrat N,N-dimethyl-1-(3-bromphenyl)-3-(4-chlor-1-naphthalenyloxy )propanamin hydrogenchlorid N-methyl-1-(3-chlorphenyl)-3-(5-methyl-2-naphthalenyl-25 oxy)propanamin hydrogenbromid N-methyl-1-(2-ethylphenyl)-3-[3—(trifluormethyl)-l-naph-thalenyloxy]propanamin oxalat N-methyl-l-(4-fluorphenyl)-3-(6-iod-l-naphthalenyloxy)-propanamin maleat 30 N,N-dimethyl-1-(3-methoxyphenyl)-3-(1-naphthalenyloxy)- propanamin formiat N,N-dimethyl-1-(4-n-propylphenyl)-3-(2-naphthalenyloxy)-propanamin N-methyl-1-[3-(tri fluormethy1)phenyl]-3-(1-naphthaleny1-35 oxy)propanamin sulfat N-methyl-1-(4-methylphenyl)-3-(4-methyl-1-naphthalenyl-oxy)propanamin oxalat 6 DK 170637 B1 N-methyl-1-(2-bromphenyl)-3-(2-naphthalenyloxy)propanamin hydrogenchlorid N,N-diraethyl-1-(4-ethoxy-3-chlorphenyl)-3-(6-iod-2-naphthalenyloxy )propanamin malonat 5 N,N-dimethyl-1-(2-ethylphenyl)-3-(1-naphthalenyloxy)pro- panamin hydrogeniodid 4 N,N-dimethyl-1-(3,4-difluorphenyl)-3-(4-methyl-2-naphtha-lenyloxy)propanamin maleat N-methyl-1-(4-chlorphenyl)-3-(2-naphthalenyloxy)propan-10 amin caprat N-methyl-1-(2-methoxyphenyl)-3-(6-n-propyl-1-naphthalenyloxy) propanamin citrat N,N-dimethyl-1-(3-ethylphenyl)-3-(2-methyl-1-naphthalenyloxy )propanamin monohydrogenphosphat 15 1-(4-bromphenyl)-3-(1-naphthalenyloxy)propanamin succinat 1-(3,4-dimethylphenyl)-3-[3-(trifluormethyl)-1-naphthalenyloxy] propanamin acetat N-methyl-1-(4-methoxyphenyl)-3-(6-methyl-1-naphthalenyl-oxy)propanamin tartrat 20 1-(2-iodphenyl)-3-(2-naphthalenyloxy)propanamin N-methyl-1-(3-methylphenyl)-3-(4-n-butyl-1-naphthalenyloxy )propanamin methansulfonat 1-(4-chlorphenyl)-3-(2-chlor-l-naphthalenyloxy)propanamin oxalat 25 N-methyl-l-phenyl-3-(1-naphthalenyloxy)-propanamin tar trat
De omhandlede forbindelser kan fremstilles ved metoder, der er velkendte af fagfolk. Forbindelserne fremstilles 30 fortrinsvis ved at omsætte et 2-naphthalenyloxyethylhalo- genidderivat med en phenyleddikesyredianion, hvilket fører til dannelsen af den tilsvarende 1-carboxy-l-phe-nyl-3-naphthalenyloxypropan. Denne forbindelse omdannes til den tilsvarende l-isocyan-l-phenyl-3-naphthalenyloxy-35 propan, der reduceres til den tilsvarende, omhandlede 1-phenyl-3-naphthalenyloxypropanamin. Denne forbindelse kan derefter omdannes til den N-methyl eller N,N-dimethyl 7 DK 170637 B1 analoge, hvis det ønskes. Reaktionsskemaet for denne reaktion er vist i det følgende:
.·-·. OCH2CH2-X + CHsloH
5 /X. i \-V / \
/ \ II I
X / \X’ R m 10 Ϊ
/ X, I
\_/ / \ / \ 1 i
15 XS XX
15 R m -^ ,·-»x 0CH2CHaCHN=C=0
/ X T
• · ·ν
\ / /X
20 / \ I !
XY \X
H + 25 -> y*-»v.0CH2CH2(j;HNH2 r X .· \ / /\ /“\ i il
/ RX-/‘ XX N
/ R m \ 30 ιΧ X' ,· ·' ,0-CH2CH2CHN ( CHj ) 2 -.-.OCHSCH2CHNHCH3 x=/ ,/\ O /\ / \ II / \ i f
35 X-V \X X-/ XX
8 DK 170637 B1 3 4 hvori R , R og m er som beskrevet ovenfor, og X betegner halogen.
Som det første trin i reaktionen opløses et phenyleddike-5 syrederivat i et fælles opløsningsmiddel under vandfri a* betingelser. Til denne blanding sættes et alkyl-alkalime-talreagens og et passende koblingsreagens. Typiske opløsningsmidler egnede til brug ved denne reaktion er fortrinsvis tørrede og omfatter aprotiske opløsningsmidler 10 såsom ethere, f.eks. diethylether, og cycliske ethere, såsom tetrahydrofuran, der foretrækkes. Eksempler på al-kyl-alkalimetalreagenser omfatter sekundært-butyllithium og n-butyllithium, der foretrækkes. Et typisk og fore-trukkent koblingsreagens er hexamethylphosphoramid 15 (HMPA). Reaktionsblandingen afkøles typisk til en tempe ratur i området fra omkring -100 °C til omkring -25 °C, fortrinsvis til en temperatur i området ca. -80 °C til ca. -70 °C, og en fortyndet opløsning af en ækvimolær mængde 2-naphthalenyloxyethylhalogenid sættes dråbevis 20 til blandingen. Blandingen omrøres i ca. 8 til 24 timer og fortyndes derpå med vand. Det ønskede produkt isoleres ved at gøre blandingen sur med en passende syre og ekstrahere blandingen med et passende vanduopløseligt organisk opløsningmiddel såsom diethylether. Opløsningsmid-25 let fjernes, fortrinsvis ved inddampning under vacuum, og det resulterende produkt renses yderligere, hvis det ønskes, ved hjælp af standardmetoder, som rensning over faste stoffer som silicagel eller aluminiumoxid, eller omkrystallisation med almindelige opløsningsmidler.
30 I det andet trin af den ovenfor beskrevne proces, bliver ; den således fremstillede l-carboxy-l-phenyl-3-naphthale-nyloxypropan omdannet til den tilsvarende 1-isocyanat-l- _ phenyl-3-naphthalenyloxypropan. Denne reaktion gennem-35 føres ved at opløse carboxylsyrederivatet i et passende opløsningsmiddel og afkøle den resulterende blanding til ca. 0 °C. Til denne blanding sættes en passende base så- 9 DK 170637 B1 som triethylamin efterfulgt af dråbevis tilsætning af chlorethylformiat. Til denne blanding sættes dråbevis cirka ækvimolære mængder af natriumazid opløst i en lille mængde vand. Reaktionen er fuldstændig afsluttet efter 5 omkring 30 min. til omkring 12 timer, når den gennemføres ved en temperatur i området fra omkring 0 °C til omkring 20 °C. Reaktionsblandingen ekstraheres med et passende vanduopløseligt opløsningsmiddel og den resulterende organiske opløsning, der indeholder produktet, renses under 10 anvendelse af standardmetoder. Det resulterende acylazid-mellemprodukt blandes med et inaktivt opløsningsmiddel, såsom toluen, og omrøres ved en temperatur i området fra omkring 25 °C til omkring 110 °C, hvorved der opnås den ønskede isocyanatforbindelse.
15 1 2
Den omhandlede forbindelse, hvori R og R begge er hydrogen, fremstilles ved at hydrolysere 1-isocyanatforbin-delsen med en passende vandig syre. Typiske syrer omfatter hydrogenhalogenider såsom saltsyre. Reaktionen er 20 fuldstændig afsluttet efter ca. 1 time til ca. 24 timer, når den gennemføres ved en temperatur i området fra omkring 20 °C til omkring 100 °C. Det ønskede produkt isoleres ved at hæve reaktionsblandingens pH til ca. 8 og enten isolere den ønskede forbindelse ved ekstraktion med 25 et passende vanduopløseligt opløsningsmiddel eller ved at opsamle det udfældede produkt ved vacuumfiltrering. Det således fremstillede produkt kan, hvis det ønskes, yderligere renses ved standardmetoder.
30 De omhandlede forbindelser kan fremstilles ved at methy-lere en forbindelse med formlen I, hvori R^ betegner hydrogen, og på den måde fremstille en forbindelse med formlen I, hvori R1 betegner methyl. De omhandlede pro-1 2 dukter, hvori R og R begge er methyl, kan fremstilles 35 ved at omsætte den primære aminforbindelse ifølge opfindelsen med et overskud af formaldehyd under tilstedeværelse af et reducerende hydridreagens såsom natriumcyanbor- 10 DK 170637 B1 hydrid og et fælles opløsningsmiddel. Forbindelser ifølge 1 2 opfindelsen, hvori den ene af R og R er methyl og den anden er hydrogen, kan fremstilles ved at omsætte den primære propanamin med ethylchlorformiat i nærværelse af 5 triethylamin og et passende opløsningsmiddel, hvorved * dannes det tilsvarende carbamat-mellemprodukt, der derpå reduceres i nærvær af et passende reduktionsmiddel såsom lithiumaluminiumhydrid, hvilket resulterer i dannelsen af de omhandlede N-methylforbindelser.
10
Visse af de omhandlede forbindelser kan endvidere fremstilles ved at omsætte et benzaldehydderivat med malonsy-re og ammoniumacetat, hvilket fører til dannelsen af den tilsvarende l-phenyl-2-carboxyethanamin. Denne forbindel-15 se kan enten dimethyleres på aminkvælstofatomet eller anvendes som primær amin. Enhver af disse forbindelser omdannes derefter til de korresponderende carboxylsyre-estre, der reduceres til alkoholen. De omhandlede forbindelser fremstilles ved at behandle det resulterende hy-20 droxymellemprodukt med et alkalimetalhydrid, hvorved der dannes det tilsvarende alkalimetalsalt, som derpå omsættes med en passende forbindelse indeholdende en fraspaltelig gruppe, hvorved opnås den omhandlede, tilsvarende l-phenyl-3-naphthalenyloxypropanamin. Denne reaktion 25 fremgår af følgende reaktionsskema: 30 35 11 DK 170637 B1
%/ y*~^H + r NH4oIcHaiii> / ^»-CHCHzloH
5 Rx~7 · r x-vl
Ό m J1 R
U . m CHO/
Hz Pd/C/ ——j ø Q ^ _ 10 VchChAh r4 ·-r N(CH3)a m
Y
T
15 ^»-CHCHaloR5 X-CHCHzloR5 R/^——=* A(CH3)a RX-/ Lz m m
Y Y
20 /~\ · /*""\
V-CHCHzCHzOH *v V-CHCHaCHzOH
r4\ / N (CHa) a r4^· / La m m " y 25 • · 9=~m , ,»-CHCHaCHa-Q ,·==·. •'C, \·—CHCHaCHsO ,·=.
RX_yl(c„a)s y \ x_/iL \ *» \_/ Rm \. / / x. / \ 30 \ X*a \ X*,
•-· R x*-·χ V
35 12 DK 170637 B1 1 2 3 4 5
hvori R , R , R , R og m er som beskrevet ovenfor, og R
er C^-C^ alkyl.
Det afsluttende trin af det ovenfor nævnte reaktionsfor-5 løb udføres ved at blande, fra ca. ækvimolære mængder til % svagt overskud, af alkalimetalhydridet med alkohol, hvilket fører til det tilsvarende alkalimetalsalt. Typiske alkalimetalhydrider omfatter natriumhydrid og kaliumhy-drid. Forbindelsen omsættes derpå med fra en ækvimolær -10 mængde til svagt overskud af forbindelsen, der har en fraspaltningsgruppe. Reaktionen gennemføres i et passende aprotisk opløsningsmiddel såsom Ν,Ν-dimethylacetamid og lignende opløsningsmidler. Reaktionen er fuldstændig afsluttet efter fra ca. 10 min. til ca. 24 timer, når den 15 gennemføres ved en temperatur i området fra ca. 25 °C til ca. 150 °C. Reaktionen vil være afsluttet fortrinsvis inden for fra ca. 30 min. til ca. 6 timer, når den gennemføres ved en temperatur i området fra ca. 75 °C til ca. 125 °C. Produktet kan isoleres ved standardmetoder.
20 Typisk, fortyndes blandingen med vand og ekstraheres med et vanduopløseligt organisk opløsningsmiddel såsom di-ethylether, ethylacetat, chloroform eller lignende. De organiske ekstrakter blandes og tørres almindeligvis.
Efter afdampning af det organiske opløsningsmiddel kan 25 inddampningsresten renses, hvis det ønskes, ved standardmetoder såsom omkrystallisation med almindelige opløsningsmidler eller chromatografi over faste stoffer såsom silicagel eller aluminiumoxid.
30 De omhandlede forbindelser kan også fremstilles ved at omsætte en hydroxysubstitueret naphthalen med et 3-phe-nylpropylhalogenid, hvilket fører til dannelsen af den tilsvarende 1-phenyl-3-naphthalenyloxypropan, der brome- .
res og amineres hvorved opnås den omhandlede forbindelse.
35 Denne reaktion vises i det følgende reaktionsskema: 13 DK 170637 B1 X X. .X 'X»—CH2CH2CH2—X -> \ / x_/ 5 /*"\ R* X / r3 _ /*==\ X· •-· OCH2CH2CH2-·. ^
/ X. V-JV
M
;χ„/ /* *\^ NaNa 15 /—χΓΤ^Χ * \ / ;x_/ R > · - /—ΧΓ“Γχ_χ "
M
.X-V
25 ·=»OCH2CH2CHNR1 R2 < /· Λ XX. i x_/ X/ R= — R* 30 35 14 DK 170637 B1 12 3 4 hvori R , R , R , R og m er som beskrevet ovenfor og X betegner halogen.
Det første trin i det ovenfor beskrevne procesforløb ud-5 føres ved at sætte den hydroxysubstituerede naphthalen til en opløsning af en passende base opløst i et almindeligt opløsningsmiddel. Passende baser omfatter alkalime-talhydroxider såsom natriumhydroxid og specielt kaliumhydroxid. Typiske opløsningsmidler egnet til reaktionen om-10 fatter alkoholer såsom methanol. Efter fuldstændig reaktion mellem basen og hydroxynaphthalenforbindelsen, hvilket i almindelighed varer fra få min. til 4 timer, sættes 3-phenylpropylhalogenidet til reaktionsblandingen. Reaktionen er fuldstændig afsluttet efter fra ca. 1 til 24 15 timer, når den gennemføres ved en temperatur i området fra ca. 25 °C til ca. 150 °C, fortrinsvis på ca. 8 timer når den gennemføres ved reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur. Produktet isoleres derpå ved standardmetoder og renses, hvis det ønskes.
20 I det andet trin af reaktionen, halogeneres det kulstof-atom, der er knyttet til phenylringen. Denne reaktion kan gennemføres med forskellige halogeneringsmidler, fortrinsvis N-bromsuccinimid.
25
Det resulterende halogenerede mellemprodukt omsættes derefter med natriumazid og hydrogeneres derpå, hvilket fører til dannelsen af de omhandlede forbindelser, hvori 1 2 R og R begge er hydrogen. Alternativt, kan det haloge- 30 nerede mellemprodukt behandles med et passende amine- 1 2 ringsreagens, NHR R , hvilket fører til den omhandlede forbindelse. 1 2
De omhandlede forbindelser, hvori den ene af R og R er 35 hydrogen, og den anden er methyl, kan også fremstilles ved demethylering af den tilsvarende N,N-dimethylpropan-amin. Fortrinsvis, omsættes et reagens som phenylchlor- 15 DK 170637 B1 formiat eller trichlorethylchlorformiat med N,N-dimethyl-propanamin, hvilket fører til dannelsen af det tilsvarende mellemprodukt, der derpå hydrolyseres hvilket fører til dannelsen af den tilsvarende N-methylpropanamin.
5
Som nævnt ovenfor, betragtes de optisk aktive isomere af de omhandlede racemater også som en del af den foreliggende opfindelse. Sådanne optisk aktive Isomere kan fremstilles ud fra deres respektive optisk aktive precursorer 10 ved de ovenfor beskrevne fremgangsmåder eller ved at adskille de racemiske blandinger. Denne adskillelse kan udføres i nærværelse af et adskillende reagens, ved chroma-tografi eller ved gentagen omkrystallisation. Særlige anvendelige adskillelsesreagenser omfatter dibenzoyl-d-15 og -1-vinsyre og lignende.
Forbindelserne, der er anvendt som udgangsmaterialer ved fremstillingen af de omhandlede forbindelser, er almindelig kendte og kan let fremstilles ved standardmetoder, 20 der almindeligvis anvendes af fagets udøvere.
De omhandlede farmaceutisk acceptable syreadditionssalte er typisk fremstillet ved at omsætte den omhandlede 1-phenyl-3-naphthalenyloxypropanamin med en ækvimolær eller 25 overskudsmængde af syren. Reaktanterne blandes almindeligvis i et fælles opløsningsmiddel såsom diethylether eller benzen, og saltet udfældes normalt af opløsningen inden for fra 1 time til 10 dage og kan isoleres ved filtrering.
30
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer således i almindelighed en fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formlen (I), eller et farmaceutisk-accepta-belt syreadditionssalt heraf, der omfatter 35 16 DK 170637 B1 A) hydrolyse af en forbindelse med formlen
^-•^OCHzCHsijMf'NOsO
5 \ /’ /\ / \ f Λ-/ \χ< K m 10 under sure betingelser hvorved der opnås en forbindelse, 1 2 hvori R og R betegner hydrogen; eller B) methylering af en forbindelse med formlen (1) hvori R1 betegner hydrogen, hvorved der opnås en forbindelse med 15 formlen (1), hvori R1 er methyl; eller C) reaktion mellem en forbindelse med formlen Z' v>— chch2ch2j 20 X— 1 * 2 X-' NRXR2 R4 m og en forbindelse med formlen 25 R3 30 hvori den ene af J og Y er en fraspaltningsgruppe og den anden er en hydroxygruppe, under tilstedeværelse af en base, der er stærk nok til at omdanne den forbindelse, der indeholder hydroxygruppen, til en anion; eller 35 17 DK 170637 B1 D) reaktion mellem en forbindelse med formlen /—X~T\ X- 5 \ / X ™ z*-\ X / R3 --- 1 2 10 hvori X betegner halogen, og NHR R ; eller E) reduktion af en forbindelse med formlen • 15 ^ch^/ \ / ^ ~ R” /~\ ’X. / R3 --- 20 hvorved der opnås en forbindelse med formlen I, hvori R1 2 og R betegner hydrogen; eller 25 F) demethylering af en forbindelse med formlen I hvori R1 betegner methyl, hvorved der opnås en forbindelse med formlen I, hvori R1 er hydrogen.
De følgende eksempler illustrerer yderligere de omhandle-30 de forbindelser og fremgangsmåder til deres fremstilling. Opfindelsen er dog ikke begrænset til kun at omfatte de nævnte eksempler.
35 18 DK 170637 B1
Eksempel 1 l-phenyl-3-(4-methyl-l-naphthalenyloxy)-propanamin oxalat 5 A. 2-(4-methyl-l-naphthalenyloxy)ethyl-chlorid.
I en 250 ml tre-halset rundbundet kolbe forsynet med termometer, kvælstofindblæsning og magnetisk omrøring fyldtes 1,09 g (6,9 mmol) 4-methyl-l-naphthol og 75 ml 10 Ν,Ν-dimethylformamid. Til blandingen sattes 331 mg (8,3 mmol) natriumhydrid og den resulterende blanding omrørtes i ca. 15 min. Til blandingen sattes derefter 1,6 ml (13,8 mmol) 2-chlorethylmethansulfonat og den resulterende blanding blev opvarmet til 70 °C i ca. 16 timer. Blandin-15 gen blev afkølet og fortyndet med vand. Blandingen blev ekstraheret to gange med diethylether. De organiske ekstrakter blev blandet og vasket to gange med vand, en gang med en mættet natriumchloridopløsning og tørret over vandfrit natriumsulfat. Blandingen blev filtreret og kon-20 centreret under vacuum, hvilket resulterede i 1,8 g mørk olie. Dette stof blev blandet med ca. 19 g yderligere stof, fremstillet ved den samme fremgangsmåde og renset ved højtryksvæskechromatografi, hvilket resulterede i 9,76 g. Stoffets NMR-værdier bekræftede strukturen af den 25 ønskede forbindelse.
B. l-carboxy-l-phenyl-3-(4-methyl-l-naphthalenyloxy)pro-pan 30 Til en 1 liter tre-halset rundetbundet kolbe forsynet med termometer, kvælstofindblæsning, tilsætningstragt og mag- ; netisk omrører sattes 5,9 g (43,6 mmol) phenyleddikesyre og 250 ml tetrahydrofuran. Til blandingen sattes 7,6 ml (43,6 mmol) HMPA. Blandingen blev afkølet til ca. 0 “C og 35 6,4 ml (89,4 mmol) 1,48 M n-butyllithium sattes dråbevis til reaktionsblandingen. Blandingen blev opvarmet til stuetemperatur i løbet af ca. 50 min. og afkølet til ca.
19 DK 170637 B1 -78 °C. Til reaktionsblandingen sattes en opløsning af 2-(4-methyl-l-naphthalenyloxy)ethylchlorid opløst i 100 ml THF. Reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur natten over og fortyndet med vand. Blandingen blev vasket 5 to gange med diethylether og den resulterende vandige fase blev gjort sur. Den vandige fase blev ekstraheret to gange med diethylether, og de organiske ekstrakter blev blandet, vasket to gange med vand, en gang med mættet na-triumchloridopløsning og tørret over vandfrit natriumsul-10 fat. De flygtige bestanddele blev afdampet under vacuum, hvilket resulterede i 9,53 g af et lyst gulbrunt fast stof. Det faste stof blev omkrystalliseret med diethylether og hexan, hvilket resulterede i 5,62 g af det ønskede produkt. Smeltepunkt: 130 °-131,5 °C.
15
Analyse beregnet for C21H20°3 Teoretisk: C, 78,73; H, 6,29;
Fundet: C, 78,95; H, 6,22.
20 C. l-isocyanat-l-phenyl-3-(4-methyl-l-naphthalenyloxy)- propan
Til en 1 liters en-halset rundbundet kolbe forsynet med kvælstofindblæsning og tilsætningstragt sattes 7,05 g 25 (220 mmol) l-carboxy-l-phenyl-3-(4-methyl-l-naphthalenyl- oxy)propan og 400 ml acetone. Til blandingen sattes 3,2 ml (22,9 mmol) triethylamin og den resulterende blanding blev afkølet til ca. 0 °C. Til blandingen sattes 2,2 ml ethylchlorformiat dråbevis. Blandingen blev omrørt i 30 30 min. ved ca. 0 °C og 2,72 g (41,8 mmol) natriumazid, opløst i en lille mængde vand, tilsattes dråbevis. Blandingen blev omrørt i ca. 60 min. ved ca. 0 °C og 200 ml toluen blev tilsat. Der blev sat vand til reaktionsblandingen, og den vandige fase blev fraskilt og ekstraheret to 35 gange med 200 ml toluen. De organiske ekstrakter blev blandet, vasket med vand og en mættet natriumchloridop-løsning, og tørret over vandfrit natriumsulfat. Natrium- 20 DK 170637 B1 sulfatet blev fjernet ved filtrering, og filtratet blev opvarmet på dampbad i to timer for at fremkalde dannelsen af isocyanat. Blandingen blev koncentreret under vacuum, hvilket resulterede i 7,6 g af den ønskede forbindelse, 5 der blev brugt direkte i den følgende reaktion.
D. 1-isocyanat-1-phenyl-3-(4-methyl-1-naphthalenyloxy)- propan (6,98 g, 22,0 mmol) opløst i 400 ml dioxan blev blandet med 100 ml 8N saltsyre. Blandingen blev omrørt 10 ved stuetemperatur i ca. 3 timer. Blandingen blev koncentreret under vacuum og gjort basisk med natriumhydroxid. Blandingen blev ekstraheret med diethylether, og de organiske ekstrakter blev vasket to gange med vand, en gang med mættet natriumchloridopløsning og tørret over vand-15 frit natriumsulfat. Den organiske fase blev koncentreret under vacuum, hvilket resulterede i 6,15 g olie. Olien blev chromatograferet over silicagel, hvilket resulterede i 4,9 g l-phenyl-3-(4-methyl-l-naphthalenyloxy)propan-amin. En mindre mængde af den frie base blev blandet med 20 oxalsyre i et fælles opløsningsmiddel, hvilket resulterede i 380 mg af den ønskede forbindelse. Smeltepunkt: 191 °-193 °C.
Analyse beregnet for ^2^3^5 25 Teoretisk: C, 69,28; H, 6,08; N, 3,67;
Fundet: C, 69,56; H, 5,79; N, 3,86.
Eksempel 2 30 N,N-dimethy1-1-pheny1-3-(4-methyl-1-naphthalenyloxy)pro- panamin oxalat I en 250 ml tre-halset, rundbundet kolbe fyldtes 2,2 g (7,6 mmol) l-phenyl-3-(4-methyl-l-naphthalenyloxy)propan-35 amin og 100 ml acetonitril. Til blandingen sattes en 37% formaldehydopløsning (3,02 ml, 37,8 mmol). Blandingen blev omrørt i ca. 20 min. under moderat opvarmning for at 21 DK 170637 B1 undgå udfældning. Til reaktionsblandingen sattes derefter 760 mg (12,1 mmol) natriumcyanborhydrid, og blandingen blev omrørt i 4 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingens pH blev opretholdt på ca. 6,5 ved tilsætning af 5 iseddikesyre. Reaktionsblandingen blev gjort sur og omrørt i 30 min. Blandingen blev koncentreret under vacuum og gjort basisk ved tilsætning af 5N natriumhydroxid. Der tilsattes 10 dråber triethylamin. Blandingen blev ekstraheret tre gange med diethylether, og de organiske eks-10 trakter blev blandet og vasket med vand og en mættet na-triumchloridopløsning og tørret over vandfrit natriumsulfat. Den organiske fase blev koncentreret under vacuum, hvilket resulterede i 2,6 g olie. Olien blev renset ved højtryksvæskechromatografi, idet der anvendtes en metha-15 nol/methylenchloridblanding som elueringsvæske. Den frie base blev omdannet til det tilsvarende oxalatsalt og omkrystalliseret med ethylacetat, hvilket resulterede i 1,5 g af den ønskede forbindelse. Smeltepunkt: 110 °-112,5 °C.
20
Analyse beregnet for C24H27N05 Teoretisk: C, 70,40; H, 6,65; N, 3,42;
Fundet: C, 70,18; H, 6,42; N, 3,30.
25 Eksempel 3 N-methyl-l-phenyl-3-(4-methyl-l-naphthalenyloxy)propan-amin oxalat 30 A. N-ethoxycarbonyl-l-phenyl-3-(4-methyl-l-naphthalenyl- oxy)propanamin
En opløsning af 2,12 g (7,03 mmol) l-phenyl-3-(4-methyl- l-naphthalenyloxy) propanamin, 1,12 ml (8,0 mmol) tri-35 ethylamin og 100 ml THF blev afkølet til ca. 0 °C under en kvælstofatmosfære. Til blandingen sattes 0,766 ml (8,0 mmol) ethylchlorformiat dråbevis. Den resulterende bian- 22 DK 170637 B1 ding blev omrørt ved stuetemperatur i ca. 5½ time og koncentreret under vacuum. Inddampningsresten blev opløst i diethylether, toluen og vand. Blandingen blev ekstraheret med diethylether. De organiske ekstrakter blev blandet, 5 vasket med vand, 2N saltsyre, vand, IN vandig natriumhydroxid og en mættet natriumchlorid opløsning og tørret over vandfrit natriumsulfat. Blandingen blev koncentreret under vacuum, hvilket resulterede i 2,74 g af den ønskede forbindelse.
10 B. I en 250 ml tre-halset rundbundet kolbe fyldtes 3,6 g (94,5 mmol) lithiumaluminiumhydrid og 50 ml THF. Til blandingen sattes dråbevis en opløsning af 2,64 g (7,3 mmol) N-ethoxycarbonyl-l-phenyl-3-(4-methyl-l-naphthale-15 nyloxy)propanamin opløst i 100 ml THF. Blandingen blev opvarmet til 40 °C og afkølet til stuetemperatur. Blandingen blev afkølet til ca. 0 0C og en opløsning af natriumsulfat tilsattes dråbevis. Blandingen blev filtreret, og moderluden blev koncentreret under vacuum. Den resul-20 terende inddampningsrest blev opløst i diethylether. Den organiske opløsning blev tørret over vandfrit silicagel og koncentreret under vacuum, hvilket resulterede i 2,17 g olie. Olien blev chromatograferet over silicagel, hvilket resulterede i 1,9 g olie. Denne olie blev omdannet 25 til det tilsvarende oxalatsalt med oxalsyre og omkrystalliseret med ethylacetat/methanol, hvilket resulterede i 1,74 g af den ønskede forbindelse. Smeltepunkt: 173 °-176 °C.
30 Analyse beregnet for ^23^25N^5
Teoretisk: C, 69,86; H, 6,37; N, 3,54;
Fundet: C, 69,67; H, 6,28; N, 3,41.
De efterfølgende øvrige forbindelser, der er omtalt i ek-35 semplerne 4-24 blev fremstillet, idet man fulgte de generelle fremgangsmåder, der er skitseret ovenfor.
23 DK 170637 B1
Eksempel 4 l-phenyl-3-(4-methoxy-l-naphthalenyloxy)propanamin oxa-lat. Smeltepunkt: 164 “C-166 °C.
5
Analyse beregnet for C22H23N06 Teoretisk: C, 66,49; H, 5,83; N, 3,52;
Fundet: C, 66,76; H, 6,05; N, 3,81.
10 Eksempel 5 N,N-dimethyl-l-phenyl-3-(4-methoxy-l-naphthalenyloxy)pro-panamin oxalat. Smeltepunkt: 148 °-150 °C.
15 Analyse beregnet for C24H27N06
Teoretisk: C* 67,75; H, 6,40; N, 3,29;
Fundet: C, 67,55; H, 6,35; N, 3,26.
Eksempel 5 20 N,N-dimethyl-1-phenyl-3-(4-methoxy-1-naphthalenyloxy)pro-panamin oxalat. Smeltepunkt: 148 °-150 °C.
Analyse beregnet for C24H27N06 25 Teoretisk: C, 67,75; H, 6,40; N, 3,29;
Fundet: C, 67,55; H, 6,35; N, 3,26.
Eksempel 6 30 1-[2-(trifluormethyl)phenyl]-3-(1-naphthalenyloxy)propan- amin oxalat. Smeltepunkt: 184 °-185 °C.
Analyse beregnet C22H20F3N05
Teoretisk: C, 60,69; H, 4,63; N, 3,22; 35 Fundet: C, 60,75; H, 4,60; N, 3,17.
N,N-dimethyl-1-[2-(trifluormethyl)phenyl]-3-(1-naphthale- nyloxy)propanamin oxalat. Smeltepunkt: 177 °-179 °C.
24 DK 170637 B1
Eksempel 7 5
Analyse beregnet for C24H24F3N05 Teoretisk: C, 62,20; H, 5,22; N, 3,02;
Fundet: C, 62,42; H, 5,30; N, 3,25.
10 Eksempel 8 1-[3-trifluormethyl)phenyl]-3-(1-naphthalenyloxy)propan-amin oxalat. Smeltepunkt: 177 °-180 °C.
15 Analyse beregnet for C22H20F3N05
Teoretisk: C, 60,69; H, 4,63; N, 3,22;
Fundet: C, 60,41; H, 4,46; N, 3,20.
Eksempel 9 20 N,N-dimethyl-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3-(1-naphthalenyloxy )propanamin oxalat. Smeltepunkt: 177 °-179 °C.
Analyse beregnet for C24H24F3N05 25 Teoretisk: C, 62,20; H, 5,22; N, 3,02;
Fundet: C, 62,43; H, 5,28; N, 2,99.
Eksempel 10 30 l-(2-chlorphenyl)-3-(1-naphthalenyloxy)propanamin oxalat.
Smeltepunkt: 171 °-173 °C (dekomponerer).
Analyse beregnet for C2iH20C1N05
Teoretisk: C, 62,77; H, 5,02; N, 3,49; 35 Fundet: C, 62,70; H, 5,17; N, 3,70.
N,N-dimethyl-1-(2-chlorphenyl)-3-(1-naphthalenyloxy)pro- panamin oxalat. Smeltepunkt 147 °-148,5 °C.
25 DK 170637 B1
Eksempel 11 5
Analyse beregnet for C23H24C1N05 Teoretisk: C, 64,26; H, 5,63; N, 3,26;
Fundet: C, 64,12; H, 5,39; N, 3,35.
10 Eksempel 12 1-(3-chlorphenyl)-3-(1-naphthalenyloxy)propanamin oxalat. Smeltepunkt: 178 °-l80 °C.
15 Analyse beregnet for C2iH2oC1N05
Teoretisk: C, 62,77; H, 5,02; N, 3,49;
Fundet: C, 62,51; H, 4,91; N, 3,47.
Eksempel 13 20 N,N-dimethyl-1-(3-chlorphenyl)-3-(1-naphthalenyloxy)pro-panamin oxalat. Smeltepunkt: 124 °-126 °C.
Analyse beregnet for C23H24C1N05 25 Teoretisk: C, 64,26; H, 5,63; N, 3,26;
Fundet: C, 62,65; H, 5,56; N, 3,06.
Eksempel 14 30 l-(4-chlorphenyl)-3-(l-naphthalenyloxy)propanamin oxalat.
Smeltepunkt: 192 °-193,5 °C (dekomponerer).
Analyse beregnet for C^H^ClNOg
Teoretisk: C, 62,77; H, 5,02; N, 3,49; 35 Fundet: C, 62,57; H, 5,03; N, 3,50.
N,N-dimethyl-l-(4-chlorphenyl)-3-(1-naphthalenyloxy)pro- panamin oxalat. Smeltepunkt: 141 °-142,5 °C.
26 DK 170637 B1
Eksempel 15 5
Analyse beregnet for C23H24C1N05 Teoretisk: C, 64,26? H, 5,63; N, 3,26;
Fundet: C, 64,06; H, 5,50? N, 3,22.
10 Eksempel 16 1-(4-methoxyphenyl)-3-(1-naphthalenyloxy)propanamin oxalat. Smeltepunkt: 181 °-183 °C.
15 Analyse beregnet for C22H23N06
Teoretisk: C, 66,49; H, 5,83; N, 3,52?
Fundet: C, 66,31; H, 6,09; N, 3,57.
Eksempel 17 20 N,N-dimethyl-1-(4-methoxyphenyl)-3-(1-naphthalenyloxy)-propanamin oxalat. Smeltepunkt: 123 °-126 °C.
Analyse beregnet for C24H27N06 25 Teoretisk: C, 67,75; H, 6,40; N, 3,29;
Fundet: C, 67,50; H, 6,12? N, 3,34.
Eksempel 18 30 l-(3-methoxyphenyl)-3-(1-naphthalenyloxy)propanamin hy- drogenchlorid. Smeltepunkt: 164 °-166 °C.
Analyse beregnet for ^20Η22^Ν®2
Teoretisk: C, 69,86; H, 6,45? N, 4,07; 35 Fundet: C, 70,07; H, 6,68; N, 4,02.
DK 170637 B1
Eksempel 19 N,N-dimethyl-1-(3-methoxyphenyl)-3-(1-naphthalenyloxy)- propanamin oxalat. Smeltepunkt: 115 °-116,5 °C.
TI
5
Analyse beregnet for C24H27N06 Teoretisk: C, 67,75; H, 6,40; N, 3,29;
Fundet: C, 67,58; H, 6,51; N, 3,25.
10 Eksempel 20 1-(2-methoxyphenyl)-3-(1-naphthalenyloxy)propanamin oxalat. Smeltepunkt: 177 °-178,5 °C.
15 Analyse beregnet for ^22Η23Ν06
Teoretisk: C, 66,49; H, 5,83; N, 3,52;
Fundet: C, 66,66; H, 5,69; N, 3,47.
Eksempel 21 20 N,N-dimethyl-1-(2-methoxyphenyl)-3-(1-naphthalenyloxy)-propanamin oxalat. Smeltepunkt: 109 °-110 °C.
Analyse beregnet for ^24H27Ni^6 25 Teoretisk: C, 67,75; H, 6,40; N, 3,29;
Fundet: C, 64,24; H, 6,06; N, 3,03.
Eksempel 22 30 l-[3,4-(methylendioxy)phenyl]-3-(1-naphthalenyloxy)- propanamin oxalat. Smeltepunkt: 178 °-179 °C.
Analyse beregnet for C22H21N07
Teoretisk: C, 64,23; H, 5,15; N, 3,40; 35 Fundet: C, 64,08; H, 5,11; N, 3,48.
N,N-dimethyl-1-[3,4-(methylendioxy)phenyl]-3-(1-naphtha- lenyloxy)propanamin oxalat. Smeltepunkt: 144 °-145 °C.
28 DK 170637 B1
Eksempel 23 5
Analyse beregnet for C24H25N07 Teoretisk: C, 65,59; H, 5,73; N, 3,19;
Fundet: C, 65,59; H, 5,73; N, 3,06.
10 Eksempel 24 N-methyl-l-phenyl-3-(1-naphthalenyloxy)propanamin oxalat. Smeltepunkt: 131 °-133 °C.
15 Analyse beregnet for C23H23N07
Teoretisk: C, 64,93; H, 5,45; N, 3,29;
Fundet: C, 64,68; H, 5,50; N, 3,32.
Eksempel 25 20 N,N-dimethyl-1-(4-fluorphenyl)-3-(1-naphthalenyloxy)pro-panamin oxalat A. 3-amino-3-(4-fluorphenyl)propionsyre.
25
En opløsning af 24,8 g (0,2 mol) 4-fluorbenzaldehyd, 20,8 g (0,2 mol) malonsyre, 30,8 g (0,4 mol) ammoniumacetat og 550 ml ethanol blev opvarmet under tilbagesvaling i ca. 7 timer. Blandingen blev afkølet og det udfældede bundfald 30 blev opsamlet ved vacuumfiltrering. Bundfaldet blev omkrystalliseret med 500 ml vand, hvilket resulterede i 8,66 g 3-amino-3-(4-fluorphenyl)propionsyre. Smeltepunkt: 225 °C (dekomponerer).
35 Analyse beregnet for CgH^QFN02
Teoretisk: C, 59,01; H, 5,50; N, 7,65;
Fundet: C, 58,83; N, 5,35; N, 7,58.
DK 170637 Bl 29 B. 3-dimethylamino-3-(4-fluorphenyl)propionsyre.
8,35 g (0,046 mol) 3-amino-3-(4-fluorphenyl)propionsyre blev omsat med formaldehyd, opløst i ethanol, under en 5 hydrogenatmosfære. Reaktionsblandingen blev koncentreret under vacuum, og den resulterende inddampningsrest blev omkrystalliseret med ethanol, hvilket resulterede i 4,25 g 3-dimethylamino-3-(4-fluorphenyl)propionsyre. Smeltepunkt: 146 °-148 °C (dekomponerer).
10
Analyse beregnet for
Teoretisk: C, 62,55; H, 6,68; N, 6,33;
Fundet: C, 62,49; H, 6,75; N, 6,58.
15 C. Ethyl 3-dimethylamino-3-(4-fluorphenyl)propionat.
En kold opløsning af 4,0 g 3-dimethylamino-3-(4-fluorphenyl ) propionsyre i 75 ml ethanol blev mættet med hydrogen-chloridgas. Blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling 20 i ca. 16 timer og afkølet til stuetemperatur. Blandingen blev koncentreret under vacuum og inddampningsresten blev opløst i vand. Den resulterende blanding blev vasket med diethylether og den vandige fase gjort basisk med 5N natriumhydroxid. Den vandige fase blev ekstraheret to gange 25 med diethylether, og etherekstrakterne blev blandet, vasket med vand og en mættet natriumchloridopløsning og tørret over vandfrit natriumsulfat. Den organiske fase blev koncentreret under vacuum, hvilket resulterede i 2,83 g ethyl 3-dimethylamino-3-(4-fluorphenyl)propionat 30 som en olie.
D. 3-dimethylamino-3-(4-fluorphenyl)propanol.
Ethyl 3-dimethylamino-3-(4-fluorphenyl)-propionat (2,8 g) 35 (0,011 mol) opløstes i et passende opløsningsmiddel og reduceredes under tilstedeværelse af "Red-Al" (en 3,4M opløsning af natrium bis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid 30 DK 170637 B1 i toluen fra Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin). Reaktionsblandingen blev koncentreret under vacuum, hvilket resulterede i 2,19 g 3-dimethylamino-3-(4-fluor-phenyl)propanol som et fast stof.
5 E. En blanding af 0,44 g (0,11 mol) af 60% natriumhydrid i mineralolie blev opslemmet i 10 ml dimethylacetamid under en kvælstofatmosfære. Til denne blanding sattes 2,19 g (0,011 mol) 3-dimethylamino-3-(4-fluorphenyl)pro-10 panol opløst i 30 ml dimethylacetamid. Blandingen blev opvarmet i ca. 1 time ved 50 °C, og 1,6 g (0,011 mol) 1-fluornaphthalen sattes til reaktionsblandingen. Blandingen blev omrørt ved ca. 100 °C i ca. 3 timer under en kvælstofatmosfære, afkølet til stuetemperatur og udhældt 15 i ca. 100 ml koldt vand. Blandingen blev ekstraheret med diethylether. Etherekstrakterne blev blandet og vasket med vand og en mættet natriumchloridopløsning. Den organiske fase blev tørret over vandfrit natriumsulfat og inddampet under vaccum, hvilket resulterede i 3,24 g 20 olie. Olien blev renset ved hjælp af højtryksvæskechroma-tografi, idet der blev anvendt methylenchlorid som elue-ringsmiddel. Fraktioner indeholdende hovedproduktet blev blandet og opløsningsmidlet blev afdampet, hvilket resulterede i 2,16 g olie. Denne olie blev omdannet til oxa-25 latsalt og omkrystalliseret med ethanol, hvilket resulterede i den ønskede forbindelse. Smeltepunkt: 133 °-135 °C.
Analyse beregnet for 30 Teoretisk: C, 66,82; H, 5,85; N, 3,39;
Fundet: C, 66,90; H, 6,17; N, 3,23.
Forbindelserne i eksemplerne 26-32 er fremstillet i over ensstemmelse med den almindelige fremgangsmåde beskrevet 35 i eksempel 25.
N,N-dimethyl-1-(4-methylphenyl)-3-(1-naphthalenyloxy)- propanamin oxalat. Smeltepunkt: 128 °-130 °C.
31 DK 170637 B1
Eksempel 26 5
Analyse beregnet for C24H27N05 Teoretisk: C, 70,40; H, 6,65; N, 3,42;
Fundet: C, 70,28; H, 6,39; N, 3,39.
10 Eksempel 27 N,N-dimethyl-l-phenyl-3-(1-naphthalenyloxy)propanamin oxalat. Smeltepunkt: 116 °-118 °C.
15 Analyse beregnet for C23H25N05
Teoretisk: C, 69,86; H, 6,37; N, 3,54;
Fundet: C, 70,02; H, 6,37; N, 3,43.
Eksempel 28 20 N,N-dimethyl-l-phenyl-3-(1-naphthalenyloxy)propanamin p-toluensulfonat. Smeltepunkt: 98 °-100 °C (dekomponerer).
Analyse beregnet for C28H3iN04S 25 Teoretisk: C, 70,40; H, 6,54; N, 2,93;
Fundet: C, 70,29; H, 6,55; N, 3,16.
Eksempel 29 30 N,N-dimethyl-l-phenyl-3-[4-(trifluormethyl)-1-naphtha lenyloxy) propanamin oxalat. Smeltepunkt: 93 °-96 °C.
Analyse beregnet for C24H24F3N05
Teoretisk: C, 62,20; H, 5,22; N, 3,02; 35 Fundet: C, 61,93; H, 5,49; N, 2,82.
Eksempel 30 32 DK 170637 B1 N,N-dimethyl-l-(2-methylphenyl)-3-(1-naphthalenyloxy)-propanamin oxalat. Smeltepunkt: 145 °-148 °C (dekompone-5 rer).
Analyse beregnet for C24H27N05 Teoretisk: C, 70,40; H, 6,65; N, 3,42;
Fundet: C, 70,50; H, 6,42; N, 3,38.
10
Eksempel 31 N,N-dimethyl-1-[4-tri fluormethyl)phenyl]-3-(1-naphtha-lenyloxy)propanamin oxalat. Smeltepunkt: 155 °C (dekompo-15 nerer).
Analyse beregnet for C24H24F3N05 Teoretisk: C, 62,20; H, 5,22; N, 3,02;
Fundet: C, 62,15; H, 5,28; N, 3,29.
20
Eksempel 32 N,N-dimethyl-1-(3-methylpheny1)-3-(1-naphthalenyloxy)-propanamin oxalat. Smeltepunkt: 140 °C (dekomponerer).
25
Analyse beregnet for C24H27N05 Teoretisk: C, 70,40; H, 6,65; N, 3,42;
Fundet: C, 70,38; H, 6,57; N, 3,35.
30 Eksempel 33 N-Methyl-l-phenyl-3-(1-naphthalenyloxy)propanamin oxalat A. 1-phenyl-3-(1-naphthalenyloxy)propan.
Til en varm opløsning af 19,3 g (0,3 mol) kaliumhydroxidtabletter opløst i 300 ml methanol sattes 43,3 g (0,3 35 33 DK 170637 B1 mol) 1-naphthol. Til opløsningen sattes 39,8 g (0,2 mol) 3-phenyl-propylbromid. Blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i ca. 18 timer og inddampet under vacuum.
Til blandingen sattes ca. 500 ml diethylether og 300 ml 5 vand. Lagene blev adskilt og den organiske fase blev vasket med vand, 5N natriumhydroxid, to gange med vand og en mættet natriumchloridopløsning. Den organiske fase blev tørret over vandfrit natriumsulfat og koncentreret under vacuum, hvilket resulterede i 49,24 g olie. Olien blev 10 renset ved højtryksvæskechromatografi, idet der anvendtes hexaner/ethylacetat som elueringsmiddel. Fraktionerne indeholdende hovedproduktet blev blandet og opløsningsmidlet blev afdampet, hvilket resulterede i 43,28 g l-phenyl-3-(1-naphthalenyloxy)propan i form af en olie.
15
Analyse beregnet for Teoretisk: C, 86,99; H, 6,92;
Fundet: C, 86,74; H, 6,99.
20 B. l-brom-l-phenyl-3-(1-naphthalenyloxy)propan.
En blanding af 26,2 g (0,1 mol) l-phenyl-3-(1-naphtha-lenyloxy)propan, 17,8 g (0,1 mol) N-bromsuccinimid, 120 ml carbontetrachlorid og 250 mg benzoylperoxid blev op-25 varmet ved 80 0 i 4 timer. Blandingen blev afkølet og det udfældede bundfald blev opsamlet ved vacuumfiltrering. Moderluden blev koncentreret under vacuum, hvilket resulterede i 34,26 g af en rød olie.
30 C. En blanding af 18,8 g (0,055 mol) l-brom-l-phenyl-3-(1-naphthalenyloxy)propan og 50 ml monomethylamin opløst i 200 ml ethanol blev omsat ved 100 °C i 16 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet og koncentreret under vacuum. Inddampningsresten blev opslæmmet i diethylether, 35 vand og 5N natriumhydroxid. Etherlaget blev fraskilt og den vandige fase blev ekstraheret to gange med diethylether. Etherekstrakterne blev blandet og vasket med 34 DK 170637 B1 vand. Etherekstrakterne blev derefter ekstraheret to gange med 2N saltsyre og en gang med vand. De vandige ekstrakter blev blandet, afkølet og gjort basisk med 5N natriumhydroxid. Den vandige fase blev ekstraheret tre gan-5 ge med diethylether, og etherekstrakterne blev blandet, vasket med en mættet natriumchloridopløsning og tørret over vandfrit natriumsulfat. Natriumsulfatet blev fjernet ved filtrering, og filtratet blev inddampet under vacuum, hvilket resulterede i 7,15 g olie. Inddampningsresten 10 blev opløst i varm ethylacetat og oxalsyre blev tilsat.
Det resulterende oxalatsalt blev omkrystalliseret med ethanol, hvilket resulterede i 6,06 g af den ønskede forbindelse.
15 Mens produktet forefandtes i den faste form Isoleret ovenfor, var en anden forbindelse, sandsynligvis et 4-bromnaphthalenyloxy derivat, også tilstede. 2,1 g af den ovenfor nævnte blanding af faste stoffer blev omsat med hydrogen i nærværelse af en 5% palladium-på-aktivt kul i 20 ethanol ved stuetemperatur. Blandingen blev filtreret gennem Celite, og filtratet blev koncentreret under vacuum. Den resulterende olie blev opløst i diethylether og vand og 2N natriumhydroxid blev tilsat. Etherlaget blev fraskilt og vasket med en mættet opløsning af natrium-25 chlorid og tørret over vandfrit natriumsulfat. Natriumsulfat blev fjernet ved filtrering, og filtratet blev koncentreret under vacuum hvilket resulterede i 1,71 g olie. Olien blev omdannet til oxalatsaltet i ethylacetat.
Det resulterende faste stof blev omkrystalliseret med 30 ethanol og tørret under vacuum ved 100 °C, hvilket resulterede i 1,73 g af den ønskede forbindelse. Smeltepunkt: 206 °C (dekomponerer).
Analyse beregnet for C22H23N05 35 Teoretisk: C, 69,28; H, 6,08; N, 3,67;
Fundet: C, 69,46; H, 6,03; N, 3,71.
DK 170637 Bl 35
Forbindelserne i eksemplerne 34 og 35 blev syntetiserede ved en generel fremgangsmåde beskrevet i eksempel 33.
Eksempel 34 5 N,N-dimethyl-l-phenyl-3-(4-chlor-l-naphthalenyloxy)pro-panamin oxalat. Smeltepunkt: 144 °-146 °C (dekomponerer).
Analyse beregnet for C23H24C1N05 10 Teoretisk: C, 64,26; H, 5,63; N, 3,26;
Fundet: C, 64,49; H, 5,89; N, 3,28.
Eksempel 35 15 l-phenyl-3-(l-naphthalenyloxy)propanamin oxalat.
Smeltepunkt: 197 °-198 °C.
Analyse beregnet for C21H21N05 Teoretisk: C, 68,65; H, 5,76; N, 3,81; 20 Fundet: C, 68,46; H, 5,69; N, 3,90.
Eksempel 36 (+)-N,N-dimethyl-l-phenyl-3-(l-naphthalenyloxy)propanamin 25 tartrat.
N,N-dimethyl-l-phenyl-3-(1-naphthalenyloxy)propanamin (32,44 g, 0,106 mol) blev opløst i 75 ml ethanol og blandet med 15,94 g (0,106 mol) (+) -vinsyre opløst i 650 ml 30 vand. Blandingen blev henstillet natten over ved stuetem peratur, og det udfældede bundfald blev fraskilt ved va-cuumfiltrering. Den ønskede forbindelse blev derpå isoleret efter gentagne omkrystallisationer. Smeltepunkt: 94 °-96 °C.
Analyse beregnet for C25H29N07 Teoretisk: C, 65,92; H, 6,42; N, 3,08; 35 36 DK 170637 B1
Fundet: C, 65,62; H, 6,48; N, 3,00.
Eksempel 37 5 (-)-N,N-dimethyl-1-phenyl-3-(1-naphthalenyloxy)propanamin tartrat.
Den ønskede forbindelse blev fremstillet af N,N-dimethyl- l-phenyl-3-(1-naphthalenyloxy)propanamin med (-)-vinsyre, 10 idet man fulgte den generelle fremgangsmåde anvendt i eksempel 38. Smeltepunkt: 119 °C-121 °C.
Analyse beregnet for C25H29N07 Teoretisk: C, 65,92; H, 6,42; N, 3,08; 15 Fundet: C, 64,89; H, 6,76; N, 3,05.
Som nævnt ovenfor, er de omhandlede forbindelser anvendelige til selektivt at forhindre optagelsen af serotonin.
Den foreliggende opfindelse omhandler også farmaceutisk 20 præparater, der omfatter en farmaceutisk effektiv mængde af en af de omhandlede forbindelser.
Ved udtrykket "farmaceutisk effektiv mængde", som anvendt ovenfor, forstås en mængde af en af de omhandlede forbin-25 delser, som er i stand til at forhindre serotoninoptagel-se. Den specielle dosis, der administreres af de omhandlede forbindelser vil, naturligvis, være bestemt ved de særlige omstændigheder, der er knyttet til det specielle tilfælde, herunder den administrerede forbindelse, admi-30 nistrationsvejen, den sygdom, der skal under behandling, og lignende overvejelser. En typisk daglig dosis vil indeholde fra ca. 0,01 mg/kg til ca. 20 mg/kg af den aktive forbindelse. Den foretrukne daglige dosis vil være ca.
0,05 til ca. 10 mg/kg, ideelt ca. 0,1 til ca. 5 mg/kg.
Forbindelserne kan administreres ad en række veje, herunder den perorale, rektale, transdermale, subkutane, in- 35 37 DK 170637 B1 travenøse, intramuskulære eller intranasale vej. Det er en særlig egenskab ved de omhandlede forbindelser, at de har forlænget virkningstid og derfor er i stand til at forhindre optagelse af serotonin i en længere tidsperio-5 de. Det er tillige et særligt fortrin ved de omhandlede forbindelser, at de udviser en lav toksicitet overfor pattedyr. Endelig er det et særligt fortrin ved de omhandlede forbindelser, at de er ekstremt selektive mht. at forhindre genoptagelse af serotonin i forhold til gen-10 optagelse af andre monoaminer.
En række fysiologiske funktioner har vist sig at være under indflydelse af hjerneserotoninerge neurale systemer. Derfor anses de omhandlede forbindelser for at have 15 evnen til at behandle en række af forstyrrelser i pattedyr, der er knyttet til disse neurale systemer, såsom fedme, depression, alkoholisme, smerter, hukommelsestab, angst og rygning.
20 De følgende eksperimenter blev gennemført for at påvise de omhandlede forbindelsers evne til at forhindre optagelse af serotonin angivet i tabel I og en sammenligning med kendte forbindelsers evne til at forhindre optagelse af serotonen og norephinephorin er angivet i tabel II.
25 Den generelle fremgangsmåde er angivet af Wong et al., i Drug Development Research 6:397-403 (1985).
Sprague-Dawley hanrotter (110-150 g) fra Harlan Industries (Cumberland, IN) blev fodret med "Purina Chow" ad 30 libitum i mindst 3 dage før de blev anvendt i undersøgelserne. Rotterne blev aflivet ved decapitation. Hele hjerner blev udtaget og dissekeret. Cerebral cortex blev homogeniseret i 9 dele af et substrat indeholdede 0,32 M saccharose og 10 mM glucose. Urensede synaptosomale præ-35 parater blev isoleret efter differentiel centrifugering ved 1000 g i 10 min. og 17.000 g i 28 min. De resulterende pellets blev opslæmmet i det samme substrat og holdt i 38 DK 170637 B1 is til brug inden for den samme dag.
3 3
Synaptosomal optagelse af H-serotonin( H-5-hydroxytrypt- 3 amin, H-5HT) eller ved sammenligningsforsøget med kendte 5 forbindelser af norpinephrin (NE) blev bestemt som følger. Kortikale synaptosomer (svarende til 1 mg protein) blev inkuberet ved 37 “C i 5 min. i 1 ml Krebs-hydrogen-carbonatsubstrat indeholdende tillige 10 mM glucose, 0,1 mM iproniazid, 1 mM ascorbinsyre, 0,17 mM EDTA og 50nM 3 3 10 H-5HT eller H-NE. Reaktionsblandingen blev omgående fortyndet med 2 ml isafkølet Krebs-hydrogencarbonatpuffer og filtreret under vacuum med en cellehøster (Brandel,
Gaithersburg, MD). Filtrene blev renset to gange med ca.
5 ml isafkølet 0,9% saltvand og blev overført til et tæl- 15 leglas indeholdende 10 ml scintillationsvæske (PCS,
Amersham, Arlington Heights, IL). Radioaktiviteten blev målt med et væske-scintillationsspektrofotometer. Opta-3 3 gelsen af H-5HT og H-NE ved 4 °C repræsenterede baggrundsværdien og blev fratrukket alle prøver.
20
Resultaterne ved undersøgelse af visse af de omhandlede forbindelser er vist nedenfor i tabel 1. I tabellen, viser kolonne 1 eksempelnummeret af den undersøgte forbindelse; kolonnerne 2-5 viser strukturen af de undersøg-25 te forbindelser idet der henvises til formlen vist i overskriften; kolonne 6 angiver saltformlen for den undersøgte forbindelse; og kolonne 7 angiver koncentra- -9 tionerne af den afprøvede forbindelse udtrykt i 10 M (nM), der kræves for at hæmme serotoninoptagelsen (5HT) 30 med 50%, og dette tal opgives i tabellen som IC^q. Tallene i parantes viser procenthæmning ved koncentrationen 1000 nM.
35 39 DK 170637 B1 S H £ -- 33 o lo c-' σ> otn cr> cg oo ro tn "w υ i—i o
g +J +J -P +J
(t) cd <0 nj
i—I iH i—I i—I
-3 +J (ti «3 <0 (T3
Z rH X X X X
t—I cd O O O O
°cc. w (U -i CO ex ·=· ae s, i-7 x.
« s x y
i—I -P O · · V
o. « 03 S3 53 ffi K
-H o g ω i o
^ T
” ^ /\/\ cn « « B
^ .X > « 33 53 EC U
cd II I T o3 u o o o s \x\x, c · · Λ e cc EB « X N ώ DU K o D3 33
<0 CO
rH B JtJ
Cd K O CJ ΣΠ ca u G) P co c r—t
CD »-i “O CD
c a 2 I H CM co <* t-ι CO O ^
Ll. (U
40 DK 170637 B1 c E-j o o O o w W «Η 00 cQ Γ0 . o C LO CN H CN ^ ΙΛ
Ut u n
+J 4J 4-> 4-> +J
(0 rtJ ro Π3 (0
«Η f-t iH i—I iH
H <0 fO (0 n} nj
^ g * X X X
<u O O O O O
CO
CO CO «0 CO
h [u fu (i, ^ M υ o o o
4-1 oi ffl I I I I
CD <N <N Γ") 0"j CD 4-1 ¢4 O « æ
w w O
* o κ w tn tn
1-4 I
—Ϊ
CD
JD
CO
t— « « « <N E tn m & u tn o tn u
CD Cl CO
w W tu JU
e; o tn υ tn o
CD
t4 C<_ CD C4 « C «-Η QJ r-l T3 (1) c α f cn md o co σ> -O <D h CD O -¥
Li_ ω 41 DK 170637 B1 c H vo ro o ro o — jli t— ro lo r- o
C LO H
ir; u t-i
+j 4-) V +-> -P
ns nj (β ro lo
pH i—I rH i—I rH
p (t) (ti (ti (ti (ti
rH X X X X X
(ti o o o o o w
fH ιΗ i—1 i—I
H U O U u
^ >8· U 1 I I I
-P Cd I CO CO CO ·Φ co co to
+J
f-l o (t- W Cd S3 S3 S3 S3 S3
HH
i-i 0)
jQ
CO
I— 03 « <N S3 S3
Cd S3 U S3 O S3 CO co rH S3 S3
Cd S3 U S3 O S3 co u
Lt- ω u co c i—i 01 <—I "O 01 c 9r O H ro co
ε Η Η Η rH H
.Ω 03 H CO O^C U- 03 42 DK 170637 B1 G E-l o O ^ <J\ w tu h o co cd cnj
C LO i—I rH
ir.
O "O
j-ι u o
-C
a c
•P -P P “ 4J
(d (d (d 51 <d
<—I i—I i-H 9 H
•P cd <0 (tj ±; rd
Ή X X X Τ' X
«ο o o C' o
CO -C
c: CO C5 M
55 S3 a S3 rH u u u α ^ Tf u o o o o
Di I 1 I I I
® SF ^ "Φ CO CO
4-J
C-i
O
Ci_ _ 05 55 S3 S3 S3 S3 0
-Q
w « rt «S3 S3 S3
05 O S3 O S3 O
n w « * S3 S! S3
05 U S3 U S3 O
CD
f-i <<- ω u cn c
I—I
0) i—I
Ό <U
g" ΙΟ Ό C*· CO O'
_q dj *“· iH rH H rH
U CO O ^ b_ (U
43 DK 170637 B1 S ^ q Eh tn o cn r* w ffi cm co <N <Φ
C LO iH rH
OD
O
i—i 4J +j -P -P 4-> <d cd <d cd <d
I—I r—( I—I iH rH
-P td cd (d (d td
rH X X X X X
m o o o o o to
I I I
i—li—it—i co co *>i
tt ffi Λ X A X Æ X
CJ U P O A O -PO
^7 u> o o <u -η a) -π o) -η
*i Pi l i £ Ό S Ό SO
ro cg cg i flj id) i a)
OT, fi ^ C ^ C
-η - a) - o - <u
co CO CO
o d- _ PS K tt! tt tt ffi
.H
<D
JJ
CO
·“ CO CO
c*J tt tt
Pi tt U tt! O tt!
CO CO CO
rH K tt tt
Pi tt u tt o u
CO
f-l u_
CD f-i CD C
i—I
CD i—1 "Ό a> c a o H cg co ^ •η ε cg cg cg cg cg .o ω
H CD O
u. ω 44 DK 170637 B1 c Eh o O o o o
^ ffi in CO rH O H
o m co ir.
O
i—i
•P -P -P P P
<d <d fd <d cd
Ή iH rH ι-H pH
P <d <0 id (d (d
Ή X X X X X
<0 o o o o o w co co
tu S3 CG
* 1 O S3 S3 U
4J ci ^ i , CO ^ fS] co jj (-1 o *- co w « En cd S3 S3 S3 u S3 *-· i
<—I CD -O CO
co CO CO CO co <n S3 S3 S3 S3 Si
Cd U O O U O
CO CO CO CO c0 -S3 S3 S3 S3 S3
Od U U u u o
CO
f-l u- ω u co c «-Η (D «Ή "D ω c cl m co r·- σ> o
E CM <N CM CM CO
X) Q)
Ch 10 - O J*
U_ (D
45 DK 170637 B1 c En m ro in cd w m en η oo co o t n ih LT.
U
n
4-> +J -P -P
(0 (0 (C (0
rH i—I fH tH
4-) nj m id
i—I X X XX
Id O O O O
CO
co co
~ U* K
-4-1 -c U U K
CD (¾ I I S3
CD c# CO
4-1 (h O U-
Μ « K K KU
•-f ω
JD
CD
i—
CO CO CO
o K K K
PS U U KU
co co co co
ή K K K K
Oh U U U U
CD
14
Cl- «
ID U CD C
i—I
fl) *”l Ό CD
j p H C4 CO
2 ω m 00 00 n
fn CD O .Y U_ CD
46 DK 170637 B1 G Eh O O in
^ K CO rH CO
o tn ΙΛ α Μ V 4-) 4-) m (o os s-ι ^4 rH 4-) 4-) 4-) ta u u rH x ea Π3 03 o 4-) 4-)
CO
ro Di W Di K
CO 4J
(H
o 5fe _ oi w æ æ <—i 0)
-O
co I—
<0 CO
n {β Di
Di æ u u 'u ‘in
'CD %<D
g £
co O co O
rt {βω Di ω
Di Di u -η α -η ro + i t-i —' ^ (*- ω c-. ' co c
rH
0 rH Ό 0 c o.
ri E *Λ co _q o) cn n co
f-< CO
o - l_ ω DK 170637 B1 47
Herudover blev en udvalgt forbindelse ifølge opfindelsen N,N-dimethyl-l-phenyl-3-(1-naphthylenoxy)propanamin oxa-lat (fra eksempel 27) undersøgt ved samme metodik som ovenfor i sammenligning med N,N-dimethyl-l-phenyl-3-(1-5 naphthalenyloxy)propenaminoxalat og N,N-dimethyl-3-phe- nyl-3-phenoxypropanaminoxalat (forbindelse A og B) fra USA patentskrift nr. 4 018 895 og N,N-dimethyl-l-phenyl- 3-phenoxypropanamin (forbindelse C), som hydrochloridsaltet, omhandlet i USA patentskrift nr. 4 207 343. Forbin-10 delserne blev undersøgt for hæmning af serotoninoptagel-sen (5HT) og hæmning af norepinephrinoptagelsen (NE), og man beregnede forholdet NE/5HT og IC^q.
Alle 4 forbindelser blev undersøgt i det samme forsøgs-15 sæt. Resultaterne er angivet i Tabel II.
R. R« I1 I2
Ar-O-CH-C^-CH-NiCHg>2 (oxalatsalt, racemat) 20 ICj-q for hæmning af monoaminoptagelse (nM)
Forhold
Forbindelse Ar ^ R2 5HT NE (NE/5HT) 25 -
Eksempel 27 1-naphthyl H phenyl 8,1 2435 300
Forbindelse A 1-naphthyl phenyl H 17,3 612 35
Forbindelse B phenyl phenyl Η 456 543 1,2 30 Forbindelse C phenyl H phenyl 145 272 1,8 35 48 DK 170637 B1
Ud fra disse undersøgelser kan man konkludere, at forbindelsen fra eksempel 27 biologisk klart adskiller sig fra de tidligere kendte forbindelser, ved at denne forbindelse er betydeligt mere selektiv med hensyn til at hæmme 5 serotoninoptagelsen end de hidtil kendte forbindelser. Selektivitetsforholdet dvs. norepinephrin i forhold til serotoninhæmning er således forøget over 160 gange for forbindelsen ifølge opfindelsen i forhold til den kendte forbindelse C fra USA patentskrift nr. 4 207 343.
10
De omhandlede forbindelser formuleres fortrinsvis forud for administrering. En yderligere udførelsesform af den foreliggende opfindelse er derfor som nævnt et farmaceutisk præparat indeholdende en af de omhandlede forbindel-15 ser og et farmaceutisk acceptabelt bærestof, fortyndingsmiddel eller hjælpestof.
De omhandlede farmaceutiske præparater fremstilles ved kendte metoder, idet der anvendes kendte og let tilgænge-20 lige ingredienser. Ved fremstilling af de omhandlede præparater vil den aktive ingrediens almindeligvis være blandet med et bærestof eller fortyndet med et bærestof eller Indesluttet i et bærestof, der kan være i form af en kapsel, dragé, papirer eller anden beholder. Når bære-25 stoffet tjener som fortyndingsmiddel, kan det være et fast, halvfast eller flydende materiale, der virker som vehikel, hjælpestof eller medium for den aktive ingrediens. Præparaterne kan således være i form af tabletter, piller, pulvere, sugetabletter, dragéer, oblatkapsler, 30 eliksirer, suspensioner, emulsioner, opløsninger, sirup per, aerosoler (som et fast stof eller i flydende medium), salver indeholdende, f.eks. op til 10 vægt-% af den aktive forbindelse, bløde og hårde gelatinekapsler, suppositorier, sterile injektionsopløsninger og sterile pak-35 kede pulvere.
DK 170637 B1 49
Nogle eksempler på passende bærestoffer, hjælpestoffer og fortyndingsmidler inkluderer lactose, glucose, saccharose, sorbitol, mannitol, stivelser, akaciegummi, calcium-phosphat, alginater, tragakantgummi, gelatine, calciumsi-5 licat, mikrokrystallinsk cellulose, polyvinylpyrrolidon, cellulose, vand, sirup, methylcellulose, methyl- og pro-pylhydroxybenzoater, talkum, magnesiumstearat og mineralolie. Præparaterne kan endvidere indeholde smøremidler, befugtningsmidler, emulgerings- og suspenderingsmidler, 10 konserveringsmidler, sødemidler og aromastoffer. Sammen sætningen af de omhandlede præparater kan formuleres således, at de tilvejebringer hurtig, protraheret eller retarderet frigørelse af den aktive ingrediens efter administrering til patienten ved at anvende fremgangsmåder, 15 der er velkendte for fagmanden.
De omhandlede præparater formuleres fortrinsvis i en enhedsdoseringsform, idet hver dosis indeholder fra ca. 5 til ca. 500 mg, mere almindeligt fra ca. 25 til ca. 300 20 mg, af den aktive forbindelse. Ved udtrykket "enhedsdose-ringsform" forstås fysisk veldefinerede enheder egnede som enhedsdosering til mennesker eller andre pattedyr, idet hver enhed indeholder en forudbestemt mængde af det aktive stof beregnet med henblik på at frembringe den 25 ønskede terapeutiske virkning i forbindelse med et passende farmaceutisk bærestof.
De følgende formuleringseksempler er blot illustrative og har ikke til hensigt at begrænse omfanget af opfindelsen 30 på nogen måde.
35 DK 170637 B1 50
Formulering 1 Hårde gelatinekapsler kan fremstilles, idet der anvendes følgende ingredienser: 5 Mængde (mg/kapsel) (+)-N,N-dimethyl-1-phenyl-3-(1-naph-thalenyloxy)propanamin tartrat 250 10 stivelse, tørret 200 magnesiumstearat 10 i alt 460 mg
De ovennævnte ingredienser blandes og fyldes i hårde gelatinekapsler i 460 mg mængder.
15
Formulering 2
En tablet kan fremstilles, idet der anvendes nedennævnte ingredienser: 20 Mængde (mg/kapsel) N,N-dimethyl-1-(3-methylphenyl)-3-(1-naphthalenyloxy)propanamin oxalat 250 mikrokrystallinsk cellulose 400 25 siliciumdioxid, syrebehandlet 10 stearinsyre 5 i alt 665 mg
Ingredienserne blandes og presses til tabletter, der hver 30 vejer 665 mg.
35 DK 170637 Bl 51
Formulering 3
En aerosolopløsning kan fremstilles indeholdende følgende komponenter: 5 Vægt-% N-methyl-l-(4-fluorphenyl)-3-(1-naphtha-lenyloxy)propanamin hydrogenchlorid 0,25 10 ethanol 29,75 drivmiddel freon 22 (chlordifluormethan) 70,00 i alt 100,00 15 Den aktive forbindelse blandes med ethanol, og blandingen sættes til en portion drivmiddel afkølet til -30 °C og overføres til et påfyldningsapparat. Den ønskede mængde overføres til en beholder af rustfrit stål og fortyndes med den resterende del af drivmidlet. Beholderen forsynes 20 derpå med ventil.
Formulering 4
Tabletter, der hver indeholder 60 mg aktivt stof, kan 25 fremstilles som følger: (-)-N,N-dimethyl-l-phenyl-3-(1-naph-thalenyloxy)propanamin tartrat 60,0 mg stivelse 45,0 mg 30 mikrokrystallinsk cellulose 35,0 mg polyvinylpyrrolidon (som 10% vandig opløsning) 4,0 mg natrium carboxymethylstivelse 4,5 mg magnesiumstearat 0,5 mg 35 talkum 1,0 mg i alt 150,0 mg 52 DK 170637 B1
Den aktive forbindelse, stivelse og cellulose sigtes gennem en nr. 45 mesh U.S.-sigte og blandes omhyggeligt. Opløsningen af polyvinylpyrrolidon blandes med det resulterende pulver, som derpå sigtes gennem en nr. 14 mesh 5 u.S.-sigte. De således fremstillede granuler tørres ved > 50 "C og sigtes gennem en nr. 18 mesh U.S.-sigte. Natri-umcarboxymethylstivelse, magnesiumstearat og talkum, der i forvejen er sigtet gennem en nr. 60 mesh U.S.-sigte, sættes derpå til granulerne som, efter blanding, presses 10 på et tabletmaskine til tabletter, der hver vejer 150 mg.
Formulering 5
Kapsler, der hver indeholder 80 mg af lægemidlet, kan 15 fremstilles som følger: N,N-dimethyl-l-phenyl-3-(2-naphtha-lenyloxy)propanamin citrat 80 mg stivelse 59 mg 20 mikrokrystallinsk cellulose 59 mg magnesiumstearat 2 mg i alt 200 mg
Den aktive forbindelse, cellulose, stivelse og magnesium- 25 stearat blandes, sigtes gennem en nr. 45 mesh U.S.-sigte, og fyldes i hårde gelatinekapsler i 200 mg portioner.
Formulering 6 30 Suppositorier, hver indeholdende 225 mg aktivt stof, kan fremstilles som følger: 1-(3-chlorphenyl)-3-(1-naphthalenyl-oxy)propanamin oxalat 225 mg 35 glycerider af mættede fedtsyrer 2.000 mg i alt 2.225 mg 53 DK 170637 B1
Den aktive forbindelse sigtes gennem en nr. 60 mesh U.S.-sigte og opslæmmes i glyceriderne af mættede fedtsyrer, der i forvejen er smeltet under anvendelse af mindst mulig varme. Blandingen hældes derpå i supposito-5 rieforme med nominel kapacitet 2 g og henstilles til afkøling.
Formulering 7 10 Suspensioner, hver indeholdende 50 mg lægemiddel pr. 5 ml dosis, kan fremstilles som følger: N,N-dimethyl-l-phenyl-3-(1-naphtha-lenyloxy)propanamin oxalat 50 mg 15 natriumcarboxymethyl cellulose 50 mg sirup 1,25 ml
Benzoesyreopløsning 0,10 ml aromastof, i passende mængde farvestof, i passende mængde 20 renset vand til 5 ml Lægemidlet sigtes gennem en nr. 45 mesh U.S.-sigte og blandes med natriumcarboxymethyl cellulose og sirup, således at der opnås en blød pasta. Benzoesyreopløsning, 25 farvestof og aromastof fortyndes med noget af vandet og tilsættes under omrøring. Der tilsættes derefter vand til det ønskede rumfang.
Formulering 8 30
En formulering til intravenøs brug kan fremstilles som følger: (-)-N,N-dimethyl-l-phenyl-3-(1-naph 35 thalenyloxy)propanamin tartrat 100 mg isotonisk saltopløsning 1000 ml 5 54 DK 170637 B1
Opløsningen af de ovennævnte ingredienser administreres intravenøst i en mængde på 1 ml pr. minut til en patient, der lider af depression.
* 10 15 20 25 30 f 35

Claims (9)

  1. 2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, 1 2 at R og R begge betegner methyl. 25
  2. 3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved at være N,N-dimethyl-l-phenyl-3-(l-naphthalenyloxy)pro-panamin eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditions-salt heraf. 30
  3. 4. Den stereoisomere (+)-form af forbindelser ifølge et vilkårligt af kravene 1-3.
  4. 5. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved 35 at være (+)-N,N-dimethyl-l-phenyl-3-(l-naphthalenyloxy)- propanamin eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt heraf. DK 170637 B1
  5. 6. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved at være (+)-N,N-dimethyl-l-phenyl-3-(l-naphthalenyloxy)-propanamin tartrat.
  6. 7. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at * det omfatter en forbindelse med formlen (I) ifølge et vilkårligt af kravene 1-6, eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt heraf, og et eller flere farmaceutisk acceptable bærestoffer, fortyndingsmidler eller 10 hjælpestoffer.
  7. 8. Fremgangsmåde til fremstilling af l-phenyl-3-naphtha-lenyloxypropanaminer med den almene formel (I) ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man: 15 A) hydrolyserer en forbindelse med formlen --·. OCH2CH2CHN=€=0 / \ L 20 / \ I I X_/ \X R3 "» under sure betingelser, hvorved der opnås en forbindelse, 1 2 hvori R og R betegner hydrogen; eller 25 B) methylerer en forbindelse med formlen (I), hvori R^ betegner hydrogen, således at der opnås en forbindelse med formlen (I), hvori R^ betegner methyl; eller
  8. 30 C) omsætter en forbindelse med formlen i / V chch2ch2j NRXR2 R* 35 m DK 170637 Bl med en forbindelse med formlen 5 R3 hvori den ene af grupperne J og Y er en fraspaltnings-10 gruppe, og den anden er en hydroxygruppe, under tilstedeværelse af en base, der er tilstrækkelig stærk til at omdanne den forbindelse, der indeholder en hydroxygruppe, til en anion; eller
  9. 15 D) omsætter en forbindelse med formlen <-y~rO. v_/ 20 / \ x_y r3 1 2 hvori X betegner halogen, med NHR R , hvori og R2 be-25 tegner det i krav 1 definerede; eller E) reducerer en forbindelse med formlen •-0 OCHaCHaCH—/ \ 30 ·ζ /· L \—Λ4 \_./ m / \ ·. .· X / R5 ·-* 35 hvorved der opnås en forbindelse med formlen I, hvori R1 2 og R betegner hydrogen; eller DK 170637 B1 F) demethylerer en forbindelse med formlen I, hvori R1 betegner methyl, hvorved der opnås en forbindelse med formlen I, hvori R betegner hydrogen. 5 10 15 20 25 30 35
DK188288A 1987-04-09 1988-04-07 1-phenyl-3-naphthalenyloxypropanaminer, fremgangsmåde til fremstilling af sådanne forbindelser og farmaceutiske præparater indeholdende disse DK170637B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3653487A 1987-04-09 1987-04-09
US3653487 1987-04-09

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK188288D0 DK188288D0 (da) 1988-04-07
DK188288A DK188288A (da) 1989-01-12
DK170637B1 true DK170637B1 (da) 1995-11-20

Family

ID=21889125

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK188288A DK170637B1 (da) 1987-04-09 1988-04-07 1-phenyl-3-naphthalenyloxypropanaminer, fremgangsmåde til fremstilling af sådanne forbindelser og farmaceutiske præparater indeholdende disse

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP0288188B1 (da)
JP (1) JPH0637443B2 (da)
KR (1) KR960007723B1 (da)
CN (1) CN1020093C (da)
AT (1) ATE68473T1 (da)
AU (1) AU602971B2 (da)
CA (1) CA1329937C (da)
CY (1) CY1658A (da)
DE (1) DE3865504D1 (da)
DK (1) DK170637B1 (da)
EG (1) EG18584A (da)
ES (1) ES2045109T3 (da)
GR (1) GR3003267T3 (da)
HK (1) HK63992A (da)
HU (1) HU204767B (da)
IL (1) IL85988A (da)
MX (1) MX11031A (da)
NZ (1) NZ224161A (da)
PH (1) PH27141A (da)
PT (1) PT87163B (da)
SG (1) SG67092G (da)
SU (1) SU1568886A3 (da)
ZA (1) ZA882418B (da)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK258389D0 (da) * 1989-05-26 1989-05-26 Ferrosan As Aryloxyphenylpropylaminer, deres fremstilling og anvendelse
PH30083A (en) * 1991-02-25 1996-12-27 Lilly Co Eli Treatment of lower urinary tract disorders
AU3079692A (en) * 1991-12-20 1993-07-28 Karin Elisabeth Peuschel Using the immunoactivating activity of 3-naphthyloxy-2-hydroxy-propylamines, in particular for providing cell immunity, e.g. against viral infections
TW344661B (en) * 1993-11-24 1998-11-11 Lilly Co Eli Pharmaceutical composition for treatment of incontinence
JP3870419B2 (ja) * 1994-08-22 2007-01-17 三菱ウェルファーマ株式会社 ベンゼン化合物およびその医薬としての用途
US5948820A (en) 1994-08-22 1999-09-07 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzene compound and pharmaceutical use thereof
DE19956786A1 (de) * 1999-11-25 2001-05-31 Basf Ag Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Amine
CN100402488C (zh) * 2006-03-15 2008-07-16 上海玛耀化学技术有限公司 一种达泊西汀的合成方法
WO2008035358A2 (en) * 2006-06-05 2008-03-27 Cadila Healthcare Limited Process for preparing dapoxetine
CN101367739B (zh) * 2008-09-24 2013-02-13 台州职业技术学院 N,n-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺制备工艺
DE102009015702A1 (de) 2009-03-31 2010-10-07 Ratiopharm Gmbh Tabletten enthaltend Dapoxetin und Trockenverarbeitungsverfahren zu deren Herstellung
EP2513042A4 (en) 2009-11-13 2013-06-26 Symed Labs Ltd DAPOXETIN SOLID
DE102009058321A1 (de) 2009-12-15 2011-06-16 Ratiopharm Gmbh Schmelztablette, enthaltend Dapoxetin
WO2011161690A1 (en) * 2010-06-23 2011-12-29 Symed Labs Limited Processes for the preparation of (+)-n,n-dimethyl-2-[1-(naphthalenyloxy) ethyl] benzene methanamine and intermediates thereof
CN102229538B (zh) * 2011-05-11 2013-11-13 中南大学 一种达泊西汀的合成方法
CN102850318A (zh) * 2011-07-01 2013-01-02 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 新的选择性5-羟色胺重摄取抑制剂及其医药用途
CN103130660B (zh) * 2011-11-25 2014-09-17 厦门福满药业有限公司 一类达泊西汀的酸式盐及其晶体,以及晶体的制备方法
WO2013180675A1 (en) 2012-05-28 2013-12-05 Mahmut Bilgic Tablet formulation comprising dapoxetine
CN102746170A (zh) * 2012-07-28 2012-10-24 湖南尔文生物科技有限公司 一种达泊西汀的制备方法
US20150216798A1 (en) 2012-08-17 2015-08-06 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Novel orally administered pharmaceutical formulations
US20150231092A1 (en) 2012-08-17 2015-08-20 Sanovell IIac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Novel effervescent sachet formulations of dapoxetine and a pde5 inhibitor
WO2014027979A2 (en) 2012-08-17 2014-02-20 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Tablet formulations comprising tadalafil and dapoxetine
TR201309037A2 (tr) 2012-08-17 2014-03-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dapoksetin ve bir pde5 inhibitörü içeren yeni efervesan saşe formülasyonları.
US20150202168A1 (en) 2012-08-17 2015-07-23 Sanovel llac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Oral film formulations comprising dapoxetine and tadalafil
WO2014027981A2 (en) 2012-08-17 2014-02-20 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Effervescent tablet formulations of dapoxetine and a pde5 inhibitor
CN102942496B (zh) * 2012-11-28 2014-06-11 扬州工业职业技术学院 (s)-n,n-二甲基-3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺的制备方法
EP2749553A1 (en) 2012-12-31 2014-07-02 Deva Holding Anonim Sirketi Process for preparation of enantiomerically pure S-(+)-N, N-dimethyl-a-[2-(naphthalenyloxy)ethyl] benzenemethanamine
CN106748825A (zh) * 2016-11-29 2017-05-31 聊城大学 一种达泊西汀的合成、拆分纯化和成盐方法
CN108853072A (zh) * 2018-08-03 2018-11-23 安徽省金楠医疗科技有限公司 一种盐酸达泊西汀片及其制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4018895A (en) * 1974-01-10 1977-04-19 Eli Lilly And Company Aryloxyphenylpropylamines in treating depression
US4207343A (en) * 1978-06-22 1980-06-10 Eli Lilly And Company 1-Phenyl-3-(substituted phenoxy)propylamines
NZ213651A (en) * 1984-10-11 1989-07-27 Hoffmann La Roche Tetrahydronapthalene derivatives and medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
ZA882418B (en) 1989-12-27
DK188288D0 (da) 1988-04-07
EP0288188B1 (en) 1991-10-16
AU602971B2 (en) 1990-11-01
AU1433588A (en) 1988-10-13
CN1020093C (zh) 1993-03-17
PT87163A (pt) 1988-05-01
CA1329937C (en) 1994-05-31
MX11031A (es) 1993-11-01
GR3003267T3 (en) 1993-02-17
IL85988A0 (en) 1988-09-30
KR880012526A (ko) 1988-11-28
EP0288188A1 (en) 1988-10-26
PT87163B (pt) 1992-07-31
PH27141A (en) 1993-04-02
ATE68473T1 (de) 1991-11-15
DE3865504D1 (de) 1991-11-21
EG18584A (en) 1994-07-30
ES2045109T3 (es) 1994-01-16
IL85988A (en) 1992-08-18
CN88102018A (zh) 1988-10-26
DK188288A (da) 1989-01-12
JPH0637443B2 (ja) 1994-05-18
SU1568886A3 (ru) 1990-05-30
HU204767B (en) 1992-02-28
SG67092G (en) 1992-09-04
JPS63258837A (ja) 1988-10-26
CY1658A (en) 1993-05-14
HK63992A (en) 1992-08-28
KR960007723B1 (ko) 1996-06-11
HUT50316A (en) 1990-01-29
NZ224161A (en) 1990-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0288188B1 (en) 1-phenyl-3-naphthalenyloxy-propanamines
JP7242681B2 (ja) 選択的ｐ２ｘ３修飾薬
US5135947A (en) 1-phenyl-3-naphthalenyloxypropanamines and their use as selective serotonin reuptake inhibitors
Lednicer et al. The organic chemistry of drug synthesis, volume 2
FI77018C (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av antidepressivt aktiv (-)-enantiomer av n-metyl-n-/3-(2-metylfenoxi) -3-fenylpropyl/amin och dess farmaceutiskt godtagbara salt.
US4313896A (en) Aryloxyphenylpropylamines
WO2008035358A2 (en) Process for preparing dapoxetine
EP0041488A1 (en) Therapeutically useful tetralin derivatives
AU622942B2 (en) Fluoxetine analog
US4996235A (en) 3,4-diphenylbutanamines
HUP0100102A2 (hu) Fenil-amino-alkilkarbonsav-származékok és fenil-amino-alkilkarbonsav-származékokat tartalmazó gyógyszerészeti készítmények
US5457121A (en) Cis-hexahydro-5-(1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthalenyl)pyrrolo&lt;3,4-c&gt;pyrroles as inhibitors of serotonin reuptake
DK163182B (da) Dialkylaminoalkoxybenzylalkoholderivater og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og kvaternaere ammoniumsalte deraf, fremgangsmaade til fremstilling deraf, farmaceutisk praeparat og fremgangsmaade til fremstilling deraf
US4876282A (en) 1-Phenylalkylamines as selective serotonin uptake inhibitors
FR2735693A1 (fr) Nouvelles applications therapeutiques de n-cyclohexyl benzamides
JP2008513380A (ja) ４級アンモニウム基を有するキヌクリジン化合物とその調製方法、およびアセチルコリン遮断剤としての用途
NO874425L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av (+)-1-isopropylamino-3-(o-pyrrol-l-yl)-fenoksy)-2-propanol og dets salter.
WO1999009001A1 (fr) Derives de phenylethanolaminotetraline et bronchodilatateurs
WO1994024090A1 (en) Arylethanolamine derivatives and their use in the treatment of obesity and hyperglycaemia
JPS63115858A (ja) 医薬組成物
JPS62174041A (ja) エタノ−ルアミン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed