DK170929B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af 2-aza-4-(alkoxycarbonyl)spiro[4,5]decan-3-oner - Google Patents
Fremgangsmåde til fremstilling af 2-aza-4-(alkoxycarbonyl)spiro[4,5]decan-3-oner Download PDFInfo
- Publication number
- DK170929B1 DK170929B1 DK003095A DK3095A DK170929B1 DK 170929 B1 DK170929 B1 DK 170929B1 DK 003095 A DK003095 A DK 003095A DK 3095 A DK3095 A DK 3095A DK 170929 B1 DK170929 B1 DK 170929B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- calculated
- alkali metal
- aza
- amount
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- DJHRXBYWKVQDJY-UHFFFAOYSA-N spiro[4.5]decan-3-one Chemical compound C1C(=O)CCC21CCCCC2 DJHRXBYWKVQDJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- -1 alkali metal cyanide Chemical class 0.000 claims description 12
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 5
- GDJJXPHLLWAAFG-UHFFFAOYSA-N 2-(1-cyanocyclohexyl)propanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(C(O)=O)C1(C#N)CCCCC1 GDJJXPHLLWAAFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-M 2-cyanoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VXAPUDWUMVBMHO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyano-2-(1-cyanocyclohexyl)acetate Chemical compound CCOC(=O)C(C#N)C1(C#N)CCCCC1 VXAPUDWUMVBMHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PZAJJZJKRVXKCS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyano-2-cyclohexylideneacetate Chemical compound CCOC(=O)C(C#N)=C1CCCCC1 PZAJJZJKRVXKCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RVQLJKLQQYFQSS-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(1-cyanocyclohexyl)propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)C1(C#N)CCCCC1 RVQLJKLQQYFQSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- XJLDYKIEURAVBW-UHFFFAOYSA-N Aethyl-heptyl-keton Natural products CCCCCCCC(=O)CC XJLDYKIEURAVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- XBUDZAQEMFGLEU-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(aminomethyl)cyclohexyl]acetic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 XBUDZAQEMFGLEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMAMEGWTNNOKOE-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-2-cyclohexylideneacetic acid Chemical compound OC(=O)C(C#N)=C1CCCCC1 KMAMEGWTNNOKOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000006000 Knoevenagel condensation reaction Methods 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKCFVRXMIFXDAB-UHFFFAOYSA-N acetic acid;cyclohexylmethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(O)=O.NCC1CCCCC1 YKCFVRXMIFXDAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- PVEIHNIYJYCWCP-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-(1-cyanocyclohexyl)propanedioate Chemical compound COC(=O)C(C(=O)OC)C1(C#N)CCCCC1 PVEIHNIYJYCWCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N dimethyl malonate Chemical compound COC(=O)CC(=O)OC BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- CDTSTGVGQBWKSI-UHFFFAOYSA-N methyl 3-oxo-2-azaspiro[4.5]decane-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1C(=O)NCC11CCCCC1 CDTSTGVGQBWKSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000010970 precious metal Substances 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/45—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C255/46—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of non-condensed rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/28—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/54—Spiro-condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
i DK 170929 B1
Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 2-aza-4-(alkoxycarbonyl)spiro[ 4,5 ]-decan-3-oner med den almene formel
\_ / COOR
5 T~i hvori R betyder en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer.
2- Aza-4-(alkoxycarbonyl)spiro[ 4,5 ]decan-3-onerne er hidtil ukendte og værdifulde udgangsprodukter til fremstillingen af anticonvulsivumet gabapentin (l-(aminomethyl)cyclo- 10 hexaneddikesyre). Gabapentin samt dets fremstilling er beskrevet i Drugs of the Future, vol. 9, nr. 6, 1984 s. 418-419 samt i US-patentskrift nr. 4.024.175 og nr. 4.152.326. Den kendte fremgangsmåde forløber ud fra cyclo-hexanon over 7-8 trin og er forbundet med relativ store 15 omkostninger.
Det er formålet med opfindelsen at tilvejebringe en særlig 3- trinsfremgangsmåde til fremstilling af de nye forbindelser (1), som er egnede til fremstilling af l-(aminomethyl )cyclohexaneddikesyre på enkel måde ved hydrolyse.
20 Dette opnås ifølge opfindelsen med den i krav 1-4 anførte fremgangsmåde.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man omsætter et alkylcyclohexylidencyanoacetat med formlen
_ CN
25 /(4) \—' Nzoor DK 170929 B1 2 hvori R har den ovenfor anførte betydning, i et første trin enten med en støkiometrisk mængde alkalimetalcyanid i en alkohol eller med HCN i nærværelse af en katalytisk 5 mængde alkalimetalcyanid til dannelse af den tilsvarende (1-cyanocyclohexyl)cyaneddikesyrealkylester med formlen
OyC00R ,5>
' CN
hvori R har den ovenfor anførte betydning, og omsætter denne i et andet trin i en alkohol ROH med en syre til den 10 tilsvarende (1-cyanocyclohexyl)malonsyredialkylester med formlen
COOR
0<bcooR o» hvori R har den ovenfor angivne betydning, der i et tredje trin ved katalytisk hydrogenering omdannes til en 2-aza-15 4-(alkoxycarbonyl)spiro[ 4,5 ]decan-3-on med formlen (1).
Det ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendte udgangsprodukt (4) kan fremstilles på enkel og kendt måde ved en Knoevenagel kondensationsreaktion ud fra cyclo-hexanon og cyaneddikesyrealkylester.
20 Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen omdannes alkylcyc-lohexylidencyanoacetatet (4) i et første trin enten med HCN i nærværelse af katalytiske mængder alkalimetalcyanid eller med en støkiometrisk mængde alkalimetalcyanid i alkohol til (1-cyanocyclohexyl)cyaneddikesyrealkylesteren 25 (5).
HCN-mængden udgør 1-20 ækvivalenter, fortrinsvis 3-5 ækvivalenter, beregnet på udgangsproduktet (4).
DK 170929 B1 3
Alkalimetalcyanidmængden udgør i dette tilfælde 0,1-50 mol%, fortrinsvis 10-20 mol%, beregnet på udgangsproduktet (4).
5 Som alkalimetalcyanid kan anvendes natrium- eller kaliumcyanid, fortrinsvis kaliumcyanid.
Omsætningen kan gennemføres uden opløsningsmiddel eller med opløsningsmiddel. Som opløsningsmidler kan anvendes lave alkoholer, såsom methanol, ethanol, propanol eller 10 butanol eller alkohol/vandbiåndinger, estere med lave alkoholer i estergruppen, såsom ethylacetat, methylacetat eller propylacetat, eller ketoner, såsom acetone eller methylethylketon.
Omsætningen gennemføres fortrinsvis uden opløsningsmiddel.
15 Omsætningen i det første trin gennemføres ved en temperatur fra 20 til 150eC, fortrinsvis ved 90-120eC, idet omsætningen fortrinsvis gennemføres i en lukket beholder (autoklav) og under det tryk, som indstilles ved den pågældende reaktionstemperatur.
20 Når der ikke anvendes HCN, udgør alkalimetalcyanidmængden 1 ækvivalent, beregnet på udgangsproduktet (4).
Som alkohol kan anvendes lave alkoholer, såsom methanol, ethanol, propanol og butanol.
Fortrinsvis gennemføres omsætningen i den alkohol, som 25 svarer til alkylestergruppen.
Den i det første trin dannede (1-cyanocyclohexyl)cyan-eddikesyrealkylester (5) omdannes i et andet trin, fortrinsvis i en lukket beholder, med 1-100 ækvivalenter syre fortrinsvis med 10-20 ækvivalenter, beregnet på mellempro-30 duktet (5), ved en temperatur på fra -20 til 50°C og et DK 170929 B1 4 tryk på 1-10 bar, fortrinsvis ved en temperatur på 0-20°C og et tryk på 2-3 bar, til (1-cyanocyclohexyl)-malonsyre-dialkylesteren (3).
5 Som syrer kan anvendes mineralsyre, f.eks. saltsyre eller svovlsyre, samt organiske syrer, f.eks. myresyre eller eddikesyre. Der anvendes fortrinsvis saltsyre.
Som opløsningsmidler kan anvendes den til alkylestergrup-pen svarende lave alkohol, enten alene eller i forbindel-10 se med en ether, et carbonhydrid, f.eks. toluen eller hexan, eller et halogeneret carbonhydrid, f.eks. methylen-chlorid.
Fortrinsvis gennemføres omsætningen til ethylesteren med ethanol.
15 Den i det andet trin dannede (1-cyanocyclohexyl)malon-syredialkylester (3) omdannes i et tredje trin ved katalytisk hydrogenering til den ønskede 2-aza-4-(alkoxy-carbonyl)-spiro[4,5 ]decan-3-on med formlen (1).
Som katalysator kan anvendes Raney-nikkel, Raney-cobalt 20 eller ædelmetalkatalysatorer, såsom platin, palladium, rhodium eller ruthenium, på et bærestof, som f.eks. kul. Katalysatormængden ligger ved den foretrukne anvendelse af Raney-nikkel hensigtsmæssigt på 1-50 vægt%, beregnet på udgangsproduktet (3).
25 Som opløsningsmidler kan anvendes lave alkoholer, såsom ethanol, eller andre polære opløsningsmidler, såsom estere eller ethere.
Reaktiontemperaturen ligger ved 20-150eC, fortrinsvis ved 80-100®C. Det anvendte hydrogentryk ligger ved 1-100 bar, 30 fortrinsvis ved 5-10 bar.
DK 170929 B1 5
De fremstillede 2-aza-4-(alkoxycarbonyl)spiro[ 4,5 ]decan- 3-oner kan på kendt måde ved hydrolyse med HC1 eller svovlsyre ved temperaturer på fra ca. 50 til ca. 250°C 5 omdannes til det tilsvarende gabapentinsalt. Når der anvendes HC1, f.eks. som 20% vandig opløsning, får man det tilsvarende gabapentin-hydrochlorid.
Opfindelsen belyses nærmere i de efterfølgende eksempler, hvor eksempel 1 angår fremstillingen af udgangsmaterialet 10 (1), eksempel 2 belyser fremgangsmåden ifølge opfindelsen, eksempel 3 og 4 belyser alternative udførelser af fremgangsmådens første trin, og eksempel 5 belyser anvendelsen af en fremstillet forbindelse (1).
Eksempel 1 15 Ethyl-cyclohexylidencyanoacetat (4)
En opløsning af 58,9 g (0,6 mol) cyclohexanon, 3,8 g (0,5 mol) cyaneddikesyreethylester, 3,8 g (0,05 mol) ammoniumacetat og 6,0 g (0,1 mol) eddikesyre opvarmes til tilbagesvaling i 50 ml toluen. Derefter udskilles 16 g vand-20 fase på en vandudskiller i løbet af 6 timer. Den organiske opløsning vaskes med 3 x 100 ml vand og destilleres i vacuum. Ved destillationen (lll-115°C/0,3 mbar) fås 71,4 g produkt, hvilket svarer til et udbytte på 74%, beregnet på anvendt cyaneddikesyreethylester.
25 Eksempel 2 (1-Cyanocyclohexyl)cyaneddikesyreethylester (5)
En suspension af 33,0 g (0,5 mol) kaliumcyanid i 400 ml ethanol opvarmes til tilbagesvaling, hvorpå der tilsættes 103,3 g (0,5 mol) ethyl-cyclohexylidencyanoacetat. Efter 30 en reak- tionstid på 45 min. afkøles blandingen til 60eC., hvorpå den indstilles på en pH-værdi på ca. 5 ved tilled- DK 170929 B1 6 ning af HCl-gas (ca. 18 g. 0,5 mol). Det udskilte kalium-chlorid frafiltreres og vaskes med 200 ml ethanol.
Filtratet inddampes og remanensen omkrystalliseres fra 5 ethanol, hvorved man får ialt 99,6 g produkt, hvilket svarer til et udbytte på 94%, beregnet på anvendt ethyl-cyclohexylidencyanoacetat.
(1-Cyanocyclohexyl)malonsyrediethylester (3)
En blanding af 2,50 g (11,3 mmol) (1-cyanocyclohexyl)cyan-10 eddikesyreethylester i 100 ml ethanol mættes i en autoklave ved 0®C med ca. 11 g (0,3 mol) HCl-gas. Efter en reaktionstid på 16 timer ved 0°C/2bar inddampes blandingen i en rotationsfordamper, hvorpå der tilsættes 3 ml ethanol og 10 ml vand, hvorpå blandingen omrøres ved 0°C i 15 4 timer. Ved filtrering fås 2,27 g produkt, hvilket svarer til et udbytte på 75%, beregnet på anvendt (1-cyanocyclohexyl )cyaneddikesyreethylester. Smp. 90-92eC.
^H—NMR: (CDC13, 300 MHz) δ 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 6 H) 20 1,15-2,23 (m, 10 H) 3,40 (s, 1 H) 4,20-4,35 (m, 4 H)
Elementæranalyse for C14H21NO4 (267,3): beregnet C 62,9 H7,9 N5,2 25 fundet C 62,9 H 7,9 N 5,5 2-Aza-4-(ethylcarbonyl)spiror 4,5 ldecan-3-on (1-Cyanocyclohexyl)malonsyrediethylester hydrogeneres analogt med den i det følgende beskrevne hydrogenering af den tilsvarende methylester til dannelse af 2-aza-4-(eth-30 ylcarbonyl)spiro[ 4,5 ]decan-3-on.
DK 170929 B1 7
Smp. 72-74°C
^H—NMR: (CDCI3, 300 MHz) δ 1,29 (t, J = 7,2 Hz 3 H) 5 1,25-1,68 (m, 10 H) 3,06 (s, 1 H) 3,18 (dxd, Ji = 9,5 Hz, J2 = 1,1 Hz, 1 H) 3,34 (d, J = 9,5 Hz, 1 H) 4,21 (q, J = 7,1 Hz, 2 H) 10 6,92 (s, 1 H)
Elementæranalyse for Ci2H19N03 (225,3): beregnet C 64,0 H 8,5 N6,2 fundet C 63,6 H 8,6 N 6,4 På tilsvarende måde fremstilles først (1-cyanocyclohexyl)-15 malonsyredimethylester med følgende data:
Smp. 74-75°C.
iH-NMR: (CDCI3, 300 MHz) 6 1,0-2,3 (m, 10 H) 3,47 (s, 1 H) 20 3,81 (s, 6 H)
Elementæranalyse for Ci2h17n04 (239,3): beregnet C 60,2% H 7,2% N 5,9% fundet C 60,6% H 7,3% N 6,5% og herudfra 25 2-Aza-4-(methoxycarbonyl)splror 4,51decan-3-on (1)
En opløsning af 7,50 g (29 mmol) (1-cyanocyclohexyl)-malonsyredimethylester i 150 ml ethanol hydrogeneres ved et hydrogentryk på 10 bar og 90eC over 3,00 g Raney-nikkel i 4,5 timer. Reaktionsblandingen filtreres, og filtratet 30 inddampes og tørres. Til remanensen sættes 5 g varm toluen, der podes med nogle produktkrystaller, hvorpå blandingen henstår i 4 timer ved 4°C. De dannede krystaller DK 170929 B1 8 frafiltreres, vaskes med toluen og tørres. Der fås 4,13 g produkt, hvilket svarer til et udbytte på 66%, beregnet på det anvendte malonat.
5 Smp. 73-75°C
iH-NMR: (CDCI3, 300 MHz) δ 1,28-1,71 (m, 10 H) 3,10 (s, 1 H) 3,20 (d, J=10Hz, 1 H) 10 3,36 (d, J=10Hz, 1 H) 3,78 (s, 3 H) 6,89 (3, 1 H)
Elementæranalyse for C11H17NO3 (211,3): beregnet C 62,5% H 8,1% N 6,6% 15 fundet C 62,9% H 8,3% N 7,2%
Eksempel 3 (1-Cyanocyclohexyl)cyaneddlkesyreethylester 19,71 g, 100 mmol, ethyl-cyclohexylidencyanoacetat sættes til en suspension af 1,33 g, 20 mmol, kaliumcyanid i 100 20 ml ethanol ved 50eC. Til blandingen sættes 23,1 ml, 84 mmol, hydrogencyanidsyre, således at pH-værdien holdes i intervallet 10,5-11,5. Efter 6 timers forløb ved 50eC syr-nes blandingen med gasformig hydrogenchlorid (55 mmol). Det udfældede kaliumchlorid frafiltreres og vaskes med 50 25 ml ethanol. Filtratet koncentreres til 28 g og afkøles til 0°C. De dannede krystaller frafiltreres, vaskes med ethanol og tørres. Der fås 18,10 g produkt, hvilket svarer til et udbytte på 82%, beregnet på anvendt cyano-acetat.
DK 170929 B1 9
Eksempel 4 l-(Cyanocyclohexyl)cyaneddlkesyreethylester
En opløsning af 0,5 g, 10 mmol, natriumcyanid i 3 ml vand 5 sættes ved 20-30°C til en opløsning af 2,0 g, 10 mmol, ethyl-cyclohexylidencyanoacetat i 5 ml ethanol. Efter 1 times forløb konstateres det ved gaskromatografi på reaktionsblandingen (syrnet med eddikesyre), at produktet er dannet (86 areal-% af (1-cyanocyclohexyl)cyanoeddikesyre-10 ethylester, 5 areal-% af cyclohexylidencyanoacetat).
Eksempel 5 1-(Aminomethyl)cyclohexaneddikesyre-hydrochlorid
En opløsning af 1,53 g (7,2 mmol) 2-aza-4-(methoxycarb-onyl)spiro[ 4,5 ]decan-3-on i 30 ml 20%’s saltsyre omrøres i 15 24 timer ved tilbagesvaling. Reaktionsopløsningen afkøles og inddampes, remanensen opløses i 30 ml vand, hvorpå der inddampes endnu engang og tørres. Den dannede olieagtige væske opslæmmes i 20 ml acetone, og der omrøres i 5 min. Derefter filtreres den dannede suspension, og remanensen 20 vaskes med acetone og tørres. Der fås 894 mg produkt med et smeltepunkt på 114°C. Filtratet inddampes, remanensen opløses i 10 ml 20%'s saltsyre, og der opvarmes i 48 timer ved tilbagesvaling. Reaktionsopløsningen afkøles, inddampes, opløses i 10 ml vand, hvorpå der atter inddampes samt 25 tørres. Den dannede olieformige væske opslæmmes i 20 ml acetone, og der omrøres i 5 min.. Derefter filtreres den dannede suspension, remanensen vaskes med acetone og tørres. Der opnås yderligere 326 mg produkt med et smeltepunkt på 117°C.
30 Udbytte: 81%, beregnet på anvendt lactam (råprodukt).
DK 170929 B1 10
Snip. 114-117°C.
Elementæranalyse for CgHigN02Cl (207,7): beregnet C 52,0% H 8,7% N 6,7% 5 fundet C 50,1% H 8,9% N 7,0% vandindhold: 4,2%.
Claims (4)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af 2-aza- 4-(alkoxycarbonyl)spiro[ 4,5 ]decan-3-oner med den almene 5 formel \_/ „COOR (i hvori R betyder en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, kendetegnet ved, at man omsætter et alkylcyclohexyliden-cyanoacetat med formlen CN “ OL hvori R har den ovenfor anførte betydning, i et første trin enten med en støkiometrisk mængde alkalimetalcyanid i en alkohol eller med HCN i nærværelse af en katalytisk mængde alkalimetalcyanid til dannelse af den tilsvarende 15 (1-cyanocyclohexyl)cyaneddikesyrealkylester med formlen Y/COOR ,5, hvori R har den ovenfor anførte betydning, og omsætter denne i et andet trin i en alkohol ROH med en syre til den tilsvarende (1-cyanocyclohexyl)malonsyredialkylester 20 med formlen COOR 0<^coor DK 170929 B1 12 hvori R har den ovenfor angivne betydning, der i et tredje trin ved katalytisk hydrogenering omdannes til en 2-aza-4-(alkoxycarbonyl)spiro[ 4,5 ]decan-3-on med formlen (1). 5
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man gennemfører omsætningen i det første trin enten med en mængde på 1 ækvivalent alkalimetalcyanid, beregnet på udgangsproduktet med formlen (4), under opvarmning til tilbagesvaling i en alkohol, eller ved temperaturer på 10 20-150°C og under det ved reaktionstemperaturen indstil lede tryk med HCN i en mængde på 1-20 ækvivalenter, beregnet på udgangsproduktet med formlen (4), og i nærværelse af alkalimetalcyanid i en mængde på 0,1-50 mol%, beregnet på udgangsproduktet med formlen (4). 15
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 og 2, kendetegnet ved, at man gennemfører omsætningen i det andet trin ved temperaturer fra -20 til 50°C og under et tryk på 1-10 bar med 1-100 ækvivalenter syre, beregnet på mellemproduktet med formlen (5), i en alkohol. 20
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, 2 og 3, kendetegnet ved, at man gennemfører den katalytiske hydrogenering i det tredje trin ved temperaturer på 20-150eC og et hydrogentryk på 1-100 bar.
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH327288 | 1988-09-01 | ||
| CH327288 | 1988-09-01 | ||
| CH138289 | 1989-04-12 | ||
| CH138289 | 1989-04-12 | ||
| CH138389 | 1989-04-12 | ||
| CH138389 | 1989-04-12 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK3095A DK3095A (da) | 1995-01-11 |
| DK170929B1 true DK170929B1 (da) | 1996-03-18 |
Family
ID=27172939
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK430689A DK170974B1 (da) | 1988-09-01 | 1989-08-31 | 2-Aza-4-(alkoxycarbonyl)spiro[4,5]decan-3-oner samt fremgangsmåde og mellemprodukt til fremstilling deraf |
| DK003095A DK170929B1 (da) | 1988-09-01 | 1995-01-11 | Fremgangsmåde til fremstilling af 2-aza-4-(alkoxycarbonyl)spiro[4,5]decan-3-oner |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK430689A DK170974B1 (da) | 1988-09-01 | 1989-08-31 | 2-Aza-4-(alkoxycarbonyl)spiro[4,5]decan-3-oner samt fremgangsmåde og mellemprodukt til fremstilling deraf |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4956473A (da) |
| EP (1) | EP0358092B1 (da) |
| JP (1) | JPH02115165A (da) |
| CA (1) | CA1337769C (da) |
| DE (1) | DE58900561D1 (da) |
| DK (2) | DK170974B1 (da) |
| ES (1) | ES2027057T3 (da) |
| FI (1) | FI90862C (da) |
| IL (1) | IL91411A (da) |
| NO (1) | NO173497C (da) |
| PT (1) | PT91612B (da) |
| YU (1) | YU162789A (da) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MY106864A (en) * | 1989-08-25 | 1995-08-30 | Warner Lambert Co | Improved process for cyclic amino acid anticonvulsant compounds. |
| DE3928184A1 (de) * | 1989-08-25 | 1991-02-28 | Goedecke Ag | Verfahren zur herstellung von cyclischen aminosaeurederivaten sowie zwischenprodukte |
| US5136091A (en) * | 1989-11-16 | 1992-08-04 | Lonza Ltd. | Process for the production of 1-(aminomethyl) cyclohexane acetic acid |
| US5149870A (en) * | 1989-11-16 | 1992-09-22 | Lonza Ltd. | Process for the production of 1-(aminomethyl)cyclohexane acetic acid |
| FI905584A7 (fi) * | 1989-11-16 | 1991-05-17 | Lonza Ag | Menetelmä 1-(aminometyyli)sykloheksaanietikkahapon valmistamiseksi |
| CZ293759B6 (cs) * | 1996-03-14 | 2004-07-14 | Warner-Lambert Company | Substituovaná cyklická aminokyselina, její použití a farmaceutický prostředek na její bázi |
| US6372792B1 (en) | 1996-04-26 | 2002-04-16 | Guy Chouinard | Method for treating anxiety, anxiety disorders and insomnia |
| USD386310S (en) * | 1996-10-08 | 1997-11-18 | Nepsco, Inc. | Shoulder carrying strap |
| WO1999018063A2 (en) | 1997-10-07 | 1999-04-15 | Warner-Lambert Company | Process for preparing a cyclic amino acid anticonvulsant compound |
| US20050148792A1 (en) * | 2004-01-02 | 2005-07-07 | Damodaragounder Gopal | Process for the preparation of gabapentin |
| US20050187295A1 (en) * | 2004-02-19 | 2005-08-25 | Surendra Kalyan | Processes for the preparation of gabapentin |
| US8143443B2 (en) * | 2006-06-30 | 2012-03-27 | Zach System S.P.A. | Process for preparing gabapentin |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1350582A (en) * | 1970-07-24 | 1974-04-18 | Ucb Sa | Cerivatives of 2-pyrrolidinone |
| GB1415338A (en) * | 1971-12-16 | 1975-11-26 | American Home Prod | Amino acids and derivatives thereof |
| GB1385846A (en) * | 1973-05-18 | 1975-03-05 | Le G Venny Ped I Im A I Gertse | Chlorohydrate of beta-phenyl-ypsilon-amino butyric acid and process for producing same |
| DE2460891C2 (de) * | 1974-12-21 | 1982-09-23 | Gödecke AG, 1000 Berlin | 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE2541855A1 (de) * | 1975-09-18 | 1977-03-31 | Schering Ag | 4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone ii |
| DE2611690A1 (de) * | 1976-03-19 | 1977-09-22 | Goedecke Ag | Cyclische sulfonyloxyimide |
| DE3631414A1 (de) * | 1986-09-16 | 1988-03-24 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von (alpha)-pyrrolidonen, deren verwendung und neue (alpha)-pyrrolidone |
| JP2807277B2 (ja) * | 1988-08-31 | 1998-10-08 | 第一製薬株式会社 | スピロ化合物 |
-
1989
- 1989-08-21 YU YU01627/89A patent/YU162789A/xx unknown
- 1989-08-24 IL IL9141189A patent/IL91411A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-08-28 JP JP1221377A patent/JPH02115165A/ja active Pending
- 1989-08-29 ES ES198989115938T patent/ES2027057T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-29 CA CA000609741A patent/CA1337769C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-08-29 EP EP89115938A patent/EP0358092B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-29 DE DE8989115938T patent/DE58900561D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-30 US US07/400,820 patent/US4956473A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-08-31 NO NO893491A patent/NO173497C/no unknown
- 1989-08-31 DK DK430689A patent/DK170974B1/da not_active Application Discontinuation
- 1989-09-01 FI FI894121A patent/FI90862C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-09-01 PT PT91612A patent/PT91612B/pt not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-01-08 US US07/461,973 patent/US4958044A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-01-11 DK DK003095A patent/DK170929B1/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL91411A (en) | 1994-07-31 |
| NO173497C (no) | 1993-12-22 |
| NO173497B (no) | 1993-09-13 |
| DK430689A (da) | 1990-03-02 |
| CA1337769C (en) | 1995-12-19 |
| DE58900561D1 (de) | 1992-01-23 |
| EP0358092B1 (de) | 1991-12-11 |
| US4958044A (en) | 1990-09-18 |
| FI90862B (fi) | 1993-12-31 |
| EP0358092A1 (de) | 1990-03-14 |
| FI894121A0 (fi) | 1989-09-01 |
| DK170974B1 (da) | 1996-04-09 |
| NO893491L (no) | 1990-03-02 |
| PT91612A (pt) | 1990-03-30 |
| JPH02115165A (ja) | 1990-04-27 |
| DK3095A (da) | 1995-01-11 |
| PT91612B (pt) | 1995-05-31 |
| IL91411A0 (en) | 1990-04-29 |
| ES2027057T3 (es) | 1992-05-16 |
| NO893491D0 (no) | 1989-08-31 |
| DK430689D0 (da) | 1989-08-31 |
| FI894121L (fi) | 1990-03-02 |
| US4956473A (en) | 1990-09-11 |
| YU162789A (en) | 1990-12-31 |
| FI90862C (fi) | 1994-04-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5068413A (en) | Process for the preparation of cyclic amino acids and intermediates useful in the process | |
| RU2029761C1 (ru) | Способ получения 1-(аминометил)циклогексануксусной кислоты | |
| DK170974B1 (da) | 2-Aza-4-(alkoxycarbonyl)spiro[4,5]decan-3-oner samt fremgangsmåde og mellemprodukt til fremstilling deraf | |
| NO179407B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av cykliske aminosyre-forbindelser mot krampetrekninger | |
| EP1939170B1 (en) | Process for the preparation of gabapentin hydrochloride | |
| US5869694A (en) | Process for preparing 4-hydroxy-2-pyrrolidone | |
| EP0718273B1 (en) | Ethyl 6-formyloxy-4-hexenoate | |
| US6072074A (en) | Process for producing 3-propynyl-2-2-dimethylcycloprophane-carboxylic acid and its lower akyl esters | |
| US5861533A (en) | Process for nitrosation of C-H-acidic compounds | |
| US5149870A (en) | Process for the production of 1-(aminomethyl)cyclohexane acetic acid | |
| RU2051906C1 (ru) | 2-аза-4-(алкоксикарбонил)спиро(4,5)декан-3-он и диалкиловый эфир (1-цианоциклогексил)-малоновой кислоты | |
| US20040063994A1 (en) | Process for the preparation of cyclic amino acids | |
| EP2038249B1 (en) | Process for preparing gabapentin | |
| IL106758A (en) | (1-cyanocyclohexyl)-malonic acid dialkyl esters and processes for their preparation | |
| DD284224A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-aza-4-(alkoxycarbonyl)-spiro [4,5] decan-3-on und verwendung desselben | |
| NO180296B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av cykliske aminosyre-forbindelser | |
| NO180299B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av 1-cyanocykloalkaneddiksyre og salter derav | |
| EP0798289A1 (de) | Alpha-Iminocarbonsäurederivate | |
| NO180301B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av azaspiroalkanderivater |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |