DK171024B1 - 2-(4-(3-Methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl)methylsulfinyl-1H-benzimidazol eller salte deraf, farmaceutisk præparat med et indhold deraf samt anvendelse deraf til fremstilling af et præparat til behandling eller forebyggelse af mavesår - Google Patents

2-(4-(3-Methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl)methylsulfinyl-1H-benzimidazol eller salte deraf, farmaceutisk præparat med et indhold deraf samt anvendelse deraf til fremstilling af et præparat til behandling eller forebyggelse af mavesår Download PDF

Info

Publication number
DK171024B1
DK171024B1 DK575887A DK575887A DK171024B1 DK 171024 B1 DK171024 B1 DK 171024B1 DK 575887 A DK575887 A DK 575887A DK 575887 A DK575887 A DK 575887A DK 171024 B1 DK171024 B1 DK 171024B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compound
group
stands
preparation
methoxypropoxy
Prior art date
Application number
DK575887A
Other languages
English (en)
Other versions
DK575887A (da
DK575887D0 (da
Inventor
Shigeru Souda
Norihiro Ueda
Shuhei Miyazawa
Katsuya Tagami
Seiichiro Nomoto
Makoto Okita
Naoyuki Shimomura
Toshihiko Kaneko
Masatoshi Fujimoto
Manabu Murakami
Kiyoshi Oketani
Hideaki Fujisaki
Hisashi Shibata
Tsuneo Wakabayashi
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27283658&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DK171024(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Publication of DK575887D0 publication Critical patent/DK575887D0/da
Publication of DK575887A publication Critical patent/DK575887A/da
Priority to DK199501442A priority Critical patent/DK174366B1/da
Application granted granted Critical
Publication of DK171024B1 publication Critical patent/DK171024B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

DK 171024 B1
Opfindelsen angår 2-{4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl}methylsulfinyl-lH-benzimidazol eller salte deraf, farmaceutisk præparat med et indhold deraf samt anvendelse deraf til fremstilling af et præparat 5 til behandling eller forebygelse af mavesår.
Ulcus i tolvfingertarmen og mavesækken, kendt under fællesbenævnelsen mavesår, er lokaliserede nedbrydninger af tolvfingertarmens eller mavesækkens slimhinde, der udsætter de underliggende lag af tarm-10 væggen for mavens syre sekreter og for det proteolytiske enzym pepsin. De antages at skyldes selvfordøjelse, der fremkaldes af manglende balance mellem offensive faktorer, som syre eller pepsin, og defensive faktorer, som slimhindens modstandsdygtighed, slimsekretion, 15 blodgennemstrømning eller kontrol med tolvfingertarmen.
Mavesår er den almindeligste sygdom i mavetarmkanalen og det antages at omtrent 10-20% af den voksne mandlige befolkning vil få mavesår en eller anden gang i livet .
20 Mavesår helbredes eller forebygges i princippet ved medicinsk behandling, og mange farmakoterapier er blevet foreslået, nogle med høj grad af succes.
Klinisk nyttig anvendelse omfatter H-2-blokkere, som cimitidin og ranitidin, som anti-ulcermidler. For-25 nylig er det fundet at inhibitorer af H+-K+-ATPase, et enzym specifikt tilstede i mavevæggens celler, kan effektivt undertrykke udskillelsen af mavesyre hos pattedyr, incl. mennesker. Det har derfor været forventet at der vil fremkomme en ny klasse anti-ulcermidler baseret 30 derpå. Mere specifikt er et bredt udvalg af forbindel ser med en benzimidozalstruktur blevet foreslået. Af disse forbindelser er omeprazol, som den mest lovende forbindelse, for tiden under aktiv udvikling, se US patentskrift nr. 4 337 257; 4 253 431; og 4 508 903.
35 Disse patenter beskriver forbindelser med en methoxy- gruppe i 4-position på pyridinringen, omeprazol har formlen; 2 DK 171024 B1 octf*
. '-OCM-V
H
endvidere 2-(4-methoxyethoxypyridin-2-yl)methylsulfi-nyl-5-methyl-lH-benzimidazol i udførelses-eksemplet de-10 raf.
Beslægtede benzyimidazol-type forbindelser med anti-ulcer aktivitet er beskrevet i offentliggjort ansøgning GB 2 134 523A. Mere specifikt, beskrives forbindelser i hvilke 4-stillingen på pyridinringen er sub-1 5 stitueret med en alkoxyalkoxygruppe med hver af alkoxy- grupperne indeholdende 1-2 carbonatomer. Eksempel 157 i dette patent beskriver 2-(3,5-dimethyl-4-methoxyethoxy-pyridin-2-yl)methylsulfinyl-5-phenyl-lH-benzimidazol. Andre substitutioner på forskellige stillinger i ben-20 zimidazol- og pyridinringene beskrives også.
Biologiske prøver gengivet i denne ansøgnings tabeller 4 og 5 rapporterer betydelige biologiske effekter på mavesyresekretion, både i isolerede celler og hos laboratoriedyr når 4-positionen på pyridinringen er 25 substitueret med en methoxygruppe.
Andre benzimidazol-type forbindelser, hvor sub-stituenten i 4-position på pyridinringen er en benzylo-xygruppe er beskrevet i Europæisk patentansøgning 0.167.943.
30 Nærværende opfindere har opdaget en hidtil ukendt forbindelse med mere fremragende anti-ulcerakti-vitet end omeprazol, hvilken for tiden anses for den mest betydningsfulde blandt de benzimidazol-type forbindelser, der har anti-ulcer aktivitet. Som resultat 35 af intensive undersøgelser er det fundet, at forbindel- 3 DK 171024 B1 sen repræsenteret ved formlen (I) hæmme mavesyresekre-tion stærkere end omeprazol. Nærværende opfindelse er baseret på denne erkendelse.
Nærværende opfindelse angår 2-{4-(3-methoxypro-5 poxy)-3-methylpyridin-2-yl}methylsulfinyl-lH-benzimi- dazol med formlen 10 V®-0»*-!-S «>
N—v H
15 eller farmaceutisk acceptable salte deraf.
Opfindelsen angår også farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser som den aktive bestanddel og anvendelse af pyridinforbindelsen med formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf til frem-20 stilling af et præparat til forebyggelse eller behand ling af mavesår.
Eksempler på de farmaceutisk acceptable salte omfatter salte med organiske syrer, såsom hydrochlorid, hydrobromid, sulfat og phosphat; med organiske syrer, 25 såsom acetat, maleat, tartrat, methansulfonat, benzen-sulfonat og toluensulfonat; og dem med aminosyrer såsom arginin, aspartinsyre og glutaminsyre.
Forbindelsen med formlen I ifølge opfindelsen kan danne et salt med et metal som natrium, kalium, 30 calcium eller magnesium. Disse metalsalte er også blandt opfindelsens farmaceutisk acceptable salte.
Selvom forbindelsen ifølge opfindelsen også kan være tilstede som et hydrat eller som en stereoisomer, er det en selvfølgelighed at disse hydrater og stereoi-35 somere også er omfattet af opfindelsens ramme.
Nu vil effekten af opfindelsens forbindelse blive bes- 4 DK 171024 B1 krevet med reference til følgende farmakologiske eksperimenter.
Farmakologisk eksperiment.
5 Hæmning af aktiviteten af H+ - K+ ATPase (1) Fremstilling af H+-K+ ATPase
Fremstillet af fundus kirtler fra friske slimhin-10 der af en svinemave efter en modificeret metode af Sac-comani et al. (se Biochem. og Biophys. Acta, 464, 313 (1977)).
(2) Måling af aktiviteten af H+-K+ ATPase
Forbindelsen ifølge den foreliggende opfindelse 15 blev inkuberet ved forskellige koncentrationer i en 40 mM Tris-HCl pufferopløsning med pH 7,40 sammen med H+-K+ ATPase og 10 pg/ml af et protein ved 37 °C i 30 minutter, fulgt af tilsætning af 15 mM KC1. Efter 10 minutter blev ATPase-reaktionen initieret med tilsæt-20 ning af 3 mM MgCl2 og ATP. Efter 10 minutter blev mæng den af den frigjorte uorganiske phosphorsyre bestemt efter Yoda og Hokin (se Biochem. Biophys. Res. Com., 40, 880 (1970)).
Prøveforbindelsen blev brugt som en opløsning i 25 methanol.
Den hæmmende virkning blev bestemt ved at sub-strahere mængden af den frigjorte uorganiske syre der blev observeret i det tilfælde hvor en opløsning af en prøveforbindelse blev tilsat fra den m.h.t. en kontrol 30 hvor kun et opløsningsmiddel blev tilsat for at bestem me en forskel og dividere denne forskel med den sidste mængde og vist som procent. Den hæmmende virkning er vist i Tabel 1 som IC5q.
5 DK 171024 B1 (3) Resultaterne er vist i Tabel 1.
Tabel 1 , . , , ICcr. (M)
Nr. Forbindelse 50
--------I
OCHjCHaCHsOCH, “'vS, 1 OQ-i-o·^
Na 0 2 Omeprazol 1,1x10~5 6 DK 171024 B1
Det fremgår af resultaterne af eksperimenterne af forbindelsen ifølge den foreliggende opfindelse viser en stærk hæmmende virkning på aktiviteten af H+-K+ ATPase, således, at den effektivt kan hæmme sekretion 5 af syre, og derfor er effektiv ved behandlingen eller forebyggelsen af mavesår hos mennesker og dyr.
Endvidere er der fremragende generhvervelse af syresekretionen efter behandling med forbindelsen ifølge opfindelsen, og forbindelsen er derfor bedre i denne 10 henseende end tidligere kendte forbindelser.
Hunde med mavefistier blev brugt. Prøveforbindelsen blev administreret intraduodenalt til hver hund i en mængde på 4 mg pr. kg. Efter henholdsvis 1, 24, 48 og 72 timer, fra tidspunktet for administreringen, blev 15 pentagastrin (6 mikrogram pr. kg) injiceret intramus- kulært i hunden. Mavesyresekretion blev bestemt og generhvervelsen af den blev bestemt i procent af kontrolresponsen. Resultater fra denne prøve er vist i tabel 3.
2 0 Resultaterne viser at i løbet af en time efter den intraduodenale administrering var den pentagastrin-stimulerede mavesyresekretion fuldstændigt hæmmet i både prøver af forbindelse 1 og omeprazol. I prøven var syreudskillelsen med forbindelse 1 61,9% og 121,5% i 25 forhold til kontrolgruppen efter henholdsvis 24 og 48 timer. På den anden side, i samme prøve hvor der blev brugt omeprazol var mavesyresekretion 108,4% efter 72 timer. Med forbindelse l og omeprazol, krævedes der henholdsvis 48 og 72 timer for generhvervelse af syre-30 sekretion.
Farmakologisk eksperiment 2 -hæmmende virkning på mavesyresekretion 35 Hunde med kronisk mavefistel blev brugt.
Mavesyresekretion hos hver hund blev stimuleret ved 7 DK 171024 B1 tilførsel af 100 mikrogram histamin pr. kg pr. time. Efter 1 time med histamintilførsel, blev hver af prøveforbindelserne administret intraduodenalt til hver hund, og efter en times administrering blev mængden af 5 mavesyresekretion hos hver hund bestemt. Resultaterne blev sammenlignet med kontrolgruppen hvortil der ikke var administreret nogen prøveforbindelse og er udtrykt i procent hæmning.
Den hæmmende virkning vist af prøveforbindelsen 10 på den histamin-stimulerede mavesyresekretion hos hun dene er vist i tabel 2. Værdierne af ID 50, bestemt fra dosis-hæmningskurven af prøveforbindelserne er 59,9 mikrogram pr. kg for forbindelse 1 og 112,2 mikrogram pr. kg for omeprazol, hvilket viser at forbindelse 1 15 var 2 gange stærkere end omeprazol. Forbindelse l er vist i tabel 1 i eksperiment 1.
TABEL 2 20 % Hæmning af syreproduktionen yiq/kq forbindelse 1 omeprazol 25 31,25 34,4 62,5 50,1 41,1 125 67,7 48,6 250 87,4 62,1 500 100,0 91,2 30 1000 - 100,0 8 DK 171024 B1 TABEL 3
Forbindelse 1 time 24 timer 48 timer 72 timer 5 Forbindelse 10 61,9
Omeprazol 0,3 32,3 69,1 108,4
Resultaterne af de 3 farmakologiske eksperimen-10 ter som rapporteret ovenfor demonstrerer at forbindelsen ifølge opfindelsen viser en signifikant hæmmende virkning på aktiviteten af H+-K+ ATPase.
Forbindelse 1 ifølge opfindelsen har uventet en stærkere hæmmende virkning på mavesyresekretion sammen-15 lignet med omeprazol, som selv er stærkt hæmmende på mavesyresekretion blandt de forbindelser, der har en benzimidazol-type struktur.
Endvidere skal det bemærkes, at forbindelsen ifølge opfindelsen uventet som nævnt viser en hurtigere 20 generhvervelse eller genoptagelse af mavesyresekretion end omeprazol.
For tiden antages det, at H+-K+ ATPase-hæmmende midler har en stærkere hæmmende virkning på mavesyresekretion end H2-blokkerforbindelse, og derfor i fremti-25 den har mulighed for at tage plads som det anti-ulcer-middel der først vælges.
Men, mens stærkere hæmmende virkning på mavesyresekretion er ønskeligt, er for langvarig hæmning af mavesyresekretion ikke ønskeligt i et anti-ulcermiddel.
30 F.eks. fører det til hastig formering af enterochromaf-fin lignende celler (ECL celler) og dannelse af carci-noide afledet fra hypergastrinemia, omtalt i "Digestion", vol. 35, suppl. 1, side 42 til 55 (1986); stigning i den gastriske bakterieflora og endogen dan-35 nelse af N-nitroforbindelser, omtalt i "Brit, Med. J.", vol. 289, side 717 (1984); og vanskelighed med at bestemme den passende doseringsmængde.
9 DK 171024 B1 Således foretrækkes et stærkt H+-K+ ATPase-hæmmende middel, der giver en udemærket generhvervelse af mavesyresekretion.
Der er ikke blevet observeret nogen toxicologisk 5 indvirkning af forbindelse 1 (udførelseseksempel 1), hos beagle hunde til hvilke den blev oralt administreret med 10 mg/kg pr. dag i en uge og hos rotter til hvilke den blev oralt administreret med 50 mg/kg pr. dag i en uge.
10 Forbindelse 1 viser således en signifikant hæm mende virkning på aktiviteten af H+-K+ ATPase koblet med den ønskelige egenskab at den giver fremragende
Forbindelse 1 ifølge opfindelsen, anses således at være effektiv ved behandlingen eller profylaksen af 15 mavesår (ulcerer i mavesæk og tolvfingertarm) hos dyr og mennesker.
Forbindelsen ifølge opfindelsen administreres for terapi eller forebyggelse af mavesår enten oralt som pulver, granulat, kapsler eller sirup eller paren-20 teral som en indsprøjtning, eller som et ekstern præparat eller drop eller som et suppositorium. Omend dosis varierer betragteligt afhængig af symptomer, alder eller art af ulcer, kan den være omkring 0,01 til 200 mg/kg, fortrinsvis 0,05 til 50 mg/kg, foretrukket 0,1 25 til 10 mg/kg pr. dag og kan administreres i en enkelt dosis eller i deldoser, f.eks. fra 2 til 4 gange daglig.
Medikamenter kan udformes i farmaceutiske præparater under anvendelse af konventionelle udformnings 30 proceduerer. Mere specifikt, kan et fast medikament til oral anvendelse fremstilles ved at blande en aktiv forbindelse med fyldstof, og om nødvendig, bindemiddel, desintegrerings middel, smøremiddel, farvestof, corri-gens eller lignende og omforme den opnåede blanding i 35 en tablet, dækket tablet, granulat, pulver eller kapsler.
10 DK 171024 B1
Eksempler på fyldstoffer omfatter lactose, majsstivelse, sucrose, glucose, sorbitol, krystallinsk cellulose og siliciumdioxid, mens eksempler på bindstoffer omfatter polyvinyl alkohol, polyvinyl ether, ethylcel-5 lulose, methylcellulose, acacia, traganth, gelatin, shellac, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylstivelse og polyvinylpyrrolidon. Eksempler på desintegreringsmiddel omfatter stivelse, agar, gelatinepulver, krystallinsk cellulose, calciumcarbonat, natriumhydrogencarbo-10 nat, calciumcitrat, dextrin og pektin, mens eksempler på smøremidler omfatter magnesiumstearat, talk, polyet-hylenglycol, silica og hærdede vegetabilske olier. Farvestoffet kan være et hvilket som helst der er tilladt at tilsætte til medikamenter. Eksempeler på korri-15 gens omfatter kakaopulver, mynteurt, aromatisk pulver, mynteolie, borneol og pulveriseret kanelbark. Selvsagt kan disse tabletter og granulater om nødvendigt være dækket med sukker, gelatine eller lignende.
Et injektionspræparat kan fremstilles ved at 20 blande en aktiv forbindelse med pH-regulerende middel, puffer, stabilisator, solubiliseringsmiddel eller lignende, og behandle den opnåede blanding efter en vanlig fremgangsmåde for at opnå en subcutan, intramuskulær eller intravenøs injektion.
25
Fremstillinqsprocess
Forbindelsen ifølge opfindelsen kan fremstilles ved forskellige fremgangsmåder, repræsentative eksemp-30 ler på hvilke vil her blive beskrevet.
11 DK 171024 B1
Fremstillingsproces A
u (11) OOs· 5 en, 0-(CH2L-OCH, ,-01,-¾ N - hvor Y står for et halogenatom eller sulfonyloxygruppe 15 CH3 0-(CHj)3-och3 o(r) oxidation 20 i (I)
Det vil sige, en forbindelse repræsenteret ved den almene formel (II) reagerer med et halogenid eller 25 sulfonat repræsenteret ved den almene formel (III) til opnåelse af en forbindelse repræsenteret ved den almene formel (11).
Eksempler på halogenatomer defineret med hensyn til Y omfatter chlor, brom og iod, mens sulfonyloxy-30 gruppen omfatter alkylsulfonyloxygrupper, såsom methyl-sulfonyloxy og ethylsulfonyloxygrupper, og aromatiske sulfonyloxygrupper, som benzensulfonyloxy og tosyloxy-grupper.
Ovenstående reaktion udføres fortrinsvis i nær-35 værelse af et stof der kan optage syre. Eksempler på stoffer der kan optage syrer omfatter carbonater og hy- 12 DK 171024 B1 drocarbonater af alkalimetaller, såsom carboncarbonat, natriumcarbonat og natriumhydrogencarbonat; alkalihydroxider som natriumhydroxid og kaliumhydroxid og organiske aminer som pyridin og triethylamin. Eksempler på 5 opløsningsmidler der kan bruges i reaktionen omfatter alkoholer som methyl- og ethylalkohol, tetrahydrofuran, dioxan, dimethylformamid, dimethylsulfoxid og blandinger deraf med vand.
Reaktions temperaturen kan være fra -40 °C til 10 kogepunktet af det anvendte opløsningsmiddel, fortrinsvis fra omkring 0 til 60 °C.
Den opnåede forbindelse (I') kan let oxideres til dens sulfinylderivat (I).
Denne oxidation kan udføres i henhold til en 15 sædvanlig process ved brug af et oxidationsmiddel som hydrogenperoxid, pereddikesyre, m-chlor-perbenzosyre, natriumhypochlorit eller natriumhypobromidt. Opløsningsmidlet til at bruge i oxidationen er sædvanligvis udvalgt blandt dichlormethan, chloroform, benzen, tolu-20 en, methanol, ethanol og lignende. Oxidationstemperaturen kan være fra -70 °C til kogepunktet af det anvendte opløsningsmiddel, fortrinsvis fra -60 til 25 eC.
13 DK 171024 B1
Praparatlonsprocess B
C03 0-(CH:)3-Hal cxy%-a‘-Q <iv) 5 +
CH3OH
i C^3 0-(CHa)3- 10 oxidation i » 15 ^ hvor Hal står for et halogenatom.
Det vil sige, forbindelsen med den almene formel (I) kan fremstilles ved at lade et halogenid repræsenteret ved den almene formel (IV) reagere med methanol.
20 Denne reaktion udføres fortrinsvis i nærværelse af et stof der kan optage syre. Eksempler på stoffer der kan optage syrer omfatter carbonater og hydrogencarbonater af alkalimetaller, såsom kaliumcarbonat og natriumcar-bonat; alkalihydroxider såsom natriumhydroxid og kali- 25 umhydroxid og triethylamin. Eksempler på opløsningsmid del der kan anvendes i reaktionen omfatter ethere som tetrahydrofuran og dioxan; ketoner såsom acetone og methylethylketon; benzenhomologe såsom benzen, toluen og xylen; acetonitril; dimethylformamid; dimethylsulfo- 30 xid og hexamethylphosphortriamid. Reaktionen kan udfø res enten under afkøling med is eller ved en temperatur der ikke overstiger kogepunktet af det anvendte opløsningsmiddel.
Den opnåede forbindelse (I') oxideres til sulfi- 35 nylderivatet med formel (I) på lignende måde som be skrevet ovenfor i præparationsprocess A.
14 DK 171024 B1
Fremgangsmåde til fremstilling af udgangsmateriale.
Forbindelsen repræsenteret ved den almene formel (III) der skal bruges som udgangsmateriale i præpara-5 tionsprocessen A kan fremstilles ved f.eks. følgende process: 15 DK 171024 B1 qj Hal 3 1
Xj (VI) H,C N i 0 ( Trin 1) HO-(CHs) 3~OCH3 (IX) • » 0-(CHs) -och-, CH3 i 33 (x)
H 3 C N i O
(Trin 2) CH3 0-(CH.)3-OCH3 chJ-o-ch,V (>a) (Trin 3) Ψ ry, 0“ (CHaL-OCH^ vs A* JJ (ΧΠ)
HO-CH, N
5 16 DK 171024 B1 (Trin 4) ψ pr, 0- (CHsL-och,
3>Jk (HD
Y-CHa N
10 hvori Y er som ovenfor defineret.
(Trin 1)
Et 4-halogenpyridinoxid derivat (VIII) (f.eks. 15 4-chlor-2,3-dimethylpyridin 1-oxid) bringes til reak tion med et alkoholderivat med formlen (IX) i nærværelse af base til opnåelse af et alkoxyderivat med formlen (X).
Eksempler på basen omfatter alkalimetalhydrider, 20 som natriumhydrid og kaliumhydrid; alkalimetaller som metalisk natrium; natriumalkoholater som natriummetho-xid og alkalimetalhydroxider som natriumhydroxid og kaliumhydroxid. Denne reaktion udføres enten uden opløsningsmiddel eller i et opløsningsmiddel valgt 25 blandt ethere som tetrahydrofuran og dioxan; ketoner som acetone og methylethylketon, benzenhomologer som benzen, toluen og xylen; acetonitril; dimethylformamid; dimethylsulfoxid; hexamethylphosphortriamid og lignende ved temperaturer fra under isafkøling til kogepunk-30 tet af det anvendte opløsningsmiddel.
(Trin 2)
Alkoxyderivatet med den almene formel (X) frem-35 stillet i trin 1 opvarmes i eddikesyreanhydrid til en temperatur på omkring 60 til 100 °C til opnåelse af 17 DK 171024 B1 et acetoxymethylpyridinderivat med formlen (XI).
(Trin 3) 5 Acetoxymethylpyridinderivatet (XI) fremstillet i trin 2 hydrolyseres til det tilsvarende 2-hydroxymethylpyridinderivat repræsenteret ved den almene formel (XII).
Denne hydrolyse udføres normalt under alkaliske 10 betingelser.
(Trin 4) 2-Hydroxymethylpyridinderivatet (XII) fremstil-15 let i trin 3 halogeneres med f.eks. et chloreringsmid- del som thionylchlorid til et 2-halogenmethylpyridin-derivat repræsenteret ved den almene formel (III). Ved denne halogenering anvendes f.eks. chlorofom eller dichlormethan som opløsningsmiddel. Alternativt bringes 20 2-hydroxymethylpyridinderivatet (XII) at reagere med et aktivt sulfonylchlorid som methansulfonylchlorid til opnåelse af et sulfonyloxyderivat repræsenteret ved den almene formel (III). Ved denne reaktion anvendes f.eks. chloroform, dichlormethan, ether, tetrahydrofuran, py-25 ridin eller benzen som opløsningsmiddel.
Subsidiært kan forbindelsen med formlen (X) der skal bruges i ovenstående process fremstilles ved følgende fremgangsmåde: 18 DK 171024 B1
Hal
CH3 I
(va)
H,C N
Ί 0 ( Tfi'n 1) HO-(CH,)3-OH OS)
0-(CH,)3-OH
X)
H,C N
1 O
(Trin 2) Ψ 19 DK 171024 B1 c» o-(chs)3-oh
Yj (Trin 3) ' * HC 0-(CHa)3-Hal
yS
H.c'V
{ Trin H0CH3 (V) ' * O-(CHs) 3- OCH, 33<Uy. 3 h j c "fi ^ <»> ( Trin 5) y H c 0**(CHj) 3-och3 X) H.C'V <X> l 0 DK 171024 Bl 20 (Trin 1)
En forbindelse repræsenteret ved den almene formel (VIII), hvor Hal står for et halogenatom som et 5 chloratom, kondenseres med en forbindelse med formlen (XIII) efter en konventionel fremgangsmåde til opnåelse af en forbindelse med formlen (XIV).
Denne kondensation udføres fortrinsvis i nærværelse af en base valgt blandt alkalimetalhydrider som 10 natriumhydrid og kaliumhydrid; alkalimetaller som meta- lisk natrium; alkalimethalhydroxider som natriumhydroxid og kaliumhydroxid og lignende.
Kondensationen udføres enten uden noget opløsningsmiddel eller i et opløsningsmiddel valgt blandt 15 ethere som tetrahydrofuran og dioxan; ketoner som ace tone og methylethylketon; benzenhomologer som benzen, toluen og xylen; acetonitril; dimethylformamid; dimet-hylsulfoxid; hexamethylphosphortriamid og lignende ved temperaturer passende valgt fra isafkøling til koge-20 punktet af det anvendte opløsningsmiddel.
(Trin 2)
Det opnåede alkoxyderivat (XIV) reduceres til 25 forbindelsen (XV). Mere præcist, alkoxyderivatet (XIV) hydrogeneres i nærværelse af en 10% palladium/kul-kata-lysator i en eddikesyreanhydrid/eddikesyreblanding til opnåelse af reduktionsproduktet (XV).
30 (Trin 3)
Den opnåede forbindelse (XV) halogeneres med f.eks., et chloreringsmiddel som thionylchlorid til opnåelse af 2-halogenethylderivat repræsenteret ved den 35 almene formel (XVI). Ved denne halogenering anvendes 21 DK 171024 B1 f.eks. chloroform eller dichlormethan som opløsningsmiddel (Trin 4) 5
Den opnåede forbindelse (XVI) omsættes med met-hylalkohol til opnåelse af en forbindelse med formlen (XVII). Denne reaktion udføres fortrinsvis i nærværelse af et stof der kan optage syre ligesom ved præpara-10 tionsproces B.
(Trin 5)
Den opnåede forbindelse (XVII) oxideres med et 15 oxidationsmiddel som hydrogenperoxid, pereddikesyre eller m-chlorperbenzosyre til opnåelse af det tilsvarende N-oxidderivat.
Subsidiert kan forbindelsen repræsenteret ved den almene formel (III) der skal bruges i præparations-20 proces A som udgangsmateriale fremstilles ved følgende process: 22 DK 171024 B1 0-(CH,)3-o«3 Λ Ηθ-CHI'S (XII) 5 (III)
0- (CHa) .,-OCH
10 H,C 1 J 3 ώ
Hal-CHa N
hvor Hal står for et halogenatom.
15 En forbindelse med formlen (XII) halogeneres med f.eks. et chloreringsmiddel som thionylchlorid ved en temperatur på fra 0°C til stuetemperatur til opnåelse af et halogenmethylpyridinderivat repræsenteret ved den almene formel (III). Ved denne halogenering bruges 20 f.eks. chloroform eller dichloromethan som opløsnings middel .
Forbindelsen (IV) der skal bruges som udgangsmateriale i præparationsprocessen B kan fremstilles ved f.eks. følgende fremgangsmåde: 23 DK 171024 B1
0- (CHa)3-OH
‘*0 H a C H I 0 (Trin i) ▼
O
II
O-(CH,) 3 -O-C-CHa
H c I J
o 3 (XVIII) li /^5s, /
CH 3-C-0—C H a N
(Trin 2) |
H3c 0-(CH03-OH
. Xji ok)
HO-CHi N
( Trin 3) « ' 24 DK 171024 B1 HC 0-CCB.) -H*l ‘ώ
Hal-CHa N
5 ^ 0>~ (n) s t 10 ^ . h3c 0-(CK,)3-«al 0O-s-c'B*-0 <m hvor Hal står for et halogenatom 15 (Trin 1)
En forbindelse med formlen (XIV) omdannes til det tilsvarende acetylat (XViii) ifølge en sædvanlig fremgangsmåde. F.eks. bruges eddikesyreanhydrid eller 20 acetylchlorid i denne reaktion.
(Trin 2)
Det opnåede acetylat hydrolyseres i nærværelse 25 af en syre eller en base til opnåelse af det korrespon derende diolderivat (XIX).
(Trin 3) 50 Diolderivatet (XIX) halogeneres med f.eks. et chloreringsmiddel som thionylchlorid til opnåelse af et dihalogenid repræsenteret ved den almene formel (XX). Ved denne halogenering anvendes f.eks. chloroform eller dichloromethan som opløsningsmiddel.
25 DK 171024 B1 (Trin 4)
Det opnåede dihalogenid (XX) reagerer med en forbindelse med formlen (II) til opnåelse af et sulfid-5 derivat repræsenteret ved den almene formel (IV).
Denne reaktion udføres i nærværelse af et stof der kan optage syre, valgt blandt carbonater og hydro-gencarbonater af alkalimetaller, såsom kaliumcarbonat og natriumcarbonat, og alkalihydroxider som natriumhy-10 droxid og kaliumhydroxid. Eksempler på opløsningsmidler der anvendes i reaktionen omfatter alkoholer som ethanol og methanol, tetrahydrofuran, dioxan, dimethylfor-mamid, dimethylsulfoxid og blandinger deraf med vand. Reaktionstemperaturen kan være fra 0 eC til kogepunk-15 tet af det anvendte opløsningsmiddel, fortrinsvis fra omkring 40 til 60 °C.
Subsidiært kan forbindelsen (IV), der bruges som udgangsmateriale i præparationsproces B, fremstilles ved følgende process:
20 h,c 0-(CHj),-0H
t 25 halogenering ' * (IV) hvor Hal står for et halogenatom.
30 Det vil sige, at forbindelsen (IV) kan opnåes ved at halogenere forbindelsen (I""'). Mere præcist, halogeneres forbindelse repræsenteret ved den almene formel (I""'), med f.eks., et chloreringsmiddel som thionylchlorid til opnåelse af et halogenid repræsente-35 ret ved den almene formel (IV). Ved denne halogenering er fortrinsvis chloroform eller dichloromethan anvendt 26 DK 171024 B1 som opløsningsmiddel, og reaktionstemperaturen er fortrinsvis fra stuetemperatur til ca. 80 °C.
De følgende fremstillingseksempler refererer til fremstillingen af udgangsmaterialer der skal anvendes 5 ved fremstillingen af forbindelsen ifølge opfindelsen.
Præparationseksempel 1 4-(3-Methoxypropoxv)-2,3-dlmethylpyridin N-oxid 10 OCHjCHaCHsOCHo
CH s N
i 15 0 2,0 g (22 mmol) 3-methoxypropanol blev opløst i 50 ml dimethylsulfoxid. 2,7 g (66 mmol) natriumhydrid blev tilsat til denne opløsning ved stuetemperatur. Den 2 0 opnåede blanding blev omrørt ved 60 °C i 1 time og af- kølt til stuetemperatur ved henstand, fulgt af tilsætning af 3,0 g (19 mmol) 4-chlor-2,3-dimethylpyridin N-oxid. Den opnåede blanding blev omrørt ved 40 °C i 1 time. Efter at reaktionen var til ende, blev reaktions-25 blandingen destilleret for at fjerne dimethylsulfoxidet. Den opnåede inddampningsrest blev renset ved kiselgelsøjlechromatografi til opnåelse af 760 mg 4-(3-methoxypropoxy)-2,3-dimethyl-pyridin N-oxid.
30 ’H-KliR(CDC1 s) S ; 2. 1 (n, 2H), 2. 2 (s. 3H). 2. 54(s. 3H). 3. 35 (s, 3H), 3. 55 (t, J=6Hz, 2H), 4. 1 (t, J=6Hz, 2H), 35 6. 65 (4, J=7. 4Hz, IH), 8. 16 (d, J=7. 4Hz, IH) 27 DK 171024 B1
Praparatlonseksempel 2 2-Chlormethyl-4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin 5 OCHjCHjCHjOCHj '"ώ
C1C H 2 N
10 20 ml eddikesyreanhydrid blev tilsat til 760 mg (3,6 mmol) 4-(3-methoxypropoxy)-2,3-dimethylpyridin N-oxid og ladt reagere ved 90 °C i 1 time. Reaktionsblandingen blev destilleret for at fjerne eddikesyrean-15 hydridet, fulgt af tilsætning af en mættet vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat. Den opnåede blanding blev ekstraheret med chloroform. Ekstraktet blev koncentreret til opnåelse af 700 mg 2-acetoxymethyl-4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin 20 som en brun olie.
500 mg natriumhydroxid og 15 ml ethanol blev tilsat til den ovenfor fremstillede 2-acetoxymethyl-4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin. Blandingen blev omrørt ved 50 °C i 1 time. Efter at reaktionen var tilen-25 de, blev reaktionsblandingen destilleret for at fjerne ethanol, fulgt af tilsætning af vand. Denne blanding blev ekstraheret med chloroform. Det opnåede chloroform lag blev koncentreret til opnåelse af 450 mg 2-hydroxy-methyl-4-(3-methoxypropoxy)3-methylpyridin som en brun 30 olie.
*H-.NMR (CDC1 o) $ ; 2. 04(s, 3H). 2.1 (o, 2H), 3. 35 (s, 3H), 3. 56 (t, 35 J*5. 7Hz, 2H), 4.12(t„ J=5. 7Hz, 2H), i. 64(s.
2H), 6. 7(d, J*7H2, IH). 8. 24(d. J=7H2. IH) 28 DK 171024 B1 450 mg af den ovenfor fremstillede 2-hydroxy-4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin blev opløst i 20 ml dichlormethan. Til denne opløsning blev 760 mg thio-nylchlorid tilsat dråbevis ved 0 °C. Den opnåede opløs-5 ning blev omrørt ved stuetemperatur i 2 timer. Efter af reaktionen var til ende, blev reaktionsblandingen destilleret for at fjerne dichlormethan og thionylchlorid. En mættet vandig opløsning af natrium-hydrogencarbonat blev tilsat til destillationsresten.
10 Den opnåede blanding blev ekstraheret med chloroform.
Det opnåede chloroform lag blev koncentreret til opnåelse af 470 mg 2-chlormethyl-4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin som et brunt krystallinsk stof.
15 1H-NMR (CDC1s) δ ; 2. 1 (m, 2H), 2. 27 (s. 3H), 3. 36(s,3H), 3.56 (t, J=5.7Hz, 2H), 4. 12 (t, J=5. 7Hz, 2H), 4.69 (s, 20 2H), 6. 71 (d, J=7Hz, IH), 8. 26 (d. J=7Hz, IH) 29 DK 171024 B1
Præparationseksempel 3 2-[(4- (3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl)-methyl- thio]-lH-benzimidazol 5 OCHsCHsCHsOCHa
""O
10 H
20 ml ethanol blev tilsat til en blanding af 280 mg (1,8 mmol) 2-mercapto-lH-benzimidazol, 470 mg (2 mmol) 2-chloromethyl-4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyri-din og 100 mg (2,4 mmol) natriumhydroxid. Den opnåede 15 blanding blev omrørt ved 50 °C i 3 timer. Efter at re aktionen var til ende, blev reaktionsblandingen destilleret for at fjerne ethanol. Den opnåede inddampnings-rest blev renset ved kiselgelsøjlechromatografi til opnåelse af 590 mg 2-[(4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyri-20 din-2-yl}methylthio]-lH-benzimidazol som et blegt gult krystallinsk stof.
•H-KHR(CDC1*) s ; 25 2.09(t, J=6.1 Hz, 2H), 2.26(s, 3H). 3.35(s,3H), 3. 56(t, J=6. 1Hz, 2H), 4. 13(t, J-6. 1Hz, 2H).
4.37 (s, 2H). 6.76 (d, J=6.1Hz, IH). 7.1 ~7.25 30 (n,2H). 7. 5(br, e. 2H). 8. 33 (i, J=6. 1Hz. IH) 5 DK 171024 Bl 30
Eksempel l 2-(4-(3-Methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl)methyl-sulflnyl-lH-benzlmidazol 0CH2CHaCH20CH3
10 H O
5 g 2-[(4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl}methylthio]-lH-benzimidazol blev opløst i en blanding af 100 ml dichlormethan og 25 ml diethylether. Til 15 denne opløsning blev der tilsat 2,83 g 85% m- chlorperbenzosyre i portioner ved -45 °C. Efter at reaktionen var til ende, blev 2 g triethylamin tilsat til reaktions blandingen og den således opnåede blanding blev opvarmet til -10 °C , fulgt af tilsætning af 20 50 ml IN natriumhydroxid. Det opnåede blanding blev om rørt ved stuetemperatur i 30 minutter. Den opnåede vandige lag blev vasket 2 gange med 20 ml dichlormethan og pH blev justeret til 11 med en 2 M vandig opløsning af ammoniumacetat. Det vandige lag blev ekstraheret 3 gan-25 ge med 50 ml dichlormethan. Det opnåede dichlormethan- lag blev vasket 2 gange med 50 ml af en mættet vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat, tørret over magnesiumsulfat og destilleret for at fjerne dichlormethan. Det opnåede olieagtige produkt blev om-30 krystalliseret fra dichlormethan/ether til opnåelse af 4,17 g af titelforbindelsen som et hvidt krystallinsk stof.
Smeltepunkt: 99 til 100 °C (sønderdeling).
35 1H-HMR(CDC13) $ ; 1.83-2. 09(o. 2H), 2.13(s,3H), 3. 34(s, 3H), 3.' 52 (t, J=6. 2Hz, 2H), 4.05 (t, J=6.2Hz. 2H), 31 DK 171024 B1 4.79(s, 2H), 6.70 (d, J=5.7Hz, IH), 7.07-7. 30 (m, 2H), 7. 30 -7. 60 (br, s, 2H). 8. 27 (d, J=5. 7Hz, IH) 5
Eksempel 2
Natriumsalt af 2-[(4-(3-methoxypropoxy)-3-methyl-py-rldln-2-yl) methylsuflnyl]-lH-benzlmidazol 10 · OCHjCHjCHjOCNj ,5 0 500 mg (1,46 mmol) 2-[{4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl)methylthio]-lH-benzimidazol blev opløst i 20 ml dichlormethan. Til denne opløsning blev der tilsat 320 mg 85% m-chlorperbenzosyre i portioner 20 ved -45 °C. Efter at reaktionen var til ende, blev 370 mg triethylamin tilsat reaktions blandingen. Den opnåede blanding blev opvarmet til -10 °C, fulgt af tilsætning af 30 ml af en mættet vandig opløsning af natriumcarbonat. Den således opnåede blanding blev om-25 rørt ved stuetemperatur i 30 minutter og ekstraheret med dichlormethan. Ekstraktet blev tørret over magnesiumsulfat og destilleret for at fjerne dichlormethan. Der opnåedes således et råprodukt. Dette råprodukt blev opløst i 14,6 ml 0,1 N vandig opløsning af natriumhy-30 droxid. Denne opløsning blev destilleret 3 gange med 30 ml ethanol for at fjerne vandet som en azeotropblanding med ethanol og tørret i vakuum. Ether blev tilsat til den opnåede inddampningsrest for at udfælde et hvidt krystallinsk stof. Dette krystallinske stof blev vasket 35 med ether 3 gange ved dekantering og tørret i vakuum 32 DK 171024 B1 til opnåelse af 530 mg af natriumsalt af 2-[{4-(3-me-thoxypropoxy)-3-methyl-pyridin-2-yl)methylsufinyl]-lH-benzimidazol.
Smeltepunkt: 140 til 141 °C (sønderdeling).
5 Y1 : 382 ’H-NMRiDUSO-d«) δ ; 1. 99(t, J=6. 1Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 3. 25(s, 3H).
1 0 3.49 (t, J=6.1Hz, 2H), 4.09 (t, J=6.1Hz, 2H).
4.56(ÅBq, J=14. 1Hz. Δ v=2l. 3Hz, 2H). 6. 8~ 6.9(b. 3H). 7. 4—7.5 (ο, 2H), 8.27 (d, J=5. 7Hz, · IH) 1 5

Claims (5)

  1. 2. Forbindelse ifølge krav l, kendetegnet ved, at den foreligger som natriumsalt.
  2. 3. Farmaceutisk præparat kendeteg net ved, at det omfatter en farmakologisk effektiv mængde af pyridinderivatet med formlen I som defineret i krav l eller et farmakologisk acceptabelt salt deraf og et farmakologisk acceptabelt bæremiddel.
  3. 4. Farmaceutisk præparat ifølge krav 3, ken detegnet ved, at det omfatter natriumsaltet af 2-[{4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl}me-thylsulfinyl]-lH-benzimidazol.
  4. 5. Farmaceutisk præparat ifølge krav 3, k e n - 25 detegnet ved, at det indeholder 0,1 til 100 g af forbindelsen pr. dosisenhed.
  5. 6. Anvendelse af pyridinforbindelsen med formlen I som defineret i krav l eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, til fremstilling af et farmaceutisk 30 præparat til behandling eller forbyggelse af mavesår hos en person der har behov herfor.
DK575887A 1986-11-13 1987-11-03 2-(4-(3-Methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl)methylsulfinyl-1H-benzimidazol eller salte deraf, farmaceutisk præparat med et indhold deraf samt anvendelse deraf til fremstilling af et præparat til behandling eller forebyggelse af mavesår DK171024B1 (da)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK199501442A DK174366B1 (da) 1986-11-13 1995-12-19 2-(substitueret methyl) -3-alkyl-4-(substitueret ethoxy)-pyridinforbindelser, farmaceutisk præparat, som indeholder en sådan, samt anvendelse af en sådan til fremstilling af et farmaceutisk præparat til behandling eller forebyggelse af mavesår

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP27053686 1986-11-13
JP27053686 1986-11-13
JP2198987 1987-02-02
JP2198987 1987-02-02
JP7778487 1987-03-31
JP7778487 1987-03-31

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK575887D0 DK575887D0 (da) 1987-11-03
DK575887A DK575887A (da) 1988-05-14
DK171024B1 true DK171024B1 (da) 1996-04-22

Family

ID=27283658

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK575887A DK171024B1 (da) 1986-11-13 1987-11-03 2-(4-(3-Methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl)methylsulfinyl-1H-benzimidazol eller salte deraf, farmaceutisk præparat med et indhold deraf samt anvendelse deraf til fremstilling af et præparat til behandling eller forebyggelse af mavesår
DK131893A DK131893A (da) 1986-11-13 1993-11-24 2-(Substitueret methyl)-4-(substitueret ethoxy)-5-(lavere alkyl)-pyridinforbindelser, farmaceutisk præparat, som indeholder sådanne samt anvendelse af en sådan forbindelse til fremstilling af et farmaceutisk præparat

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK131893A DK131893A (da) 1986-11-13 1993-11-24 2-(Substitueret methyl)-4-(substitueret ethoxy)-5-(lavere alkyl)-pyridinforbindelser, farmaceutisk præparat, som indeholder sådanne samt anvendelse af en sådan forbindelse til fremstilling af et farmaceutisk præparat

Country Status (18)

Country Link
US (3) US5045552A (da)
EP (3) EP0475456B1 (da)
JP (1) JP2544567B2 (da)
KR (1) KR910003330B1 (da)
CN (1) CN1018923B (da)
AT (2) ATE163011T1 (da)
AU (1) AU594836B2 (da)
CA (1) CA1265138A (da)
DE (4) DE19975035I2 (da)
DK (2) DK171024B1 (da)
ES (3) ES2112260T3 (da)
FI (1) FI90544C (da)
HK (1) HK194296A (da)
HU (1) HU198475B (da)
LU (1) LU90396I2 (da)
NL (1) NL990015I2 (da)
NO (2) NO170932C (da)
NZ (1) NZ222488A (da)

Families Citing this family (152)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62201884A (ja) * 1986-02-28 1987-09-05 Tokyo Tanabe Co Ltd ベンズイミダゾール誘導体及びその製造法
JPH0768125B2 (ja) * 1988-05-18 1995-07-26 エーザイ株式会社 酸不安定化合物の内服用製剤
AT391693B (de) * 1988-11-15 1990-11-12 Cl Pharma Verfahren zur herstellung von 3-5-dimethyl-4methoxypyridinderivaten sowie neues zwischenprodukt hierfuer
US5294629A (en) * 1988-11-22 1994-03-15 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Benzothiazole and benzimidazole derivatives and antiulcer agent containing the same
IE64199B1 (en) * 1988-12-22 1995-07-12 Haessle Ab Compound with gastric acid inhibitory effect and process for its preparation
SE8804629D0 (sv) * 1988-12-22 1988-12-22 Ab Haessle New therapeutically active compounds
US5049674A (en) * 1989-12-20 1991-09-17 Aktiebolaget Hassle Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles
US4965269A (en) * 1989-12-20 1990-10-23 Ab Hassle Therapeutically active chloro substituted benzimidazoles
ES2024357A6 (es) * 1990-12-05 1992-02-16 Genesis Para La Investigacion Procedimiento de obtencion de halohidrato de 2-halometil-3,5-dimetil-4-metoxipiri-dina.
NZ244301A (en) * 1991-09-20 1994-08-26 Merck & Co Inc Preparation of 2-pyridylmethylsulphinylbenzimidazole and pyridoimidazole derivatives from the corresponding sulphenyl compounds
US5504082A (en) * 1992-06-01 1996-04-02 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Pyridine compound and pharmaceutical compostions
ATE137969T1 (de) * 1992-08-21 1996-06-15 Eisai Co Ltd Benzimidazolverbindungen als antibiotika gegen campylobacter pylon
DK0683776T3 (da) * 1993-02-17 1999-10-18 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Substituerede heteroarylalkylthiopyridiner til bekæmpelse af Helicobacter-bakterier
ATE198887T1 (de) * 1993-06-29 2001-02-15 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Substituierte arylthioalkylthiopyridine
TW280770B (da) 1993-10-15 1996-07-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
CA2175235A1 (en) * 1993-10-29 1995-05-04 Takeshi Kawakita Pyridine compound and medicinal use thereof
KR0142815B1 (ko) * 1994-12-02 1998-07-15 정도언 신규한 5-피롤릴-6-할로게노-2피리딜메틸설피닐벤즈이미다졸 유도체
KR0179401B1 (ko) * 1994-02-28 1999-03-20 송택선 신규한 5-피롤릴-2-피리딜메틸설피닐벤즈이미다졸 유도체
HRP960232A2 (en) * 1995-07-03 1998-02-28 Astra Ab A process for the optical purification of compounds
US5824339A (en) * 1995-09-08 1998-10-20 Takeda Chemical Industries, Ltd Effervescent composition and its production
KR970032861A (ko) * 1995-12-29 1997-07-22 김준웅 헬리코박터 피로리 제거용 약제 투여방법
US6645988B2 (en) 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US6489346B1 (en) 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
EP0983263A1 (en) * 1997-05-30 2000-03-08 Dr. Reddy's Research Foundation Novel benzimidazole derivatives as antiulcer agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ES2232015T3 (es) 1997-07-25 2005-05-16 Altana Pharma Ag Inhibidor de las bombas de protones en combinacion terapeutica con sustancias antibacterianas.
AU1361399A (en) * 1997-10-14 1999-05-03 Eisai Co. Ltd. Pharmaceutical formulation comprising glycine as a stabilizer
US7230014B1 (en) 1997-10-14 2007-06-12 Eisai Co., Ltd. Pharmaceutical formulation comprising glycine as a stabilizer
IL137229A0 (en) 1998-01-14 2001-07-24 Uab Research Foundation Methods of synthesizing and screening inhibitors of bacterial nad synthetase enzyme, compounds thereof, and methods of treating bacterial and microbial infections with inhibitors of bacterial nad synthetase enzyme
US6861448B2 (en) 1998-01-14 2005-03-01 Virtual Drug Development, Inc. NAD synthetase inhibitors and uses thereof
DE19815634A1 (de) * 1998-04-07 1999-10-14 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 3-Methoxy-1-propanol
WO1999055158A1 (en) * 1998-04-30 1999-11-04 Sepracor Inc. S-rabeprazole compositions and methods
AU3870599A (en) * 1998-04-30 1999-11-16 Sepracor, Inc. R-rabeprazole compositions and methods
AU4387799A (en) * 1998-06-26 2000-01-17 Russinsky Limited Pyridine building blocks as intermediates in the synthesis of pharmaceutically active compounds
ES2192394T3 (es) 1998-08-10 2003-10-01 Winston Pharmateuticals Llc Profarmacos de inhibidores de la bomba de protones.
US6093734A (en) * 1998-08-10 2000-07-25 Partnership Of Michael E. Garst, George Sachs, And Jai Moo Shin Prodrugs of proton pump inhibitors
US7041313B1 (en) 1998-08-12 2006-05-09 Altana Pharma Ag Oral administration form for pyridin-2-ylmethylsulfinyl-1H-benzimidazoles
DE19843413C1 (de) * 1998-08-18 2000-03-30 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Neue Salzform von Pantoprazol
JP3926936B2 (ja) * 1998-11-16 2007-06-06 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 スルホキシド誘導体・アセトン錯体およびその製造法
US6852739B1 (en) * 1999-02-26 2005-02-08 Nitromed Inc. Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors
US6362202B1 (en) 1999-03-02 2002-03-26 Sepracor Inc. Methods and compositions using (−) norcisapride in combination with proton pump inhibitors or H2 receptor antagonists
US6353005B1 (en) 1999-03-02 2002-03-05 Sepracor, Inc. Method and compositions using (+) norcisapride in combination with proton pump inhibitors or H2 receptor antagonist
US6174902B1 (en) 1999-04-28 2001-01-16 Sepracor Inc. R-rabeprazole compositions and methods
EE200100660A (et) 1999-06-07 2003-04-15 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Ravimvorm happe suhtes labiilsete toimeainete jaoks, toimeaine üksus, selle valmistamismeetod ja mikrokerake
US6555139B2 (en) 1999-06-28 2003-04-29 Wockhardt Europe Limited Preparation of micron-size pharmaceutical particles by microfluidization
US6245913B1 (en) 1999-06-30 2001-06-12 Wockhardt Europe Limited Synthetic procedure for 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methylthio]-IH-benzimidazole hydrochloride and its conversion to omeprazole
US6436939B2 (en) 2000-03-31 2002-08-20 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Method for using 2-aryloxyalkylaminobenzoxazoles and 2-aryloxyalkylaminobenzothiazoles as H3 antagonists
EP1359912A4 (en) * 2000-06-19 2006-05-03 Eisai Co Ltd NEW METHODS USING PYRIDINE DERIVATIVES
US6544556B1 (en) * 2000-09-11 2003-04-08 Andrx Corporation Pharmaceutical formulations containing a non-steroidal antiinflammatory drug and a proton pump inhibitor
WO2002026210A2 (en) * 2000-09-29 2002-04-04 Geneva Pharmaceuticals Inc. Proton pump inhibitor formulation
WO2002045694A1 (en) 2000-12-07 2002-06-13 Altana Pharma Ag Rapidly disintegrating tablet comprising an acid-labile active ingredient
JP5009482B2 (ja) 2000-12-07 2012-08-22 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 酸に不安定な活性成分を含有する懸濁液の形の製薬製剤
SI1341524T1 (sl) 2000-12-07 2012-02-29 Nycomed Gmbh Farmacevtski pripravek v obliki paste, ki obsega kislinsko labilno učinkovino
NL1018295C2 (nl) * 2001-06-15 2002-12-17 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van 4-chloor-pyridine-n-oxiden.
WO2003024957A1 (en) * 2001-09-18 2003-03-27 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
WO2003063927A2 (en) * 2001-11-16 2003-08-07 Eisai Co. Ltd Compositions and methods to treat gastrointestinal disorders
SE0104295D0 (sv) * 2001-12-18 2001-12-18 Astrazeneca Ab New process
EP1487820A1 (en) * 2002-03-26 2004-12-22 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Crystalline forms of rabeprazole sodium
WO2003097011A1 (en) * 2002-05-17 2003-11-27 Eisai Co., Ltd. Compositions and methods using proton pump inhibitors
US20030228363A1 (en) * 2002-06-07 2003-12-11 Patel Mahendra R. Stabilized pharmaceutical compositons containing benzimidazole compounds
TW200410955A (en) 2002-07-29 2004-07-01 Altana Pharma Ag Novel salt of (S)-PANTOPRAZOLE
AU2003254282A1 (en) * 2002-08-01 2004-02-23 Nitromed, Inc. Nitrosated proton pump inhibitors, compositions and methods of use
AT413538B (de) * 2002-10-01 2006-03-15 Dsm Fine Chem Austria Gmbh Verfahren zur herstellung von substituierten pyridin-n-oxid-verbindungen
DE10254167A1 (de) 2002-11-20 2004-06-09 Icon Genetics Ag Verfahren zur Kontrolle von zellulären Prozessen in Pflanzen
EP1575941B1 (en) 2002-12-06 2012-04-11 Nycomed GmbH Process for preparing (S)-pantoprazole
DK1578742T3 (da) 2002-12-06 2013-01-21 Nycomed Gmbh Fremgangsmåde til fremstilling af optisk rene aktive forbindelser
BR0317425A (pt) * 2002-12-16 2005-11-16 Ranbaxy Lab Ltd Sal de rabeprazol, composição farmacêutica contendo o mesmo e processo para sua preparação
EP1572680A2 (en) * 2002-12-19 2005-09-14 Eva Pharmaceutical Industries Ltd. Solid states of pantoprazole sodium, known pantoprazole sodium hydrates, processes for their preparation.
EP1583507A2 (en) * 2003-01-07 2005-10-12 Ranbaxy Laboratories Limited Magnesium salt of imidazole derivative
US20040180935A1 (en) * 2003-02-28 2004-09-16 Dr. Reddy's Laboratories Limited Dr. Reddy's Laboratories Inc. Crystalline form Z of rabeprazole sodium and process for preparation thereof
EP1601667A2 (en) * 2003-03-12 2005-12-07 Teva Pharmaceutical Industries Limited Crystalline and amorphous solids of pantoprazole and processes for their preparation
US7608625B2 (en) * 2003-03-13 2009-10-27 Eisai R & D Management Co., Ltd. Method for treating bruxism and bruxism-related diseases
DE602004032524D1 (de) 2003-03-24 2011-06-16 Eisai R&D Man Co Ltd Verfahren zur herstellung von amorphem rabeprazole-natrium-salz
PE20050150A1 (es) 2003-05-08 2005-03-22 Altana Pharma Ag Una forma de dosificacion que contiene (s)-pantoprazol como ingrediente activo
CL2004000983A1 (es) 2003-05-08 2005-03-04 Altana Pharma Ag Composicion farmaceutica oral en forma de tableta que comprende a pantoprazol magnetico dihidratado, en donde la forma de tableta esta compuesto por un nucleo, una capa intermedia y una capa exterior; y uso de la composicion farmaceutica en ulceras y
WO2004101533A1 (en) * 2003-05-12 2004-11-25 Janssen Pharmaceutica, N.V. 1, 3, 4-benzotriazepin-2-one salts and their use as cck receptor ligands
MXPA05013316A (es) * 2003-06-10 2006-03-17 Teva Pharma Proceso para preparar bencimidazoles 2[-(piridinil)metil]sulfinil-sustituidos y derivados clorados novedosos de pantoprazol.
WO2004112756A1 (en) 2003-06-26 2004-12-29 Isa Odidi Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient
JP2007521314A (ja) * 2003-07-15 2007-08-02 アラーガン、インコーポレイテッド プロトンポンプ阻害薬の異性体純粋なプロドラッグを製造するための方法
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US20050232992A1 (en) * 2003-09-03 2005-10-20 Agi Therapeutics Limited Proton pump inhibitor formulations, and methods of preparing and using such formulations
TWI372066B (en) 2003-10-01 2012-09-11 Wyeth Corp Pantoprazole multiparticulate formulations
US20050075371A1 (en) * 2003-10-03 2005-04-07 Allergan, Inc. Methods and compositions for the oral administration of prodrugs of proton pump inhibitors
WO2005039640A1 (en) * 2003-10-03 2005-05-06 Allergan Inc. Compositions comprising trefoil factor family peptides and/or mucoadhesives and proton pump inhibitor prodrugs
WO2005077936A1 (en) 2004-02-11 2005-08-25 Ulkar Kimya Sanayii Ve Ticaret A.S. Pyridine benzimidazole sulfoxides with high purity
WO2005082337A2 (en) * 2004-02-18 2005-09-09 Allergan, Inc. Compositions comprising prodrugs of proton pump inhibitors
EP1715854A2 (en) * 2004-02-18 2006-11-02 Allergan, Inc. Prodrugs for the intravenous administration of proton pump inhibitors
CA2561700A1 (en) * 2004-04-16 2005-12-15 Santarus, Inc. Combination of proton pump inhibitor, buffering agent, and prokinetic agent
AU2005239838B2 (en) * 2004-05-07 2011-08-11 Takeda Gmbh Pharmaceutical dosage form comprising pellets as well as its manufacturing process
US8815916B2 (en) 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US7557217B2 (en) * 2004-06-30 2009-07-07 Eisai R&D Management Co., Ltd. Process for production of benzimidazole derivative salt precipitate
US8394409B2 (en) 2004-07-01 2013-03-12 Intellipharmaceutics Corp. Controlled extended drug release technology
US20060024362A1 (en) * 2004-07-29 2006-02-02 Pawan Seth Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture
CN1993350B (zh) * 2004-08-06 2010-05-12 卫材R&D管理有限公司 苯并咪唑衍生物与胺形成的盐及其制备方法
US10624858B2 (en) 2004-08-23 2020-04-21 Intellipharmaceutics Corp Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same
WO2006024890A1 (en) * 2004-08-30 2006-03-09 Apollo International Limited Improved process for rabeprazole sodium in amorphous form
CN100364989C (zh) * 2004-09-30 2008-01-30 江苏豪森药业股份有限公司 拉唑类衍生物及其盐和用途
US20080070942A1 (en) * 2004-09-30 2008-03-20 Jiangsu Hansen Pharmaceutical Co., Ltd. Prazole derivatives and salts thereof and use of same
EP2417986A1 (en) 2004-11-22 2012-02-15 Anadis Ltd. Bioactive compositions
US7638633B2 (en) 2005-02-21 2009-12-29 Cipla Limited Process for synthesis of proton pump inhibitors
WO2006120701A1 (en) * 2005-03-30 2006-11-16 Lupin Limited An improved process for the manufacture of rabeprazole sodium
US7601737B2 (en) 2005-07-26 2009-10-13 Nycomed Gmbh Isotopically substituted proton pump inhibitors
GB0525710D0 (en) * 2005-12-17 2006-01-25 Pliva Hrvatska D O O An improved process for preparing of substituted 2-benzimidazolesulfoxide compounds
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
EP1818331A1 (en) 2006-02-14 2007-08-15 EOS Eczacibasi Ozgun Kimyasal Urunler Sanayi Ve Ti Caret A.S. Process for the preparation of 2-[{4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl}methylsulfinyl]-1H-benzimidazole substantially free of sulfone impurity
DK2003130T3 (da) 2006-03-10 2011-12-12 Arigen Pharmaceuticals Inc Nyt pyridinderivat med anti-helicobacter pylori-aktivitet
CN104825397A (zh) 2006-04-03 2015-08-12 伊萨·奥迪迪 含有机溶胶涂层的受控释放递送物件
KR100771655B1 (ko) * 2006-04-24 2007-10-30 주식회사 카이로제닉스 라베프라졸 및 그 중간체의 제조방법
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
US7786309B2 (en) * 2006-06-09 2010-08-31 Apotex Pharmachem Inc. Process for the preparation of esomeprazole and salts thereof
US7863330B2 (en) 2006-06-14 2011-01-04 Rottapharm S.P.A. Deloxiglumide and proton pump inhibitor combination in the treatment of gastrointestinal disorders
WO2008017020A2 (en) * 2006-08-03 2008-02-07 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for preparing proton pump inhibitors
WO2008036201A1 (en) * 2006-09-19 2008-03-27 Alevium Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of proton pump inhibitors including the 1h-imidazo[4,5-b] pyridine moiety
CA2665226C (en) 2006-10-05 2014-05-13 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
EP2065379A4 (en) * 2006-10-13 2011-01-19 Eisai R&D Man Co Ltd BENZIMIDAZOLE HAVING INHIBITORY ACTIVITY OF GASTRIC ACID SECRETION
US20080103169A1 (en) 2006-10-27 2008-05-01 The Curators Of The University Of Missouri Compositions comprising acid labile proton pump inhibiting agents, at least one other pharmaceutically active agent and methods of using same
ES2390611T3 (es) 2006-12-18 2012-11-14 Arigen Pharmaceuticals, Inc. Agente de erradicación de Helicobacter pylori que tiene actividad inhibidora sobre la secreción de ácido gástrico
ITMI20062449A1 (it) 2006-12-19 2008-06-20 Dipharma Spa Forma cristallina di rabeprazolo sodico
WO2008080092A2 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising bile acid sequestrants for treating esophageal disorders
EP2118052A4 (en) * 2007-03-15 2010-04-14 Sun Pharma Advanced Res Co Ltd NEW PRODRUGS
WO2008146297A2 (en) * 2007-05-25 2008-12-04 Hetero Drugs Limited Improved process for amorphous rabeprazole sodium
US8247568B2 (en) * 2007-06-21 2012-08-21 Matrix Laboratories Ltd Process for the preparation of pure rabeprazole
EP2181106A1 (en) * 2007-07-17 2010-05-05 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation op pantoprazole sodium and pantoprazole sodium sesquihydrate
CN101497604B (zh) * 2008-01-30 2012-09-26 山东轩竹医药科技有限公司 含有被烷氧乙酰胺基氧基取代的吡啶的苯并咪唑衍生物
CN101497603B (zh) * 2008-01-30 2012-11-07 山东轩竹医药科技有限公司 含有被烷氧烷胺氧基取代的吡啶的苯并咪唑衍生物
SI22806A (sl) * 2008-06-23 2009-12-31 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Nove kristalinične oblike natrijevega rabeprazola
EP2420500A4 (en) 2009-04-09 2012-09-05 Arigen Pharmaceuticals Inc PYRIDINTHIODERIVATE AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION THEREOF AND WITH ANTI-HELIDOBACTER PYLORI EFFECT
WO2010134099A1 (en) 2009-05-21 2010-11-25 Cadila Healthcare Limited One pot process for preparing omeprazole and related compounds
WO2011004281A1 (en) 2009-07-09 2011-01-13 Alembic Limited A process for the preparation of amorphous form of rabeprazole sodium
CN102140099A (zh) 2010-02-02 2011-08-03 山东轩竹医药科技有限公司 新的吡啶衍生物
CA2795056C (en) * 2010-03-31 2015-03-24 Ranbaxy Laboratories Limited Salts of dexlansoprazole and their preparation
CN102219777B (zh) * 2010-04-19 2013-06-05 江苏豪森药业股份有限公司 制备雷贝拉唑钠的方法
CN101805327B (zh) * 2010-04-29 2012-11-21 郝志艳 一种雷贝拉唑钠化合物及其制法
WO2012027331A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
CN104114169A (zh) 2011-12-16 2014-10-22 阿托佩斯治疗有限公司 用于治疗嗜酸细胞性食管炎的crth2拮抗剂和质子泵抑制剂的组合物
CN104203938A (zh) 2012-01-21 2014-12-10 朱比兰特生命科学有限公司 用于制备2-吡啶基甲基亚硫酰基苯并咪唑、它们的类似物和光学活性对映体的方法
WO2014091450A1 (en) 2012-12-12 2014-06-19 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of rabeprazole
EA201591338A1 (ru) 2013-01-15 2016-01-29 Айронвуд Фармасьютикалз, Инк. Гастроретентивная лекарственная форма секвестранта желчных кислот с замедленным высвобождением для перорального применения
CN103073536B (zh) * 2013-01-17 2015-06-24 丽珠医药集团股份有限公司 一种艾普拉唑的制备方法
CN103709141A (zh) * 2013-10-14 2014-04-09 寿光富康制药有限公司 雷贝拉唑钠的晶型及无定形形式
CN104119315B (zh) * 2014-05-21 2016-03-02 丽珠医药集团股份有限公司 一种雷贝拉唑钠的制备方法
RU2554735C1 (ru) * 2014-08-20 2015-06-27 Открытое Акционерное Общество "Татхимфармпрепараты" Фармацевтическая композиция, содержащая рабепразол натрия, и способ ее получения
US20180015118A1 (en) 2015-02-03 2018-01-18 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating upper gastrointestinal disorders in ppi refractory gerd
US20170042806A1 (en) 2015-04-29 2017-02-16 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
WO2017145146A1 (en) 2016-02-25 2017-08-31 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Compositions comprising proton pump inhibitors
CN106083705A (zh) * 2016-06-14 2016-11-09 上药康丽（常州）药业有限公司 2‑羟甲基‑4‑（甲氧基丙氧基）‑3‑甲基吡啶盐酸盐的制备方法
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
CN106349220A (zh) * 2016-08-25 2017-01-25 岳阳正昊化学科技有限公司 一种右旋雷贝拉唑钠的纯化方法
EP3515426A1 (en) 2016-09-24 2019-07-31 Washington University INHIBITORS OF SARM1 NADase ACTIVITY AND USES THEREOF
AU2020354581A1 (en) 2019-09-24 2022-03-03 Prolacta Bioscience, Inc. Compositions and methods for treatment of inflammatory and immune diseases
JP2025532389A (ja) 2022-10-04 2025-09-29 ザビリュク，アルセニー 大動脈弁の石灰化の抑制

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
IL66340A (en) * 1981-08-13 1986-08-31 Haessle Ab Pharmaceutical compositions comprising pyridylmethyl-thiobenzimidazole derivatives,certain such novel derivatives and their preparation
SE8300736D0 (sv) * 1983-02-11 1983-02-11 Haessle Ab Novel pharmacologically active compounds
GB8417171D0 (en) * 1984-07-05 1984-08-08 Beecham Group Plc Compounds
SE8404065D0 (sv) * 1984-08-10 1984-08-10 Haessle Ab Novel biologically active compounds
DE3509333A1 (de) * 1985-03-15 1986-09-18 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Substituierte benzimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung als magensaeuresekretionshemmer
JPH0674272B2 (ja) * 1986-11-13 1994-09-21 エーザイ株式会社 ピリジン誘導体及びそれを含有する潰瘍治療剤
DE4036908A1 (de) * 1990-11-20 1992-05-21 Ruetgers Pagid Ag Nutausbildung

Also Published As

Publication number Publication date
ATE168111T1 (de) 1998-07-15
NO874477D0 (no) 1987-10-27
NO170932B (no) 1992-09-21
EP0268956A3 (en) 1990-07-25
DK575887A (da) 1988-05-14
ES2112260T3 (es) 1998-04-01
US5840910A (en) 1998-11-24
FI874709L (fi) 1988-05-14
ES2061471T3 (es) 1994-12-16
ES2061471T5 (es) 1998-07-16
NO2000006I1 (no) 2000-09-18
DE3789536D1 (de) 1994-05-11
NO170932C (no) 1992-12-30
HU198475B (en) 1989-10-30
CN1018923B (zh) 1992-11-04
DE3752167D1 (de) 1998-03-12
DE3789536T2 (de) 1994-08-18
DE3752201T2 (de) 1998-12-17
DE3752167T2 (de) 1998-06-25
EP0268956B2 (en) 1998-04-15
DK131893D0 (da) 1993-11-24
KR910003330B1 (ko) 1991-05-27
EP0475456B1 (en) 1998-02-04
EP0268956A2 (en) 1988-06-01
FI90544C (fi) 1994-02-25
HUT45524A (en) 1988-07-28
FI90544B (fi) 1993-11-15
NZ222488A (en) 1993-05-26
JPH05247035A (ja) 1993-09-24
CN87107777A (zh) 1988-06-01
NL990015I1 (nl) 1999-08-02
NL990015I2 (nl) 1999-09-01
JP2544567B2 (ja) 1996-10-16
DE3752201D1 (de) 1998-08-13
LU90396I2 (fr) 1999-07-07
DE3789536T3 (de) 1998-08-20
AU8113887A (en) 1988-05-19
US5998445A (en) 1999-12-07
CA1265138A (en) 1990-01-30
ES2118457T3 (es) 1998-09-16
US5045552A (en) 1991-09-03
DK575887D0 (da) 1987-11-03
KR880006229A (ko) 1988-07-22
EP0654471B1 (en) 1998-07-08
EP0654471A1 (en) 1995-05-24
AU594836B2 (en) 1990-03-15
DE19975035I2 (de) 2004-01-29
ATE163011T1 (de) 1998-02-15
DK131893A (da) 1993-11-24
HK194296A (en) 1996-11-01
EP0475456A1 (en) 1992-03-18
NO874477L (no) 1988-05-16
EP0268956B1 (en) 1994-04-06
FI874709A0 (fi) 1987-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0654471B1 (en) Pyridine derivatives, pharmaceutical compositions comprising the same, the use of the same for the manufacture of medicaments having therapeutic or preventative value, and process for preparing the same
US4689333A (en) 2-(2-pyridylmethylthio (sulfinyl)) benzimidazoles
US5039808A (en) Therapeutically active cyclopropyl substituted compound
EP0208452B1 (en) Pyridine derivatives, their production and use
JPH0572391B2 (da)
DK170559B1 (da) 2-(4-(alkoxyethoxy)-3-methylpyridin-2-yl)methyl-thio- og -sulfinyl-benzimidazoler, fremgangsmåder til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne
JPH0674272B2 (ja) ピリジン誘導体及びそれを含有する潰瘍治療剤
CA2615678C (en) Isotopically substituted pantoprazole
RU2035461C1 (ru) Производные пиридина
JP2718945B2 (ja) ピリジン誘導体及びそれを含有する潰瘍治療剤
JPH0625151B2 (ja) ２−置換シクロヘプトイミダゾ−ル誘導体、抗潰瘍剤及びその製造方法
AU641465B2 (en) 2((2-pyridinyl)methyl) sulfinyl)-1H-Benzimidazole derivatives
DK174366B1 (da) 2-(substitueret methyl) -3-alkyl-4-(substitueret ethoxy)-pyridinforbindelser, farmaceutisk præparat, som indeholder en sådan, samt anvendelse af en sådan til fremstilling af et farmaceutisk præparat til behandling eller forebyggelse af mavesår
EP0786461A1 (en) Pyridine derivatives, pharmaceutical compositions comprising the same, the use of the same for the manufacture of medicaments having therapeutic or preventative value, and a process for preparing the same
JP2576843B2 (ja) ピリジン誘導体
FI98064C (fi) Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen bentsimidatsolidipyridiniumjohdannaisten valmistamiseksi

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
CTFF Application for supplementary protection certificate (spc) filed

Free format text: CA 1999 00013, 19990512, EXPIRES: 20121103

PUP Patent expired