DK171234B1 - 5-Heterocyclyl-2,4-dialkyl-3H-1,2,4-triazol-3-thiazol-3-thioner samt farmaceutisk acceptable salte deraf - Google Patents

5-Heterocyclyl-2,4-dialkyl-3H-1,2,4-triazol-3-thiazol-3-thioner samt farmaceutisk acceptable salte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK171234B1
DK171234B1 DK514786A DK514786A DK171234B1 DK 171234 B1 DK171234 B1 DK 171234B1 DK 514786 A DK514786 A DK 514786A DK 514786 A DK514786 A DK 514786A DK 171234 B1 DK171234 B1 DK 171234B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compounds
heterocyclyl
formula
pharmaceutically acceptable
triazole
Prior art date
Application number
DK514786A
Other languages
English (en)
Other versions
DK514786A (da
DK514786D0 (da
Inventor
John M Kane
Francis P Miller
Original Assignee
Merrell Dow Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharma filed Critical Merrell Dow Pharma
Publication of DK514786D0 publication Critical patent/DK514786D0/da
Publication of DK514786A publication Critical patent/DK514786A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK171234B1 publication Critical patent/DK171234B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

DK 171234 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 5-hetero-cyclyl-2,4-dialkyl-3H-l,2,4-triazol-3-thioner samt farmaceutisk acceptable salte deraf. Disse forbindelser er anvendelige som antidepressive midler.
5
Fra Chem. Abstr. 90 (1979), nr. 203.971y, kendes der 3-quin-olyl-5-mercapto-l,2,4-triazoler, som angives at have antikon-vulsiv virkning.
10 Endvidere er forbindelsen 1,4-dimethyl-3-a-pyridyl-l,2,4-triazolin-5-thion beskrevet i Chem. Pharm. Bull. 20 (1972), 2096-2101. Forbindelsen er fremstillet i forbindelse med en påvisning af, at tilsvarende 1- eller 4-monosubstituerede forbindelser optræder i tautomere former, og der er ikke 15 nævnt noget om biologisk aktivitet af denne forbindelse.
Den foreliggende opfindelse angår forbindelser med formel (I) N—N-R2 20 *n “(I) R4 hvor R betyder halogen, alkyl med 1-6 carbonatomer, alkoxy med 1-6 carbonatomer, hydroxy eller trifluormethyl, n er 0, 1 eller 2, R2 og R4 uafhængigt betyder alkyl med 1-6 carbonatomer, og 5 Het betyder 3- eller 4-pyridyl, 2- eller 3-furyl, 2- eller 3-thienyl, pyrrol-2-yl, N-Ci_g-alkylpyrrol-2-yl, 2-, 3- eller 4-piperidinyl eller deres N-C^.g-alkylsubstituerede homologe, 6-isoquinolyl, 6-quinolyl eller 3-quinolyl, samt farmaceutisk acceptable salte deraf.
Halogen er fortrinsvis chlor eller fluor, og de foretrukne alkylgrupper er methyl og ethyl, selv om alle ligekædede, forgrenede og cycliske former deraf, såsom n-propyl, cyclo- 10 DK 171234 B1 2 pentyl, cyclohexyl og cyclopropyl, er omfattet deraf. Alkoxy-grupper omfatter ethere med alkyldele, der er parallelle med alkylgruppen med 1-6 carbonatomer. Fortrinsvis er η 1, hvilket repræsenterer en monosubstitueret heterocyclisk 5 gruppe, hvor R-substituenten er en gruppe anbragt på et hvilket som helst carbonatom i den heterocycliske gruppe.
Ved disubstituering (selv om dette ikke foretrækkes) er de to R-substituenter også anbragt på et carbonatom i den heterocycliske gruppe. R2 og R4 står fortrinsvis hver især for 10 methyl eller ethyl.
Som gruppen Het foretrækkes 4-pyridyl, med eller uden R-substituent, især hvis Rn er monochlor eller monomethyl. Kendte salte dannet med de heterocycliske grupper anvendes 15 sædvanligvis, idet hydrochloridet er bekvemt og alment anvendt. Sådanne salte fremstilles ved standardmetoder, der er kendte i teknikken.
Forbindelserne med formel (I) kan let fremstilles under 20 anvendelse af analoge metoder og processer, der er kendte i teknikken, som det kan ses af det efterfølgende reaktionsskema :
Reaktionsskema:
25 S
opløsningsmiddel (A) R2NHNH2 + R4NCS ^ r4nhc-nr2-nh2 (II) (III) (IV) 30
S
opløsningsmiddel (B) (IV) + Rn-(Het)-C0C1 ^ 35 (V)
O S
II II
Rn-(Het)-C-NHNR2-CNHR4 (VI) DK 171234 B1 3 (C) (VI) + NaHC03 --^ (I) hvor R2, R4 og Rn-Het er som defineret ovenfor.
I trin A udføres fremstillingen af thiosemicarbaziderne med 5 formel (IV) let ved omsætning af en hydrazin med formel (II) med et isothiocyanat med formel (III) ved at bringe reaktanterne i kontakt i et egnet opløsningsmiddel. Reaktionen er ganske hurtig og kan udføres fra 0eC til stuetemperatur.
Selv om reaktionen skrider hurtigt frem, kan blandingen 10 henstå i op til 24 timer uden signifikant fald i udbytte. Tilbagesvalingsbetingelser kan anvendes, men er ikke foretrukket. Næsten alle opløsningsmidler, undtagen vand og organiske syrer, kan anvendes. Vandfri alkoholer, fortrinsvis ethanol eller methanol, foretrækkes, selv om DMF, CHCI3, 15 CH2CI2, THF og Et20 også kan anvendes. De nødvendige hydraziner og isothiocyanater er let tilgængelige, men kan fremstilles ved hjælp af teknik, der er helt indlysende for en fagmand.
20 I trin B kan de ønskede heterocyclylsubstituerede thiosemi-carbazider med formel (VI) fremstilles ved omsætning af thiosemicarbaziderne med formel (IV) med et R-substitueret heterocyclylchlorid med formel (V) i et aprotisk opløsningsmiddel, såsom pyridin, CHC13 og THF. Acyleringen skrider 25 ret let frem ved temperaturer fra 0°C til stuetemperatur i løbet af 3-24 timer, selv om der kan arbejdes ved forhøjede temperaturer, f.eks. tilbagesvalingstemperaturer. Syrehalo-geniderne med formel (V) er almindeligvis kommercielt tilgængelige, men de kan også fremstilles ud fra de tilsvarende 30 syrer, som er tilgængelige ud fra indlysende udgangsmaterialer. 1 trin C underkastes heterocyclylthiosemicarbaziderne med formel (VI) en ringslutningsreaktion, som udføres ved op-35 varmning af forbindelserne med formel (VI) i en vandig base, fortrinsvis under anvendelse af 1 molækvivalent af basen, DK 171234 B1 4 f.eks. natriumbicarbonat eller natriumhydroxid. Alkoholiske baser kan anvendes, men er mindre ønskelige. Reaktionen udføres ved ca. tilbagesvalingstemperaturen for opløsningsmidlet, fortrinsvis 65-100°C. I praksis skal thiosemicarb-5 aziderne med formel (VI) ikke renses til anvendelse på trin C, således at endog 1:1 blandinger med pyridin-hydrochlorid kan anvendes.
De følgende specifikke eksempler gives til illustration af 10 fremstillingen af de her omhandlede forbindelser, selv om omfanget af de eksemplificerede forbindelser ikke er begrænset hertil, idet dette er indlysende på grund af den lethed, hvormed forbindelserne med formel (I) kan fremstilles.
15 Ombytninger eller modifikationer og anvendelse af de nødvendige mellemprodukter og opløsningsmidler er nærliggende for en kemiker.
Fremstilling af R2.R^-disubstituerede thiosemicarbazider 20
Eksempel 1 2.4-Dimethvlthiosemicarbazid
Til en omrørt opløsning af 16,0 ml (3,00 x 10-1 mol) methyl-25 hydrazin og 50 ml molekylsigtetørret ethanol sættes dråbevis en opløsning af 22,0 g (3,00 x 10"1 mol) methylisothiocyanat og 30 ml molekylsigtetørret ethanol. Reaktionen er exotermisk og tilbagesvaler svagt, efterhånden som isothiocyanatet tilsættes. Der dannes hurtigt et bundfald. Efter omrøring 30 natten over afkøles reaktionen i et isbad. Bundfaldet opsamles derefter ved filtrering, vaskes med en smule koldt iso-propanol og tørres ved sugning, hvilket giver 26,7 g (75%) af et bleggult pulver. Dette materiale krystalliseres to gange fra vand og to gange fra isopropanol, hvilket giver 35 14,7 g (41%) små, farveløse nåle, smp. 135-137°C.
DK 171234 B1 5
Fremstilling af l-Rn-heterocvclovl-R2.R^-disubstituerede thiosemicarbazider
Eksempel 2 5 2.4-Dimethvl-l-(4-Pvridovll-thiosemicarbazid
Til en omrørt opløsning af 6,7 g (5,6 x 10“2 mol) 2,4-dimeth-ylthiosemicarbazid og 150 ml pyridin sættes dråbevis 10,0 g (5,62 x 10”2 mol) 4-pyridoylchlorid-HCl. Efter omrøring i 10 17 timer afdampes opløsningsmidlet til tørhed, hvilket giver en blanding af det ønskede 1-(4-pyridoyl)-2,4-dimethylthio-semicarbazid og pyridin-hydrochlorid. Almindeligvis anvendes denne blanding uden yderligere rensning på det efterfølgende ringslutningstrin. Hvis der ønskes rent 1-(4-pyridoyl)-2,4-15 dimethylthiosemicarbazid, behandles ovennævnte blanding med vand, og det ikke-opløselige materiale opsamles ved filtrering. Efter tørring ved sugning krystalliseres dette materiale.
20 Eksempel 3 2.4-Dimethvl-l-f2-thienovl)-thiosemicarbazid
Til en en omrørt opløsning af 3,75 g (3,15 x 10"2 mol) 2,4-dimethylthiosemicarbazid og 30 ml pyridin sættes ved stue-25 temperatur dråbevis 3,20 ml (2,99 x 10-2 mol) 2-thiophen-carbonylchlorid. Efter omrøring natten over afdampes pyridi-net ved formindsket tryk, og koncentratet behandles med H2O. Det resulterende, halvfaste produkt ekstraheres over i ethylacetat. Ethylacetatekstrakten vaskes med mættet NaCl 30 og tørres derefter over vandfrit Na2S04· Tørringsmidlet fjernes ved frafiltrering, og filtratet inddampes ved formindsket tryk, hvilket efterlader et svagt gulligt faststof, som behandles med ether, og faststoffet opsamles ved filtrering, hvilket giver 4,7 g (68%) farveløst pulver, smp. 176-35 178’C.
6 DK 171234 B1
Fremstilling af slutprodukter Eksempel 4 5-(4-Pvridvl)-2.4-dimethvl-3H-l.2.4-triazol-3-thion 5
En 1:1 blanding fremstillet ifølge eksempel 2 og 100 ml l M (1,00 x 10"1 mol) vandigt NaHC03 omrøres og opvarmes til tilbagesvaling. Efter tilbagesvaling i 15 timer får reaktionen lov til af afkøle i et isbad. Det resulterende bund-10 fald opsamles ved filtrering og tørres ved sugning. Det ønskede produkt krystalliseres fra ethylacetat:hexan til opnåelse af 4,1 g (35%) store, farveløse plader, smp. 150-152 * C.
15 Eksempel 5 2.4-Dimethvl-5-f 2-thienvl^-3H-1.2.4-triazol-3-thion
En omrørt blanding af 4,7 g (2,0 x 10"2 mol) 2,4-dimethyl-1-(2-thienoyl)-thiosemicarbazid fremstillet ifølge eksempel 20 3 og 200 ml 1 M (2,0 x 10”2 mol) vandigt NaHC03 opvarmes til tilbagesvaling i 6 timer. Derefter anbringes reaktionsblandingen i køleskab i nogle timer, før bundfaldet opsamles ved filtrering. Krystallisation fra isopropanol giver 3,6 g (83%) lange, farveløse nåle, smp. 128-129“C.
25 På tilsvarende måde fremstilles ved ombytning af reaktanterne ifølge eksemplerne 1-3 med egnede R2,R4“disubstituerede reaktanter og ved i alt væsentligt at følge metoderne ifølge eksempel 4 og 5 2,4-dimethyl-5-heterocyclyl-3H-l,2,4-triazol-30 3-thioner med formel (I) , hvor den heterocycliske forbindelse har den ovenfor nævnte betydning for Rn-Het.
Andre forbindelser med formel (I) kan fremstilles på lignende måde under anvendelse af metoderne ifølge eksemplerne 1-5.
Under anvendelse af standardlaboratoriemetodik kan de far- 35 DK 171234 B1 7 makologiske egenskaber og deres relative styrke let bestem mes. Ved sammenligning med andre midler, der klinisk vides at være anvendelige som antidepressive midler, kan dosissystemet let bestemmes af fagfolk.
5
Forsøgsafprøvning til forebyggelse af reserpinfremkaldt ptosis hos mus og rotter er således et standardforsøg. I disse forsøgsgrupper anbringes vejede mus eller rotter individuelt i trådbure og får indgivet forsøgsforbindelse 10 eller grundmasse. På et bestemt tidspunkt derefter indgives reserpin, fremstillet som 4 mg/ml opløsning i fortyndet eddikesyre, subkutant til rotterne i en dosis på 4 mg/kg og til mus som en 0,2 mg/ml opløsning i fortyndet eddikesyre intravenøst i en dosis på 2 mg/kg i en halevene. I hvert 15 forsøg undersøges dyrene individuelt i en plexiglascylinder 90 minutter senere. Forebyggelse eller forsinkelse i ptosis betragtes som signifikant, hvis den gennemsnitlige lukning af begge øjne er mindre end 50% efter iagttagelse i 30 sekunder. ED50 for forebyggelse af ptosis defineres som den 20 dosis af forsøgsforbindelsen, der signifikant forhindrer ptosis hos 50% af forsøgsdyrene.
Ved disse forsøg har imipramin en ED50 på 2,6 mg/kg (ved en præ-behandlingstid på 30 minutter) hos rotter. Hos mus har 25 imipramin en ED50 på 4,1 mg/kg ved en præ-behandlingstid på 60 minutter. For forbindelsen fremstillet ifølge eksempel 5 er den tilsvarende værdi mellem 0,25 og 0,5 mg/kg hos begge dyrearter ved en præ-behandlingstid på 30 minutter. 1 2 3 4 5 6
Et andet forsøg til vurdering af den antidepressive aktivitet 2 er afprøvning for antagonisme over for RO-4-1284-fremkaldt 3 hypotermia (Niemegeers, J.E. Carlos, "Antagonism of Reserpine 4 - Like Activity", udgivet af S. Fielding og Lal, publiceret 5 af Futura, side 73-98). Ved dette forsøg vejes grupper af 6 hanmus og anbringes individuelt i tremmebure. Den rektale temperatur hos hver mus noteres, og derefter indgives for- DK 171234 B1 8 søgsforbindelsen eller grundmassen. På et udvalgt tidspunkt derefter indgives RO-4-1284, fremstillet som en 2 ml/mg opløsning i destilleret vand, i en dosis på 20 mg/kg i.p. Derefter anbringes mus i et koldt rum (ca. 2eC) i 30 minutter 5 og føres derefter tilbage til stuetemperatur i 30 minutter.
På dette tidspunkt (60 minutter efter indgift af RO-4-1284) noteres den rektale temperatur igen hos musene. Under disse betingelser forårsager RO-4-1284 et fald i den rektale temperatur på 10-12‘C. Sluttemperaturerne hos kontrolgrupperne 10 på 10 mus behandlet med RO-4-1284 fra et antal forsøg kombineres til dannelse af en "historisk kontrol" på 100 mus. Denne kontrol opdateres periodisk ved erstatning af de ældste data. Ethvert dyr, der er behandlet med lægemiddel, og som har en sluttemperatur (efter RO-4-1284) , som er højere end 15 gennemsnittet +2 standardafvigelser af RO-4-1284-historisk kontrol, anses for at udvise signifikant antagonisme over for den hypotermiske virkning af RO-4-1284. ED50 for antagonisme defineres som den dosis af forsøgsforbindelsen, som hos 50% af forsøgsdyrene signifikant antagoniserer RO-20 4-1284-fremkaldt hypotermia.
Ved anvendelse af en præ-behandlingstid på 60 minutter og disse kriterier for vurdering af virkninger viser desipramin sig at have en ED50 på 0,1 mg/kg i.p., imipramin en ED50 på 25 1,8 mg/kg i.p. og "Catron" en ED50 på 0,7 mg/kg i.p. Den ifølge eksempel 5 fremstillede forbindelse har efter en præ-behandlingstid på 30 minutter en ED50 på mellem 0,5 og 1,0 mg/kg ved samme forsøg. 1 2 3 4 5 6 På grundlag af standardlaboratoriemetodik og sammenlignings 2 undersøgelser med kendte midler forventes det, at forbindel 3 serne ifølge den foreliggende opfindelse har farmakologiske 4 virkninger, der almindeligvis tilskrives antidepressive 5 midler, og forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse 6 vil således højne sindsstemningen hos patienter, der lider af depressioner, og vil derfor have en slutanvendelse til DK 171234 B1 9 behandling af patienter, der lider af endogene depressioner, et udtryk, der er synonymt med psykotisk eller involutionel depression. Ved denne anvendelse viser forbindelsen med formel (I) en relativt hurtig start af virkning og har for-5 længet varighed af aktivitet. Almindeligvis forventes det, at forbindelserne udviser deres antidepressive virkninger ved dosisniveauer på ca. 0,25-25 mg/kg legemsvægt pr. dag, selv om graden af alvorligheden af sygdomstilstanden, patientens alder og andre faktorer bestemt af den behandlende 10 diagnostiker naturligvis vil påvirke det nøjagtige tidsskema og dosisskema, der er egnet for hver enkelt patient. Almindeligvis er parenteralt indgivne doser ca. 1/4 til 1/2 af den oralt indgivne dosis.
15 Til oral indgift kan forbindelserne formuleres i faste eller flydende præparater, såsom kapsler, piller, tabletter, pastiller, pulvere, opløsninger, suspensioner eller emulsioner.
De faste dosisenhedsformer kan være en kapsel, som kan være af den gængse gelatinetype, der f.eks. indeholder smøremidler 20 og indifferente fyldstoffer, såsom lactose, saccharose eller majsstivelse. I en anden udførelsesform kan forbindelserne med den almene formel (I) være tabletteret med konventionelle tabletgrundmasser, såsom lactose, saccharose og majsstivelse; i kombination med bindemidler, såsom acacia, majsstivelse 25 eller gelatine, disintegreringsmidler, såsom kartoffelstivelse eller algininsyre, og et smøremiddel, såsom stearinsyre eller magnesiumstearat.
Til parenteral indgift kan forbindelserne indgives som in-30 jicerbare doser af en opløsning eller suspension af forbindelsen i et fysiologisk acceptabelt fortyndingsmiddel med et farmaceutisk acceptabelt bærestof, som kan være en steril væske, såsom vand, alkoholer, olier eller andre acceptable, organiske opløsningsmidler med eller uden tilsætning af et 35 overfladeaktivt middel og andre farmaceutisk acceptable hjælpestoffer. Eksempler på olier, der kan anvendes i disse DK 171234 B1 10 præparater, er olier af mineralsk, animalsk, vegetabilsk eller syntetisk oprindelse, f.eks. jordnøddeolie, soyabøn-neolie og mineralolie. Almindeligvis er vand, en fysiologisk saltopløsning, vandig dextrose og beslægtede sukkeropløsnin-5 ger, ethanol og glycoler, såsom propylenglycol eller poly-ethylenglycol, eller 2-pyrrolidon foretrukne flydende bærestoffer, især til injicerbare opløsninger.
Forbindelserne kan indgives i form af en depotinjektion 10 eller et implantationspræparat, som kan formuleres på en sådan måde, at det tillader forsinket frigivelse af den aktive ingrediens. Den aktive ingrediens kan sammenpresses til pellets eller små cylindre og implanteres subkutant eller intramuskulært som depotinjektioner eller implanta-15 tioner. I implantationer kan være anvendt indifferente materialer, såsom biosønderdelelige polymere eller syntetiske siliconer, f.eks. "Silastic"®, en siliconegummi fremstillet af The Dow-Corning Corporation.
20 Som det gælder for mange klasser af forbindelser, der er alment egnede til en hvilken som helst farmakologisk aktivitet med terapeutisk slutanvendelse, foretrækkes visse subgeneriske grupper og visse specifikke medlemmer af klassen på grund af deres samlede terapeutiske index og biokemiske 25 og farmakologiske profil. I dette tilfælde foretrækkes de forbindelser, hvor R-substituenten er chlor eller fluor, den heterocycliske ring Rn er en 4- eller 3-pyridyl, og hvor hver heterocyclisk ring har en chlor- eller fluorsub-stituent knyttet dertil.
30

Claims (4)

  1. 2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Rn-(Het)- er 4-pyridyl.
  2. 3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, kendete g-15 net ved, at R2 og R4 begge er methyl.
  3. 4. Forbindelse ifølge krav 1 eller 3, kendetegnet ved, at n er 1.
  4. 5. Forbindelse ifølge krav 2 eller 3, kendeteg net ved, at den er 5-(4-pyridyl)-2,4-dimethyl-3H-l,2,4-triazol-3-thion.
DK514786A 1985-10-29 1986-10-28 5-Heterocyclyl-2,4-dialkyl-3H-1,2,4-triazol-3-thiazol-3-thioner samt farmaceutisk acceptable salte deraf DK171234B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US79236785A 1985-10-29 1985-10-29
US79236785 1985-10-29

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK514786D0 DK514786D0 (da) 1986-10-28
DK514786A DK514786A (da) 1987-04-30
DK171234B1 true DK171234B1 (da) 1996-08-05

Family

ID=25156665

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK514786A DK171234B1 (da) 1985-10-29 1986-10-28 5-Heterocyclyl-2,4-dialkyl-3H-1,2,4-triazol-3-thiazol-3-thioner samt farmaceutisk acceptable salte deraf

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4952593A (da)
EP (1) EP0226755B1 (da)
JP (1) JPH0733382B2 (da)
KR (1) KR900000368B1 (da)
CN (1) CN1017899B (da)
AR (1) AR243179A1 (da)
AT (1) ATE66218T1 (da)
AU (1) AU587293B2 (da)
CA (1) CA1289962C (da)
DE (1) DE3680885D1 (da)
DK (1) DK171234B1 (da)
ES (1) ES2040200T3 (da)
FI (1) FI90076C (da)
GR (1) GR3002484T3 (da)
HU (1) HU196988B (da)
IE (1) IE58970B1 (da)
IL (1) IL80435A (da)
NO (1) NO864307L (da)
NZ (1) NZ218085A (da)
PH (1) PH22363A (da)
PT (1) PT83637B (da)
ZA (1) ZA868116B (da)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4847276A (en) * 1988-09-06 1989-07-11 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Treatment of thromobocytosis with 5-(4-chlorophenyl)-2,4-diemthyl-3H-1,2,4-triazole-3-thione
US5120347A (en) * 1990-06-21 1992-06-09 Rohm And Haas Company Aryl triazole herbicides

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1066200B (de) * 1954-10-13 1959-10-01 The Upjohn Company, Kalamazoo, Mich. (V. St. A.) Verfahren zur Herstellung von Sulfonamiden heterocyclischer Verbindungen
US3037916A (en) * 1956-02-24 1962-06-05 American Cyanamid Co Fermentation of tetracycline
BE620935A (da) * 1961-08-09
DE2714880A1 (de) * 1977-04-02 1978-10-26 Hoechst Ag Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
NO864307L (no) 1987-04-30
IL80435A (en) 1991-06-10
CN1017899B (zh) 1992-08-19
IE58970B1 (en) 1993-12-01
EP0226755B1 (en) 1991-08-14
PH22363A (en) 1988-08-12
PT83637B (pt) 1989-01-17
KR900000368B1 (ko) 1990-01-25
DK514786A (da) 1987-04-30
AU6440886A (en) 1987-04-30
FI90076B (fi) 1993-09-15
PT83637A (en) 1986-11-01
FI864378A0 (fi) 1986-10-28
IE862833L (en) 1987-04-29
ZA868116B (en) 1987-06-24
DE3680885D1 (de) 1991-09-19
ATE66218T1 (de) 1991-08-15
HUT42469A (en) 1987-07-28
FI864378L (fi) 1987-04-30
ES2040200T3 (es) 1993-10-16
AU587293B2 (en) 1989-08-10
CN86107126A (zh) 1987-06-10
CA1289962C (en) 1991-10-01
JPS62106092A (ja) 1987-05-16
US4952593A (en) 1990-08-28
FI90076C (fi) 1993-12-27
JPH0733382B2 (ja) 1995-04-12
NO864307D0 (no) 1986-10-28
DK514786D0 (da) 1986-10-28
GR3002484T3 (en) 1992-12-30
NZ218085A (en) 1989-08-29
HU196988B (en) 1989-02-28
EP0226755A1 (en) 1987-07-01
AR243179A1 (es) 1993-07-30
KR870004018A (ko) 1987-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0435177B1 (en) 4-Benzyl-5-phenyl-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-ones and their use as anticonvulsants
US4912095A (en) 5-aryl-2,4-dialkyl-3H-1,2,4-triazole-3-thiones useful as antidepressants
EP0221485B1 (en) 5-aryl-2,4-dialkyl-3h-1,2,4-triazole-3-thiones and their use as antidepressants
DK172668B1 (da) 5-Aryl-3H-1,2,4-triazol-3-oner, deres anvendelse til fremstilling af lægemidler til behandling af neurodegenerative sygdomm
US4775688A (en) 5-aryl-2,4-dialkyl-3H-1,2,4-triazole-3-thiones and their use as antidepressants
JPS63170313A (ja) ５−アリール−３ｈ−１，２，４，−トリアゾール−３−オン類の抗痙攣剤としての用途
DE3881712T2 (de) 3-Aryl-5-alkylthio-4H-1,2,4-triazole.
EP0226755B1 (en) 5-heterocyclic-3h-1,2,4-triazole-3-thiones and their use as antidepressants
AU704798B2 (en) 3-phenyl-1,4-dialkyl-1,2,4-triazolium salts and their use as antidepressants
CA1285952C (en) 5-naphthyl-2,4-dialkyl-3h-1,2,4-triazole-3-thiones and their use as antidepressants
EP0280867A1 (en) Process for the preparation of 5-aryl-2,4-dialkyl-3H-1,2,4-triazole-3-thiones
CA1323371C (en) Process for the preparation of 5-aryl-2,4-dialkyl-3h-1,2,4-triazole-3-thiones
JPS63201175A (ja) ５‐アリール‐２，４‐ジアルキル‐３ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐３‐チオン類の製法

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed