DK171274B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af 3,3'-azo-bis-(6-hydroxy-benzoesyre) samt azobenzener som mellemprodukter dertil - Google Patents

Fremgangsmåde til fremstilling af 3,3'-azo-bis-(6-hydroxy-benzoesyre) samt azobenzener som mellemprodukter dertil Download PDF

Info

Publication number
DK171274B1
DK171274B1 DK135581A DK135581A DK171274B1 DK 171274 B1 DK171274 B1 DK 171274B1 DK 135581 A DK135581 A DK 135581A DK 135581 A DK135581 A DK 135581A DK 171274 B1 DK171274 B1 DK 171274B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
formula
compound
lower alkyl
salt
azo
Prior art date
Application number
DK135581A
Other languages
English (en)
Other versions
DK135581A (da
Inventor
Karl Hubert Agback
Alf Sigurd Nygren
Original Assignee
Pharmacia Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia Ab filed Critical Pharmacia Ab
Publication of DK135581A publication Critical patent/DK135581A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK171274B1 publication Critical patent/DK171274B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C245/00—Compounds containing chains of at least two nitrogen atoms with at least one nitrogen-to-nitrogen multiple bond
    • C07C245/02—Azo compounds, i.e. compounds having the free valencies of —N=N— groups attached to different atoms, e.g. diazohydroxides
    • C07C245/06—Azo compounds, i.e. compounds having the free valencies of —N=N— groups attached to different atoms, e.g. diazohydroxides with nitrogen atoms of azo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C245/08—Azo compounds, i.e. compounds having the free valencies of —N=N— groups attached to different atoms, e.g. diazohydroxides with nitrogen atoms of azo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the two nitrogen atoms of azo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings, e.g. azobenzene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
    • C09B29/00—Monoazo dyes prepared by diazotising and coupling
    • C09B29/10—Monoazo dyes prepared by diazotising and coupling from coupling components containing hydroxy as the only directing group
    • C09B29/12—Monoazo dyes prepared by diazotising and coupling from coupling components containing hydroxy as the only directing group of the benzene series
    • C09B29/14—Hydroxy carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
    • C09B43/00—Preparation of azo dyes from other azo compounds
    • C09B43/18—Preparation of azo dyes from other azo compounds by acylation of hydroxyl group or of mercapto group
    • C09B43/24—Preparation of azo dyes from other azo compounds by acylation of hydroxyl group or of mercapto group with formation of —O—SO2—R or —O—SO3H radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

DK 171274 B1
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 3,3'-azo-bis-(6-hydroxybenzoesyre) med formlen I
HOCX^ COOH
HQ— ^-----N s N yy" "QH
5 og salte deraf, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det, der er angivet i den kendetegnende del af krav 1. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen gør det muligt at fremstille forbindelsen med formlen I og dens salte, især farmaceutisk tolerable salte, med meget høj renhed, f.eks.
10 98% eller mere, og med gode udbytter.
Opfindelsen angår også hidtil ukendte azobenzener med den almene formel IV, som angivet i krav 6.
Forbindelsen med formlen I er kendt og har fundet kommerciel anvendelse som farvestof. En kendt metode til fremstilling af 15 forbindelsen I går ud på, at 3,3'-azo-6-chlor-6'-hydroxy-dibenzoesyre hydrolyseres alkalisk ved høj temperatur, eventuelt i nærværelse af kobber, jfr. f.eks. DE-PS 278613.
Ved en alternativ kendt fremstillingsmetode fremstilles den pågældende forbindelse ved en tilsvarende alkalisk hydrolyse 20 af 3,3'-azo-bis-(6-chlorbenzoesyre); se f.eks. GB-PS 408676.
Ved en tredje kendt fremstillingsmetode diazoteres 5-aminosa-licylsyre og kobles med salicylsyre i nærværelse af trivalent chrom, hvorefter det dannede chromcomplex sønderdeles til frigørelse af forbindelsen I; jfr. f.eks. DE-PS 590321. 1
Den førstnævnte fremstillingsmetode er den, der anvendes kommercielt. Det har vist sig, at det ved denne hydrolyse af 3,3'-azo-6-chlor-6'-hydroxy-dibenzoesyre vundne produkt ikke 2 DK 171274 B1 er rent, men indeholder forholdsvis store mængder udgangsmateriale (f.eks. 20 - 30%). Endvidere er det ønskede slutprodukt I ikke stabilt ved de hårde hydrolysebetingelser, men sønderdeles, bl.a. til 5-aminosalicylsyre.
5 Det ville i og for sig være teoretisk muligt at adskille slutproduktet I fra udgangsmaterialet, f.eks. ved anvendelse af væskechromatografisk analyseteknik. Sådanne separationsmetoder er altid økonomisk umulige at tilpasse til praktisk præparativ anvendelse. På grund af de meget ens 10 egenskaber hos udgangs- og slutforbindelserne har det heller ikke været muligt at adskille disse ved krystallisation.
Den alternative syntesevej via chromcomplexet med forbindelsen I giver heller ikke noget rent produkt, eftersom der altid forekommer forureninger af chrom. På grund af 15 sådanne forureninger kan den på denne måde fremstillede forbindelse I f.eks. ikke anvendes som lægemiddel.
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer en teknisk simpel og økonomisk gunstig, hidtil ukendt fremgangsmåde til fremstilling af 3,3'-azo-bis-(6-hydroxybenzoesyre) med 20 formlen I, hvorved det ønskede produkt fås i betydelig højere renhed end ved kendte fremstillingsmetoder. Ved opfindelsen bliver det først og fremmest muligt at fremstille forbindelsen I med en renhed på mindst 98%, hvorved det bliver muligt at anvende den pågældende forbindelse som læge-25 middel, f.eks. til behandling af inflammatoriske tarmsygdomme, f.eks. ulcerøs colitis, hvorved forbindelsen ved oral administration transporteres intakt til tyktarmen, hvor den reduceres til lokalt virkende 5-aminosalicylsyre.
Til dette formål foreslås ifølge opfindelsen en 30 flertrinsfremgangsmåde til fremstilling af forbindelsen med formlen I eller salte deraf. Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen går der ud fra forbindelser med formlen II
3 DK 171274 B1 COORj H2N-^ ^-0-S°2R2 hvor Rj^ betegner en lavere alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, og R2 betegner en lavere alkylgruppe med 1-6 carbonatomer eller phenyl eventuelt substitueret én eller 5 flere gange med under reaktionsbetingelserne inerte grupper såsom alkyl, alkoxy eller halogen. Foretrukne lavere alkylgrupper er sådanne med 1-3 carbonatomer såsom methyl.
Som udgangsmateriale kan man også anvende syreadditionssalte af forbindelsen II, især salte med en mineralsyre eller en 10 stærk organisk syre.
UdgangsforbindeIsen med formlen II diazoteres på i og for sig kendt måde til det tilsvarende diazoniumsalt. Diazoteringen sker fortrinsvis på sædvanlig måde ved behandling med salpetersyrling i sur vandopløsning.
15 Det dannede diazoniumsalt af forbindelsen II kobles derefter i alkalisk vandopløsning, fortrinsvis i nærværelse af et alkalimetalhydroxid såsom kaliumhydroxid, med en forbindelse med formlen III
R3OOC 1 hvor R3 betegner hydrogen eller en lavere alkylgruppe med 1 -6 carbonatomer, fortrinsvis 1-3 carbonatomer, såsom methyl.
4 DK 171274 B1
Det herved dannede produkt med formlen IV
R3OOC CCX>R1
H0-\ V — N ' N ^-o-so2r2 1V
hvor Rx, R2 og R3 har den ovenfor angivne betydning, isoleres derefter på i og for sig kendt måde, f.eks. ved syrning af 5 reaktionsblandingen, så at produktet med formlen IV udfældes. Det har vist sig, at forbindelserne med formlen IV har udmærkede krystallisationsegenskaber, af hvilken grund det er særdeles simpelt at rense disse forbindelser i ønsket udstrækning ved omkrystallisation. Til omkrystallisationen 10 kan man anvende et stort antal inerte organiske opløsningsmidler, f.eks. lavere aliphatiske ketoner såsom acetone, 2-butanon, lavere alkanoler såsom methanol eller ethanol, aromatiske carbonhydrider såsom toluen, organiske syrer og estere såsom eddikesyre eller ethylacetat, eller blandinger 15 deraf.
Den til ønsket renhed oparbejdede forbindelse med formlen IV hydrolyseres derefter i et vandholdigt reaktionsmedium til det ønskede produkt med formlen I under fraspaltning af grupperne -R1, -R3 og- S02R2, hvorefter slutproduktet med 20 formlen I - eller salte deraf -isoleres fra reaktionsblandingen. Hydrolysen udføres i alkalisk miljø, specielt i nærværelse af et alkalimetalhydroxid eller eventuelt i et inert, med vand blandbart opløsningsmiddel, f.eks. alkanoner såsom acetone eller alkanoler såsom methanol eller 25 ethanol. Det er indlysende for fagmanden, at hydrolysebetingelserne kan vælges på en sådan måde, at mængderne af partielt hydrolyserede produkter bliver så små som muligt, samtidig med, at der ikke dannes nævneværdige sekundære biprodukter. Som eksempel kan nævnes, at hydrolysen 5 DK 171274 B1 med fordel kan udføres under kogning i vand mellem 0,5 og 2 timer ved anvendelse af natriumhydroxid som base. I modsætning til mellemproduktet IV er det som ovenfor nævnt fortrinsvis vanskeligt at rense slutproduktet I, og det er 5 derfor vigtigt, at hydrolysen udføres på den angivne måde, især hvis slutproduktet I skal anvendes som lægemiddel.
Efter udført hydrolyse isoleres slutproduktet fra reaktionsblaningen på i og for sig kendt måde, fortrinsvis ved neutralisation eller syrning af reaktionsblandingen, 10 f.eks. med en mineralsyre såsom saltsyre eller svovlsyre, eller en stærk organisk syre såsom eddikesyre.
Forbindelsen med formlen I kan isoleres som sådan eller i form af et tilsvarende salt, fortrinsvis et farmaceutisk tolerabelt salt såsom et alkalimetalsalt. En foretrukken måde 15 at udvinde sådanne salte er partielt at neutralisere reaktionsblandingen med en syre til hensigtsmæssig pH-værdi til udfældning af det ønskede salt. F.eks. kan man fremstille dinatrium- eller di-kaliumsaltene ved at syrne reaktionsblandingen til pH-værdi 5-8, fortrinsvis 6-7, med en 20 mineralsyre eller en organisk syre såsom eddikesyre.
Alternativt kan man naturligvis også fremstille ønskede salte ved på i og for sig kendt måde at tilsætte den isolerede syre med en hensigtsmæssig saltdannende base.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendte 25 udgangsforbindeIser med formlen II kan fremstilles ved i og for sig kendte metoder eller analogt med i og for sig kendte metoder. F.eks. kan forbindelserne fremstilles ved reduktion af en tilsvarende forbindelse med formlen V
COOR1 X--°-so2r2 6 DK 171274 B1 hvor R-l og R2 har den ovenfor angivne betydning, og X er en gruppe, som kan omdannes til en aminogruppe, f.eks. en nitro-eller arylazogruppe.
Opfindelsen omfatter også de hidtil ukendte forbindelser med 5 formlen IV, der - som ovenfor nævnt - har vist sig at besidde værdifulde krystallisationsegenskaber og på grund af dette er fremragende egnede som mellemprodukter til fremstilling af værdifulde slutprodukter såsom 3,3'-azo-bis-(6-hydroxy-benzoesyre) med formlen I.
10 Selv om fremgangsmåden og mellemprodukterne ifølge opfindelsen først og fremmest er beregnet til fremstilling af 3,3'-azo-bis-(6-hydroxybenzoesyre) med farmaceutisk acceptabel renhed, er det klart, at de også kan udnyttes til at fremstille denne forbindelse til anden anvendelse, hvor 15 renhedskravene ikke er lige så høje.
Opfindelsen belyses ved følgende specifikke udførelseseksempler:
Eksempel 1 (Fremstilling af udgangsmateriale).
20 a) Methyl-2-methansulfonyloxy-5-nitro-benzoat.
98,5 g methyl-2-hydroxy-5-nitro-benzoat opløses i 250 ml pyridin, hvorefter der tilsættes 68,5 g methansulfonyl-chlorid. Efter opvarmning ved 50°C i 10 minutter hældes opløsningen på 5N isafkølet saltsyre. Den dannede olie 25 ekstraheres med chloroform. Chloroformfasen vaskes med vand, tørres og inddampes. Der tilsættes 50 ml toluen og inddampes. Dette gentages én gang, hvorved olien krystalliserer.
Udbytte: 132 g af titelsubstansen.
7 DK 171274 B1 b) Methyl-3-amino-6-methansulfonyloxy-benzoat.
132 g af nitroforbindelsen fra trin a) hydrogeneres i 500 ml eddikesyre og 3 g 10%'s palladium/kul i 1 - 3 atmosfærer.
Efter forbrug af den teoretiske mængde hydrogengas filtreres 5 blandingen og inddampes. Den opløses i 1 liter isopropanol ved 65°C, hvorefter der tilsættes HCl i ethanol.
Hydrochloridet krystalliserer ved afkøling. Efter filtrering rystes substansen med natriumcarbonat i vand og chloroform. Chloroformfasen inddampes. Aminen inddampes af methanol/vand.
10 Udbytte: 93 g af den rene titelforbindelse.
Eksempel 2 a) Methyl-2-hydroxy-5-((4-methansulfonyloxy-3-methoxy-carbonylphenyl)-azo)-benzoat.
12,2 g methyl-3-amino-6-methansulfonyloxy-benzoat 15 (fremstillet ifølge eksempel 1), 75 ml 2N saltsyre og 200 g is diazoteres ved 0°C med 3,5 g natriumnitrit i 20 ml vand. Diazoniumsaltopløsningen blandes hurtigt med en frisk fremstillet opløsning af 15,2 g methylsalicylat, 12 g 85%'s kaliumhydroxid og 1 liter isvand under kraftig omrøring.
20 Koblingsopløsningen syrnes efter ca. 15 sekunder med saltsyre. Det udfældede olieagtige produkt ekstraheres med chloroform. Efter tørring, inddampning og omkrystallisation af 2-butanon fås titelforbindelsen i et udbytte på 12,8 g (63%). Renheden bestemmes ved væskechromatografisk analyse 25 (HPLC) på en "reversed phase"-kolonne (μ-Bondapak C18) med methanol/vand (75:25) som elueringsmiddel. Den totale mængde forureninger er kun ca. 0,6 arealprocent.
b) 3,3'-Azo-bis-(6-hydroxybenzoesyre).
41 g methyl-2-hydroxy-5-((4-methansulfonyloxy-3-methoxy- 30 carbonylphenyl)-azo)-benzoat fremstillet ifølge trin a) hydrolyseres ved kogning i 800 ml IN natriumhydroxid i 4 8 DK 171274 B1 timer. Det hydrolyserede produkt udfældes ved tilsætning af koncentreret saltsyre til pH-værdi ca. 2. Fælningen filtreres og vaskes med vand. Udbytte: 29,7 g (98%) af titelforbindelsen.
5 Eksempel 3
Dinatrium-3,3'-azo-bis-(6-hydroxybenzoat).
624 g methyl-2-hydroxy5-((4-methansulfonyloxy-3-methoxycaronylphenyl)-azo)-benzoat, fremstillet ifølge trin a) i eksempel 2, sættes i portioner i løbet af 15 minutter 10 til 3 liter vand og 428 g natriumhydroxid under kogning.
Efter kogning i 30 minutter tilsættes 367 ml eddikesyre i løbet af 15 minutter til pH-værdi 6. Suspensionen omrøres i 1,5 time uden afkøling, hvorved temperaturen falder til 70°C. Efter afkøling til 30°C filtreres suspensionen og vaskes med 15 700 ml methanol. Efter tørring fås titelforbindelsen i et udbytte på 520 g (98,5%). Renheden er J99,0% i henhold til ionpars-væskechromatografisk analyse på "reversed phase"-kolonne (μ-Bondapak C1Q) og med methanol/vand (57:43) som elueringsmiddel og tetrabutylammonium som modion.

Claims (7)

9 DK 171274 B1
1. Fremgangsmåde til fremstilling af 3,3'-azo-bis-(6-hydroxybenzoesyre) med formlen I HOOC^ COOH ho~o~n=n 5 eller salte deraf, kendetegnet ved, at man på i og for sig kendt måde diazoterer en forbindelse med formlen II eller et salt deraf, COORj H2N-^ -O-S02Rj hvor R1 betegner lavere alkyl, og R2 betegner lavere alkyl 10 eller phenyl eventuelt substitueret én eller flere gange med alkyl, alkoxy eller halogen, kobler det vundne diazoniumsalt i alkalisk vandopløsning til en forbindelse med formlen III RyXXL -o " 10 DK 171274 B1 hvor R3 betegner hydrogen eller lavere alkyl, under dannelse af en forbindelse med formlen IV R3°°C COORx ho — n * n ~—°"s°2R2 hvor R1# R2 og R3 har den ovenfor angivne betydning, isolerer 5 og renser forbindelsen med formlen IV ved omkrystallisation fra et organisk opløsningsmiddel og alkalisk hydrolyserer forbindelsen med formlen IV og på i og for sig kendt måde isolerer den vundne forbindelse med formlen I eller et salt deraf.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at koblingen af diazoniumsaltet af forbindelsen med formlen II til forbindelsen med formlen III sker i nærværelse af et alkalimetalhydroxid, især kaliumhydroxid.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at hydrolysen af forbindelsen med formlen IV sker i nærværelse af et alkalimetalhydroxid.
4. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved, at man efter hydrolysen af 20 forbindelsen med formlen IV udfælder slutforbindelsen med formlen I eller et salt deraf ved at sænke reaktionsblandingens pH-værdi.
5. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4 til fremstilling af dinatriumsaltet med forbindelsen med 25 formlen I, 11 DK 171274 B1 kendetegnet ved, at man hydrolyserer forbindelsen med formlen IV med natriumhydroxid og udfælder dinatriumsaltet ved neutralisation til pH-værdi 5-8.
6. Azobenzen med formlen IV R3OOC COORj H0-\ V - N ' N V-°·5°2Κ2 hvor R-l betegner lavere alkyl, R2 betegner lavere alkyl eller phenyl eventuelt substitueret én eller flere gange med alkyl, alkoxy eller halogen, og R3 betegner hydrogen eller lavere alkyl.
7. Azobenzen ifølge krav 6, kendetegnet ved, at R1# R2 og R3 alle er methyl.
DK135581A 1980-03-26 1981-03-25 Fremgangsmåde til fremstilling af 3,3'-azo-bis-(6-hydroxy-benzoesyre) samt azobenzener som mellemprodukter dertil DK171274B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8002321A SE8002321L (sv) 1980-03-26 1980-03-26 Sett och mellanprodukter for framstellning av bensoesyraderivat
SE8002321 1980-03-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DK135581A DK135581A (da) 1981-09-27
DK171274B1 true DK171274B1 (da) 1996-08-19

Family

ID=20340609

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK135581A DK171274B1 (da) 1980-03-26 1981-03-25 Fremgangsmåde til fremstilling af 3,3'-azo-bis-(6-hydroxy-benzoesyre) samt azobenzener som mellemprodukter dertil

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4528367A (da)
EP (1) EP0036636B1 (da)
JP (1) JPS56154445A (da)
AT (1) ATE6252T1 (da)
AU (1) AU544339B2 (da)
CA (1) CA1164861A (da)
DE (1) DE3162210D1 (da)
DK (1) DK171274B1 (da)
ES (1) ES500701A0 (da)
FI (1) FI73201C (da)
IL (1) IL62381A (da)
NL (1) NL930100I2 (da)
NO (1) NO151963C (da)
SE (1) SE8002321L (da)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8303399D0 (sv) * 1983-06-15 1983-06-15 Pharmacia Ab Azo-bis-salicyl syra och salt derav, deras farmaceutiska beredning samt framstellning av syran
US5935581A (en) * 1996-07-24 1999-08-10 Kapadia; Govind J. Inhibitory effects of synthetic and natural colorants on carcinogenesis
IT1308633B1 (it) 1999-03-02 2002-01-09 Nicox Sa Nitrossiderivati.
WO2002018324A2 (en) 2000-08-29 2002-03-07 Nobex Corporation Immunoregulatory compounds, derivatives thereof and their use
US8048924B2 (en) 2001-08-29 2011-11-01 Biocon Limited Methods and compositions employing 4-aminophenylacetic acid compounds
GB2393185B (en) 2002-09-17 2005-10-12 Generics A novel process for the preparation of 3,3'-azo-bis(6-hydroxybenzoic acid) and its derivatives
US20060205930A1 (en) * 2003-09-17 2006-09-14 Generics [Uk] Limited Process for the preparation of aromatic azo-compounds
DK1773767T3 (da) 2004-07-07 2016-03-21 Biocon Ltd Syntese af azo-bundne immunregulerende forbindelser
CN101786964B (zh) * 2010-03-16 2012-05-23 天津力生制药股份有限公司 一种奥沙拉秦钠的合成方法
CN105566153B (zh) * 2014-10-14 2019-05-31 中国医学科学院药物研究所 偶氮苯衍生物及其制法和药物组合物与用途

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE278613C (da) *
US1848772A (en) * 1932-03-08 of basel
US1157169A (en) * 1914-11-03 1915-10-19 Geigy Ag J R Mordant-dyeing azo dye.
GB408676A (en) * 1931-10-17 1934-04-16 Ig Farbenindustrie Ag The manufacture of symmetrically substituted azobenzene compounds
DE590321C (de) * 1932-02-03 1933-12-29 I G Farbenindustrie Akt Ges Verfahren zur Herstellung von metallhaltigen Azofarbstoffen
FR754674A (fr) * 1932-04-25 1933-11-10 Ig Farbenindustrie Ag Nouveaux colorants azoïques solubles à l'eau
US2690438A (en) * 1950-10-18 1954-09-28 Hoechst Ag Azo-dyestuffs
DE1619408A1 (de) * 1965-11-12 1972-03-16 Sandoz Ag Verfahren zum Faerben und Bedrucken von Gebilden aus metallmodifizierten Polymeren ungesaettigter Kohlenwasserstoffe
US4045429A (en) * 1970-03-06 1977-08-30 Pharmacia Aktiebolag 4-(4-Hydroxy- or acetoxy-3-carbomethoxyphenylazo)-benzenesulphonyl chloride
BE791889A (fr) * 1971-11-26 1973-05-24 Pharmacia Ab Nouveaux derives de la pyridine

Also Published As

Publication number Publication date
JPH0134219B2 (da) 1989-07-18
DK135581A (da) 1981-09-27
NO151963C (no) 1985-07-10
US4528367A (en) 1985-07-09
AU544339B2 (en) 1985-05-23
CA1164861A (en) 1984-04-03
JPS56154445A (en) 1981-11-30
ATE6252T1 (de) 1984-03-15
EP0036636A1 (en) 1981-09-30
NO151963B (no) 1985-04-01
NO811014L (no) 1981-09-28
NL930100I1 (nl) 1993-10-01
FI73201C (fi) 1987-09-10
ES8201959A1 (es) 1982-01-01
ES500701A0 (es) 1982-01-01
SE8002321L (sv) 1981-09-27
EP0036636B1 (en) 1984-02-15
DE3162210D1 (en) 1984-03-22
NL930100I2 (nl) 1994-05-16
FI810928L (fi) 1981-09-27
IL62381A (en) 1984-12-31
FI73201B (fi) 1987-05-29
AU6862581A (en) 1981-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1064933A (en) Benzoic acids, their derivatives and process for preparing them
DK171274B1 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af 3,3'-azo-bis-(6-hydroxy-benzoesyre) samt azobenzener som mellemprodukter dertil
EP0200638B1 (fr) Procédé de préparation du chlorhydrate de phényl-1 diéthyl amino carbonyl-1 aminométhyl-2 cyclopropane (Z)
US4144397A (en) Preparation of 2-aryl-propionic acids by direct coupling utilizing a mixed magnesium halide complex
GB1569342A (en) 3-indoleacrylic acid derivates
DK149230B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-benzoyl-6-hydroxy-indan-1-carboxylsyrederivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf
EP0179254A1 (en) 4,5-Dihydro-4-oxo-2- [(2-trans-phenylcyclopropyl)amino]-3-furancarboxylic acids and derivatives thereof
US4005088A (en) Process for the chemical separation of racemic modifications of α-aminocarboxylic acid derivatives, and cinchonidine salt intermediates
KR100221767B1 (ko) [1s-(1r*,2s*,3r*)]-n-(4-모르폴리닐술포닐)-l-페닐알라닐-3-(2-아미노-4-티아졸릴)-n-[(1-시클로헥실메틸)-2,3-디히드록시-5-메틸헥실]-l-알라닌아미드의 개선된 제조 방법
CN116082181B (zh) 一种制备3-氨基-5-乙氧基-苯甲酸的方法
NO179517B (no) Fremgangsmåte for fremstilling av 8-klorkinolonderivater
GB2027028A (en) Preparing o-(2,6-dichloroanilino)phenylacetic acid
GB1591063A (en) Monoalkylation of dihydroxybenzenes
Sutter et al. Dimethyl methylphosphonate as methylating reagent
DK147917B (da) Tricykliske 2,4,6-trijodanilider til anvendelse som roentgenkontrastmidler, og roentgenkontrastmiddel omfattende disse forbindelser
CA2007653C (en) Process for the manufacture of anilinofumarate via chloromaleate or chlorofumarate or mixtures thereof
NO132930B (da)
US2525319A (en) Hydroxysulfonamidothiazoles and preparation of the same
FI64136C (fi) Foerfarande foer framstaellning av d-2-(6-metoxi-2-naftyl)-propionsyra
JP3646225B2 (ja) 芳香族エステル誘導体及びその中間体並びにそれらの製造方法
FI61878B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 1-etyl-2-(2'-metoxi-5'-sulfonamidobensoyl)-aminometylpyrrolidin och dess salter
JPS60222448A (ja) アニリン類とその製造方法
US2079927A (en) Thiazole compounds
KR0128029B1 (ko) 벤즈옥사진 카르복실산 유도체의 제조방법
CA1060030A (en) Process for producing 5-carboxy-2-acetylthiophene

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PUP Patent expired