DK172009B1 - Aminoketonderivater, deres anvendelse som lægemidler samt farmaceutisk præparat indeholdende et sådant derivat - Google Patents

Aminoketonderivater, deres anvendelse som lægemidler samt farmaceutisk præparat indeholdende et sådant derivat Download PDF

Info

Publication number
DK172009B1
DK172009B1 DK162186A DK162186A DK172009B1 DK 172009 B1 DK172009 B1 DK 172009B1 DK 162186 A DK162186 A DK 162186A DK 162186 A DK162186 A DK 162186A DK 172009 B1 DK172009 B1 DK 172009B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compounds
compound
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
derivative
Prior art date
Application number
DK162186A
Other languages
English (en)
Other versions
DK162186A (da
DK162186D0 (da
Inventor
Akira Shiozawa
Michio Ishikawa
Giichi Izumi
Katsuhiko Sakitama
Kazuhisa Narita
Shuji Kurashige
Original Assignee
Nippon Kayaku Kk
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Kayaku Kk filed Critical Nippon Kayaku Kk
Publication of DK162186D0 publication Critical patent/DK162186D0/da
Publication of DK162186A publication Critical patent/DK162186A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK172009B1 publication Critical patent/DK172009B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C07C45/292—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups with chromium derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/782—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/794—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring having unsaturation outside an aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/794—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring having unsaturation outside an aromatic ring
    • C07C49/798—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring having unsaturation outside an aromatic ring containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C07C49/807—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen all halogen atoms bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/825—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups all hydroxy groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/83—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

DK 172009 B1
Opfindelsen angår hidtil ukendte aminoketonderiva-ter og farmaceutisk acceptable salte deraf, deres anvendelse som lægemidler samt et farmaceutisk præparat indeholdende et sådant derivat.
5 Forbindelsen 2-methyl-l-(4-methylphenyl)-3-piperi- dino-l-propanon, der har den generiske betegnelse tolperison, er kendt som et /?-aminopropiophenon-derivat, der har central muskelafslappende aktivitet, jf. GB patentskrift nr.
1.213.639. Tolperison anvendes i vid udstrækning i Japan 10 til klinisk behandling af spastisk paralyse eller motorisk lammelse, der er et resultat af muskelhypertoni.
Aktiviteten og virkningens varighed for tolperison ved denne forbindelses kliniske anvendelse er imidlertid ikke altid tilfredsstillende, og det har været ønskeligt at 15 tilvejebringe forbedringer heraf.
I JP offentliggørelsesskrift nr. 59-190.982 er der beskrevet et 4'-fluormethyl-3-amino-2-methyl-substitueret propiophenonderivat og dets syreadditionssalt, der har muskelafslappende, spinalrefleks-inhiberende og antikonvulsiv 20 aktivitet.
I EP offentliggørelsesskrift nr. 105.632 er der også beskrevet et propanonderivat, der kan anvendes som centralt virkende muskelafslappende middel ved behandling af spastiske lidelser hos pattedyr.
25 Endvidere er der i EP offentliggørelsesskrift nr.
163.537 beskrevet 1-propanon-derivater og deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte, der kan anvendes som centralt virkende muskelafslappende midler.
Formålet med den foreliggende opfindelse er at til-30 vejebringe hidtil ukendte aminoketonderivater, der har en central muskelafslappende aktivitet. Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse har en kraftig muskelafslappende aktivitet, bibeholder deres virkning i lang tid og har tillige en lav toksicitet, hvorfor de kan anvendes som fortrin-35 lige muskelafslappende midler.
De hidtil ukendte aminoketonderivater ifølge opfindelsen er ejendommelige ved, at de har den almene formel 2 DK 172009 B1 R2 R3 i 1 1 '— R1 - C - CH - CH - N (I) II ^
5 O
i hvilken R1 er phenyl monosubstitueret med trihalogenmethyl eller 4-(C]_-C4)-alkoxy-5,6,7,8-tetrahydro-l-naphthyl, og ét af symbolerne R2 og R3 betegner et hydrogenatom, og det 10 andet betegner (C1-C4)-alkyl, eller er farmaceutisk acceptable salte deraf.
I forbindelserne ifølge opfindelsen, der er repræsenteret ved den ovenfor angivne formel, kan c1-C4-alkyl-gruppen, der fortrinsvis er en <^-03-alkylgruppe, f.eks.
15 være methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl eller iso-butyl.
Ci-c4-alkoxygruppen, der fortrinsvis er en C1-C3-alkoxygruppe, kan f.eks. være methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy eller tert.butoxy.
20 Halogenatomet kan være et chlor-, brom- eller fluor atom.
Trihalogenmethylgruppen kan være en trichlormethyl-gruppe eller en trifluormethylgruppe.
Typiske eksempler på forbindelserne ifølge opfin- 25 delsen er angivet i de følgende tabeller I og II.
Tabel I
Forbindelse Forbindelse nr. R1 nr. R1 30----- 3-4 (O) 4-1 F3C (|Qy> 35 ' CF3 40 3-12 p- - ch3o— cf3 _\f_y 45
Tabel II
3 DK 172009 B1
Forbindelser med den almene formel (I) 5 R2 R3 , 1 1 ^-i rI-CO-CH-CH-N^_ , 10 i hvilken R1, R2 og R3 er som angivet i tabellen nedenfor. Forbindelse nr. R1 R2 R3
2-1 CH30-(O)- ch3 H
© 20 '-f
2-2 C2H50 (O) CH3 H
© 30 /-
2-3 C3H7O \Q) CH H
©
40 2-11 CH3O-(Ø)- C Η H
© 45 2-18 C«30-(Q)- H CH3 50 /H \ 4 DK 172009 B1
Blandt forbindelserne ifølge opfindelsen, på hvilke typiske eksempler er vist i det foregående, er de foretrukne forbindelser de forbindelser, hvor R^ er en gruppe valgt blandt grupperne med formlerne ” " "S-' hvor R20 er en C^-C^alkoxygruppe, og R4 er en trihalogen-methyl- eller en 4-(C^-C4)-alkoxy-5,6,7,8-tetrahydro-l-naph~ 15 thylgruppe, R2 er en C^-C^-alkylgruppe, og R3 er et hydro-genatom.
De foretrukne forbindelser som angivet ved de tal, der er anført i de foranstående tabeller (forbindelsernes numre), er følgende: 2-1, 2-3, 2-11 og 4-1. Særligt fore-20 trukne forbindelser er f.eks. nr. 2-1, 2-11 og 4-1.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan fås ved omsætning af pyrrolidin med formlen H-N// 25 N- med 1) en forbindelse med den almene formel R2 R3 i 1 1 1 r1 - CO -CH - CH - X1 (a) 30 hvor X1 er et halogenatom, og R1, R2 og R3 har den ovenfor angivne betydning, 2) formaldehyd og en forbindelse med den almene formel 35 R2
, I
R1 - CO - CH - H (C) hvor R1 og R2 har den ovenfor angivne betydning, eller 40 3) en forbindelse med den almene formel R2 R3 1 1 1
r1 _ CO - C = CH
5 DK 172009 B1 hvor R1, R2 og R3 har den ovenfor angivne betydning.
Reaktionen udføres fortrinsvis ved en temperatur på 0-200°C i et tidsrum på ca. 0,5-48 timer.
5 Fremgangsmåden til fremstilling af de her omhand lede forbindelser illustreres nærmere i det følgende.
(1) Når der anvendes forbindelsen 1), omfatter fremgangsmåden kondensation i et indifferent opløsningsmiddel af en forbindelse med den almene formel 10 R2 R3 1 1 1 1 R1 - CO - CH - CH - X1 (a) 15 hvor X1 er et halogenatom, og R1, R2 og R3 har den ovenfor angivne betydning, med aminen pyrrolidin.
Denne kondensationsreaktion udføres fortrinsvis i et indifferent opløsningsmiddel, f.eks. dimethylformamid, en keton, f.eks. acetone, eller en alkohol, f.eks. ethanol, 20 ved tilsætning af en basisk katalysator, f.eks. vandfrit kaliumcarbonat og kaliumiodid, ved en temperatur på fra 0- 200°C, fortrinsvis fra 10°C til nær ved opløsningsmidlets kogepunkt, i et tidsrum på fra ca. 0,5 til ca. 48 timer. Ved reaktionen anvendes pyrrolidin eller et salt 25 deraf i en mængde på 0,5 ækvivalenter eller mere, fortrinsvis 1- 10 ækvivalenter, til ét ækvivalent af halogenforbindelsen med formlen (a).
Et typisk eksempel på forbindelserne med formlen (a) er 1-(4-methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthyl)-4-chlor-30 1-butan.
(2) Fremgangsmåden under anvendelse af forbindelsen 2) er egnet til fremstilling af forbindelserne med formlen I, hvor R3 er et hydrogenatom, dvs. hidtil ukendte aminoketon-derivater med den almene formel 35 R2 R1 - CO - CH - CH2 - I (I-a) 40 6 DK 172009 B1 I dette tilfælde omfatter fremgangsmåden omsætning af en forbindelse med den almene formel (c) med formaldehyd og pyrrolidin.
Med hensyn til det forhold mellem forbindelsen med 5 formlen (c), formaldehyd og aminen pyrrolidin, der anvendes ved omsætningen, anvendes formaldehyd i et forhold på sædvanligvis 0,5 ækvivalenter eller mere, fortrinsvis 1-10 ækvivalenter, især fra 1,5 til 6 ækvivalenter, til ét ækvivalent af forbindelsen med formlen (c), og pyrrolidin eller 10 dens salt anvendes i et forhold på sædvanligvis fra 0,5 til 10 ækvivalenter, fortrinsvis fra 1-3 ækvivalenter, til ét ækvivalent af forbindelsen med formlen (c).
Formaldehyd kan anvendes i form af formalin eller paraformaldehyd. Omsætningen kan udføres under Mannich-reak-15 tionsbetingelser, fortrinsvis i nærværelse af en katalytisk mængde af en syre, navnlig saltsyre. Omend omsætningen kan fuldføres uden anvendelse af opløsningsmiddel, foretrækkes det dog at anvende et alkohol-opløsningsmiddel, f.eks. propanol, isopropanol, butanol eller isobutanol, et keton-op-20 løsningsmiddel, f.eks. acetone eller methylethylketon, eller et ester-opløsningsmiddel, f.eks. ethylacetat.
Omsætningen udføres fortrinsvis ved en temperatur på 0-200°C, fortrinsvis fra 10°C til nær kogepunktet for det anvendte opløsningsmiddel, og i et tidsrum fra ca. 0,5 25 til ca. 48 timer.
I det følgende er der angivet eksempler på forbindelser med formlen (c), der anvendes ved reaktionen: 1- (2-a, a, a-trif luormethylphenyl) -1-propanon, 1-(3-a,ot,θ'-tri fluormethylphenyl ) -1-propanon, 1- (4-a, a, a-trif luormethyl-30 phenyl)-1-propanon og 1-(4-methoxy-l-naphthyl)-1-propanon.
(3) Fremgangsmåden under anvendelse af forbindelsen 3) er egnet til fremstilling af forbindelserne med formlen I, dvs. forbindelser med den almene formel 35 R2 R3 i 1 1 /- R1 - CO - CH - CH - _ 7 DK 172009 B1
Forbindelserne med den ovenfor angivne formel kan let fås ved omsætning af pyrrolidin med en forbindelse med den almene formel 5 R2 R3 1 1 1 R1 - CO - C = CH (d) 10 hvor R1, R2 og R3 har den ovenfor angivne betydning, under
Michael-reaktionsbetingelser.
Forholdet mellem forbindelsen med formlen (d) og pyrrolidin anvendt ved reaktionen er sædvanligvis 0,5 ækvivalenter eller mere, fortrinsvis 1-10 ækvivalenter pyrroli-15 din, til ét ækvivalent af forbindelsen med formlen (d).
Omend reaktionen kan udføres uden opløsningsmiddel, er det bedre at anvende et sådant. Alkoholer, f.eks. methanol og ethanol, kan anvendes som opløsningsmidler. Til opnåelse af et ønskværdigt resultat udføres omsætningen ved en tempe-20 ratur på 0-200°C, fortrinsvis 0°C til nær kogepunktet for det anvendte opløsningsmiddel, i et tidsrum fra 0,5 til 48 timer.
I det følgende er der angivet et eksempel på forbindelser med formlen (d), der anvendes ved omsætningen: 25 l-(4-methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-l-naphthyl)-2-buten-l-on.
Forbindelserne med formlerne (a), (c) og (d), der anvendes som udgangsforbindelser ved denne reaktion, kan almindeligvis fås ved omsætning af en forbindelse med den almene formel 30 R1-H (e) hvor R^" har den ovenfor angivne betydning, og en forbindelse med den almene formel R2 R3 R3
C1C0CH-, C1C0C=CH- eller C1C0CH=CH
2 z 3 ^ 35 hvor R og R har den ovenfor angivne betydning.
Forbindelserne med formlen (c) kan fås på følgende måde: Grignard-reagenset eller lithium-reagenset fremstil- 8 DK 172009 B1 les ved omsætning af magnesium eller lithium med et halogeneret benzenderivat eller et halogeneret tetrahydronaphtha-lenderivat. Disse reagenser omsættes med de tilsvarende aldehyder til dannelse af alkoholer. Alkoholerne oxideres 5 med f.eks. chromsyreanhydrid.
Når desuden substituenten på benzen- eller tetra-hydronaphthyl-gruppen i den almene formel (I) er et halogenatom, f.eks. et chloratom, kan den ønskede forbindelse fås ved Sandmeyer- eller Schiemann-reaktion af aminderi-10 vaterne, f.eks.
NH2-(O/ COCH2-( lavere alkyl) .
Θ
Forbindelserne ifølge opfindelsen, der er repræsenteret ved den almene formel (I), renses og isoleres fra reaktionsopløsningen på sædvanlig måde. Sådanne forbindelser kan fås i form af frie baser eller saltene ved passende 20 valg af reaktionsbetingelserne eller behandlingsprocessen.
Frie baser kan om ønsket omdannes til syreadditionssalte ved hjælp af konventionelle metoder. Sådanne syreadditionssalte omfatter uorganiske syresalte, f.eks. hydrochlorider, hydrobromider, sulfater eller phosphater, 25 og organiske syresalte, f.eks. formiater, acetater, citrater, maleinater, fumarater, tartrater, lactater og methan-sulfonater.
Det bemærkes, at nogle af de her omhandlede forbindelser har et asymmetrisk carbonatom i molekylet og 30 derfor teoretisk eksisterer i to optiske isomere, således at opfindelsen omfatter racematerne og de optiske isomere af disse forbindelser. Optisk aktive forbindelser kan fås fra racematerne ved hjælp af en kendt metode. Eksempelvis fremstilles et diastereomert salt af den ønskede frie ba-35 se med de optisk aktive syrer, hvorpå den optiske isomer isoleres.
9 DK 172009 B1
Opfindelsen angår ud over de omhandlede aminoketon-derivater, der er omhandlet i krav 1-6, tillige disse forbindelser til anvendelse som lægemidler, specielt til anvendelse som lægemidler ved behandling af spastisk paralyse 5 eller forbedring af muskelhypertoni, jf. krav 7 og 8, og opfindelsen angår også et farmaceutisk præparat, der er ejendommeligt ved det i krav 9's kendetegnende del angivne.
Ved anvendelse af de fremstillede forbindelser i-følge opfindelsen som centrale muskelafslappende midler 10 kan forbindelserne indgives enten oralt eller parenteralt.
Den effektive dosis varierer, afhængigt af patientens tilstand og alder, og af indgivelsesmetoden, men ligger sædvanligvis på 0, 1-20 mg/kg/dag.
De her omhandlede forbindelser indgives i form af 15 farmaceutiske præparater, der fremstilles ved blanding af forbindelserne med passende farmaceutiske bærere. Sådanne farmaceutiske præparater omfatter tabletter, granulater, fine korn, pulvere, kapsler, injektionspræparater og suppositorier.
20
VIRKNING
Den farmaceutiske aktivitet af de her omhandlede forbindelser er beskrevet nærmere i det følgende.
1. Spinal-refleks (flexor-refleks)-inhiberende virkning 25 Hanrotter af Wistar-stammen anæstetiseres med urethan og α-chloralose, og deres tibial-nerve dissekeres og stimuleres (0,1 msek., 0,1 Hz, ultra-maksimum stimulation) med en stimulator af model MSE-3 fra Nippon Koden.
Det fremkaldte elektromyogram optegnes ved hjælp af en 20 nåleelektrode, der er indsat i den ipsilaterale tibial-muskel, og forstærkes og vises på et katodestråle-oscil-loskop. Amplituden for dette fremkaldte elektromyogram optegnes på en pen-recorder gennem en spidsholder. Aktiviteten for forbindelserne udtrykkes ved hjælp af flexor-35 -refleks-inhiberingsgraden. Dette betyder, at flexor-re-fleks-inhiberingsgraden beregnes ud fra følgende ligning (A) : 10 DK 172009 B1
A — B
Inhibenngsgrad = -— x 100 (%) (A) hvor A er den gennemsnitlige amplitude i elektromyogrammet 5 i tidsrummet på 10 minutter før indgivelsen af forsøgsforbindelsen, og B er den gennemsnitlige amplitude i elektromyogrammet i et tidsrum på 30 minutter efter den intravenøse indgivelse af 5 mg/kg af forsøgsforbindelsen opløst i en fysiologisk saltopløsning.
10 Resultaterne fremgår af den følgende tabel III.
TABEL III
Forbindelse nr. Inhiberingsgrad (%) 15-- 4-1 40,3 2-1 53,6 20 2-11 50,0 2. Virkning på iskæmisk decerebrat-stivhed hos rotte
Virkningerne på den iskæmiske decerebrat-stivhed 25 undersøges ved anvendelse af Fukuda et al.-metoden, jfr.
H. Fukuda, T. Ito, S. Hashimoto og Y. Kudo: Japan. J. Pharmacol. 24^, 810 (1974). Stivheden skyldes hyperaktivitet af α-motorneuroner. De stive dyr giver en god forsøgsmodel for visse typer spastisk lammelse hos mennesker.
30
METODIK
En luftrørskanyle indsættes i hver af et antal Wistar-hanrotter under ether-anæstesi. Begge de almindelige halspulsårearterier underbindes, og den basilare 35 arterie kauteriseres med en bipolær koagulator til blokering af blodcirkulationen og tilvejebringelse af en stiv-heds-prøve. Stivheden optegnes som beskrevet i det følgende. En rotte fikseres på ryggen på en fikserings-holder, og dens forpoter får lov at gribe en ende af en cel-40 luloid-plade, der er udstyret med spændingsfølere på begge sider deraf. En ændring af den iagttagne resistens, 11 DK 172009 B1 når celluloid-pladen tvinges op gennem forpoternes stivhed, optegnes som en spænding gennem et brokredsløb på en selv-balancerende optegningsenhed. En stivheds-inhibe-ringsgrad beregnes i overensstemmelse med følgende lig-5 ning:
D - C
Stivheds(rigiditets)mhiberingsgrad = —g- x 100 (%) hvor C betegner en gennemsnitsspænding (g) i 10 minutter 10 ved spidsperioden inden indgivelsen af en forsøgsforbindelse, og D betegner et gennemsnit for 10 minutter ved spids-periodespændingen (g), optegnet efter intravenøs indgivelse af 3,5 mg/kg af en forsøgsforbindelse.
Resultaterne fremgår af den følgende tabel IV.
15
TABEL IV
Forbindelse nr. Inhiberingsgrad (%) 20 2-1 46,1 2-11 53,9 25 4-1 23,6 3. Akut toksicitet Værdien for LD50 i mg/kg for hver testforbindelse, 30 der indgives intravenøst til mus, bestemmes, og resultaterne er vist i den følgende tabel.
TABEL V
35 --
Forbindelse nr. LD50 (mus, i.v.) 4-1 61,1 40 2-1 38,1 2-11 35,4 12 DK 172009 B1
Som det fremgår af det ovenfor angivne, har de her omhandlede forbindelser en fortrinlig inhiberende virkning på spinal-refleks (flexor-refleks) og har også en lav toksicitet. Endvidere udviser de her omhandlede for-5 bindeiser en depressionsaktivitet på den decerebrate stivhed, der betragtes som en af de gode eksperimentelle modeller for spastiske lammelser, og er virkende i lang tid. Forbindelserne har også en antikonvulsiv virkning. Det antages således, at de her omhandlede forbindelser kan an-10 vendes som centrale muskelafslappende midler med en fortrinlig terapeutisk virkning på spastiske lammelser, der resulterer fra f.eks. cerebrale vaskulære lidelser, cerebral paralyse og spondolyse, og en fortrinlig virkning på muskulær hypertoni, der er forbundet med en række forskel-15 lige lidelser.
Fremgangsmåden til fremstilling af de her omhandlede forbindelser skal beskrives nærmere i de følgende udførelseseksempler.
20 EKSEMPEL 1 1-(4-Methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-l-naphthyl)-2-ethyl-3--pyrrolidino-l-propanon (forbindelse nr. 2-11) hydrochlorid En blanding af 2,50 g 1-(4-methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-l-naphthyl) -1-butanon, 0,42 g paraformaldehyd, 25 1,51 g pyrrolidin-hydrochlorid og 0,2 ml saltsyre i 7 ml isopropylalkohol tilbagesvales i 15 timer. Reaktionsblandingen inddampes i vakuum, hvorved der fås en remanens.
Denne remanens fordeles mellem vand og ethylether. Det
vandige lag ekstraheres, neutraliseres med ammoniakvand 3 O
og ekstraheres derpå med ethylether. Det organiske lag tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Blandingen filtreres, og filtratet inddampes i vakuum, hvorved der fås 2,13 g 1-(4-methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-l-naphthyl)-2-ethyl-3- -pyrrolidino-l-propanon svarende til udbytte på 62,8% og 35 i form af en olie.
0 13 DK 172009 B1 IR v ren ; 1625 cm-l max NMR « (CDC^3, TMS): 0,90 (t, 3H, J=7.0 Hz; CH2CH3), 1/2 - 2,1 (m, 10H, co_ * -CH2CH3, og Æ
_ H H H
10 -N^ jj >' 2>2 - M I”' 10H’ —<©)-CO, *>o<·
Η H
15 HH *
Vi I2 -CH2N ), 3,1 - 3,7 (π, IH, -C0CH-CH2-), 6,70 (d, Λτ
Η H
20 / \ IH, J = 8,0 Hz; —/(ØV- C0 ), 7;56 (d, IH, J=8,0 Hz;
H
25 ,-- -(Q>-CO )
30 H
Massespektrum m/z (relativ intensitet): 315 (M+, 3,7), 244 (48,0), 229 (74,2), 215 (35,8), 189 (47,2), 84 (100).
Den frie base opløses i ethylether, omsættes ved 35 en indføring af tør hydrogenchloridgas, og der skilles dernæst fra ved filtrering. De rå krystaller omkrystalliseres fra 14 DK 172009 B1 en blanding af CH2C12 og AcOEt, hvorved der fås 2,14 g af HCl-saltene i form af farveløse prismer med et smeltepunkt på 164-165“C.
På samme måde kan der eksempelvis fås de forbindel-5 ser, der er angivet i tabel VII, idet der anvendes bl.a. udgangsforbindelserne ifølge tabel VI. Forbindelsesnumrene i tabel VI angiver numrene for forbindelserne ifølge opfindelsen opnået under anvendelse af udgangsforbindelserne vist i den følgende tabel.
10 TABEL VI-2 (R1- og R2-substituenter i forbindelser repræsenteret ved O R2
15 , * I
formlen R-1 - C - CH2 og pyrrol idin, der anvendes som udgangsmaterialer til forbindelser med den almene formel (I) som angivet i tabel II).
20
Forbindelse nr. R1 R2 25 =-1 CH30-<g>- C»3 0 30 2-2 C2H50-(O)- ch3 0 40 2-3 C3H,0”^_ 45 15 DK 172009 B1 TABEL VI-2 (fortsat) 5 ---
Forbindelse nr. R1 R2 CH30-^- C2»5 15 - i ø i 25
TABEL VII
30 Forbindelse Sirp. for HCl-salt Opløsningsmiddel til nr. Udbytte % °C ctnkrystallisation 3-4 19,2 148-149 , MeOH .
35 'Acetone ' 3-12 32,9 144-145 .Acetone .
Et20 ] 40 4-1 44,8 154-156 /Acetone .
AcOEt 1 2-1 83,9 150-151 (CH2C12 x
AcOEt ’ 45 2-3 86,6 161-162 /CHoCl? .
1 ASoEt 1 2-11 62,8 164-165 , CHoClp v 50 béjEt ' 16 0 DK 172009 B1 EKSEMPEL 2 1-(4-Trifluormethylphenyl)-2-methyl-3-pyrrolidino-pro-panon (forbindelse nr. 4-1) -hydrochlorid
En blanding af 2,50 g 1- (4-a,oc,a-trifluormethyl-5 phenyl)-1-propanon, 1,10 g paraformaldehyd, 1,60 g pyrro-lidin-hydrochlorid og 0,1 ml saltsyre tilbagesvales i 16 timer. Blandingen inddampes i vakuum, hvorved der fås en remanens. Remanensen fordeles mellem vand og ethylace-tat. Det vandige lag neutraliseres med ammoniakvand og 10 ekstraheres derpå med ethylacetat. Det organiske lag tørres over vandfrit magnesiumsulfat og filtreres dernæst. Filtratet inddampes i vakuum, hvorved der fås 1,58 g (udbytte: 44,8%) 1-(4-trifluormethylphenyl)-2-methyl-3--pyrrolidino-l-propanon i form af en olie.
^ ® ren IR v max * 1690 cnrl NMR δ (CDC*3, TMS): 1,25 (d, 3H, J=7,0 Hz;
20 /—[\H
-COCH(CH3)CH2-), 1.4 - 2,1 (m, 4H, -N H ),
V_(/H
H
CH3
25 /CH2- I
2,3 - 3,2 (m, 6H, -CH2N ), 3;65 (IH, m; C0-CH-), CH2- 7,70 (2H, d, J=8,0 Hz, aromatisk H), 8,05 (2H, d, 30 J=8,0 Hz, aromatisk H).
Massespektrum m/z (relativ intensitet): 285 (2,21, M+) , 214 (100); 173 (100), 145 (100), 95 (29,7), 84 (100).
Den frie base opløses i ethylether, omsættes ved tilførsel af tør hydrogenchloridgas og skilles dernæst fra 35 ved filtrering. De rå krystaller omkrystalliseres fra en blanding af acetone og AcOEt, hvorved der fås HCl-salt i form af farveløse prismer (1,43 g) med smp. 154-156°C.
17 DK 172009 B1 0 EKSEMPEL 3 1-(4-Methoxy-5,6, 7,8-tetrahydro-l-naphthyl)-2-methyl-3--pyrrolidino-l-propanon (forbindelse nr. 2-1)-hydrochlorid En blanding af 4,37 g 1-(4-methoxy-5,6,7,8-tetra-5 hydro-l-naphthyl)-1-propanon, 1,80 g paraformaldehyd, 3,23 g pyrrolidin-hydrochlorid og 0,2 ml saltsyre i 50 ml isopropylalkohol tilbagesvales i 8 timer. Reaktionsblandingen inddampes i vakuum, hvorved der fås en remanens. Remanensen fordeles mellem vand og ethylether. Det vandige 10 lag ekstraheres, neutraliseres med ammoniakvand og ekstra-heres derpå med ethylether. Det organiske lag tørres over vandfrit magnesiumsulfat og filtreres derpå. Filtratet inddampes i vakuum, hvorved der fås 5,06 g (udbytte 83,9%) 1-(4-methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-l-naphthyl)-2-methyl-3-15 -pyrrolidino-l-propanon.
IR v max ! 1690 cm_1 NMR 5 (CDC*3, TMS): 1,20 (d, 3H, J=7,0 Hz; 20 -COCH(CH3)CH2-), 1,4 - 2,1 (m, 8H, ~\0/ C0"
25 H i I" H
Η H
_/H
og -N H ), 2,1 - 3,2 (m, 10H, ““<^0/ C0"
'xV
Η H
CH2- __ 35 og -CH2N<^ ), 3,86 (s, 3H, CH30-( \— CO-), ^ CH2- / \ 18 DK 172009 B1
H
6/70 (d, IH, J=8,0 Hz; —(wV“C0“)' 7,53 (d, IH,
O
J=8,0 Hz? -(O/~C0-)
O
Massespektrum m/z (relativ intensitet): 301 (M+, 4,87), 2,30 (35,3), 215 (24,3), 189 (19,3), 187 (10,3), 84 (100).
25 Den frie base opløses i ethylether, omsættes ved tilførsel af tør hydrogenchloridgas, og der skilles dernæst fra ved filtrering. De rå krystaller omkrystalliseres fra en blanding af CI^C^ og AcOEt, hvorved der fås 3,60 g HCl-salt i form af farveløse prismer med smp. 150-151°C.
20 Ved anvendelse af forbindelserne med formlerne O R2 R3
II I I /—I
R1 - C - CH - CH - Cl og H-N^_| som udgangsmaterialer, idet kombinationerne af R1^ R2 og R3 er de samme som i tabellerne I og II, og under anvendelse af de metoder, der er beskrevet i de foranstående eksempler, kan der fås alle forbindelserne ifølge opfindelsen, som 30 repræsenteres ved den almene formel I. Eksempler på kombinationerne af R1, R2 og R3 i de nævnte to udgangsforbindelser er vist i tabel VIII (numrene på forbindelserne i tabellen svarer til numrene i tabel VI).
19 DK 172009 B1
TABEL VITT
Forbindelse nr. R1 r2 r3 5--—---- 4-1 F3C-- H CH3 10
15 2-1 CH3O-(O)- CH3 H
0 20
2-11 CH3O-c2H5 H
0 2-18 CH3O-(O)- H ch3 0 35 '-' EKSEMPEL 4 1-(4-Methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-l-naphthyl)-3-methyl-3-40 -pyrrolidino-l-propanon (forbindelse nr. 2-18)-hydrochlorid En opløsning af 3,0 g 1-(4-methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-l-naphthyl )-2-buten-l-on og 1,85 g pyrrolidin i 100 ml ethanol omrøres i 3 timer ved stuetemperatur. Blandingen inddampes i vakuum til dannelse af en remanens. Rema-4^ nensen fordeles mellem vand og ethylether. Ethyletheren vaskes med vand, og det organiske lag ekstraheres med 2N saltsyre. Det vandige lag neutraliseres med ammoniakvand og ekstraheres derpå med ethylether. Ethyletheren tørres over vandfrit magnesiumsulfat og filtreres dernæst. Filtra- 20 DK 172009 B1
O
tet inddampes i vakuum, hvorved der fås 2,31 g (udbytte 53,6%) 1-(4-methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-l-naphthyl)-3--methyl-3-pyrrolidino-l-propanon i form af en olie.
5 IR v mli s 1680 c»·1 NMR δ (CDC*3, TMS): 1,11 (d, 3H, J=7,0 Hz; -CH3),
_. H
1Q 1,5-2,1 (m, 8H, —(QV CO- og N ^ ),
l > H
η η p H Η H
15 Vi 2,3 - 2,8 (m, 8H, (O)—C0" og "N )' χχ
oo HH
20 2,8 - 3,2 (m, 3H, -COCH2CH-), 3,86 (s, 3H, -OCH3), 6,70 (d, IH, J=8,0 Hz, -O—\0) C0" )'
O
H
7,60 (d, IH, J=8,0 Hz, -O (O/ co~ > Θ
Massespektrum m/z (relativ intensitet): 301 (M+, 5,6), 230 (21,5), 215 (33,0), 189 (21,4), 187 (14,7), 98 (100), 97 (30,7).
35 21 DK 172009 B1
Den frie base opløses i ethylether, omsættes ved tilførsel af tør hydrogenchloridgas, og der skilles dernæst fra filtrering. De rå krystaller omkrystalliseres fra en blanding af CH2CI2 og AcOEt, hvorved der fås HCl-saltet i 5 form af farveløse prismer med smp. 149-150*C.
Ved anvendelse af forbindelsen med formlen O R2 R3
. II I I
R-1- - C - C = CH og pyrrol idin som udgangsma- 10 terialer, idet kombinationerne af R1, R2 og R3 er de samme som i tabellerne I og II, og ved anvendelse af proceduren ifølge det ovenstående eksempel, kan man få forbindelserne ifølge opfindelsen repræsenteret ved den almene formel I.
15 Hydrochloriderne af disse forbindelser kan fås ved at gøre reaktionsopløsningen sur med fortyndet saltsyre, hvorpå reaktionsblandingen inddampes i vakuum til dannelse af en remanens. Remanensen opløses i vand og vaskes derpå med ethylacetat. Det vandige lag ekstraheres med dichlor- 20 methan, og ekstrakten tørres derefter over vandfrit magnesiumsulfat. Blandingen filtreres, og filtratet inddampes derpå i vakuum til dannelse af en remanens. Eksempler på forbindelser opnået ved denne metode er angivet i tabel IX.
TABEL IX
25
Forbindelse Smp. for HCl-salt Opløsningsmiddel til nr. Udbytte % °C omkrystallisation 30 4-18 92,2 123-125 (Acetone) 35 REFERENCEEKSEMPEL 1 1-(2,3-Dimethylphenyl)-1-propanon 2 g Magnesium sættes til 100 ml vandfri ether, og til den dannede opløsning sættes der dråbevis en vandfri etheropløsning af 9 g ethylbromid. Den fremkomne opløs- 40 ning omrøres i 30 minutter, hvorpå der portionsvis sættes 7,54 g pulveriseret cadmiumchlorid til den nævnte opløsning under afkøling ved hjælp af isvand. Dernæst tilbage- DK 172009 B1 22 0 svales den blandede opløsning under opvarmning i én time til dannelse af ethylcadmium. Efter reaktionen afdestil-leres der ethylether, og der sættes 50 ml benzen til remanensen. Til denne blandede opløsning sættes der dråbevis 5 9,3 g 2,3-dimethylbenzoylchlorid, efterfulgt af tilbage svaling under opvarmning i én time. Den fremkomne reaktionsopløsning udhældes i en blanding af isvand og fortyndet saltsyre og ekstraheres med ethylacetat. Ethylace-tatlaget tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Tørrings- 10 midlet skilles fra ved filtrering, og filtratet koncentreres under formindsket tryk, hvorved der fås et olieagtigt produkt. Dette olieagtige produkt renses ved silicagel--søjlechromatografi, hvorved der fås 1-(2,3-dimethylphenyl)--1-propanon i form af en olie.
15 Udbytte: 5,13 g (58%) .
NMR δ (CDC*3, TMS): 1,14 (t, 3Hf J=8 Hz, 20 CH3 CH3 CH3CB3 <^3)-COCH2CH3 ), 2,24 (s, 6H, -COCH2CH3 ), 25 ch3 ch3 2,74 (q, 2H, J=8 Hz, -COCH2CH3), CH3 ch3 6,8 - 7,5 (m, 3H, S-^-CO- )
Η H
35 0 23 DK 172009 B1 REFERENCEEKSEMPEL 2 4-Methoxy-5,6,1,8-tetrahydro-l-propionaphthon
En opløsning fremstillet ved dråbevis tilsætning af 4,27 g propionsyrechlorid til en opløsning af 6,16 g 5 vandfrit aluminiumchlorid i 70 ml dichlormethan under isafkøling og omrøring af blandingen i 30 minutter sættes dråbevis til en opløsning af 6,24 g l-methoxy-5,6,7,8--tetrahydronaphthalen i 20 ml dichlormethan, og der omrøres yderligere ved stuetemperatur i 3 timer. Reaktions-10 opløsningen udhældes i isvand og ekstraheres med dichlormethan. Dichlormethanlaget tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Tørringsmidlet skilles fra ved filtrering, og filtratet koncentreres under formindsket tryk, hvorved der fås 4-methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-l-propionaphthon i 15 et udbytte på 7,94 g eller 94,5%.
i ren -1 max REFERENCEEKSEMPEL 3 20 1-((4-Methoxy)-5,6,7,8-tetrahydro-l-naphthyl)-2-butenyl- -1-on
En opløsning fremstillet ved dråbevis tilsætning af 3,87 g crotonoylchlorid til en opløsning af 4,94 g vandfrit aluminiumchlorid i 50 ml dichlormethan under is-25 afkøling og omrøring af blandingen i 30 minutter sættes dråbevis til en opløsning af 5 g l-methoxy-5,6,7,8-tetra-hydronaphthalen i 20 ml dichlormethan, og der omrøres yderligere ved stuetemperatur i 3 timer. Den fremkomne reaktionsopløsning udhældes i isvand og ekstraheres med di-30 chlormethan. Dichlormethanlaget tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Tørringsmidlet skilles fra ved filtrering, og filtratet koncentreres under formindsket tryk, hvorved der fås 6,95 g (udbytte 98,0%) 1-((4-methoxy)-5,6,7,8--tetrahydro-l-naphthyl)-2-butenyl-l-on i form af et olie-35 agtigt stof.
IR ^ : 1660 crn_1 IHcLX
DK 172009 B1 0 24 REFERENCEEKSEMPEL 4 1-(5/6/7,8-Tetrahydro-l-naphthyl)-1-propanon 0,963 g Propionaldehyd sættes dråbevis ved stuetemperatur til en Grignard-opløsning fremstillet ved til-5 sætning af l-brom-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen i en mængde på 1,75 g til 242 mg magnesium i 20 ml vandfri ether, og den fremkomne opløsning omrøres ved stuetemperatur i én time. Reaktionsopløsningen tilsættes en mættet vandig opløsning af ammoniumchlorid til sønderdeling og ekstra-10 heres dernæst med ether. Etherlaget tørres over vandfrit magnesiumsulfat og filtreres, og filtratet koncentreres under formindsket tryk, hvorved der fås 1,40 g 1-(5,6,7,8--tetrahydro-l-naphthyl)-1-propanol i form af et råt, olie-agtigt produkt.
15 Dette produkt opløses i 20 ml acetone, hvorpå der tilsættes en opløsning bestående af 72,5 ml vand og 4,72 g chromsyreanhydrid under isafkøling, og der omrøres ved stuetemperatur i én time. Reaktionsopløsningen koncentreres under formindsket tryk, og efter afdestillation af 2o acetone ekstraheres der med ethylacetat. Ethylacetatlaget tørres over vandfrit magnesiumsulfat og filtreres til fjernelse af tørringsmidlet, og filtratet koncentreres under formindsket tryk, hvorved der fås 640 mg 1-(5,6,7,8--tetrahydro-l-naphthyl)-1-propanon i form af et olieag-25 tigt stof.
IR ^ ren : 1690 cm"1, max 30 35

Claims (9)

25 DK 172009 B1 PATENTKRAV.
1. Aminoketonderivat, kendetegnet ved, at det har den almene formel 5 R2 R3 R1 - C - CH - CH - <H 10 o i hvilken R1 er phenyl monosubstitueret med trihalogenmethyl eller 4-((^-04)-alkoxy-5,6,7,8-tetrahydro-l-naphthyl, og ét af symbolerne R2 og R3 betegner et hydrogenatom, og det 15 andet betegner (Ci~C4)-alkyl, eller er et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
2. Aminoketonderivat ifølge krav 1 eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, kendetegnet ved, at R1 er phenyl substitueret i p-stilling med trihalogen- 20 methyl, R2 er (C1-C4)-alkyl, og R3 er hydrogen.
3. Aminoketonderivat eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf ifølge krav 1, kendetegnet ved, at forbindelsen med den almene formel (I) er l-(4-meth-oxy-5,6,7,8-tetrahydro-l-naphthyl)-2-ethyl-3-pyrrolidino-l-25 propanon.
4. Aminoketonderivat eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf ifølge krav 1, kendetegnet ved, at forbindelsen med den almene formel (I) er l-(4-meth-oxy-5,6,7,8-tetrahydro-l-naphthyl)-2-methyl-3-pyrrolidino-l-30 propanon.
5. Aminoketonderivat eller et farmaceutisk acceptabelt alt deraf ifølge krav 2, kendetegnet ved, at R2 er methyl eller ethyl.
6. Aminoketonderivat eller et farmaceutisk accep-35 tabelt salt deraf ifølge krav 1, kendetegnet ved, at forbindelsen med den almene formel (I) er l-(4-tri-fluormethylpheny1)-2-methy1-3-pyrro1id ino-1-propanon. 26 DK 172009 B1
7. Aminoketonderivat eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf ifølge ethvert af kravene 1-6 til anvendelse som lægemiddel.
8. Aminoketonderivat eller et farmaceutisk accep-5 tabelt salt deraf ifølge ethvert af kravene 1-6 til anvendelse som lægemiddel ved behandling af spastisk paralyse eller forbedring af muskelhypertoni.
9. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder et aminoketonderivat eller et far- 10 maceutisk acceptabelt salt deraf ifølge ethvert af kravene 1-6 som aktiv bestanddel i forbindelse med et farmaceutisk acceptabelt, i det væsentlige ikke-toksisk bærestof eller strækkemiddel.
DK162186A 1985-04-11 1986-04-10 Aminoketonderivater, deres anvendelse som lægemidler samt farmaceutisk præparat indeholdende et sådant derivat DK172009B1 (da)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP7537985 1985-04-11
JP7537985 1985-04-11
JP11310385 1985-05-28
JP11310385 1985-05-28
JP13162985 1985-06-19
JP13162985 1985-06-19
JP27138185 1985-12-04
JP27138185 1985-12-04

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK162186D0 DK162186D0 (da) 1986-04-10
DK162186A DK162186A (da) 1986-10-12
DK172009B1 true DK172009B1 (da) 1997-09-15

Family

ID=27465801

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK162186A DK172009B1 (da) 1985-04-11 1986-04-10 Aminoketonderivater, deres anvendelse som lægemidler samt farmaceutisk præparat indeholdende et sådant derivat

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP0200942B1 (da)
JP (1) JPH0623140B2 (da)
KR (2) KR930010702B1 (da)
CN (1) CN1015892B (da)
AU (1) AU587814B2 (da)
CA (1) CA1276155C (da)
CS (1) CS277560B6 (da)
DE (1) DE3688917T2 (da)
DK (1) DK172009B1 (da)
ES (1) ES8706598A1 (da)
HU (1) HU196739B (da)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5103022A (en) * 1985-04-11 1992-04-07 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Process for producing an optically active aminoketone derivative
US5057535A (en) * 1985-04-11 1991-10-15 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Derivatives of an aminoketone
KR940003292B1 (ko) * 1986-10-09 1994-04-20 닛뽕 가야꾸 가부시기가이샤 광학적 활성 2-메틸-1-(4-트리플루오로메틸페닐)-3-피롤리디노-1-프로파논 및 그 제조방법
JPH03115267A (ja) * 1989-09-28 1991-05-16 Maruho Kk プロピオフエノン誘導体、その製造方法、それを含む中枢性筋弛緩剤および抗痙攣剤
US5194606A (en) * 1990-02-08 1993-03-16 Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated Preparation process of aminoketones
US5055585A (en) * 1990-02-08 1991-10-08 Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated Preparation process of aminoketones
IT1241515B (it) * 1990-07-30 1994-01-17 Bromley Limited Sali dell'acido nicotinico con composti aminobenzilici e loro impiego farmaceutico".
WO1996010567A1 (en) * 1994-09-30 1996-04-11 Maruho Co., Ltd. Aminoketone derivative, physiologically acceptable salt thereof, and use of the same
US5843478A (en) * 1995-10-06 1998-12-01 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Lanperisone formulation

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2404003A1 (fr) * 1977-09-26 1979-04-20 Lafon Labor Nouveaux derives de phloroglucinol, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
JPS54125630A (en) * 1978-02-22 1979-09-29 Nippon Zoki Pharmaceutical Co Novel propanone derivative*its manufacture and medical composition containing it as active component
DE3019497A1 (de) * 1980-05-22 1981-11-26 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Aminopropiophenon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide
JPS5944371A (ja) * 1982-09-07 1984-03-12 Dainippon Pharmaceut Co Ltd １―フエニル―２―メチル―３―（１―ピロリジニル）―１―プロパノン誘導体
AU4261285A (en) * 1984-06-01 1985-12-05 Tokyo Tanabe Company Limited 1-propanone derivatives
DE3508398A1 (de) * 1985-03-08 1986-11-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Fungizide mittel auf der basis von 3-(hetero)-arylpropylaminen sowie neue (hetero)-aryl-propylamine und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
HUT42430A (en) 1987-07-28
DE3688917T2 (de) 1994-02-10
JPH0623140B2 (ja) 1994-03-30
KR860008135A (ko) 1986-11-12
KR930010702B1 (ko) 1993-11-08
CS264686A3 (en) 1992-11-18
DK162186A (da) 1986-10-12
HU196739B (en) 1989-01-30
KR930010703B1 (ko) 1993-11-08
DE3688917D1 (de) 1993-09-30
AU5591386A (en) 1986-10-16
DK162186D0 (da) 1986-04-10
EP0200942A2 (en) 1986-11-12
CA1276155C (en) 1990-11-13
JPS63119444A (ja) 1988-05-24
CN1015892B (zh) 1992-03-18
AU587814B2 (en) 1989-08-31
CN86102329A (zh) 1986-11-19
EP0200942B1 (en) 1993-08-25
ES8706598A1 (es) 1987-07-01
CS277560B6 (en) 1993-03-17
ES553814A0 (es) 1987-07-01
EP0200942A3 (en) 1988-12-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4080449A (en) 1,2,4,5-Tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-ones
SI9210305A (en) Indole derivatives, processes for their preparation and medicaments containing them
US4194003A (en) New pyrrole derivatives, process for their preparation and therapeutic applications thereof
Caliendo et al. Preparation and local anaesthetic activity of benzotriazinone and benzoyltriazole derivatives
DK172009B1 (da) Aminoketonderivater, deres anvendelse som lægemidler samt farmaceutisk præparat indeholdende et sådant derivat
HUT74618A (en) Use of substituted 4-phenyl-6-amino-nicotinic acid derivatives for producing pharmaceutical compositions suitable for treatment of central nervous system and new substituted 4-phenyl-6-amino-nikotinic-acid
CS258150B2 (en) Method of arylcyclobutylalkylamines production
JPH0367071B2 (da)
JP2006519812A (ja) フェニルスルホン誘導体およびｃｎｓ障害の治療におけるその使用
FR2548666A1 (fr) Nouveaux derives du nor-tropane et du granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
JPH0433794B2 (da)
US3933905A (en) (5-Oxo-10,11-dihydrodibenzo[a,d]-cyclohepten-2-yl)-alkanoic acids
JPH01106839A (ja) アルカジエン誘導体類、それらの製造、およびそれらを含有している薬学的組成物
RU2158259C2 (ru) Производные 1-алкил-3,5-диацил-1,4-дигидропиридина в форме смеси их изомеров
HU181147B (en) Process for preparing substituted heterocyclin phenoxamines
DE69803894T2 (de) Heterozyclische Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammenstellungen
US5013734A (en) Novel esters of phenylalkanoic acid
US4208420A (en) New benzo [d] thiazole derivatives, process for their preparation and their therapeutic applications
JP2725378B2 (ja) カルバミド酸エステル誘導体
US4528299A (en) 1-(2,3-Dimethyl-4-methoxyphenyl)-2-methyl-3-(1-pyrrolidinyl)-1-propanone and anti-spastic use thereof
HU212415B (en) Process for producing new cyclic oxym derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
JPS6011901B2 (ja) 新規の脂肪族置換された４−フエニル−ピペリジン
JP2861274B2 (ja) アミノケトン誘導体
US4804684A (en) Symmetrical O-substituted dioximes of benzo-fused β-diketocyclo-alkylenes, the processes for their preparation and their application as drugs
CA1090339A (en) 7-aminoalkyl-3,7-diaryl-3,3a,4,5,6,7-hexahydro-2h- indazoles

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed