DK172075B1

DK172075B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af halogenerede sulfoner

Info

Publication number: DK172075B1
Application number: DK315789A
Authority: DK
Inventors: Takashi Onishi; Toshiki Mori; Shigeaki Suzuki; Michio Takigawa; Kazuo Yamamoto
Original assignee: Kuraray Co
Priority date: 1988-06-27
Filing date: 1989-06-26
Publication date: 1997-10-13
Also published as: FI90067C; DK315789D0; EP0348813B1; FI893068A0; JPH029857A; JPH0561265B2; EP0348813A3; DE68913236T2; EP0348813A2; FI90067B; US4947001A; DK315789A; DE68913236D1; FI893068L

Description

i DK 172075 B1

Opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstilling af en halogeneret sulfon med den almene formel (I): 5 R' i il * i o ^ ^ hvori: R1 betegner en phenylgruppe, der eventuelt er substi-15 tueret med en eller flere substituenter valgt blandt lavere alkylgrupper, halogener og lavere alkoxygrupper, R2 betegner en lavere acylgruppe, og X er et halogen,

Halogenerede sulfoner med den almene formel (I), 20 der tilvejebringes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er, som det nedenfor vil blive beskrevet, nyttige som et mellemprodukt til fremstilling af vitamin A og carboxylsyreestere deraf, af hvilke acetatet eller pal-mitatet er typiske. Vitamin A og carboxylsyreestere 25 deraf benyttes som medicin og som kosttilskud.

Som det f.eks. beskrives i EPO patentskrift nr.

0 187 259 kan man fremstille halogenerede sulfoner ved at behandle hydroxysulfoner med et halogenerende middel, og man kan fremstille udgangsmaterialet hydroxy-30 sulfoner ved en reaktion mellem sulfoner og umættede aldehyder under tilstedeværelse af baser.

Et formål med opfindelsen er at tilvejebringe en fremgangsmåde til fremstilling af en halogeneret sulfon med den almene formel (I), der er nyttig som et mellem-35 produkt til fremstilling af vitamin A og carboxylsyreestere deraf, såsom acetatet og palmitatet, lettere og mere simpelt end ved hidtil kendte fremgangsmåder.

2 DK 172075 B1

Dette formål opnås ifølge opfindelsen ved en fremgangsmåde, der er ejendommelig ved, at man a) i et organisk opløsningsmiddel anioniserer en sulfon med den almene formel (III) 5 R 1 i o=s=o (111) 1° hvori R1 er som ovenfor defineret, ved hjælp af 0,5-2 15 molækvivalenter af et organisk lithium- eller magnesiumreagens pr. molækvivalent af sulfonen med formel (III), b) at man lader produktet herfra reagere med et umættet aldehyd med den almene formel (IV): 20 25 hvori R2 er som ovenfor defineret, til opnåelse af et 30 salt af en hydroxysulfon med den almene formel (II): 35 3 DK 172075 B1 R’ 5 0=S=0 or* (ii) om 10 hvori R1 og R2 hver for sig er som ovenfor defineret, og M betegner Li eller MgY, hvor Y er et halogen, og c) at man uden mellemliggende isolation af hy-droxysulfonsaltet med formel (II) lader et halogeneren-15 de middel reagere med denne forbindelse.

Dette er meget vigtigt for produktion i industriel størrelse af halogenerede sulfoner med den almene formel (I), der er nyttige som mellemprodukter til fremstilling af vitamin A og carboxylsyreestere deraf, 20- såsom acetatet og palmitatet. Man har indtil nu især fremstillet halogenerede sulfoner, der er nyttige som mellemprodukter til fremstilling af vitamin A og carboxylsyreestere deraf, såsom acetatet og palmitatet, idet man først fremstillede og isolerede en hydroxysul-25 fon ved fremgangsmåden ifølge EPO patentskrift nr.

0 187 259 og derefter lod et halogenerende middel reagere med denne hydroxysulfon. Til fremstillingen af den ønskede halogenerede sulfon krævedes der altså to uafhængige fremgangsmåder, nemlig 1) en fremgangsmåde 30 med et fremstillingstrin og et isolerings/rensningstrin for hydroxy sulfonen, og 2) en fremgangsmåde med et fremstillingstrin og et isolerings/rensningstrin for den halogenerede sulfon. ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan man imidlertid fremstille og isolere den 35 halogenerede sulfon i et enkelt trin og ikke via hydro-xysulfonen. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er således mere simpel til opnåelse af halogenerede sulfoner 4 DK 172075 B1 med den almene formel (I) end tidligere kendte fremgangsmåder .

I det følgende vil de variable R1, R2, M og X i de ovennævnte almene formler blive beskrevet mere de-5 tailleret. R1 betegner en phenylgruppe, der eventuelt er substitueret med en eller flere substituenter valgt blandt lavere alkylgrupper, halogener og lavere alkoxy-grupper. Eksempler på den lavere alkylgruppe er methyl, ethyl, isopropyl, n-propyl, isobutyl eller n-butyl, 10 eksempler på halogenet er chlor, brom eller iod, og eksempler på den lavere alkoxygruppe er methoxy, ethoxy, isopropoxy, n-propoxy, isobutoxy eller n-butoxy. Der kan være en eller flere substituenter, og disse kan stå vilkårligt i o-, m-, og p-stillinger. R2 15 betegner en lavere acylgruppe, såsom formyl, acetyl eller propionyl. M betegner lithium eller MgY, hvori Mg er magnesium, og Y er chlor, brom eller iod. X er et halogen såsom chlor, brom eller iod.

Når man lader et halogenerende middel reagere 20 med Li eller Mg saltet af en hydroxysulfon med den almene formel (II), kan man opnå en halogeneret sulfon med den almene formel (I). I en foretrukket udførelsesform for den omhandlede fremgangsmåde er det halogenerende middel thionylchlorid, thionylbromid, phosphor-25 trichlorid eller phosphortribromid. Mængden af halogenerende midler er foretrukket ca. 1-3 ækvivalenter i forhold til Li- eller Mg-saltet af hydroxysulfonen med den almene formel (II). Denne reaktion udføres med fordel i et organisk opløsningsmiddel under tilstedevæ-30 relse af en tertiær amin. De organiske opløsningsmidler er foretrukket lineære eller cykliske ethere, såsom diethylether, di-isopropylether, di-n-butylether, eller tetrahydrofuran, eller blandede opløsningsmidler af disse ethere med aromatiske eller alifatiske carbonhy-35 drider, såsom benzen, toluen, xylen, hexan eller hep- tan.

5 DK 172075 B1 Mængden af det organiske opløsningsmiddel er foretrukket en sådan, at koncentrationen af Li- eller Mg-saltet af hydroxysulfonen med den almene formel (II) er ca. 0,1-5 mol/liter. Den tertiære amin er foretrukket 5 f.eks. pyridin eller triethylamin. En sådan tertiær amin anvendes foretrukket i en mængde på 0,01-50 ækvivalenter i forhold til Li- eller Mg-saltet af hydroxysulfonen med den almene formel (II) og kan også benyttes som det organiske opløsningsmiddel, hvis det benyt- 10 tes i overskud. Reaktionen udføres foretrukket i et 0 0 temperaturområde fra ca. -30 C til 30 C.

Dernæst beskrives fremgangsmåden til fremstilling af et Li- eller Mg-salt af hydroxysulfonen med den almene formel (II), hvori sulfonen med den almene for-15 mel (III) benyttes som udgangsmateriale og gøres anio-nisk, dvs. anioniseres, ved anvendelse af et organisk lithium- eller magnesiumreagens, hvorefter den bringes til reaktion med et umættet aldehyd med den almene formel (IV). Det organiske lithiumreagens, som er i stand 20 til at danne en anion ved α-stillingen i -SO2R1-gruppen i sulfonen med den almene formel (III), er f.eks. en alkyllithiumforbindelse, såsom methyllithium eller n-butyllithium. Eksempler på organiske magnesiumreagenser er såkaldte Grignard-reagenser, såsom methylmagnesi-25 umchlorid, ethylmagnesiumchlorid, methylmagnesiumbro-mid, ethylmagnesiumbromid, isopropylmagnesiumchlorid eller n-butylmagnesiumchlorid.

Reaktionen udføres sædvanligvis i et temperaturområde på ca. -100*0 til 70°C og udføres med fordel i 30 en inert atmosfære, såsom under helium, nitrogen, argon eller lignende. Selv om reaktionstiden varierer, afhængigt af typen på det anioniserende middel og af opløsningsmidlet samt af reaktionstemperaturen, er den f. eks. ca. tre timer, når man som anioniserende middel 35 benytter n-butyllithium, og man udfører reaktionen i tetrahydrofuran som opløsningsmiddel ved en temperatur 6 DK 172075 B1 i området -78°C til -50°C. Alternativt kan reaktionstiden være ca. seks timer, når man benytter methylmag- nesiumchlorid og udfører reaktionen i tetrahydrofuran 0 ved en temperatur på ca. 30-40 C. ved reaktionen mel-5 lem sulfonen med den almene formel (III) og det organiske lithium- eller magnesiumreagens dannes en organisk lithium- eller magnesiumforbindelse med den almene formel (V): 10 R 1 i 0 = S = 0 ,>γ^ n (V> ,5 ^ hvori R1 og M hver for sig er som ovenfor defineret, inden reaktionen med det umættede aldehyd med den alme-20 ne formel (IV). Denne forbindelse kan i en foretrukket udførelsesform for den omhandlede fremgangsmåde videreføres til reaktionen med det umættede aldehyd med den almene formel (IV) som sådan uden isolering fra reaktionssystemet.

25 Reaktionen mellem den organiske lithium- eller magnesiumforbindelse med den almene formel (V) og det umættede aldehyd med den almene formel (IV) udføres 0 sædvanligvis ved en temperatur i området -100 C til 0 50 C og med fordel i en inert atmosfære, såsom helium, 30 nitrogen eller argon. Reaktionen skrider i alle tilfælde meget hurtigt frem, og reaktionen er tilfredsstillende fuldstændig i løbet af to timer. Ved den ovennævnte fremgangsmåde kan man fremstille Li- eller Mg-saltet af en hydroxysulfon med den almene formel (II), 35 og man kan fremstille en tilsvarende halogeneret sulfon med den almene formel (I) ifølge den ovenfor beskrevne fremgangsmåde.

7 DK 172075 B1

Den halogenerede sulfon med den almene formel (I), opnået ved de ovenfor nævnte reaktioner, kan isoleres ifølge kendt teknik. For eksempel kan man udhælde reaktionsblandingen i vand, en mættet vandig opløs-5 ning af natriumhydrogencarbonat eller i fortyndet svovlsyre, hvorefter man kan ekstrahere med benzen, methylenchlorid, diethylether eller ethylacetat, vaske ekstrakten med vand og tørre over vandfrit natriumsulfat.' Derefter fradestillerer man lavtkogende bestand-10 dele fra ekstrakten under reduceret tryk og underkaster den opnåede remanens søjlekromatografi på silicagel til isolering af en halogeneret sulfon med den almene formel (I).

Forbindelsen med den almene formel (III) opnås 15 let med højt udbytte ud fra linalool, der er et billigt industrielt udgangsmateriale. For eksempel kan man fremstille en forbindelse med den almene formel (III), hvori R1 er en phenylgruppe, ifølge nedenstående reaktionsskema.

20 011 Q-so.·.

->

JT-^ H2S0«-CH3C0zH

30 *o.-^-> 35 8 DK 172075 B1

Mere detailleret lader man thionylchlorid reagere med linalool til opnåelse af geranylchlorid, hvorefter man lader dette geranylchlorid reagere med natrium-benzensulfinat til opnåelse af geranylphenylsulfon.

5 Denne geranylphenylsulfon underkastes en ringslutningsreaktion under tilstedeværelse af f.eks. en blandet syre af svovlsyre og eddikesyre til opnåelse af β-cyclo-geranylphenylsulfon. Under ringslutningsreaktionen kan man som biprodukt opnå α-cyclogeranylphenylsulfon, der 10 er en isomer af β-cyclogeranylphenylsulfonen. I dette tilfælde lader man blandingen af begge forbindelser udkrystallisere i et opløsningsmiddel, såsom hexan, til opnåelse af meget ren β-cyclogeranylphenylsulfon. Man kan derefter returnere α-cyclogeranylphenylsulfonen til 15 ringlukningsreaktionen, hvor det omdannes til den ønskede β-cyclogeranylphenylsulfon. Det totale udbytte af β-cyclogeranylphenylsulfon ud fra linalool er sædvanligvis ca. 80%.

Forbindelsen med den almene formel (IV) kan f.

20 eks. fremstilles ved reaktion mellem selendioxid og en lavere carboxylsyreester af geraniol [se Tetrahedron Letters, 281 (1973)].

25

Se0z. „ I i

Ol?3 30

Sulfonen med den almene formel (I) kan let omdannes til vitamin A eller acetatet deraf med højt ud-35 bytte, f.eks. ved følgende reaktionssekvens.

9 DK 172075 B1 „ -.

—, · 15 hvori R1, R2 og X hver for sig er som ovenfor defineret.

vitamin A opnås ved behandling af den halogenerede sulfon med den almene formel (I) med en base.

20 Eksempler på denne base er kaliumalkoxider, såsom kali-ummethoxid, kaliumethoxid eller kalium-t-butoxid, samt kaliumhydroxid. Mængden af basen er foretrukket ca.

2-20 mol pr. mol af den halogenerede sulfon med den almene formel (I). Denne reaktion udføres foretrukket 25 i et organisk opløsningsmiddel, og eksempler på sådanne er carbonhydrider såsom hexan, cyclohexan, benzen og toluen. Det organiske opløsningsmiddel benyttes foretrukket i en mængde, så koncentrationen af den halogenerede sulfon med den almene formel (I) bliver ca.

30 0,05-1 mol/1. Reaktionen udføres med fordel ved en temperatur på ca. 10-100 C. Efter endt reaktion filtrerer man, hvis det er nødvendigt, reaktionsblandingen til fjernelse af bundfald, hvorefter man tilsætter vand, en mættet vandig ammoniumchloridopløsning eller 35 lignende til fraskillelse af den dannede organiske fase. Denne således fraskilte organiske fase renses, så 10 DK 172075 B1 som ved omkrystallisering eller ved søjlekromatografi til opnåelse af vitamin A.

Hvis man hydrolyserer den halogenerede sulfon med den almene formel (I), kan man opnå en halogeneret 5 sulfon med den almene formel (I)-l. Denne forbindelse kan omdannes til vitamin A under samme betingelser som med den halogenerede sulfon med den almene formel I.

10 R1 i o=s=o (I)_1 é* 1 5 hvori R1 og X hver for sig er som ovenfor defineret.

Denne hydrolysereaktion kan udføres, idet man lader et alkalimetalhydroxid reagere med den halogene- 2 0 rede sulfon med den almene formel (I). Eksempler på anvendelige alkalimetalhydroxider er kaliumhydroxid, natriumhydroxid og lithiumhydroxid. Mængden af alkalimetalhydroxid er foretrukket ca. 1-3 ækvivalenter i forhold til sulfonen med den almene formel (I). Denne 25 reaktion udføres foretrukket i et opløsningsmiddel, hvoraf eksempler er en alkohol, såsom methanol eller ethanol, eller en blanding af alkoholen og vand og/eller et carbonhydrid, såsom benzen eller toluen. Opløsningsmidlet benyttes foretrukket i en sådan mæng-30 de, at koncentrationen af den halogenerede sulfon med den almene formel (I) er ca. 0,1-10 mol/1. Reaktionen 0 udføres passende ved en temperatur mellem ca. -10 C og 50 °C.

Den halogenerede sulfon med den almene formel 35 (i)-i, opnået ved den ovenfor anførte reaktion, fra skilles ved kendt teknik. Man kan f.eks. sætte en mæt- 11 DK 172075 B1 tet vandig ammoniumchloridopløsning, fortyndet saltsyre eller fortyndet svovlsyre til reaktionsblandingen til neutralisation af overskud af alkalimetalhydroxid.

Hvis det er nødvendigt, kan man fradestillere alkoholen 5 i opløsningsmidlet og sætte vand til den opnåede remanens, hvorefter man kan ekstrahere med f.eks. benzen, methylenchlorid, diethylether eller ethylacetat, vaske den opnåede ekstrakt med vand og tørre den over vandfri natriumsulfat. Derefter kan man ved destillation fjer-10 ne lavtkogende bestanddele fra ekstrakten og underkaste den opnåede remanens søjlekromatografi på silicagel til opnåelse af den halogenerede sulfon med den almene formel (I)-1.

Ved acetylering af det således opnåede vitamin A 15 kan dette omdannes til vitamin A acetat. Acetyleringen udføres ved at bringe et acetyleringsmiddel til reaktion med en organisk fase, der indeholder vitamin A skilt fra reaktionsblandingen, opnået ved dannelsesreaktion for vitamin A, eller med vitamin A, der er skilt 20 og renset fra den organiske fase. Denne reaktion udføres foretrukket i et organisk opløsningsmiddel under tilstedeværelse af en tertiær amin. Eksempler på ace-tyleringsmidler er vandfri eddikesyre og acetylchlorid. Mængden af det acetylerende middel er foretrukket ca.

25 l-io ækvivalenter i forhold til anvendt vitamin A. Eksempler på organiske opløsningsmidler er carbonhydri-der, såsom benzen, toluen, hexan og heptan, halogenerede carbonhydrider, såsom methylenchlorid og 1,2-di-chlorethan, ethere såsom diethylether og diisopropyl-30 ether og estere såsom ethylacetat og butylacetat.

Disse organiske opløsningsmidler anvendes foretrukket i en sådan mængde, at koncentrationen af vitamin A er ca. 0,1-5 mol/1. Den tertiære amin kan f.eks. være triethylamin eller pyridin. Disse tertiære aminer 35 anvendes foretrukket i en mængde på ca. 0,01-10 ækvivalenter i forhold til vitamin A. Hvis man benytter 12 DK 172075 B1 overskud af den tertiære amin, kan den også benyttes som organisk opløsningsmiddel. Reaktionen udføres 0 0 bekvemt ved en temperatur på ca. -10 C til 100 C. Efter fuldstændig reaktion kan man frafiltrere et dannet 5 bundfald fra reaktionsblandingen, hvis det er nødvendigt, hvorefter man kan tilsætte fortyndet svovlsyre, vand eller en mættet vandig natriumhydrogencarbonat-opløsning til reaktionsblandingen, hvorefter man kan fraskille den dannede organiske fase. Når man renser 10 den organiske fase, såsom ved omkrystallisering eller ved søjlekromatografi, kan man opnå vitamin A acetat.

De følgende sammenligningseksempler 1-7 illustrerer kendt teknik, eksemplet illustrerer opfindelsen, og reference 1-4 illustrerer omdannelsen til vita-1 5 min A.

20 25 30 35 13 DK 172075 B1

Sammenliqninqseksempel 1 0 o=s=o 0Ac 10 kA.0«gC£ i o S0C4-* 0= s= o

15 OAC

kl c £ 2 <"N* 20 I en 50 ml rundbundet kolbe anbragte man 2,12 g (3,87 mmol) af et magnesiumchloridsalt (l_) af 1-acet-oxy-8-hydroxy-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-l-cyclo-hexen-l-yl)-9-phenylsulfonyl-2,6-nonadien, 15 ml tolu- 25 en, 2,3 ml tetrahydrofuran og 0,61 g pyridin, hvortil 0 man under afkøling til -30 C satte 0,63 g thionylchlo-rid og holdt blandingen under omrøring ved denne temperatur i 15 minutter og derefter ved -10-0 C i 30 minutter. Reaktionsblandingen blev udhældt i 50 ml 30 vand, hvorefter man ekstraherede med 50 ml toluen til opnåelse af en organisk fase. Den vandige fase blev igen ekstraheret med 50 ml toluen, hvorefter disse organiske faser blev kombineret, vasket med en mættet vandig natriumcarbonatopløsning og derefter med en mæt- 35 tet vandig natriumchloropløsning og tørret over vandfri magnesiumsulfat. Man bortdestillerede opløsningsmidlet 14 DK 172075 B1 fra den organiske fase og rensede den opnåede remanens ved søjlekromatografi på silicagel (elueringsmiddel: en blanding af hexan og ethylacetat med et rumfangsforhold 5:1) til opnåelse af 1,85 g af en hvid voksagtig sub-5 stans. Ud fra nedenstående analysedata kunne man bekræfte, at substansen var l-acetoxy-6-chlor-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-l-cyclohexen-l-yl)-9-phenylsulfonyl-2,7-nonadien.

Udbyttet var 94%.

10

Sammenllqnlnqseksempel 2-7 R1 15 1^^,^ OM halogenerende middel 20 R1 0=S=0 .

x 6 25

Man anbragte 20 ml af en opløsning af 3,87 mmol af forbindelse 5 i 20 ml tetrahydrofuran i en 50 ml rundbundet kolbe og afkølede indholdet til -30*C - 30 -40 C. Derefter satte man forudbestemte mængder halogenerende midler til opløsningen, hvorefter man foretog omrøring ved denne temperatur i 30 minutter og derefter ved 0-15*C i yderligere to timer. Man behandlede reaktionsblandingerne på samme måde som i Eksempel 1 til 35 fraskillelse af de halogenerede sulfoner 6. Resultaterne vises i følgende Tabel.

DK 172075 B1 15

TABEL

Sml.

5 eks. 5 Halogenerende Halogenerende 6 middel middel/5 (molforhold) R1 Μ X Udbytte(%) 10 2 -CcHs MffCl SOCla 3.0 Cl 88.3 3 do. do. PCIs 2.3 do. 61.0 4 do. do. P0C13 2.3 do. 47.3 5 do. do. PBr3 2.1 Br 71.0 15 6 -CtHt(P) do. S0C12 3.0 Cl 82.8 7 -C0H5 LI SOCls 3.0 do. 85.0 DK 172075 B1 16

Eksempel . 0 A , ^ 0*S = ° o 0Λ c £ F HeHgC SL 4 SOC £ 2 ·· ! o o=s=o OA c

Li C£ 15 2 *v

Man anbragte 5,40 g (19,4 mmol) β-cyclogeranyl- phenylsulfon (3) og 50 ml tetrahydrofuran i en 200 ml 20 trehalset kolbe, skyllet med nitrogen, hvortil man ved 30-40°C dryppede 16,8 ml (18,5 mmol) af en tetrahydro- furanopløsning af methylmagnesiumchlorid (1,1 mol/1).

Efter fuldstændig tildrypning fortsatte man omrøringen 0 ved 30-40 C i seks timer. Derefter blev reaktionsbian- 0 0 25 dingen afkølet til en temperatur på -30 C - -40 C og efterhånden dryppet til en opløsning af 3,70 g (17,6 mmol) 8-acetoxy-2,6-dimethyl-2,6-octadien-l-al (4) i 30 ml toluen, idet man stadig opretholdt en temperatur på O 0 -30 C - -40 C. Efter fuldstændig tildrypning holdt man 30 opløsningen under omrøring ved denne temperatur i yderligere en time.

Man satte 3,62 g (45,8 mmol) pyridin til reaktionsblandingen, hvorefter man tildryppede 2,72 g (22,9 mmol) thionylchlorid ved -30 C - -40°C og fortsatte om-35 røringen ved denne temperatur i 30 minutter. Derefter 17 DK 172075 B1 o lod man temperaturen stige til 0 C og fortsatte omrøringen ved 0-10°C i 30 minutter.

Man udhældte reaktionsblandingen i 200 ml vand, til hvilket var tilsat 100 ml toluen, til ekstraktion i 5 en organisk fase. Man ekstraherede yderligere den vandige fase med 100 ml toluen, kombinerede de organiske faser, vaskede dem med en mættet vandig natriumcarbo-natopløsning og derefter med en mættet vandig natrium-chloridopløsning og tørrede over vandfri magnesiumsul- 10 fat. Man fjernede opløsningsmidlet ved destillation fra den organiske fase under reduceret tryk og rensede den opnåede remanens ved søjlekromatografi på silicagel (elueringsmiddel: en blanding af hexan og ethylacetat med et rumfangs forhold på 5:1) til opnåelse af 7,55 g 15 af en hvid voksagtig substans.

Udbyttet baseret på 8-acetoxy-2,6-dimethyl-2,6-octadien-l-al var 84,6%.

Reference 1 20

Q

25 K0Me AczO

OC Ci £ 30 0#c 35 18 DK 172075 B1 I en 50 ml kolbe, gennemskyllet med argon, anbragte man 0,4951 g (0,977 mmol) l-acetoxy-6-chlor-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-l-cyclohexen-l-yl)-9-phe-nylsulfonyl-2,7-nonadien (£) og 15 ml cyclohexan og 5 tilsatte efter nogen tids omrøring 0,70 g (10 mmol) ka-liummethoxid, hvorefter man foretog omrøring ved 38°C i to timer. Man satte 30 ml diisopropylether og 15 ml af en mættet vandig ammoniumchloridopløsning til reaktionsblandingen og fraskilte den organiske fase, hvor-10 efter man igen ekstraherede den vandige fase med 20 ml diisopropylether. Man kombinerede de organiske faser, vaskede dem med en mættet vandig ammoniumchloridopløsning og tørrede over vandfri magnesiumsulfat. Man fjernede det organiske opløsningsmiddel ved destilla-15 tion fra den organiske fase og anbragte den opnåede remanens i en 100 ml kolbe, gennemskyllet med argon, sam men med 4 ml af en hexanopløsning, der indeholdt 0,05 vægt% 2,6-di-t-butyl-4-methylphenol og 1,1 ml triethyl-amin. Man satte 0,68 ml eddikesyreanhydrid til blan-20 dingen under isafkøling og foretog omrøring ved stuetemperatur i en dag. 50 ml hexan og 10 ml af en mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning blev sat til reaktionsblandingen, som blev omrørt i en time, hvorefter man fraskilte hexanfasen, vaskede den med en mættet 25 vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og tørrede over vandfri magnesiumsulfat. Man fjernede hexanen herfra ved destillation til opnåelse af 0,3462 g af en rød olieagtig substans. Ved FD-MS-analyse kunne man på denne olieagtige substans finde en top ved m/e = 328.

30 Heraf sluttede man, at den olieagtige substans hovedsagelig bestod af vitamin A acetat. Man bestemte derefter mængden af dannet vitamin A acetat kvantitativt under anvendelse af højhastighedsvæskekromatografi med meth-ylstearat som indre standard. Man fandt, at udbyttet 35 af vitamin A acetat var 70% baseret på 19 DK 172075 B1 l-acetoxy-6-chlor-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-l-cyclohexan-l-yl)-9-phenylsulfonyl-2,7-nonadien (2).

Reference 2 0

°.S.° KOH

kX C< £

O

v 11 c i ( 7 ) 20 I en 10 ml rundbundet kolbe anbragte man 0,0226 g (0,342 mmol) kaliumhydroxid og 1 ml methanol, hvorefter man foretog omrøring ved stuetemperatur til frem-25 stilling af en methanolopløsning af kaliumhydroxid.

Til denne opløsning satte man en opløsning af 0,0373 g (0,0736 mmol) l-acetoxy-6-chlor-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-l-cyclohexen-l-yl)-9-phenylsulfonyl-2,7-nona-dien (2), opløst i et blandet opløsningsmiddel af 2 ml 30 methanol og 0,2 ml benzen, hvorefter man foretog omrøring på et isvandbad i 30 minutter. Man satte en mættet vandig ammoniumchloridopløsning til reaktionsblandingen, fjernede opløsningsmidlet ved destillation, tilsatte vand og ekstraherede med diethylether. Man va-35 skede ekstrakten med en mættet vandig ammoniumchloridopløsning og tørrede over vandfri magnesiumsulfat. Man 20 DK 172075 B1 fjernede opløsningsmidlet fra ekstrakten ved destillation til opnåelse af 0,0297 g af en gul olieagtig substans. De følgende analysedata viste, at substansen var 6-chlor-l-hydroxy-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-5 l-cyclohexen-l-yl)-9-phenylsulfonyl-2,7-nonadien (7). udbyttet var 87%.

IR (film) u (cm-’)·' 3300 (OH), 1745(00). 1150(S0a) 685(CoHe) 10 FD-MS m/e: 465(M*+1), 428(M*-HC1), 323(M+-CeHsS02) CDCla NMR 6 (CH3)3SiOSl(CH3)3: 0.75 - 2.20(m,26H). 4.06 (d.2H), 4.21 - 4.55(m.2H).

15 5.30(t,IH), 5.91(m,IH), 7.36 - 7.90(m,5H) 0 20 0 = Κ0Μβ vil C £ ( 7 )

Til en 10 ml kolbe, gennemskyllet med argon, anbragte man 0,0232 g (0,050 mmol) 6-chlor-l-hydroxy-3,7-dimethyl-9-(2,6,6,6-trimethyl-l-cyclohexen-l-yl)-9-phe- 30 nylsulfonyl-2,7-nonadien (7) og 5 ml cyclohexan, til hvilket var sat 0,0352g (0,50 mmol) kaliumhydroxid, hvorefter man foretog omrøring ved 35 C i to timer.

Man satte reaktionsblandingen til en blanding af 20 ml diisopropylether og 10 ml af en mættet vandig ammoni- 35 umchloridopløsning, fraskilte den organiske fase og tørrede den over vandfri magnesiumsulfat, hvorefter man 21 DK 172075 B1 indkoncentrerede den til ca. i ml. Man foretog FD-MS analyse på koncentratet og påviste en top ved m/e = 286. Deraf sluttede man, at koncentratet indeholdt vitamin A.

5

Reference 3

.. Q

KO Me AczO

Ok Br lV

20

Man gentog reaktionen og oprensningen fra Reference 1, idet man i stedet for 0,4951 g (0,977 mmol) l-acetoxy-6-chlor-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimeth-yl-l-cyclohexen-l-yl)-9-phenylsulfonyl-2,7-nonadien be-25 nyttede 0,5538 g (1,01 mmol) l-acetoxy-6-brom-3,7-di-methyl-9-(2,6,6-trimethyl-l-cyclohexen-l-yl)-9-phenyl-sulfonyl-2,7-nonadien (8), og man benyttede en blanding af 10 ml cyclohexan og 5 ml toluen i stedet for 15 ml cyclohexan til opnåelse af 0,3195 g af en rød olieagtig 30 substans. Denne olieagtige substans blev underkastet FD-MS analyse, og man påviste en top ved m/e = 328. Herved kunne man se, at den vigtigste komponent i den olieagtige substans var vitamin A acetat. Man bestemte derefter mængden af vitamin A acetat kvantitativt ved 35 højhastighedsvæskekromatografi på samme måde som i Reference 1 og fandt, at udbyttet af vitamin A acetat 22 DK 172075 B1 var 70%, baseret på l-acetoxy-6-brom-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-l-cyclohexen-l-yl)-9-phenylsulfonyl- 2,7-nonadien (8).

5 Reference 4 0

10 0 = S = 0 KOMe Ac 2 O

o»c —

Uk ci (v 15 QAc

Man gentog reaktionen og oprensningen af 20 Reference 3, idet man i stedet for 0,5538 g (1,01 mmol) l-acetoxy-6-brom-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-l-cyclohexen-l-yl ) -9-phenylsulfonyl-2 ,7-nonadien (8) benyttede 0,5127 g (0,985 mmol) l-acetoxy-6-chlor-3,7-di-methyl-9-(2,6,6-trimethyl-l-cyclohexen-l-yl)-9-(p-to-25 lyl)sulfonyl-2,7-nonadien (£) til opnåelse af 0,3325 g af en rød olieagtig substans. Denne olieagtige substans blev underkastet FD-MS analyse, og man påviste en top ved m/e = 328. Deref sluttede man, at den vigtigste komponent i den olieagtige substans var vitamin A 30 acetat.

Man bestemte nu mængden af vitamin A acetat kvantitativt ved højhastighedsvæskekromatografi på samme måde som i Reference 1 og fandt, at udbyttet var 68% baseret på l-acetoxy-6-chlor-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-tri-35 methyl-l-cyclohexen-l-yl)-9-(p-tolyl)sulfonyl-2,7-nonadien (9) .

Claims

1. Fremgangsmåde til fremstilling af en halogeneret sulfon med den almene formel (I): 5 R' i 0=S=0 . o«* (I) 10 hvori: R1 betegner en phenyl g rappe, der eventuelt er substi-15 tueret med en eller flere substituenter valgt blandt lavere alkylgrupper, halogener og lavere alkoxygrupper, R^ betegner en lavere acylgruppe, og X er et halogen, kendetegnet ved, at man 20 a) i et organisk opløsningsmiddel anioniserer en sulfon med den almene formel (III) R1 25 0 = S = 0 (III) 30 hvori R1 er som ovenfor defineret, ved hjælp af 0,5-2 molækvivalenter af et organisk lithium- eller magnesiumreagens pr. molækvivalent af sulfonen med formel (III), 35 DK 172075 B1 b) at man lader produktet herfra reagere med et umættet aldehyd med den almene formel (IV): 5 0(IV) 10 hvori R2 er som ovenfor defineret, til opnåelse af et salt af en hydroxysulfon med den almene formel (II):

15 I?’ ° = s = 0 «« (II> 20 hvori R1 og R2 hver for sig er som ovenfor defineret, og M betegner Li eller MgY, hvor Y er et halogen, og 25 c) at man uden mellemliggende isolation af hy- droxysulfonsaltet med formel (II) lader et halogenerende middel reagere med denne forbindelse.

2. Fremgangsmåde ifølge krav l, kende tegnet ved, at man som halogenerende middel be- 30 nytter en halogenforbindelse udvalgt blandt thionyl-chlorid, thionylbromid, phosphortrichlorid og phosphor-tribromid.

3. Fremgangsmåde ifølge krav l, kende tegnet ved, at man udfører reaktionen i en lineær 35 eller cyklisk ether eller i en blanding af en sådan ether og et aromatisk eller alifatisk carbonhydrid. DK 172075 B1

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kende tegnet ved, at man udfører reaktionen i trin c) ved en temperatur i området -30 C til 30°C.

5. Fremgangsmåde ifølge krav l, kende- 5 tegnet ved, at man udfører reaktionen i trin c) under tilstedeværelse af en tertiær amin.

6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kende tegnet ved, at man i trin a) lader sulfonen med den almene formel (III) og det organiske lithium- eller 10 magnesiumreagens reagere til dannelse af en forbindelse med den almene formel (V): R'

15 I 0 = $ = 0 Q-, 20 hvori R1 og M er som defineret i krav 1, og at man benytter denne forbindelse med den almene formel (V) til reaktionen i trin b) med det umættede aldehyd med den almene formel (IV).