DK172423B1 - Triazolderivater, farmaceutiske og landbrugsmæssige fungicide præparater indeholdende disse og fremgangsmåde til behandling - Google Patents

Triazolderivater, farmaceutiske og landbrugsmæssige fungicide præparater indeholdende disse og fremgangsmåde til behandling Download PDF

Info

Publication number
DK172423B1
DK172423B1 DK198601153A DK115386A DK172423B1 DK 172423 B1 DK172423 B1 DK 172423B1 DK 198601153 A DK198601153 A DK 198601153A DK 115386 A DK115386 A DK 115386A DK 172423 B1 DK172423 B1 DK 172423B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compounds
ethers
esters
phenyl
formula
Prior art date
Application number
DK198601153A
Other languages
English (en)
Other versions
DK115386A (da
DK115386D0 (da
Inventor
Subramaniyan Narayanaswami
Kenneth Richardson
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of DK115386D0 publication Critical patent/DK115386D0/da
Publication of DK115386A publication Critical patent/DK115386A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK172423B1 publication Critical patent/DK172423B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/713—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with four or more nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

i DK 172423 B1
Opfindelsen angår hidtil ukendte triazolderivater, som har antifungal aktivitet og er nyttige ved behandling af svampeinfektioner hos dyr, herunder mennesker, og som landbrugsfungicider. Opfindelsen angår endvidere farmaceutiske 5 og landbrugsmæssige fungicide præparater indeholdende disse forbindelser og en fremgangsmåde til behandling af planter eller frø mod svampeinfektion.
Fra EP-A1-0115400 (og det tilsvarende US-A-4483863) kendes triazolderivater med formlen
OH
10 ^ i
N N — CH0 — C—CH_—Hot V=N AR
hvori Ar er phenyl, som eventuelt er substitueret med 1-3 substituenter, der hver for sig er valgt blandt F, Cl, Br, I, CF3, (C1-C4)alkyl og (^-04)alkoxy, og Het' er en 1-me-15 thyltetrazol-5-yl-gruppe eller en eventuelt methylsubstitu-eret 1,2,4-triazol-3-yl- eller 1,3-imidazol-2-yl-gruppe.
Den foretrukne gruppe Het' er 1-methyltetrazol-5-yl-gruppen, og i eksempel 1 fremstilles forbindelsen, hvori Ar er 2,4-dichlorphenyl, og Het' er l-methyltetrazol-5-yl.
20 Forbindelserne er angivet at være nyttige til behandling af svampeinfektioner hos dyr, herunder mennesker.
Der er nu ifølge opfindelsen fundet beslægtede triazolderivater, som overraskende har vist sig at have en bedre antifungal aktivitet end den ovennævnte nærmest beslægtede 25 kendte forbindelse.
Ifølge opfindelsen tilvejebringes forbindelser med formlen
R1 X
—C — C-CH„—Het (I)
\ / I, I
V=N R“ R
DK 172423 B1 2 hvori R betyder en phenylgruppe, som evt. har 1-3 substitu-enter valgt hver for sig blandt F, Cl, Br, I, CF3/ (C1-C4)-alkyl og (Cj-C* )alkoxy, eller R betyder en 5-chlorpyridin- 2-yl-gruppe, X betyder OH, F, Cl eller Br, R1 og R2 hver 5 for sig betyder H, CH3 eller F, og Het betyder en 1-tetra-zolyl- eller 2-tetrazolyl-gruppe, og (C2-C4 )alkanoyl- og benzoylestere samt (Cx-C4)alkyl-, (C2-C4)alkenyl-, phenyl-(C!-C4)alkyl- og phenylethere af forbindelser, hvori X er OH, idet phenylringen i benzoylesterne og i phenylalkyl- og 10 phenyletherne eventuelt er substitueret med 1 eller 2 (C3-C4 )alkylgrupper eller halogenatomer, og farmaceutisk eller landbrugsmæssigt acceptable syreadditionssalte af disse forbindelser og de nævnte estere og ethere deraf.
Alkyl- og alkoxygrupper med 3 og 4 carbonatomer kan være 15 ligekædede eller forgrenede.
Opfindelsen tilvejebringer også et farmaceutisk præparat, som er særegent ved, at det indeholder en forbindelse med formlen (I) eller en af de ovennævnte estere eller ethere deraf eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt 20 deraf sammen med et farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel eller bærestof.
Opfindelsen tilvejebringer yderligere et antifungalt præparat til anvendelse inden for landbrug (herunder havebrug), som er særegent ved, at det indeholder en forbindelse med 25 formlen (I) eller en af de ovennævnte estere eller ethere deraf eller et landbrugsmæssigt acceptabelt syreadditionssalt deraf sammen med et landbrugsmæssigt acceptabelt fortyndingsmiddel eller bærestof.
Opfindelsen tilvejebringer desuden en fremgangsmåde til be-30 handling af planter eller frø, som har en svampeinfektion, hvilken fremgangsmåde er særegen ved, at planten eller frøet eller plantens eller frøets voksested behandles med en antifungalt effektiv mængde af en forbindelse med formlen 3 DK 172423 B1 (I) eller en af de ovennævnte estere eller ethere deraf eller et landbrugsmæssigt acceptabelt syreadditionssalt deraf.
Når R er en evt. substitueret phenylgruppe, er den phenyl 5 med 1-3 substituenter, mere foretrukket 1 eller 2 substitu-enter, der hver for sig er valgt blandt F, Cl, Br, I og CF3, og fortrinsvis blandt F og Cl. De foretrukne individuelle grupper repræsenteret ved R er 4-fluorphenyl, 4-chlor-phenyl, 4-bromphenyl, 4-iodphenyl, 4-trifluormethylphenyl, 10 2-chlorphenyl, 2,4-dichlorphenyl, 2,4-difluorphenyl, 2-chlor-4-fluorphenyl, 2-fluor-4-chlorphenyl, 2,5-difluorphe-nyl, 2,4,6-trifluorphenyl, 4-brom-2,5-difluorphenyl og 5-chlor-pyridin-2-yl.
X er fortrinsvis OH. R1 og R2 er hver fortrinsvis H eller 15 CH3.
O-esterne er (C2-C4)alkanoyl- (f.eks. acetyl-) og benzoyl-estere. Phenylringen i benzoylesterne kan være substitueret med 1 eller 2 (Ca-C4)alkylgrupper eller halogenatomer. 0-etherne er (C1-C4)alkyl-, (C2-C4)alkenyl-, phenyl-(C!-C4al-20 kyl)- og phenylethere. Igen kan de nævnte phenylgrupper være ringsubstitueret med 1 eller 2 (Cx-C^alkylgrupper eller halogenatomer.
De forbindelser med formlen (I), hvori X er OH, kan fremstilles ved omsætning af en oxiran med formlen
r1 A
25 I /\ N N— C— C-CH, (li.)
W ^ I
hvori R, R1 i og R2 har den ovenstående betydning, med tetrazol, typisk i nærvær af bis(tri-n-butylstannyl)oxid.
Bis(tri-n-butylstannyl)oxidet antages at reagere med te-30 trazol til dannelse af 1- og 2-tributylstannyl-(Bu3Sn-)-derivaterne deraf, som letter ringåbningen af epoxidet 4 DK 172423 B1 (II). Omsætningen udføres typisk i et egnet organisk opløsningsmiddel, f.eks. toluen, ved fra stuetemperatur op til ca. 110 °C, og ønskeligt under en nitrogenatmosfære. Reaktionen frembringer en blanding af 1-tetrazolyl- og 2-5 tetrazolylslutprodukterne, som kan adskilles chromatografisk.
Oxiran-udgangsmaterialerne med formlen (II) er enten kendte forbindelser eller kan fremstilles ved metoder analoge med den kendte teknik (se f.eks. EP 0069442, EP 10 0044605, US 4 499 281, EP 0122056, EP 0122693, EP 0120276 og EP 0118245).
De forbindelser med formlen (I), hvori X er F, Cl, eller Br, kan fremstilles ved halogenering af de tilsvarende forbindelser, hvori X er OH.
15 Halogeneringen udføres ifølge konventionelle procedurer, f.eks. under anvendelse af S0C12, SOBr2 eller diethylami-no-svovl-trifluorid (Et2NSF3) (se EP offentliggørelsesskrift nr. 96569).
Ved en typisk procedure under anvendelse af thionylchlo-20 rid eller -bromid omsættes det hydroxylholdige triazolde-rivat (I) i et egnet opløsningsmiddel, f.eks. tørt aceto-nitril, med thionylchlorid eller -bromid ved en temperatur på fra 0 °C til tilbagesvalingstemperaturen, evt. i nærvær af en base, f.eks. imidazol. Det halogenholdige 25 produkt kan derpå isoleres og renses på konventionel måde. Reaktionen under anvendelse af diethylaminosvovltri-fluorid udføres typisk ved en temperatur på fra omkring 0 °C til stuetemperatur, fortrinsvis i methylenchlorid som opløsningsmiddel. Igen kan produktet isoleres og renses 30 konventionelt.
O-esterne og 0-etherne kan fremstilles konventionelt, typisk ved omsætning af et alkalimetalsalt af forbindelsen 5 DK 172423 B1 med formlen (I) [X = OH] med den passende chlor- eller bromforbindelse, f.eks. et alkanoyl- eller benzoylchlorid eller alkyl-, alkenyl-, benzyl- eller phenylchlorid eller -bromid.
5 Farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelserne med formlen (I) er sådanne, der dannes ud fra stærke syrer, som danner ikke-toxiske syreadditionssalte, såsom saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre, oxalsyre og methansulfonsyre. Sådanne salte er også nyttige til land-10 brugsformål.
Saltene kan opnås ved konventionelle procedurer, f.eks. ved blanding af opløsninger indeholdende tilnærmelsesvis ækvimolære mængder af den frie base og ønskede syre, og det ønskede salt opsamles ved filtrering, hvis det er 15 uopløseligt, eller ved afdampning af opløsningsmidlet.
Forbindelserne med formlen (I) og deres nævnte O-estere, 0-ethere og salte er antifungale midler, der er nyttige til bekæmpelse af svampeinfektioner hos dyr, herunder mennesker. For eksempel er de nyttige til behandling af 20 topiske svampeinfektioner hos mennesket, frembragt af blandt andre organismer arter af Candida Trichophyton, Microsporum eller Epidermophyton, eller til behandling af slimhindeinfektioner forårsaget af Candida albicans (f.eks. trøske og vaginal candidiasis). De kan også an-25 vendes til behandling af systemiske svampeinfektioner forårsaget af f.eks. Candida albicans. Cryptococcus neo-formans, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Coc-cidioides, Paracoccidioides, Histoplasma eller Blastomyces .
30 In vitro bedømmelsen af forbindelsernes antifungale aktivitet kan gennemføres ved bestemmelse af den minimale in-hiberende koncentration (MIC), som er den koncentration af prøveforbindelserne i et egnet medium, hvorved der DK 172423 Bl 6 netop ikke sker vækst af den bestemte mikroorganisme. I praksis podes en række agarplader, som hver har prøveforbindelsen inkorporeret i en bestemt koncentration, med en standardkultur af f.eks. Candida albicans, og hver plade 5 inkuberes derpå i 48 timer ved 37 °C. Pladerne undersøges derefter for forekomst eller fravær af vækst af svampen, og den pågældende MIC-værdi noteres. Andre mikroorganismer, som kan anvendes ved sådanne prøvninger, inkluderer Candida albicans, Aspergillus fumigatus, Trichophyton 10 spp, Microsporum spp, Epidermophyton floccosum, Coccidio-ides immitis og Torulopsis glabrata.
In vivo bedømmelsen af forbindelserne kan udføres ved en række dosisniveauer ved intraperitoneal eller intravenøs injektion eller ved oral indgivelse til mus, som er podet 15 med f.eks. en stamme af Candida albicans eller Aspergillus flavus. Aktiviteten baseres på overlevelsen af en behandlet gruppe af mus efter døden af en ubehandlet gruppe af mus. Det dosisniveau, ved hvilket forbindelsen frembringer 50 % beskyttelse mod infektionens dødelige virk-20 ning ( PD50 ) noteres.
Til human brug kan de antifungale forbindelser med formlen (I) og deres nævnte salte, 0-ethere og O-estere indgives alene, men almindeligvis vil de blive indgivet i blanding med en farmaceutisk bærer udvalgt under hensyn-25 tagen til den påtænkte indgivelsesvej og farmaceutisk standardpraksis. For eksempel kan de indgives oralt i form af tabletter indeholdende sådanne excipienter som stivelse eller lactose, eller i kapsler eller æg enten alene eller i blanding med excipienter, eller i form af 30 eliksirer eller suspensioner indeholdende aroma- eller farvemidler. De kan injiceres parenteralt, f.eks. intravenøst, intramuskulært eller subcutant. Til parenteral indgivelse anvendes de bedst i form af en steril vandig opløsning, som kan indeholde andre stoffer, f.eks. til- 7 DK 172423 B1 strækkeligt salte eller glucose til at gøre opløsningen isotonisk med blod.
Til oral og parenteral indgivelse hos mennesker vil det daglige doseringsniveau af de antifungale forbindelser 5 med formlen (I) og deres nævnte salte, O-ethere og 0- estere være 0,1-10 mg/kg (i opdelte doser). Således vil tabletter eller kapsler med forbindelserne indeholde fra 5 mg til 0,5 g aktiv forbindelse til indgivelse alene eller to eller flere ad gangen efter behov. Lægen vil i 10 hvert tilfælde bestemme den faktiske dosering, som vil være mest egnet for en individuel patient, og den vil variere med den bestemte patients alder, vægt og reaktion.
De ovenstående doseringer er eksempler på gennemsnitstilfælde; der kan selvfølgelig være individuelle tilfælde, 15 hvor højere eller lavere doseringsområder kan være af værdi.
Alternativt kan de antifungale forbindelser med formlen (I) indgives i form af et suppositorium eller pessar, eller de kan påføres topisk i form af en lotion, opløsning, 20 creme, salve eller pudder. For eksempel kan de inkorpore res i en creme bestående af en vandig emulsion af poly-ethylenglycoler eller flydende paraffin, eller de kan inkorporeres i en koncentration mellem 1 og 10 % i en salve bestående af en hvid voks eller hvid blød paraffinbase 25 sammen med sådanne stabiliserings- og konserveringsmidler, som måtte være nødvendige.
Forbindelserne med formlen (I) og deres nævnte 0-ethere, 0-estere og salte har også aktivitet over for en række forskellige plantepatogene svampe, herunder f.eks. for-30 skellige rustarter, meldug og skimmelsvampe, og forbindelserne er således nyttige til behandling af planter og frø for at udrydde eller forhindre sådanne sygdomme.
8 DK 172423 B1
In vitro bedømmelsen af forbindelsernes aktivitet over for plantesvampe kan bestemmes ved måling af deres minimale inhiberende koncentrationer på samme måde som tidligere beskrevet, undtagen at pladerne inkuberes ved 30 °C 5 i 48 timer eller længere, før de undersøges for forekomst eller fravær af vækst.
Mikroorganismer, som anvendes ved sådanne prøvninger, inkluderer Cochliobolus carbonum, Pyricularia oryzae, Glo-merella cingulata, Penicillium digitatum, Botrytis cine-10 rea og Rhizoctonia solani.
Til landbrugs- og havebrugsformål anvendes forbindelserne og deres landbrugsmæssigt acceptable salte fortrinsvis i form af et præparat sammensat efter den bestemte anvendelse og det ønskede formål. Således kan forbindelserne 15 påføres i form af pudder, granulat, frøbehandlingsmidler, vandige opløsninger, dispersioner eller emulsioner, dyppemidler, sprøjtemidler, aerosoler eller røg. Præparater kan også leveres i form af dispergerbare pulvere, granulater eller korn eller som koncentrater til fortynding 20 før brugen. Sådanne præparater kan indeholde sådanne konventionelle bærere, fortyndingsmidler eller tilsætningsmidler, som er kendte og acceptable inden for landbrug og havebrug, og de fremstilles i overensstemmelse med konventionelle procedurer. Præparaterne indeholder typisk 25 0,01-95 vægt%, fortrinsvis 0,01-1 vægt% af den aktive in grediens. Præparaterne kan også inkorporere andre aktive ingredienser, f.eks. forbindelser med herbicid eller insekticid aktivitet eller et yderligere fungicid.
Forbindelserne og præparaterne kan påføres på et stort 30 antal måder, f.eks. kan de påføres direkte på plantelø-vet, stænglerne, grenene, frøene eller rødderne eller på jorden eller andet voksemedium, og de kan anvendes ikke 9 DK 172423 B1 blot til at udrydde sygdom, men også profylaktisk til at beskytte planterne eller frøene mod angreb.
Til anvendelse i marken er sandsynlige påføringsmængder af den aktive ingrediens 0,5-50 g/ha.
5 De følgende eksempler tjener til nærmere belysning af opfindelsen.
EKSEMPEL 1 2-(2,4-Dichlorphenyl)-1-(tetrazol-2-yl)-3-(1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol og 2-(2,4-dichlorphenyl)-!-(tetrazol-10 1-yl)-3-(1,2,4-triazol-l-yl)propan-2-ol y\ /°\ ✓
^ i „ W
φτ
15 A(n-c4Hg)3sn72o,NV
toluen 'v
OH
UT'u' · O^'-r-O
& &
Cl I
20 ci
En blanding af 2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1,2,4-triazol-l-ylmethyl)oxiran (2,4 g) (se eksempel 4 i EP 0044605), te-trazol (750 mg) og bis(tri-n-butylstannyl)oxid (306 mg) i tørt toluen (50 ml) blev opvarmet til 100-110 °C under en 25 nitrogenatmosfære i 62 timer. Derpå tilsattes eddikesyre 10 DK 172423 B1 (0,5 ml) til den afkølede opløsning, som blev filtreret, og filtratet blev efter inddampning opløst i acetonitril (150 ml) og derpå ekstraheret med n-hexan (3 x 80 ml). De kombinerede acetonitrilfaser blev koncentreret, og rema-5 nensen blev lynchromatograferet på siliciumdioxid (partikelstørrelse svarende til maskevidde 37-62 μπι) under elu-ering med en blanding af dichlormethan, methanol og ammoniakvand med relativ massefylde (vand) 0,88 (96:4:0,5).
De første fraktioner gav noget ureageret epoxid (424 mg) 10 efterfulgt af den i overskriften angivne tetra-zol-2-yl-forbindelse og derefter den i overskriften angivne tetrazol-l-yl-forbindelse.
Fraktionerne indeholdene tetrazol-2-yl-isomeren blev derpå inddampet, remanensen blev udrevet med hexan, og det 15 resulterende faste stof krystalliseret fra ethylace-tat/hexan, hvilket gav den i overskriften angivne tetra-zol-2-yl-forbindelse, snip. 170 °C (680 mg). [Massespektrum m/e 340 (M*)].
Analyse, %: 20 fundet: C 42,70 H 3,30 N 28,48 beregnet for C12HnCl2N70: C 42,35 H 3,24 N 28,82
Fraktionerne indeholdende 1-isomeren blev inddampet, og remanensen blev omkrystalliseret fra ethylacetat/hexan, hvilket gav den i overskriften angivne tetra-25 zol-l-yl-forbindelse, smp. 155-156 °C (1,086 g). [Massespektrum M/e 340 (M+) ].
Analyse, %: fundet: C 43,47 H 3,87 N 26,07 beregnet for 30 C12HX1C12N70.0.4CH3COOC2H5: C 43,49 H 3,78 N 26,11
Spektroskopiske data bekræftede de angivne strukturer.
11 DK 172423 B1 PD50-værdierne for de ovenstående tetrazol-l-yl- og te-trazol-2-yl-isomere efter 48 timer hos mus inficeret med Candida albicans er hhv. 1,1 og 0,32 mg/kg.
EKSEMPEL 2 5 De følgende forbindelser blev fremstillet på samme måde som i eksempel 1 ud fra tetrazol, bis(tri-n-butylstan-nyl)oxid og 2-(2,4-difluorphenyl)-2-(2-[l,2,4-tria-zol-l-yl]-prop-2-yl)oxiran (se Preparation 1 i EP 0122056), undtagen at elueringsmidlet, der blev anvendt 10 ved chromatograferingstrinnet, var en blanding af di-chlormethan, methanol og ammoniakvand med relativ densitet (vand) 0,88 i volumenforholdet 98:2:0,25.
CK3 oh ch, oh I i 1 J 1
N— C C —CH^—Μ N og Μ N— C — C—CH.—N N
\ / I 2 \ / \_/ ! \ =/
'-.V CH.. F -N '-N CH. F N
15 / ' / O Cj i
c C
Smp. 159-160 °C Smp. 133-134 °C
Analyse, %: Analyse, %: 20 fundet: fundet: C 50,57 H 4,69 N 29,90 C 49,59 H 4,64 N 29,89 beregnet for C14H15F2N70: beregnet for CuH15F2N70: C 50,15 H 4,48 N 29,25. C 50,15 H 4,48 N 29,25.

Claims (9)

1. Triazolderivater med den almene formel R1 X N<ii??'NsN—C — C CH —Het (D \ / I, I V=N R" R 5 hvori R betyder en phenylgruppe, som eventuelt har 1-3 sub-stituenter valgt hver for sig blandt F, Cl, Br, I, CF3, (C1-C4)alkyl og (C1-C4 )alkoxy, eller R betyder en 5-chlorpy-ridin-2-yl-gruppe, X betyder OH, F, Cl eller Br, R1 og R2 10 hver for sig betyder H, CH3 eller F, og Het betyder en 1-tetrazolyl- eller 2-tetrazolyl-gruppe, og (C2-C4 )alkanoyl-og benzoylestere samt (Ca-C4) alkyl-, (C2-C4)alkenyl-, phenyl -(C^Q)alkyl- og phenylethere af forbindelser, hvori X er OH, idet phenylringen i benzoylesterne og i phenylalkyl-15 og phenyletherne eventuelt er substitueret med 1 eller 2 (C!-C4 )alkylgrupper eller halogenatomer, og farmaceutisk eller landbrugsmæssigt acceptable syreadditionssalte af forbindelserne med formlen I og de nævnte estere og ethere deraf.
2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R er en phenylgruppe, som eventuelt har 1-3 substi-tuenter valgt hver for sig blandt F, Cl, Br, I og CF3.
3. Forbindelser ifølge krav 2, kendetegnet ved, at R er en phenylgruppe med 1 eller 2 substituenter 25 valgt hver for sig blandt F og Cl.
4. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R er 4-fluorphenyl, 4-chlorphenyl, 4-bromphenyl, 4-iodphenyl, 4-trifluormethylphenyl, 2-chlorphenyl, 2,4-di-chlorphenyl, 2,4-difluorphenyl, 2-chlor-4-fluorphenyl, 2- DK 172423 B1 fluor-4-chlorphenyl, 2,5-difluorphenyl, 2,4,6-trifluorphe-nyl, 4-brom-2,5-difluorphenyl eller 5-chlor-pyridin-2-yl.
5. Forbindelser ifølge krav 4, kendetegnet ved, at R er 2,4-dichlorphenyl eller 2,4-difluorphenyl.
6. Forbindelser ifølge ethvert af de forudgående krav, kendetegnet ved, at X er OH.
7. Forbindelser ifølge ethvert af de forudgående krav, kendetegnet ved, at R1 og R2 hver for sig er H eller CH3.
8. Farmaceutisk eller landbrugsmæssigt fungicidt præparat, kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse med formlen (I) eller en af de i krav 1 nævnte estere eller ethere deraf eller et farmaceutisk eller landbrugsmæssigt acceptabelt syreadditionssalt deraf ifølge et-15 hvert af kravene 1-8 sammen med et farmaceutisk eller landbrugsmæssigt acceptabelt fortyndingsmiddel eller bærestof.
9. Fremgangsmåde til behandling af planter eller frø, som har en svampeinfektion, kendetegnet ved, at planten eller frøet eller deres voksested behandles med en 20 antifungalt effektiv mængde af en forbindelse med formlen (I) eller en af de i krav 1 nævnte estere eller ethere deraf eller et landbrugsmæssigt acceptabelt syreadditionssalt deraf ifølge ethvert af kravene 1-7.
DK198601153A 1985-03-14 1986-03-13 Triazolderivater, farmaceutiske og landbrugsmæssige fungicide præparater indeholdende disse og fremgangsmåde til behandling DK172423B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8506619 1985-03-14
GB858506619A GB8506619D0 (en) 1985-03-14 1985-03-14 Triazole antifungal agents

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK115386D0 DK115386D0 (da) 1986-03-13
DK115386A DK115386A (da) 1986-09-15
DK172423B1 true DK172423B1 (da) 1998-06-08

Family

ID=10575982

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK198601153A DK172423B1 (da) 1985-03-14 1986-03-13 Triazolderivater, farmaceutiske og landbrugsmæssige fungicide præparater indeholdende disse og fremgangsmåde til behandling

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0195557B1 (da)
JP (1) JPS61215390A (da)
KR (1) KR870001391B1 (da)
AT (1) ATE37718T1 (da)
AU (1) AU559703B2 (da)
CA (1) CA1270836A (da)
DD (1) DD246998A5 (da)
DE (1) DE3660871D1 (da)
DK (1) DK172423B1 (da)
ES (1) ES8705877A1 (da)
FI (1) FI85701C (da)
GB (1) GB8506619D0 (da)
GR (1) GR860682B (da)
HU (1) HU195502B (da)
IE (1) IE58457B1 (da)
IL (1) IL78138A0 (da)
PH (1) PH21451A (da)
PT (1) PT82177B (da)
ZA (1) ZA861868B (da)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8511344D0 (en) * 1985-05-03 1985-06-12 Ici Plc Heterocyclic compounds
DE3813841A1 (de) * 1987-06-03 1988-12-15 Bayer Ag Heterocyclische hydroxyethylazole
DE3923151A1 (de) * 1989-07-13 1991-01-24 Basf Ag 1,2-dihalogenazolylethanderivate und diese enthaltende pflanzenschutzmittel
GB8819308D0 (en) * 1988-08-13 1988-09-14 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
GB9002375D0 (en) * 1990-02-02 1990-04-04 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
ES2024332A6 (es) * 1990-10-08 1992-02-16 Uriach & Cia Sa J Procedimiento para la obtencion de nuevas sulfonamidas.
EP0548553A1 (en) * 1991-11-25 1993-06-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Optically active azole compounds, their production and use
US8809378B2 (en) 2011-06-19 2014-08-19 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
EA201490052A1 (ru) * 2011-06-23 2014-04-30 Вайамет Фармасьютикалс, Инк. Соединения, ингибирующие металлоферменты
CN111217795B (zh) * 2020-02-14 2023-07-18 华侨大学 一种抗菌药物及其制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA813354B (en) * 1980-06-02 1982-05-26 Ici Ltd Heterocyclic compounds
GR79307B (da) * 1982-06-09 1984-10-22 Pfizer
GB8301699D0 (en) * 1983-01-21 1983-02-23 Pfizer Ltd Antifungal agents

Also Published As

Publication number Publication date
AU559703B2 (en) 1987-03-19
DD246998A5 (de) 1987-06-24
ATE37718T1 (de) 1988-10-15
ES8705877A1 (es) 1987-05-16
GB8506619D0 (en) 1985-04-17
ZA861868B (en) 1987-10-28
KR860007251A (ko) 1986-10-10
PH21451A (en) 1987-10-28
EP0195557B1 (en) 1988-10-05
FI861036A0 (fi) 1986-03-13
GR860682B (en) 1986-07-11
HU195502B (en) 1988-05-30
DE3660871D1 (en) 1988-11-10
FI861036L (fi) 1986-09-15
JPH0432072B2 (da) 1992-05-28
CA1270836A (en) 1990-06-26
IE860670L (en) 1986-09-14
AU5468486A (en) 1986-09-18
DK115386A (da) 1986-09-15
DK115386D0 (da) 1986-03-13
FI85701B (fi) 1992-02-14
IL78138A0 (en) 1986-07-31
PT82177B (pt) 1988-07-29
PT82177A (en) 1986-04-01
JPS61215390A (ja) 1986-09-25
EP0195557A3 (en) 1987-07-29
IE58457B1 (en) 1993-09-22
EP0195557A2 (en) 1986-09-24
ES552975A0 (es) 1987-05-16
KR870001391B1 (ko) 1987-07-25
HUT40645A (en) 1987-01-28
FI85701C (fi) 1992-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0097469B1 (en) Triazole antifungal agents
EP0164246B1 (en) Triazole antifungal agents
EP0321131A2 (en) Triazole antifungal agents
EP0195557B1 (en) Triazole antifungal agents
US4767777A (en) Triazole antifungal agents
EP0115416B1 (en) Triazole antifungal agents
DK160091B (da) 1-heterocyclyl-2-phenyl-3-(1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol-forbindelser og farmaceutisk acceptable salte deraf samt farmaceutisk praeparat indeholdende disse forbindelser eller salte
EP0100193B1 (en) Triazole anti-fungal agents
JPS6345277A (ja) イソオキサゾリルエタノ−ル誘導体、抗真菌剤および農業用殺菌剤
US4727159A (en) Triazoles
US4483862A (en) 2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-1,1-bis-(perfluoro-alkyl)ethanol antifungal agents
US4466974A (en) Bistriazole antifungal agents
EP0102727B1 (en) Chloropyridyl antifungal agents
US4529799A (en) Bis-pyridyl containing triazoles
EP0133805B1 (en) Triazole antifungal agents
CS246089B2 (cs) Fungicidní prostředek pro použití v zemědělství a způsob výroby účinných látek
CS241098B2 (cs) Způsob výroby nových bis-triazolových derivátů
CS246097B2 (cs) Fungicidní prostředek pro použití v zemědělství a způsob výroby účinných látek

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed