DK174181B1 - Farmaceutisk præparat til hormonbehandling - Google Patents

Description

i DK 174181 B1

Den foreliggende opfindelse angår et hormonpræparat, i hvilket man gør brug af en kombination af østrogen og progestin, og hvori en kort periode med forholdsvis dominant østrogenaktivitet skifter med en kort periode med relativ dominant progestagenaktivitet. Præparatet er velegnet til hormon-5 behandling af kvinder i overgangsalderen eller efter operation.

I menstruationscyklus luteale fase øges serumprogesteronkoncentrationer, og progesteronmedierede sekretoriske ændringer forekommer i livmoder-endometrium. Tilstedeværelsen af progesteronreceptorer har vist sig at være 10 nødvendig for progesteronvirkning i endometriet (se Walters, M.R. og Clark, J.H. "Relationship between the quantity of progesterone receptors and the antagonism of estrogen-induced uterotropic response" Endocrinology 105:382, 1979), og det er veldokumenteret, at priming i den folliculare fase af cyklus er ansvarlig for udviklingen af såvel østrogen- som progesteron-15 receptorer (se Bayard, F., Damilano, S., Robel, P. og Baulien, E.E. "Cytoplasmic and nuclear estradiol and progesterone receptores in human endometrium", J. Clin Endocrinol Metab. 46:635,1978). På den anden side udviser progesteron en negativ feedback-virkning på sin egen receptor (se Tseng, L. og Gurpide, E. "Effects of progestins on estradiol receptor levels in 20 human endometrium", J. Clin Endocrinol Metab. 41:402,1975) og virker også ved at nedregulere endometrial-østrogenreceptorer, muligvis ved indføring af en østrogenreceptorregulatorisk faktor (se Leavitt, W.W., Okulicz, W.C.,

McCracken, J.A., Schramm, W.S. og Robidoux, W.F. Jr. "Rapid recovery of nuclear estrogen receptor and oxytocin receptor in the ovine uterus following 25 progesterone withdrawal", J. Steroid Biochem. 22:686,1985).

Disse fysiologiske ændringer kan reproduceres farmaceutisk som vist ved indføringen af østrogen- og progesteronreceptorer i postmenopausale kvinder ved administrering af ethinylestradiol (se Kreitmann, B., bugat, R. og 30 Bayard, F. "Estrogen and Progestin Regulation of the Progesterone Receptor Concentration in Human Endometrium", J. Clin Endocrinol Metab. 49:926, 2 DK 174181 B1 1979). Neumannova et al. (se "Short-Term Effects of Tamoxifen, Medroxyprogesterone Acetate, and Their Combination on Receptor Kinetics and 17beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase in Human Endometrium", Obstet.

Gynecol. 66:695, 1985) har også vist, at administrering af medroxy-5 progesteronacetat i østrogen-primede kvinder nedsætter koncentrationen af endometriale progestinreceptorer, mens den samtidig forøger aktiviteten af 17p-hydroxysteroiddehydrogenase, et enzym, som er ansvarligt for metabolisme af estradiol til det mindre kraftige estron.

10 En sammensat interaktion forekommer mellem østrogen og progesteron eller progestin i det humane endometrium med progestinerne virkende som anti-østrogener. Østrogen- og progestioninteraktioner er også dynamiske. F.eks. forøgede østrogenadministrering koncentrationen af såvel østrogen- som progestinreceptorer til spidsniveauer, 7 gange over basislinien, i løbet af 3 15 dage (se Ekert, R.L. og Katzenellenbogen, B.S. "Human Endometrial Cells in primary Tissue Culture: Modulation of the Progesterone Receptor Level by Natural and Synthetic Estrogens in Vitro", J. Clin Endocrinol Metab. 52:699, 1981). En tredobbelt forøgelse af receptorkoncentrationer forekom i løbet af en dag. Normale fysiologiske koncentrationer af progesteron i de første 3 2 o dage af den luteale fase resulterede i en hurtig og væsentlig nedgang i østro-genreceptorantallet (se Kreitmann-Gimbal, B., Bayard, F., Nixon, W.E. og Hodgen, G.D. "Patterns of Estrogen and Progesterone Receptors in Monkey Endometrium During the Normal Menstrual Cycle", Steroids 35:471, 1980).

Exogen administrering af progesteron til cynomolgous macaque undertrykte i 25 væsentlig grad østrogenreceptorer i løbet af 1 til 2 dage (se West, N.B. og Brenner, R.M. "Progesterone-Mediated Suppression of Estradiol Receptors in Cynomolgous Macaque Cervix, Endometrium and Oviduct During Sequential Estradiol-Progesterone Treatment", J. Steroid Biochem. 22:29, 1985, og medroxyprogesteronacetat var i stand til i væsentlig grad at 30 undertrykke progestinreceptorkoncentrationer i præmenopausale kvinder i løbet af 4 timer (se Neumannova M., Kauppila, A., Kivinen, S, og Vihko, R.

3 DK 174181 B1 "Short-Term Effects of Tamoxifen, Medroxy-progesterone Acetate, and Their Combination on Receptor Kinetics and 17beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase in Human Endometrium", Obstet. Gynecol. 66:695, 1985). Modsætningsvis har progesterontitbagetrækning i nærværelse af konstante østrogenkon-5 centrationer vist sig at resultere i hurtig (6 til 12 timer) genvinding af necleare østrogenreceptorer i fåreendometrium, forbundet med et østrogeninduceret biologisk respons, nemlig produktion af oxytocinreceptorer (se Leavitt, W.W.,

Okulicz, W.C., McCracken, J.A., Schramm, W.S. og Robidoux, W.F. Jr. "Rapid recovery of nuclear estrogen receptor and oxytocin receptor in the ovine lo uterius following progesterone withdrawal", J. Steroid Biochem. 22:686, 1985). Et lignende fænomen forekommer i gravide marsvin, når østrogenkoncentrationer stiger i forhold til progesteronkoncentrationer før fødsel (se Alexandrova, M. og Soloff. M.S. "Oxytocin receptors and parturition in the guinea pig", Biol. Reprod. 22:1106,1980).

15

Det ser derfor ud som om østrogen virker ved at stimulere såvel østrogensom progestinrecpetorkoncentrationer og ved at indføre følsomhed af endo-metriet over for såvel østrogen som progestin. Progesteron eller progestin udviser en antiøstrogen virkning ved at nedsætte østrogenreceptorer og ved 20 at forøge 17P-hydroxysteroiddehydrogenaseaktivitet i endometrialvæv. Det ser imidlertid ud som de stimulerende virkninger af progesteron på den humane endometriale funktion er af kort varighed, muligvis på grund af en selvprovokeret nedregulering af progestinreceptorer og østrogenreceptorer.

F.eks. topper virkningen af progesteron på 17p-hydroxysteroiddehydro-2 5 genase efter 3 dage og følges derpå i 2 til 3 uger af undertrykkelse af enzymet (se Whitehead, M.I., Townsend, P.T., Pryse-Davies, J. et al. "Effects of estrogens and progestins on the biochemistry and morphology of the postmenopausal endometrium", N. Engl, J. Med 305:1599, 1981).

30 For tiden markedsføres en række kontraseptive præparater, som let kan klassificeres i flere generelle typer. Den første af disse er kendt som mo- 4 DK 174181 B1 nophatiske præparater. Disse indeholder en konstant mængde østrogen og progestin. Generende bivirkninger ved disse piller afhænger af balancen mellem pillens østrogen- og progestinkomponent. F.eks. med en forholdsvis dominat progestinpille vil præparatet i tidens løb resultere i en udtømning af 5 såvel østrogen- som progestinreceptorer. Dette kunne forventes at resultere i et understimuleret eller atropisk endometrium, som eventuelt kan forårsage enten amenorrhea eller gennembrudsblødning eller spotblødning trods piller på grund af ringe epithelialisering. På den anden side med forholdsvis overvejende østrogene præparater er det muligt, at forlænget anvendelse kunne 1 o resultere i endometrivækst med deraf følgende udvikling af uunderstøttet let stroma og efterfølgende spotblødning eller gennembrudsblødning.

Nyere præparater, der er kendt som trifasiske, har varierende koncentrationer af østrogen og progestin; i de fleste tilfælde består de af forholdsvis kon-15 stante mængder østrogen med en trinvis stigende mængde progestin gennem cyklus. Dette mønster for østrogen- og progestinadministrering resulterer i et forholdsvis østrogent domineret præparat i begyndelsen af pakningen med stigende progestagenaktivitet mod slutningen af pakningen. Endome-trialstabilitet kan være bedre med disse piller, da den østrogene aktivitet ved 20 begyndelsen af pakningen inducerer såvel østrogen- som progestinreceptorer, der gør endometriet følsomt over for de forøgede koncentrationer af progestin mod afslutningen af pakningen. Progestinaktiviteten producerer tættere, mere stabil endometrial struma, skønt den forholdsvis lange varighed af progestinudsætteise mod afslutningen af pakningen stadig kan føre til 25 nedgang i østrogen- og progestinreceptorer og aktivitet. Et væsentlig problem med denne type præparat er den lave dosis steroider ved begyndelsen af pakningen, som gør disse piller sårbare overfor lægemiddelinteraktioner eller glemte piller, som kan føre til gennembrudsovulation. Begyndelsen af pakningen er den kritiske del i henseende til gennembrudsovulation, da an-30 venderen netop har afsluttet en 7 dages lægemiddelfri periode, i løbet af hvilken follicular udvikling kan begynde. Selv om graviditet ikke forekommer, ! 5 DK 174181 B1 kan gennembrudsovulation føre til dårlig cykluskontrol.

Østrogenerstatningsterapi anbefales for menopausale kvinder af forskellige grunde, Østrogenerstatning vil afhjælpe hedeture, og denne lettelse for hede-5 ture og nattesved forbedrer søvnmønster og bidrager til patientens almene velbefindende (se Campbell S., Whitehead M.l. "Estrogen therapy and the menopausal syndrome" i Clinics in Obstetrics and Gynecology, bind 4. "The Menopause", udg. af R.B. Greenblatt, J.W.W. Studd, London, W.B. Saunders, 1977, side 31-47; Erlik Y., Tataryn I.V., Meldrum D.R. et al. "Associati-10 on of waking episodes with menopausal hot flushes", JAMA 24:1741,1981). Østrogen-erstatning beskytter mod postmenopausalt tab af calcium fra skelettet, specielt fra vertebrate legemer, hvilket forhindrer sammenbrudsfraktur og tab af legemsvægt (se Lindsay R., Hart D.M., Forrest, C. et al. "Prevention of spinal osteoporosis in oophorectomized women". Lancet 2:1151, 15 1980). Adskillige studier har nu rapporteret, at østrogenterapi over lang tid også er forbundet med en reduktion i forekomsten af klassiske osteoporo-sefrakturer af underarmen og hoften (se Hutchinson, T.A., Plansky, S.M.,

Finestein, A. "Postmenopausal estrogens protect against fractures of hip and distal radius", Lancet 2:706, 1979; Paganini-Hill, A., Ross, R.K., Gerkins, 20 V.R., et al. "A case control study of menopausal estrogen therapy i hip fractu res", Annals of Internal Medicine 95:28, 1981; Weiss N.S., Ure C.L., Ballard J.H. et al. "Decreased risk of fractures of the hip and lower forearm with postmenopausal use of estrogen", New England Journal of Medicine 303:1195, 1980). En anden nyttig virkning af anvendelse af østrogen over 2 5 længere tid er reduktionen af risikoen for dødsfald på grund af iskæmisk hjertesygdom, sædvanligvis medieret af ændringer i blodlipoproteinkon-centrationer (se Ross R.K., aganini-Hill A., Mack T.M. et al. "Menopausal estrogen therapy and protection from ischemic heart disease", Lancet 1:858, 1981). Østrogenerstatning har også vist sig at forbedre vaskulariteten og 30 sundhedstilstanden af den vaginale slimhinde og urinvejene. Den eneste større risikofaktor forbundet med østrogenadministrering i de doser, der 6 DK 174181 B1 kræves for at afhjælpe menopausale symptomer, er hyperstimulering af endometriet og en forøget risiko for endometrial cancer, livmoderkræft (se Cramer D.W., Knapp R.C. "Review of epidemiologic studies of endometrial cancer and exogenous estrogen", Obstetris and Gynecology 54: 521, 1979; 5 Shapiro S., Coughman D.W., Sloan D., et al. "Recent and past use of conjugated estrogens in relation to adenocarcinoma of the endometrium", New England Journal of Medicine 303:485,1980).

Østrogener prædisponerer for cancer i endometriet ved at stimulere cellemi-10 tose og proliferering og forøgelse af graden af DNA syntese og nucleære estradiolreceptorer i endometrium (se Whitehead M.I., Townsen P.T., Pryce-Davies J., et al. "Effects of estrogens and progestins on the biochemistry and morphology of the postmenopausal endometrium", New England Journal of Medicine 305:1599; Whitehead M.I., Townsen P.T., Pryce-Davies J., et al.

15 "Actions of progestins on the morphology and biochemistry of the endom-trium of postmenopausal women receiving low dose estrogen therapy", American Journal of Obstetrics and Gynecology, 141:791, 1982).

Tilsætningen af et progestin i 13 dage hver måned har vist sig at beskytte 20 endometriet mod disse stimulatoriske virkninger fra østrogen (se Gambrille R.D., Jr., Massey F.M., Castaneda et al. "Use of the progestogen challenge test to reduce the risk of endometrial cancer", Obstetrics and Gynecology 55:732, 1980; Studd J.W.W., Thom M.H., Patterson M.E.L., Wade-Evans T.

"The prevention and treatment of endometrial pathology in postmenopausal 25 women receiving exogenous estrogens", i Pasetto N., Paoletti R., Armbus J.L., udg., "The menopause and postmenopause", Lancester MPT Press.

127,1980).

Tilsætningen af et progestin beskytter endometriet ved at reducere nuclear 30 estradiolreceptorkoncentration og derved nedsætte nuclear østrogen biotilgængelighed, hvilket resulterer i en antimitotisk virkning og nedsættelse af 7 DK 174181 B1 i DNA syntese. Progestinerne forøger også aktiviteten af endometrial estra- i i diol-17p-dehydrogenase, et enzym, som metaboliserer estradiol til estron, et mindre kraftigt østrogen (se Whitehead M.I., Townsen P.T., Pryce-Davies J.

"Effects of estrogens and progestins on the biochemistry and morphology of 5 the postmenopausal endometrium", New England Journal of Medicine, 305:1599, 1981; King Townsen P.T., Sittle N.C., et al. "Regulation of estrogen and progesterone receptor levels in epithelium and stroma from pre and postmenopausal endometria", Journal of Steroids and Biochemistry, 16:21, 1982; Gurpide E. "Enzymatic modulation of hormonal action at the lo target tissue", Journal of Toxicology and Environmental Health, 4:249,1978).

Tilsætningen af progestin til østrogenerstatningsterapi kan også resultere i en forøgelse i benmasse, når man starter indenfor 3 år efter menopausens begyndelse (se Nachtigall L.E., Nachtigall R.H., Nachtigall R.D., et al. Estrogen replacement therapy" A 10 year prospective study in relationship to 15 osteoporosis", Obstetrics and Gynecology 53:277,1979; Lindsay R., Hart D M., Forest C., et al. "Prevention of spinal osteoporosis in oophorectomized women", Lancet 2:1151,1980). Der har imidlertid været udtrykt bekymringer om de kraftige bivirkninger ved progestin ved at undertrykke højdensitetsli-poprotein cholestrolkoncentrationer (se Hirvonen E., Malkonen M., Manninen 20 V. "Effects of different progestogens on lipoproteins during postmenopausal replacement therapy", New England Journal of Medicine 304:560 1981).

Denne cholesterolfraktion synes at have en beskyttende virkning mod iskæ-misk hjertesygdom og atherosclerose. Nedsættelsen af HDL-cholesterol med progestin kunne ophæve de langsigtede gode virkninger fra østrogen til at 2 5 reducere forekomsten af myocardial infraktion. Andre bivirkninger ved pro-gestiner omfatter acne, brystspænding, depression og irritabilitet (se Barran-co V.P. "Effect of androgen dominant and estrogen dominant oral contraceptives on acne", Cutis 14:384, 1974; Royal College of General Practioners "Oral Contraceptives and Health: An Interim Report", New York: Pitman, 30 1974). Da bivirkningerne ved progestin forekommer at være dosisafhængige, må den dosisprogestin, der anvendes ved postmenopausal østrogenerstat- 8 DK 174181 B1 ning være så lille som mulig for at opnå endometrial beskyttelse (se Padwick ML., Pryce-Davies J., Whitehead M.l. "A simple method for determining the optimal dosage of progestin in postmenopausal women receiving estrogens",

New England Journal of Medicine 315:930, 1986).

5

De biologiske virkninger af såvel østrogen som progestin i målvæv, såsom endometriet, er afhængige af mængderne af østrogen- og progestin-recepto- rer. Såvel østrogen som progestiner udviser en modulerende indflydelse på mængden af deres egne receptorer. I den luteale fase af menstruationscy-1 o klus falder serumprogesteronkoncentrationer f.eks., og progesteronmedieret secretoriske ændringer forekommer i det uterine endometrium. Tilstedeværelsen af progesteronreceptorer har vist sig at være en nødvendig forudsætning for progesteronvirkning i endometriet (se Walters M.R. and Clark J.H. "Relationship between the quantity of progesteron receptors and the antago-15 nism of estrogen-induced uterotropic response", Endocrinology 105:382, 1979), og det er veldokumenteret, at østrogenpriming i den folliculare fase af cyklus er ansvarlig for udviklingen af såvel østrogen- som progesteronreceptorer (se Bayard F., Damilano S., Robel P. og Baulieu E.E. "Cytoplasmic and nuclear estradiol and progesteron receptors in human endometrium", Journal 20 Clinical Endocrinology and Metabolism 46:635, 1978). På den anden side udviser progesteron en negativ feedbackvirkning påsin egen receptor (se Tseng L. og Gurpide E. "Effects of progestins on estradiol receptor levels in human endometrium", Journal Clinical Endocrinology and Metabolism 41:402, 1975) og virker også ved at nedregulere endometrial østrogenrecep-25 torer, muligvis ved indføring af en østrogenreceptorregulatorisk faktor (se Leavitt W.W., Okulicz W.C., McCracken J.A., Schramm W.S. og Robidoux W.F., Jr. "Rapid recovery of nuclear estrogen receptor and oxytocin receptor in the ovine uterus following progesterone withdrawal", Journal Steroid Biochemistry 22:686, 1985).

Disse fysiologiske ændringer kan reproduceres farmakologisk som vist ved 30 i 9 DK 174181 B1 indføringen af østrogen- og progestinreceptorer i postmenopausale kvinder ved administrering af ethinyl estradiol (se Kreitmann B., Bugat R. og Bayard F. "Estrogen and progestin regulation of the progesterone receptor koncentration in human endometrium", Journal Clinical Endocrinology and Metabo-5 lism 49:926, 1979). Neumannova et al. 8se Short-term effects of tamoxifen, medroxyprogesterone acetate, and their combination on receptor kinetics and 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase in human endometrium", Obstetrics and Gynecology 66:695, 1985) har også vist, at administrering af medroxyprogesteronacetat i østrogenprimede kvinder nedsætter koncentrati-1 o onen af endometrial progestinreceptorer under samtidig forøgelse af aktiviteten af 17p-hydroxysteroid-dehydroxygenase, det enzym, som er ansvarligt for metabolisme af estradiol til det mindre kraftige estron.

En kompleks interaktion forekommer mellem østrogen og progesteron eller 15 progestin i det humane endometrium, hvor progestinerne virker som anti-østrogener. Østrogen-og progestininteraktioner er også dynamiske. F.eks. forøgede østrogenadministrering koncentrationen af såvel østrogen- og progestinreceptorer til spidskoncentrationer, 7 gange over basislinien, i løbet af 3 dage (se (Ekert R.L. og Katzenellenbogen B.S. "Human endometrial cells 20 in primary tissue culture: Modulation of the progesterone receptor level by natural and synthetic estrogens in vitro", Journal Clinical Endocrinology and Metabolism 52:699,1981). En tre ganges forøgelse i receptorkoncentrationer forekom i løbet af 1 dag. Normale fysiologiske koncentrationer af progesteron i de første 3 dage af den luteale fase resulterede i en hurtig og betydelig ned-25 gang i østrogenreceptorantallet (se Kreitmann-Gimbal B., Bayard F., Nixon W.E. og Hodgen G.D. "Patterns of estrogen and progesterone receptors in monkey endometrium during the normal menstrual cycle", Steroids 35:471, 1980). Exogen administrering af progesteron til cynomolgous macaque undertrykte i betydelig grad østrogenreceptorer i løbet af 1 -2 dage (se West 30 N B. og Brenner R.M. "Progesterone-mediated suppression of estradiol receptors in cynomolgous macaque cervix, endometrium and oviduct during 10 DK 174181 B1 sequential estradiol-protesterone treatment", Journal Stroid Biochemistry 22:29, 1985), og medroxyprogesteronacetat var i stand til i væsentlig grad at undertrykke progestinreceptorkoncentrationer i præmenopausale kvinder i løbet af 4 timer (se Naumannova M., Kauppila A., Kivinen S. og Vihko R.

5 "Short-term effects of tamoxifen, medroxyprogesterone acetate, and their combination on receptor kinetics and 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase in human endometrium, Obstetrics and Gynecology 66:695, 1985). Modsætningsvis har progesteronfjernelse i nærværelse af konstante østrogenkoncentrationer vist sig at resultere i hurtig (6-12 timer) genvinding af nucleære 1 o østrogenreceptorer i fåreendometrium, forbundet med et østrogeninduceret biologisk respons, nemlig produktion af oxytocinreceptorer (se Leavitt W.W.,

Okulica W.C., McCracken J.A., Schramm W.S. og Robidoux W.F., Jr. "Rapid recovery of nuclear estrogen receptor and oxytocin receptor in the ovine uterus following progesterone withdrawal", Journal Steroids and Biochemistry 15 22:686, 1985). En lignende fænomen forekommer i drægtige marsvin, når østrogenkoncentrationer stiger i forhold til progesteronkoncentrationer før forløsning (Biology and Reproduction 22:1106, 1980).

Det ser derfor ud som om østrogen virker ved at stimulere såvel østrogen- 2 o som progestinreceptorkoncentrationer og at indføre overfølsomhed for en- dometriet over for såvel østrogen som progestin. Progesteron eller progestin udviser en antiøstrogen virkning ved at nedsætte koncentrationen af østrogenreceptorer og ved at forøge 17p-hydroxysteroiddehydrogenaseaktivitet i endometrialvæv. Det ser imidlertid ud som om de stimulerende virkninger af 25 progesteron på human endometrial funktion er af kort varighed, sandsynligvis på grund af en selvprovokeret nedregulering af progestinreceptorer (se Neu-mannova M., Kauppila A., Kivinen S. and Vihko R. "Short-term effects of tamoxifen, medroxyprogestrone acetate, and their combination on receptor kinetics and 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase in human endometrium", 30 Obstetrics and Gynecology 66:695,1985; Whitehead M.I., Townsen P.T., Pryce-Davies J. et al. "Effects of estrogens and progestins on the bioche- 11 DK 174181 B1 mistry and morphology of the postmenopausal endometrium", New England Journal of Medicine. 305:1599,1981). F.eks. topper virkningen af progeste-ron på 17p-hydroxysteroiddehydrogenase efter 3 dages forløb, og den følges derpå i 2-3 uger af undertrykkelse af enzymet (se Whitehead, M.I., Town-5 send, P.T., Pryse-Davies, J. et al. "Effects of estrogens and progestins on the biochemistry and morphology of the postmenopausal endometrium", New England Journal Medicine 305:1599, 1981).

Løbende hormonal erstatning består af kontinuerlig (daglig eller cyclisk) lo (f.eks. dag nr. 1-25 i hver måned) østrogenadministrering med tilsætning af et progestin i 10-13 dage (f.eks. dag nr. 13-25) hver måned. Denne type-erstatningsbehandling er effektiv til forhindring af menopausale symptomer og beskytter samtidig endometriet mod udvikling af hyperplasia eller adenocarcinoma. Den cykliske administrering af et progestin fører imidlertid til en 15 tidsmæssig bestemt tilbagetrækkelsesblødning eller menstruation for 65-75% af kvinderne (se Hellberg D.. Nilsson S. "Comparison of a triphasic estra-diol/norethisterone acetate preparation with and without estriol component in the treatment of climacteric complaints", Maturitas 5:233, 1984; Christensen M.S., Hagen C., Christiansen C., Transbol I. "Dose response evaluation of 20 cyclic estrogen/gestagen in postmenopausal women"; "Placebo controlled trial of its gynecologic and metabolic actions", American Journal of Obstetrics and Gynecology. 144:873,1982). Denne tilbagetrækningsblødning eller pauseblødning er sædvanligvis ikke velkommen for patienten og kan føre til problemer med en forståelse. Også fordi progestinadministrering forudgåes 25 af op til 13-16 dage med uopsat østrogenterapi med endometrial proiiferering og østrogen- og progestinreceptorinduktion, er det muligt, at en høj dosis progestin kræves for at antagonisere disse virkninger, hvilket resulterer i større risiko for bivirkninger og uheldige metaboliske virkninger. Nyere kontinuerlige lavdosis østrogen- og progestinbehandlinger til hormonal erstatning 30 kan undgå problemet med tilbagetrækningsblødning (se Magos A.L., Brincatt M.. O’Dowd T., et al. "Amenorrhea and endometrial atrophy following conti- 12 DK 174181 B1 nous oral estrogen and progestogen theraphy in postmenopausal women",

Maturitas 6:145, 1984). Imidlertid giver daglig administrering af progestin på denne måde opbrug af såvel østrogen- som progestinreceptorer, hvilket resulterer i endometrial atrofi, som kan forbindes med gennemrodsblødning.

5 Da abnormal blødning hos en postmenopausal kvinde vides at være forbundet med endometrial carcinoma, må det undersøges ved endometrial undersøgelse for hypertrofi, sædvanligvis ved D&C. Daglig administrering af progestin forøger også bekymringen for, at de fordelagtige virkninger af østrogen på DHL-cholesterolmetabolisme vil påvirkes i uheldig retning med et fald 10 i DHL-cholesterol (se Notelovitz M., Gudat J.C., Ware M.D., Dougherty M.C.

British Journal of Obstetrics and Gynecology. 90:171, 1983).

Den foreliggende opfindelse angår et farmaceutisk præparat til administrering til en kvinde i den fødedygtige alder eller en ældre kvinde, hvis ovarieøstro-15 gen- og progesteronproduktion er blevet afbrudt enten på grund af naturlig menopause, operation, bestråling eller kemisk ovarieablation eller extirpation eller for tidligt ovariesvigt, hvilket præparat omfatter flere doseringsenheder, hvor hver doseringsenhed er beregnet til kontinuerlig indgift dag efter dag, hvilke doseringsenheder omfatter kombination af østrogen og progestin valgt 20 fra en kombination med relativt dominerende østrogenaktivitet og en kombination med relativt dominerende progestinaktivitet, hvor 1-5 dominerende østrogendoser alterneres med 1-5 dominerende progestindoser, og hver doseringsenhed også omfatter en farmaceutisk acceptabel inert bærer efter behov.

25

Præparatet er velegnet til hormonal erstatningsterapi til administrering til en kvinde med behov for sådan behandling, især til en kvinde i den fødedygtige alder eller en ældre kvinde, hvis ovarieøstrogen- og progesteronproduktion er blevet afbrudt enten på grund af naturlig menopause, operation, bestråling 30 eller kemisk ovarieablation eller extirpation eller for tidligt ovariesvigt, idet man kontinuerligt eller i rækkefølge daglig indgiver flere daglige doserings- DK 174181 B1 13 .

enheder omfattende kombinationer af østrogen og progestin, valgt fra en kombination med relativt overvejende østrogenaktivitet og en kombination med relativt overvejende progestinaktivitet, idet flere doseringsenheder med overvejende østrogenaktivitet alterneres med flere doseringsenheder med 5 overvejende progestinaktivitet.

Den reduktion af progestindosis, der er mulig med det omhandlede præparat, resulterer i en pille, der også har god østrogen virkning. Præparatet er derfor godt til at kontrollere acne, fedtet hud og hirsutisme, og der er også mindre l o risiko for amenorrhea i pilleperioden.

Hormonerstatningspræparatet ifølge opfindelsen resulterer i fravær af tilbagetrækningsblødning, intermitterende forøgelser i østrogenaktivitet og stimulering af endometrialvækst og progestinreceptorer. Dette gør endome-15 triet mere følsomt overfor efterfølgende progestinaktivitet, som fører til vækst ved nedgang i østrogenreceptorer og forøgelse af 173-hydroxysteroid-dehydrogenasen. Interaktionen af progestin med progestinreceptorer indfører secretoriske ændringer i endometriet, som resulterer i en tættere stroma og endometrial stabilitet. En tilbagevenden til forholdsvis dominant østrogen-20 aktivitet stimulerer derpå igen østrogen- og progestinreceptorer og fornyer endometrialfølsomhed overfor progestin. Denne skub/træk-aktivitet holder endometrialaktiviteten indenfor et snævert område afhængig af antallet af dage med østrogen og progestin aktivitet og opretholder et stabilt endometrium, hvilket resulterer i fravær af gennemblødning og tilbage-25 trækningsblødning.

Dette hormonale erstatningspræparat tillader bedre progestationale virkninger med mindre progestin. Med det omhandlede præparat er progestindosis væsentligt nedsat sammenlignet med et præparat indeholdende en konstant daglig dosis af progestin. En total steroiddosering opnås, som svarer til eller 30 endog er lavere end den, der gives med den for tiden anvendte cykliske administreringsmetode for østrogen og progestin til hormonal erstatningste- 14 DK 174181 B1 rapi ved ovariesvigt. En reduktion i progestindosis resulterer i mindre negativ påvirkning af HDL-cholesterolkoncentrationerne. HDL-cholesterol har vist sig at være beskyttende overfor udviklingen af atherosclerose. Koncentrationen af HDL-cholesterol forøges af østrogen og nedsættes af progestin.

5

De østrogener, som kan anvendes som bestanddel i den foreliggende opfindelse, kan være et vilkårligt af de konventionelt tilgængelige. Østrogenet kan typisk vælges blandt syntetiske og naturligt forekommende østrogener. De syntetiske østrogener kan f.eks. være ethinylestradiol, mestranol eller qui-l o nestranol. Af særlig interesse er 17a-ethinylestradiol og estere og ethere deraf. Det foretrukne østrogen er 17a-ethinylestradiol. De naturlige østrogener kan f.eks. være konjugerede ekvine østrogener, estradiol-17p, estradiol-valerat, estron, piperazinestronsulfat, estriol, estriolsuccinat, desogestrel og polyestrolphosphat.

15

Progestinkomponenten kan være en vilkårlig progestationært aktiv forbindelse. Progestinet kan således være valgt blandt progesteron og derivater deraf, som f.eks. 17-hydroxyprogesteronestere, 19-nor-17-hydroxyprogesteron-estere, 17a-ethiny!testosteron og derivater deraf, 17a-ethinyl-19-nortestoste-20 ron og derivater deraf, norethindron, norethindronacetat, ethynodioldiacetat, didrogesteron, medroxy-progesteronacetat, norethynodrei, allylestrenol, lynoestrenol, fusingestanolacetat, medrogeston, norgestrienon, dimethide-rom, ethisteron, cyproteron, levo-norgestrel, d-norgestrel, dl-norgestrel, d-17a-acetoxy-13p-ethyl-17a-ethinyl-gon-4-en-3-onoxim, cyproteronacetat, 25 gestoden og norgestimat. Foretrukne progestiner er norethindron, d-norgestrel og norgestimat.

I opfindelsen kan flertallet af doser indeholde fra 1 til 5 doseringsenheder, men foretrukkent anvendes 3 doseringsenheder. I en foretrukken form for 30 opfindelsen alterneres 3 doseringsenheder med relativt dominerende østrogenaktivitet med 3 doseringsenheder med relativt dominerende progestinak- 15 DK 174181 B1 tivitet osv. til ialt 21 eller 24 doseringsenheder. 4 eller 7 doseringsenheder, som er fri for hormon, inkorporeres, så præparatet svarer til den naturlige 28 dages menstruationscyklus for kvinden. Disse piller kan indeholde et placebo eller et vilkårligt andet hormonfrit middel. Eksempler på egnede alternative 5 midler er vitaminer, såsom et jernsupplement. Hvor de totale doseringsenheder ikke omfatter multipla af tre, kan et passende antal hormonfrie doseringsenheder inkorporeres for at give det totale antal ønskede enheder.

Almindeligvis er mængderne af østrogen og progestin inkorporeret i præpa- 1 o ratet ifølge opfindelsen afhængigt af den type østrogen eller progestin, der er valgt. De anvendte mængder er imidlertid generelt lavere end dem. der anvendes i de for tiden markedsførte præparater af de i det foregående nævnte grunde. I det omhandlede præparat holdes østrogenindholdet konstant, mens progestinindholdet indstilles op eller ned til opnåelse af den ønskede 15 østrogen- eller progestindominans. Valget af mængde er afhængigt af den type østrogen eller progestin, der anvendes, da hver hormon har sin egen specifikke aktivitet.

Mængden af østrogen pr. doseringsenhed i hormonerstatningspræparater 20 kan typisk ligge i området fra et minimum på ca. 0,3 mg østronsulfat eller tilsvarende til et maksimum på ca. 2,5 mg estronsulfat eller tilsvarende.

Mængden af progestin pr. doseringsenhed kan ligge på 0 mg til ca. 5 mg norethindron eller tilsvarende.

2 5 Nogle foretrukne kombinationer er følgende: 1. 3 doseringsenheder med 0,75 mg piperazinestronsulfat alternerende med 3 doseringsenheder med 0,75 mg piperazinestronsulfat og 0,35 mg norethindron.

30 2. 3 doseringsenheder med 0,75 mg piperazinestronsulfat og 0,15 mg 16 DK 174181 B1 norethindron alternerende med 3 doseringsenheder med 0,75 mg pi-perazinestronsulfat og 0,35 mg norethindron.

Ovennævnte præparater kan også grupperes ved tre eller fire doseringsen-5 heder i hver gruppe startende med enten 3 eller 4 dagsgrupper og endende med det modsatte.

Præparaterne ifølge opfindelsen kan administreres peroralt, foretrukkent i tabletform, parenteralt, sublingualt, transdermalt, intravaginalt, intranasalt 1 o eller buccalt. Administreringsmetoden bestemmer de typer østrogener og progestiner, der er nyttige i præparatet, såvel som mængderne pr. doseringsenhed.

Metoder til transdermal administrering omfattende til tilhørende metoder til 15 fremstilling af sådanne systemer er velkendte i teknikken. I denne forbindelse henvises til US patentskrifterne nr. 4 752 478, 4 685 911, 4 438 139 og 4 291 014.

Generelt fremstilles præparaterne ifølge opfindelsen efter almindeligt kendte 20 procedurer i overensstemmelse med administreringsmåden. De aktive bestanddele fremstilles således efter kendte metoder i en farmaceutisk acceptabel form til administrering. Disse ingredienser kombineres i de ønskede mængder med de passende farmaceutiske bærere, såsom additiver, hjælpemidler og/eller smagsforbedrende stoffer. Disse stoffer kan benævnes 2 5 fortyndingsmidler, bindemidler og smøremidler. Gummier, stivelser og sukke rarter er også almindeligt udtrykt. Typiske for disse typer stoffer eller exci-pienser er farmaceutisk kvaliteter af mannitiol, lactosestivelse, magnesium-stearat, natriumsaccharin, talkum, cellulose, glucose, saccharose og magne-siumcarbonat. Den eller de aktive bestanddele kan udgøre ca. 0,01 vægt-% 30 til ca. 99,99 vægt-% af hele præparatet, og resten udgøres af den farmaceutisk acceptable bærer. Procentdelen af den eller de aktive bestanddele kan 17 DK 174181 B1 variere efter afgivelsessystemet eller administreringsmetoden og vælges efter konventionelle metoder kendt i teknikken.

De aktive bestanddele compounderes således med den valgte bærer og 5 f.eks. i tilfælde af en tabletform anbringes de i tabletformningsapparatur til dannelse af tabletterne, som derefter pakkes i overensstemmelse med den valgte måde.

I den orale form for præparatet fremstilles de kontraceptive midler foretruk-10 kent i form af et farmaceutisk kit eller en pakning, hvor de daglige doser er arrangeret til passende sekvensadministrering. Der beskrives således i den foreliggende opfindelse også en farmaceutisk pakning, som indeholder kon-traceptiva af kombinationstypen i flere enhedsdoser i en synkroniseret, fast sekvens, hvori sekvensen eller arrangementet af doseringsenhederne svarer 15 til den daglige administrering.

Sådanne pakninger er foretrukkent i form af en transparent pakning med 28 doseringsenheder arrangeret sekventielt og bestående af 21 eller 24 tabletter indeholdende det kombinerede østrogen/progestin-præparat anbragt cyklisk i 2o indtagelsesrækkefølgen og derefter med 7 eller 4 placebodoser.

Placebotabletterne og tabletterne indeholdende hormonerne har foretrukkent forskellige farver eller faconer. Dataindikationer kan gives på pakningen.

Pakningen kan være et rør eller en kasse eller en stribe. Kassen kan være 2 5 cirkulær, kvadratisk eller af anden form med tabletterne anbragt separat deri til let administrering. Datoindikationer kan forekomme ved siden af hver tablet svarende til de dage, på hvilke hver tablet skal tages. Nogen indikation af rækkefølgen, i hvilken tabletterne skal tages, forekommer foretrukkent på pakningen uanset dens form.

I de følgende eksempler beskrives specifikke udførelsesformer for den fore- 30 18 DK 174181 B1 liggende opfindelse.

EKSEMPEL 1 5 3 dages faser med doseringsenheder 17a-ethinyl*estradiol (EE) 0,035 mg og norethindron (NET) 0,5 mg alternerende med 3 dages faser med doseringsenheder af EE 0,035 mg og NET 0,75 mg i ialt 7 faser (21 dage eller 21 doseringsenheder) begyndende og endende med NET 0,5 mg kombinationen.

10 EKSEMPEL 2 3 dages faser (doseringsenheder af (EE) 0,035 mg og (NET) 0,5 mg) alternerende med 3 dages faser med EE 0,035 mg og NET 0,35 mg begyndende og endende med 0.5 mg kombinationen.

15 EKSEMPEL 3 2 dages faser med doseringsenheder af (EE) 0,035 mg alternerende med doseringsenheder af EE 0,035 mg og NET 0,35 mg begyndende og endende 2 o med den første doseringsenhed og løbende ialt 24 dage.

EKSEMPEL 4 3 dages faser med doseringsenheder med (EE) 0,035 mg og (NET) 0,5 mg 25 alternerende med EE 0,035 mg og NET 0,35 mg og løbende ialt 24 dage.

19 DK 174181 B1 EKSEMPEL 5 3 dages og 4 dages faser med hver af ovennævnte kombinationer som fremsat i eksempel 1 og 2 startende med enten 3- eller 4-dages faser og endende 5 med den modsatte.

EKSEMPEL 6 4 dages- og 3 dages-faser med hver ovennævnte fremstillet startende med 10 en 4 dages doseringsenhed med 0,035 mg EE.

EKSEMPEL 7 3 dages og 4 dages faser af hver af ovennævnte præparater startende med 15 en 3 dages fase med 0,035 mg NET og 0,035 mg EE og endende med en 4 dages fase med 0,5 mg NET og 0,035 mg EE.

EKSEMPEL 8 20 1 dages alternerende faser under anvendelse af doseringsenhederne som fremsat i eksempel 1 og 2.

EKSEMPEL 9 25 2 dages alternerende faser endende eller begyndende med en enkelt 3 da ges fase under anvendelse af doseringsenhederne som fremsat i eksempel 1 eller 2.

EKSEMPEL 10 3 dages faser med (EE) 0,035 mg og levnonorgestrel (D-norgestre!) 0,05 mg 30 20 DK 174181 B1 alternerende med 3 dages faser med EE 0,035 mg og levnonorgestrel 0,075 mg.

EKSEMPEL 11 5 3 dages faser med EE 0,035 mg og norgestimat 0,05 mg alternerende med EE 0,035 mg og norgestimat 0,075 mg.

EKSEMPEL 12 10 3 dages faser med EE 0,035 mg og norgestimat 0,05 mg alternerende med EE 0,035 mg og norgestimat 0,035 mg.

EKSEMPEL 13 og 14 15

Et præparat blev administreret til to kvinder i ialt 3 perioder for at vise, at cykluskontrol er acceptabel i henseende til gennembrudsblødning. Prøve-præparatet bestod af 3 enhedsdoser med 0,035 mg 17a-ethinylestradiol og 0,5 mg norethindron alternerende med 3 doseringsenheder med 0,035 17a-2 0 ethinylestradiol og 0,75 mg norethindron i ialt 7 grupper på 3 begyndende og endende med 0,5 mg norethindron.

EKSEMPEL 13 25 En 23 år gammel kvinde, der ikke har født, som ikke havde taget noget hormonpræparat, herunder perorale kontraceptiva, i 3 måneder, indvilgede i at tage prøvepræparatet ifølge opfindelsen i 2 perioder. Patienten var i god helbredstilstand og røg ikke. Hun havde ingen kontraindikationer mod anvendelse af perorale kontraceptiva, og hendes menstruationscyklus var re-30 gelmæssig. Patienten startede med prøvepræparatet på dag nr. 5 af hendes cyklus (igangsætning af menstruation beregnes fra dag nr. 1) i 21 på hinan- 21 DK 174181 B1 den følgende dage (første cyklus) efterfulgt af et 7 dages interval, som var frit for hormonbehandling, og startede derpå igen på prøvepræparatet i endnu 21 dage (anden cyklus). I første cyklus havde hun ingen blødning eller pletblødning, mens hun tog prøvepræparatet, og hun havde en tilbagetræk-5 ningsblødning startende på 2 dag i det hormonfri interval. Tilbagetræknings-blødningen varede i 5 dage og var lettere end en normal menstruationsperiode bestående af rødbrun pletblødning. Der var ingen ulemper forbundet med tilbagetrækningsblødningen. I den anden cyklus var hun også fri for blødning og pletblødning, mens hun tog prøvepræparatet og havde igen en brunlig, l o meget let tilbagetrækningsblødning, som begyndte 2 dage efter stop på indtagelse af prøvepræparatet og varede i 6 dage. Patienten iagttog ingen bivirkninger under de to prøvecykler.

EKSEMPEL 14 15

Patienten var en sund, 27 år gammel kvinde, der ikke havde født, som for tiden tog et i handelen tilgængeligt peroralt kontraceptivt præparat indeholdende 17a-ethinylestradiol og dl-norgestrel ("Triphasil" (varemærke tilhørende Wyeth Pharmaceuticals)). Patienten indvilgede i at tage prøvepræparatet 20 ifølge opfindelsen i en cyklus. Hun startede med prøvepræparatet efter en 7 dages hormonfri periode efter sidste ’Triphasil"-tablet. Prøvepræparatet blev indtaget i 21 dage efterfulgt af et 7 dages præparatfrit interval. Patienten havde ingen pletblødning eller blødning i løbet af det tidsrum, hvor hun tog prøvepræparatet, og iagttog en tilbagetrækningsblødning, som begyndte 2 25 dage efter stop med indtagelse af prøvepræparatet. Tilbagetrækningsblødningen varede 4 dage, var uden smerter, og var af samme styrke og farve som en normal menstruationsperiode for patienten. Hun havde ingen bivirkninger under indtagelse af prøvepræparatet.

30 Begge patienter fandt, at prøvepræparatet var acceptabelt i henseende til cykluskontrol, bivirkninger og menstruationsblødning.

22 DK 174181 B1

De efterfølgende eksempler viser hormonerstatningsterapi.

EKSEMPEL 15 5 3 dages faser med enhedsdoser på 0,75 mg piperazinestronsulfat alternerende med 3 dages faser med enhedsdoser med estronsulfat 0,75 mg og NET 0,35 mg blev indgivet kontinuerligt og peroralt.

10 EKSEMPEL 16 3 dages faser (enhedsdoser af estronsulfat 0,75 mg og norethindron 0,15 mg) alternerende med 3 dages faser med estronsulfat 0,75 mg og norethindron 0,35 mg gives kontinuerligt og peroralt.

15 EKSEMPEL 17 3 dages faser med peroral mikroniseret 17p-estradiol 1 mg alternerende med 3 dages faser med 173-estradiol 1 mg og norethindron 0,35 mg givet konti-20 nuerligt.

EKSEMPEL 18 3 dages faser med transdermal 17p-estradiol (100 pg/dag) alternerende med 25 3 dages faser med transdermal 17p-estradiol (100 pg/dag) og transdermal norethindron (0,35 mg/dag) givet kontinuerligt.

EKSEMPEL 19 30 3 dages faser med estronsulfat 1,25 mg alternerende med 3 dages faser med estronsulfat 1,25 mg og norethindron 0,35 mg givet kontinuerligt og 23 DK 174181 B1 peroralt.

EKSEMPEL 20 5 3 dages faser med estronsulfat 1,25 mg alternerende med 3 dages faser med estronsulfat 1,25 mg og norethindron 0,5 mg givet kontinuerligt og peroralt.

EKSEMPEL 21 10 1 dages- og 2-dages faser alternerende under anvendelse af doseringsenheder som fremsat i eksempel 13 og 14 indgives kontinuerligt og peroralt.

EKSEMPEL 22 15 3 dages faser med estronsulfat 0,75 mg alternerende med 3 dages faser med estronsulfat 0,75 mg og norgestimat 0,050 mg givet kontinuerligt og oralt.

20 EKSEMPEL 23 3 dages- og 4 dages faser af hver af kombinationerne som fremsat i eksempel 13 og 14 startende med enten en 3 dages- eller 4 dages-fase og givet kontinuerligt og peroralt.

25 EKSEMPEL 24 2 dages- og 3 dages faser med hver af kombinationerne som fremsat i eksempel 13 og 14 startende med enten en 2 dages- eller 3 dages-fase og 30 givet kontinuerl igt og peroralt.

Claims (16)

1. Farmaceutisk præparat til hormonbehandling af kvinder i den fødedygtige alder eller ældre kvinder, hvor ovarieøstrogen- og -progesteronproduktion er 5 blevet afbrudt enten på grund af naturlig menopause, kirurgisk, ved bestråling eller ved kemisk ovarie ablation eller eksstirpation eller for tidligt ovarie-svigt, kendetegnet ved, at det omfatter flere doseringsenheder til kontinuerlig og på hinanden følgende daglig administrering omfattende kombinationer af østrogen og progestin valgt fra en kombination med forholdsvis 10 dominerende progestinaktivitet, med 1-5 dominante østrogenaktivitetsdoser, der alterneres med 1-5 dominante progestinaktivitetsdoser, og hver doseringsenhed omfatter en farmaceutisk acceptabel inert bærer, når der er behov herfor.

2. Farmaceutisk præparat ifølge krav 1,kendetegnet ved, at østroge net er syntetisk eller naturligt, og progestinet er en vilkårlig progestationært aktiv forbindelse.

3. Farmaceutisk præparat ifølge krav 1,kendetegnet ved, at østroge-20 net er et af følgende syntetiske østrogener: ethinylestradiol, mestranol og quinestranol.

4. Farmaceutisk præparat ifølge krav 1,kendetegnet ved, at østrogenet er 17a-ethinyl-estradiol eller en ester eller en ether deraf. 25

5. Farmaceutisk præparat ifølge krav 1,kendetegnet ved, at østrogenet er naturligt og valgt blandt konjugerede ekvine østrogener, 17£-estradiol, estradiolvalerat, estron, estronsulfat, piperazinestronsulfat, estriol, estriolsuc-cinat og polyestrolphosphat. 30 DK 174181 B1

6. Farmaceutisk præparat ifølge krav 1,kendetegnet ved, at progesti-net er valgt blandt progesteron, 17-hydroxyprogesteronestere, 19-nor-17-hydroxyprogesteronestere, 17a-ethinyltestosteron, I7a-ethinyl-19-nor-testo-steron og derivater deraf, norethindron, norethindronacetat, ethynodioldiace- 5 tat, didrogesteron, medroxy-progesteronacetat, norethynodrel, allylestrenol, lynoestrenol, quingestanolacetat, medrogeston, norgestrienon, dimethide-rom, ethisteron, cyproteronacetat, levo-norgestrel, d-norgestrel, dl-norgestrel, d-17p-acetoxy-13p-ethyl-17a-ethinyl-gon-4-en-3-onoxim, cyproteronacetat, gestoden, norgestimat og desogestrel. 10

7. Farmaceutisk præparat ifølge krav 1,kendetegnet ved, at progesti-net er norethindron, norgestimat eller progesteron.

8. Farmaceutisk præparat ifølge krav 1,kendetegnet ved, at østroge-15 net er som defineret i et vilkårligt af kravene 2-5, og progestinet er valgt blandt progesteron, 17-hydroxyprogesteronestere, 19-nor-17-hydroxyproge-steronestere, 17a-ethinyltestosteron, 17a-ethinyl-19-nor-testosteron og derivater deraf, norethindron, norethindronacetat, ethynodioldiacetat, dydro-gesteron, medroxyprogesteronacetat, norethynodrel, allylestrenol, lynoestre-20 nol, quingestanolacetat, medrogeston, norgestrienon, dimethiderom, ethisteron, cyproteron, cyproteronacetat, levo-norgestrel, d-norgestrel, dl-norgestrel, d-17p-acetoxy-13p-ethyl-17a-ethinyl-gon-4-en-3-onoxim, gestoden, norgestimat og desogestrel, specielt norethindron, norgestimat eller progesteron.

9. Farmaceutisk præparat ifølge krav 1,kendetegnet ved, at østrogenet er piperazinestronsulfat, og progestinet er norethindron, d-norgestrel eller norgestimat.

10. Farmaceutisk præparat ifølge krav 1,kendetegnet ved, at antallet af dominante doseringsenheder er 3. DK 174181 B1

11. Farmaceutisk præparat ifølge krav 1,kendetegnet ved, at 3 doseringsenheder med forholdsvis dominant østrogenaktivitet alterneres med 3 doseringsenheder med forholdsvis dominerende progestinaktivitet osv. 5

12. Farmaceutisk præparat ifølge krav 1,kendetegnet ved, at mængden af østrogen pr. doseringsenhed ligger på ca. 0,3 mg til ca. 2,5 mg pipe-razinestrosulfat eller den tilsvarende mængde af et andet syntetisk eller naturligt forekommende østrogen, og mængden af progestin pr. enhedsdosis 10 ligger i området ca. 0,1 mg til ca. 5,0 mg norethindron eller en dermed ækvivalent mængde syntetisk eller naturligt forekommende progestin.

13. Farmaceutisk præparat ifølge krav 1,kendetegnet ved, at 3 doseringsenheder med 0,75 mg piperazinestronsulfat alterneres med 3 dose- 15 ringsenheder med 0,75 mg piperazinestronsulfat og 0,35 mg norethindron, og præparatet er beregnet til peroral indgift.

14. Farmaceutisk præparat ifølge krav 1.kendetegnet ved, at 3 doseringsenheder med 0,75 mg piperazinestronsulfat og 0,15 mg norethindron 20 alterneres med 3 doseringsenheder med 0,75 mg piperazinestronsulfat og 0,35 mg norethindron, og præparatet er beregnet til peroral indgift.

15. Farmaceutisk præparat ifølge krav 1,kendetegnet ved, at 3 doseringsenheder transdermal 17p-estradiol (0,1 mg/dag) alterneres med 3 dose- 25 ringsenheder transdermal 17p-estradiol (0,1 mg/dag) og transdermal norethindron (0,35 mg/dag).

16. Farmaceutisk præparat ifølge krav 1,kendetegnet ved, at 3 dage med transdermal 17p-estradiol (0,1 mg/dag) og norethindron (0,15 mg/dag) 30 alterneres med transdermal 17P-estradiol (0,1 mg/dag) og transdermal norethindron (0,35 mg/dag).