DK174189B1 - Dioxothiacycloalkenohydroxypyridinforbindelser, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne - Google Patents

Description

i DK 174189 B1

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte dioxothiacyclo- al kenohydroxypyndi nforbindelser samt en fremgangsmåde til fremstilling deraf. Disse forbindelser er dels nyttige mellemprodukter ved fremstillingen af de calciumkanal-antagonistiske forbindelser med formel (I) i 5 DK 167.021 Bl, dels i sig selv nyttige som calciumkanal-antagonister med cardiovaskulær, antiastmati sk, antibronkospastisk, gastrisk antisekreto-nsk, cytoprotektiv og blodplade-aggregegenngsinhibitonsk aktivitet. Ydermere er forbindelserne nyttige til behandling af hypermotilitet af fordøjelsessystemet og til behandling af diarré. Opfindelsen angår end-10 videre farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser.

US-patentskrift nr. 4.285.955 og US-patentsknft nr. 4.483.985 omhandler acyklisk sul fonsubstitut i on på enkle dihydropyndmer, der udviser calciumkanal-antagonistisk aktivitet. De pågældende forbindelser er imidlertid kemisk forskellige fra forbindelserne ifølge opfindelsen.

15 I G P.A. Pagani, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1392-7(1974) om handles 10-pheny1-2H-thiopyrano[3,2-b]quinoliner. Disse forbindelser er imidlertid ikke calcium-kanal antagonister.

US-patentsknft nr. 4 532.248 omhandler et bredt udvalg af dihydro-pyndiner omfattende cykliske sulfoner, der er kondenseret med en di-20 hydropyridinkerne. Hele gruppen tilskrives cardiotonisk aktivitet. I modsætning hertil er forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse stærke calciumantagonister med en farmakologisk aktivitet, der er modsat den i US-patentsknft nr. 4.532.248 beskrevne.

De substituerede thiacyc1oalkeno[3,2-b]pyridiner ifølge DK 167.021 25 81 har følgende almene formel 0 J) o r'fir n(CH2L-/sN^R1

30 H I

hvori n er et helt tal fra 2-6, Rj er alkyl, er ligekædet eller forgrenet alkyl med 1-8 carbonatomer, benzyl, cycloalkyl med 3-7 carbon-atomer eller alkylen-X med mindst 2 carbonatomer, hvori X er alkoxy, hydroxy, pyridyl eller -NR^Rg, hvori R4 og R5 er ens eller forskellige 35 og er udvalgt blandt hydrogen, alkyl, cycloalkyl, phenyl, benzyl, phenyl ethyl, eller R^, Rg og nitrogenatomet, hvortil de er bundet, danner en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring, der eventuelt indeholder et oxygen- eller svovl atom eller et yderligere mtrogenatom, eller den 2 DK 174189 B1 heterocykliske ring kan være kondenseret med en benzenring, Rj er 3-py-ndyl, 3-pyndyl substitueret i 2-, 4-, 5- eller 6-sti 111 ngen med en eller flere grupper udvalgt blandt halogen, nitro, alkoxy, alkylthio, cyano, carbalkoxy, difluormethoxy, difluormethylthio eller al kyl sul-5 fonyl, eller phenyl, der eventuelt er substitueret i 2- til 6-stillingen med en eller flere grupper udvalgt blandt al kyl, alkoxy, cyano, carbalkoxy, alkylthio, difluormethoxy, difluormethylthio, al kyl sulfonyl, halogen, nitro eller trifluormethyl, eller farmaceutisk acceptable syreaddi-tionssalte deraf.

10 Forbindelserne ifølge opfindelsen er ejendommelige ved det i krav l's kendetegnende del angivne og har et asymmetrisk carbonatom i pyri-dinringen, hvor er bundet til ringen, og eksisterer således som optiske antipoder, der som sådanne er omfattet af den foreliggende opfindelse. Antipoderne kan adskilles ved for fagmanden kendte metoder, 15 såsom fx. fraktioneret omkrystal11 sering af diastereomere salte af enan-tiomert rene syrer. Alternativt kan antipoderne adskilles ved kromatografi på en Pirkle-kolonne.

Den foreliggende opfindelse omfatter endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med formel VIII, hvilken fremgangsmåde 20 vil blive beskrevet mere detaljeret i det følgende.

Forbindelserne ifølge opfindelsen er kraftige inhibitorer af cal-ciumionoptagelse i glat muskelvæv og har den virkning, at de afslapper eller modvirker sammentrækning af væv medieret ved calciummekanismer. Forbindelserne ifølge opfindelsen kan finde terapeutisk anvendelse ved 25 behandlingen af cardiovaskulære sygdomme, herunder hypertension, iskæmi, angina, arrhytmi, kongestiv hjertelammelse, perifere vaskulære sygdomme såsom claudicatio intermittens, migræneanfald, myocardial infarkt, blod-pladeaggregering og slagtilfælde. Forbindelserne ifølge opfindelsen kan desuden anvendes over for andre sygdomme, såsom hypersensitivitet, 30 allergi, astma, dysmenorrhea, bronkokonstriktion, oesophageal spasme, præmature veer samt urinvejslidelser, gastrisk hypersekretion og forstyrrelser i membranintegriteten. Forbindelsen, præparatet og fremgangsmåden ifølge opfindelsen vil blive beskrevet mere detaljeret i det følgende.

35 De i det foreliggende anvendte udtryk har følgende betydninger:

Medmindre andet er anført, betegner udtrykket "alkyl" en mættet, ligekædet eller forgrenet substituent, der kun består af carbon og hydrogen og indeholder fra 1-8 carbonatomer. Udtrykket "lavere alkoxy" 3 DK 174189 B1 s refererer til en lavere al kyl kæde som ovenfor beskrevet med ikke flere end 4 carbonatomer. Udtrykket "halogen" betyder fluor, chlor, brom og lod.

Udtrykket "farmaceutisk acceptable salte" betegner salte af den fri 5 base, der udviser den ønskede farmakologiske aktivitet af den frie base og hverken er biologisk eller på anden måde uønsket. Disse salte kan afledes fra uorganiske eller organiske syrer. Eksempler på uorganiske syrer er saltsyre, salpetersyre, brombrintesyre, svovlsyre eller phosphor-syre Eksempler på organiske syrer er eddikesyre, propionsyre, glycol -10 syre, mælkesyre, pyrodruesyre, malonsyre, ravsyre, æblesyre, malemsyre, fumarsyre, vinsyre, citronsyre, benzoesyre, kanel syre, mandelsyre, methansulfonsyre, ethansul fonsyre, p-toluensulfonsyre, salicylsyre o.l.

Farmaceutiske præparater, der indeholder en forbindelse ifølge opfindelsen som den aktive bestanddel i intim blanding med en farmaceutisk 15 bærer, kan fremstilles lht. konventionelle farmaceutiske fremstillingsteknikker. Bæreren kan antage et stort antal former i afhængighed af den til administrering ønskede præparatform, fx aerosol, intravenøs, sublingual, oral eller topisk administrering. Ved fremstilling af præparaterne på oral dosisform kan et hvilket som helst af de sædvanlige farma-20 ceutiske medier anvendes, såsom fx. vand, glycoler, olier, alkoholer, aromamidler, konserveringsmidler, farvestoffer o.l. i tilfælde af orale flydende præparater, såsom fx. suspensioner, eliksirer og opløsninger, eller bærere, såsom stivelser, sukkerarter, fortyndingsmidler, granuleringsmidler, smøremidler, bindemidler, desintegreringsmidl er o.l. i til-25 fælde af orale faste præparater, såsom fx. pulvere, kapsler og tabletter. P.g.a. den lette administrering repræsenterer tabletter og kapsler den mest fordelagtige orale enhedsdosisform, i hvilket tilfælde der naturligvis anvendes faste farmaceutiske bærere Om ønsket kan tabletter sukker-overtrækkes eller overtrækkes enterisk ved standardmetoder. Til 30 parenteral administrering omfatter bæreren sædvanligvis sterilt vand, selvom andre bestanddele, fx. for at fremme opløselighed eller til konserveringsformål, kan inkluderes. Der kan også fremstilles injicerbare suspensioner, i hvilket tilfælde passende flydende bærere, suspenderingsmidler o.l. kan anvendes. Til aerosolbrug kan der anvendes suspen-35 sioner eller opløsninger. De farmaceutiske præparater indeholder almindeligvis per dosisenhed, fx. tablet, kapsel, pulver, injektion, teskefuld o.l., fra ca. 0,001 til ca. 100 mg/kg og fortrinsvis fra ca. 0,001 til ca. 20 mg/kg aktiv bestanddel.

De hidtil ukendte forbindelser ifølge opfindelsen kan syntetiseres DK 174189 B1 4 ί lht. følgende reaktionsskema, hvor Rj, R^, Ry R^ og Rg har de ovenfor anførte betydninger, MCPBA betyder m-chlorperoxybenzoesyre og Y betegner p-methylphenyl eller al kyl.

5

Sul fonsyntese (nj = 2 eller 3) („'ΓΊ ^ 1 "CPU* Ov 10 "1 2 Λ (CH2h| ^ II W> \*°

15 .S_l Cr°3-H’S°< j I5 I

n.(CH2)A "l(CH2H, i ‘ OH 1 0 rv Va

20 Syntese af dioxothiacycloalkenor3,2-blpyridiner med formel VIII

og deres videre anvendelse til fremstilling af forbindelserne med formel I i DK 167.021 Bl ^ o Q r Ή R.CH0 VI. ;VCVC00R2 n(cvH —-> „(ch2lX ΐ ' TV 2 ί'^05? HO N R1 ( H20) i>(ch2)—L iv V H H VIII N Kj

H2N^ R1 H

la

VI

5 DK 174189 B1 ( Under henvisning til det ovenfor anførte reaktionsskema syntetise res forbindelserne Ifølge opfindelsen som følger:

De cykliske 3-ketosulfoner med formel V kan fremstilles lht. den i B. tistert, P. Kuffner og T.J. Arackel, Chem. Ber. 110, 1069-1085 (1977) 5 beskrevne fremgangsmåde.

I tilfælde af 3-oxotetrahydrothiophen-l,l-dioxid, dvs. hvor n er 2, er den i ovennævnte reference beskrevne fremgangsmåde Imidlertid temmelig arbejdskrævende. I henhold til den foreliggende opfindelse har det vist sig, at forbindelserne med formel Va, hvor n er 2 eller 3, kan op-10 nås i højt udbytte på ukompliceret måde ud fra de respektive 3-cykliske sulfider med formel II. Forbindelserne med formel II kan fremstilles iht. den i E.A. Fehnel, J Amer. Chem. Soc., 74, 1569-74 (1952) beskrevne fremgangsmåde.

3-ketodelen af forbindelse II reduceres til en alkohol (forbindelse 15 III), fortrinsvis med natriumborhydrid, selvom et antal andre reduk-tionsmidler, såsom diboran, lithiumaluminiumhydrid eller natnumcyano-borhydnd kan anvendes. Derefter oxideres forbindelse III til forbindelse IV, fortrinsvis med m-chlorperoxybenzoesyre. Andre egnede oxideringsmidler er hydrogenperoxid eller natriumperiodat. Endelig reoxideres hy-20 droxydelen af forbindelse IV til den tilsvarende ketodel af forbindelse Va, fortrinsvis under anvendelse af Jones-reagens (kromsyreanhydrid i fortyndet svovlsyre, der sættes til en opløsning af alkoholen i acetone). Andre egnede oxidatlonsmuHer er kalmmdichromat eller Collins reagens (kromsyreanhydrid i pyridin).

25 Forbindelser ifølge DK 167.021 Bl med formel I, hvori n er 2-6 (kaldet forbindelse la i ovenstående reaktionsskema), kan fremstilles ved omrøring af ækvimolære dele af fx 3-oxotetrahydrothiophen-l,l-di-oxid, det passende substituerede aldehyd med formel VII og den substituerede 3-aminoester med formel VI i ethanol i 2 til 24 timer ved stue-30 temperatur (se eksempel 1). Hver opnås forbindelsen med formel VIII ifølge opfindelsen. Omhandlede forbindelse med formel VIII opvarmes dernæst i toluen under til bagesval mg i 1 til 24 timer for at tilvejebringe dehydrering, hvorved førnævnte forbindelse la fremstilledes (se eksempel 2) 35 De forskellige, ovenfor beskrevne reaktionsskemaer omhandles yderligere i følgende referencer: G.A. Pagani, J. Chem. Soc., Perkm Trans. 2, 1392-7 (1974), K.G. Hason, H A. Smith og E.S. Stern, J. Chem. Soc. (C) 2171-76 (1967), i 6 DK 174189 B1 samt japansk patentsknft nr. 58201764 (1984, Haruko Seiyaku).

De følgende eksempler skal tjene til belysning, men ikke til begrænsning af den foreliggende opfindelse.

5 Eksempel 1

Methyl-2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-3a-hydroxy-5-methyl -7-(2-nitrophenyl)- l,l-dioxothieno[3,2-blpyridin-6-carboxylat

En opløsning af tetrahydrothiophen-3-oxo-l,l-dioxid (1,3 g, 0,01 mol), 2-nitrobenzaldehyd (1,5 g, 0,01 mol) og methyl-3-aminocrotonat 10 (1,1 g, 0,01 mol) i ethanol (20 ml) omrørtes natten over. De resulterende krystaller i soleredes ved filtrering og vaskedes 2 gange med ethanol og 2 gange med diethylether. Efter tørring under højvakuum i 24 timer opnåedes 2,54 g produkt, smp. 175-179°C (dek.).

15 Eksempel 2

Methyl-2,3,4,7-tetrahydro-5-methy1-7-(2-nitrophenyl)-l,1-dioxothieno-r3,2-blpyridin-6-carboxylat (forbindelse med formel la ifølge DK 167.021 Bl)

En blanding af methyl-2,3,3a,7,7a-hexahydro-3a-hydroxy-5-methyl-7-20 (2-mtrophenyl)-l,l-dioxothieno[3,2-b]pyridin-6-carboxylat (2,5 g, 0,0065 mol) og toluen (60 ml) til bagesval edes i 24 timer. Opløsningsmidlet fjernedes i vakuum og det resulterende faste stof omkrystal11 seredes fra ethanol. Krystallerne vaskedes 2 gange med diethylether og tørredes ved 65°C under højvakuum i 48 timer. Dette gav 1,78 g produkt, smp. 215-25 217°C.

De biologiske egenskaber af forbindelserne ifølge opfindelsen undersøgtes. Herved viste det sig, at forbindelserne ifølge opfindelsen påvirkede calcium-medierede processer inklusive inhibering af kontrak-30 tionen af den glatte muskulatur i luftrørs- og karvæv Den til bedømmelse af disse forbindelser anvendte screeningssystemmodel viste følgende: 1) Inhibering af nitrendipinbinding til calciumkanaler.

2) Evne til at modulere aktiviteten af væv, der er afhængige af 35 calciumudnyttelse, som i tilfælde af luftrørs- og karvæv 3) Anvendelse af forbindelserne som anti hypertensive og/eller bron-kodilatoriske midler til pattedyr.

På basis af de ovenfor anførte resultater antages det, at forbin- 7 DK 174189 B1 ^ delserne vil kunne anvendes ved hypertension, myocardiale sygdomme, iskæmia, angina, kongestiv hjertelammelse, migræne, myocardial infarkt, blodpladeaggrenng, slagtilfælde, hypersensitivitet, allergi, astma, gastrisk sekretonsk dysmenorrhea, oesophageal spasme, præmature veer og 5 urinvejslidelser.

Forsøget til inhibering af n1trendipinb1nding gennemføres som følger:

Hvide New Zealand hun-kaniner (1-2 kg) aflives ved cervikal dislokation og hjertet fjernes øjeblikkeligt, renses og hakkes 1 småstykker.

10 Vævet homogeniseres i 5X volumen 0,05M Hepes-puffer, pH 7,4. Homogenisa-tet centrifugeres ved 4000 xg i 10 minutter, supernatanten recentn fugeres ved 42.000 xg i 90 minutter. Den resulterende membranpellet resus-penderes (0,7 ml/g vægt) i 0,05M Hepes, pH 7,4, og opbevares ved -70°C, 3 indtil den skal anvendes. Hvert bindingsprøveglas indeholder H-mtren-15 dipin (0,05-0,50 nM), puffer, membraner (0,10 ml) og testforbindelse i et samlet volumen på 1,0 ml Efter 90 minutter ved 4°C fraskilles den bundne nitrendipin fra den ubundne ved filtrering på "Whatman GF/C"-fibre Efter skylning tørres filtrene og tælles i en væske-scintilla-tionstæller.

20 Ikke-specifik binding af H-nitrendipin (mængden, der bindes i nær vær af overskydende ikke-mærket nitrendipin) trækkes fra den samlede binding til opnåelse af specifikt bundet radiomærket nitrendipin Mængden af specifikt bundet nitrendipin i nærvær af en testforbmdelse sammenlignes med den i fravær af en forbindelse bundne mængde. Herefter kan 25 den procentvise fortrængning (eller inhibering) opnås.

Testen for inhibering af calcium-afhængig kontraktion af glat muskulatur gennemføres på følgende måde:

Trachea fra hunde, der blev aflivet ved injektion af en overdosis KC1, opbevares natten over ved 4°C i oxygeneret Krebs-Henseleit-puffer.

30 Tracheal ringe med en bredde på ét brusksegment (5-10 mm) udskæres fra bronkial enden. Efter udskæring af brusken suspenderes trachealmuskel-vævet i oxygeneret Krebs-Henseleit-puffer ved 37°C i et 25 ml vævsbad.

Efter en ækvilibreringstid på 60 minutter behandles vævet med 10 μM carbachol. Efter 5 minutter skylles vævet og henstår i 50 minutter. Væ-35 vet behandles dernæst med 50 mM KC1 og efter 30 minutter vurderes kontraktionsomfanget. Dernæst skylles vævet og re-ækvilibreres i 50 minutter Derpå tilsættes testforbmdel ser i 10 minutter og vævet behandles atter med 50 mM KC1. Efter 30 minutter registreres kontraktionen og an- DK 174189 B1 8 vendes til bestemmelse af den procentvise kontrol inhibering.

Den procentvise i nhi bering af kontraktionen af den glatte muskulatur beregnes ud fra reaktionsdata før og efter lægemiddel behandling.

5 % inhibering = 100-100 (maksimal reaktion efter lægemiddelbehandling) (maksimal reaktion før lægemiddelbehandling)

Forbindelsen klassificeres i afhængighed af den opnåede procentvise inhibering.

10 Den efterfølgende tabel I viser inhibering af nitrendipinbinding samt inhibering af calcium-afhængig kontraktion i den glatte muskulatur udtrykt som procent inhibering for et antal repræsentative forbindelser ifølge opfindelsen.

( DK 174189 B1 9 C i o i *— I 4-> I «ø i S- i 4-> I C i CU i — o i 2: c I o =1 o ·

•--i CM

C > 1 O 1

-f- r- I

CM 4-> · <0 -v; i O « 1 4- -*-> tu i <0 C C7> ·

O (Λ C I

σ» ^ 3 i- 1 10

C ε ί- I CM

σι <u I

5- I- +j J3 1 α> σ> <ø - i ·- W σ> c -£= _£I 1

C l(- I

·—1 Λ <0 &? 1

<4- I

(0 I I

c D) r 1

C Ω. .—. 1 O

i· r Σι s- -o σ> a. 1 00 ·—> Φ C C — i

-Q Φ r- I

<- ί- -σ o < s«

O) £ +) C U) 1 lO

-Ω C r- - O 1 1Λ (0 ·—1 C Λ 1—1 1 H- 1 t I o> 1 -Ό o 1 σι O I t'*

• I I

o. 1 in e * t'» LO 1 *-1 i

1 O

1 CM CM CO

I OG X

1 * G O

|| «%r« e : 0 O 1

Li- I

1 I 1

Claims (4)

1. Dioxothiacycloalkenohydroxypyridinforbindelse med den almene formel (VIII) 5 h VJC>coor2 n{(iT| [Γ HO H 1

10 VIII hvori n er et helt tal fra 2-6, Rj er al kyl, Rg er ligekædet eller forgrenet alkyl med 1-8 carbonatomer, benzyl, cycloalkyl med 3-7 carbon-atomer eller alkylen-X med mindst 2 carbonatomer, hvori X er alkoxy, hydroxy, pyridyl eller -NR^Rg, hvori R^ og Rj er ens eller forskellige 15 og er udvalgt blandt hydrogen, alkyl, cycloalkyl, phenyl, benzyl, phenylethyl, eller R^, Rg og mtrogenatomet, hvortil de er bundet, danner en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring, der eventuelt indeholder et oxygen- eller svovl atom eller et yderligere nitrogenatom, eller den heterocykli ske ring kan være kondenseret med en benzenring, Rj er 20 3-pyridyl, 3-pyridyl substitueret i 2-, 4-, 5- eller 6-stillingen med en eller flere grupper eller atomer udvalgt blandt halogen, mtro, alkoxy, alkylthio, cyano, carbalkoxy, difluormethoxy, difluormethylthio eller al kyl sulfonyl; eller phenyl, der eventuelt er substitueret i 2- til 6-sti11 ingen med en eller flere grupper eller atomer udvalgt blandt 25 hydrogen, alkyl, alkoxy, cyano, carbalkoxy, alkylthio, difluormethoxy, difluormethylthio, al kyl sulfonyl, halogen, nitro eller trifluormethyl, de optiske antipoder eller farmaceutisk acceptable syre- eller baseaddi-tionssalte deraf.

2. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den er methyl - 2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-3a-hydroxy-5-methyl -7-(2-mtrophenyl)-l,l-dioxo-thieno[3,2-b]pyridin-6-carboxylat.

3. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formel 35 (VIII) ifølge krav 1-2, KENDETEGNET ved, at DK 174189 B1 , a) en forbindelse med formel (II) n 5 n^oy-^ hvor nj er 2 eller 3, reduceres med NaBH^, til fremstilling af en forbindelse med formel (III) 10 , ___ n' nj(CH2^\ Ul HO 15 hvor nj er 2 eller 3, efterfulgt af oxidation af forbindelse (III) med m-chlorbenzoesyre til fremstilling af en forbindelse med formel (IV) • V,°~ 20 Π hvor nj er 2 eller 3, hvorefter forbindelse (IV) reoxideres med Jones- reagens til fremstilling af forbindelse (Va) ! 25 0./ .,¾ - 30 hvor nj er 2 eller 3, eller at b) en forbindelse med formel (Vb) Π vb 35 !CH2>A t o hvor ng er 3-6, fremstilles på i og for sig kendt måde, hvorefter DK 174189 B1 c) forbindelsen med formel (Va) eller (Vb) omsættes med en forbin-del se med formel (VI) ^coor2 5 η2ιγ VI og en forbindelse med formlen RjCHO (VII), til fremstilling af en forbindelse med formel (VIII) 10 tj) h o(ci2Tf if

110 H 1 VIII 15 hvor n er 2-6, hvorefter om ønsket en opnået forbindelse med formel (VIII) opspaltes i optiske antipoder deraf eller omdannes til et farmaceutisk acceptabelt syre- eller baseadditi onssalt deraf

4. Farmaceutisk præparat, KENDETEGNET ved, at det som aktiv be standdel indeholder en forbindelse med formel (VIII) ifølge krav 1 foruden en konventionel farmaceutisk bærer