DK174247B1 - (6,7-substituerede-8-alkoxy-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre-O3,O4)-bis-(acyloxy-O)-borater, salte deraf, hydrater deraf og fremgangsmåder til fremstilling af disse - Google Patents
(6,7-substituerede-8-alkoxy-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre-O3,O4)-bis-(acyloxy-O)-borater, salte deraf, hydrater deraf og fremgangsmåder til fremstilling af disse Download PDFInfo
- Publication number
- DK174247B1 DK174247B1 DK199102068A DK206891A DK174247B1 DK 174247 B1 DK174247 B1 DK 174247B1 DK 199102068 A DK199102068 A DK 199102068A DK 206891 A DK206891 A DK 206891A DK 174247 B1 DK174247 B1 DK 174247B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- group
- general formula
- set forth
- compound
- halogen atom
- Prior art date
Links
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 3
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 title 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 claims description 4
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 claims description 3
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- VIVDIJOFLVCYRY-KOFBORESSA-N (4R,4aR,7S,7aR,12bS)-3-methyl-9-sulfanyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1H-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinolin-7-ol Chemical group O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4S VIVDIJOFLVCYRY-KOFBORESSA-N 0.000 claims 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- -1 pyrrolidino, 3-hydroxypyrrolidino, piperidino, morpholino Chemical group 0.000 abstract description 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 9
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 abstract description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 2
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 abstract 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002050 hydrofluoric acid Drugs 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-ol Chemical group OC1CCNC1 JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- WQJZXSSAMGZVTM-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methoxy-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(F)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 WQJZXSSAMGZVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpiperazine Chemical compound CC1CNCCN1 JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DASPVRBQHVXYOC-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(OC)=C(C(O)=O)C(=O)NC2=C1 DASPVRBQHVXYOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBDSQYFVWPZWTH-UHFFFAOYSA-N B1(OOO1)O.C(C)(=O)O Chemical compound B1(OOO1)O.C(C)(=O)O IBDSQYFVWPZWTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- XUBOMFCQGDBHNK-UHFFFAOYSA-N gatifloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2C3CC3)=O)=C2C(OC)=C1N1CCNC(C)C1 XUBOMFCQGDBHNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N quinaldic acid Chemical class C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Description
DK 174247 B1
Den foreliggende opfindelse angår nye (6,7-substituerede-8-alkoxy-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre-03-04)-bis-(acyloxy-0)-borater, salte deraf, hydrater deraf og fremgangsmåder til fremstilling af disse. Forbindelserne er vigtige mellemprodukter ved fremstilling af antibakteri-5 elle quinolincarboxylsyrer med en alkoxygruppe på 8-positionen deraf.
Man har tidligere fremstillet quinoloncarboxylsyrederivater med en alkoxygruppe på 8-positionen på en af følgende to metoder.
10 (1) (beskrevet i japansk patent Kokai Sho nr. 62-252772) Y 0 R3 o X X ° ° ° ^ 15 z'
JA } A
R' R' ^ (2) (beskrevet i japansk patent Kokai Sho nr 63-198664) 20 ? ... ΰ F , coOR10 o'·'” ^
_ y HDF, x Y H
k . '
R
/ /0¾ \ .0 30 X Χ^Ι^γ^γ-<:Ο01! Y >.addition R' i
R1 I R
V R J
2 DK 174247 B1 I den første af disse metoder (1) er der en elektrondonerende alkoxygruppe i 8-positionen på udgangsforbindelserne. Dette bevirker, at 7-positionens aktivitet er nedsat, og at man kun kan opnå de ønskede 8-alkoxyquinoloncarboxylsyrederivater med et meget lavt udbytte under milde 5 reaktionsbetingelser. Hvis man laver reaktionsbetingelserne stærkere, vil al-koxygruppen på 8-positionen undergå en alkylering og blive til en hydroxyl-gruppe, og det ønskede produkt kan således ikke opnås i en høj renhed.
Den anden metode (2) foregår via en borfluoridorganometalforbindelse, det 10 ønskede produkt kan blive dannet med et stort udbytte. Fluorineret borsyre er dog så dyr, at fremstillingen ligeledes bliver dyr og yderligere er det svært at fremstille produktet ved brug af almindeligt udstyr, fordi hydrogenfluoridsyre dannes som et sideprodukt under fremstillingen af mellemproduktet.
15 Under disse omstændigheder har opfinderne af den foreliggende opfindelse, efter en ihærdig forskning af fremgangsmåder til fremstilling af quinoloncar-boxylsyrer med en alkoxygruppe på 8-positionen fundet frem til at problemet kan løses ved at anvende (6,7-substituerede-8-afkoxy-1-cyclopropyl-1,4-dihydra-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre-03-04)-bis-(acyloxy-0)-borater, salte 20 deraf og hydrater deraf repræsenteret som mellemprodukterne.
Med andre ord er organometalforbindelserne iføige den foreliggende opfindelse anvendelige til industriel fremstilling, fordi de ikke alene ikke danner hydrogenfluoridsyre som sideprodukt, hvilket korroderer reaktionsudstyret og 25 andet under syntesen deraf, men også fordi at det ønskede produkt kan blive opnået med et højt udbytte, og med høj renhed ved at anvende disse orga-nometalforbindelser.
Yderligere er det også en væsentlig fordel, at produktet kan blive fremstillet til 30 en væsentlig lavere pris end ved de kendte metoder.
Forbindelserne ifølge opfindelsen er ejendommelige ved at have den almene formel (I).
3 DK 174247 B1 .-'B\ 5 R5 O o Υϊϊί0 (1 * 10 hvor X betegner et halogenatom, R betegner en alifatisk acyloxygruppe med 2-6 carbonatomer, som eventuelt er substitueret med et halogenatom eller en aromatisk acyloxygruppe med 7-11 carbonatomer, R1 betegner en lavere 15 alkylgruppe, R2 betegner et hydrogenatom, et halogenatom, en aminogruppe eller en nitrogruppe, Z betegner et halogenatom, en gruppe med formlen 20 ./- -N N-R’ R' 25 hvor n er 1 eller 2, R3 betegner et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe eller en aralkylgruppe, R4 og R5 betegner hver især, uafhængigt af hinanden et hydrogenåtom, en lavere alkylgruppe, en cycloalkylgruppe eller en phe-nylgruppe eller Z betegner en gruppe med formlen 30 4 DK 174247 B1 5 x€^rxf_ ·. /R7
5 — N >- (C II a ) V -N
\ /rn \ 10 hvor k er 0, 1 eller 2, S er 0, 1 eller 2, m er 0 eller 1, R6 betegner et hydrogenatom, et halogenatom, en lavere alkylgruppe eller en hydroxylgruppe, R7 betegner et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, R6 betegner et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en acylgruppe, en alkoxycarbonylgruppe eller en aralkylgruppe eller Z betegner en azetidingruppe, en pyrrolidtngrup- 15 pe, en 3-hydroxypyrrolidtngruppe, en piperidingruppe, en morphoringruppe eller en thiomorphoringruppe, samt salte og hydrater af forbindelsen med den generelle formel (I).
Organometalforbindelsen ifølge opfindelsen kan fremstilles som angivet ved 20 den følgende reaktionsproces.
Γ ? R R
C0°R’ ^ B \ * «'VV xx, xii » ,:co 0 r Å R (IV)
R R K J
30 X J
Z' II / B \ ...................:_____> r1 6 o
(V) A" ,- A
rXXj Å R' 5 DK 174247 B1 hvori X' betegner et halogenatom, R9 betegner et hydragenatom eller en lavere alkylgruppe, X, R, og R2 er sam nævnt ovenfor og Z’ er en af Z i hvilke et halogenatom ikke er repræsenteret.
5 En forbindelse af den generelle formel, hvori Z er halogen kan fremstilles ved at lade forbindelsen med den generelle formel II reagere med triacyloxybo-ratderivat med den generelle formel III i nærværelse af en solvent. Triacylo-xyboratderivatet med den generelle formel III kan anvendes i kvantiteter af 1-50 ækvivalenter, fortrinsvis 5 ækvivalenter til forbindelsen med den generelle 10 formel II.
Som reaktionssolvent er en organisk syre f.eks. acetatsyre, propionsyre eller trifluoracetatsyre anvendelig. På dette tidspunkt ligger reaktionstemperaturen i området 20-200 eC, fortrinsvis i området fra 20 °C til kogepunktet af den 15 anvendte solvent. Triacyloxyboratderivatet med den generelle formel III kan fremstilles ved at lade borsyre reagere i en organisk syre, f.eks. acetatsyre, propiansyre eller trifluoracetatsyre eller en organisk syreanhydrid, f.eks. ace-tatanhydrid, propionatanhydrid eller trifluoracetatanhydrid i nærværelse af zinkchlorid.
20
Den anvendte borsyre anvendes i mængder på 1,1 til 2 ækvivalenter fortrinsvis 1,5 ækvivalenter i forhold til forbindelsen med den generelle formel II. Ved denne forbindelse kan den opnåede triacyloxyboratderivat, uden yderligere isolering anvendes til reaktion med forbindelsen med den generelle formel II.
25
En forbindelse med den generelle formel I, hvori Z er andet end halogen, kan fremstilles ved at lade en forbindelse repræsenteret med den generelle formel IV, som er den generelle formel I, hvori Z er halogen, kondensere med en cyclisk aminoforbindelse repræsenteret med den generelle formel V.
30 ΖΉ (V) hvor Z’ betegner en forbindelse med formten 6 DK 174247 B1
/ TRJ
, — N N-R1 R' 10 hvor R3 , R4 og R5 har de i krav 1 anførte betydninger eller 71 betegner en forbindelse med formlen v R* 15 - / R7
y~~ CCII3 ) „ -N
* x R" 20 hvor k, l, m, R6, R7 og R8 har de i krav 1 anførte betydfinger eller Z’ betegner en azetidingruppe, en pyrrolidingruppe, en 3-hydroxypyrrolidingruppe, en piperidingruppe, en morphoringruppe eller en thiamorphoringruppe.
Reaktionen af forbindelsen med den generelle formel I; hvori Z er halogen 25 med en cyclisk aminoforbindelse repræsenteret med den generelle formel IV, kan gennemføres uden solvent eller i nærværelse af et polært solvent såsom vand, alkohol, acetonitril, dimethylformamid (DMF), dimethylsulfoxid (DMSO), hexamethylphosphoramid (HMPA), pyridin, picolin og så fremdeles.
30 Reaktionstemperaturen er fortrinsvis valgt imellem stuetemperatur og 200 °C fortrinsvis imellem stuetemperatur og 100 °C.
DK 174247 B1 7
Især foretrækkes det at lade forbindelsen med den generelle formel I, hvori Z er halogen, reagere med 1-5 gange så mange mol af cyclisk aminaforbindel-se repræsenteret ved den generelle formel IV, i 2-10 gange volumen af den ovennævnte solvent, ved en temperatur imellem stuetemperatur til 50 °C i 1-5 50 timer. På dette tidspunkt er det også foretrukket at tilsætte triethylamin, diazabicyclobase, kaliumcarbonat eller lignende.
I det følgende og under henvisning til eksemplerne beskrives opfindelsen nærmere.
10 EKSEMPEL 1
Til en blanding af 67,5 g borsyre (0,925 mol) og 1,24 g zinkchlorid blev tilsat 300 ml acetatanhydrid, hvilket derefter blev omrørt i 1,5 timer ved 110 °C.
15
Til denne reaktionsblanding blev tilsat 400 ml krystalliseret acetatsyre hvorefter det blev hensat til omrøring i 1 time ved samme temperatur.
Efter afkøling blev 200 g (0,619 mol) ethyl-1-cyclopropyl-6.7-difluor-1.4-8-20 methoxy-oxo-3-quinolincarboxylat tilsat til blandingen ved en temperatur på mellem 50-60 eC og derefter blev 200 ml krystalliseret acetatsyre tilsat, hvilket derefter blev hensat til reaktion i 5 timer.
Reaktionsblandingen blev derefter destilleret under et reduceret tryk. Den 25 olieagtige destillationsrest blev hældt i 8 liters flasker med isvand. Det resulterende bundfald blev samlet ved filtrering og genopløst i 3 liter vand, hvorefter det atter blev filtreret. Derefter blev det tørret hvilket gav 249 g (1-cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxa-3-quinolincarboxylsyre-03,04 )-bis-(acetat-0)-borat som et lyst orangegult pulver.
30
Smeltepunkt 113-117 °C.
Værdier ved elementæranalyse (%) (som C18H16BF2NOe % H2O) 8 DK 174247 B1
Kalkuleret værdi C, 50,56; H, 3,89; N, 3,28 Observeret værdi C, 50,32; H, 3,71; N, 3,33 5 NMR spektra (CDCfc. δ) 1,13-1,60 (4H, m.) 1,92 (6H, 5, -OCOCH3) 4,2 (3H, d, J = 2 Hz, -OCH3) 10 4,33 - 4,73 (1H, m.) 7,97 - 8,28 (1H, dd, J = 8 Hz, 10 Hz, 5-H) 9,24 (1H, s, 2-H) EKSEMPEL 2 15
Til 12,13 g (29,1 mmol) (1-cyclopropyl-6,7-dlfluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxa-3-quinofincarboxylsyre-03,04)-bis-(acetat-0)-borat blev tilsat en blanding af 4,38 g (43,7 mmol) af 2-methylpiperazin, 8,2 ml triethylamin og 30 ml ace-tonitril, hvilket derefter blev henstillet natten over under omrøring ved stue-20 temperatur.
Destilleringsresten efter afdestillation af solventen blev genopløst i 40 ml ethylacetat. Derefter biev den vasket med vand og tørret over natriumsuifa-tanhydrid. Den blev koncentreret og tørret op under reduceret tryk, hvilket 25 resulterede i 12,9 g [1-cyclopropyl-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-6-fluor-8-methaxy-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre-03,04]-bis-(acetat-0)-borat (renhed 91,0%).
Smeltepunkt 126-129 °C.
30 Værdier af elementæranalyse (%) (som C23H27BFN3O8 - % H20 Kalkuleret værdi C, 53,45; H, 5,56; N, 8,13 * 9 DK 174247 B1
Observeret værdi C, 53,36; H, 5,46; N, 7,93 NMR spektra (CDCfe, δ) 5 0,84 -1,47 (7H, m.) 2,04 (6H, s, -OCOCH3) 2,47 (1H, = N - H) 2,82-3,66 (7H, m,) 3,80 (3H, s, -OCH3) 10 4,10-4,35 (1H, m,) 7,93 (1H, d, J = 12 Hz, 5 Hz) 9,12 (1H, s, 2-H) EKSEMPEL 3 15 2,0 g (1 -cyclopropyl-6,7-difluor-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre-03,O4)-bis-(acetat-0)-borat, 1,4 g ds-3-t-butoxycarbonylamino-4-methylpyrrolidin, 6 ml acetonitril og 1,6 g triethylamin blev blandet og henstillet til omrøring ved stuetemperatur i 24 timer.
20
Efter opløsning i ethylacetat blev vasket med vand.
Efter tørring over natriumsulfatanhydrid, blev det koncentreret og tørret, hvorefter det gav 2,8 g [7-cis-3-t-butoxycarbonylamino-4-methyl-1-25 pyrrolidinyl)-1 -cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre-03,O4]-bis-(acetat-0)-borat (renhed 98,2%).
Smeltepunkt 146-148 °C.
30 Værdier af elementæranalyse (%) (som C28H35EFN3O10 . 1 -3/4 H2O)
Kalkuleret værdi C, 52,97; H, 6,11; N, 6,62 Observeret værdi C, 53,01; H, 5,73; N, 6,57 10 DK 174247 B1 [1 -cyclopropyl-7-(3-methyl-1 -piperazinyl)-6-fluor-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre-03.04]-bis-(acetat-0)-borat (renhed 91,0%) og [7-5 cis-3-t-butoxycarbonylamino-4-methyl-1 -pyrrolidinyl )-1 -cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre-03,04]-bis-(acetaM))-borat (renhed 98,2%), som blev fremstillet i de to ovennævnte eksempler, kan omdannes til 8-alkoxyquinoloncarboxylsyre, hvilket er industrielt anvendeligt i den følgende proces.
10 EKSEMPEL 4 {Referenceeksempel 1)
Til 14,2 g [1-cycloprapyl-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-6-fluor-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre-03,04]-bis-(acetat-0)-borat (renhed 15 91,0%) (29,1 mmol) blev tilsat en blanding af 50 ml triethylamin (0,36 mol), 264 ml ethanol og 66 ml vand, hvilket derefter blev reflukset under omrøring i 6 timer.
Efter reaktionsopløsningen var afkølet, blev uopløst materiale frafiltreret og 20 filtratet blev koncentreret og tørret, hvilket gav et gult olieagtigt materiale.
Dette materiale blev genopløst under varme i 240 ml ethanol, hvorefter det blev afkølet. Den resulterende udfældning blev opsamlet ved filtrering og gav 9,1 g 1 -cyclopropyl7-(3-methyl-1 -piperazlnyl)-6-fluor-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxyisyre (83,4%).
25 EKSEMPEL 5 (referenceeksempel 2) 2,8 g [7-cis-3-t-butoxycarbonylamino-4-methyl-1 -pyrrolidinyl)-1 -cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxy!syre-03 04]-bis-(acetat-30 0)-borat (renhed 98,2%) blev opløst i dichlormethan og 40 ml trifluoracetat blev adderet dråbevis dertil under vandkøling.
11 DK 174247 B1
Efter omrøring ved stuetemperatur i 30 minutter, blev det koncentreret. Derefter blev til bundfaldet adderet 40 ml vand og neutraliseret med natriumhydroxid i vandig opløsning, derefter blev der ekstraheret med ethylacetat.
5 Efter at det organiske lag var blevet vasket med mættet saltvand, blev det tørret over natriumsulfatanhydrid, hvorefter det blev koncentreret og tørret.
Det tørrede produkt blev genopløst under varme ved tilsætning af 10 ml ethanol. Efter det var blevet afkølet blev det resulterende bundfald opsamlet 10 ved filtrering efterfulgt af en tørring hvilket gav 1,0 g 7-cis-3-amino-4-methyl-1 -pyrrolidinyl-1 -cycloprapyl-6-fluor-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre (57,4%).
Smeltepunkt 214-215 °C.
15
Claims (8)
- 2. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med den generelle formel (I), hvor Z er et halogenatom og X, R, R1 og R2 har de i krav 1 anførte betyd-25 ninger, kendetegnet ved, at man lader en forbindefse med den generelle formel (II) R’ o 30 x τχτ (II> χ - J A R1 ^ DK 174247 B1 hvor X' og X hver især betegner et halogenatom, R9 betegner et hydrogen-atom eller en lavere alkylgruppe og R1 og R2 har de i krav 1 anførte betydninger reagere med et triacyloxyboratderivat med den generelle formel (III)
- 5 B(R)3 (III) hvor R har den i krav 1 anførte betydning.
- 3. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med den generelle formel 10 (I), hvor Z er et halogenatom og X, R, R1 og R2 har de i krav 1 anførte betyd ninger, kendetegnet ved, at man lader borsyre reagere i en organisk syre eller organisk syreanhydrid i nærværelse af zinkchlorid til frembringelse af et triacyloxyboratderivat og uden at isolere derivatet lader det reagere med en forbindelse med den generelle formel (II) 15 R3 O X C O OR’ y' (id
- 20. XN·^ S Δ R. ^ hvor X, X1, R, R\ R2 og R9 har de i krav 1 og 2 anførte betydninger. 25
- 4. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med den generelle formel (I), hvor X, R, R1 og R2 har de i krav 1 anførte betydninger og Z har de i krav 1 anførte betydninger bortset fra et halogenatom, kendetegnet ved, at man lader en forbindelse med den generelle formel (IV) som svarer til den 30 generelle formel (I), hvor Z er et halogenatom DK 174247 B1 R R 5 .·· B \ R’ O o (IV) ,n S A
- 10 Ri Ή hvor X, X1, R, R1 og R2 har de tidligere anførte betydninger kondensere med en cyclisk aminogruppe med den generelle formel (V) ΖΉ hvor Z' betegner en gruppe med formlen 20 / \"RJ -N N-R> 'Ή-f-'*"
- 25 R' hvor R3, R4, R5 og n har de i krav 1 anførte betydninger eller Z’ betegner en gruppe med formlen 30 DK 174247 B1 R‘ 07 /W /R
- 5 -N V-(CII,)v-N X c Xm \ R8 10 hvor k, i, m, R6, R7 og R8 har de i krav 1 anførte betydninger eller Z’ betegner en acetidingruppe, en pyrrolidingruppe, en 3-hydroxypyrralidingruppe, en piperidingruppe, en morphoringruppe eller en thiomorphoringruppe.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK199102068A DK174247B1 (da) | 1991-12-27 | 1991-12-27 | (6,7-substituerede-8-alkoxy-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre-O3,O4)-bis-(acyloxy-O)-borater, salte deraf, hydrater deraf og fremgangsmåder til fremstilling af disse |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK199102068A DK174247B1 (da) | 1991-12-27 | 1991-12-27 | (6,7-substituerede-8-alkoxy-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre-O3,O4)-bis-(acyloxy-O)-borater, salte deraf, hydrater deraf og fremgangsmåder til fremstilling af disse |
| DK206891 | 1991-12-27 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK206891D0 DK206891D0 (da) | 1991-12-27 |
| DK206891A DK206891A (da) | 1993-06-28 |
| DK174247B1 true DK174247B1 (da) | 2002-10-14 |
Family
ID=8109854
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK199102068A DK174247B1 (da) | 1991-12-27 | 1991-12-27 | (6,7-substituerede-8-alkoxy-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre-O3,O4)-bis-(acyloxy-O)-borater, salte deraf, hydrater deraf og fremgangsmåder til fremstilling af disse |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DK (1) | DK174247B1 (da) |
-
1991
- 1991-12-27 DK DK199102068A patent/DK174247B1/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK206891D0 (da) | 1991-12-27 |
| DK206891A (da) | 1993-06-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR960002273B1 (ko) | (6,7-치환된-8-알콕시-1-사이클로프로필-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산-o³,o⁴)비스(아실옥시-o)보레이트, 이의 염, 이의 수화물 및 이의 제조방법 | |
| US2691654A (en) | Amino heterocycles and method of making | |
| DK163505B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af mono- og disubstituerede pyridin-carboxylater | |
| JPH04507085A (ja) | 置換イソフラボン誘導体の改良された製造方法 | |
| NO157699B (no) | Fremgangsmte for fremstilling av kinolinkarboksylsyrederivater. | |
| SK241988A3 (en) | Derivatives of quinolinecarboxylic and boric acid anhydride and process of producing them | |
| KR970005911B1 (ko) | 퀴놀린 카복실산 유도체를 제조하는 제조방법 | |
| DK174247B1 (da) | (6,7-substituerede-8-alkoxy-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre-O3,O4)-bis-(acyloxy-O)-borater, salte deraf, hydrater deraf og fremgangsmåder til fremstilling af disse | |
| CS274460B2 (en) | Method of 1-cyclopropyl-7-substituted-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid's derivatives production | |
| JPS62255482A (ja) | ６−アルコキシキノロンカルボン酸誘導体 | |
| Hermecz et al. | Nitrogen-bridgehead compounds; 401. Cyclization in phosphoryl chloride-polyphosphoric acid mixture | |
| US4769462A (en) | Novel 2-carbamoylnicotinic and 3-quinolinecarboxylic acids and esters | |
| NO169076B (no) | Anhydrider av 1-ethyl-6-fluor-7-klor-4-oxo-1,4-dihydro-kinolin-3-carboxylsyre og borsyrer | |
| FI103794B (fi) | (6,7-substituoitu-8-alkoksi-1-syklopropyyli-1,4-didydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo-O3,O4)-bis(asyylioksi-O)boraatti ja sen suola sekä menetelmä sen valmistamiseksi | |
| CS261250B2 (en) | Method of 1-methylaminoquinolinecarboxyl acid's and its derivatives production | |
| Vasilevsky et al. | Heterocyclization of vic-Substituted Hydroxamic Acid Salts of Acetylenylpyrazoles: A New Procedure for the Preparation of Pyrazolo (3, 4-c) pyridin-7-ones | |
| EP0236754B1 (en) | Novel process for preparing 4-acetyl isoquinolinone compounds | |
| AT397385B (de) | Verfahren zur herstellung von chinolincarbonsäurederivaten | |
| NO300501B1 (no) | (6,7-substituert 8-alkoksy-1-cyklopropyl-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-O3,O4)-bis-(acyloksy-O)-borat og hydratet derav | |
| CS265229B2 (en) | Making of intermediate for amifloxacine production | |
| HU222354B1 (hu) | (6,7-Helyettesített-8-alkoxi-1-ciklopropil-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-03,04)-bisz(acil-oxi-0)-borát-származékok | |
| US4921961A (en) | 2-Carbamoyl-3-quinolinecarboxylic acids and salts as intermediates for the preparation of herbicidal 2-(5-isoproyl-5-methyl-4-oxo-2-imidazolin-2-yl)-3-quinolinecarboxylic acids | |
| US5380845A (en) | Process for the preparation of quinoline carboxylic acid derivatives | |
| RU2049783C1 (ru) | Способ получения производных хинолинкарбоновых кислот или их фармацевтически приемлемых солей | |
| KR960001721B1 (ko) | 신규한 퀴놀론 카르복실산 유도체 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PUP | Patent expired |