DK174358B1 - Terapeutiske midler indeholdende benzhydrylthiomethanderivater - Google Patents

Terapeutiske midler indeholdende benzhydrylthiomethanderivater Download PDF

Info

Publication number
DK174358B1
DK174358B1 DK415087A DK415087A DK174358B1 DK 174358 B1 DK174358 B1 DK 174358B1 DK 415087 A DK415087 A DK 415087A DK 415087 A DK415087 A DK 415087A DK 174358 B1 DK174358 B1 DK 174358B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
crl
compound
mice
hours
minutes
Prior art date
Application number
DK415087A
Other languages
English (en)
Other versions
DK415087D0 (da
DK415087A (da
Inventor
Louis Lafon
Original Assignee
Lafon Labor
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR8611683A external-priority patent/FR2602768B1/fr
Application filed by Lafon Labor filed Critical Lafon Labor
Publication of DK415087D0 publication Critical patent/DK415087D0/da
Publication of DK415087A publication Critical patent/DK415087A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK174358B1 publication Critical patent/DK174358B1/da

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/15—Oximes (>C=N—O—); Hydrazines (>N—N<); Hydrazones (>N—N=) ; Imines (C—N=C)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

i DK 174358 B1
Den foreliggende opfindelse angår terapeutiske midler indeholdende som aktivt stof et benzhydrylthiomethanderivat, der kan anvendes i terapeutika på grund af dets virkning på centralnervesystemet, og til visse formål på grund af dets immun-5 stimulerende virkning.
Nogle benzhydryIthiomethanderivater, der anvendes ifølge opfindelsen, har allerede været beskrevet.
Således beskriver FR-A-2385 2-(benzhydry1thi o)acetamid, EP-0 097.071 beskriver 2-(4,4'-difluorbenzhydrylthio)acetamid og EP-0 097.547 beskriver 2-(4,4'-dif1uorbenzhydry1thi o)acetohy- droxamsyre. Disse forbindelser er imidlertid kun beskrevet som mellemprodukter, og det var ikke klart, at de ville frembyde interessante egenskaber, som muliggjorde deres anvendelse i 15 terapeut i ka.
Den foreliggende opfindelse angår midler indeholdende som aktivt stof et benzhydrylthiomethanderivat med formlen
CH-S-CH2-Y II
«<y 25 hvor Y er en gruppe -CONH2, -CO-NHOH eller -CH = N-OH, og Rj og R2 uafhængigt af hinanden er et hydrogenatom eller et fluoratom .
Forbindelserne med formlen II, hvori Y er -C0NH2, kan frem-30 stilles ved reaktion af ammoniak på chloridet af den tilsvarende 2-(benzhydrylthio)eddikesyre.
Forbindelserne, hvori Y er -CO-NHOH, kan fremstilles ved reaktion af hydroxylaminhydrochlorid med methylesteren af den til-35 svarende 2-(benzhydrylthio)syre.
Forbindelserne, hvori Y er -CH=N-0H, kan fremstilles ved reaktion af hydroxylaminhydrochlorid med det tilsvarende 2-(benz-hydrylthio)acetaldehyd.
2 DK 174358 B1
De følgende eksempler illustrerer fremstillingen af forbindelserne.
Eksempel 1.
5 Fremstilling af 2-(4,41-dif1uorbenzhydrylthi o)acetamid {kode nr. CRL 41334).
En opløsning af 26,46 g (0,08 mol) 2-(4,4'-dif1uorbenzhydry1 -thi o)eddikesyre opvarmes til tilbagesvaling i 1 time i 145 ml benzen og 30 ml thi ony 1ch1 or id.
10
Efter inddampning under reduceret tryk optages remanensen i 100 ml ether og hældes i en omrørt blanding af 100 ml 28% ammoniak og 200 g is.
Denne omrøres i to timer, og derpå afhældes etheren, og resten vaskes med vand, tørres på Na2SO4 og inddampes til tørhed under reduceret tryk. Remanensen optages i petroleumsether og adskilles.
Efter omkrystallisation i isopropy1ether fås 28 g amid (sue 1- 2 0 tepunkt 7 4 0 C, udbytte 58%).
Forbindelsen er et hvidt pulver, der er uopløseligt i petroleumsether, opløseligt i ether, ethyl acetat og alkoholerne. Dets opløselighed i vand er mindre end 0,1%.
25
Eksempel 2.
Fremstilling af 2-{4,4'-difluorbenzhvdrvlthio)acetohydroxam~ syre (kode nr. CRL 42 335).
30 44,1 g (0,15 mol) 2-(4,4'-dif1uorbenzhydry 11hi o)eddikesyre op løses i 300 ml methanol og der tilsættes 1,5 ml koncentreret H2SO4. Efter 4 timer ved tilbagesvaling afdampes methanolen, remanensen optages i vand og ether, vaskes med fortyndet bi-carbonat, derpå med vand, tørres og inddampes under reduceret 35 tryk.
Den olieagtige remanens behandles natten over ved 20°C med en opløsning fremstillet af 6,9 g (0,3 g atom) natrium, 10,5 g 3 DK 174358 B1 (0,15 mol), hydroxylaminhydrochlorid og 480 ml vandfri methanol .
Oen inddampes til tørhed under reduceret tryk, optages i 500 5 mg vand, filtreres på trækul, syrnes med 3N HCl, ekstraheres med ether, vaskes med vand, tørres, inddampes og krystalliseres af petroleumsether.
Der fås 28,8 g 2-(4,4'-dif1uorbenzhydry1thi o)acetohydroxamsy-re (smeltepunkt 76°C, udbytte 82%).
10
Forbindelsen er et svagt lyserødt pulver opløseligt i ether, ethylacetat, alkoholer og uopløseligt i vand.
Eksempel 3.
15
Fremstilling af 2-(benzhydrylthi o)acetamid (kode nr. CRL 41 05 5) 21 g (0,076 mol) benzhydrylthioacetylchlor id i opløsning i 100 ml methy1ench1 or id sættes dråbevis under omrøring til 40 ml 20 ammoniak og 40 ml vand. Efter omrøring i 1 time dekanteres den organiske fase, vaskes med vand og tørres på Na2S04. Opløsningsmidlet inddampes under reduceret tryk, remanensen krystalliseres af isopropylether og omkrystalliseres af ethylacetat. Forbindelsen fås i et udbytte på 45%.
25
Den er et hvidt pulver, der er opløseligt i alkoholer, acetone, ethylacetat og uopløselig i vand og isopropylether.
Den smelter ved 107-108°C.
30 Eksempel 4.
Fremstilling af 2-(benzhydrylthi o)aceta1doxim (kode nr. CRL-40 956) .
a) Fremstilling af 2-(benzhydrylthio)acetaldehyd.
20 g (0,1 mol) diphenylmethanthiol sættes til en opløsning af 3 g (0,13 g atom) natrium i 250 ml ethanol og derefter tilsættes dråbevis ved tilbagesvalingstemperatur i løbet af 1 time 35 4 DK 174358 B1 25 g (0,125 mol) bromaceta 1dehyddi ethy1aceta 1 . Efter 2 timers tilbagesvaling afdampes alkoholen under reduceret tryk, remanensen optages i ether, vaskes tre gange med vand, tørres og filtreres på trækul. Ved afdampning af etheren under reduceret 5 tryk fås diethy1 aceta 1 en af 2-(benzhydry 11hi o ) aceta 1dehyd kvantitativt.
Sidstnævnte hydrolyseres ved opvarmning i 2 timer på et vandbad med 250 ml 10% H2SO4, ekstraheres med ether, vaskes med vand, tørres, inddampes, krystalliseres af petroleumsether og omkrystalliseres af isopropylether. 2-(benzhydrylthio)acetal-dehyd (smeltepunkt 57 - 580 C) fås i et udbytte på 56%.
b) Fremstilling af 2-(benzhydry1thi o)aceta 1doxim.
15 4,2 g (0,08 mol) hydroxyl ami nhydrochlor id i opløsning i 15 ml vand neutraliseres delvis med 3,2 g (0,04 mol) natriumbicarbo-nat. 9,6 g (0,04 mol) 2-(benzhydrylthio)acetaldehyd i opløsning i 50 ml methanol tilsættes hurtigt ved 20°C . Denne opløsning omrores i 2 timer, pH-værd i en falder hurtig fra 10 til 5 20 og ox i men udfælder. Der tilsættes 20 ml vand, som lades i kontakt 1 nat, og derpå efter adskillelse vaskes remanensen med vand, tørres og krystalliseres af 80% methanol. Forbindelsen fås i et samlet udbytte på 44%.
25 Den er et hvidt pulver opløselig i ether, ethyl acetat, methyl og ethy1 a 1koho 1 .
Den er uopløselig i vand og petroleumsether.
Den ækv imolære blanding af "syn" og "ant i" formerne har et 30 smeltepunkt på 86-87®C.
Resultaterne af de farmakologiske undersøgelser, der viser forbindelsernes egenskab, er anført i det følgende.
Neurofarmakoloqisk undersøgelse 35 1) Undersøgelse af CRL 41 334
Forbindelsen CRL 41 334 i suspension i en opløsning af gummi arabicum blev blev administreret ad den intraperi tonea le vej i * 5 DK 174358 B1 et rumfang på 20 ml/kg til mus (han NMRI.C.E.R. januar) og i et rumfang på 5 ml/kg til rotter (han, CDj: SPRAGUE DAWLEY, Charles River) .
5 I - Pre-toksicitet (3 mus pr. dosis).
128 mg/kg: ustabil gang, exophthalmi, sedation, derpå ophidselse 2 timer efter injektionen.
256 mg/kg: ustabil gang, exophthalmi, kramper (3/3) efter 15 10 minutter, sedation efterfulgt af ophidselse 2 timer efter injektionen. Ingen dødelighed.
512 mg/kg: ustabil gang, exophthalmi, kramper (3/3) i de første 10 minutter. Dødelighed (3/3) (1/3 på 15 minutter og 2/3 j 5 på 24 t i mer).
II - Samlet adfærd og reaktioner.
Grupper på 3 dyr blev iagttaget før og derpå 15 minutter, 30 minutter, 1 time, 2 timer, 3 timer og 24 timer efter admini-20 stration af forbindelsen CRL 41 334.
1 - Mus.
2, 8 og 32 mg/kg ingen tydelige ændringer af adfærd og reaktioner .
25 128 mg/kg sedation i 30 minutter ledsaget af ustabil gang, reduktion af åndedrætsfrekvensen, af reaktionerne, af frygtreaktionen og af muskeltonus. Hypotermi (-4,1° ved 30 minutter varende 1 time).
30 2 - Rotte.
1, A og 16 mg/kg adfærd, reaktioner, variation af pupildiame-ter og rektal temperatur sammenlignelig med de i kontrolgruppen.
64 mg/kg sedation i 15 minutter ledsaget af dyspnoe, reduktion af reaktion på berøring og af muskeltonus.
35
Denne sedation følges af en stigning af frygtreaktionen (30 minutter) af reaktion på berøring og muskel tonus i 3 timer.
6 DK 174358 B1
Mydriasis meget moderat og kortvarig efter 1 time.
5 III - Undersøgelse af stereotype bevægelser.
Grupper på 6 rotter modtager en injektion af forbindelsen CRL 41 334 eller af amfetamin og anbringes så straks i kasser med små dimensioner (20 x 10 x 10 cm), hvor deres stereotype ad-10 færd bedømmes til 0 til 3, indtil virkningen ophører.
I de to stærkeste doser, der blev anvendt (64 og 128 mg/kg), forårsager forbindelsen CRL 41 334 tydelige stereotypier, hvis intensitet er sammenlignelig med den, der fås med henholdsvis ^ 5 i og 2 mg amfetamin.
Virkningskinetikken er imidlertid anderledes. Stereotypierne induceret af 2 mg/kg amfetamin når deres maksimum på 60 til 90 minutter og varer 270 minutter, medens stereotypierne indført med 128 mg/kg af forbindelsen CRi 41 334 når deres maksi- 2 0 mura på 120 til 150 minutter og varer mere end 420 minutter.
IV - Samvirken med apomorfin.
1 - Mus.
2 5
Grupper på 6 mus modtager CRL 41 334 en halv time før subkutan injektion af apomorfin i en dosis på i eller 16 mg/kg.
a) Apomorfin 1 mg/kg b) Apomorfin 16 mg/kg 30 1 den stærkeste anvendte dosis (128 mg/kg) bevirker forbindelsen CRL 41 334 hypotermi og forværrer hypotermien induceret med apomorfin (1 mg/kg).
Opretningsadfærden og stereotop i ad færen ændres ikke.
35 2 - Rotter.
Forbindelsen CRL 41 334 administreres til grupper på 6 rotter en halv time før subkutan injektion af 0,5 mg/kg apomorfin.
7 DK 174358 B1 I de to stærkeste doser, der blev anvendt (16 og 64 mg/kg), forstærker forbindelsen CRL 41 334 stereotypierne indført med apomorf i n.
5 V - Samvirken med amfetamin.
Amfetamin (2 mg/kg) injiceres ad den intraperi tonea 1e vej til grupper på 6 rotter en halv time efter administration af forbindelsen CRL 41 334.
10 I doser på 16 men især i doser på 64 mg/kg forstærker forbindelsen CRL 41 334 amfetami nstereotypierne.
VI - Sarovirken med reserpin.
4 timer efter intraperitoneal injektion af 2,5 mg/kg reserpin 15 modtager grupper på 12 mus forbindelsen CRL 41 334.
1 - Virkning på temperatur 2 - Virkning på ptosis.
2q I den stærkeste anvendte dosis (128 mg/kg) forværrer forbindelsen CRL 41 334 moderat reserpinhypotermi . Ptosis, der allerede er maksimal, ændres ikke.
Det skal bemærkes, at efter 24 timer synes forbindelsen CRL 41 334 (8, 32 eller 128 mg/kg) at modvirke reserpinhypotermi og 25 ptosi s.
VII - Samvirken med oxotremorin.
Forbindelsen CRL 41 334 administreres til grupper på 6 mus en 30 halv time før intraperitoneal injektion af 0,5 mg/kg oxotremorin.
1 - Virkning på temperatur.
1 den stærkeste anvendte dosis (128 mg/kg) bevirker forbindel-35 sen CRL 41 334 hypotermi og forværrer hypotermi indført med oxotremor i n. 1 - Virkning på rystelse.
8 DK 174358 B1
Rystelse forårsaget af oxotremorin ændres ikke af forbindelsen CRL 41 334.
3 - Virkning på perifere cho1 inergi ske symptomer.
5 I en dosis på 128 mg/kg reducerer forbindelsen CRL 41 334 afføring uden at ændre spytdannelse og tåredannelse.
VIII - Virkning på firp1adeprøven, distraktion og elektrisk chok.
1 o
Prøven udføres på grupper på 10 mus en halv time efter administration af forbindelsen CRL 41 334,
Forbindelsen CRL 41 335 ændrer ikke tydeligt antallet af
Strsffsdv p3. SS30vP Qgn t) O V i Γ k * Γ Ί J( g Π0Ο£?Π t 0 P Γί1 2 3 bPV.'PGP 1 c λ r - 15 uduelighed.
I den stærkeste anvendte dosis (128 mg/kg) modvirker forbindelsen CRL 41 334 svagt krampevi rkningerne, uden at ændre de dødelige virkninger af elektrisk chok.
20 IX - Virkning på spontan fri bevæge 1 se.
1) Forbindelse administreret 10 minutter før indgang til aktivitetsmåler .
25 i doser på 32 og 64 mg/kg bevirker forbindelsen CRL 41 334 en stigning i den spontane frie bevægelse af mus. I en dosis på 128 mg/kg viser denne virkning sig ikke mere.
2) Forbindelse administreret 2 timer før indgang til aktivi-30 tetsmåler.
35 en dosis på 8 men især 32 og 128 mg/kg bevirker forbindelsen CRL 41 334 en stigning i den spontane frie bevægelse af mus.
X - Virkning på aqqresivitet mellem grupper, 2
Efter at have opholdt sig 3 uger i hver af halvdelene af et bur adskilt med uigennemsigtig skillevæg, modtager grupper på 3 mus forbindelsen CRL 41 334. En halv time senere føres de to 9 DK 174358 B1 grupper mus i samme bur sammen ved fjernelse af skillevæggen, og antallet af kampe, der sker på 10 minutter, registreres. Halvdelen af prøven udføres med de sædvanlige mus (NMRI, C.E.R. januar) og halvden på NMRI (Iffa Credo) mus.
5 I de to anvendte doser {32 og 128 mg/kg) reducerer forbindelsen CRL 41 334 antallet af kampe.
* XI - Virkning vis-a-vis adfærd forstyrret af forskellige midler.
10 1 - Bevægelighed reduceret ved tilvænning til indelukke.
Efter at have været 18 timer i aktivitetsmålerne modtager musene (6 pr. dosis, 12 kontroller) forbindelsen CRL 41 334. De 15 genanbringes straks i deres respektive indelukker, og en halv time senere registreres deres bevægelighed i 30 minutter.
Begyndende med en dosis på 2 mg/kg bevirker forbindelsen CRL 41 334 en tydelig fornyelse af bevægelsesaktiviteten hos mus, der er vænnet til sit indelukke.
20 2 - Bevægelighed reduceret af hypoxlsk aggression.
En halv time efter at have modtaget forbindelsen CRL 41 334 underkastes musene (10 pr. dosis, 20 kontroller) en akut hypo-bar iltmangel (undertryk på 60 mm Hg i 90 sekunder holdt i 45 L t> sekunder), og derefter anbringes de i aktivitetsmåleren, hvor deres bevægelighed registreres i 10 minutter.
Begyndende ved en dosis på 2 mg/kg bevirker forbindelsen CRL
41 334 en forbedring i bevægelsesgenvindingen hos mus, hvis 30 bevægelighed var blevet undertrykt efter en kort periode i et indelukke med reduceret tryk. Denne forbedring er betydelig for de to stærkeste af de anvendte doser (23 og 128 mg/kg).
3 - Kvælende iltmangel.
Grupper på 20 mus modtager forbindelsen CRL 41 334 en halv time før intraperi tonea 1 administration af 32 mg/kg gallamintri-jodethylat.
35 10 DK 174358 B1 I den stærkeste anvendte dosis (128 rag/kg) forøger forbindelsen CRL 41 334 perioden for forekomst af død efter en iltmangel forårsaget af et curariserende middel. Perioden for forekomst af kramper ændres ikke.
5 XII - Samvirken med barbital.
En halv time efter administration af forbindelsen CRL 41 334 modtager grupper på 20 mus en intraperi tonea 1 injektion af barbital (220 mg/kg).
1 0 I doser på 8, 32 og 128 mg/kg bevirker forbindelsen CRL 41 334 et betydeligt fald i varigheden af barbitursøvnen.
XIII - Virkning på fortvivlelsesadfærd.
1 5
En halv time efter at have modtaget forbindelsen CRL 41 334 blev grupper på 6 mus (han, CD ^ Charles River) anbragt i bægerglas fyldt med vand til en højde af 6 cm. Den samlede varighed af immobilitet mellem det andet og det sjette minut efter neddykningen blev registreret.
20 1 doser på 8, 32 og 128 mg/kg reducerede forbindelsen CRL 41 334 varigheden af immobiliteten af mus anbragt i tvunget neddykning.
XIV - Konklusion.
2 5 ------—
Den neuropsykofarmakologiske undersøgelse af forbindelsen CRL 41 334 viser-.
en stimulerende virkning på mus: hypermotilitet, tydelig for-30 nyelse af bevægelsesaktivitet hos mus, der har vænnet sig til deres indelukke, forbedring af bevægelsesgenvinding efter hypoxi, antagonisme til barbitursyresøvn og reduktion af for-tvivlelseshypomoti1itet.
I en stærk dosis noteres en kort sedativ virkning: Sedation, hyporeaktivitet, hypoaggressivitet, hypotermi, forværring af hypotermi induceret med reserpin og oxotremorin, moderat reduktion af den krampegivende virkning af et elektrisk chok og 11 DK 174358 B1 af forhalingen i forekomsten af død efter iltmangel forårsaget af curariserende middel. 2 timer efter administrationen af produktet erstattes denne sedative virkning af en stimulerende vi rkni ng.
5
Endvidere noteres med en stærk dosis i rotte: stereotypier og en forstærkelse af stereotypierne induceret med apomorfin og amfetamin.
Denne stimulerende virkning synes kun at udvikles efter en be-10 tydelig latenstid af størrelsesordenen mindst 2 timer.
2) Undersøgelse af CRL 41 055
Forbindelsen CRL 41 055 i suspension i en opløsning af gummi arabicum blev administreret ad den intraperitoneale vej i et rumfang på 20 ml/kg til mus (han, NMRI, Evic Ceba).
Pre-toksi c itet (3 mus pr. dosis).
64 mg/kg: ophidselse, stereotypier (snusning, oprejsning) vi-20 ser sig efter 45 minutter og varer mere end 2 timer.
128 og 256 mg/kg: sedation i 45 minutter, formindsket ånde drætsfrekvens, abdominale kontraktioner efterfulgt af ophidselse, stereotypier (snusning, oprejsning) i mere end 2 timer.
2 5
Ingen dødelighed.
512 mg/kg: sedation i 45 minutter, formindsket åndedrætsfre kvens, abdominale kontraktioner, subkonvulsiv vaklende gang efterfulgt af ophidselse, stereotypier (mindre tydelig end med 30 de svagere doser).
18 timer efter injektion intermitterende kramper i alle mus afbrudt (2/3) af stereotypier (toilette, kæbebevægelser).
Dødelighed (1/3) efter 48 timer.
35 1024 mg/kg: samme symptomer.
Samlet adfærd og reaktioner.
12 DK 174358 B1
Grupper på 3 dyr blev iagttaget før og derpå 15 minutter, 30 minutter, 1 time, 2 timer, 3 timer og 24 timer efter administration af forbindelsen CRL 41055.
^ 2 mg/kg: ingen tydelige ændringer af adfærd og reaktioner.
8 og 32 mg/kg-. ophidselse i 2 timer.
128 mg/kg: sedation i 30 minutter der afløses af en sen ophidselse (2 timer), der varer en time med stigning i reaktion på 10 berøring og frygtreakti on.
Virkning på spontan fri bevægelse
En halv time efter at have modtaget CRL 41 055 blev musene (6
Dr. dosis, 12 kontrollør) anbragt i en aktivitetsmåler, hvor 1 5 deres bevægelighed blev registreret i 30 minutter.
I doser på 32 og 128 mg/kg bevirker CRL 41 055 en stigning i spontan mot i 1 i tet af mus.
2o Bevægelighed reduceret ved tilvænning til indelukke.
Efter at have opholdt sig i 18 timer i aktivitetsmåleren modtager musene (8 pr. dosis, 12 kontroller) CRL 41 055. Oe anbringes straks efter igen i deres respektive indelukker, og en halv time senere registreres deres bevægelighed i 30 minutter.
25 I doser på 39 og 128 mg/kg bevirker CRL 41 055 en tydelig fornyelse af bevægelsesaktiviteten hos mus, der er vænnet til deres indelukke.
3 q Konklusion.
CRL 41 055 viser en stimulerende virkning i mus: ophidselse, bevægelser der synes at være stereotypier, hypermoti 1 itet og tydelig fornyelse af bevægelsesaktivitet i mus, der har vænnet sig til deres indelukke. Forud for denne stimulering går ofte en sedat i onsfase.
CRL 41 055 har vist sig at være nyttig i humane terapeutika, som antidepressivt middel i en dosis på tre kapsler af 50 mg om dagen.
13 DK 174358 B1 3. Undersøgelse af CRL 40 956.
Forbindelsen CRL 40 956 i suspension i en opløsning af gummi arabicum blev administreret ad den intraper i toneale vej i et 5 rumfang på 20 ml/kg til mus (han, NMRI. Evic Ceba), og 5 ml/kg til rotter (han, CD^: SPRAGUE DAWLEY, Charles River).
Pre-toksici tet (3 mus pr. dosis).
1024 og 512 mg/kg-. abdominale kramper, dyspnoe, ingen dødelig-10 hed, 256 mg/kg: samme symptomer.
Samlet adfærd og reaktioner.
15 Grupper på 3 dyr blev iagttaget før og derpå 15 minutter, 30 minutter, 1 time, 2 timer, 3 timer og 24 timer efter administration af forbindelsen CRL 40 956.
1 - Mus.
20 512 mg/kg: sedation i 2 til 3 timer med reduktion af reaktionen på berøring og muskeltonus i 1 til 3 timer.
Hypotermi (-2,9°) i 3 timer.
25 128, 32 og β mg/kg: ingen tydelige symptomer.
2 - Rotter.
256 og 64 mg/kg: sedation i 3 timer med reduktion af reaktionen på berøring og af muskeltonus.
30 16 og 4 mg/kg: adfærd og reaktioner sammenlignelige med de i kontrolgruppen.
Samvirken med apomorfin.
35 Forbindelsen CRL 40 956 administreres til grupper på 6 rotter en halv time før subkutan injektion af 0,5 mg/kg apomorfin.
I doser på 64 og 256 mg/kg reducerer CRL 40 956 meget moderat intensiteten af stereotypierne induceret med apomorfin.
14 DK 174358 B1
Virkning ρά spontan fri bevægelse.
En halv time efter at have modtaget CRL 40 956 anbringes musene (6 pr. dosis, 12 kontroller) i en aktivitetsmåler, hvor deres bevægelighed registreres i 30 minutter.
5 I den stærke dosis (512 mg/kg) reducerer CRL 40 956 kraftigt den spontane bevægelsesaktivitet af mus.
Virkning på aggressivitet mellem grupper.
10
Efter at have opholdt sig i 3 uger i hver af halvdelen af et bur adskilt med en uigennemsigtig skillevæg modtager grupper på 3 mus forbindelsen CRL 40 956. En halv time senere føres de to grupper i samme bur sammen ved fjernelse af skillevæggen, ^ og antal let at kampe, der finder sted på 10 n> i n utte r , n o t eres.
Ϊ en dosis på 128 mg/kg reducerer forbindelsen CRL 40 956 antallet af kampe.
Virkning vis-a-vis kvælende iltmangel.
20
Grupper på 10 mus modtager forbindelsen CRL 40 956 en halv time før i ntraper i tonea 1 administration af 32 mg/kg gallamin-· trijodethylat.
I en stærk dosis (512 mg/kg) forhaler forbindelsen CRL 40 956 2 5 moderat forekomsten af kramper og død efter kvælende iltmangel forårsaget af et cur arise rende middel.
Samvirken med barbital.
30 En halv time efter administration af forbindelsen CRL 40 956 modtager grupper på 10 mus en intraperi tonea 1 injektion af 200 mg/kg barbi tal.
I den stærke dosis (512 mg/kg) reducerer forbindelsen CRL 40 956 varigheden af barbi tursøvn.
35
Virkning på fortvivlelsesadfærd·
En halv time efter at have modtaget forbindelsen CRL 40 956 neddykkes grupper på 10 mus (han, CDj, Charles River) i et 15 DK 174358 B1 lille indelukke fyldt med vand til en højde af 6 cm. Den samlede varighed af immobiliteten mellem det 2. og det 6. minut efter neddykningen registreres.
5 I den stærke dosis (512 mg/kg) reducerer forbindelsen CRL 40 956 varigheden af fortvivlelses immobilitet.
I konklusion viser CRL 40 956 sig at være et sedativ.
Immunologisk undersøgelse.
10
Forhalet hypersensitivitetsreaktion ρά røde blodceller fra f&r
Efter metoden ifølge Mi lier, Lagrange og Mackaness ("Immunopo-tentiation with BCG II modulation of the response to sheep red blood cells", Journal of the National Cancer Institute 1973, 15 51, 5, 1669 - 1676) .
Forbindelsen, der skal undersøges, administreres ad den orale vej til hunmus af stammen OFi 3 dage før immunisering.
2Q Resultaterne er udtrykt i procent stigning af trædepuden.
25 30 35
Eks. % stigning ___ Doser af produkt i mg / ko_ 5 i træde- o 0,1 1 10 100 ____pude (mm) _______ 16 DK 174358 B1 CRL 41 334 1 m 9,2 10,6 10,2 12,0 14,7 ie.s.m. ±1,06 ± 1,42 ± 1,22 ± 2,16 ± 2,93
Ind. akt i - 10 .....
__ v 1 ς 6 11—______1 i 15 i ......1,10_____1,29] 1,55 ™ 8,4 11,0 10,5 11,2 13,1 2 ie.s.m. ±1,35 + 1,77 ± 1,75 ± 1,67 ± 1,92 ind. akt i - 1 5 L —] vj_te_t..............J .................__L_ 1_l.il!.. 1,25 1 1,34 1.56 | CRL 41 335
Eks. % stigning Doser af produkt i mq/kq 20 . ' 1“ i træde- o 0,1 1 10 100 __pude (mm )__ " 8.9 11,5 8,4 8,9 6,9 1 ie.s.m. ±0,92 ± 1,75 ±0,63 ±2,41 ±1,42 25 ind. akti - __vi tet ____1,29 ______0,94 1,00 0,77
Det ser således ud til, at forbindelsen CRL 41 334 især er et produkt, der på den ene side har en ant i depress iv virkning på centralnervesystemet og på den anden side en immunsti mu 1 erende virkning, hvilket er så meget mere overraskende som forbindelsen CRL 41 335 ikke har nogen sådan immunsti mu 1 er ende virkning.
Forbindelsen CRL 41 334 administreret ad den orale vej i en mængde af 50 mg fire gange om dagen har givet gode resultater hos mennesker ved behandling af depression hos personer, der lider af forbrændinger.
17 DK 174358 B1
De terapeutiske midler ifølge opfindelsen kan administreres til mennesker eller dyr ad den orale og rektale vej.
De kan være i form af faste eller halvfaste præparater. Der kan f.eks. nævnes tabletter, kapsler, suppositorier og former 5 med forhalet frigørelse.
I disse midler er det aktive princip i almindelighed blandet med et eller flere af de sædvanlige farmaceutisk acceptable hjælpestoffer.
10
Den administrerede mængde aktivt princip afhænger naturligvis af patienten, der behandles, af administrationsvejen og af alvoren af sygdommen.
15 20 25 30 35

Claims (4)

1. Terapeutisk middel indeholdende som aktivt stof et deri- c vat af benzhydry1thiomethan med formlen II □ rK3\ CH-S-CH2-V II i» Krry hvor Y er en gruppe -CONH 2 , -CO-NHOH eller -CH^N-OH, og R j og R2 uafhængigt af hinanden er et hydrogen- eller fluoratom. 15
2 . Terapeutisk middel ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det som aktivt stof indeholder 2 ~ ( 4 , 4 ' ~d i f'1 uor benz-hydrylthiojacetamid.
3. Terapeutisk middel ifølge krav 1» k e n d e t e g n e t ved, at det som aktivt stof indeholder 2-(benzhydrylthio)- 20 a c e t a m i d .
4. Terapeutisk middel ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det sotn aktivt stof indeholder 2 - ( benzhydry 11 h i o)-acetaldoxi m. 25 30 35
DK415087A 1986-08-13 1987-08-10 Terapeutiske midler indeholdende benzhydrylthiomethanderivater DK174358B1 (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8611683A FR2602768B1 (fr) 1986-08-13 1986-08-13 Derives de l'acide 2-(4,4'-difluoro benzhydryl thio) acetique, leurs procedes de preparation et leurs applications en therapeutique
FR8611683 1986-08-13
FR8615129 1986-10-30
FR8615129A FR2606015B1 (fr) 1986-08-13 1986-10-30 Derives du benzhydrylthiomethane, leurs procedes de preparation et leurs applications en therapeutique

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK415087D0 DK415087D0 (da) 1987-08-10
DK415087A DK415087A (da) 1988-02-14
DK174358B1 true DK174358B1 (da) 2002-12-30

Family

ID=26225439

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK415087A DK174358B1 (da) 1986-08-13 1987-08-10 Terapeutiske midler indeholdende benzhydrylthiomethanderivater

Country Status (6)

Country Link
EP (1) EP0258134B1 (da)
DE (1) DE3762800D1 (da)
DK (1) DK174358B1 (da)
FR (1) FR2606015B1 (da)
GR (1) GR3000526T3 (da)
IE (1) IE60234B1 (da)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2708201B1 (fr) * 1993-06-30 1995-10-20 Lafon Labor Utilisation de dérivés d'acétamide pour la fabrication de médicaments.
FR2707637B1 (fr) * 1993-06-30 1995-10-06 Lafon Labor Nouveaux dérivés d'acétamide, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique.
ES2277937T3 (es) 2000-07-27 2007-08-01 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Modafinilo puro y cristalino y su procedimiento de preparacion.
CN104059004A (zh) * 2014-06-25 2014-09-24 江苏斯威森生物医药工程研究中心有限公司 一种2-[(4,4’-二卤-二苯基甲基)巯基]乙酸酯的制备方法
KR102126389B1 (ko) * 2018-09-14 2020-06-25 셀라이온바이오메드 주식회사 벤즈히드릴티오 아세트아미드 화합물을 유효성분으로 포함하는 간 질환의 예방 또는 치료용 조성물

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1520812A (en) * 1975-10-02 1978-08-09 Lafon Labor Benzhydrylsulphinyl derivatives
GB1584462A (en) * 1977-03-31 1981-02-11 Lafon Labor N-diaryl-malonamide and diarylmethyl-sulphinyl-acetamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE2814445A1 (de) * 1978-04-04 1979-10-11 Union Carbide Corp Verfahren zur herstellung von organischen sulfonverbindungen
FR2528038B2 (fr) * 1982-06-04 1985-08-09 Lafon Labor Derives de benzhydrylsulfinylacetamide et leur utilisation en therapeutique
FR2528041A1 (fr) * 1982-06-04 1983-12-09 Lafon Labor Acides halogenobenzhydrylsulfinylacetohydroxamiques, procede de preparation et utilisation en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
IE60234B1 (en) 1994-06-15
EP0258134A1 (fr) 1988-03-02
FR2606015A1 (fr) 1988-05-06
DK415087D0 (da) 1987-08-10
GR3000526T3 (en) 1991-07-31
DK415087A (da) 1988-02-14
FR2606015B1 (fr) 1989-05-19
IE872105L (en) 1988-02-13
DE3762800D1 (de) 1990-06-28
EP0258134B1 (fr) 1990-05-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI62821C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara hydroxamsyror
DK158039B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzhydrylsulfinylacetamidderivater
CH628026A5 (fr) Derives d&#39;acetamide et composition therapeutique contenant ces derives.
DK164450B (da) Alkylsulfonamidophenylalkylaminer eller syreadditionssalte deraf, farmaceutiske formuleringer indeholdende saadanne forbindelser og fremgangsmaade til fremstilling af forbindelserne
NO143219B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser.
IL31246A (en) Phenylethananolamine compounds, their preparations and veterinary medicinal products containing them
DK167615B1 (da) Barbitursyrederivater og farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne
DK174358B1 (da) Terapeutiske midler indeholdende benzhydrylthiomethanderivater
SI21370A (sl) Nove soli antikonvulzantnih derivatov
US4489095A (en) Halogenobenzhydrylsulfinylacetohydroxamic acids
CA1122602A (en) Hydantoin derivatives
US4223039A (en) Therapeutically useful N-phenylaniline derivatives
JPH0378858B2 (da)
JPS627182B2 (da)
DK159654B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminosyrederivater eller fysiologisk acceptable salte deraf
JPS58103377A (ja) ２−フエニル−モルホリン誘導体およびこの化合物を含有する抗うつ剤
US4587245A (en) Method of treating neuropsychic disturbances by benzodiazepine derivatives and composition therefor
US4201725A (en) Secondary amines
US4056525A (en) 2,3-dialkoxy-3h-1,4-benzodiazepines
US2928835A (en) New esters
DK157682B (da) 4-ethyl-2-hydroxy-3-methyl-2-phenylmorpholin og additionssalte deraf samt terapeutisk middel
US4026925A (en) Active derivatives of methylamine, therapeutic compositions containing the same and processes for preparing the said derivatives and compositions
US4057644A (en) Active derivatives of methylamine in therapeutic compositions and methods of use
NO137501B (no) Analogifremgangsm}ter til fremstilling av lokalanestetisk virksomme forbindelser.
PL73072B1 (en) 4-phenyl-butyric acid derivatives[gb1315542a]

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired