DK174418B1 - Polyaminderivater, deres fremstilling, farmaceutiske præparater deraf, deres anvendelse som terapeutisk middel og anvendelse af polyaminderivater til fremstilling af farmaceutiske præparater til behnadling af protozo-infektioner - Google Patents

Polyaminderivater, deres fremstilling, farmaceutiske præparater deraf, deres anvendelse som terapeutisk middel og anvendelse af polyaminderivater til fremstilling af farmaceutiske præparater til behnadling af protozo-infektioner Download PDF

Info

Publication number
DK174418B1
DK174418B1 DK198800523A DK52388A DK174418B1 DK 174418 B1 DK174418 B1 DK 174418B1 DK 198800523 A DK198800523 A DK 198800523A DK 52388 A DK52388 A DK 52388A DK 174418 B1 DK174418 B1 DK 174418B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compound
formula
bis
compound according
protected
Prior art date
Application number
DK198800523A
Other languages
English (en)
Other versions
DK52388D0 (da
DK52388A (da
Inventor
Michael L Edwards
David M Stemerick
Alan Joseph Bitonti
Peter P Mccann
Albert Sjoerdsma
Original Assignee
Merrell Dow Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharma filed Critical Merrell Dow Pharma
Publication of DK52388D0 publication Critical patent/DK52388D0/da
Publication of DK52388A publication Critical patent/DK52388A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK174418B1 publication Critical patent/DK174418B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/27—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/02—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C211/13—Amines containing three or more amino groups bound to the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/02—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C211/14—Amines containing amino groups bound to at least two aminoalkyl groups, e.g. diethylenetriamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/20—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/20—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic unsaturated carbon skeleton
    • C07C211/23—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing carbon-to-carbon triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/30—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system formed by two rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/57—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of condensed ring systems of the carbon skeleton
    • C07C211/58—Naphthylamines; N-substituted derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/50—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/32—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to an acyclic carbon atom of the carbon skeleton
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)

Description

DK 174418 B1 i
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte polyaminderivater, fremgangsmåder til deres fremstilling, farmaceutiske præparater deraf, deres anvendelse som terapeutisk middel og anvendelse af polyaminer til fremstilling af 5 farmaceutiske præparater til behandling af sygdomme fremkaldt af protozoer.
I FR-A-2.335.208 beskrives polyaminderivater, der er j antibiotisk virksomme.
i Opfindelsen angår hidtil ukendte polyaminderivater
10 med den almene formel I
RHN(CH2)nNH(CH2)mNH(CH2)nNHR (I) hvor n er et helt tal på 3 eller 4 15 m er et helt tal på 6-12, og R er en mættet eller umættet C^.g-hydrocarbylgruppe eller -(CH2)x-(Ar)-X, hvor x er 0, 1 eller 2,
Ar er phenyl eller naphthyl, og 20 X er H, C^.g-alkoxy, halogen, Ci_4-alkyl, -SiOJpRi, hvor Ri er Ci_g-alkyl, og p er 0, 1 eller 2, samt de farmaceutisk acceptable salte deraf,
Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstil-25 ling af forbindelserne ifølge opfindelsen, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 17's kendetegnende del anførte.
Opfindelsen angår desuden farmaceutiske præparater, som er ejendommelige ved, at de indeholder en forbindelse 30 ifølge opfindelsen og et farmaceutisk acceptabelt bærestof eller fortyndingsmiddel. Opfindelsen angår endvidere forbindelserne ifølge opfindelsen som terapeutisk middel.
Opfindelsen angår endelig anvendelsen af en forbindelse med den ovenfor anførte formel I, hvori n er et helt 35 tal på 2-6, og m er et helt tal på 3-12, og de øvrige symboler har den ovenfor anførte betydning, til fremstilling 2 DK 174418 B1 af et farmaceutisk præparat, som er anvendeligt ved behandling af infektioner forårsaget af protozoer.
I de tilfælde, hvor R er en mættet hydrocarbylmolekyl- del, omfatter sådanne forbindelser ligekædede, forgrenede / 5 eller cycliserede alkylgrupper med op til 6 carbonatomer, idet tert.butyl og cyclohexyl er foretrukne. Når R er en umættet hydrocarbylmolekyldel, omfatter sådanne molekyldele de grupper, der har én eller to dobbeltbindinger, og dem, der har én tredobbelt binding, hvilket kan gengives ved 10 sådanne foretrukne grupper som -CH2CH=CH2, -CH2CH2CH=CH2, -CH2C=CH, -CH2CH=C=CH2. R kan også betyde - (CH2)x-(Ar)-X, hvori R er en phenyl- eller naphthylgruppe. I de tilfælde, der er defineret af molekyldelen (CH2)n, hvor n er 3-4, omfatter disse molekyldele propylen og butylen. I de tilfælde, 15 der defineres af (CH2)m-molekyldelen, hvor sådanne molekyldele omfatter ligekædede alkylenmolekyldele med fra 6 op til 12 carbonatomer, indeholder de foretrukne molekyldele 6, 7, 8 eller 9 carbonatomer. I de tilfælde, der defineres af -(CH2)x-(Ar)-x, foretrækkes det, at x er 1 eller 2, Ar 20 er usubstitueret phenyl eller napthyl, men når den er substitueret, er alkoxygruppen fortrinsvis methoxy eller ethoxy, halogen er chlor, alkylgruppen er methyl, ethyl eller tern. butyl, og når den er S(0)pRi, er R]_ fortrinsvis methyl, ethyl eller tert.butyl, og p er enten 0, 1 o- eller 2. Enhver særlig forbindelse med formlen I er fortrinsvis symmetrisk af konfiguration. Det foretrækkes således, at hver endestillet R-gruppe i hver enkelt forbindelse er den samme, og at hver (CH2) n-molekyldel er den samme.
2q For lettere at kunne omtale og beskrive aspek ter af den foreliggende opfindelse anvendes der visse forkortede former, når der henvises til enten generiske eller typiske forbindelser. Således vil forbindelsen 1,18--bis-[(phenyl)methyl]-1,5,14,18-tetraazaoctadecan med 35 strukturen øCHjNH(CH,)3NH(CH2)gNH(CH2)3NHCH20 i den forkortede version blive anført som BnNH(3)NH(8)NH(3)NHBn, idet Bn er benzyl, og kan også anføres som en bis-benz-yl-3-8-3-forbindelse, idet nitrogenatomerne givetvis er underforstået. Når der anvendes usymmetriske forbindelser, 3 DK 174418 B1 vil de blive omtalt som f.eks. N-benzyl-N'-phenethyl-3-8-4.
I reglen kan forbindelserne med formlen I fremstilles ved kendte analoge reaktioner, idet valget af en særlig vej afhænger af flere forskellige faktorer. Såle-5 des om reaktanterne er let tilgængelige og af deres pris, om visse generelle reaktioner kan anvendes til særlige forbindelser, tilstedeværelse af umættede hydrocarbyl-molekyldele osv., alle faktorer, der klart forstås af fagfolk, og alle bidrager til valget af syntese ved 10 fremstillingen af enhver forbindelse omfattet af formlen I.
De følgende reaktionsskemaer belyser de veje, ad hvilke forbindelserne ifølge opfindelsen kan fremstilles .
15
Reaktionsskema A H2N(CH2>mNH2
EtOH
20 + --> CN(CH2)2NH(CH2)mNH(CH2>2CN
H2C=CHCN 2.
2 + Ho Pt02 -ί-> H2N(CH2)3NH(CH2)raNH(CH2>3NH2*4HCl
HC1/AC0H
25 1
0 O
3+ O-C-O-C-O NaOH/H2Q? HN(CH2>3N-<CH2)mN-(CH2>3NH Q Q -.THF Boc Boc Boc BOC
4 30 4 + R1 halo- t-BuOK t R 'N (CH2 > (CH2 )bjN (CH2) 3NR' genid Boc Boc Boc Boc 5
5.+ HC1 Et2Q R 1 NH (CH2) 3NH (CH2)mNH (CH2) 3NHR'-4KCL
EtOH i 35 4 DK 174418 B1 hvor m er som defineret i formlen I og R* er som defineret for R i formlen I med undtagelse af, at når R er X-(Ar)-(CH2)X, kan x ikke være 0, Boc er den tert.butoxy-carbonyl-beskyttende gruppe, og Q er tert.-butyl.
5 Ved den ovennævnte femtrins-metode indebærer det indledende trin en særlig N-alkylering, der skal give forbindelser, hvor n er 3, og som indebærer omsætningen af en diamin (hvor m er som defineret for formlen I) med 2 ækvivalenter acrylonitril ved at opvarme reaktan-10 terne, enten i et passende opløsningsmiddel eller rent, i overensstemmelse med de kendte standardbetingelser.
De opnåede cyano-derivater (2) reduceres kemisk ved omsætning med hydrogen i nærvær af en katalysator (Pt02) i et passende opløsningsmiddel med 8 ækvivalenter salt-15 syre eller brombrintesyre eller til fremstilling af de opnåede hydrohalogenidsalte ifølge kendte standardmetoder. Naturligvis kan der også anvendes andre reduktionssystemer, f.eks. reduktion med lithiumaluminiumhydrid, til fremstilling af forbindelser med formlen 3, Efter 2 0 fremstilling af disse forbindelser neutraliseres hydrohalo-genidsaltene med base, og nitrogenatomerne beskyttes, fortrinsvis med di-tert.butyldicarbonat ifølge almidelige arbejdsbetingelser. De tetra-N-beskyttede aminer (5) alkyleres med passende alkylhalogenider (chlor eller brom) ved omsæt- 2 5 ning i nærvær af kaliumbutoxid ifølge kendte standardalky-leringsmetoder. Efter alkylering fjernes de N-beskyttende grupper ved standardmetoder, f.eks. behandling med syre, fortrinsvis HC1, i nærvær af et passende opløsningsmiddel eller et opløsningsmiddelsystem, f.eks. diethyloxid i etha-30 nol, hvorved fås de ønskede produkter (6).
Alternativt kan forbindelser med formlen 3 underkastes reduktiv alkylering ved hjælp af et passende aldehyd (med undtagelse af, at aldehydet ikke kan bære en alkylthio-substituent), idet reduktionen sker ved hydrogenerinc i nærvær af PtC>2 ifølge kendte metoder.
Denne metode kræver ikke beskyttelse af mellemprodukternes nitrogenatomer. Nar de ønskede slutprodukter 5 DK 174418 B1 bærer en alkvlthio-molekyldel eller en umættet hydro-carbylgruppe på deres endestillede nitrogenatomer, kan forbindelserne 3 (og deres på anden måde fremstillede homologe, dvs. n er 3 eller 4) underkastes reduktiv 5 alkylering ved hjælp af et passende aldehyd, men når reduktionen sker med natriumcyanoborhydrid ifølge standardmetoder, kræver denne reducerende alkylering heller ikke her beskyttelse af mellemprodukternes nitrogenatomer.
En foretrukken vej til fremstilling af forbin-10 delser med formlen I, hvor n er 4 (men den kan også anvendes til de forbindelser, hvor n er 3)·, og på anden måde er analoge med de forbindelser, der er betegnet (6) i reaktionsskema A, er det følgende reaktionsskema B.
15 Reaktionsskema B
H?N (CHi )nOH R(CH2)n*CH0 R'HN(CH2>nOH
--> N-beskyt.
7 Pfc02/H2 2. -:-> 20 R1N(CH2)nOH R’N-(CH2)nOMs I hsci I ----> a
Boc -> Boc NH(CB2)mNH
pytidin I I
Boc Boc JL 10 25 hvor n primært er 4, men kan være 3 eller 4, R er som defineret i formlen I, Boc er den tert-butoxycarbonyl-nitrogen-beskyttende gruppe (som er den foretrukne, men som kan modificeres til en hvilken som helst N-beskyttende gruppe), R’ 30 er X-(Ar')-(CH2)x, hvor x ikke er 0, og Ar' er X-substitueret alkyl eller aryl (som defineret for formlen I), n' er 0 eller et helt positivt tal, og Ms er mesyl.
Denne reaktion indledes med reduktive alkyle-ringsmetoder ved hjælp af en aminoalkohol (7) og et pas-35 sende aldehyd til dannelse af R'-substituerede aminoalkoho-ler (8), som er N-beskyttede. De N-beskyttede aminoalko- 6 DK 174418 B1 holer (9) omdannes til deres mesylater (10) ved standardreaktionsbetingelser, f.eks. omsætning med mesylchlorid i nærvær af pyridin, fortrinsvis i nærvær af et opløsningsmiddel, såsom CH_C1„.
5 £ £
Mesylatet underkastes alkylering med en N-beskyttet diamin (dvs. BocNH.(CH_) NHBoc) ved hjælp af kali-um-tert.-butoxid i et opløsningsmiddel (DM1) ved hjælp af standardmetoder. De således fremstillede tetra N-beskyttede tetraminer (5) befries for beskyttelsen som i reak-10 tionsskema A. I hovedsagen benyttes ved de ovennævnte reducerende alkylerings-, N-beskyttelses-, mesylerings-, alkylerings- og beskyttelsesfjernende metoder procedurer og reaktionsbetingelser, der er kendt.
En foretrukken fremgangsmåde til fremstilling 15 af forbindelser, hvor Ar er phenethyl (eller naphthyl-ethyl),(især når n er 3, og m er 8) er omsætning af et aroylchlorid ifølge den metode, der er vist i nedenstående reaktionsskema C.
20
Reaktionsskema C
O
t! H2N(CH2)3^-Bn G ØCH2CNH(CH2)3N~Bn {CH2>8 + ØCH2C-C1 _^ (CH2>8 25 H2N (CH2)3N-Bn ØCH2CNH(CH2)3N-Bn
O
14 15 16
30 Reduktion ØCH2CH2NH(CH2)3N“Bn ØCH2CH2NH(CH2)3^H
-> I H2 I
16 LAH (CH2)8 > (CH2^8
I Pd/C I
ØCH2CH2NH <CH2)3N-Bn ØCH2CB2NH(CH2) 3Nb 17 18 35 7 DK 174418 B1 i hvor Bn er benzyl, 0 er phenyl, og LAH er lithiumaluminium- i : hydrid. Som anført ovenfor er den ovennævnte reaktion en foretrukken fremgangsmåde til fremstilling af én bestemt forbindelse, hvilken metode indebærer N-alkylering af et 5 delvis beskyttet mellemprodukt (14) med et arylacetylchlo-rid (15) i nærvær af triethylamin ved brug af et indifferent opløsningsmiddel tildannelse af et amid (16), som reduceres kemisk, fortrinsvis med lithiumaluminiumhydrid, og det opnåede produkt (17) de-benzyleres katalytisk (I^, 10 Pd/C) til dannelse af det Ønskede slutprodukt. Disse trin omfatter reaktionsmetoder og procedurer, der alle er kendt. Naturligvis kan det samme reaktionsskema anvendes ved fremstilling af andre forbindelser med formlen I, idet en tilpasning af metoden vil ligge inden for fagmandens kun-15 nen.
Når Ar er en aromatisk molekyldel (X-phenyl eller X-naphthyl), som er bundet direkte til de endestillede nitrogenatomer (dvs. x er 0), kan sådanne forbindelser fremstilles ved hjælp af de almene reaktioner i nedenstå-2o ende reaktionsskema D.
Reaktionsskema D
ØNHCCH2)2CN LAH^ ØNH(CH2)3NH2 N-t>eskyttelse^ or 25 H2 19. -20- ØN(CH2)3NH I (CH2)m* ^ 0-N(CH2)3N-Boc
Boc BOC NaH BOC (CH2)m
ao DMF I
0-N(CH2>3N-BOC 1
Boc 21 35 Ovenstående reaktionsskema viser fremstillingen af forbindelser, hvor Ar er phenyl, og hvor det første trin er en lithiumaluminiumhydrid-reduktion, der foreta- 8 DK 174418 B1 ges som anført i Bul. Soc. Chim. Fr.f 2. del, 165-167 (1979) .
0, LAH og Boc er som ovenfor anført. Naturligvis kan denne reaktion udvides til at omfatte naphthyl- og X-substituerede mellemprodukter, der ikke vil live skadelig påvirket af 5 reaktionsbetingelserne. Fortrinsvis anvendes der til N-beskyttelsen tert.-butoxycarbonyl-beskyttende grupper, som sættes på og fjernes ifølge de allerede ovenfor nævnte standardmetoder. De N-beskyttede forbindelser alkyleres ved omsætning med en passende dihalogenalkan ved hjælp af kendte 10 standardmetoder.
Når man ønsker at fremstille forbindelser med formlen I, som indeholder en umættet hydrocarbyl-molekyl-del, dvs. forbindelser, der indeholder en acetylen-, allen- eller allylmolekyldel, anvendes der fortrins- 15, vis de metoder, der er gengivet i nedenstående reaktionsskema E.
Reaktionsskema E
20 BnNH (CH2)mNHBn Cl(CH2)nOH ^ HO(CH2)m^(CH2)roN_(CH2)3°H
nBnOH Bn Bn
Nal 23 -2J-
24 Debenzyler HO(CH2>nNH(CH2)mNH(CH2)3OH
25 -> 25 25 N-beskvt. HO(CH2)nN(CH2)mN(CH2)n0H MsCl — ---> I I ->
Boc Boc CH2C12
Pyridin 26 30
MsO (CH2)nN~(CH2)mN“^CH2)R3 NHBoc 1 i ->
Boc Boc NaH, Nal
DMF
27 35 9 DK 174418 B1
r3-n-(CH2)nN(CH2)mN(CH2)n3N-R3 HCl/EtOH
| | | | ->
Boc Boc BOC BOC
29.
5 R3NH(CH2)nNH(CH2)mNH(CH2)nNHR3 30.
3 hvor R er en passende umættet hydrocarbyl-molekyldel,
Bn er benzyl, n og m er som defineret i formlen I, MsCl er 10 methansulfonylchlorid, og Boc er den t-butoxycarbonyl-beskyttende gruppe.
Ved den ovenstående reaktion N-alkyleres en dibenzyleret diamin (23) ved en simpel omlejringsreaktion til dannelse af forbindelser (24), som først benzyleres 15 og derpå N-beskyttes. Disse trin sker i overensstemmelse med kendte standardmetoder. De opnåede bis-(hydroxy)ami-noalkaner (26) mesyleres, og mesylaterne (27) alkyleres med to ækvivalenter N-beskyttet amin, der bærer en passende umættet hydrocarbyl-molekyldel, f.eks. N-(tert.-20 -butoxycarbonyl)-2,3-butadienylamin. En således opnået tetra-beskyttet tetramin (29) kan derpå let befries for beskyttelse, så at der fås de ønskede forbindelser (30).
Når man ønsker at omdanne alkylthio-substituen-ten til én med højere oxidationsti Istande, behandles al-25 kylthioetheren med en persyre ifølge kendte betingelser.
Egnede oxideringsmidler er H202 °9 men meta-chlor- peroxybenzoesyre er foretrukket. Ved udførelse af oxidationen til et sulfinyl-derivat anvendes 1 molækvivalent (pr. alkylthioether-molekyldel) , og 2 molækvivalenter per-30 syre giver sulfonylderivaterne. Oxidationerne sker ved temperaturer på ca. 0°C til stuetemperatur i opløsningsmidler, som ikke selv kan oxideres. Foretrukne opløsningsmidler er CHCl·^, eddikesyre og ethylacetat.
35 10 DK 174418 B1
Eksempler til reaktionsskema A Eksempel 1 1.18- Bis[(phenyl)methyl]-1,5,14,18-tetraazaoctadecan.4HC1 Trin A. N,N1-Bis-[2,2'-bis(cyano)ethyl]-1,8-diami- 5 nooctan. 28,8 g (0,2 mol) 1,8-diaminoctan opløses i 250 ml EtOH. Der tilsættes 27 ml (0,41 mol) acrylonitril, og blandingen tilbagesvales forsigtigt natten over. Opløsningsmidlet fjernes ved formindsket tryk. Analyse viser, at det ønskede materiale er >95% rent.
10 Trin B. 1,5,14,18-Tetraazaoctadecan-tetrahydro.chlorid.
50,0 g af produktet fra eksempel 1, 2,0 g Pt02, 133 ml ^οη-centreret saltsyre og 600 ml AcOH blandes, og den opnåede blanding behandles med H-, ved 3,10 bar i en rystekolbe indtil der ikke længere optages hydrogen. Den opnåede 15 blanding filtreres, opløsningsmidlet afdampes, og produktet udrives med én liter EtOH. Produktet filtreres og tørres, hvorved fås 51,6 g af den i overskriften nævnte forbindelse, Rf er 0,17 (silicagelplader elueret med 40% koncentreret NH^/CH^OH).
20
Trin C. 1,5,14,18-Tetra(tertbutoxycarbonyl)-1,5,-
14.18- tetraazaoctadecan. 28,0 g (0,069 mol) af produktet fra trin B behandles med 10,99 g (0,274 mol) NaOH
1 120 ml H2O. Når der er opnået en homogen opløsning, tilsættes 65,7 g (0,307 mol) di-tert.butyldicarbonat i 750 ml THF, og den opnåede blanding omrøres i 16 timer.
Lagene adskilles, og det vandige lag fjernes og vaskes 2 gange med 500 ml CH2C12. De organiske stoffer kombineres og tørres (MgSO^), der filtreres, og opløsningsmidlerne afdampes i vakuum, og remanensen lynchromato- 30 graferes (silicagel), idet der elueres med 25% EtOAc/-hexan, hvilket som udbytte giver 30,2 g af det Ønskede produkt. Rf er 0,33 (silicagelplader elueret med 25%
EtOAc/hexan).
Trin D. 1,18-Bis[(phenyl)methyl]-1,5,14,18-tetra-35 (tert.butoxycarbonyl)-1,5,14,18-tetraazaoctadecan. 20,0 g (0,03 mol) af produktet fra trin C opløses i 30 ml DMF, 11 DK 174418 B1 og opløsningen behandles med 7,5 g (0,067 mol) KtBuO og 7,96 ml (0,067 mol) BnBr under omrøring i 18 timer. De flygtige stoffer afdampes (66,7 Pa og 45°C), og den opnåede remanens tages op i 1400 ml EtOAc og vaskes to gange 5 med 500 ml vand. Det organiske lag tørres derpå (MgSO^), og opløsningsmidlet afdampes i vakuum. Lynchromatografi på silicagel elueres med 20% EtOAc/hexan giver som udbytte 12,4 g (50%) af det ønskede produkt som en klar viskos olie. Rf er 0,42 (silicagelplader elueret med 10 25% EtOAc/hexan).
Trin E. 1,18-Bis[(phenyl)methyl]-1,5,14,18-tetraa-zaoctadecan.4HC1. 12,4 g (0,0147 mol) af produktet fra · trin D opløses i 14,7 ml vandfri EtOH, og opløsningen behandles med 160 ml 2N HC1 i Eto0 under omrøring natten 15 1 over. Filterkagen filtreres og vaskes med Et20 og tørres, hvorved fås 7,2 g af den ønskede forbindelse, smeltepunkt >300°C. Rf er 0,24 (fra silicagel elueret med 10% koncentreret NH^/CH^OH).
20 Eksempel 1A
N.N *-Bis[3-fethvlamino)-proovl 1-1.7-heptandiamin Trin A og B: 1.5.13.17- Tetraazaheptadecan-tetrahvdrochlorid Titelforbindelsen fremstilles ved metoden ifølge Israel et 25 al., J. Med. Chem. 7, 710 (1964).
Trin C: 1.5.13.17- Tetra-(tert.butoxvcarbonvl) -1,5.14.18-tetraazahep-tadecan 30 3,9 g (0,01 mol) 1,5,13,17-tetraazaheptadeca-tetra- hydrochlorid og 1,76 g (0,44 mol) natriumhydroxid kombineres i 44 ml vand og omrøres indtil homogenitet. Til denne blanding sættes 9,6 g (0,044 mol) di-tert.butyldicarbonat i 88 ml tetrahydrofuran, og der omrøres i 3 timer. Blandingen 35 fortyndes med 300 ml ethylacetat, og det organiske lag fraskilles. Det organiske lag tørres over vandfrit magnesium- 12 DK 174418 B1 sulfat og inddampes i vakuum, hvorved der fås en viskos olie. Remanensen renses ved flashchromatografi på silicagel, idet der elueres med 25%'s ethylacetat/hexan. Der fås 3,0 g af titelforbindelsen. Rf-værdien er 0,20 på silicagelplader 5 elueret med 25%'s ethylacetat/hexan.
Trin D: 3.7,15.19-tetra-ftert.butoxvcarbonvH-3.7.15.19-tetraaza-heneicosan 10 3,0 g (0,0046 mol) l,5,13,l7-tetra-(tert.butoxycar- bonyl)-1,5,14,18-tetraazaheptadecan og 0,45 g (0,011 mol) natriumhydrid (50% i olie) kombineres i 9 ml dimethylform-amid, og blandingen omrøres indtil endt hydrogenudvikling.
Der tilsættes 0,9 ml (0,011 mol) ethyliodid, og blandingen 15 omrøres i 18 timer. Dimethylformamidet afdampes i vakuum, og remanensen fordeles mellem 600 ml ethylacetat og 200 ml vand. Det organiske lag fraskilles, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Remanensen renses ved flashchromatografi på silicagel, idet der elueres med 20 20%'s ethylacetat/hexan. Der fås 1,68 g af titelforbindelsen.
Rf-værdien er 0,5 på silicagelplader elueret med 25%'s ethylacetat/hexan.
Trin E: 25 N.N1-Bis-Γ 3-(ethvlamino)-proovl1-1.7-heptandiamin 1,68 g (0,0024 mol) 3,7,15,19-tetra-(tert.butoxycar-bonyl)-3,7,15,19-tetraazaheneicosan behandles med 50 ml 1,0 N HC1 i methanol og omrøres natten over. Blandingen filtreres, og titelforbindelsen omkrystalliseres fra en 30 blanding af methanol og vand i volumenforholdet 20:80, hvorved der fås 0,5 g af titelforbindelsen. Rf-værdien er 0,39 på silicagelplader elueret med 40%'s ammoniak (koncentreret) i methanol. Smeltepunktet er 322-323'C under sønderdeling.
13 DK 174418 B1
Eksempel 2 1.18- Bis(butyl)-1,5,14,18-tetraazaoctadecan.4 HC1
Trin A. 1,18-Bis(butyl)-1,5,14,18-tetra(tert.but-oxycarbonyl)-1,5,14,18-tetraazaoctadecan. 3,5 g (0,0053 5 mol) af produktet fra trin C i eksempel 1, 2,7 g (0,024 mol)
KtBuO og 2,57 ml (0,924 mol) 1-iodbutan i 10 ml DMF blandes, og blandingen omrørés i 18 timer. De flygtige stoffer afdampes (66,7 Pa ved 45°C), remanensen opløses i 500 ml EtOAc, det organiske lag vaskes 2 gange med 100 ml vand 10 og tørres med MgSO^. Opløsningsmidlerne afdampes, og remanensen underkastes lynchromatografi (silicagel elueret med 20% EtOAc/hexan),hvilket som udbytte giver 1,32 g af den i overskriften nævnte forbindelse. Rf er 0,36 (silicagelplader elueret med 20% EtOAc/hexan).
15 Trin B. 1,32 g (0,0017 mol) af produktet fra trin A
ovenfor opløses i 1,7 ml EtOH og behandles med 17 ml 2N HC1 i Et20, og blandingen omrøres natten over. Der filtreres, og bundfaldet vaskes med Et20, og det vaskede materiale omkrystalliseres fra isopropanol/vand. Der fil-20 treres, og krystallerne tørres (P20g ve<^ 79°C ved 13,3 Pa) , hvilket som udbytte giver 0,62 g af den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt >300°C. Tf er 0,47 (silicagelplader, der elueres med 20% kone. NH^/CH^OH).
25 Eksempel 2A
1.18- Bis[(1-Naphthyl)methyl]1,5,14,18-tetraazaoctadecan-tetrahydrochlorid-semihydrat
Trin A. En opløsning af 1,7 g (9,6 mmol) 1-chlormeth-ylnaphthalen i 5 ml hexamethylphosphor-triamid (HMPA) 30 sættes til en blanding af 2,6 g 1,5,14,18-tetra (tert.but-oxycarbonyl)-1,5,14,18-tetraazaoctadecan og 1,07 g kalium--tert.butoxid i 50 ml HMPA. Blandingen opvarmes i et 80°C varmt oliebad i 4 timer, hældes i 300 ml vand, og den vandige blanding ekstraheres med 2 x 300 ml ethylacetat. De 35 kombinerede ekstrakter ekstraheres med 3 x 300 ml vand og 300 ml saltopløsning. Det organiske lag tørres og inddam- 14 DK 174418 B1 pes, og remanensen chromatographeres (lyn-silicagelko-lonne, idet der elueres med toluen/ethylacetat = 4:1), hvilket som udbytte giver 800 mg 1,18-bis-[(1-naphthyl)-methyl]-1,5,14,18-tetra(tert.butoxycarbonyl)-1,5,14,18-5 -tetra(tert.butoxycarbonyl)-1,5,14-18-tetraazaoctadecan.
Trin B. 800 mg af produktet fra trin A opløses i 50 ml methanol, der tilsættes overskud af HCl-gas, og den opnåede blanding omrøres natten over ved omgivelsernes temperatur. Blandingen filtreres, de faste stoffer vaku-10 umtørres, hvilket giver det ønskede produkt i dette eksempel, smeltepunkt 262-264°C.
Eksempler til belysning af reaktionsskema B Eksempel 3 15 1,20—Bis—[(phenyl) methyl)-1,16,15,2Q-tetraazaeicosan-4-HCl
Trin A. N,N1-Bis(tert.butoxycarbonyl)-1,8-octandiamin.
10,8 g (0,075 mol) diaminooctan opløses i 200 ml CH2C12 og 100 ml CH^OH, der tilsættes 32,7 g (0,156 mol) di-tert.but-yldicarbonat, og blandingen omrøres natten over. Den ind-20 dampes i vakuum, og remanensen krystalliseres fra hexan, hvorved der fås 20,2 g af det ønskede produkt, smeltepunkt 96-97°C.
Trin B. 4 - Π (Phenyl) methyl]amino]-butan-1-o1, 8,9 g (0,1 mol) 4-amino-butan-l-ol, 10,6 g (0,1 mol) benzal-25 dehyd, 100 ml EtOH og 0,3 g Pt09 kombineres, og blandingen hydrogeneres ved 3,10 bar, indtil der ikke længere optages H2. Den filtreres, og opløsningsmidlet afdampes i vakuum, hvilket som udbytte giver 17,7 g af den ønskede forbindelse. Rf er 0,70 (elueret fra silicagel med 10% 30 koncentreret NH^/CH^OH).
Trin C. 4-[N-(tert.butoxycarbonyl)-N- [ (phenyl)methyl]-amino]butan-l-ol. 17,7 g (0,1 mol) butanol fra trin B og di-tert.butyldicarbonat kombineres i 100 ml CH2C12, og blandingen omrøres natten over. Opløsningsmidlerne af-dampes i vakuum, og remanensen lynchromatograferes, idet der elueres fra silicagel med 25% EtOAc/hexan, hvilket gi- 15 DK 174418 B1 ver den ønskede forbindelse. Rf er 0,27 (silicagelplader elueret med 20% EtOAc/hexan).
Trin D. 4-[N-(tert.butoxycarbonyl)-N-[(phenyl)methyl]-amino]-1-methan'sulfonylbutan. En blanding indeholdende 5 21,8 g (0,078 mol) produkt fra trin C, 250 ml og 9,7 ml (0,12 mol) pyridin afkøles i isbad,6,65 ml (0,086 mol) mesylchlorid i 6,6 ml CHjC^ tildryppes i løbet af 20 minutter, og blandingen får lov at varme op til stuetemperatur, idet den omrøres i 2 timer. Den opnåede blanding 10 hældes i 200 ml Cl^C^r vaskes med 500 ml 0,5 N HC1 og mættet NaHCOj, tørres roed MgSO^, inddampes i vakuum og lyn-chromatograferes, idet der elueres fra silicagelen med 25% EtOAc/hexan, hvilket giver 10,7 g af det ønskede produkt.
Rf er 0,36 (silicagelplader elueres med 25% EtOAc/hexan).
15 Trin E. 1,2Q-Bis[(phenyl)methy1)-1,6,15,20-tetra- -(tert.butoxycarbonyl)-1,6,15,20-tetraazaeicosan. Produkterne fra trin A (5,16 g, 0,015 mol) og fra trin D (10,7 g, 0,032 mol) i dette eksempel, 3,92 g t-BuOK, 0,2 g Nal og 60 ml DMF sammenblandes, og blandingen omrøres i 20 72 timer ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet afdampes i vakuum, remanensen tages op i 600 ml EtOAc og vaskes 2 gange med 200 ml vand. Det organiske lag tørres (MgSO^), opløsningsmidlerne afdampes, og den viskose remanens lynchroma-tograferes på silicagel, idet der elueres med 20% EtOAc/hex-25 an, hvilket giver det ønskede produkt. Rf er 0,22 (silicagelplader elueret med 20% EtOAc/hexan) .
Trin F. 1,20-Bis[(phenyl)methyl]-1,6,15,20-tetraei-cosan.4 HC1. Produktet fra trin E (4,7 g, 0,0054 mol) opløses i 5 ml EtOH og behandles med 54 ml 2N HCl i Et^O , 30 blandingen omrøres natten over og filtreres, og de således opnåede faste stoffer omkrystalliseres fra isopropan-ol/vand. Der afkøles og filtreres, og produktet tørres o-ver ^2^5 ve<^ formindsket tryk, hvorved det ønskede produkt opnås, smeltepunkt >300°C. Rf er 0,47 (elueres fra 35 silica med 20% koncentreret NH^/CH^OH).
16 DK 174418 B1
Eksempler til belysning af reaktionsskema C Eksempel 4 1.18- bis[(2-phenyl)ethyl]-l,5,14,18-tetraazaoctadecan.4 HC1- hemihydrat 5
Trin A. l,18-bis[[(phenyl)methyl]carbonyl]-5,14-bis--[(phenyl)methyl]-1,5,14,18-tetraazaoctadecan. En opløsning af 2,2 g (5 mmol) 5,14-bis[(phenyl)methyl]-1,5,14,18--tetraazaoctadecan og 2 g (20 mmol) triethylamin i 100 ml chloroform afkøles i isbad. En opløsning af 2,3 g (15 mmol) phenylacetylchlorid i 10 ml chloroform tildryppes.
Isbadet fjernes, og blandingen omrøres ved omgivelsernes temperatur i 18 timer. Reaktionsblandingen ekstraheres med vandigt natriumbicarbonat, og det organiske lag tør-res og inddampes. Remanensen chromatograferes på en lyn-silicagelkolonne (ethylacetat), hvilket giver 3 g af det ønskede produkt som tyk olie.
Trin B. En opløsning af produktet fra trin A i 150 ml THF dryppes til en suspension af 0,5 g LAH i 500 ml THF. Blandingen omrøres i 48 timer ved omgivelsernes temperatur. Overskydende reduktionsmiddel dekom-poneres ved tildrypning af 1 ml vand, 1 ml 15%'s NaOH og endelig 3 ml vand. Blandingen filtreres, og filtratet inddampes. Remanensen tages op i 100 ml ethanol, og der tilsættes vandfri HCl-gas for at omdanne produktet 1.18- bis[(2-phenyl)ethyl]-5,14-bis[(phenyl)methyl]-1,5,- 14.18- tetraazaoctadecan til tetrahydrochloridsaltet. Dette produkt i 150 ml ethanol hydrogeneres i nærvær af Pearl-man's katalysator (0,3 g) ved 2,97 bar på et Parr-hy- O w drogeneringsapparat i 24 timer. Katalysatoren filtreres fra, og filtratet inddampes. Remanensen krystalliseres fra 2-propanol, hvilket giver produktet 1,18-bis[(2-phen- yl)ethyl]-1,5,14,18-tetraazaoctadecan-tetrahydrochlorid- salt-semihydrat, smeltepunkt 228-231°C.
35 17 DK 174418 B1
Alternative reducerende alkyleringsmetoder Eksempel 5 1,14-Bis [ (phenyl)methyl1-1,5,10,14-tetraazatetradecan.4 HCl 2,02 g spermin, 2,13 ml benzaldehyd, 40 ml EtOH 5 og 0,1 g ptC>2 kombineres, og blandingen behandles med H2* 3,10 bar, indtil der ikke længere optages H^. Katalysatoren fjernes ved filtrering, 100 ml lN HCl i EtOH tilsættes tillige med vand, indtil de faste stoffer opløses, og der tilsættes isopropanol, indtil opløsningen bliver 10 uklar. Blandingen afkøles og filtreres, og det opnåede faste stof tørres, hvilket som udbytte giver 2,0 g af dét ønskede produkt, smeltepunkt >290°C. Rf er 0,50 (elueret fra silicagel med 20% koncentreret NH^/CH^OH.
15
Eksempel 6 1.18- Bis[(4-methylthiophenyl) methyl]-1,5,14,18-tetraaza-octadecan.4 HCl 0,81 g af produkt B fra eksempel 1, 0,05 g 20 Na2CC>3, 0,25 g NaBH^CN og 0,53 ml 4-methylthiobenzalde- hyd kombineres i 100 ml CH3OH, og blandingen omrøres natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældes i 300 ml CH^l., og vaskes med 100 ml IN NaOH og 100 ml mættet NaCl, tørres med MgSO^ og inddampes i vakuum. Det såle-25 des opnåede rå produkt omkrystalliseres fra EtOAc, afkøles, filtreres og behandles med 10 ml EtOH og 30 ml 2N HCl i Et20. Det således opnåede faste stof filtreres og tørres, hvorved der fås 0,32 g af det ønskede produkt.
Rf er 0,58 (elueret fra silicagel med 40% kone. NH3/CH3OH).
30
Eksempler til belysning af reaktionsskema D Eksempel 7 1.18- Bis(pheny1)-1,5,14,18-tetraazaoctadecan
Trin A. N-Phenyl-N,N'-bis(tert.butoxycarbonyl)pro-35 pandiamin. 200 ml vandfri Et?0 afkøles i isbad, og der tilsættes 8,74 g (0,23 mol) lithiumaluminiumhydrid. 14,6 18 DK 174418 B1 g 3-anilinpropionitril i 50 ml Et20 tildryppes i løbet af 30 minutter, isbadet fjernes,og den opnåede blanding tilbagesvales natten over. Derpå tilsættes først 8,7 ml vand, dernæst 1,5 g NaOH i 10 ml vand og endelig 25 ml vand.
Den opnåede blanding filtreres, skylles med 200 ml Et-O, 5 ^ og opløsningsmidlet fjernes i vakuum, hvorefter den opnåede N-(phenyl)propandiamin behandles med 43,6 g di-tert.buty ldicarbonat i 600 ml CH2C12· Efter omrøring natten over afdampes opløsningsmidlet, og remanensen lynchromatografe-res fra silicagel, idet der elueres med 17% EtOAc/hexan, 10 hvilket giver den ønskede forbindelse. Rf er 0,50 (elu-eret fra silicagel med 25% EtOAc/hexan).
Trin B. 1,18-Bis(phenyl)-1,5,14,18-tetra (tert.butoxy-carbonyl)-1,5,14,18-tetraazaoctadecan. En blanding indeholdende 13,0 g produkt fra trin A, 3,70 g diiodoctan og 15 4,14 g kalium-tert.butoxid omrøres i 200 ml DMF i ca. 16 timer. Opløsningsmidlet afdampes ved 66,7 Pa og 45°C, og remanensen tages op i 800 ml EtOAc. Den vaskes 2 gange med 300 ml vand, tørres (MgSO^), og opløsningsmidlet f jer-2Q nes i vakuum. Den således opnåede viskose olie lynchro-matograferes, idet der elueres med 15% EtOAc fra silicagel, hvilket som udbytte giver 5,7 g af det ønskede produkt. Rf er 0,36 (elueret fra silicagel med EtOAc/hexan).
De N-boc-beskyttende grupper fjernes som beskrevet i trin 25 E i eksempel 1, hvilket giver den i nærværende eksempels overskrift nævnte forbindelse, smeltepunkt 264-267°C.
Eksempler til belysning af reaktionsskema E Eksempel 8 30 1,18-Bis(2,3-butadienyl)-1,5,14,18-tetraazaoctadean-tetra- hydrochlorid
Trin A. N-(tert.Butoxycarbonyl)proparqylamin. 25 g propargylamin i 25 ml CH2Cl2 dryppes til en omrørt blanding af 99,18 g di-tert.butyldicarbonat i 900 ml Cf^Cl^ 35 Efter 2 timers forløb fjernes opløsningsmidlet i vakuum, hvorved fås 70 g af det ønskede N-beskyttede propargylamin.
19 DK 174418 B1
Trin B. N-(tert.Butoxycarbonyl)-2,3-butadienylamin.
En blanding indeholdende 70 g N-(tert.butoxycarbonyl)-pro- pargylamin, 93,5 ml 32%'s formaldehyd, 76,4 ml diisopro- pylamin, 19,66 g kuprobromid og 850 ml p-dioxan omrøres i 12 timer. Den opnåede blanding afkøles og fortyndes med 3000 ml Et20, vaskes med 500 ml vand, 1000 ml eddikesyre, 500 ml vand (2 gange) og 200 ml mættet natriumchlorid, tørres med MgSO^ og inddampes i vakuum. Remanensen lyn- chromatograferes, idet der elueres fra silicagel med 10%
Et~0/hexan, hvilket som udbytte giver 40,8 g af den ønske-10 Δ de forbindelse. Rf er 0,31 (elueret fra silicagel med 10% EtOAc/hexan).
Trin C. N,N-Bis[(phenyl)methyl]-1,8-diaminooctan.
14,4 g diaminooctan, 20,3 ml benzaldehyd og 0,66 g Pt20 kombineres i 100 ml ethanol. Den opnåede blanding behand-les med hydrogen ved 3,10 bar, indtil der ikke længere optages hydrogen. Blandingen filtreres, opløsningsmidlet afdampes i vakuum, og det tilbageblevne materiale destilleres, hvorved fås 25,5 g af det ønskede produkt, kogepunkt 185-190°C ved 0,1 mm.
20
Trin D. 1,18-Bis(hydroxy)-5,14-bis[(phenyl)methyl]-5,14-diazaoctadecan. En blanding indeholdende 25,5 g produkt fra trin C, 13,2 ml 3-chlor-l-hydroxypropan, 50,4 g Na2C03 og 1,19 g natriumiodid i 40 ml n-butanol tilbage-^ svales i 18 timer. Blandingen afkøles og hældes i 700 ml ethylacetat, vaskes med vand, tørres med MgSO^, og opløsningsmidlet fjernes i vakuum, hvilket giver en remanens, der efter destillation giver 30,0 g af det ønskede produkt, kogepunkt 250-252°C ved 13,3 Pa.
Trin E. 1,18-Bis(hydroxy) -5,14-diazaoctadecan. En blanding indeholdende 3,0 g produkt fra trin D, 30 ml AcOH og 0,6 g palladiumoxid hydrogeneres ved 3,10 bar, indtil der ikke længere optages hydrogen. Blandingen filtreres, og opløsningsmidlet fjernes i vakuum, hvilket som udbytte giver 1,77 g af det ønskede produkt. Rf er 0,37 (elueret 35 fra silicagel med 10% kone. NH^/CH^OH).
20 DK 174418 B1
Trin F. 1,18-bis(hydroxy)-5,14-bis(tert.butoxycarb-onyl)-5,14-diazaoctadecan. En blanding indeholdende 1,77 g af produktet fra trin E, 2,97 g (0,0136 mol) di-tert.-butyldicarbonat, 3 ml triethylamin og 50 ml CHjClj omrøres natten natten. Blandingen fortyndes med 200 ml CH0C1„, 5 Δ Δ vaskes med 200 ml 0,5N HC1 og derpå med 100 ml mættet NaCl, tørres med MgSO^, og opløsningsmidlet fjernes i vakuum. Remanensen lynchromatograferes, idet der elueres fra silicagel med 75% EtOAc, hvorved man får det ønskede produkt. Rf er 0,29 (elueret fra silicagel med 75% 10
EtOAc/hexan).
Trin G. 1,18-Bis(methansulfonyl)-5,14-bis(tert.but-oxycarbonyl)-5,14-diazaoctadecan. En blanding indeholdende 3,0 g af produktet fra trin F, 3,3 ml triethylamin og 70 ml CH0C1_ afkøles til 0°C. Der tildryppes 1,22 ml me- 15 i sylchlorid i 10 ml Cf^C^, og den fremkomne blanding omrøres ved 0°C i 1,5 time. Blandingen hældes i 100 ml og vaskes med 100 ml IN AcOH, 100 ml vand og 100 ml mættet natriumbicarbonat og tørres med MgSO^, hvoref-2Q ter opløsningsmidlet fjernes i vakuum. Remanensen lynchromatograferes, idet der elueres fra silicagel med 60% EtOAc/hexan, hvorved fås 3,5 g af det ønskede produkt.
Rf er 0,39.
Trin Η. 1,18-Bis(2,3-butadienyl)-1,5,14,18-tetra-25 (tert.butoxycarbonyl) -1,5,14,18-tetraazaoctadecan. En blanding indeholdende 3,5 g af produktet fra trin G, 1,74 g natriumiodid, 0,51 g i hexan vasket natriumhydrid (60% i olie) i 12 ml DMF kombineres med 2,16 g N-(tert.-bytoxycarbonyl)-2,3-butandienylamin (dvs. produktet fra 30 trin B), og den opnåede blanding henstår i 2 timer. Opløsningsmidlet fjernes i vakuum, hvorpå der sættes 350 ml ethylacetat til remanensen, som vaskes med 50 ml vand (4 gange) og 100 ml mættet natriumchlorid og tørres med MgSO^. Opløsningsmidlerne fjernes i vakuum, og remanensen 35 lynchromatograferes fra silicagel, idet der elueres med 30% EtOAc/hexan, hvilket giver 0,5 g af det ønskede pro- 21 DK 174418 B1 dukt som en viskos olie. Rf er 0,39 (idet der elueres fra silicagel med 25% EtOAc/hexan).
Trin I. 1,18-Bis(2,3-butadienyl)-1,5,14,18-tetra-azaoctadecan.4 HC1. 0,5 g af produktet fra trin H opløses i 2 ml EtOH, og under omrøring behandles blandingen 5 med 10 ml 2N HCl i Et20. Den opnåede blanding omrøres natten over og filtreres, og de faste stoffer tørres i vakuum, hvorved fås 0,22 .g af det ønskede produkt, smeltepunkt 283-284°C, dekomponering.
Ved brug af den forkortede form for betegnelsen af de . forbindelser, der er omfattet af formlen I, skal det bemærkes, at følgende særlige forbindelser let fremstilles ved at anvende de ovenfor beskrevne metoder og procdurer og ved anvendelse af kendte principper for at opnå de nødvendige modifikationer: RNH(CH2)nNH(CH2>mNH(CH2)nNHR τ hvor R-grupperne er de endestillede R-grupper, og molekyl-delen mellem disse R-grupper er "polyamin-molekyldelen".
20 25 30 35 22 DK 174418 B1 ° Polvaminmolekyld. Endestillede R-molekyldele 3-8-3 bis-methyl 3-8-3 bis-ethyl 3-8-3 bis-propyl 3-8-3 bis-butyl 5 3-8-3 bis-t-butyl 3-8-3 bis-phenyl 3-8-3 bis-naphthyl 3-8-3 bis-[(phenyl)methyl] 3-8-3 bis-[(phenyl)ethyl] 10 3-8-3 bis-[ (naphthyl)methyll 3-8-3 bis-[(1-naphthyl)ethyl! 3-8-3 bis-[(4-chlor-phenyl)methyl] 3-8-3 bis-I(4-methoxyphenyl)methyl] 3-8-3 bis-[(4-methylphenyl)methyl] 15 3-8-3 bis-[(4-methylthio)methyl] 3-8-3 bis-I(4-methylsulfinyl)methyl] 3-8-3 bis- [ (4-methylsulfonyDmethyl] 3-8-3 bis-(acetylenyl) 3-8-3 bis-(2,3-butadienyl) 20 3-8-3 bis-allyl 3-8-3 bis-allenyl samt disses 4-8-4-analoge, og de analoge, hvor polyaminmolekyl-delen er som særlig nævnt i nedenstående skema: 25 3-6-3 4-6-4 3-7-3 4-7-4 3-9-3 4-9-4 3-10-3 4-10-4 30 3-11-3 4-11-4 3-12-3 4-12-4 35 23 DK 174418 B1
Det har vist sig, at forbindelserne ifølge opfindelsen er anvendelige til deres formål, nemlig at behandle sygdomme forårsaget af protozo-infektioner. Til dette anvendelsesformål har det også vist sig, at an-5 vendelse af en ledsagende terapi med enten en ornithin-decarboxylase-inhibitor eller en arginin-decarboxylase--inhibitor vil medvirke til en effektiv behandling af den særlige sygdomstilstand, som behandles.
Generisk opfattet er forbindelserne ifølge op-10 findelsen (I) anvendelige til behandling af sygdomme forårsaget af protozo-parasitter, der lever enten intracel-lulært eller ekstracellulær hos en pattedyrevært, der skal behandles. Medregnet blandt sådanne protozoer er parasitter inden for sådanne kategorier som: Plasmodium, f.eks.
15 herunder arter som vivax, malariae, ovale, falciparum, knowlesi, berghei, vinckei, chabaudi, gallinaceum og lo-phurae), Leishamania (f.eks. sådanne arter som donovani, tropica, braziliensis og mexicana), Babesia (f.eks. så danne arter som bovis, rodhani og microti), Trypanosoma 20 (af klassen stercoraria) (f.eks. cruzi, idet det bemærkes, at denne art er et eksempel på en trypansom, som udnytter arginin-decarboxylase under sin polyamin-meta-boliske vej, hvorfor en sideløbende terapi bør foretages med en ADC-inhibitor), Toxoplasma (f.eks. sådanne 25 arter som gondii) og Theileria (f.eks. parva). Protozo--parasitter, som lever uden for blodlegemerne, omfatter Trypanosoma (af klassen salivaria) (f.eks. sådanne arter som rhodesiense, gambiense, brucei, evansi, equinum, equiperdum, congolense og vivax), Trichomonas (f.eks. ar-30 ter som faginalis, foetus og gallinae), Entamoeba (f.eks. sådanne som histolytica og invadens), Pneumocystis cari-nii, Eimeria (f.eks. tenella, necatrix og brunetti) , Cryptosporidia og Giardia (f.eks. lamblia).
Alle de ovennævnte protozoer vides at infice-3- cere dyr, og de særlige sygdomme, for hvilke disse protozoer er ansvarlige, er velkendte. Vigtige humane sygdoms DK 174418 B1 24 tilstande, for hvilke der findes et behov for en ny terapi, er amøbiasis, malaria, Leishmaniasis, trypanosomiasis, toxo-plasmose samt de såkaldte opportunistiske infektionssygdomme, såsom Pneumocystis carinii.
5 Det er velkendt, at malaria stadig er verdens mest betydningsfulde infektion med hensyn til menneskelige lidelser og dødsfald. Selv i dag findes der et desparat behov for praktiske, effektive og sikre medikamenter til bekæmpelse af denne protozo-infektion, idet 10 overførslen af malaria,til trods for virkelige fremskridt inden for malariabehandling,er stigende, og stammer af Plasmodium falciparum, der er resistente over for flere medikamenter, breder sig, og graden af medikamentresistens hos denne den mest farlige og fremherskende Plas-15 modium-art er i stadig stigning. Rent faktisk anføres det, at mere end 200 millioner mennesker har malaria, og mere end 1.000.000 dødsfald om året i Afrika alene har forbindelse med malaria, og man ved, at trafik til og fra disse endemiske områder udgør et stadig større sund-20 hedsproblem.
Baseret på standard-laboratorieprocedurer (både in vitro og in vivo, der er kendt til bedømmelse af forbindelser, som er anvendelige til behandling af protozo-infektion (f.eks. chloroquin), er forbindelserne med formlen I ^ effektive til behandling af protozo-sygdomme i doser på ca. 1-100 mg/kg legemsvægt pr. dag. Den foretrukne dosis ligger på ca. 10-30 mg/kg ved parenteral indgift og ca.
3-5 gange denne mængde, når indgiften er enteral. Fortrinsvis indgives forbindelserne i behandlingens begyndel-j0 sesfase 3 gange daglig i ca. 3 dage efterfulgt af fortsat behandling én gang daglig, indtil laboratorieanalyse viser helbredelse. Den foretrukne indgiftsmetode er intramusku-lært.
Egnede ornithin-decarboxylase-inhibitorer er D sådanne forbindelser som α-difluormethylornithin og a-mono-Luormethylornithin, men andre kendte ODC-inhibitorer kar. også anvendes. Egnede arginin-decarboxylase-inhibitorer DK 174418 B1 25 er mono- og difluormethyl-argininforbindelserne; ODC- og ADC-inhibitorer er kendt og er tilgængelige for fagfolk.
Det følger naturligvis logisk, at når en hvilken som helst bestemt protozo anvender arginin-decarboxylase-enzymet under 5 sin polyamin-metaboliske vej, anvendes der til sideløbende terapi ADC-inhibitorer; når den inficerende protozo anvender ornithin-decarboxylase-enzymet under sin polyamin-metaboliske vej, anvendes der tilsvarende ved sideløbende terapi en ODC-inhibitor. Når der anvendes ODC- og ADC-10 inhibitorer, anvendes de med ca. 50-500 mg/kg legemsvægt pr. dag, almindeligvis ekstrapoleret til ca. 10-20 g pr. patient på 70 kg. Ved den sideløbende terapi indgives inhibitorerne i begyndelsen af behandlingen sammen med de hidtil ukendte polyaminer med formlen I og indgives, 15 så at der opretholdes en passende blodtærskelværdi under hele behandlingsforløbet. Afhængigt af tilstanden hos den patient, der skal behandles,som bedømt af den læge, der har tilsynet, indgives ODC- eller ADC-inhibitorer fortrinsvis intravenøst eller som opløsninger, der kan 20 drikkes. I praksis indgives anti-protozo-polyaminen og arginin- eller ornithin-decarboxylase-inhibitorerne ikke i et samlet pharmaceutisk præparat. Det foretrækkes derimod at indgive disse komponenter som separate enheder. Man kan således fortrinsvis indgive polyaminen (I) 22 i tre lige store doser, medens det foretrækkes at indgive decarboxylase-inhibitoren(ne) to gange daglig. Det vigtige ved behandlingen er, at begge medikamenter anvendes sideløbende med hinanden. Den mest effektive måde til behandling af sygdommene med polyaminen (I) er i forbindelse 20 med sideløbende terapi med en passende decarboxylase-inhi-tor.
Passende pharmaceutiske tilberedninger til enteral og parenteral indgift kan fremstilles ved velkendte metoder, såsom fremstilling af sterile, fysiologisk 22 acceptable opløsninger, cer er egnede til intramuskulære Injektioner.
DK 174418 B1 26
Det er kendt inden for pharmaceutiske opfindelser, hvori indgår generiske forbindelsesklasser, at visse sub-generiske og visse særlige forbindelser er mere effektive til de påtænkte anvendelsesformål end andre 5 medlemmer af den generiske klasse. Ved den foreliggende opfindelse foretrækkes sådanne forbindelser, der har en midter-alkylenkæde på 6-9 carbonatomer, især sådanne med 6, 7 og 8 carbonatomer. Foretrukne er også de forbindelser, hvor alkylenkæderne, som findes på hver side af mid-10 ter-alkylenkæden, er sådanne med 3 eller 4, især 3 carbonatomer. De særlig foretrukne forbindelser er således dem, hvor polyaminmolekyldelen er udformet med en af følgende konfigurationer: 3-6-3, 3-7-3, 3-8-3, 3-9-3, 4-6-4, 4-7-4, 4-8-4 eller 4-9-4. Foretrukne er 3-6-3, 3-7-3, 3-8-3 15 og 3-9-3, idet 3-7-3 og 3-6-3 er de mest foretrukne. Den foretrukne endestillede R-gruppe er benzyl, idet forbindelsen fortrinsvis er en bis-benzyl. I alle tilfælde har det vist sig, at de symmetriske forbindeler er foretrukne. Særlig foretrukket er en bis-benzyl-3-7-3. Når R er en alkylgruppe, 20 er methyl eller ethyl foretrukne, eller en bis-dimethyl eller bis-diethyl.
Den mest foretrukne ornithin-decarboxylase-inhibitor er a-difluormethyl-ornithin, og den mest foretrukne argi-nin-decarboxylase-inhibitor er a-difluormethyl-arginin.
25 30 35 27 DK 174418 B1
BIOLOGISKE FORSØG
Aktivitet mod P. falciparum in vitro 5 P. falciparum (klon D6 af Sierra Leone-stammen fra Dr. Wilbur Milhous, Walter Reed Army Institute of Research) blev holdt i kontinuerlig kultur i humane erythrocyter (0+) ved metoden ifølge Trager, W., og Jensen, J.B., Science 1976, 193, 673. Polyaminderivaterne blev opløst i kulturmedium og steril-i 10 filtreret før tilsætning til kulturer. Udgangs-parasitæmien var ca. 0,5% og i en 1%'s suspension af erythrocyter. Efter 24 timers vækst i nærværelse eller fraværelse af testforbindelserne blev [3H]-hypoxanthin (1 μΟί) tilsat, og inkorporeringen deraf blev målt efter yderligere 18-24 timers 15 inkubering. Antimalaria-aktiviteten udtrykkes som den koncentration af en testforbindelse (μΜ), som inhiberede [3H]-inkorporeringen med 50% (IC5q). Resultaterne er anført i den følgende tabel A.
DK 174418 B1 28
TABEL A
RHN(CH2)nNH(CH)mNH(CH2)nNHR-4HCl R n m IC50, 5
Bn 3 6 5,3
Bn 3 7 3,0
Bn 3 8 0,8
Bn 3 9 0,7 10 Bn 3 10 0,5
Bn 3 12 0,2
Bn 2 6 4,5
Bn 2 7 1,4 15 Bn 2 8 0,3
Bn 2 10 0,3
Bn 4 7 3,2
Bn 4 8 5,3 20 4-CH3OBn 3 8 1,3 4-CH3SBn 3 8 0,6 4-CH3S02Bn 38 20 4-ClBn 3 8 0,5 25 4-EtBn 3 8 1,4 4-CH3SBn 37 <3 4-CH3S02Bn 37 86 4-ClBn 3 7 1,4 4-CH3OBn 3 7 2,5 30 4-EtBn 3 7 1,8 n-Butyl 38 30
Bn = benzyl, Et = ethyl 35
Aktivitet mod P. berghei in vivo hos mus
Der blev anvendt den standardmæssige 4-dages undertrykkelsestest ifølge Peters et al., Ann. Trop. Med. Parasitol., 40 1975, 69, 155. Mus (grupper på fem) blev inficeret intrave nøst med P. berghei på en mandag morgen, og behandling med polyaminderivater og DFMO blev påbegyndt om eftermiddagen (kl. 16.30) ca. 4-6 timer efter infektion. DFMO blev indgivet som en 2%'s opløsning i drikkevand i 4 nætter (mandag-tors-45 dag) sideløbende med intraperitoneal indgivelse af polyaminderivater kl. 8.30, 12.30 og 16.30 på tre på hinanden føl- 29 DK 174418 B1 gende dage (tirsdag-torsdag). Når en forbindelse fandtes at være kurativ, er resultatet anført som % helbredte dyr. Resultaterne er anført i den følgende tabel B.
DK 174418 B1 30 01 Ό oi > u
(O
M-J
lu ~ « Ό .T* in in in in oi -v. . .Ϊ £ 2 c C3 5 — o “ ,_j u_i <U q O O O O Π (rt ffi goovo^ vo ti ro tø Η ίΰ 0) ^ ο; ω
M rH
<U
i—I 03 ίΟ Θ 5 (0
•h U
03 0) Μ T3 4j d 6 3 > .* rd cn
Dl -H
« i- 'S
in Di H O
• rl^i ti Π Μ Μ H r) rl(M 0 Ή
[/)">. o in o o ro o ro o tn H
o tjl ro 1-1 Η Η H ΓΟ 01 pH - a r-1 ΪΛ CJ -Ή Ό ffi in 01 5 O > . Ό
Di „ -S
g (O M
c - 14-1 O ti
ίπ ω 0) ^ ’H
m U 1-1 » 2 g W - IJrl "ij η a σι ιυ in μ η 5 s> 5 a m " μ 0) Ti Qi £ S £u I» ^ y . g i ? £ «i o t! m a u in Dl
_? nj i-ι ni O
tf S a " μ o „v. οι ω — η Ό s in oi
S (U C
2 *n *(Q
SE
Λ o*
(N XJ
—* G
<u g mr-cocnocN co r" ® g
« S
0 Dl
Ό C
«
01 rH
Ό 01 01 μ Ό 01 01 · u > μ οι <u οι H H 01 . o c
G ro ro ro ro ro ro roro u μ -H
>1 G
4> X) Cn J-> >i η οι μ
01 4-1 OJ
•η Ό in S 01 Ό a μ 3 Λ Ό — .HO - Η 01 Γ-4 g c æ ο mm rH 4-> υ ω GGGGGG |< — —- a mmmmmm ο< m λ

Claims (20)

1. Polyaminderivater, kendetegnet ved, at de har den almene formel I RHN(CH2)nNH(CH2)mNH(CH2) nNHR (I) 5 hvor n er et helt tal på 3 eller 4 m er et helt tal på 6-12, og R er en mættet eller umættet C^.g-hydrocarbyl- gruppe eller -(CH2)x-(Ar)-X, hvor x er 0, 1 eller 2,
10 Ar er phenyl eller naphthyl, og X er H, C^.g-alkoxy, halogen, C^.^j-alkyl, -S(0)pR1( hvor R-j_ er C-j^g-alkyl, og p er 0, 1 eller 2, samt de pharmaceutisk acceptable salte deraf.’
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendeteg net ved, at m er et helt tal på 6-9.
3. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at n er 3.
4. Forbindelse ifølge krav 2, kendeteg-20 net ved, at R er benzyl.
5. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at R er phenyl.
6. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at R er phenylethyl.
7. Forbindelse ifølge krav 2, kendeteg net ved, at den er bis-benzyl-3-7-3.
8. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at forbindelsen er bis-benzyl-3-6-3.
9. Forbindelse ifølge krav 2, kendeteg-30 net ved, at forbindelsen er bis-benzyl-3-8-3.
10. Forbindelse ifølge krav 1 til brug som terapeutisk middel.
11. Forbindelse ifølge krav 1 til brug som terapeutisk middel ved behandling af infektioner forårsaget af 35 protozoer.
12. Forbindelse ifølge krav 1 til brug som terapeu- DK 174418 B1 tisk middel ved behandling af infektioner forårsaget af protozoer af slægterne Plasmodium, Trypanosoma, herunder salivaria og stercoraria, Leishmania, Trichomonas, Babesia, Toxoplasma og Theileria.
13. Forbindelse ifølge krav 1 til brug som terapeu tisk middel ved behandling af malaria og Chaga's sygdom.
14. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse ifølge krav 1 og et farmaceutisk acceptabelt bærestof eller fortyndingsmiddel.
15. Farmaceutisk præparat ifølge krav 14, ken detegnet ved, at det yderligere indeholder en or-nithindecarboxylaseinhibitor eller en arginindecarboxylase-inhibitor.
16. Farmaceutisk præparat ifølge krav 15, k e n -15 detegnet ved, at det indeholder α-difluormethylor- nithin eller a-difluormethylarginin.
17. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den omfatter: (a) omsætning af en til forbindelsen (I) svarende, 20 tetra-N-beskyttet tetramin med en forbindelse med formlen R1-halogenid hvor R' er som defineret for R i formlen I, forudsat at når R er X-(Ar)-(CH2)x, kan x ikke være 0, efterfulgt af fjernelse af beskyttelsen af det i N-endestillingerne alkylerede 25 produkt, (b) reducerende alkylering af en forbindelse med formlen H2N(CH2)nOH med et aldehyd med formlen R'(CH2)niCH0, hvor R' er X-(Ar)-30 (CH2)X, idet x ikke er 0, og n1 er 0 eller et positivt helt tal, N-beskyttelse og mesylering af det alkylerede produkt og omsætning af det N-beskyttede og mesylerede produkt med en N-beskyttet diamn med formlen Pro-NH(CH2)mNH-Pro 35 hvor Pro er en N-beskyttende gruppe, efterfulgt af fjernelse af beskyttelsesgrupperne, DK 174418 B1 (c) N-aroylering af en til forbindelsen (I) svarende tetramin, som er N-beskyttet ved de to indre nitrogenatomer, med et aroylchlorid med formlen X-(Ar)-CH2-C(O)Cl efterfulgt af reduktion og fjernelse af beskyttelsen af det N-aroylerede 5 produkt, (d) til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvor R er X-(Ar)-(CH2)X/ hvor x er 0, omsætning af en N-beskyttet forbindelse med formlen ,. ArN-(CH2)„NH I I Pro Pro med en dihalogenalkan med formlen I-(CH2)ra-I efterfulgt af i fjernelse af beskyttelsen eller 15 (e) til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvor R er en umættet hydrocarbylgruppe, omsætning af et N-beskyttet diaminmesylat med formlen MsO(CH2)nN(Boc)(CH2)m-N(Boc)(CH2)nOMs, hvori Ms betyder mesyl, og Boc betyder tert.butoxycarbonyl, med en N-beskyttet amin med formlen 2 0 RNHBoc, hvori R betyder en umættet hydrogencarbylgruppe, og Boc betyder tert.butoxycarbonyl, efterfulgt af fjernelse af beskyttelsen.
18. Anvendelse af en forbindelse med den almene formel I'
25 RHN(CH2)nNH(CH2)mNH(CH2)nNHR (I·) hvori n er et helt tal på 2-6, m er et helt tal på 3-12, og R er en mættet eller umættet g-hydrocarbylgruppe eller -(CH2)X-(Ar)-X, hvori x er 0, 1 eller 2, Ar er phenyl eller 30 naphthyl, og X er H, C^g-alkoxy, halogen, Ci_4-alkyl, -S(0)pRlf hvor er C^g-alkyl, og p er 0, 1 eller 2, og farmaceutisk acceptable salte deraf til fremstilling af et farmaceutisk præparat, som er anvendeligt ved behandling af infektioner forårsaget af protozoer.
DK198800523A 1987-02-03 1988-02-02 Polyaminderivater, deres fremstilling, farmaceutiske præparater deraf, deres anvendelse som terapeutisk middel og anvendelse af polyaminderivater til fremstilling af farmaceutiske præparater til behnadling af protozo-infektioner DK174418B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1038087A 1987-02-03 1987-02-03
US1038087 1987-02-03

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK52388D0 DK52388D0 (da) 1988-02-02
DK52388A DK52388A (da) 1988-08-04
DK174418B1 true DK174418B1 (da) 2003-02-17

Family

ID=21745504

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK198800523A DK174418B1 (da) 1987-02-03 1988-02-02 Polyaminderivater, deres fremstilling, farmaceutiske præparater deraf, deres anvendelse som terapeutisk middel og anvendelse af polyaminderivater til fremstilling af farmaceutiske præparater til behnadling af protozo-infektioner

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP0277635B1 (da)
JP (1) JP2556720B2 (da)
KR (1) KR960006551B1 (da)
CN (1) CN1021817C (da)
AR (1) AR246093A1 (da)
AT (1) ATE99668T1 (da)
AU (1) AU602186B2 (da)
CA (1) CA1338764C (da)
DE (1) DE3886784T2 (da)
DK (1) DK174418B1 (da)
ES (1) ES2061528T3 (da)
FI (1) FI108030B (da)
HU (2) HU202188B (da)
IE (1) IE61496B1 (da)
IL (1) IL85247A (da)
NO (1) NO166362C (da)
NZ (1) NZ223340A (da)
PH (1) PH30970A (da)
PT (1) PT86687B (da)
ZA (1) ZA88600B (da)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5109024A (en) * 1987-02-03 1992-04-28 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Polyamine derivatives as antineoplastic agents
US5753714A (en) * 1987-02-03 1998-05-19 Merrell Pharmaceuticals Inc. Polyamine derivatives
ZA887410B (en) * 1987-10-08 1989-06-28 Merrell Dow Pharma Polyamine derivatives as antineoplastic agents
US4935449A (en) * 1988-08-04 1990-06-19 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. N-2,3-butadienyl tri- and tetraaminoalkane derivatives
EP0378146B1 (en) * 1989-01-10 1995-03-29 Merrell Pharmaceuticals Inc. Polyamine derivatives as antineoplastic agents
ZA903804B (en) * 1989-05-23 1991-03-27 Merrell Dow Pharma A method of potentiating cell-mediated immunity utilizing polyamine derivatives
US5079262A (en) * 1989-07-28 1992-01-07 Queen's University At Kingston Method of detection and treatment of malignant and non-malignant lesions utilizing 5-aminolevulinic acid
US5561136A (en) * 1990-12-13 1996-10-01 Merrell Pharmaceuticals Inc. Method of treating cancer by conjunctive therapy with N,N'-bis[ethylamino)propyl]-1,7-heptanediamine and a cytotoxic agent
AU648846B2 (en) * 1990-12-13 1994-05-05 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Method of treating cancer by conjunctive therapy with N,N-bis(3-(ethylamino)propyl)-1,7-heptanediamine and a cytotoxic agent
US5354782A (en) * 1991-01-17 1994-10-11 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Polyamine phenols as radioprotective agents
US5217964A (en) * 1991-01-23 1993-06-08 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Polyamine thiols as radioprotective agents
AU679972B2 (en) * 1993-02-23 1997-07-17 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Polyamine derivatives as radioprotective agents
DK0686143T3 (da) * 1993-12-27 1999-05-17 Novartis Ag Umættede aminoforbindelser som middel mod cancer og mod protozoer
US5516807A (en) * 1994-10-25 1996-05-14 Warner-Lambert Company Method for treating vascular proliferative disorders following balloon angioplasty
EP0955044B1 (en) * 1995-06-26 2005-11-16 Chelator LLC Method of inhibiting bacterial or fungal growth using a complexing agent
FR2749845B1 (fr) * 1996-06-18 1998-08-21 Oreal Nouveaux derives benzyl substitue(s) de polyalkylene-polyamines et leur utilisation dans des compositions cosmetiques et pharmaceutiques
US7087648B1 (en) 1997-10-27 2006-08-08 The Regents Of The University Of California Methods for modulating macrophage proliferation using polyamine analogs
US8198334B2 (en) 1997-10-27 2012-06-12 Pathologica Llc Methods for modulating macrophage proliferation in ocular disease using polyamine analogs
WO2003013245A1 (en) 2001-08-07 2003-02-20 Wisconsin Alumni Research Foundation Polyamines and analogs for protecting cells during cancer chemotherapy and radiotherapy
CA2619005A1 (en) * 2005-08-10 2007-02-22 Johns Hopkins University Polyamines useful as anti-parasitic and anti-cancer therapeutics and as lysine-specific demethylase inhibitors
WO2009038463A1 (en) * 2007-09-18 2009-03-26 Fujifilm Manufacturing Europe B.V. Uv absorbing compounds
US8853457B2 (en) 2010-01-04 2014-10-07 Rhodia Operations Polyamine and method for producing thereof
CN103242256A (zh) * 2013-05-21 2013-08-14 苏州科捷生物医药有限公司 一种3-胺甲基-异噁唑盐酸盐的合成方法
AU2019213664B2 (en) * 2018-01-30 2023-03-16 Panbela Therapeutics, Inc. Methods for producing (6S,15S)-3,8,13,18-tetraazaicosane-6,15-diol
JP7345495B2 (ja) * 2018-04-06 2023-09-15 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア アミンを合成する方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3013020A (en) * 1958-01-24 1961-12-12 Miles Lab N,n'-bis-phenyl-alkylene-diamines
DE2458222A1 (de) * 1973-12-19 1975-07-03 Sandoz Ag Verfahren zur herstellung neuer phenylaethylaminderivate
DE2557657A1 (de) * 1975-12-20 1977-06-30 Knoll Ag Neue spermin-derivate
DE2938710A1 (de) * 1979-09-25 1981-04-09 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt N,n'-dialkylaminoalkylethylendiamine und verfahren zu deren herstellung
NZ212053A (en) * 1984-05-17 1988-02-29 Merrell Dow Pharma Polyamine containing pharmaceutical compositions for treating neoplasms
GB8419103D0 (en) * 1984-07-26 1984-08-30 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Compounds
ZA887410B (en) * 1987-10-08 1989-06-28 Merrell Dow Pharma Polyamine derivatives as antineoplastic agents

Also Published As

Publication number Publication date
NO166362B (no) 1991-04-02
AU1090288A (en) 1988-08-11
EP0277635A2 (en) 1988-08-10
NO880452D0 (no) 1988-02-02
ZA88600B (en) 1988-07-28
IL85247A (en) 1992-03-29
FI880469L (fi) 1988-08-04
DK52388D0 (da) 1988-02-02
JP2556720B2 (ja) 1996-11-20
AR246093A1 (es) 1994-03-30
KR960006551B1 (ko) 1996-05-17
EP0277635B1 (en) 1994-01-05
FI880469A0 (fi) 1988-02-02
DE3886784D1 (de) 1994-02-17
CA1338764C (en) 1996-12-03
NZ223340A (en) 1991-03-26
KR880009903A (ko) 1988-10-05
IE61496B1 (en) 1994-11-02
ES2061528T3 (es) 1994-12-16
PT86687A (pt) 1988-03-01
PH30970A (en) 1997-12-23
IE880285L (en) 1988-08-03
DK52388A (da) 1988-08-04
PT86687B (pt) 1992-04-30
ATE99668T1 (de) 1994-01-15
DE3886784T2 (de) 1994-05-05
CN1021817C (zh) 1993-08-18
NO880452L (no) 1988-08-04
FI108030B (fi) 2001-11-15
NO166362C (no) 1991-07-10
AU602186B2 (en) 1990-10-04
HU202188B (en) 1991-02-28
EP0277635A3 (en) 1989-07-19
CN88100500A (zh) 1988-09-07
IL85247A0 (en) 1988-07-31
HUT50315A (en) 1990-01-29
JPS63222149A (ja) 1988-09-16
HU210205A9 (en) 1995-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK174418B1 (da) Polyaminderivater, deres fremstilling, farmaceutiske præparater deraf, deres anvendelse som terapeutisk middel og anvendelse af polyaminderivater til fremstilling af farmaceutiske præparater til behnadling af protozo-infektioner
KR20120104525A (ko) 라이신 특이적 디메틸라아제-1 억제제 및 이의 용도
AU2017278093B2 (en) Fluorinated 2-amino-4-(substituted amino)phenyl carbamate derivatives
SK13262003A3 (sk) Amidy antranilových kyselín, spôsob ich prípravy, ich použitie ako antiarytmík a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú
US6191135B1 (en) Neurokinin antagonists
CA2219050C (en) Polyamine derivatives as radioprotective agents
KR100629628B1 (ko) 치환된 2-벤질아미노-2-페닐-아세트아미드 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
EP0865276A1 (en) Polyamine derivatives of 1-aminoindan
AU608373B2 (en) Polyamine derivatives as antineoplastic agents
US6251950B1 (en) Aliphatic propargylamines as cellular rescue agents
EP0399519A2 (en) Potentiating cell-mediated immunity utilizing polyamine derivatives
DK169538B1 (da) Aminoalkoholer og syreadditionssalte deraf, fremgangsmåde til deres fremstilling og lægemidler med indhold af sådanne
US5753714A (en) Polyamine derivatives
CA2146319A1 (en) Polyamine derivatives as anti-cytomegaloviral agents
Uneyama et al. Electrochemical oxidation of N, N'-disubstituted trifluoroethanimidamides. An approach to N-substituted 2-(trifluoromethyl) benzimidazoles
FI91853B (fi) Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 2-amino-N-(1,2-difenyylietyyli)asetamidijohdannaisten valmistamiseksi
JPS6214538B2 (da)
RU2387636C2 (ru) N-ацил-n`-бензилалкилендиаминопроизводные
HK1019586A (en) Sulfonamide-substituted fused 5-membered ring compounds, their use as a medicament, and pharmaceutical preparations comprising them
WO2002051793A1 (en) Sterol isomerase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed

Country of ref document: DK