DK174623B1 - Fremgangsmåde og mellemprodukter til fremstilling af benzo-(chalcogeno)-[4,3,2-cd]indazoler - Google Patents
Fremgangsmåde og mellemprodukter til fremstilling af benzo-(chalcogeno)-[4,3,2-cd]indazoler Download PDFInfo
- Publication number
- DK174623B1 DK174623B1 DK198801568A DK156888A DK174623B1 DK 174623 B1 DK174623 B1 DK 174623B1 DK 198801568 A DK198801568 A DK 198801568A DK 156888 A DK156888 A DK 156888A DK 174623 B1 DK174623 B1 DK 174623B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- formula
- ethyl
- mixture
- amino
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 title claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 4
- 150000002473 indoazoles Chemical class 0.000 title description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 123
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 82
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 60
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 59
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- -1 N-tritylamino Chemical group 0.000 claims description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 12
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 6
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 5
- XUXRXWLKUYPGMZ-UHFFFAOYSA-N 2-(tritylamino)acetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(NCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 XUXRXWLKUYPGMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KVUABDKVCYFWLE-UHFFFAOYSA-N Oc1ccc2c3n[nH]c4cccc(sc2c1)c34 Chemical compound Oc1ccc2c3n[nH]c4cccc(sc2c1)c34 KVUABDKVCYFWLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical group [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 3
- 229910052711 selenium Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000011669 selenium Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical class C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 claims 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WHQLQYRFIHPMNA-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;oxolane Chemical compound C1CCOC1.CCOC(C)=O WHQLQYRFIHPMNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 40
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 21
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 16
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 8
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 8
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 8
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 8
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 7
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical group CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 7
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 7
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 6
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 6
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYOIPTSGUYGHJU-UHFFFAOYSA-N 2-indazol-2-ylethanamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC=CC2=NN(CCN)C=C21 RYOIPTSGUYGHJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 0 COc(cc1)cc(S2)c1C1=CC*c3c1c2c(*)cc3 Chemical compound COc(cc1)cc(S2)c1C1=CC*c3c1c2c(*)cc3 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N O=C(c1c2cccc1)NC2=O Chemical compound O=C(c1c2cccc1)NC2=O XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004537 indazol-5-yl group Chemical group N1N=CC2=CC(=CC=C12)* 0.000 description 2
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical class CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHZXTOCAICMPQR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCBr)C(=O)C2=C1 CHZXTOCAICMPQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMBLGGYIZSYMTJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[2-[2-(diethylamino)ethyl]-8-methoxy-2h-[1]benzothiopyrano[4,3,2-cd]indazol-5-yl]amino]ethyl]-1h-isoindole-1,3(2h)-dione Chemical compound S1C2=CC(OC)=CC=C2C2=NN(CCN(CC)CC)C3=C2C1=C(NCCN1C(C2=CC=CC=C2C1=O)=O)C=C3 IMBLGGYIZSYMTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITPNKJOIQUOQPN-UHFFFAOYSA-N 2-indazol-2-ylethanamine Chemical compound C1=CC=CC2=NN(CCN)C=C21 ITPNKJOIQUOQPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBVZCSKDTGDAQW-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phosphanyl]-1,3-oxazolidin-2-one;hydrochloride Chemical compound [Cl-].O=C1OCCN1[PH2+]N1C(=O)OCC1 LBVZCSKDTGDAQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006847 BOC protecting group Chemical group 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYPLBJDYEPZXMR-UHFFFAOYSA-N N=1NC=2C=CC=C3C=2C=1C1=C(S3)C=CC(=C1)O Chemical compound N=1NC=2C=CC=C3C=2C=1C1=C(S3)C=CC(=C1)O SYPLBJDYEPZXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQYYRAPDXPAAO-UHFFFAOYSA-N NN1N=C2C=3C(=CC=CC1=3)SC1=C2C=CC(=C1)O Chemical compound NN1N=C2C=3C(=CC=CC1=3)SC1=C2C=CC(=C1)O FGQYYRAPDXPAAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- NNTCRUDRRHTQCE-UHFFFAOYSA-N [2-[[14-[2-(diethylamino)ethyl]-5-methoxy-8-thia-14,15-diazatetracyclo[7.6.1.02,7.013,16]hexadeca-1(15),2(7),3,5,9,11,13(16)-heptaen-10-yl]amino]-2-oxoethyl]carbamic acid Chemical compound S1C2=CC(OC)=CC=C2C2=NN(CCN(CC)CC)C3=C2C1=C(NC(=O)CNC(O)=O)C=C3 NNTCRUDRRHTQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLSYIEGOUWSMMQ-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;ethyl acetate Chemical compound CC#N.CC#N.CCOC(C)=O QLSYIEGOUWSMMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003990 capacitor Substances 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- SBNKFTQSBPKMBZ-UHFFFAOYSA-N ethenzamide Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(N)=O SBNKFTQSBPKMBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N hydron;propan-2-ol;chloride Chemical compound Cl.CC(C)O AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- YRCHYHRCBXNYNU-UHFFFAOYSA-N n-[[3-fluoro-4-[2-[5-[(2-methoxyethylamino)methyl]pyridin-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]carbamothioyl]-2-(4-fluorophenyl)acetamide Chemical compound N1=CC(CNCCOC)=CC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=S)NC(=O)CC=4C=CC(F)=CC=4)=CC=3)F)=C2S1 YRCHYHRCBXNYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000000643 oven drying Methods 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BZVJOYBTLHNRDW-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(N)C1=CC=CC=C1 BZVJOYBTLHNRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/06—Peri-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/06—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
DK 174623 B1
Forbindelserne fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse har været beskrevet i US-patent nr. 4.604.390. Fremgangsmåder til fremstilling af forbindelserne er også beskrevet deri.
5 Forbindelserne er nyttige som antibakterielle og antifungale midler. Forbindelserne har også antineoplastisk aktivitet som påvist ved in vitro og in vivo aktivitet over for leukæmi.
Den foreliggende opfindelse angår en forbedret fremgangsmåde samt 10 mellemprodukter til fremstilling af substituerede benzo(chalcogeno)[4,3,2-cd]indazoler.
Den foreliggende opfindelse er bedre egnet til produktion i stor målestok, giver bedre udbytter, et mere rent produkt og tilvejebringer mulighed for lettere fjernelse af den beskyttende gruppe. Chalcogeneme fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse indeholder grundstofferne oxygen, svovl og selen.
15
Den foreliggende opfindelse angår således en fremgangsmåde til fremstilling af en substitueret benzo-(chalcogeno)[4,3,2-cd]indazol med formlen I
/Ri
Rf- N-N-D—N
20 nr2 ilCjfj (i) κ4''γ^χ· T /i
o HND’ -N
X
25 eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, hvori X er oxygen, svovl eller selen, D og D’ kan være ens eller forskellige og er en ligekædet eller forgrenet alkylengruppe med fra to til otte carbonatomer, 30 Ri og R2 kan være ens eller forskellige og er hydrogen eller en alkylgruppe med fra to til otte carbonatomer, som kan substitueres med hydroxy, og R3. R4, R5 og R6 kan være ens eller forskellige og er hydrogen eller hydroxy, hvilken fremgangsmåde omfatter, at man: (a) omsætter en alkoxysubstitueret forbindelse med formlen II 35 5 2 DK 174623 B1 /Ri
N-N-D-N
(zo,n<rVS "2 do NH2 hvori X, R1p R2 og D har de ovenfor anførte betydninger, Z er en alkylgruppe med fra én til fire carbonatomer, og n er et helt tal fra én til fire,
10 med overskud af bortribromid i et egnet organisk opløsningsmiddel, dernæst med methanol til dannelse afen hydroxyleret forbindelse med formlen III
/*l
N-N—D —N
15 ^R2 (»»i.-tT Π (III) n ^AxAj^ nh2 20 hvori X, n, D, Ri og R2 har de ovenfor anførte betydninger, (b) omsætter en forbindelse med formel ill med N-acylimidazolderivatet afledt fra omsætning af et 1,1’-carbonyldiimidazol og en N-tritylaminosyre, såsom glycin, en alanin, i Ν,Ν-dirnethylformamid til dannelse af et salt af den tilsvarende tritylbeskyttede aminosyreforbindelse med formlen IV A 25 /Ri
N-N—D—N
Jl X (IV a) so (ηο,"~Θ0^ NHCQNHTr hvori X, Ri, R2, D og n har de ovenfor anførte betydninger, Q er en ligekaedet eller 35 forgrenet alkylengaippe med fra én til fire carbonatomer, og Tr er C(C6Hs)3, 3 DK 174623 B1 (c) udfælder et salt af en forbindelse med formel IV A ovenfor og udvinder en forbindelse med formel IV A,
(d) reducerer carbonyldelen i en forbindelse med formel IV A til den tilsvarende methylenholdige forbindelse med formel V A
5 /Ri N-N—D-N^ (HO)-(V A) 10 ϊΓΊ^χΑ^ NHCH2QNHTr (e) renser en forbindelse med formel V A ved omkrystallisation og 15 (f) fjerner den tritylbeskyttende gruppe fra en forbindelse med formel V A ved omsætning med en syre til dannelse af en forbindelse med formel I ovenfor.
Foretrukne forbindelser, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse en 20 5-[{2-aminoethyl)amino]-2-t2-(diethylamino)ethyl]-2H-t1]benzothio-pyrano[4,3l2-cdlindazol-8-ol.trihvdrochlorid.
5-[(2-aminoethyl)arnino]-2-[2-(diethylamino)ethyl]-2H-[1]benzothio-pyrano[4,3,2-cd]indazol-9-ol .trihyd roch lorid.
25 Foretrukne mellemprodukter ifølge den foreliggende opfindelse er: N-[2[2-(diethylamino)ethyl]-8-hydroxy-2H-[1]benzothiopyrano[4,3,2-cdlindazol-5-yl-2- [(triphenylmethyl)amino]acetamid, 2-[2-(diethylamino)ethyi]-5-[(2-(triphenylmethyl)aminoethyl]amino-2H-[1 ]benzothiopyrano[4,3,2-cd]indazol-8-ol, 30 N-[2[2-(diethylamino)ethyl]-9-hydroxy-2H-f1]benzothiopvranof4.3.2-cd1indazol-5-yl-2-[(triphenylmethyl)amino]ai;etamid og 2-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(2-(triphenylmethyl)aminoethyl]amino-2H- f11benzothiopvranof4.3.2-cdlindazol-9-ol.
4 DK 174623 B1
Til illustrationsformål viser de følgende skematiske diagrammer alternative fremstillingsmetoder. Trin A, B og C belyser en fremgangsmåde, hvor en primær aminforbindelse 1 alkyleres som i US-patent nr. 4.604.390.
5 Denne sekvens involverer skrappere betingelser og medfører et lavere udbytte og mindre renhed for slutproduktet end fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse. Trin D, E og F belyser en fremgangsmåde, hvorved en forbindelse acyleres og dernæst fjernes de to beskyttende grupper samtidigt på kendt måde.
Denne fremgangsmåde giver ikke den samme renhed som fremgangsmåden ifølge 10 den foreliggende opfindelse. Trin G, Η, I og J illustrerer én yderligere fremgangsmåde.
Trin K, L, Μ, N og O belyser fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse, som involverer et omkrystallisationstrin, der giver et produkt af meget høj renhed. Denne fremgangsmåde er især egnet til fremstilling i stor målestok, da den er effektiv og økonomisk. Anvendelsen af tritylgruppen giver stabile, krystallinske og højtsmeltende 15 mellemprodukter, der kan renses ved omkrystallisation fra organiske opløsningsmidler (trin (4) og (5)), som er egnet til produktion i stor målestok.
Skematisk trin G i skema I involverer fjernelse af den methoxybeskyttende gruppe fra forbindelse 1 20 jj—n(cb2)2n(c2h5)2
C H 3 OS
NH- 25' 2
Denne fjernelse sker ved omsætning af forbindelse 1 med et overskud af bortribromid i et passende opløsningsmiddel. Overskuddet er i det mindste ét mol. Dernæst omsættes forbindelsen med methanol til opbrydning af borkomplekset til dannelse af 30 den tilsvarende hydroxysubstituerede forbindelse 7 N-NtCH2)2N(C2H5)2 xxbcb (?) 35 S y m2 5 DK 174623 B1
Omsætningen mellem bortribromid i et passende opløsningsmiddel og forbindelse 1 sker i et vilkårligt af en række for reaktionen inerte opløsningsmidler såsom 1,2-dichlorethan, chloroform eller dichlormethan. Det foretrukne inerte opløsningsmiddel er 5 1,2-dichlorethan. Reaktionen sker bedst med et ca. 6:1 molært forhold mellem bortribromid og forbindelse 1.
Reaktionsblandingen opvarmes til 40°C til 55°C i fra 12 til 20 timer. Fortrinsvis opvarmes blandingen til ca. 45°C til 50°C i ca. 15 til 18 timer. Et overskud af methanol 10 sættes til den ovennævnte blanding, og den resulterende blanding tilbagesvales i fra 3 til 8 timer. Fortrinsvis udføres tilbagesvalingen i ca. 5½ time. Forbindelsen udvindes som et hydrobromidsalt af forbindelse 7. Fortrinsvis er den alkoxysubstituerede forbindelse 5-amino-N,N-diethyl-8-methoxy-2HI1]-benzo(chalcogeno)[4,3,2-cd]indazol-2-ethanamin.
15 I skematisk trin H omdannes den primære amin af forbindelse 7 til det tilsvarende BOC-beskyttede amid, forbindelse 8. En opløsning af det ved omsætning af 1,1'-carbonyldiimidazol med [(1,1-dimethylethoxy)-carbonyl]glycin i N.N-dimethylacetamid afledte N-acylimidazol behandles med hydrogenbromidsaltet af forbindelse 7 til 20 dannelse af forbindelse 8. Omsætningen mellem diimidazolet og glycinet sker i et 1:1 molært forhold i et inert opløsningsmiddel såsom i Ν,Ν-dimethylformamid eller N,N-dimethylacetamid ved omkring stuetemperatur i ca. en halv time. Dernæst sættes forbindelse 7 til den ovennævnte blanding, og den efterfølgende reaktion forløber ved omkring stuetemperatur i fra 15 til 25 timer. Fortrinsvis forløber reaktionen i fra 20 til 22 25 timer.
I skematisk trin I reduceres carbonylgmppen i forbindelse 8 til den tilsvarende methylengruppe i forbindelse 10. Forbindelse 9 reduceres ved omsætning med natrium-bis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid i toluen ved fra 60°C til 90eC.
30 Fortrinsvis ved ca. 70°C til 85°C. Forbindelse 10 isoleres ved flash kromatografi på en silicagelkolonne. Del! efterfølgende eluering foretages med en ca. 9:1 d ichlormethan: methanol-opløsni ng. 1 skematisk trin J omdannes den BOC-beskyttende gruppe i forbindelse 9 til den 35 tilsvarende forbindelse 4 med en fri aminoterminal. Forbindelse 9 opløses i et polært inert opløsningsmiddel såsom methanol eller ethanol. Fortrinsvis anvendes absolut 6 DK 174623 B1 ethanol. Denne blanding afkøles til omkring istemperatur og behandles gentagne gange med vandfrit hydrogenchlorid. Forbindelser med formel I fremstilles. Fortrinsvis forbindelsen 5-[(2-aminoethyl)amino]-2-[2-(diethylamino)ethyl]-2H-benzo-thioDvranof4.3.2-cdlindazol-8-ol, trihyd rochlorid.
5 7 DK 174623 B1
Skema I
IM ™ —
" Λ ιΛ O
»C g “m s <r u I - g “ r: 5 z cm T. z z Μ «r - N <n υ -T1 ® a M ® _o= υ g —. id ? u /ΓΊ\ «Γ* id = - /y \ = Λ V-“ z-f Vz >“* Λ o Γ\-Γ a I V=/ m >=/ °=u \ / \ / \ / <*| o V—/ r~| /=r\ ®’ /~\ m O O § a x 33
/ A
°/ n ^ ΰ / ~ * =a / ""Υ ,λ u W> r> tn jp ,, ΧΛ o æ
rn / » ^ m <M N
cm / cm o p4 S υ a u <J ® ϋ z ~ z^
* Ξ z z " ZM
CM *M <M J* *7l - <M
"n JM _ w CM g g ?£ S_fVa ^-A-s f-Q-8 >T iIW —--—► I_/\
±=/« Z=^/^ “K
\ o o ο Ο M a
S n E
a a o υ i> X /
' Q ;: Q
a _/ \ Scm o =/ \=o ο" ο=^ >=ο u a
CM — ~ (N
—· CM (ME
JM a a u υ .—x — w ffs\ a ϊ-^Λ-g f-f-/”* ujpc " ϊ=ο Ϊ. g π x u
Skema II
8 DK 174623 B1 N-N(CH2) 2N(C2H5) 2 N-N(CH2) 2mC2H5) 2
Il 11 I -2HC1 -► JL II J| Λ ·2ΗΒγ Α^>Ας·Αγ hoAAsA^
CH^O b l I
nh2 nh2 1 7 Π ^<<:η2 } 2N(C2H5 5 2 Ν'-H(CH2)2N(C2H5)2 xm -A χχ% HCT S HO"^ S Y" HNCOCH2NHC(CgH5)3 ΗΝΟΟΟ^ΝΗΟίγγ )3 10a -H0oCCH_.NHC{CcHc } t 10
2 2 6 5 J
N-N ( CH_ > _N (C^Hc ) n N-N( CH_ ) _N ( C^Hc ) μ i 22252 j. j 2 2 2 5 2 —► ί 1Γ j j ——► L il 1 J '3hci HN(CH2)2NHC(C6H5)3 hn(ch252nh2 11 4 9 DK 174623 B1 I skema II ovenfor involverer skematisk trin K, som i skematisk trin G i skema I, fjernelse af den methoxybeskyttende gruppe fra forbindelsen 5 H—MlcB2)28CC2H5)2 jOCxb (i)
CH
NH2 10
Denne Ijemelse sker ved omsætning af forbindelse 1 med overskud af bortribromid i et passende opløsningsmiddel. Overskuddet er på mindst ét mol. Dernæst omsættes forbindelsen med methanol til opbrydning af borkomplekset til dannelse af den tilsvarende hydroxy substituerede forbindelse 15 N-NtCH^NlC^^ 2o l7> hh2
Omsætningen mellem bortribromid i et passende opløsningsmiddel og forbindelse 1 sker i et vilkårligt af en række for reaktionen inerte opløsningsmidler såsom 1,2-25 dichlorethan, chloroform eller dichlormethan. Det foretrukne inerte opløsningsmiddel er dichlormethan og 1,2-dichlorethan i et forhold på ca. 1:1. Omsætningen forløber bedst med et ca. 3:1 til 5:1 molært forhold mellem bortribromid og forbindelse 1.
Reaktionsblandingen opvarmes fra ca. 40°C til 85°C i fra 12 til 20 timer. Fortrinsvis 30 opvarmes blandingen til ca. 50°C til 65DC i ca. 15 til 18 timer. Et overskud af methanol sættes til ovennævnte blanding, og den resulterende blanding tilbagesvales i fra tre til otte timer. Fortrinsvis udføres tilbagesvalingen i ca. 4 til 5½ timer. Forbindelsen udvindes som et hydrobromidsalt af forbindelse 7. Fortrinsvis er den alkoxysubstituerede forbindelse 5-amino-N, N-diethyl-8-methoxy-2 Hf 1 ]-35 benzofchalcogeno)[4.3,2-cdlindazol-2-ethanamin.
DK 174623 B1 10 I skematiske trin L og M omdannes den primære amin af forbindelse 7 til det tilsvarende tritylbeskyttede amid, forbindelse 10. En opløsning af det ved omsætning af 1,1’-carbonyldiimidazol i Ν,Ν-dimethylformamid og N-trityl-glycin afledte N-acylimidazol omsættes med forbindelse 7 til dannelse af forbindelse 10 a.
5 Omsætningen mellem diimidazolderivatet og N-trityl-glycinen sker i et ca. 1:1 molært forhold ved ca. stuetemperatur i ca. to timer. Dernæst sættes forbindelse 7 til blandingen, og den efterfølgende reaktion forløber ved stuetemperatur i fra 16 til 24 timer. Fortrinsvis er forholdet mellem N-acyl-imidazol og aminogruppen 1:2. Fortrinsvis forløber den i ca. 18 timer. Produktet, 10 a, behandles med overskud på mindst to og 10 fortrinsvis fem til ti molært overskud af triethylamin i methanol og ethylacetatblanding i et forhold på ca. 6:1 til dannelse af forbindelse 10.
I skematisk trin N reduceres carbonylgruppen i forbindelse 10 til den tilsvarende methylengruppe i forbindelse 11. Forbindelse 10 reduceres ved omsætning med 15 lithiumaluminiumhydrid eller natrium-bis(2-methoxyethoxy)-aluminiumhydrid i et egnet organisk opløsningsmiddel. Fortrinsvis udføres reduktionen med natrium-bis(2-methoxyethoxy)-aluminiumhydrid i toluen ved fra ca. 60°C til 90°C, fortrinsvis ved ca.
65°C til 75°C. Den ovennævnte reaktionsblanding behandles forsigtigt med vand og ekstraheres med ethylacetat og dernæst med ethylacetat:tetrahydrofuran i et forhold 20 på 4:1 til 1:1, fortrinsvis som en 1:1 blanding.
Produktet, forbindelse 11, renses ved omkrystallisation. Forbindelse 11 anbringes i et organisk opløsningsmiddel såsom methanol, acetonitril, dichlormethan eller ethylacetat, idet methanol, acetonitril og ethylacetat fortrinsvis anvendes i et forhold på 25 ca. 1:1:2. 1 35 skematisk trin O omdannes den tritylbeskyttende gruppe for forbindelse 11 til den tilsvarende forbindelse 4 med en fri aminoterminal. Forbindelse 11 blandes med et inert opløsningsmiddel såsom dichlormethan og opløses, når 2,2,2-trifluorethanol 30 tilsættes. Saltsyre tilsættes, idet der fortrinsvis anvendes koncentreret saltsyre.
Forbindelser med formel I fremstilles.
11 DK 174623 B1
Skema III 5 N- N/N^'NEt2 _ /\/NEt2 10 CH3°YvSf^ * Η0\^ΛΛ
-► η ί η L'H
* 2HC1 |l A JIJ -► I · s -2HBr
nh5 I
1A ?A ®2 15 N-N/N/NEt2 N-N/N-/NEt2 HO. λ λ 1 « HCL il i yYYj —► —► hw/ Ν/ΝΗΤγ 1 /\/NHTr HI-T ^
20 10B 11A
>NEt_ N-2 l! /1 i! J * 3HC1 25 hn/\/NH2
4A
30
Skema III ovenfor forløber som i skema II ovenfor og giver en forbindelse kaldet 5-[(2-aminoethyl)-amino]-2-[2(diethylamino)ethyl]-2fc|-[1]benzothiopyrano[4,3,2-£d]indazo1-9- ol.trihydrochlorid. Fortrinsvis er forbindelsen 5-[(2-aminoethyl)amino]-2-[2-(diethylaminoJethyll^id-benzothiopyrano^.S^-sdlindazol-S-ol.tri-hydrochlorid eller 5-35 t(2-aminoethyl)aminol-2-[2fdiethvlamino)ethyl1-2H-benzothiopvrano[4.3.2-cd]indazol-9- ol.trihydrochiorid.
12 DK 174623 B1
Sammenligningseksempel I belyser fremgangsmåden i trin A, B og C. Sammenligningseksempel II belyser fremgangsmåden i trin D, E og F.
Eksempel 1-4 belyser fremgangsmåden ifølge trin G, Η, I, J, og eksempel 5-13 belyser 5 den foreliggende opfindelse.
Sammenligninqseksempel I Trin A
2-f2-rf2-r2-fdiethvlamino)ethvfl-8-methoxv-2H-H1benzothiopvranor4.3.2-cd1indazol-5-10 vnamino1ethvfl-1H-isoindol-1.3(2h0-dion (21
En opløsning af 441,4 g (1.0 mol) 5-amino-N.N-diethyl-8-methoxy-2H-i11benzothioDvranof4.3.2-cd1indazol-2-ethanamin.dihvdrochlorid (1, US-patent nr.
4.604.390) i 8,91 vand indstilledes på pH 10 med 2,51 2 N vandigt natriumhydroxid.
Den udfældede frie base ekstraheredes i 521 dichlormethan. Den organiske fase 15 vaskedes med vand og koncentreredes til en fast remanens, der tørredes ved azeotrop destillation med 7,4 I toluen og formaledes dernæst i en morter til et fint pulver. Dette blandedes grundigt med 393,8 g (1,55 mol) N-(2-bromethyl)phthalimid og 109,2 g (1,3 mol) natriumbicarbonat. Blandingen omrørtes ved 100-106°C i 19 timer, afkøledes dernæst til 25°C. Den hårde faste masse optoges i en blanding af 20 dichlormethan og vand. Den organiske fase vaskedes med vand, tørredes og koncentreredes til en gummiagtig remanens, der tritureredes i diethylether. De faste stoffer opsamledes ved filtrering til opnåelse af 545,5 g råt produkt, der opløstes i 401 acetonitril. Opløsningen klaredes med trækul og holdtes dernæst ved 0-5°C natten over. De udfældede faste stoffer opsamledes ved filtrering, vaskedes med kold 25 acetonitril og tørredes ved 220 mm/37°C/1,25 timer til opnåelse af 324,1 g (59,8%) rent 2, smp. 171-172,5°C, 99,1% rent ved HPLC.
T rin B
2-f2-ri2-T2-(diethvlaminotethvn-8-hvdroxv-2H-f1lbenzothiopvranor4,3,2-cd1indazol-5-30 vnaminolethvll-l H-isoindol-1.3(2H1dion.dihvdrobromid (31
En 25°C opløsning af 324,1 g (0,598 mol) 2-[2-[[2-[2-(diethylamino)ethyi]-8-methoxy-2H-[1]benzothiopyrano[4,3,2-cd]indazol-5-yl]amino]ethyl]-1 H-isoindol-1,3(2H)-dion (2) i 7,45 I dichlormethan behandledes dråbevis i løbet af 2 timer med 2,1 I (2,1 mol) af en 1 M opløsning af bortribromid i dichlormethan. Blandingen opvarmedes under 35 tilbagesvaling i 6,75 timer, behandles med yderligere 300 ml (0,3 mol) af en bortribromidopløsning og opvarmedes derpå yderligere natten over.
13 DK 174623 B1
Tilbagesvalingsblandingen behandledes forsigtigt med 1,861 methanol, opvarmedes yderligere 12 timer, afkøledes derpå og omrørtes i 3 timer i isbad. De faste stoffer opsamledes ved filtrering, vaskedes successivt med dichlormethan og hexan og tørredes derpå ved 220 mm/45°C/20 timer til opnåelse af 291,8 g (70,8%) 3, smp.
5 232,5-234°C, 98,9% rent ved HPLC.
Trin C
5-r(2-aminoethvnamino1-2-f2-(diethvlaminotethvn-2H-inbenzothio-Dvranof4.3.2-cdlindazol-8-ol.trihvdrochlorid Ml 10 En suspension af 5 g (7,25 mmol) 2-[2-[[2-[2-(diethylamino)ethyl]-8-hydroxy-2H- [1]benzothiopyrano[4,3,2-cd]indazol-5-yl]amino]ethyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion.dihydrobromid (3) i 150 ml methanol behandledes dråbevis med 9,6 ml vandfri methylhydrazin, og blandingen omrørtes ved 25°C i 21 timer. Opløsningen filtreredes gennem Celite® og koncentreredes derpå til en olieagtig remanens, som afkøledes i 15 isbad og behandledes med 30 ml 2 N saltsyre. De bundfældede faste stoffer filtreredes, og det vandige filtrat opvarmedes successivt ved 45-50eC i 10 minutter, omrørtes ved 25°C i 10 minutter og afkøledes ved 5°C i 30 minutter. Yderligere bundfældede faste stoffer filtreredes og vaskedes med 25 ml afkølet vand. Det vandige filtrat klaredes med trækul, behandledes med 1 ml Dowex 1X2-100 (Cl ) 20 ionbytterharpiks og omrørtes ved 5°C i 50 minutter. Opløsningen filtreredes gennem Celite® og filtratet fortyndedes med 1,3 volumen absolut ethanol. Den iskolde opløsning behandledes portionsvis med 0,15 volumen af en 10 N opløsning af hydrogenchlorid i 2-propanol. Efter henstand natten over ved 0-5DC opsamledes de faste stoffer ved filtrering, vaskedes successivt med absolut ethanol, ether, derpå 25 hexan og tørredes til opnåelse af 2,95 g (80%) 4, smp. 261-263°C (dek.). En 2,6 g prøve opløstes i en blanding af 20 ml vand og 80 ml absolut ethanol. Den iskolde opløsning behandledes som ovenfor med 15 ml hydrogenchlorid i 2-propanol og holdtes derpå ved 0-5eC i 4 timer. Filtrering af de bundfældede faste stoffer, efterfulgt af udvaskninger som beskrevet ovenfor og tørring ved 0,8 mm/50°C/natten over gav 30 2,35 g (90%) 4, smp. 263-265°C, 96,5% rent ved HPLC.
Samlet udbytte ved trin A, B og C = 38,1 %.
Sammenlianinaseksempel II Trin D
35 r2-fT2-f2-(diethvlamino)ethvn-8-methoxv-2H-fnbenzothiopyranof4,3.2-cdlindazol-5-vnaminol-2-oxoethvll-carbaminsvre; 1.1-dimethvlethvlester (5) 14 DK 174623 B1
En blanding af 44,96 g (0,1 mol) 5-amino-N,N-diethy1-8-methoxy-2H-f 1lbenzothiopyranof4.3.2-cdlindazol-2-ethanamin,dihvdrochlorid (1), 30,6 g (0,175 mol) [(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]glycin, 44,53 g (0,175 mol) bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphinchlorid, 76 ml (0,436 mol) N.N-diisopropylethylamin og 449 ml 5 dichlormethan omrørtes i 24 timer ved 25eC. Opløsningen vaskedes successivt med 1 N vandigt kaliumcarbonat og vand, tørredes og koncentreredes til en fast remanens.
Triturering i 2-propanol, efterfulgt af rekrystallisation fra acetonitril gav 45,1 g (86%) 5, smp. 130-132°C. En lille portion rensedes ved silicagelflashkromatografi under eluering med dichlormethan:methanol (20:1). Fraktioner af det rene produkt 10 koncentreredes til et fast stof, som krystalliseredes fra acetonitril til opnåelse af ren 5, smp. 13t-133°C.
Trin E
f2-rr2-r2-fdiethvlamino)ethvlI-8-methoxv-2H-rilbenzothiopvranof4.3.2-cd1indazol-5-15 vllaminolethyncarbaminsvre: 1.1-dimethvlethvl ester (61
En 80eC opløsning af 49,94 g (95 mmol) [2-[[2-[2-(diethyiamino)-ethyl]-8-methoxy-2H- [1]benzothiopyrano[4,3,2-cd]indazol-5-yl]amino]-2-oxoethyl]-carbaminsyre; 1,1 -dimethylethylester (5) i 120 ml toluen behandledes dråbevis i løbet af 2,75 timer med 142,6 ml (475 mmol) af en 3,4 M opløsning af natrium-bis(2-20 methoxyethoxy)aluminiumhydrid i toluen. Efter tilsætningen iskøledes opløsningen og behandledes forsigtigt med 20 ml mættet vandig ammoniumchlorid, derpå med 200 ml vand. Blandingen filtreredes gennem Celite®, og filtratet koncentreredes til en vandig opløsning, som ekstraheredes med tre dele dichlormethan. De forenede ekstrakter vaskedes med vand, tørredes og koncentreredes til en fast remanens, som rensedes 25 ved silicagelflashkromatografi under eluering med dichlormethan:methanol (97:3).
Fraktioner af det rene produkt koncentreredes til et fast stof, som krystalliseredes fra acetonitril til opnåelse af 30,7 g (63%) (6), smp. 133-134°C, 99,9% rent ved HPLC.
Trin F
30 5-U2-aminoethvhaminoT2-[2-(diethvlamino)ethvl1-2H-fnbenzothio-pyrano[4.3.2-cdlindazol-8-ol (4)
En 25°C opløsning af 0,25 g (0,49 mmol) [2-[[2-[2-(diethylamino)ethyl]-8-methoxy-2H- [1]benzothiopyrano[4,3,2-cdlindazol-5-yl]amino]ethyl]-carbaminsyre; 1,1-dimethylethylester (6) i 7,5 ml dichlorethan behandledes dråbevis med 2,45 ml (2,45 35 mmol) af en 1 M opløsning af bortribromid i dichlormethan. Blandingen omrørtes ved 25°C i 18 timer, behandledes forsigtigt med 3 ml methanol og opvarmedes derpå 15 DK 174623 B1 under tilbagesvaling i 6 timer. Efter afkøling til 25eC opsamledes de udfældede faste stoffer ved filtrering, vaskedes successivt med methanol og dichlormethan og tørredes ved 200 mm/60°C/natten over til opnåelse af 0,3 g 4, 95,2% rent ved HPLC. De faste stoffer opløstes i 10,6 ml ethanol:H20 (4:1), og opløsningen behandledes portionsvis 5 med 1,6 ml af en 2,6 M opløsning af hydrogenbromid i 2-propanol. Efter henstand natten over ved 0-5°C opsamledes de udfældede faste stoffer ved filtrering, vaskedes og tørredes som ovenfor til opnåelse af 0,28 g (90%) 4 som et satt med 2,9 ækvivalenter hydrogenbromid, smp. 282eC (dek.), 96,1% rent ved HPLC.
Samlet ydelse for trin D-F = 48,8% 10
Eksempel 1 (Trin G) 5-amino-2-f2-fdiethvlamino)ethvl1-2H-f11benzothiopvranof4.3.2-cd1indazol-8- ol.dihvdrobromid (7)
En 25°C suspension af 75 g (0:17 mol) 5-amino-N,N-diethyl-8-methoxy-2H-15 [11benzothioDvranof4.3.2-cd1indazol-2-ethanamin.dihvdrochlorid (i) i 1,351 dichlorethan behandledes dråbevis med 213 g (0,85 mol) bortribromid. Blandingen opvarmedes ved 78°C i 16 timer, behandledes forsigtigt med 1,5 I methanol og opvarmedes derpå under tilbagesvaling i 6 timer. Efter afkøling til 25°C, derpå nedkøling ved -5°C natten over, opsamledes de udfældede faste stoffer ved filtrering, 20 vaskedes med kold methanol, og tørredes ved 2 mm/48°C/24 timer til opnåelse af 84,3 g (96%) 7 som et salt med 2,0 ækvivalenter hydrogenbromid, smp. 318eC (dek.), 98,3% rent ved HPLC.
Eksempel 2 (Trin H) 25 f2-ff2-f2-(diethvlamino)ethvn-8-hvdroxv-2H-rnbenzothiopvranof4,3.2-cd1indazol-5-vnamino1-2-oxoethvn-carbaminsvre; 1.1-dimethvlethvlester (8)
En 25°C blanding af 85,6 g (0,52 mol) 1,1'-carboxyldiimidazol i 465 ml N,N-dimethylacetamid behandledes portionsvis med 87,5 g (0,50 mol) [(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]glycin. Opløsningen omrørtes i 0,5 timer og behandledes 30 derpå med 154,6 g (0,282 mol) 5-amino-2-[2-(diethylamino)-ethyl]-2H- {1]benzothiopyrano[4,3,2-cd]indazo!-8-o! (7) som et salt med 2,4 ækvivalenter hydrogenbromid. Blandingen omrørtes ved 25°C i 21 timer, koncentreredes til en viskos olie under vakuum og fortyndedes derpå med 10% vandig natriumbicarbonat.
Den vandige fase ekstraheredes med tre portioner dichlormethan, og de forenede 35 ekstrakter (1,051) vaskedes med vand og fortyndedes derpå med 650 ml methanol. Opløsningen omrørtes ved 25°C i 64 timer, koncentreredes derpå til en fast remanens, 16 DK 174623 B1 som tritureredes med varm acetonitril. De faste stoffer omsamledes ved filtrering, vaskedes med acetonitril og lufttørredes ved 25eC/3 dage til opnåelse af 133,1 g (91%) 8, smp. 198°C (dek.), 94,7% rent ved HPLC.
5 Eksempel 3 (Trin 0 f2-rf2-f2-(diethvlamino)ethvl)-8-hvdroxv-2H-nibenzothiopvranoT4.3.2-cd1indazol-5-vnaminolethvllcarbaminsvre: 1.1-dimethvlethvlester (9)
En 80°C opløsning af 14,4 ml (48,8 mmol) af en 3,4 M opløsning af natrium-bis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid i toluen behandledes portionsvis i løbet af 30 minutter 10 med 5 g (9,8 mmol) [2-[[2-[2-(diethylamino)ethyl]-8-hydroxy-2H- [1 ]benzothiopyrano[4,3,2-cdlindazol-5-yl]amino]-2-oxoethyl]carbaminsyre; 1,1-dimethylethylester (8). Efter tilsætningen afkøledes opløsningen til 25°C, og 3 ml mættet vandigt ammoniumchlorid tilsattes dråbevis. Blandingen omrørtes i 18 timer, fortyndedes med 35 ml vand og filtreredes gennem silicagel. Filtratet koncentreredes 15 til en vandig fase, som ekstraheredes med tre portioner dichlormethan. De forenede ekstrakter vaskedes med vand, tørredes og inddampedes til en remanent olie, som rensedes ved flashkromatografi på silicagel under eluering med dichlormethan:methanol (93:7). Fraktioner af det rene produkt koncentreredes til en rest på 3,2 g (64%) 9 som et skum efter vakuumtørring, 99,3% rent ved HPLC.
20
Eksempel 4 (Trin J) 5-r(2-aminoethvl)amino1-2-f2-(diethvlamino)ethvn-2H-H1benzothiopvranor4.3.2-cdlindazol-8-ol.trihvdrochlorid (4)
Til en iskold opløsning af 29,4 g (59,1 mmol) [2-[[2-[2-(diethylamino)ethyl]-8-hydroxy-25 2H-[1]benzothiopyrano[4,3,2-cd]indazol-5-yi]amino]ethy(]carbaminsyre; 1,1- dimethylethylester og 800 ml absolut ethylalkohol tilsattes langsomt under bobling vandfrit hydrogenchlorid, indtil temperaturen nåede 12°C. Blandingen afkøledes til 3°C, og bobleprocessen gentoges tre gange, derpå opvarmedes blandingen til 25°C.
Efter omrøring natten over opsamledes de faste stoffer ved filtrering og omrørtes 30 derpå i 30 minutter ved 5°C med en blanding af 250 ml vand og 800 ml ethylalkohol. Blandingen fortyndedes med yderligere 250 ml ethylalkohol og omrørtes ved 5°C i 5 timer, derpå ved -5°C i 30 minutter. De faste stoffer opsamledes ved filtrering, vaskedes successivt med diethylether og hexan og tørredes med phosphorpentoxid ved 2 mm/40°C/2 timer, derpå ved 2 mm/256C/48 timer til opnåelse af 27,6 g (90,5%) 35 4 som trihydrochloridsalt og opløstes med 0,5 ækvivalenter vand, smp. 260-264°C (dek.), 99,4% rent ved HPLC.
17 DK 174623 B1
Samlet udbytte for trin D-J = 50,6%
Eksempel 5 (Trin K) 5-amino-N.N-diethvl-8-hvdroxv-2H-yi1benzothiopvrano[4.3.2-cd1indazol-2-5 ethanamin.dihvdrobromid (71
En 121 firehalset kolbe udstyredes med mekanisk omrører, dampbad, nitrogentilgang og -udgang, dråbetragt med gummimembran og en kondensator forbundet med en effektiv børste. Methoxyforbindelse 1 (150 g, 0,34 mol) suspenderedes i 3 I dichlormethan:dichlorethan/1:1 -blanding. Bortribromid indførtes i tragten ved hjælp af 10 en flexnål under argon og tilsattes dråbevis til den omrørte opslæmning. Tilsætningen tog omkring 40 minutter, og reaktionsblandingstemperaturen steg fra 20° til 32°. Reaktionsblandingen opvarmedes ved tilbagesvaling på et dampbad natten over.
Blandingen afkøledes til 30° og kontrolleredes ved hjælp af TLC. Intet udgangsmateriale bestemtes på dette punkt Methylalkohol, 51, sattes omhyggeligt til 15 reaktionsblandingen. Efter tilsætning af den anden liter methanol opvarmedes blandingen over et dampbad til 55-57° og holdtes ved tilbagesvaling i fire timer. Derpå afkøledes den til 25-30° og nedkøledes ved hjælp af et 2-propanol-isbad natten over.
Den kolde blanding (-6°C) filtreredes med en kærte, vaskedes med 1 I kold methanol, overførtes til en Buchner-tragt under anvendelse af 1 I methanol og filtreredes. Det 20 samlede bundfald lufttørredes i 20 minutter og tørredes derpå i en vakuumovn (200 mm Hg, 42°C) natten over. Dette gav 156,4 g (89,2%) produkt, smp. 308-309° (brat dekomponering, bruning >300°), 99,2% rent ved HPLC.
Eksempel 6 (Trin L + M) 25 N-F2(2(diethvlaminotethvn-8-hvdroxv-2H-fnbenzothiopvranof4.3.2-cd1indazol-5-vl-2-itriphenvlmethvnaminolacetamid (101
En 22 I firehalset kolbe udstyredes med mekanisk omrører, kondensator og nitrogentilgang og -udgang. 1,1’-carbonyldiimidazol (560 g, 3,45 mol) anbragtes i kolben og opløstes i 4 I DMF. N-tritylglycin tilsattes portionsvis som et fast stof i løbet 30 af 30 minutter. Den mørke blanding omrørtes under nitrogen i to timer. Pulveriseret amin 7 sattes til blandingen portionsvis i løbet af 3U minutter til opnåelse af en mørkebrun opløsning. Efter 18 timers omrøring under nitrogen ved stuetemperatur undersøgtes reaktionsblandingen ved hjælp af TLC (Si02, CH2CI2:MeOH/4:1), hvilket kun viste spor af udgangsmaterialet. Opløsningen koncentreredes i et 35 vakuumrotationsinddampningsapparat til opnåelse af en mørk olie. Den varme olie hældtes i 16 I vand under kraftig omrøring til frembringelse af et cremeagtigt fast stof, 18 DK 174623 B1 som opsamledes ved filtrering, vaskedes med vand efter behov og tørredes i 20 timer ved 40712 mm Hg under en strøm af nitrogen til opnåelse af 4,5 kg råt vådt produkt 10a. Det faste stof anbragtes i en 72 I kolbe udstyret med omrører, kondensator, nitrogentilgang og -udgang og dampbad og behandledes med i alt 481 methanol, 81 5 ethylacetat og 1 kg triethylamin ved omkring 78° i tre timer. Reaktionsblandingen afkøledes til -1 ° ved hjælp af et 2-propanolisbad og filtreredes med en kærte natten over. Bundfaldet udvaskedes i kolben med 2 x 8 I frisk methanol. Det faste stof opsamledes på en sintret glastragt, vaskedes med methanol (4 x 250 ml) og tørredes ved 40712 mm Hg under nitrogen natten over. Dette frembragte 744 g (73%) produkt, 10 forbindelse 10. Smp. 214-216°, 99,6% rent ved HPLC.
Eksempel 7 Πηη N) 2-f2-(diethvlaminotethvll-5-ff2"(triphenvlmethv0aminoethvnamino-2H-f1lben20thioPvranof4.3.2-cdlindazol-8-ol (111 15 En 221 firehalset kolbe udstyredes med kondensator, mekanisk omrører, nitrogentilgang og -udgang, termometer med Therm-o-Watch kontrol og varmekappe.
Kolben påfyldtes 7 I toluen og 560 ml natrium-bis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid i toluenopløsning, og blandingen opvarmedes til 70° under nitrogen. Det faste amid, forbindelse 10 (350 g, 0,535 mol) tilsattes portionsvis. Den mørkerøde blanding 20 omrørles ved 80° i 4,5 timer, hvorpå den afkøledes til stuetemperatur natten over. TLC viste ingen tilstedeværelse af udgangsmaterialet. Reaktionsblandingen behandledes omhyggeligt med vand. Den første del af vandet, omkring 25 ml, resulterede i en kraftig reaktion. Derpå tilsattes i alt 3,5 I vand, og blandingen overførtes til et 30 I bægerglas, og det organiske lag separeredes. Remanensblandingen ekstraheredes 25 med ethylacetat og derpå med ethylacetat:tetrahydrofuran/1:1-blanding. Organiske lag separeredes i en 61 separationstragt og vaskedes med vand (11 pr. tragt, til neutral pH). De forenede organiske lag (62 I i alt) tørredes med Na2S04 (200 g pr. 10 I) natten over. Den filtrerede opløsning strippedes ned og tørredes azeotropt med 51 toluen. Til den næsten tørre faste remanens sattes 6 I methanol, og blandingen tilbagesvaledes i 30 rotationsinddampningsapparatet ved atmosfærisk tryk i 45 minutter. Kolben fjernedes og hensattes i et koldt rum natten over. Det faste stof opsamledes ved filtrering, vaskedes med 2 x 0,51 kold methanol og tørredes i en vakuumovn ved 40710 mm Hg natten over. Dette gav 316,7 g (92,5%) produkt, forbindelse 11, smp. 175,5-178°, hvilket var 98,3% rent ved HPLC. En 20 g prøve af dette materiale rekrystalliseredes 35 fra methanol:acetonitril;ethylacetat/250:250;300 ml til opnåelse af af to mængder af 19 DK 174623 B1 produktet: 16,26 g (81,3%), smp. 203-205°, 99,18% rent ved HPLC og 2,9 g (14,5%), smp. 201-203°, 98,52% rent ved HPLC.
Efter tørring natten over i en vakuumovn (200 mm, 45°, 15 timer) indeholdt begge 5 mængder noget acetonitril som remanent opløsningsmiddel. Dette vistes tydeligt ved 1H-NMR og mikroanalyse. Efter yderligere tørring i 15 timer ved 1,5 mm Hg/45° gav begge prøver tilfredsstillende analytiske data og var fri for acetonitril.
Eksempel 8 10 Rekrystallisation af hovedmasse
En 721 femhalset rundbundet kolbe udstyredes med kondensator, mekanisk omrører, varmeelement, nitrogentilgang og -udgang og dampbad. Den rå forbindelse 11 anbragtes i kolben under nitrogen, blandedes med methanol og acetonitril (14,5 I hver), og blandingen opvarmedes til 61 °C. Ethylacetat, 24 I, tilsattes, og blandingen 15 opvarmedes ved tilbagesvaling i 1 time. Den varme opløsning filtreredes i tre 201 glasballoner, som afkøledes natten over ved 2°C. Det meget krystallinske bundfald opsamledes ved filtrering i en 31 frittet glastragt, vaskedes med kold methanol (3 x 0,25 I) og tørredes i en Buflovac®-ovn ved 35712 mm Hg i 15 timer. Den uopløselige rest i 72 I kolben opløstes i methanol:acetonitril:ethyIacetat/2:1:41 blanding ved 20 tilbagesvaling i 30 minutter. Efter filtrering og afkøling som ovenfor gav den den anden portion af materialet (81 g). Modervæskerne gav efter yderligere afkøling to mængder mere. De ovennævnte partier tørredes, analyseredes, blendedes og sorteredes gennem en nummer 20 sigte til opnåelse af 1013 g penultimativ 11. Smp. 198-200°, 99,2% rent ved HPLC.
25
Eksempel 9 (Trin 01 5-r(2-aminoethvPamino1-2-f2-(diethvlamino)ethvn-2H-fnbenzothioDvranor4.3.2-cdiindazol-8-ol.trihvdrochlorid (4)
En 21 firehalset kolbe udstyredes med omrører, argonblanketadaptor, termometer 30 samt tilsætningstragt. Penultimativet (11) (12,8 g, 0,02 mol) blandedes under argon med 200 ml dichlormethan og opløstes ved tilsætning af 100 ml 2,2,2-trifluorethano]. Ascorbinsyre (0,21 g) sattes til opløsningen, efterfulgt af dråbevis tilsætning af 57 ml -9 N HCI. En gul-grøn opslæmning dannedes gradvist, og efter 5 minutters omrøring tilsattes 200 ml vand. Tofaseblandingen omrørtes i yderligere 10 minutter, og der 35 udtoges en TLC prøve. Der fremkom mere fast stof, og en yderligere mængde vand (2 x 150 ml) tilsattes til opløsning deraf. Omrøring fortsattes i yderligere 10 minutter. Den 20 DK 174623 B1 totale reaktionstid var 45 minutter. Reaktionsblandingen overførtes til en 1 I skilletragt forsynet med en indførsel-udførsel-adaptor for inert gas, og lagene adskiltes.
Vandlaget vaskedes med dichlormethan (3 x 100 ml). Det totale volumen af vandlaget var ca. 650 ml og det fortyndedes med 2600 ml ethanol. Den anden portion 5 ascorbinsyre, 0,21 g, tilsattes, efterfulgt af 42 ml ca. 9 N HCl/2-propanolopløsning.
Blandingen skylledes med argon, forsegledes og henstod i et koldt rum i 1,5 timer.
Derpå tilsattes en anden portion, 5 ml, HCI/2-propanolopløsning, og et bundfald begyndte at dannes. Den forseglede blanding henstod i et koldt rum i 7 timer.
Bundfaldet opsamledes ved filtrering under argon og vaskedes med 150 ml hexan. Det 10 våde creme-agtige faste stof opløstes i 75 ml vand, 0,11 g ascorbinsyre tilsattes, og opløsningen blandedes med 300 ml ethanol, efterfulgt af 15 ml af HCI/2-propanolopløsningen. Bundfaldet dannedes straks, og blandingen henstod under argon i det kolde rum i ti timer. Den meget tykke blanding filtreredes, og bundfaldet vaskedes med hexan, tørredes i en vakuumovn uden luftdyse (1 mm Hg, 15 stuetemperatur, P2O5) i 20 timer. Dette gav 8,85 g (86,5%) af et off-white fnugget fast stof, dek. >260°, 99,4% rent ved HPLC.
De samlede udbytter for trin K -> O er fra 50 til 55%.
Eksempel 10 20 5-amino-2-r2-fdiethvlamino)ethyll-2H-f11benzothioPvranor4.3.2-cdlindazol-9- ol.dihvdrobromid (7A)
En opløsning af 98 g (0,222 mol) 5-amino-N,N-diethyl-9-methoxy-2H-ri1benzothiopvranof4.3,2-cd1indazol-2-ethanamin,dihvdrochlorid (forbindelse 1A) i 900 ml 1,2-dichlorethan behandledes med 444 ml af en 1 M opløsning af bortribromid i 25 dichlormethan (0,444 mol). Blandingen opvarmedes til 50°C i 24 timer, hvorpå 200 ml af bortribromidopløsningen tilsattes, og reaktionen holdtes ved 50° i yderligere 24 timer. Blandingen afkøledes, og methanol (600 ml) tilsattes forsigtigt. Blandingen opvarmedes under tilbagesvaling i 3 timer og afkøledes derpå ved 0° i 48 timer. Det gule bundfald opsamledes ved sugefiltrering, vaskedes med kold methanol og 30 tørredes derpå ved 60°, 200 mm Hg til dannelse af 110,4 g 5-amino-2-[2- i'diethvlamino)ethvn-2H-[11benzothiopvrano[4.3.2-cd1indazol-9-ol.hvdrobromid med 1,8 ækvivalenter hydrogenbromid, smp. 305° (dek.), 98,36% rent ved HPLC.
Eksempel 11 35 N-f2(2(diethvlamino)ethvn-9-hvdroxv-2H-rHbenzothiopvranor4.3.2-Gd1indazol-5-vl-2-rftriphenvIrnethvDaminolacetamid f 10B) 21 DK 174623 B1
En opløsning af 29,52 g (0,182 mol) carbonyldiimidazol i 375 ml vandfrit DMF behandledes portionsvis med 61,1 g (0,193 mol) tritylglycin i løbet afen periode på 1 time. Blandingen omrørtes i 45 minutter, hvorpå 47 g (0,91 mol) 5-amino-2-[2-(diethylamino)ethyl]-2H-[1]benzothiopyrano[4,3,2-cdlindazol-9-ol,hydrobromid 5 (forbindelse 7A) tilsattes. Denne blanding omrørtes i 48 timer, derpå afdampedes DMF ved reduceret tryk til dannelse af en viskos mørk olie, som behandledes med 600 ml H20, og det resulterende gyldenbrune faste stof opsamledes ved sugefiltrering og vaskedes med H20. Dette faste stof suspenderedes i en blanding af 750 ml methanol og 50 ml triethylamin og opvarmedes under tilbagesvaling i 2 timer. Reaktionen 10 anbragtes i kulden i 48 timer og filtreredes derpå til dannelse af produktet som et gyldenbrunt fast stof, 48,55 g (80%), smp. 239-240,5, 94,58% rent ved HPLC.
Eksempel 12 2-f2-fdiethvlamino1ethvn-5-f(2-ftriphenvlmethvl1aminoethvl1amino-2H-15 ri1benzothiopyranof4.3,2-cd1indazol-9-ol Π1A)
Til en 80°C opløsning bestående af 94,6 ml af en 3,4 M opløsning af natrium-bis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid i toluen (0,325 mol) og 86 ml toluen sattes 43,0 g (0,065 mol) N-[2-[2-(diethylamino)ethyl]-9-hydroxy-2H-[1]benzothiopyrano[4,3,2-cdlindazol-5-yl]-2-[(triphenylmethyl)amino]acetamid (forbindelse 10B) portionsvis i 20 løbet af en periode på 45 minutter. Reaktionen holdtes ved 80°C i 2,5 timer, afkøledes derpå til 25eC og omrørtes i yderligere 18 timer og standsedes derefter med 47 ml H20. Det faste stof, som dannedes, anbragtes i en sintret glastragt og ekstraheredes ti gange med i alt 4500 ml chloroform. De forenede ekstrakter inddampedes til tørhed og genopløstes derpå i 310 ml varm ethylacetat, og det uopløselige materiale 25 frafiltreredes. Filtratet inddampedes igen til tørhed, og remanensen opvarmedes under tilbagesvaling i methanol (650 ml) i 0,5 timer og afkøledes derpå (3°) i 18 timer.
Sugefiltrering, efterfulgt af ovntørring gav 33,5 g gult fast stof, som igen tilbagesvaledes i methanol (525 ml), afkøledes, filtreredes og tørredes til dannelse af 31,6 g gult fast stof (76%), smp 137-139, 97,04% rent ved HPLC.
30
Eksempel 13 5-f(2-aminoethvl)amino1-2-r2-(diethvlamino)ethvn-2H-f11benzothioDvrano-r4.3.2-cdiindazol-9-ol.trihvdrochlorid (4A)
En mekanisk omrørt opløsning af 31 g (0,048 mol) 2-[2-diethylamino)ethyl]-5-[[2-35 [(triphenylmethyl)amino]ethyl]amino]-2H[1]benzothiopyrano[4,3,2-cd]indazol-9-ol (forbindelse 11A), 495 ml dichlormethan og 247 ml trifluorethanol omrørtes i 10 22 DK 174623 B1 minutter. En opløsning af 99 ml koncentreret HCI og 99 ml H20 tilsattes, og der omrørtes i 10 minutter, hvorpå yderligere 250 ml H20 tilsattes, og reaktionsblandingen omrørtes i 45 minutter. Blandingen overførtes til en skilletragt, lagene adskiltes, og det organiske lag drænedes. Det vandige lag vaskedes med yderligere 200 ml 5 dichlormethan, behandledes derpå med 750 ml ethanol og 20 ml 6,22M isopropanolisk hydrogenchlorid og afkøledes derpå i 2,5 timer. Blandingen filtreredes, og det hvide faste stof opløstes i 250 ml H20. Ethanol (700 ml) og 5 ml 6,22 M isopropanolisk hydrogenchlorid tilsattes, og blandingen afkøledes (-S*) i 18 timer. Det hvide faste stof opsamledes ved sugefiltrering til dannelse af 21,02 g produktet, smp. 270°, (dek.) 10 98,91 % rent ved HPLC.
Claims (12)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af et substitueret benzo(chalcogeno)[4,3,2-cd]indazol med formlen I 5 /Ri· Rg N-N—D—N I! il 1 A XX iJ u)
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, hvor reaktionstiden er fra 15 til 20 timer ved en temperatur fra 50°C til 65°C, og n er 1, og Z er methyl.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, hvor den alkoxysubstituerede forbindelse i trin (a) er 5-amino-N.N-diethvl-8-methoxv-2H-[1]benzo(chalcoaenoH4.3.2-cdlindazol-2- 10 ethanamin.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, hvor X er svovl i trin (a), og det organiske opløsningsmiddel er en blanding af dichlormethan og 1,2-dichlorethan i et forhold på 1:1. 15
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, hvor der i trin (b) anvendes et forhold mellem en forbindelse med formel III og reaktanter Ι,Τ-carbonyldiimidazol og N-tritylglycin fra 1:2:2 til 1:3:3.
5 N-N-D-N II 1 XRZ jf/SrS (mi (H01nH^JLxAJ mz 10 hvori X, n, D, R1 og R2 er som beskrevet ovenfor, (b) omdanner den primære amin med formlen III til den tilsvarende tritylbeskyttede forbindelse ved omsætning med N-acylimidazolderivatet afledt fra omsætningen mellem 1,1’-carbonyldiimidazol og en N-tritylaminosyre i Ν,Ν-dimethylformamid til 15 dannelse af et salt af den tilsvarende tritylbeskyttede aminosyreforbindelse med formlen IV A /R1 N N—D—N 20 (Η0)η-θΓϊΐ R2 <IVA) NHCQNHTr hvori X1f R·,. R2, D og n er som beskrevet ovenfor, Q er en ligekædet eller forgrenet 25 alkylengruppe med fra én til fire carbonatomer, og Tr er C(C6H5)3, (c) udfælder et salt af en forbindelse med formel IV A ovenfor og udvinder en forbindelse med formel IV A, (d) reducerer carbonyldelen af en forbindelse med formel IV A til den tilsvarende methylenholdige forbindelse med formel V A 30 /R1 N N—D-N^ (H0)_^VVS "2 (VA) n JJL ' Λ
35 I. NHCH2QNHTr DK 174623 B1 (e) renser en forbindelse med formel VA ved omkrystallisation og (0 fjerner den tritylbeskyttende gruppe fra en forbindelse med formel VA ved omsætning med en syre til fremstilling af en forbindelse med formel I ovenfor.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, hvor udfældningsmidlet i trin (c) er vand, og udvinding af forbindelsen med formel IV A sker ved hjælp af triethylamin i en methanol-ethylacetat-blanding.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, hvor reduktionsmidlet i trin (d) er natrium-bis(2-25 methoxyethoxy)-aluminiumhydrid, og reduktionen sker i toluen, og produktet ekstraheres med ethylacetat og dernæst med en ethylacetat-tetrahydrofuran-blanding i et forhold på 4:1 til 1:1.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 1, hvor rensemidlet i trin (e) er methanol, acetonitril og 30 ethylacetat i et forhold på fra 1:1:1 til 1:1:2.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 1, hvor reaktionsblandingen i trin (f) er en tofaseblanding af dichlormethan og trifluorethanol i et forhold på 2:1 og vand, reaktionstiden er fra 30 minutter til 90 minutter ved stuetemperatur, syren er saltsyre. 35 DK 174623 B1
10 N-[2-[2-(diethylamino)ethyl]-9-hydroxy-2H-[1]benzothiopyrano[4,3,2-cd]indazol-5-yl-2-[(triphenylmethyl)amino]acetamid.
10. Fremgangsmåde ifølge Krav 1 til fremstilling af forbindelser valgt fra gruppen 5-[(2-aminoethyl)amino]-2-[2-(diethylamino)ethyl]-2H-[l]benzothiopyrano[4,3,2-cd1indazol-8-ol,trihvdrochlorid, 5-[(2-aminoethyl)amino]-2-[2*diethylamino)ethyl]-2H-[1]benzothiopyrano[4,3,2-5 cdlindazol-9-ol.trihvdrochlorid.
10 Ri R, HND' -S 3 15 eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, hvori X er oxygen, svovl eller selen, D og D' kan være ens eller forskellige og er en ligekædet eller forgrenet alkylengruppe med fra to til otte carbonatomer, Ri og R2 kan være ens eller forskellige og er hydrogen eller en alkylgruppe med fra to 20 til otte carbonatomer, som kan substitueres med hydroxy, R3, R4. R5 og R6 kan være ens eller forskellige og er hydrogen eller hydroxy, hvilken fremgangsmåde omfatter, at man (a) omsætter en alkoxysubstitueret forbindelse med formlen II 25 A N-N-D-N^ Rz 1111 U0,n~XXxJU nh2 hvori X, Ri, R2 og D er som beskrevet ovenfor, Z er alkyl med fra én til fire carbonatomer, og n er et helt tal fra ét til fire, 35 med et overskud af bortribromid i et egnet organisk opløsningsmiddel, dernæst med methanol til dannelse af en hydroxyleret forbindelse med formlen III DK 174623 B1 Λ
11. Mellemprodukt med formlen IV A, kendetegnet ved, at det er valgt blandt N-[2-[2-(diethylamino)ethyl]-8-hydroxy-2H-[1]benzothiopyrano[4,3,2-cd]indazol-5-yl-2- [(triphenylmethyl)amino]acetamid og
12. Mellemprodukt med formlen V A, kendetegnet ved, at det er valgt blandt 2-[2-(diethylamino)ethyl]'5'[(2-triphenylmethyl)aminoethyl]amino2H- 15 [1]benzothiopyrano[4,3,2-cd]indazol-8-ol, eller 2-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(2-triphenylmethyl)aminoethyl]-amino-2H- [1]benzothiopyrano[4,3,2-cd]indazol-9-ol.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2902187A | 1987-03-23 | 1987-03-23 | |
| US2902187 | 1987-03-23 | ||
| US14910388 | 1988-02-11 | ||
| US07/149,103 US4806654A (en) | 1987-03-23 | 1988-02-11 | Processes for the preparation of benzo(chalcogeno)(4,3,2-cd)indazoles and intermediates thereof |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK156888D0 DK156888D0 (da) | 1988-03-22 |
| DK156888A DK156888A (da) | 1988-09-24 |
| DK174623B1 true DK174623B1 (da) | 2003-07-28 |
Family
ID=26704423
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK198801568A DK174623B1 (da) | 1987-03-23 | 1988-03-22 | Fremgangsmåde og mellemprodukter til fremstilling af benzo-(chalcogeno)-[4,3,2-cd]indazoler |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4806654A (da) |
| EP (1) | EP0284966B1 (da) |
| JP (1) | JP2648165B2 (da) |
| KR (1) | KR960001477B1 (da) |
| AU (1) | AU605551B2 (da) |
| DE (1) | DE3867280D1 (da) |
| DK (1) | DK174623B1 (da) |
| ES (1) | ES2039265T3 (da) |
| FI (1) | FI93730C (da) |
| GR (1) | GR3003513T3 (da) |
| IE (1) | IE61090B1 (da) |
| NO (1) | NO171161C (da) |
| NZ (1) | NZ223761A (da) |
| PH (1) | PH25229A (da) |
| PT (1) | PT87040B (da) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ303528A (en) * | 1995-02-27 | 1998-08-26 | Sanofi Winthrop Inc | Benzothiopyran[4,3,2-cd]indazole derivatives and medicaments |
| US6747039B2 (en) | 2002-03-12 | 2004-06-08 | Albany Molecular Research, Inc. | Aza-benzothiopyranoindazoles with antitumor activity |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1381442A (en) * | 1972-05-02 | 1975-01-22 | Searle & Co | Process for the preparation of prostaglandin precursors |
| CH577464A5 (da) * | 1972-09-22 | 1976-07-15 | Ciba Geigy Ag | |
| JPS559517B2 (da) * | 1973-07-16 | 1980-03-10 | ||
| US4604390A (en) * | 1983-01-06 | 1986-08-05 | Warner-Lambert Company | Antibacterial benzo(chalcogeno)[4,3,2-cd]indazoles |
| CA1206153A (en) * | 1983-01-06 | 1986-06-17 | Donald F. Worth | Benzothiopyrano ¬4,3,2-cd| indazole compositions and methods for their production and use |
| CA1251451A (en) * | 1984-06-29 | 1989-03-21 | Ellen M. Berman | Benzoseleno¬4,3,2-cd|indazole compositions and methods for their production and use |
| CA1251450A (en) * | 1984-06-29 | 1989-03-21 | David B. Capps | Benzopyrano¬4,3,2-cd|indazole compositions and methods for their production and use |
-
1988
- 1988-02-11 US US07/149,103 patent/US4806654A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-23 IE IE48888A patent/IE61090B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 AU AU12124/88A patent/AU605551B2/en not_active Ceased
- 1988-03-04 NZ NZ223761A patent/NZ223761A/xx unknown
- 1988-03-21 FI FI881327A patent/FI93730C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-03-21 PH PH36668A patent/PH25229A/en unknown
- 1988-03-22 NO NO881251A patent/NO171161C/no unknown
- 1988-03-22 ES ES198888104592T patent/ES2039265T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-22 DK DK198801568A patent/DK174623B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-03-22 PT PT87040A patent/PT87040B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-03-22 EP EP88104592A patent/EP0284966B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-22 DE DE8888104592T patent/DE3867280D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-22 JP JP63065950A patent/JP2648165B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-23 KR KR1019880003106A patent/KR960001477B1/ko not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-01-03 GR GR910402161T patent/GR3003513T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK156888D0 (da) | 1988-03-22 |
| KR880011156A (ko) | 1988-10-26 |
| PT87040B (pt) | 1992-07-31 |
| PH25229A (en) | 1991-03-27 |
| IE61090B1 (en) | 1994-09-21 |
| FI93730C (fi) | 1995-05-26 |
| EP0284966A1 (en) | 1988-10-05 |
| AU605551B2 (en) | 1991-01-17 |
| JPS646277A (en) | 1989-01-10 |
| KR960001477B1 (ko) | 1996-01-31 |
| NO171161B (no) | 1992-10-26 |
| US4806654A (en) | 1989-02-21 |
| EP0284966B1 (en) | 1992-01-02 |
| DE3867280D1 (de) | 1992-02-13 |
| DK156888A (da) | 1988-09-24 |
| GR3003513T3 (da) | 1993-03-16 |
| JP2648165B2 (ja) | 1997-08-27 |
| FI881327L (fi) | 1988-09-24 |
| AU1212488A (en) | 1988-09-22 |
| IE880488L (en) | 1988-09-23 |
| FI881327A0 (fi) | 1988-03-21 |
| ES2039265T3 (es) | 1993-09-16 |
| FI93730B (fi) | 1995-02-15 |
| NO171161C (no) | 1993-02-03 |
| NO881251D0 (no) | 1988-03-22 |
| PT87040A (pt) | 1988-04-01 |
| NZ223761A (en) | 1990-10-26 |
| NO881251L (no) | 1988-09-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20150016297A (ko) | 특정 2-(피리딘-3-일)티아졸의 제조 방법 | |
| PL177730B1 (pl) | Pochodne galantaminy oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodne galantaminy | |
| FI91409C (fi) | Menetelmä ja välituotteita uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten karbonyyliamino(tetrahydropyrrolo tai heksahydropyrido)/3,2,1-jk//1,4/bentsodiatsepinonijohdannaisten valmistamiseksi | |
| FI59099B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla substituerade 6-fenyl-4h-s-triazolo-/3,4c/-tieno-/2,3e/-1,4-diazepiner | |
| CN105473544A (zh) | 3-(5-取代的氧-2,4-二硝基-苯基)-2-氧-丙酸酯的化合物，方法及其应用 | |
| GB2229723A (en) | Thieno-triazolo-diazepine derivatives | |
| FI76578B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 5-(3-pyridyl)-1h,3h-pyrrolo/1,2-c/ tiazol-7-karboxi- och karbotioamider. | |
| US20070232799A1 (en) | PROCESS FOR PREPARING 6-ARYL-4H-S-TRIAZOLO[3,4-c]-THIENO[2,3-e]-1,4-DIAZEPINES | |
| PL207639B1 (pl) | Pirydo-tieno-diazepiny, sposoby wytwarzania i kompozycje farmaceutyczne je zawierające, ich zastosowanie oraz półprodukty | |
| FI97883C (fi) | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen glyserolijohdannaisen valmistamiseksi | |
| EP0284966B1 (en) | Processes for the preparation of benzo (chalcogeno)[4,3,2-CD] indazoles | |
| JPWO1993012116A1 (ja) | チエノイミダゾピリドン誘導体 | |
| US7030243B1 (en) | Process for making camptothecin derivatives | |
| US6426417B1 (en) | Processes and intermediates useful to make antifolates | |
| CA2548543C (en) | Process for making camptothecin derivatives | |
| PL94079B1 (en) | Manufacture of novel naphthyridine derivative [jp57150693a] [jp1194027c] | |
| Ahmed et al. | A straightforward and mild method of tethering monosaccharides to thieno [2, 3-d] pyrimidinones via the copper (I)-catalyzed azide-alkyne ‘Click Chemistry’ | |
| JP2010502607A (ja) | （３−アルキル−５−ピペリジン−１−イル−３，３ａ−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−アミノ誘導体および中間体の合成のための方法および合成のための中間体 | |
| CN109928968A (zh) | 一类制备抗癌药物的中间体 | |
| CZ20002962A3 (cs) | Způsob a meziprodukty, použitelné k přípravě antifolátů | |
| JPS62142179A (ja) | マイトマイシン誘導体の製造法 | |
| PL116803B1 (en) | Process for the preparation of n,n',n"-triethylenothio-phosphoramide | |
| MXPA99010795A (en) | Procedure and intermediaries to obtain secretagogos of the hormone of the growth | |
| HU185318B (en) | Process for preparing pyrimid 0/6,1-a/ isoquinolin-4-one derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed | ||
| PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |