DK174995B1 - Substitueret 3-propenylcephem-derivat, fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutisk præparat indeholdende en sådan forbindelse og anvendelse af en sådan forbindelse til fremstilling af et præparat til behandling af sygdomme forårsaget af bakterier - Google Patents

Description

DK 174995 B1

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 3-propenylcephemderivater, der kan anvendes som antibakterielle midler. Herudover tilvejebringer opfindelsen en fremgangsmåde til fremstilling af det omhandlede 3-propenylcephem-derivat, farmaceutiske præparater indeholdende en sådan 5 forbindelse og anvendelse af en sådan forbindelse til fremstilling af et præparat til behandling af sygdomme og tilstande forårsaget af baktener.

Cephem-derivater med ammoniumgruppe er kendt fra for eksempel de offentliggjorte japanske patentansøgninger nr. 174,387/83, 198,490/83, 10 130,295/84, 172,493/84, 219,292/84, 97,983/85,197,693/85 eller 5,084/86.

Specielt cephem-derivatet med en ammoniumpropenylgruppe ved 3-stillingen, der ligner den omhandlede forbindelse, er omhandlet i de japanske offentliggjorte patentansøgninger nr. 172,493/84 og 5.084/86.

15

Det har nu overraskende vist sig, at cephem-derivater med en ammoniumpropenylgruppe ved 3-stillingen heraf og en fluor-substitueret lavere-alkoxyiminogruppe i sidekæden ved 7-stillingen udviser glimrende antibakterielle virkninger.

20

Opfindelsen angår 3-pnopenylcephem-derivater med den almene formel (I): Ν' U mO~CONH^nj—f-'S's

h,NAs^ ch=chch2-a I

O R1 COO- 25 (I) DK 174995 B1 2 hvori Ri betegner en fluor-substitueret lavere-alkyigruppe, og A betegner en cyclisk eller acyclisk ammoniumgruppe som defineret nedenfor, og farmaceutisk acceptable salte heraf.

5 Som eksempler på den fluor-substituerede lavere-alkyigruppe betegnet Ri i formel (I) kan nævnes fluormethyl, difluormethyl, 2-fluorethyl, 2,2-difluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, 1-fluorethyl, 2-fluorpropyl, 1-{fluormethyl)-2-fluorethyl, 3-fluorpropyl og lignende, idet fluormethyl specielt foretrækkes.

10 Når A betegner en acyclisk ammoniumgruppe er det en gruppe med formlen: ^2 + ' -N-R4 R3 15 hvon R2, R3 og R4 er ens eller forskellige og hver især er valgt blandt lavere-alkyl, hydroxyl-substitueret lavere-alkyl, carbamoyl-substitueret lavere-alkyl, cyano-substitueret lavere-alkyl, amino, (lavere-alkyl)-carbonylamino- substitueret lavere-alkyl, aminosulfonyl-aminocarbonyl-substitueret lavere-20 alkyl, (lavere-alkyl)-sulfonylaminocarbonyl-substitueret lavere-alkyl, (lavere-alkyl)aminocarbonyl-substitueret lavere-alkyl, hydroxyl- og carbamoyl- substitueret lavere-alkyl, hydroxyl- og hydroxy(lavere-alkyl)aminocarbonyl-substitueret lavere-alkyl, (lavere-alkyloxy)aminocarbonyl-substitueret lavere-alkyl, hydroxyaminocarbonyl-substitueret lavere-alkyl, carbamoyl(lavere-25 alkyl)aminocarbonyl-substitueret lavere-alkyl, hydroxy(lavere-alkyl)amino- carbonyl-substitueret lavere-alkyl, (lavere-alkyl)amino-substitueret lavere-alkyl, lavere alkyl substitueret med (lavere alkoxy)carbonyl og med di(lavere alkylamino), di(lavere-alkyl)amino-substitueret lavere-alkyl, di(lavere- DK 174995 B1 3 alkyl)amino- og hydroxyl-substitueret lavere-alkyl, ureido, hydroxyl, carboxyl, carboxyl-substitueret lavere-alkyl, hydroxyl- og carbamoyl-substitueret lavere-alkyl, lavere-alkoxy-substitueret lavere-alkyl, diflavere-alkyl)aminocarbonyl-substitueret lavere-alkyl, dicarbamoyl-substitueret lave-5 re-alkyl, bis[hydroxy(lavere-alkyl)]aminocarbonyl-substitueret lavere-alkyl, dlhydroxyl-substitueret lavere-alkyl, trihydroxyl-substitueret lavere-alkyl, bis[hydroxy-(lavere-alkyl)]amjno-substitueret lavere-alkyl, amino-substitueret lavere-alkyl, oxo-substitueret lavere-alkyl, di-lavere-alkyl-substitueret lavere-alkyl, 5-leddet heterocyclisk-substltueret lavere-alkyl, hvori heterocyclen er 10 pyrazolyl, imidazolyl, oxadiazolyl eller tetrazolyl.

Når A betegner en cyclisk ammoniumgruppe er det en gruppe med formlen: 9 DK 174995 B1 4 R, R, R, R,

-O -O* -O -O

5 R,

» -'© "gi jgL

\J>

~χ^/ ^ V

15 S · *\_/No * 9 (/ r5 /~\ ,.s 20 --N- N -J5 O · ^ hvori R5 betegner en gruppe valgt blandt lavere-alkyf, carbamoyl-substitueret 25 lavere-alkyl, amino-substitueret lavere-alkyl, hydroxyl-substitueret lavere-alkyl, carboxyl-substitueret lavere-alkyl, cyano-substitueret lavere-alkyl, di- t hydroxyl-substitueret lavere-alkyl og ureido-substitueret lavere-alkyl-grupper, idet den cycliske ammoniumgruppe eventuelt på ringen indeholder en eller 30 flere substituenter valgt blandt hydroxyl-substitueret lavere-alkyl, hydroxyl, formyl, sulfon, carboxyl-substitueret lavere-alkyl, carbamoyl, sulfamoyl, car- 5 DK 174995 B1 boxyl, hydroxyimino-substitueret lavere-alkyl, imino-substitueret lavere-alkyl, bis[hydroxy(lavere-alkyl)]aminocarbamoyl, hydroxy(lavere-alkyl)amino-carbonyl, amino, morpholinocarbonyl, carboxy(lavere-alkyloxy)-substitueret lavere-alkyl, carboxy lavere-alkylthio og lavere-alkyl-grupper.

5

Eksempler på den lavere-alkylgruppe i definitionen for A (R2 - R5) i formlen (I) kan være alkylgrupper med 1-4 carbonatomer, som fx methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, sec-butyl og t-butyl.

10 Som ikke-toxiske salte af forbindelserne med formel (I) kan nævnes deres farmaceutisk acceptable salte, som fx alkalimetalsalte, som natriumsalte og kaliumsalte; ammoniumsalte; kvatemære ammoniumsalte, som fx tetra-ethylammoniumsalte og betainsalte; jordalkalimetalsalte, som fx caiciumsalte og magnesiumsalte; uorganiske syresalte, som hydrochlorider, hydrobromi- 15 der, hydroiodider, sulfater, carbonater og bicarbonater; organiske carboxyla-ter, som acetatet, maleater, lactater og tartrater, organiske sulfonater, som methansulfonat, hydroxymethansulfonat, hydroxyethansulfonat, taurinsalte, benzensulfonater og toluensulfonater; aminosyresalte, som fx argininsalte, lysinsalte, serinsalte, aspartater og glutamater; aminsalte, som fx trimethyl- 20 aminsalte, triethylaminsalte, pyridinsalte, procainsalte. picolinsalte, dicyclo-hexylaminsalte, Ν,Ν'-dibenzylelthylendiaminsalte, N-methylglucaminsalte, diethanolaminsalte, triethanolaminsalte, tris(hydroxymethylamino)methan-salte og phenethylbenzylaminsalte.

25 Hver af de omhandlede forbindelser med formlen (I) har en syn-isomer (Z) og en anti-isomer (E) i forhold til den stereoskopiske konfiguration af følgende gruppe: 30 DK 174995 B1 6 -C- tt

N

, V0-R, 5 Skønt begge isomere falder inden for den foreliggende opfindelses rammer, er syn-isomerene de foretrukne på grund af deres antibakterielle virkninger.

De omhandlede forbindelser kan fremstilles på følgende måde: 10 Forbindelserne med formel (I) og deres farmaceutisk acceptable salte kan hver for sig opnås ved at omsætte en forbindelse med formel (II): 15 J,^~C0NHJn^ch=chch1x (11) H,N S'* %_RiCr ςΟΟΗ hvor 20 Ri betegner en fluor-substitueret lavere-alkylgruppe, og X betegner et halogenatom, en forbindelse, hvon amino- og/eller carbo-xylgruppen er beskyttet med beskyttende gruppe/gmpper eller et salt heraf, med en forbindelse med den almene formel (III) 25 A1 (III) hvori A' betegner en amin svarende til A, en forbindelse, hvori den/de funktionelle gruppe/gnipper er beskyttet med beskyttende gruppe/grupper eller et 30 salt heraf, efterfulgt af eventuel fjernelse af den beskyttende/de beskyttende gruppe/grupper.

DK 174995 B1 7

Som halogenatomer betegnet med X i ovennævnte formel (III) kan nævnes iodatomet, bromatomet og chloratornet.

Ovennævnte omsætning udføres ved en reaktionstemperatur 5 ved -10°C til 60°C, fortrinsvis ved 0-40°C. Som reaktionsopløsningsmiddel kan anvendes et vandfrit organisk opløsningsmiddel. Anvendelige organiske opløsningsmidler kan for eksempel være lavere-alkylnitriler, som acetonitril og propionnitril; halogenerede lavere-al-10 kaner, som fx chlormethan, dichlormethan og chloroform; ethere, som fx tetrahydrofuran, dioxan og ethylether; amider, som fx dimethylformamid; estere, som fx ethyl-acetat; ketoner, som fx acetone; carbonhydrider, som fx benzen; alkoholer, som fx methanol og ethanol; og 15 sulfoxider, som fx dimethylsulfoxid, samt blandede opløsningsmidler heraf.

Fjernelsen af den/de beskyttende gruppe/grupper kan udføres på kendt måde inden for fagområdet, afhængig af arten af gruppen, fx ved hydrolyse eller reduktion.

20 Som salte af forbindelserne med formel (II) og (III) og de beskyttende grupper for forbindelserne kan anvendes sådanne, der rutinemæssigt anvendes, så længe som de ikke har uheldig indvirkning på ovennævnte omsætning.

Eksempler på beskyttende grupper for aminogruppen om-25 fatter formylgruppen, acetylgruppen, chloracetylgruppen, dichloracetylgruppen, phenacetylgruppen, thienylacetyl-gruppen, t-butoxycarbonylgruppen, ben2yloxycarbonylgrup-pen, tritylgruppen, p-methoxybenzylgruppen, diphenyl-methylgruppen, benzylidengruppen, p-nitrobenzylidengrup-30 pen og m-chlorbenzylidengruppen. Som eksempler på beskyttende grupper for carboxygruppen kan nævnes p-methoxybenzylgruppen, p-nitrobenzylgruppen, t-butylgruppen, DK 174995 B1 8 methylgruppen, 2,2,2-trichlorethylgruppen, diphenylmeth-ylgruppen og pivaloyloxymethylgruppen. Anvendelse af et silylerende middel, som fx N,O-bis(trimethylsilyl)acet-amid, N-methyl-N-(trimethylsilyl)acetamid, N-methyl-N-5 (trimethylsilyl)trifluoracetamid eller N-(trimethylsilyl) acetamid er bekvemt, fordi et sådant silylerende middel kan beskytte både amino- og carboxylgrupper på samme tid.

Som salte af forbindelserne med formel (II) og (III) 10 kan passende udvælgelse foretages ud fra deres salte, som fx alkalimetalsalte, som natriumsalte og kaliumsalte; jordalkalimetalsalte, som calciumsalte og magnesiumsalt, ammoniumsalte; kvaternære ammoniumsalte, som fx triethylammoniumsalte og betainsalte; uorganiske sy-15 resalte, som fx hydrochlorider, hydrobromider, sulfater, carbonater, hydroioder og bicarbonater; organiske carb-oxylater, som acetater, trifluoracetater, maleater, lac-tater og tartrater; organiske sulfonater, som methan-sulfonater, hydroxymethansulfonater, hydroxyethansulfo-20 nater, taurinsalte, benzensulfonater og toluensulfonater; aminsalte, som trimethylaminsalte, triethylamin-salte, pyridinsalte, procainsalte, picolinsalte, dicyc-lohexylaminsalte, N,N'-dibenzylethylendiaminsalte, N-methylglucaminsalte, diethanolaminsalte, triethanol-25 aminsalte, tris(hydroxymethylamino)methansalte og phen-ethylbenzylaminsalte; aminosyresalte, som argininsalte, aspartater, lysinsalte, glutamater, serinsalte og glycin-salte.

De omhandlede forbindelser udviser stærke antibakteriel-30 le virkninger over for både gram-positive og gram-negative bakterier og er derfor som værdi som antibakteriel-le midler. Forbindelserne anvendes til at behandle sygdomme forårsaget af bakterier.

Når de omhandlede forbindelser skal anvendes som injek- DK 174995 B1 9 tionspræparater, administreres de generelt i en daglig dosis på 100 mg/10 g i 1-4 portioner, enten intravenøst eller intramusculært. Dosis kan forøges eller formindskes afhængig af alderen og sygdommens sværhedsgrad.

5 Injektionsopløsningerne kan fremstilles på kendt måde.

For eksempel kan den omhandlede forbindelse formuleres til et injektionspræparat ved at opløse forbindelsen i destilleret vand, eventuelt i nærværelse af et isoto-nisk middel, et solubiliseringsmiddel og/eller andre 10 lignende forbindelser. Herefter kan de fyldes som pulvere i en ampul, hvorved der opnås injektionspræparater ved opløsning inden brugen. Til opløsning af injektionspræparater anvendes destilleret vand, fysiologisk saltvand, glucoseinjektionsopløsninger, aminosyreinfusions-15 væsker eller lignende ved administreringen.

En forbindelse med den nævnte formel (II), dvs. et mellemprodukt? en forbindelse, hvor amino- og/eller carb-oxylgruppen/grupperne er beskyttet med en beskyttende gruppe eller salte af disse forbindelser, er alle hid-20 til ukendte forbindelser. Disse forbindelser kan fremstilles ved, at man omsætter en forbindelse med formlen:

N --- C- COOH

X~y

H2N \o - R

hvori har ovenfor anførte betydninger, et reaktionsdygtigt syrederivat deraf, en forbindelse, hvori en aminosyre er beskyttet med en beskyttende gruppe, eller et 25 salt af forbindelsen, med en forbindelse med formlen: DK 174995 B1 10

Η N

° [ CH « CHCH2X

COOH

hvor X har ovenfor anførte betydning, en forbindelse, hvori en carboxylgruppe er beskyttet med en beskyttende gruppe, eller et salt heraf, efterfulgt af eventuel fjernelse af den beskyttende gruppe, og/eller omdannel-5 se af et halogenatom betegnet X til et andet halogen-atom.

Ovennævnte omsætning kan udføres under almindelige reaktionsbetingelser for N-acylering. For eksempel kan omsætningen udføres ved en temperatur fra -50°C til 50°C 10 i et inert opløsningsmiddel, som for eksempel tetrahydro-furan, ethylacetat, acetone, Ν,Ν-dimethylformamid, aceto-nitril, dioxan eller et blandet opløsningsmiddel heraf.

Som det reaktive syrederivat af forbindelse med formel (IV) kan for eksempel nævnes et syrehalogenid, som syre-15 chlorid, syrebromid osv., et symmetrisk syreanhydrid, et blandet syreanhydrid, en aktiv ester, et aktivt syreamid og lignende.

Dersom en fri carboxylsyre med formel (IV) eller et salt heraf anvendes ved omsætningen, foretrækkes det at udfø-20 re omsætningen i nærværelse af et almindeligt kondenserende middel, sora for eksempel N,N1-dicyclohexylcarbo-diimid, p-toluensulfonsyre og lignende.

Omdannelsen af et halogenatom betegnet X til et andet halogenatom udføres på almindelig måde. For eksempel 25 kan der fremstilles en forbindelse med formel (II), hvori X betegner et iodatora, dersom en forbindelse med formel (II), hvori X betegner chlor, omsættes med et al- DK 174995 B1 11 kalimetaliodid.

Yderligere er også mellemprodukterne med nedenstående formel (VI) også hidtil ukendte forbindelser: /7—— b6 X J N (71)

H2N NOCH2F

hvori Rg betegner en carboxylgruppe, en halogencarbonyl-5 gruppe, en carbamoylgruppe eller en cyanogruppe, en forbindelse, hvori amino- og/eller carboxylgruppen/grupperne er beskyttet med en beskyttende gruppe , eller et salt heraf.

Eksempler på beskyttende grupper for aminogruppen og 10 carboxylgruppen er samme grupper som angivet for forbindelsen med formel (II) .

Ovennævnte forbindelser kan for eksempel fremstilles som angivet nedenfor.

12 DK 174995 B1 NC - C - CONH_ « N-oh ,VI1'

N-n— C — COOH

Il N I! * u As/ N\ (XIV)

H2N OH

NC - C - CONH- n N^och2f (vi1i> * N -π— c — cox \ NC - C - CN AS/N *1 \

" (IX) H2N \cH F

N

0CH2F (X: halogen atom) / (XV) Ψ /

V N -π— C — COOH

H2N .N ^ Z - C - CN \ (XIII)

HN ^ η ίγ, z OCH F

” >N

^OCH2F

N -π— C —CONH-

As/ »x T Η M \

n2 OCH2F

N [| C CN —(vtt ) J1 n n ^ UII)

Η N N

Z ^OCH2F

(XI) DK 174995 B1 13

Forbindelsen med formel (VIII) kan fremstilles ved omsætning af en forbindelse med formel (VII) med en halogenf luormethan i et inert opløsningsmiddel.

Som halogenfluormethanen kan for eksempel nævnes brom-5 fluormethan, iodfluormethan og lignende.

Omsætningen udføres ved en temperatur, der ligger fra -30°C til 100°C.

Forbindelsen med formel (IX) kan fremstilles ved omsætning af en forbindelse med formel (VIII) med et dehydra-10 tiserende middel i et inert opløsningsmiddel. Som reaktionstemperatur foretrækkes det at anvende stuetemperatur eller en temperatur herover. Det dehydratiserende middel kan for eksempel være phosphoroxychlorid, thionylchlorid og lignende.

15 Forbindelsen med formel (X) kan fremstilles ved omsætning af forbindelsen med formel (IX) med ammoniak og/eller et ammoniumsalt i et inert opløsningsmiddel som vand, en lavere-alkohol, acetone eller chloroform. En passende reaktionstemperatur kan*ligge fra -20°C til stuetempera-20 tur. Ammoniumsaltet kan være ammoniumchlorid, ammonium-acetat, ammoniumsulfat eller lignende.

Forbindelsen med formel (XI) kan fremstilles ved omsætning af forbindelsen med formel (X) med et halogenerende middel, som fx gasformigt brom, gasformigt chlor osv., 25 for at opnå halogenering efterfulgt af omsætning af forbindelsen med et alkalimetalthiocyanat, fortrinsvis i nærvær af en base. En passende reaktionstemperatur kan ligge fra -20°C til stuetemperatur. Som et alkallmetal-thiocyanat kan anvendes kaliumthiocyanat, natriumthio-30 cyanat og lignende.

En forbindelse med formel (XII), en forbindelse, hvori DK 174995 B1 14 aminogruppen er beskyttet med en beskyttende gruppe, eller et salt heraf, kan fremstilles ved hydrolyse af en forbindelse med formel (XI), en forbindelse, hvori aminogruppen er beskyttet med en beskyttende gruppe, eller et 5 salt heraf, i nærvær af et oxiderende middel og en base, eventuelt fulgt af fjernelse af den beskyttende gruppe.

Omsætningen kan udføres ved en reaktionstemperatur på fra 0 til 70°C i vand, en pufferopløsning eller et blandet opløsningsmiddel af førstnævnte med en lavere-alko-10 hol.

Hydrogenperoxid, oxygen og lignende kan anvendes som det oxiderende middel; natriumhydroxid, kaliumhydroxid eller lignende som basen.

En forbindelse med formel (XIII), en forbindelse, hvori 15 aminogruppen er beskyttet med en beskyttende gruppe, eller et salt heraf, kan fremstilles ved hydrolyse af en forbindelse med formel (XII), en forbindelse, hvori aminogruppen er beskyttet med en beskyttende gruppe, eller et salt heraf, i nærvær af en base, eventuelt efterfulgt 20 af fjernelse af den beskyttende gruppe.

Arten af basen, opløsningsmidlerne og reaktionstemperaturerne kan være de samme som beskrevet for reaktionsforløbet fra forbindelse (XI) til forbindelse (XII).

Yderligere kan en forbindelse med formel (XIII), en for-25 bindelse, hvori aminogruppen er beskyttet med en beskyttende gruppe, eller et salt heraf, også fremstilles ved at omsætte en forbindelse med formel (XIV), hvori amino-og/eller carboxylgruppen/grupperne er beskyttet med en beskyttende gruppe, med en halogenfluormethan, eventuelt 30 efterfulgt af fjernelse af den beskyttende gruppe.

Halogenfluormethanen kan omfatte bromfluromethan, iod- DK 174995 B1 15 fluormethan eller chlorfluormethan.

Omsætningen kan udføres i et inert opløsningsmiddel ved en reaktionstemperatur, der ligger fra -30° til 100°C.

Eksempler på det inerte opløsningsmiddel, der kan anven-5 des, omfatter sulfoxider, som dimethylsulfoxid, amider, som fx N,N-dimethylacetamid, formamid, hexamethylphos-phoryltriamid, ketoner, som fx acetone, eller et blandet opløsningsmiddel heraf.

En forbindelse med formel (XV), en forbindelse, hvori 10 aminogruppen er beskyttet med en beskyttende gruppe, eller et salt heraf, kan fremstilles ved omsætning af en forbindelse med formel (XIII), en forbindelse, hvori aminogruppen er beskyttet med en beskyttende gruppe, eller et salt heraf, med et halogerendemiddel.

15 '\a '.t ’ "'Rerende-middel omfatter phosphor- pentaoxid, thionylchlorid, thionylbromid eller phosphor-oxychlorid.

Ovennævnte omsætning kan udføres i et inert opløsningsmiddel, som for eksempel dichlormethan, tetrahydrofuran, 20 ethylacetat, chloroform eller et blandet opløsningsmiddel heraf, ved en reaktionstemperatur på fra -50 til 50°C.

Opfindelsen beskrives nærmere i efterfølgende forsøg og eksempler.

Forsøg 1: (Syntese af udganqsforbindelsen) 25 Ethyl-^-^S-trit^lamino-l^^^-thiadiazol-l- yl^-^Z^-2-fluormethoxyiminoacetat ο>-^1'000&Η·| ό 1 DK 174995 B1 16

Ethyl-2-(5-tritylamino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-(z)-2-hydroxyimmoacetat (60,4 g) opløstes i dimethylsulfoxid (210 ml), og herefter tilsattes kaliurnearbonat (96,48 g) under isafkøling. Opløsningen omrørtes i 10 minutter.

5 Herefter tilsattes bromfluormethan (19 g), og opløsningen omrørtes 3 timer ved stuetemperatur. Ethylacetat (1 liter) sattes til reaktionsopløsningen, og opløsningen vaskedes med vand og herefter med mættet saltvandsopløsning, efterfulgt af tørring ved tilsætning af vand-10 frit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleredes, og ethanol (120 ml) sattes til remanensen. Aflejrede krystaller frafiltreredes, og der vaskedes med ethanol til opnåelse af titelforbindelsen (58,2 g).

Forsøg 2: (Syntese af udgangsforbindelsen) 15 ^-^S-tritylamino-l^^-thiadiazol-S-yl^MZ^- 2-f luorme thoxyinjing^eddike syre __ M“n—c-coort 6

Til en blandet opløsning indeholdende natriumhydroxid (2,04 g), ethanol (146 ml) og vand (29 ml) sattes forbindelsen (17,87 g) fremstillet i forsøg 1, og opløsnin-20 gen omrørtes 20 minutter under tilbagesvaling. Herefter koncentreredes opløsningen under reduceret tryk, og ethylacetat (200 ml) og IN saltsyre (77 ml) tilsattes. Ethylacetatlaget fraskiltes, og der vaskedes med en mættet saltopløsning, hvorefter der tørredes ved tilsætning 25 af vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleredes til opnåelse af krystaller. Krystallerne knustes under tilsætning af petroleumether, hvorefter der DK 174995 B1 17 filtreredes til opnåelse af titelforbindelsen (16,55 g).

Forsøg 3: (Syntese af udgangsforbindelsen) E-methoxYbenzYl^Vg-j^-j^tritYlamino-l^^-thiadia zol-3-yl )_-^Z )_-2-f luorme thoxyiminoacet-5 amido]_-3-_nz )_-3-chlor-l-progen-l-Yll-3; O m-5-c-conhv-Ts'i rci __ JUi ii L· fy^HN S N CT ff-x, w T Y»CH,F COOCHj-^J-OCH,

Dimethylformamid (384 μΐ) og tetrahydrofuran (4,1 ml) afkøledes til -10°C, og phosphoroxychlorid (418 μΐ) tilsattes, og der omrørtes 90 minutter under isafkøling.

10 Til opløsningen sattes en opløsning af forbindelsen (1,73 g) fremstillet i forsøg 2 i tetrahydrofuran (5,5 ml) under afkøling til -10°C, og den fremstilledeopløsning omrørtes 90 minutter under isafkøling. Reaktionsopløsningen afkøledes til -20°C, og en blandetopløsning indehol-15 dende p-methoxybenzyl 73-amino-3-[(Z)-3-chlor-l-propen-l-ylj-3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid (1,78 g), N-(tri-methylsilyl)acetamid (2,95 g), ethylacetat (18 ml) og tetrahydrofuran (5,5 ml) tilsattes, og den fremstillede opløsning omrørtes 1 time ved -10°C. Til reaktionsopløs-20 ningen sattes ethylacetat (100 ml), og den fremstillede opløsning vaskedes først med vand, med en mættet vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat og en mættet saltvandsopløsning, hvorefter der tørredes ved tilsætning af vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestillere-25 des, og remanensen rensedes ved silicagel-søjlekromato-grafi til opnåelse af titelforbindelsen (2,65 g).

DK 174995 B1 18

Forsøg 4: (Syntese af udgangsforblndelsen) thiadia20l-3-yl)_-^Z)_-2-fluormethoxYimino- acetan}idol-3;X^Ej|_-33igd~l-gro2en;l"^lli3; 5 ceghem-4-carboxYlat O N-rrC-CONH^S^ ^ xoch2f cooch2-^-och3

Forbindelsen (10,11 g) fremstillet i forsøg 3 opløstes i acetone (212 ml), og natriumiodid (9,03 g) tilsattes under isafkøling. Den fremstillede opløsning omrørtes i 15 minutter under isafkøling og yderligere 90 minutter ved 10 stuetemperatur. Opløsningsmidlet afdestilleredes, og remanensen ekstraheredes med ethylacetat (500 ml). Ekstrakten vaskedes med en mættet vandig natriumthiosulfat-opløsning og med mættet saltopløsning, hvorefter der tørredes ved tilsætning af vandfrit magnesiumsulfat. Den 15 tørrede ekstrakt koncentreredes under reduceret tryk, og n-hexan tilsattes. Det fremkomne bundfald frafiltreredes til opnåelse af titelforbindelsen (10,92 g).

Forsøg 5: (Syntese af udgangsforbindelsen) p-methoxyben zyl_7g-^2-_( 5-tritylamino-1^2^43 20 thiadiazol-3-yl)^^Z)^difluormethoxyimingacet; 5n*id2lz2il5lz2z2hlor-l-gro£en;l;Yll-3-ceghem; 1ζ22Ε^2ίΥΐ§ί 0 't)CHF; COOC^-Ø-OCH, DK 174995 B1 19 På samme måde som beskrevet i forsøg 3 omsattes 2-(5-tritylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(z)-2-difluorraethoxy-imino-eddikesyre (2,00 g) med ρ-methoxybenzyl 70-amino- 3-[(Z)-3-chlor-l-propen-l-yl]-3-cephem-4-carboxylat-hy-5 drochlorid (1,795 g) til opnåelse af titelforbindelsen (3,17 g) .

Forsøg 6: (Syntese af udgangsforbindelsen)

El(D§£b22Ybenzyl _7 g-_[25^ tritylamino-1^ 2Z 4- li2^difluormethoxyimino- 10 §9§bamidoi - 3-^Ε)_-3-iod-l-propen^l^y ΐχ-3 - cephem-4-carboxylat Λ XOCHFz COOCHj—^^-OCH3 På samme måde som beskrevet i forsøg 4 omsattes forbindelsen (3,00 g) fremstillet i forsøg 5 med natriumiodid (2,62 g) til opnåelse af titelforbindelsen (2,92 g).

15 EKSEMPEL 1 7^-_[2—_(52amino—li2i4-thiadiazol-3—yl)_—_(Z)_—2-fluormethoxy- imingacetamidol-S-X^E^S-^carbamoylmethyl^ethylmethYl- ammonium^-l-progen2l-ylX-3-cephem-4-carboxYlat «.-w—C-CONH'-'j—r'S'i vO-CH,F COO- CH, DK 174995 B1 20

Forbindelsen (550 mg) fremstillet i forsøg 4 opløstes i et blandet opløsningsmiddel indeholdende ethylacetat (20 ml) og ethylether (10 ml), og derefter tilsattes ethyl-methylacetamid (117 mg). Den fremstilledeopløsning om-5 rørtes ved sttuetemperatur i 4 timer og 30 minutter.

Isopropylether tilsattes reaktionsopløsningen, og det fremkomne bundfald frafiltreredes og tørredes til opnåelse af et gulbrunt pulver (400 mg).

Pulveret omrørtes i et blandet opløsningsmiddel bestå-10 ende af trifluoreddikesyre (4,5 ml) - aniso1 (4 ml) i en time under isafkøling, hvorefter ethylether tilsat tes. Det fremkomne bundfald frafiltreredes og vaskedes med ethylether. Bundfaldet opslæmmedes i vand (5 ml). Suspensionen indstilledes til pH 5,5-6,5 med natriumace-15 tat. Det uopløselige materiale frafiltreredes, og filtratet rensedes ved omvendt fasekromatografi til opnåelse af den ønskede forbindelse (49 mg).

EKSEMPEL 2 ZSlIZli^-amino-l^^-thiadiazol-S-yl^MZ2-f luorme th-2 0 2XYiSiGoacetamidol33-i^E)_-3-U::12-hydroxyethyl).-4“carb- amoyl-1-piper id i nio]_-l-progen-3-cegherri-4-carboxyl at

OH

no-ch2f °°°"

Forbindelsen (700 mg) fremstillet i forsøg 4 opløstes i dimethylformamid (3 ml), og en opløsning af 1-(2-hydroxy-ethyl)isonipecotamid (194 mg) i dimethylformamid (0,5 ml) 25 tilsattes. Opløsningen omrørtes natten over. Reaktionsopløsningen sattes til ethylether (120 ml), og det frem- DK 174995 B1 21 komne bundfald frafiltreredes til opnåelse af et gult pulver {630 mg).

Til dette pulver sattes anisol {4,5 ml), og trifluoreddi-kesyre (5,3 ml) tildryppedes i løbet af 30 minutter un-5 der isafkøling og omrøring. Efter tildrypning omrørtes blandingen yderligere 1,5 timer. Reaktionsopløsningen tilsattes isopropylether {50 ml), og det fremkomne bundfald frafiltreredes. Bundfaldet opslæmmedes i vand(30 ml), og suspensionen indstilledes til 7,0 med natrium-10 acetat. Det fremkomne uopløselige materiale frafiltreredes, og filtratet rensedes ved omvendt fase-silicagel-søjlekromatografi til opnåelse af to isomertyper af titelforbindelsen :

Isomer (2-1) 21 mg 15 Isomer (2-2) 20 mg 1:1 blanding af to isomere 50 mg.

EKSEMPEL 3 ZSlX?ll5l§iDiii2lii.2/.ii;thiadiazol-3-yl^-^Z]_-2-flugrineth-2xYiiDiQ2a22£aSiå2iz2zXi^ll2zXii§Z2atbamoylethyl)_dimethYl-2 0 S?B022i25}llil2E22§2zilZXil^Z22Ei}em=4-carboxy la t__( 3-1 JTFTæmTfsX ! nOCH2F COO- 22lIizl2Z§??iQ2ziz.iriz£l2i§4i§?2iz3zYiIzi2i-2-flu2rrneth-2iyi-i02§2§t25}i^2lz^zIl?izlzXliBZ2å£bainoylethyl)_dimethyl-a{iHD20i25!lzilP£2£?§GzXzYilz3;9e£hem-4-carboxylat i3-2) DK 174995 B1 22 „-^-CONIKp-fS-.

HtM S J-Νγλ^^Ν -<CONH,

xOCH:F COO" CHS

Forbindelsen (600 mg) fremstillet i forsøg opløstes i et blandet opløsningsmiddel indeholdende ethylacetat (20 ml) og ethylether (10 ml), og herefter tilsattes 2-di-methylaminopropylamid (150 mg). Den fremstillede opløs-5 ning omrørtes 3 timer ved stuetemperatur. Isopropyl-ether tilsattes reaktionsopløsningen, og det fremkomne bundfald frafiltreredes, hvorefter der tørredes til opnåelse af et gulbrunt pulver (50 mg).

Dette pulver omrørtes i et blandet opløsningsmiddel in-10 deholdende tnfluoreddikesyre (5,5 ml) og anisol (5 ml) i 1 time under isafkøling, hvorefter ethylether tilsat tes. Det fremkomne bundfald frafiltreredes, og der vaskedes med ethylether. Bundfaldet opslæmmedes i vand (5 ml), og suspensionen indstilledes til pH 5,5-6,5 med 15 natriumacetat. Det uopløselige materiale frafiltreredes, og filtratet rensedes ved omvendt fase-silicagel-søjlekromatografi til opnåelse af 8 mg af (3-1)-forbindelsen, 7 mg af (3-2)-forbindelsen og 4 mg af en 1:1 blanding af (3-1) og (3-2).

20 EKSEMPEL 4 I^lIillS^aming^li^^thiadiazol-S^yl^^ZX^iiifluormeth-QgYi*DiP2§ggtamido] ^3-[jE) 73- [ (2-hydroxypropYj.^dirngthyl-ammonium^-l-gropen-1-y1]-3-cephem-4-carboxylat

CH

'OCHlF COO- CH, CH, DK 174995 B1 23

Forbindelsen (550 mg) fremstillet i forsøg opløstes i et blandet opløsningsmiddel indeholdende ethylacetat (20 ml) og ethylether (10 ml), og 3-dimethylamino-2-pro-panol (0,124 rol) tilsattes. Den fremstillede opløsning 5 omrørtes ved stuetemperatur i 1 time og 30 minutter.

Isopropanol tilsattes reaktionsopløsningen. Det fremkomne bundfald frafiltreredes og tørredes, hvorved der opnåedes et gulbrunt pulver (530 mg).

Dette pulver omrørtes i et blandet opløsningsmiddel be-10 stående af trifluoreddikesyre (5,5 ml) og anisol (5 ml) i 1 time under isafkøling. Herefter tilsattes ethyl-etner. Det fremkomne bundfald frafiltreredes, og der vaskedes med ethylether. Bundfaldet opslÆmmedes i vand (5 ml). Suspensionen indstilledes til pH 5,5-6,5 med 15 natriumacetat. Det uopløselige materiale frafiltreredes, og filtratet rensedes ved omvendt fase-silicagel-søjlekromatografi til opnåelse af titelforbindelsen (70 mg).

EKSEMPEL 5 ZPrlZzi^-anfino^lil^^-thiadiazol^S-yl^-^Z^-g-f luorne thoxy; 20 iminoacetamidoi-3-X_(E _(lR-carbamoyl^-hydroxyethyl £iffi§£i}¥i§5!5!20i!MQllizEi2B§DlilX^ll2l£§2i}ein“4-carbgxylat

NTT^~CONH'~]—f'S'l /-OH

Forbindelsen (1,00 g) fremstillet i forsøg 4 opløstes i dime thylformamid (2 ml). En opløsning af N,N-dimethyl-D-serinamid f remstil ledes vod at opløse N ,N-dirnethyl-serin-25 amid-trifluoracetat (590 mg) i methanol (5 ml), tilsætte DK 174995 B1 24 IN vandig natriumhydroxidopløsning (2,4 ml) og afdestil-le opløsningsmidlet under reduceret tryk og ekstrahere remanensen med acetonitril (2 ml). N,N-dimethyl-D-serin-amid-opløsningen sattes til opløsningen af forbindelsen 5 fremstillet i forsøg 4 i dimethylformamid under isafkøling. Den fremstillede opløsning omrørtes 30 minutter. Reaktionsopløsningen sattes til ethylether, og det fremkomne bundfald frafiltreredes til opnåelse af et gult pulver (1,1 g).

10 Til dette pulver sattes anisol (8 ml), og trifluroeddike-syre (9 ml) tildryppedes i løbet af 30 minutter under isafkøling og omrøring, hvorefter der omrørtes yderligere 1 time og 30 minutter. Ethylether sattes til reaktionsopløsningen, og det fremkomne bundfald frafiltreredes.

15 Bundfaldet opslaaranedes i vand (10 ml). Herefter indstilledes suspensionen til pH 7 med natriumacetat. Det uopløselige materiale frafiltreredes, og filtratet rensedes ved omvendt fase-silicagel-søjlekromatografi til opnåelse af den ønskede forbindelse (30 mg).

20 EKSEMPEL 6 ISlIill^I^mino-l^^-thiadiazol-^yli-^Z^-^f luorme th- [ (E)^3-^4R-hydroxy-2R-hYdroxymeth-Yl-l;methyl-l-gyrroliding)_-l-gr02en;l-Yll-3;ceghem-4- NOCH,F COO" i

CH*OH

25 Forbindelsen (700 mg) fremstillet i forsøg 4 opløstes i acetone (4 ml), og en opløsning af N-methyl-cis-4-hy- DK 174995 B1 25 droxy-D-prolinol (89 mg) i acetone (2 ml) tilsattes.

Den fremstillede opløsning omrørtes natten over. Reaktionsopløsningen sattes til ethylether (100 ml), og det fremstillede bundfald frafiltreredes til opnåelse af et 5 gult pulver (700 mg).

Til dette pulver sattes anisol (4,5 ml), og trifluored-dikesyre (5,3 ml) tildryppedes i løbet af 30 minutter under omrøring og isafkøling, og deromrørtes yderligere 1 time og 30 minutter. Til reaktionsopløsningen sattes 10 isopropylether (50 ml). Bundfaldet frafiltreredes.

Bundfaldet opslæmmedes i vand (30 ml), og suspensionen indstilledes til pH 7 med natriumacetat. Det uopløselige materiale frafiltreredes, og filtratet rensedes ved omvendt fasesilicagel-søjlekromatografi til opnåel-15 se af de to typerisomere (der var relateret til et nitrogenatom i pyrrolidinen);

Isomer (6-1) 27 mg

Isomer (6-2) 100 mg.

EKSEMPEL 7 20 73“I2;M 5;amino-1^2^4-thiadiazol-3-y 1^-.( 20-2-f luormethoxy- i(5ii}2§£§£§iDi^2ll^:iI!iill—Ii5lb¥^£2i¥l:!:li2-hydroxYethyl,)- 2 iS-hydroxymethyl^l-pyrrol id ino]_-l-propet}31-yl 1^3-0 ephem-iicarboxylat

OH

w-fl-C-CONH^j—f'S'i W°H

OCH2F COO CHs0H

Forbindelsen (2,0 g) fremstillet i forsøg 4 sattes til 25 en opløsning indeholdende (R)-4-hydroxy-l-(2-hydroxy- DK 174995 B1 26 ethyl)-(S)-2-hydroxymethylpyrrolidin (450 mg) i dimeth-ylformamid ( 5 ml). Den fremstillede opløsning omrørtes natten over. Reaktionsopløsningen sattes til ethylace- i tat. Det fremkomne bundfald frafiltreredes til opnåelse 5 af et gult pulver (1,65 g).

Til pulveret sattes anisol (10 ml), og herefter tildryp-pedes trifluoreddikesyre (11,7 ml) i løbet af 30 minutter under omrøring og isafkøling, hvorefter der yderligere omrørtes 1 time og 30 minutter. Isopropylether sat-10 tes til reaktionsopløsningen, og det fremkomne bundfald frafiltreredes. Bundfaldet opslæmmedes i vand (4,5 ml), og suspensionen indstilledes til pH 7 med natriumacetat.

Det uopløselige materiale frafiltreredes, og filtratet rensedes ved hjælp af omvendt fase-silicagel-søjlekroma-15 tografi til opnåelse af to typer af isomeren (der var relateret til et nitrogenatom i pyrrolidinen) af titelforbindelsen på følgende måde:

Isomer (7-1) 96 mg

Isomer (702) 100 mg.

20 EKSEMPEL 8 jgllj^lS-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-jZ)-2-fluormeth- )^3-^4 R-hydroxy-2 S-hydroxymeth-ylllimethyl-l-pyrrolidino^-l-propen-l-Yl J_-3-ceghem-4-carboxylat

c ,'OH

m -rr-C-CONH'-p-f S |/-γ

^OCHjF COO- CHzOH

DK 174995 B1 27

Forbindelsen (700 mg) fremstillet i forsøg 4 opløstes i acetone (4 ml), og en opløsning af N-methyl-trans-4-hydroxy-L-prolinol (89 mg) i acetone (2 ml) tilsattes, og opløsningen omrørtes natten over. Reaktionsopløsnin-5 gen sattes til ethylether (100 ml), og det fremkomne bundfald frafiltreredes til opnåelse af gult pulver (700 mg) .

Til pulveret sattes anisol (4,5 ml), og trifluoreddikesyre (5,3 ml) tildryppedes under omrøring og isafkøling 10 i løbet af 30 minutter, hvorefter blandingen omrørtes yderligere 1 time og 30 minutter. Til reaktionsopløsningen sattes isopropylether (50 ml), og det fremkomne bundfald frafiltreredes. Herefter opslæmmedes bundfaldet i vand (30 ml). Suspensionen indstilledes til pH 7 15 med natriumacetat. Det uopløselige materiale frafiltreredes, og filtratet rensedes ved omvendt fase-silicagel-søjlekromatografi til opnåelse af titelforbindelsen (92 mg) - EKSEMPEL 9 2 0 T^g^g^Bgamino-l^^ gthiadiazolg3-yl^-XZ]^2-f luormethoxy- iSi02S2Ét§iDi^2l“3iIXE)_-3-_(lgcarbamoylmethyl-3;hydroxY2il pyrrol id ino)_-l2gro2en-l-YlX-3-ceohem-4-carboxylat ✓CONHj 'OC^F JoO-

Forbindelsen (1,0 g) fremstillet i forsøg 4 opløstes i dimethylformamid (4 ml), og en opløsning af N-carbamoyl-25 methyl-3-hydroxypyrrolidin (186 mg) i dimethylformamid (2 ml) tilsattes. Opløsningen omrørtes natten over.

DK 174995 B1 28

Reaktionsopløsningen sattes til ethylether (200 ml).

Det fremkomne bundfald frafiltreredes til opnåelse af et gult pulver (970 mg).

Til pulveret sattes anisol (9,0 ml), og herefter til-5 dryppedes trifluoreddikesyre (10,6 ml) i løbet af 30 minutter under omrøring og isafkøling. Blandingen omrør-tes yderligere 1 time og 30 minutter. Til reaktionsopløsningen sattes isorpopylether (80 ml), og det fremkomne bundfald frafiltreredes. Bundfaldet opslæmmedes i 10 vand (50 ml). Suspensionen indstilledes til pH 7 med natriumacetat. Det uopløselige materiale frafiltrere-des, og filtratet rensedes ved omvendt fase-silicagel-søjlekromatografi til opnåelse af de forskellige typer • isomer (der relaterer til et nitrogenatom og carbonato-15 met ved 3-stillingen i pyrrolidinen, og der er fire typer ved højtryksvæskekromatografi) af titelforbindelsen på følgende måde:

Isomer (9-1) 71 mg (blanding af to typer)

Isomer (9-2) 70 mg (enkelt materiale) 20 Isomer (9-3) 54 mg (enkelt materiale).

EKSEMPEL 10 7§-^23<(5-amino-li2i4-thiadiazol-3-yl)^-j[2)^-2-fluormeth- 25YiiSiD2§S®i§iI!i^2l-3-X_(E)_23-^l-methyl-4-sulfo-l-pige- razino)_;l-propen-l-ylX-3-cephein-4-carboxylat

CH

w-urC-CONH-^i—rS s \ /—v

nAF A Ji/^-NwN-SOsH

noch2f coo- DK 174995 B1 29

Forbindelsen (2,0 g) fremstillet i forsøg 4 sattes til en blandet opløsning indeholdende 4-methylpiperazinosulfon-syresulfat (818 mg), N-methyl-N-(trimethylsilyl)-tri-fluoracetamid (2 ml) og dimethylformamid (6 ml)., og den 5 fremstillede opløsning omrørtes natten over. Reaktionsopløsningen tilsattes methanol (2 ml), og det uopløselige materiale frafiltreredes. Filtratet sattes til en blandet opløsning indeholdende ethylacetat (50 ml) og ethylether (50 ml), og det fremkomne bundfald frafiltre-10 redes til opnåelse af et gult pulver (1,79 g).

Til dette pulver sattes anisol (10,9 ml), og trifluor-eddikesyre (12,7 ml) tildryppedes i løbet af 30 minutter under omrøring og isafkøling. Den fremkomne opløsning omrørtes yderligere 1 time og 30 minutter. Til re-15 aktionsopløsningen sattes isopropylether (100 ml), og det fremkomne bundfald frafiltreredes. Bundfaldet op-slæmmedes i vand (4,5 ml), og suspensionen indstilledes til pH 7 med natriumacetat. Det uopløselige materiale frafiltreredes, og filtratet rensedes ved omvendt fase-20 silicagel-søjlekromatografi til opnåelse af titelfor bindelsen (50 mg).

EKSEMPEL 11 2ÉlI2ii5-aming-lL2i4-thiadizazol-3-yl)_-|2^-2-flugr!neth-oxYiminoacetamido2“3-^^E^33-^l;carbamoylmethyl-4-]]Ydroxy-25 1-uiper idino2-l-propen3l-yl2~3-cephern-4-carboxylat 7οονη2 ^OCHjF COO- 30 DK 174995 B1 a orbindelsen (1,0 g) fremstillet i forsøg 4 opløstes i acetone (9 ml), og N-carbamoylmethyl-4-hydroxypiperidin (106 mg) tilsattes. Opløsningen omrørtes natten over. Reaktionsopløsningen sattes til en blandet opløsning 5 (100 ml) indeholdende ethylether og isorpopylether (2:1), og det fremkomne bundfald frafiltreredes til opnåelse af et gult pulver (1,0 g). Til dette pulver sattes anisol (9,0 ml), og trifluoreddikesyre (10,6 ml) tildryppedes i løbet af 30 minutter under isafkøling, og den frem-10 stillede opløsning omrørtes yderligere 1 time og 30 minutter. Til reaktionsopløsningen sattes isopropylether (80 ml), og det fremkomne bundfald frafiltreredes. Bundfaldet opslanmedes i vand (5 ml), og suspensionen indstilledes til pH 7,0 med natriumacetat. Det uopløseli-15 ge materiale frafiltreredes, og filtratet rensedes ved omvendt fase-silicagel-søjlekromatografi til opnåelse af titelforbindelsen (166 mg).

EKSEMPEL 12

Zii 1ι15-β0ϊηο-1^2^4-1.Ι}ΐ3άΐ3ζο1-3-γ1]_-^Ζ)_-2-£ luormethoxy-20 i(?iD2§2!~tamidol;;3-J^E)^3-J^3aza::l-methyl22x8-dioxabi- 2¥2i2lZ;:3:Lll02na-5-i^)^l-£rogen-l-yl)^3-ce2hem-4-carb- B^ylat

μ-«—C-CONH-η—i'S's . r^O

xOCHzF COO-

Forbindelsen fremstillet i forsøg4 opløstes i dimethyl-formamid (10 ml), 5-aza-l-methyl-2,8-dioxabicyclo[3.3.1]-25 nonan (800 mg) tilsattes ved stuetemperatur. Herefter omrørtes 20 minutter. Reaktionsopløsningen fortyndedes med ethylacetat (25 ml), og opløsningen sattes til ethyl- ether til opnåelse af brunt bundfald (3,85 g).

31 DK 174995 B1

Bundfaldet opløstes i anisol (23 ml), og trifluoreddi-kesyre (25 ml) tilsattes under isafkøling. Opløsningen omrørtes 30 minutter ved denne temperatur. Ethyl-5 ether sattes til reaktionsopløsningen, og detfremkomne bundfald frafiltreredes. Bundfaldet opslæmmedes i vand (40 ml), og suspensionen indstilledes til pH 7,0 med natriumacetat. Det uopløselige materiale frafiltreredes, og filtratet rensedes ved omvendt fase-silicagel-søjle-10 kromatografi til opnåelse af den ønskede forbindelse (408 mg).

På samme måde som beskrevet i eksempel 1-12 fremstilledes efterfølgende forbindelser i eksemplerne 13-113: —C—C0NH\__1xS's fo NOCH2F COOCHj-^J-OCHj '(Forbindelse i forsøg 4) ^{Amin svarende til A) A' β^Γ“"7Φ^α xOCH2F C00'

Flere isomere kan dannes afhængig af delen af ammonium-15 gruppe på A. Dersom disse isomere adskilles, er de respektive udbytter for de enkelte isomere angivet hver for sig.

Følgende forkortelser er anvendt: DK 174995 B1 32

Boc: t-butoxy-carbonylgruppe tBu: t-butylgruppe

Bh: benzhydrylgruppe

Tr: tritylgruppe 33 DK 174995 B1 ΰ> η i—i G) Cfc Cfc Oh O Ok •O B β B 6 6 C O) CO Tf CO ΙΩ

-H CM CO r-* CO CO

Ο-ι Λ (O M O

G) 0-1 Λ-s /-\ /-v /—N

ϋ o w CSJ o —· COJ

λ* β I I S II

y ,¾ co co tf g lo to 0] r-t t—I O ·—1· t-·

r< s___/ v_> tf1 10 W

«. G -H

u M -M Ok Μ M » cJojojo) e o)« s .g i § §£ 00 il s S M r—( O W « ^

^ Μ »Λ Μ M

<u in τ i—I <u

Cl) 0) CT> Ό (Η X5. o, C G> M g g t* 0¾ •H Tj 'h

Λ C O o O O O

Μ -H 0-1 O O · *

O Λ CO UD

Ή U <0

W OM

tT> Cn O-t c tf ' — --

Cr> Ό

G

G) "" Ό C'

G G

-H

ε ε tf C* 53k 5¾ Ok £ β e B S3 ih CO C— CD c— δ — co o ud oo J> T——t '-i T---1 T-i c < < w ! h sQ 4? h

a? 1 I I I

o * C 2 2 2 2 DK 174995 B1 34

QJ

10 H / \ ® * C * 5 d r> * ^ r.

5·5' £ <u Λ °>

>i O p „J

Λ <D g 2 S£ å£ C v-- -s £ t* c* » » S 6 S 8 6 S CO CO LO O rj*

® CO CM 00 CD CO

*0 ,

---—-—--- I

o m H o <U to tj> S Ϊ? <* i i c* Λ c o R R o o

H -Η Ή y-i o O

o Λ LO

<« M tf (0 0 kl

tJ> W »M

c---- _____ _____ Ό v-r-f ' 3 f 5 9 9 § § : § a gy s § §

s o J

c _ c ** ^ i i | irj 53 - *C>i*Qs f o « O Ko •fv° -fv8 ^f· °^f- S |· * wc ^ 2 2 ° —i

CM CM

DK 174995 B1 35 to m c* c* Q) E£ 6

Ό CO CO

C '—1 >—< «Μ XI <tf Vi O ^ ✓"v

Φ Ή CM

^Q) II

>t T3 ' I

Xt Q) co co S S S3

D w V Y

C - '-I V* t a <* <U 0) . Ok C* Ok ^ b ε ε B B b

C O O O CD C- CM

0> M* ” W CM k-1 «-Η Ό M M CM 1—i

O

0) ^ •—I Q] Λ S* O» O* o,

11 II) tT

Ό H i. O O O O O

5 « " g ^ - - -Q CO Vi -Η «Η O X» «Μ Vi C m o vt tn tu Ί-ι C------- •o ^ ^ ό

•8 ~ 8 O 8 s 8 S I

2* — Ώ 1¾ Γ? ^ "M1 CTi -C

5 ,5 m rV m ^ -o* CM u g "g *-t co co cm o 5 1 z £ £ w u d 1 i φ — o > o S pq .

* I * '5_y z 5

η X

O .

i ^

* 0 aO -0 tf O

1' S^T ^T* 8-t ^ ffi

W CO

H Vi £3 CO M* LO co

WC ^ CM CM CM CO

______36_ DK 174995 B1 4> <0 l-t o Ό

C

Η «+J Χ3 <β Μ Ο

4) IU 4J

-U Ο >ι Ό Λ fli Ό Jd _ η μ a » » a c* c a s s b b ^ m «3 c- o o

O »—I I CO

C ·—I

0) Ό o; i/} 7 «Η ω 3 t* C* Λ «Λ ! tu 01 Οϊ ** Ό.-Ι'θιΟ ' * *-h —»

C di 01 CO

Η T) M C— Λ CO H «Μ

O Λ ‘w M «S

m o u D> Cn 4-1 c-------- m t7> T3 c O 3 ^ o> o* o.

Ό * B B B B

2* - JS o o o o S 5 s i£5 O CM o

w -g CM CM CM CM CM

<0

-P

Ό

C

Qi — >

C

< <

ω N

N hri N ** ffi W 5 ffi ffi O g ^ £ £ / P o o o S 9 co o cj>

* ·' T I I - I

f*i fZS ,z. rz^ 1 rz^ W S^^2 K ^ (jP 8 C ) T* r °^T* g^r?· VT‘ i _______S__1 01 · x oo cn O i

WC CM CM CM CO CO

DK 174995 B1 __yj___ _i

O

in ti Ό

C

tH

«W Λ ti M O

<u m -p p <u >ι Ό Λ 0) Ό Λ! D tn ® 9 t a s &

£ CO O O to CO

c; cg o> in m co Ό . -I - - -_,_ - ----.--. ... .... — ..... .1 I I.

ti ιή 'J· r*. r>, rH ti ** S β O, ti CT „

Ό H Si 1 S O ' »—I

C tin £2 i? HOP t- -Q CO P -Η «Ρ 0 ja

w P ti » OP

m Cn <p__. _._.____ ti ----„ S & * 3 - l

ω ~ I O

-S o o σ' o o S -H » Ok ^ Ok ^ Ok Ok se 13 B/B / e e ii ^ O O or O 7 o o il o co i—« co o 1 ~ ~ ~ (J ~ n > 2, z

« -Λ II

fli η η * « , voy ffi § o § § 8 ^ 5 Y > 5 ® I c“) -Λ .ft lc°) § rt sV g/f. fe gfe.

II I I i » ^ y 2¾ co ττ lo co w C co co co co co DK 174995 B1 38 0) <o r-t 4) Ό

C

•H

in Λ (0 M O

o m *l . . » . .. i C C<J O IQ 00 si ς) csj C^J CO ·—' C'J |

Ό CNJ

______—*---------—-- 4> W rr ·-( 0) 41 10 O' § «t 8 * °* *

Λ CO § ^ ^ O

H -Η Ή Jo CO

0 J3 ή M m in o U

O' iW

C------- <0 O' g 1 I g » s s cd S o oo en

« *4 i£> 00 CO a> S

6 g — oj Ό C ! S ~ ! c i * i * ,ο o -Λ Å % °T* grf"T* TT' °T *i 2 o ____w__w__ I/) M oO ni f—% w C OO CO ^ ^ 5 __ 39 DK 174995 B1 ί I---- s s

<D

Ό

G

Ή

*H A <0 M

O

0) +> -P <U >ι TJ X) <U Ό X D w £ g g g g c to O CD to <D OO CO *—i *σ

<D

W -<r f-i <u ci to tn •α Ή «ι » C* c* i

come ** e B

Λ *c o 2 · ^ ° o

Μ -H S 10 lO

o 2 00 “> w •MM«

« OM tn Cm »P

i G----- I n3 tn *d 3 <u o* o* o» t* τι b e s e c c o o o fi i cd t- O «0 g g CM cg <-ι —1 ta -p

TI

c o — > c < <

W

O

I N

¢5 Z. £ II O „ tu R æ * o 9 o ^ M G s ^ £ g ? »- S^f ° ; « 0) · ^ £ cg co ^ lo

WC ^ TT

DK 174995 B1 40 -- · i - r 0) " s Λ) Λ *5 3 ® C Ό "i· 5 . p Ή Λ ^ *

nt vj & W

O Ή Λ5 d) <h Λ Φ 4J <U B 2 >» Ό S^j Λ O w ό λ: D (0 »S 8 8 8 8 £ co σ> in co co i ej 04 «-i ^ <nj Ό r-H 1 Q> V> M> ω n cn * °> «* * c ω m ^ ro in> ^ -rt Ό M XI GO Μ -Η «η O X) Ή M O 10 OM Cn Pm ih G------ t7> Ό 3 S ^ DC _.

G c o -2 S -H \ w * e s _ / £ ® +) s NO g en e ^ ° ffi >^v ^ oo CO η o g w £J «/ V o -π 2 o £ CO J CO CD ^ og G 'V. > < - -» — ·** ·< ^

N

E K

< W S3 ®m Oa? o 3?

v§ ? O ? * a: ° * £ “*K

φ s%L“ g%U ψ° Φ I II I· CO « w c $ S 5 5 s -L___J___ 41 DK 174995 B1 ----------, Φ 01

*H

0) Ό

C

Ή Ή Λ <0 Μ Ο © <Η +» φ >1 Ό Λ Φ Ό Μ D 01 i g t ^ £ £ c co od oo tn o Λ) t—I ^3* r-t tf)

T3 CM

Φ 01 «Τ

' H <D

II Dl tr ™ CM C% C* c φ oi e

-Ή Ό M i—i O T—< *—i CM

Λ G O O

V-l Ή <4-1 tO

0 X3 «Μ M ITt

01 o M

Ot fem c-------, «

Ot Ό

O

U J! B » « g C C S ^ «5 to r-4 8 I S 2 S CM ®

4J

Ό

G

φ w >

C

K <

WWW

u O O hj? w 8 S / s g « s ^ <_> 8 § W M/ «-1 g i f ^ i < •i + ^ °“Z—o 0—2—0 o—2—o • i I i Ί a « e « s s s s —------ 42 DK 174995 B1 0) m <-( Φ •O G Ή X} ta u o 0) m

4J

u <u >i Ό

Λ <D Ό Λ D (O

S § g g B B

C ί CO cm 3 « <D oO (O LO ^ Ό Φ

01 "T

«Η Φ tu ra tr> _ Π .-I Si C* a J* g C\

c Φ n e B e R

H'di-tQ o o o cm -Q c o o o lo lo £ ^ S oo t- <w h «β 01 O Lt tn k >w G---- ιβ ---------------

Ot Ό

S

S » » » Ok O, O* e « B 6 g S c o n lo S rj Π J5 ^ LO ^ eg ^ cm t-ι *—i -¾.

-P

Tf

C

0) ^ > c * < ___ _______ K ae w ® k? fx w? o o æ °v/° S S « 2 ®” h? S 2 g O g «: S: o 8 >_, R Vm o o g--1 gJL· g ΐ/ kp

g"_i g g « g" 'is' X x X

o 2—0 0—2;— O 0—2—0 0—2—O 0—2—0 i. i i li “ = s 5 g g g " ---. i — I« ___43___ ._ DK 174995 B1 <o w r-i

<D

T3

C

•H

«μ Λ

Λ Vi O

<D <M V

-H <D >1 U

X) 0)

' T3 M

O co S 9 » g 8 g C OO <M Nj< ·-* C—

(U CD »—i O CM

Ό CO ^ J i—· ·>—< Φ M <* i-H (L) <L) to 13 η B ςν ck 3 & 31 C d) CO B β e

T* Ή y CM OO O O O

λ c o o o m g ^ m LO t~ »H Η C®

co OH

cn fc, vm g------ &> Ό 3 o & Ck t} c*>

Ό 6 β ΪΙ B

c c 52 <2 ° *-n o

§53 ^ s 00 S

E E co ^ —1 c®

4J

•σ c Q> ·— > c

K

I I" a cc g δ ο^ΟκγηΖ0^: k I M o I ® O 1 HH o o

< [mho 5 o 1*^0 κ \ HH

^ W O K»V-o a I a a [ a" a a" a" < a a" \ a" I I I Ί Ί * 1 w · M Cvj ΓΛ . _

M C CD rn ^ LO

w ^ CO CO CO CO

DK 174995 B1 44 Φ ta ·—i <u Ό

C

•H

*M J3 «0 Vt

O

οι «μ *l , , , , » c o to to J£ <U C>3 CN3 CnJ CO ·-« tj ,-H »-H ^

V

in rr «—i ai <ϋ w tr C «S 8 » « ·» “ 3 c o g - - - 2 ! Μ ·Η *4-1 [O »-* .

0 XI ^ m M «tf m o U Cn t. «Μ C---.--- flj —______

Cn --— n 3 1 8 8 S S §

« -η tG g § o S

B jg °° 00 ^ CO

u Ό

C

O) — >

C

< « ? § ~ æ e O \ Y KffiKoO, “ w>-§ *y «yJ 5_ij til i W \ Μ K \ K sff \ « ffi £ K i

o-z-o o-^-o 6-2:-8 o—2:-o o—2:—S

i I .1 I Ί Λ ta · M tø k. aa « c to S g g £ DK 174995 B1 45

<U

(O

rH

d) Ό c H .

Ή £}

<d k O

<1> «W

•U

U O) >i Ό X) 0) Ό D 01 ίο (λ Cfc tv hk tv ^ B B g g g c cd m co rj< co d) CO LO c-

TJ

<u o» w »σ' h'S « 0) a

Sis s s ^ s » g S* § o § g g gojHin oo co in m m____ O' >—v----— -- C fc·* ej E-·

O' I

v I

=» O

-— ^ lc^s| & & s « -h r·^ ir y o o o

Eg^o/ m -« g ¥ ^ i ~ /\ < - W ffi < Q,

N

K k-v-4

£ K

^ o

n Q K ί]Η V

K O ο S \ 8 § < %? < a a a a .2 £ 2 2 2 * o o o o o 0 o o o o a \ a a \ aa\aa\aa\ w 0—2—0 O—2—O 0—2—O O—2—O 0—2—0 1 I I Ί Ί - ! 0) ·

x u 1-1 oo co -cf LO

WC C- t"- C-« C- t- DK 174995 B1 46 v W r—f o Ό ti

•H

»M Λ <0 J-i O

0)

P

O Q) Λ ^ I g g g e e "Si CO OO CD CQ ^ OO CO cn C Φ Ό

(U

ro rr H ® S 3 Cfc Ok Ok ro ro o> e ^ € β e c oro ro O O O o

3 38 oo g g S

5-t Ή ΐμ Ο Λ U-l J-| itf ro on (Τ' ti U-l c -----—______ «β /-'ΤΓ'Ν (τ> / £ \ 1 ό rø .

3 -| H

o Λ O Μ

S R

g c: O

le hrt \ b? 3 g Π_Α_Π » a c* λ +j B u-pS—o sees 'v h2 r PS 00 »n o C \ ro co ▼—i Jc

Q) — CO ' «-Η i-H v-H

> /-I

S - /\

« K K

v_^ rt rt *7 ri i κ sj mk 0 O O o o

8 - Si V

δ4-δ < <Lg c\ Vi K \ Μ X \ Μ Μ \ K \_>/ o—2—o O—2—O 0—2—0 v-2/

1 I I I I

n .

7* id CD t- CO σ> o w G r— c— .C— oo DK 174995 B1 47 ---—----j j 0) o>

H

(D

Ό

C

Λ td H O

tu m

Xi o >ι Ό A (U T> M D 01 £ Ok Ok Ok » a ^ e b s e e C o O t-~ LO CN3

o CO C— CO CO CO

Ό <0 W rf

<—I O

<U M tr* o Η «L » » » S &

CQ)0)e B K E

•H -o M o o o o o

Λ C O o LO LO LO LO

y -H m ιο O- C- C- t— O Λ Ή μ id 0) OH O' tv y-f c--—----—-------' id t> Ό 3 •8 ~ δ & δ δ g nj o io co o

S 5 2 ^ « jo S

g g CO 03 cm <d

4J

Ό

C

Q) *— > d ^ < a a o ° o \ a ? 5 1 „ ? '2 S § a ( a o o o < o > £ 7 9 ° p io 6 6 b i Ί 'T -\ ? tn bl ΓΧ 03 CO «rf· ,o W C 00 OO 00 rø g DK 174995 B1 48 0) n «-i o« o> 01 6 6 Ό 00 03

C OO tO

T< t

Ή Λ m M

0 * ^

® <w — CO

P « II

>4 Ti 11 Λ ω σ> σι ίί S? oo co

Se ^ ^ 5 ο» Ο» Ο» Hl-ι Ο» Ό. Β Β 6 (1)01 Β c ο- Ο to ο ο ζτ ο ΟΪ co CO η ίο ο Ό »-* Μ Μ ο Β> ·-( <υ ο η ϋ> *2 ·®· ο* ο» ο» ο» ο» C ©01

’-I Τ-* Lfl LO

Λ C Ο · ο Μ -Η «Η ·“· *-< · Ο Λ ^ «4-1 W «β now O« tu *4-1 c-----—-----j O' f 1 gffi — w ϋ 5 \/ w ^ W *h » \ c* a a ee B> B e e , ^ 2 3S \ C\3 o co S S S ^ 2 8 « g ~ Λ i ζ «ο η

5 . X W

< < yO^O/ ' eP <L ii foi i> I I I °'r u"|·

CO

ω c 2 t oo σ> o 00 oo oo oo c» DK 174995 B1 49 Φ m r-f

ID

Ό

G

-»-i

1-1 Λ (0 U O

O m 4i -P o)

>t Ό Λ ID Ό M D W

G c* C* C* c* Λ

& e B G B B

- (O C— t'- to o g m io cn oo m Φ w «s· r-l <D 0) t n &> t) r-( & di Ok Ok « c*

G ID CO

H <TJ G »-I OO *—< O OOi O G 0 , < ^ v—^ P -4 <4-1 *-* 0 Λ «Μ G »tf 10 OG Ot Pn 1« c --------—--------- π] tn Ό

G

Φ λ cn c* Ok Ό B B B e g

? r O O CO O

S -5 S S «5 O 00 1 I Μ ^ cnj *ι •u Ό Π i Q) ^ i >

G

* < a 9 / a \ h? g a a a a S ο ο o

- Λ § I ϊ V

S"-£—5 g'-Lg' £ >i g_a_g 1 I I I Ί to · w G s £» «2 m 05 σϊ 0¾ cr> cn DK 174995 B1 50 ---J----1, 0) co «—c <u

Tf c

•H

m XJ

«α μ o O) ΗΊ p

P (U

>t Ό Λ 0)

Ό X D (O

j- cs » at Ok ok o. e e e a β c oo t- t— o> o S3 σι i-ι xr Ό 0) «1 ir ·—I O) <U tQ tji _ _ Ό H 8 Ok S g Ok Ok

C QJ 03 B B

-Η Ό P CO O o «—« CS3

Λ C o o O

p Ή (H to to

O XI

«w 5-i

0) OP

CT» Cm U-i G------- m O' •o 3 : 5 ~ ® Ϊ & £ £

O' O o O OJ O

5 5 °> 05 S S

6 i

P

Ό c <u — > c < < _ « n

K K K

O O O

S Ψ V ~ a I

"9"n R Rffi ^ kok 9 o o o-^v* a

Lej a i « « s s" ^ x «"ri *2—1 o—;2—o cj—2—u o--2—o o—2—o

I I I I * I

X P «3 t- oo CJ> o wc cn cn CP o> o

r—I

51 _____ DK 174995 B1 α> co «-c

<D

Ό

G

Ή m λ

(0 U

o

<D

Ί > s , . .

c cm m o C'1 <υ <£> co co Ό 0) CO ^

Ή <U o1 3 C1 O

(DtocT· β e 2 e 'J h o o ’-i o f1 (U CO O O C5 5 Ϊ8 “» s Μ Ή (1-1 0 Λ Ή M <tf

CO O U

tn Pn 1h c------- <0 01 Ό 3 0) Λ

TJ

tP

S c

tø T-C

^ <3 g 2 g· g g +j » s e s e 'S ° o o o c σι co m o in

CU ·—' CO r-l v—l CO 1—I

> c ^ < ~

W

H? £ o rri « ~

£ O O

6 co co lj 1-r »τ' 1Τ1 v f^\ a1 i § r2> / 7 7 L 5 w \ w ^ J « \ a k ( a o—^;—o 2 o—z—o o—2—o

pi I I I I

2 2 / ^ c^J co ^ in g b o o o o o W K y—i y—i y—1 DK 174995 B1 52

------M

0) 5 <u Ό

C

Ή

»U XI <ø Vi O

<D «Μ

P

P ® >ι Ό X) 0>

Ό M

D m 5 » C1 Ok CM Cfc

« a B B 6 B

rj O IO i-H CO CO

0) CO »-i CO CO

Ό 0) W x» ~ _ -t e> e o1 g t1 ok 0) U> t n 13

Ό H O 1—I O rH 1—I

G « 01 o o

Η Ό Vi “3 CO

XI C O Vi Ή 4-1 O XI s-ι Vi rj ø) O Vi tn Cn <w G 10 tn •O 3 <1) ~ Ό tn G c % Ή

Eg » Λ c1 » Ok

«3 B B B B B

« o o o o m y co o o cnj xf 55 ~ —i co tø· c- m >

G

* <

9 I I

' 32 %s i 6 ό 0—2—0 \zs .2 ,2 .2

111 I I

2 5 ΰ 10 c- oo Ch o S c o o o o —< ^ r-ί i—1 τ-f 1 1—i _____ 53 DK 174995 B1 α>

ΙΟ f~I Φ Ό C H

<« Λ <d m o

O VW -P

4J <U >ι Ό Λ <D Ό X S (0 •§9· g » e e s C· tO T-H co ω co oa 0) to «<r iH tu Φ to Di S ΪΪ « & g

S3" SS

<M M tf Cl OM tr> Cm >w C---- (β g /a\ „ - 3 « _ 9 ~ *\ 2 3

O o O

c c & O 9·^ &7- S Tj * O υ e u t § g > S? 2 S 2 I β < ~ ^ Ϊ di — * Ξ 1 w ί * < v^y__ w

O JU

O o \ 8 0 Ijp V)

1 WT- T

(/) ♦ Λί M ^ ^ wc ri *-*

1 »—I r-H

DK 174995 B1 54 EKSEMPEL 114 S-amino^l·^2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-difluormeth^ oxYiininoacetamidoj[|-3-_L_(E)_23-^dimethYlcarbairio^lmeth^lam-mon iun))_-l-grogen-l~Yl]_-3-cephern-4-carboxY la t CHa n_.c_conh^.sn Λ „,λ7 5 Forbindelsen (500 mg) fra forsøg 6 opløstes i et blandet opløsningsmiddel af ethylacetat (10 ml) og ethylether (10 ml). Til opløsningen sattes dimethylglycinamid (160 mg), efterfulgt af omrøring i 30 minutter ved stuetemperatur. Til reaktionsblandingen sattes isopropylether.

10 Det fremkomne bundfald frafrltreredes, og der tørredes til opnåelse af et gulbrunt pulver (400 mg).

Dette pulver omrørtes under isafkøling i et blandet opløsningsmiddel af trifluoreddikesyre (5 ml) og anisol (4,5 ml) i 1 time. Til reaktionsblandingen sattes ethyl-15 ether, og det fremkomne bundfald frafiltreredes, hvorefter der vaskedes med ethylether. Bundfaldet opslæmmedes i vand (5 ml), hvorefter der indstilledes til pH 5,5-6,5 med natriumacetat. Det uopløselige materiale frafiltre-redes, og filtratet rensedes ved omvendt fase-silicagel-20 kromatografi til opnåelse af den ønskede forbindelse (55 mg).

På samme måde som beskrevet i eksempel 114 fremstilledes forbindelserne i eksemplerne 115 - 117.

DK 174995 B1 55 03 ' N-rr—C—C°NH'>r— Λ 2 Åooch2-0-och3 (Forbindelse i forsøg 6) + ' (Amin svarende til A) A* i N——C—CONH-~j—<Sn.

H2N^S' N | nOCHFz c00- 56 DK 174995 B1 α> η r-Γ o Ό

C

Ή U-t Λ

<0 U I

O ' (U «Μ P , P o >1 Ό XI V Ό M o w s & t i c ti* oo σ aj C"— co Ό O) 0] tt r\ V c». g g <D o} Cr> e *» Ό »H ©. «—< o o c <u oi o o •HOP tO t— XI c o P -H <p

O XJ

>H P «3

M OP

tP pL, lp c ---—--- flj &> Ό 3 <“ g g C*

Ό « B B

g* c O* O O

g I w S S

P

Ό

C

Φ —' >

C

< <

W

O

O

V

< I „ a o w 6 Φ w

•I -T T

J2 P s S O

M C 3 3 £ -——----- DK 174995 B1 57 • * ^ *3 K Ji ® c

m X in B

to cm “* n - r " k -3 « -O _ £ “

•β V * ^ ^ a 'N

«η Ό . **i M

IT? CO . aj ·* CO 5? K . w m T? C- Oi CO 1Λ ® N i » Η g “ S c s i S ? 1 g X « £ <> £ CO ac ^ λ. ΙΓ3 vj r %. * · ·—i o W x-v 11 * T1 •° " I J ^ Ϊ 9 3 ^ t « -æ S S 3 a. g S ΐ j » „ t- ii S a 7 ii * ~ °i. w ii - -i ^ ^ “ -5 a w <n - ^> ς? . _ C ^ ~ a 1 <r Hf ^ £ S * t ® *- i - tn *jf ^5 K ® in uf S ^ m S3 t J t-i-ί ri ri U H W » 03 ^ v* N v-zs-'^.W v> ^ « C- Φ w ’-«co.'S' o ' 43 *-0 O. t-4 CO ID -Q — ID O * · 7< ro · ^ h4 S 0> ^ m i/5 · v* ** C- CO ^ LO tfr cotUt^Tjg _ 3 a a w «’ 43 Φ a 2 Χ ‘«ooctj.Tl.oo’d^t-w t* to * « ’"l Kr< JT< T-1 . *|H P- _- s « « « ’ ϊ r : « s 5 «' 5 /«t · ? VJ » ) * w —? O ^ 00 ** C3 Λ <

^ M N «d R ^ ^ CO M

a * a a «μ " ^ 2 χ J *" 5 ^ CO w CM r-. ^ _h . —( v · *^\ ^ · v/ « r> /^s

0)0«"!S!C«nh'J!2n'!S

«-« “ t> m- ^ a in a ^ a ^ —1I in CO j, *-h w w β) π ? h

►S II æ II II II " II

’ 'M - «Μ «Μ Ό ” «"5 ' /^v W /"'x /^ 'd * λ · ·. · 4? .

e „ c> β ρϋρθΚΌ X> Τ3 1 ΐ* I A x x a a' ~ a* a* a' a' rn~',™rn «-‘^'-••-'►-ΓΟΙ-η^η»-·

»2 WS S2 '^v-Z'-ZWQ V^N-ZWNw-Z

2 o 2 2 U) ^ V) «4« Q co μ· ·μ· o Q co^ p Q cn_ —^ CO c·^ q q> c^ o^ x—' P- >>z «-z co m in σΓ v n in' uT n* I ' ~ “ ~ 1¾

H

O

WE-—, o m m o m o -Qp^co 00 CM 4— — — 10 £i -γί 1/5 tnr-to t- to 4J Ai ^ ' ^« —· —« Ό 112 ... ..

Qj to Omo Οιή <0 «w n cm to oo t> oo ri *4 Cl ** C-t~tO C- to +j ο ε ^ ·-«·-< w »-< ^-.

nj c -c ϋ Ό M +» «— (D ________ x 2» -- u> ^ ·

•H W M

to ^-1 R —I CM CO —

>· O

m Cm DK 174995 B1 58 * ►JJ co^ η rH CO » II 3h - ^ 2 ~ X 3 * ~ » £ w S si E m °Ί . » o. H _ «> o II --1 w K ^ " ac ^ ~ ^ 3 - ~ " LO * N , > u> ·" “* Ό

>- 2 ΐ U O' -O o *H

o οθ“ΰ**· oj c- ·. » .fi

—1 m . J* - to M

— » s <» v V Λ “ n N ai ^ £ II d3 1 M ^ w * - ^ o in . rr? o w

e af =5 3 ** ^ jj uT «ί* «* «I

§ **^C0 II A u> K i» t- 0 fc_T ►-* __ *- fH _ “ *

U ^ E

4J ro O Η · M _. N # M r\ g s. . : ? “ ^ S « « S e g, « * £ . «Γ G co . jj« » 0J .eo^i-æu - . ff ® S* 5 λ^*ηι,|ι;^»ηΙ^ J2 o - w rtf ^ CO /~s LO -d w 2u - Ό· . ,_ ** « _' « N _ io -O »-* *» 12 «i w. * O «. ^7 s s . s » * J 5 s ” * f 3 4,3So5)icxci in ^ iS ω 113 in j§ <h 12

·« £ ^ ™ * °*- £ ® C-T

» 00 10 «Τ' c- in lo ® n . ” * ; a . “ .. ^ : ^ ϊ ΐ ^ Ϊ W Ϊ S Ϊ 1 s s° S- Ν- 5 s 5 3. 5 ^ II LO || 00 CO CO || CO ·—<

►n II ^ II II U £> II H

. . T> “3 -3 ^ -3

ΌΌ^*»τΓ ·β ♦§ ·β "O

~ ad ad ad ad ad ~ ad ad ad ad

**H tW rH *-4 CN3 J CNJ f-H «Η rH

O'-''·-'’·—

Qinoco^oaQoocoooo O ^ O^ 00^ C^ u <3^ CO t--_ o *>-' co lo lo lo C" pj" lo uJ" (C* I " a, u

S g___ LO O O O

Λ 3 f-i Pi —' ' CM '—1 H Vi O c- lo c- id 4J -n _ ^ P X 3 — Ό Q> !δ , S- (li in o o o M w · f> (J) oo 05 2£T *- « <w o ε ^ — — C Ή U M 4-1 - "~5> ' --—- s · (0 >4

PC ID ID

O Eu DK 174995 B1 59 — t 1 1 i i

'S' E

33 ^ * 3 - « CM O 35 O 03 μ*/ ~ E ~ E ^ . S . »n t" ~ 2 «II K ™ * ^ o 3 ^ ST'« τί w ** ^/33 « - . „T -¾1 Ό rr * ^

«1 . £ « S

- a - « a * «κ 3* te CO . ^ i -< , * > " i ~~ < V»/ U) i ^ ' *-> CD O - oo —. II CM “ • 7 6 ® ' 5 i S B ->·

Ji - ^ P) „i ro

«O --5¾^ «O ~ X

- CM CD * “ * ? 5 ϊ;3 ". c f ~ £ * s £ 5- 3 c to co g: m ^ U> M - « *- 2- S » 3 S a o> - u o Λ I a I -<?* a & m a a 7 S 9 3· ^ 'έ ϊΓ “ ! ^ “t °9L « CM" 6 S CM** e -S 2

o; m 2 T ^ af 11 tn - II I

K «11 Π w N ‘ K 1-3 æ -o »-J 1 — CM Jl *”3 ri å O C? ’'S1 ~ S 7* ^ ^ w ~ S ^ - E — - .

B il 2- a = S- S * . B' * ^ ^ 3 T ~ 3Tg- *J ^ rH / Vs/ / Q v^ »1 w · * O v (Π ' w Ϊ ^ W ^ ^ S 0> ^ m 5 ^ ? 'ί' λ ^ ^ Ό Μ ^ I £ I £

lo >C0* *ηοσι * K

C1 E " ^ cm 6 B2coelnE

K . 05 ϊ s # t* 'i *n . m >-h s, a-is-aq ® *5 *2 - ^ ^ J cm —, ^ N 5 ·—i c/ w - m/ . ^ _S>Cg'-'’°w Ό ,_ Ό ^

Vs/ ^51 O U) f*—

1 CM * - 00 C3 CD · Q

O m“ ^ N 5 ρΓ<0« CO* ® co"

Si ^ ^ w C ^ t q i -^ } , s i s s a a s s s_ a s g v—' ro mp id cO >—' co 10 c- \s' co uT in’

CX

Vh ω E ^ W o o o do

Λ 3 H ^ CM m CM LO CM

<0 i-t 0 co 10 CD LO CO in +JAI 3 - - Ό o 2; * - . .

s. IX O O O O O O

U tn ^ co cn in o mo> 2 ci* Ό in co ή o e " ^ -«.-, —i — C Ή O H +J — —- _. ) tr ““ --Γ- m u 7 7

Sc 1 1 jS__ °° ~ DK 174995 B1 60 % • /*“> O u

G

x _ td ^ ej 1? w ^ · o · 10

K CO . w M

C·» ^ 04 Ti - se N l * ~ - .

'a α 3. £ s g. £ ^ - . en W - ^ c * * æ

O »r* C" . O' /-T ” CO

w Λ > ^ ® OO — W ro V

. Π U4 "rø .'^β' Ι/Γ T* w) XO <n ►_,* Π m * ( - 3. 0 , . S3 nr il Λ ~ « i2 " S 05 ( 33 co Λ

^ CO W Ij W

*o codin'-' «ο * «i- ^ tt u - tZ

_ O I O C t- o - Έ e- ro‘-r- co^ - CO c^- JO ep „ o> 'n c- o'« t>~ ® ^

'of ® T*~ S . r-C ej S

c " . S ^ ". . «I -J W - to - ^ 1 SC ^ 33 1: ^ w Ϊ s N ° m Μ ί u cojjjrioo to 2; N « CO ® ^ *\ * | 4-> r- m c>j ^ to ^ ^ u; v/ X SuT°T S -> o *H c- ,-N . ^ 2 3- 2 «τ « °^ Z; ur w °- 7 w o ^ £ ” b 11 ”» ”11 n ^ “ s e o? *-3 "O 3 « i3 ’ί ? a 3 « ·ί 3 s j ϊ J i 5 ^ SS II ^ ~ 2 » II ^ » ¢0 II Ift uiv-' 10 '"^ .,** II "3 Ίί V—^ U Ό TJ< tyj" > (— _ CD CD Γ- X CD 0~ O' >—. χ c C4 « to' “ . . ·« *r 2. ^ ^ w - «0 „g- . m ^ ό tn -ΰ _ _ — 10 33* *3 . æ ‘ i2 . 33 ^ ai "3?S.iS£3*S25 · i I: co r— Sil vn ^ cd 33 »η »-J' 2. ' o S3 ro ’i ,>. O w o ’i '-OWrt'Ht' ^.O v 11 II ^ «Λ II II ^ σ> ^ « II || ^ ^ ^ ^ ^ τί . -* 2 ^ ^ ί

^ ti "B ί "β Z d ti Λ ^ ^ i *ΰ -O

1 ae x x ae* 1 cd ae' ae' ae ae' g' x x VJ W -η N *-H O—«r-.CN»,-cOc4U-T,-< w w ^ ^ W CO w CO ^ V^/ 2 CO O- 09 tO S OtOlOl'f^NmtOtØ Q ^ 0_ · !>__ M Q Tf_ O C^ CD^ Q CN_ CO O r-J_ ^ co in in 00 ^ co lo~ lo"~ 06* co co~ ia~ c—"

Or §ρΛ °* w 00 o en Λ 3 H ^ “ c- cg cd cnj cd V-< O cd cd cd in cd id 4^·? ^ - - - - - Ό i) 2 . .

S ft 00 O O 100

Μ ΙΛ * CD σ> co OS CO O

S 27 ^* m c^ m c- to U-l o É *“' ^ —’ «-Ί —r-r C -w O M 4-1 — O'" " “ “ ------- ^ * r—I fs]

w μ . V

M c: f I * I

s _«__«__ DK 174995 B1 61 • * , » * /-C 'w 1? 3 s - a a m a «? t*» CO a ΰ lo . in- ^-Ccj «1? u « ii ~ i us ni 33 ^ ^ *3 ~ oo co a oa _ a^-s ® - .> CO »* o CO fl -c} CM T3 ^ - V ^ w*3 -s" ® i ” 3L A S s. * * - 4.35-2 " * « « "Si- ___ . ^ σ> v^. * μ,-) * i-h μ τ) *3 —· . Ομ*λ«- O ^ ^ >-.

S -jr '-n jo B a m t- B «i*- *-» c— Ϊ J . « " a S ” o a i Ϊ -

i ^ " E «Γ ^ C '“r ^ 0 c ^ ^ B

ij ^ a a »j a S 33 S a X . - Π 00 - N o B V CO ^ a ^ tu * V? .·—- 2 ) *3 ^ co- ) *S m to Q, ^ II N ^ ^ * W W ej « * ^ oo “ i ”. f i i s 3. g 3- s s- s f « s ? i 5 - ^ V i „ " V «" i „ E = 2 . S S * e J ϊ »‘ 5 a J Ϊ ·* 5 S CO W r-( OO M . . - OO m . . - 0O~ . & ^ - 11 * a a 3* ii 33 a a 3 ιι 'j”u5£rl^CJrt^x^vrt’H* ^ ® CO _ϊ» “i- o- ^ ' ~~ a . - 10 · . ’tt “ § ^ S ^ s ^ ^ a a *3 a μ i a μ ί s * - a- in m ra ^ E g io g - S fi n ° 4 ^ 4 4 a a ^ m a a ^ ^

- . If) N · LO CNJ

- Ό Ό -α Ό W o „ T3 W „ _ „ Ό K

o tJ S5 η -Ϊ cn i 33 33 s 33 a i 5- 33 a i S* 3- 33 33

ScccecSjjceSftcs sf^SSSO^^^'^OlONSc^MTtT»'

Q CD O O C- CO Q TfrOtOOaOCOOtOCNJ

^ CQ ^ in lO 00 V-^ CO ^ W 00 N-/ CO CO (O 00 I " 0)

VI

o M £ μ. Ο O o o o o •2 r 7 °° to— cn m ® !]° <° in CO io cou> p x 3 ^ mm ό ω z .

^f^100 o o o o «SU~ ? S « ® « ® μ Cl ^ Ό t— lo t- in

IH O E " H MM MM

C-H U

M -(J —' tn---- m u μ cs,

Vi C in I I

O 1 1

(X4 CO CO

DK 174995 B1 62

G

K

Λ CO

6 w " ^ ae 5- ae s

Jj ^ 'n O N —I CO

°H N ϊ °l ® <o ^ 3J

Ό1 3» ID CQ»-«00 to »-« . ” «5“ oo «®. ^

^ o· in ^ ^ co CO

s U II g N N » Ί as - a s’ * S - i

«O - ^ ^ ? S , η ΐ H

— ^ ae ae η w ^ 11 e- . 5; ~

Oi-HCO^o, .*-0

r- w ^ J - -o . P

^ oo ^ ^ ό *χ3 ae ii q.

- I ^ l - -η w-ns g 2 CO _ . 5 en C c S ^ ae

i « 8 s S

•g 9 i g o - i - to o. . . ae ® s 10 *- ti- i ^ “ m ae*1*’-· ae co o ‘f*

.y <r-4 N ej ^ ΙΛ I

e: w J5 ” ^ ae s .co ^h/-v

s "i J “ * N. ^ « s^'e^S

CO ^ N n II H m c *.

Z * — Λ ^ *t« . * oo o » N * °? 5 K' ae u u ^ tt co G m ^ ad j-· “ - ae a - ®- * 3 " *"· _, « n ·—1 n ^ , *jO· t) ae ^CEK-^E« l ζ I h to^cn-^ringio'^iin °‘cov-' co rf in — m in o ^ ^ P -Ti* C^5 co __ u —< eo 10 w co -h ^ c <| t- -3 II . II II rf j ! o *"0 <-v ►-> -3 ·** 3

^-v * * CO

^ D J · /—s ^ _· __T w Ό ,—v ‘ ae ae ae « ae* ae’ ad i _ **> a ae O _ O —i co -* o S’T-ico

WwwN^CQv^v/^tfl O } v^/ ^

2 00 LO Ό1 2 Ό* CO 1—< 2 CO CO LO CO

o e t p 't ^ q oj_ o tn^ co '—' Ό* in C“ ^ O* LO σ> w CO in* rn 1 _ ft u røc^inin in o o o

_Q §H ® N CD CO CO~H

O cd in tom enm Ί—^ 1 I |H rH ,—t _. .

*J M 3 Ό dJ 2 - - .. ..

& a O O O O O O

M to ·> to O O O» LO 05 2 t~ in t— lo t— lo iw o g - - —'«"-· c-w υ M -P w" σ> “ 1 — .

Φ ^ co mm , , MCI I es P t— t- tu DK 174995 B1 63 --------

/-N I

N N N 1 ae ae ae i α> σ> * σ>

» * .A . /-s K p O

ΙΟ λ-ρ <0 ^ CO fØ st tt

ΐ S. ί B. X X E. SB

te O X- -1 ffi η ae ό 7-1 , - *s3 h Λ v/ w c w in v/ oo

- .* * *, C * f-H

hr ui _*> rr ιο ·* »r1 ^ ^ t- » ^ J OO CO ^ 00 00 *-h ^ II DG ** «—i s_/*in . p_ w ^ i° , ^ « .

S ε I ^ . s w f «· ® s ί u — - <2 . ^ ^ ° ^i co n a “i ϊ M* w ^ e « ae ^ a ___ sy _ ^ »H Λ w Λ, w "" Sooig^fip-^^IO StM/-Cirt

tn n ud o g n ud tn n iP

® 2 ^ a . * ^ s <? * g ^ ^ * π .Ww<·^: ΰ ” m2w^skS ^- iB2 "nT ) 5 ]^p m* ^ ) 'si- **1. m“ i ® *eL. in" W ^ 2* "D *~3 CM CO »O ·~3 'l <g ^ ^

N ^ _ N_ CM ^ CM N

τ» -¾ tj «Γ ''i -53 tS -M1 *T3 t3 t-n

Bi * *t3 ' Ό N * Ό N

a ‘ίϋίίΐίΒίϊϊίϋ!!

>7 Pyi . p-4 "W ρ_ί - ’-''-'ΟΟρ^Γ . »H Vp/ CO

7"

§ Οι ΙΛ ~ S ΙΟ « T) Q, lo w TO

^ ^ · (d ^ o * »» o * 7 o S' ^ 7 ^ 7-; i? as 7 'f ^ ^ k i . *S κ o ^ _«se~i . £ as ^ ^ ? <f- m' ~ °L ? » ^ o ©. - æ ^ o tn w i) S2 pG- n ii en wr ii n cn »-p *-a Λ p_ ^ * *η «-* « 00 in 3 ~ m ^ tJ g 7 . -o tn 7 7 » ^ ro 7 7 7 o 00 2 2 οό -i a te ae ' ^ s tc se :

Sic;e08icse8ic:sel SSSS£no§OU3a)N2oiDO>C>3i Q «_ q “i. o t; ^ Q <o_ o_ cm w co in « oo ^ n~ uT in oo* in“ uo oo" O,

Vt

røg^OO O CD O O

Λ 3 ^ to -. to <—· CD p-P

id vi 0 to io tom tom **mV ~ ~ ~ ~ -~ Ό 0) Z - . .

®.04©o o o o o J-ι li) - tn cd m cn mo 2 ^7 « c- m t~- ud 'woe'-1-” ρ-.~» *-* — C vi u M +3 -* tP ' ‘

S * "< CM CO

w w I . ,

u c 1 I I

O O» . O) OD

Cd DK 174995 B1 64 ~1 ϊΊ e s ^ * * ‘ II - 'e

CO ^ ^ N . W

\-^ N · B M » »-I

. ΪΠ *r* »O ^ n « «„i Λ " « r\ N fcCgt* . os -i r-. S s » ^ ” a ffi

<—> in' co * ® »-i 5 ^ t* o “L

Ε i “o ®? I in' ΐ w ^ κ °i £ .«-·“»·?> . . g - tf ^ 2 5- . « i ^ b ^ g £ II κ9Λ - -S . Μ E 3 « __ n w - . a —, a « v u » s *0 J °°. ^ S 2 N O) ” V M ^ ^ ·β ^ ^^'’'oow^S^coNTOg^ ^ —* Γί °v co^^^w o> *d ^ *~5 - CO ^ 05 i ^SS^eotc '.

«2 - "« i α m . -: 1 ^ C f *5 a «- 3* « - . ί’Γ *»“ίϊ I . m 5 ” 0 3 i i 3 ? 5 s i S o "* w · * M 15 e ^ s? 5 tn rL o i +5 - c- oj

Φ a --.CO-° ^ Tt 00 o *N H-J

ft 5 *> . w ^ B' S ^ T ci S ϊ 3 ® X ~ i C * - O Λ * ^ 5 * O. ”.

* f . '. s ° i ® i ’f ’! i ί ί ? 5 2: i K S *5· 4 s I w“ S ®s · - 4, w ^Ν^ Κ,Η-ΗΊΚΗβ 'β'β^Η 2J to^w . ^ CO —< w II u _T C^.

OO CO /“μ m -t ^ m "o K K o Λ o #"N i M * £*· PN r,i ,_J · w i fT ^1 ^ ^ ^ 'n ^ v ® ^ v> ^ m : m s i; 10 S3 *-æ __ - iC hc 10 o

CO »4 H CO K IO NCO^HCOCOlfJt'-X

^ffiK^w^SCvNSjw - 10 σ> co ^J· '—' to U5 S o o ' ' ^

s li w ^ » - iov °1 “L CO “I ? B - S

CO ?H i—< *-l Cm ,—t *—1 rt 1/5 ih f~ ^ CO

UB ^ E 11 II II μ* S CO

►-, *-3 *~j »ImOi . »jM * * CO «-CM.

^ —Γ ^ O Γ - - ^-N V_/ V_/ ^ I a X I a « a 1 a a 1 „- » a S^cS^^SssSj i γ s S 10 Ί1 2 N ' τ>· S o co 2 in m < co O t-^ r~^ Q O CD_ ^ Q »n C^Q M* *-» f- CO.

m/ co r— v_/ Mr in \-y Mtj· m v_^ co tt uT oo ά

Jh S 0 in 00 00 0 0 .q 3 <—I t— co into coo t^eo cQ ^ O in in coin com com

~' —» __ —< —I

V Φ z * ► . . - ·©. Oj mm 00 00 00 μ tn ·. co 0 coo m coo 2T1 t~m c~m t- co c-cn le Cl i 1 . .

in ο ε —1 C Ή u M -U -- O ' ‘

« ,* -M

2 C ο —I CO I

O eo

Dm -> DK 174995 B1 65 i-Ί--:

- S

IQ ·* 00 2 - S « ^ ^ a 9 . ^ ^ e a fi ^ “s . *3 <o af a a? a

S S 5 ^ S. af § ™ § °L

U N * r-4 uf *-l CO

1— , ^ CO ' NsX in in

c- . S w σ> II <sj II

e s ffl 5 · s s % ^ ^ a ^ in <r 10 i ^ i ^ »—i λ *n I . I » w o' ii ii i ^ £ a ^ £ a - $ * 7 £ £· . S S - £ a " ” ® S 3 3 S" ςί - 3 *L S - ® S S* - * 2 s - 4 5 fl ϊ β ί fi S “ -5 λ 7 ^ ^ - a ii - a* ii -

§ 3 3- S- -" 3 f a- A 3 * * s g - * S

i O - * ~ f * - -o af C ~ N a C ~ φ o33t2^iæ«*iCK®iOs§^ cu ~ a a o .m°i.ac4 - o m . °i. or « . °^ uT * *i «c *°‘ S 7 ” S 7 9 ϊ: ΐ y m w - w Μ «o* * ® w «* i ^ * a « i i Ϊ ; i . 8 . Λ ” ".

S S' τί X ES SOu?E β 9 in B

«> » Ό o o c cn: g m •2 " * *-r4 ^ fr-rT » * ^ ^7 - Τ' V^ ^ « a a · °> g ii ig*ag-.*K'5'-.

B- ® S g M ^ ^ S S g «i .Sj_-oo .

» 5 « “ s 7 * «7^437 ^ 43 £ wCO ae < a a < a a S .^^'-'iS'^oS^ooeoco^ooeo 2- 9* B E g J o ,f J B 7 rf* B τΓ li a * a 00 w a ^ 4 a ^ ^

ih * N * CM - J

V"S CO s—✓ v*/ y~s *f W Π3 · /-> - ^ X in in “ , o n co •*.c'j»».c'j···· η ^ if in a aa ^raaQ^-aa ro , . Μ^Μ-(θγ^^ Ο -η -h 2 ‘ mocM „ncnSciinioS cn in m

Q in co_ ni q r·^ o p cnto^po^io^^H

wcoTfmoo'-^Ti'iow co~ uf c·» w m c—*

(X

U

_ o in in o o o o o J) 3r| O Ν' IC C\J in ^ lO —i oj M O in m to m ud in tom

*} 'f"' ^ »-H ♦—I —< ·—I ·—I

4J ^ 3 Ό 02 · · - - .

Ό. ΰι m o in m o o o o

Vi w * ίο o ud cr> in σ> in σ> O uh f- to c- in c— m r— m it! os ~ ” - ^ -· - C -H U M -U — -----i σ> ; Φ · CM w P4 ; (0 U i "tj. I .1 UG I « I 11 0 m m in i fa__^ DK 174995 B1 66 —Γ—Π-1-T~—! "m

X

X ' CM , oo i i . 1 B i A g B. S·" S 5 s 3· B 7 -

Pri _, · · W 1Λ · Il cm w 3 10 J.

-i «ο «Γ S ffi . ) « *° . 2 ^ I 1Γ ^ C i w. m 7 k h ti s ^ / s Jj «- s Æ ^ .

10 °l <« t' o*"—· „ ^ cn ^ oT g ^ -- °° * *τ<· ς> li ^ “ · in ai «k ^ Ϊ /-s ^ S » W 11 .

* N _, N ID ►pH »». H ^ ^ ^ K ^ K ^ Ti53 - ^ w _ . ί“ a- 5 s 3 μ «. j a Λ h -.jgo ¢) ί ϊ ^ «β ΐ ^ i Τ ‘ ^ i 5 ~ "essOg! * 1 Λ a T 4, A s 8 3 “' * " I ,,- * "3 «3 ”. ·». = y · - &' » * M W t«D tnT *7* J2 * fl c« « 1-H I X f\] > V« o ^1 B rH R -i '_< OO M* «-Of- 5 s a.

^ , ·» C~- · t«· - r-> £ OO CO -° L. C,* * w « . W in Ό S , .a >— 'w' co * co - „ — ' - ^ · rri oo 7 « »* ^ * x *> a irc*rS i^i^iCSI^cMWpj — - lo — · . f- cm «i. o cx> m co <—» co ^ιηΐΛοο^-.ττιη*Λ—ir-Y^rJ^* P cm ...... U II o ^ Λ II ^ cow ^-o-o . ^ . ^ . K .

•J ^ ^ ^ ^ ^ 3 G τί -O ^ 'ra O 'w i x x x T a x a* i x a* a' < a x JJ —< CM »-* Q iOcm^—< W ^ v~/ W ·<_/ -—> V3 \_/ >>_/ TO j i«y ^ S! E ^ £~cpTr2iococMSi in m co Q R. ‘X Q C'L Q 00 CO ri Q 0(0(0 '-'intocnv^ioin'cov^» co” in' ^ \n r-~~

Ol u o _r in p ^ ° ο ο o

.Q p «-t ^ (O io CM

«3 M O id to to m 4J Λί 3 ^ ^ -η — Ό m z . .

©. Oj o o oo oo ^ to * M· CO lOO too

«“^c-io c- in t- (O

‘WOG”1’^ *-< —i C Ή ϋ M -P --

Cn " “ ~ " «. · CO M to »s.

U c s £ 2 2 o dt DK 174995 B1 67 o *3“

E X

χ J ^ S - π . ~

~ w - 3 ^ . a E

B V ^ ϊ ^ A "3 v'

^ - I s ® 1J ^ S

u a * to os m ® i Sri •O _ N " U5 * f" to C5. ^ • «"J> co* 7?1 II ^ O* -qT" ^ J£ £ * ^ . ^. g i » i«.

— o c«." / s* ^ . ® « . 3- * * “i « t*. S a K* a . . tf ^ £ -i

- ^ co ΰ C ^ W ^ x o w £J

^ ^ ^ ^ co lo S nf ^ 01 ® _ » 1 s ^ ^ “. s j s §S - I ? a - I ΐ ·» s Ξ- o . S °t -3 « no' ^ ^ V C ^" 3 K S ^ 7 " ^ * §*·--· jisjsns^ * s 2 3 s - ” 7 " f -e 4 - 3 i S » 5 Ϊ s 6 S ^ ·« “Ϊ- “ -o B a 5 ; i ΐ J 5 g ^ » 5 ~ 2 =q - 3 8 . - - K· “» ξ. 8 “* .

i ti ni ti wajKcoKtocn tr ~ to ^ co ·£ S- «r <=? tf s. ^ «r * f ” a- e s. -i uT ^ oa ·—i m " æ—i·—i't^^cM-rr cm lo m co

B 11 ^ II « B ® B ^ B li II

S . ~ -D J·« -c^-3 J -o T) i o‘ '’i T) S ti ^ ^ ·ϋ ti fl tffiffiaxiKcog a^'tcæa

Scc^cSc^ ~ c: ί S c s c 2 co co ix> o *5 in ( tn « o> o 2 cO o> <-h Q to o_ l> Q CØ — QCOOQOC-O- p3 in in cn *-» ro lo t— in to ^ in’ uT σΓ l (¾

M

W g — O

Λ 3h m ίΰ V4 O ^o P-i-i ” 4J X d Ό ω 2

S Qi O O

vi w * m oo CO CIH . " M Cl c- »n 4-1 O E —c ·— c -<-t u

M -U

β ♦ _ w μ — _. .,

Jj ^ oa oa oa I

O co

Ptl OJ

DK 174995 B1 68

• N

X

. CO

N Tf . p-v

ffi II <-> N

CO - *"3 43 K

- 2 £ -o ~ o? .

e U ® *h In 11 *0

35 2 *-< JL . .S

4 <o - n K G * _ g S K O ^ ffi — CM _ ^ «o 77^ * . 5 ^ « *1 - ®

w / Λ g S ^ w O > τΓ ^ W

to^v ~h B σι i } S

co - t— w β; cjj -* 1 σ» _ w . ig Ϊ in' . n ° 10 Nk ε ~ ΐ e m ^ a * ή »o g e - . . S λ a . ^ 5 ^ s a O s B 4. , « * 5 g » S g i ^ ·. S “ ί ΐ » ω -μ· rc e 00" °L " Η “ ' a S 15 ” 2 7 « A ·”' S = v ΙΟ N \ W ί II *-3 πί β « s «· Σ en w lo ^ ^ v-j J EC 35 00 35 ss ~ «i J 2 C s c 7 c 9“ T æ ^ ~ k s ~ ^ S -i B l 'Zr * sc o ® . a ^ ^ . °L - n 'f n" Ϊ coSS^n'^^'^·^'-' ^ .ΚΗνηιη:ι!,ϊΐϊιϋ oo oq ^ 10 00 m «λ 3G ¢0 ® f*· ε τ?“ * uT ^ c-" in"- ^

CM (I 1 W o Λ H n H LO LO OO

JC *-5 °» Ε Ε II U U II 11 i . - - ^ -3 -D >-3 *-a

^ W T3 35 3C - /-N

«> ΓΌ ^ m «, -M· 1-1 Ό *, ό ό ό *α Ό Q T3 L_> v_^ -¾ Ι^ΓΚΚΙο.οο«·ΒΚΚ ® ^ > ^cmO^^^O^^cmim OT (wwOT s_^OTwwww 2 co in o 2 < i cm 2 00 cm σ> co Q CJ> LO^, CM Q in_ ID_ CM_ Q 1-4 t— O-

m-cco lo 00 w to” in n" ^ ctT LiJ~ to“ cyT

Oi u o ui E __ 0 o 10 00 Λ 3 >H LO LO CM LO 00

M 0 CO CO LO CO LO

-U ^ 3 ^ *-C*H

Ό fl) Z . .

•QlQiOO in lo 00

l-l « - LO 00 10 05 lo CM

2«^ c- OT t- OT C- CO

ή o ε —> --1 C Ή ϋ H +J ^ tr> ' ~ '""

S· * CM

tn m , _ ._ n C pL cm cm 0 co tu ™ DK 174995 B1 69 ------

* /*S

O r N

N l-H /“*N

S S i ~

3» ^ °2L S S W

„ - r ΙΛ CD C*3 t*· 5 -" ^ " i * S ·* Z * ί ^ - af af *** « y-s w *°

a £ x C o 5 * 33 ii a w E

£t-°? ud ε c: s . ^ £ r: — S λ b 'S* «ί a 5

If a -I — X, X LI . Ϊ* ffi ^ ^ 40 ^ * - C- - ^ ''“^alioWin - - B 3 ^ B - - S ·« S . » . «? S s a ^ K I ; G ^ * S K ^ e <=» — C C ^ c S- uT X ni C ^ S ·α aj «o

S ΙΟ ΙΟ _ι lO 'S’-IO·· ^ - CQ

P 52 ^-1 cn X m - II '''ttjo ·—' o DC v-> /—n £ „- ·*' » c « g -»_ £ S *-~ e s c » s i iiif.jjj " · s 5 ^ °. i ?

“ : S S *. 5 ? S 8 “ ®· S ε “ s A

a s A A B 8 z 2- 5 ~ £ i o 2 * -s * "1 es X ^ε^^βοΟςνίΒ-Η Z eona««'-''tJ’~<"co ir ud tn 'w' ' crj '“' 'ίϊ HscJi, » tri ) cs ΰΰ t~- ~ s a 't C g a -> S ^ i 5 i ™ 5 °l . C ΰ æ^oo-Oin ^^« ^ ® ϊ ? i f ; .· s J 5 ^ 5 ^ i J ϊϊ

00 Tf O) “< (O V t _ S I S oo t N

es . , - 'rf in «· 0 cd gj oo es - lo te te te tn ·» > Tf rf te P3 te — lo te Tf in tM O '•p >-i cnj tn ii ro.^TfcOtOr-irOin^i B o II II ^ en 10 II Ril nu - ' -3 s - *-5 ’-D -3 *->·-> ^ax - . ~a S-Z, o.^.. .

teCOteHOteOtJie n α Ό Ό Ό Ό

•σ w s—/ -xj -*J

1 ^ oo a i a a* a* a’ s i a' a* a* a w, . wWte^^w0^v^Wte>-te^owv^ S ‘ * n ^ t- -j tj· teCntte5oooo ^ in u5

Q ID_ cn^ , Q H (O C« Q W ffi p O^teHQ CD_ O

^ to in r~ ^ tt in co w t* m \y m t·—" in t—

L

u 0 * » fc M g _ o o oo o o

XP>-lttecn iocs m cO

(0 Μ O to in io in cd co +J Ϊ ’? ^ ^ ^ ^ Ό <U Z .

®. A in o oo oo oo

Ll ® ' β oi coo m oo toco 2 f-jT* ftein c~ m c~ in t—m lu O E H tete^i »-< ·—I rH ^-< C Ή ϋ H +J “ ϋ? ’ - --------- β. · 01 Μ μ d S co en o q M ^ es es es m U* DK 174995 B1 70 « » H G *

Σ5 - O

£ x a

f * - * K

x ^ 'n ® ™ 'n a w K ^ * "o ^ ) °L Γ2 - t* to t* ~·

» ” i n w B

ni w - *^· o * ~ o-«CJ *16 ^ * * to tH - \T> ^ wi^i ^ ^ Jrf Γ1 Æ e5 ?r* 3! a ^ *** w 1 ~ ^ -* ^ «Λ Η I 2 2 W 9" C^ ^11 '-'o

«σ>ί c -T

i η o * o ^.«οΛ-'β w . » efc g o 00 ^ ^ ” ffi I i i i I g i “ § i S f t « S* 3- i 3 « I ξ 3 » *f « ^ ·* . ^ o* G 9 ™ ^ ,? s a ad ad ? w* 9 ad ad 9 a af

K~ CM —I »U fc) CM CM Π CM ,-H

v^ v-/ Μ N ^ V

2 co r~ ai t^ v a (. o ^ « ® Ξ g O ° N. N o^ n <—« -M1 LO V-^ · «-< ^S· 00 «“« ^a· C—

S O 10 W W

“ O O o ^ * n« ^ n <-> ^ n. /—N

isss i sl : i i ? i s s 10 N DO in ^ C«. I N CO ' N li) * Γ- ^ ^ %!, U) N· w fO » w frt V * f¥\

10 rr in - - in °i in “L

n—»in—ico^.—icm—<—iCM-tinco 11 11 il il il n u n 11 11 •"3 "J ^ •‘a Ό •-s’-a *-a »-3 *-a

T3 "O T3 *τβ no 9 "O "O ^ *0 *)J «O

* ad ad ad ad « ad ad · ad ad ad /-\ *—1 C4 f-< Q ^ ^ ^ q ^ w W W CO \_y v^/ v^/ ^*SiGS^ri:S3^lT,0Stslooo> Q 01,0_Q O) O Q 10 CM Q 10 t- '—' «a* in c— '—' in c— co c— w co in o 1 ’ " α t*

B g^, O O O O O O

Λ 9 Ή ΙΛ τ?· to OO . CO 00 10 H 2. ^ <o to in to in -μ X a ~ 'i — —1 fl 0)2 . . _

Φ & O O O O O O O O

!n !£_Λ moo m 00 in cm lo cm 2c;i f-ΐΛ t- m c— id c- to IU O g ^ —» 1-H —» *-H ) C Ή O H +J —' tji •s. ·

IA H

u g CM CO ^y 0 m *·> c^ n ti DK 174995 B1 71

W . N

X π - X - 03 i?

X - /-> * r* X

Æ ” E 8 ? T

3 a a * X - » i S ^ e ? S"5 ^ 4 a ^ 8 ~ a g 5 if a - 5- £ sø »5. ^ ^ co r s CM «“O' Τ'*· ,

. η ^ af , " V X λ C

X ^ £ «S i ^ « i ™ W ^ Λ C ·β i ^ “ ^r 2- <° o «2.

O LO . ^ l S XT Ό - -μ OT

- ^ - *«* 7 ^ S o® s* g ~ ^ > ί ΐ ^ B CM £ R. “ -co X - o c σ> - ^ -· w *?<=> —< <p CO - cn X to *P . a ° in ^ 6 10 a ^ ^ _ 53 E - co . to ^ in O1 w 3 X - X* ^ rr - C « W tT O Tj. O S'ia CM - Ό °i £ ^ ~ a 2* a S' x*S 00 β o ‘T. o O T^^iS^ra®-*

Oj z- ^ 43 ^ cm / ^x^^a ^o'S' W Tu a ) «5 o W 00 -H rr CO - „ « χ i ^ - o I * ^ 10' Tf II in Λ ς „ m σ».ΐΛ - xr -o —1 *o ·—i , E i. >- cti *? ·« « Λ « . *3“ - Il - . B ** S 2 * ii *} . ό ό -o 'P na >-s o « ? 11 2 o' - ^ S a £ 8 X -o - X -e ^ S ^ ^ Z Π W 00 CM w CM „ X « ID in _.- -o a ^ a^ a ocMO°oo^^t-^ -Γ ,^r «* χ (D -i N a “οο αΙ^ σ> ^ T a w ^ -0' w m g«aigiirt», -is- .co-θ’, to * ~ 0 ui. © tn cm ., ΐ ί » 5 ? j i j ο ·~ )^^ 5- "

^ w ‘ S ο ΙΛ ® —Γ 1/) Ϊ * ' O

3- « 0 0 ~ «- uJ g CO ^ » CO 9 C5 —< E CO XT -H CO XT COtJ· « ‘“r-NX^ £ . ® « n 11 æ II « «-So

”0 X -5 Ό *-0* *-3 a X cM

Tl ^ , , ,f CN) __· · 4 w · . vV *H Is·

C. Ό « β Ό Ό Ό ^ D Λ ^ Z CM

-a.nn T3 O ID O ^ ό * » “ é ® a a 5 a §· Λ 5 *-- o C IC|CCS = , sc, !“ $ o in xT ^ *—< cm h *h ο m 00 to 2 10 I 00 Q CM_ CM_ Q Q XT^ O^Q CO 03 Q CO ID_ « v—' χί“ to 00 v—' LO t» ^—' LO to w to* LO CO IO ¢-.

—i a 0

WE—·. Ο O OO

-9 p *-h to σι m cn il -o w “> to to 3 —. · —. —' —' Ό0Ζ . .

S. (¾ 00 00 SSU‘ « s « - U Cl t- »O o- to WOE -.-. « r-> C -w u H4J —

Cn -------------— S ·

CO M

W C g g 00 CD

0 CO CO CO CO

DK 174995 B1 72 Q}

• · H

I ae s i . <N) cn .87 " ~ 2 s » ^ ae ® * ae r« * - ’-i cm . ^ ® ^ ^ _«- oo w M h. w o 00 J3 μ* μ η h m S mv » 33 * II - 3 » „ > O ·“* — D >-5 ^ vU [^_ K < ω w - S -* β -ί.

Tf ^ ^ "C , rn * ^ wv Β S Λ O - 33 £ S' 00 ^oS ^a^^ac *° o ·ο -a Ξ H ^ ^ 1 Ά 9h - w *1 5 ® v ^ co ae ^ ^ o ίί T · 1Γ n f 2 * t* ~ ^ « i) S ^ ε ^ S w k ^ ^ ^ v to ^ 1 B „s *-- ^ c m K s ^ S ad ^ 5 a‘ ό ” “ ? X 5~ •S w*->B - η o 'M' oo ^ oo Φ ww O- 10 c- w - g ·^ w ? g d E . S ® g i . n - s 3 « : ^ f ^ ^ C£ - en «3-ogw I " ^ ω s Øg® ^a:m-K ^ ae a . } — CM CM CM tO ’“’ -.

z 33 si ; M w w w «

Tf 1X1 2? cr> N ' t— 1 CO Q

wcm°l ^®w~.u«eo^ (T3 W CO W CO Tf OO Λ pi “i. te ° K . ad * " - ad ‘ " I ^ CO (i N ""ν' ^ 'tj Sid ( .ffiNWXKawirjHJU^, J^^C^-CiCOCnOOOO^'CM^ —1 ^ 2- Β «Ο Ί^-ιο^ιτΓ^^Γ-ΙοΓο into·-·—1|| —itM^iiOinf- K II II 11 -5 II II il II o> £ "o ’"o _ -3 *-3-3-3 5 w * ** 5 ’β ·§ t? 5 Ό* "O -β 9“ ' 3 313 a Λ « κ* ® Λ a a‘ ad ad

ro ) ‘Μ’"'MrtHrHSrt^«CM

CQ ( v>^ v/ CO v Sta/ CO

2^255^^^^-20)(-0.-1

ύ C3_ £>-_ Q CO_ <0^ Q CO^ o C— CM

tt in O) en in c— m/ co in in od ά

U

§βλ O ° o o Λ PH co cm co in <d >ί O (o m co en ^1 "' 1 —"T — r—i r—1 4JX 3 τι v x - -

β. Οι ° o 00 O O

M tn «. co en m 00 inoo g «7 r- « t— in t- in <*-i O 6 ^ *“· — — C -H u Η -P —'·

Cn ’ -- ·©. · tn n _

U C Ξ —* CM

« *- -M- Tf Tf fc.

DK 174995 B1 73 /s

U

S i - * x X s ~

- to CN> ffi N

2 in „s ^ co K

a » 2 g - ^ « 0 ^ II . ° ^ II c-v

^ . -J ~ ^ ^ II

S « U . S . *> ^ II ~ Λ u> ^ „- ® ►ο«-·. c, lo -Έ <rf

~ -s si ii ^ tu i ^ J

T3 CM '«i . ^3 »S <M . N 2 <o _ jo w ffi S 'ή v ffi ii aa CT> o^'o^^in,- ^ _ in η η II w N m ^ f-/-N °? ϊτΐ CO i b co .^10 w . s ·* » ^ * S _; 5 -X « ~ a g g af si $ - ^ S * oo . ^ - c, ^ - c - ^

Ui yi -iC-'-'iCcMII B en CO II °L O

^ - lo cm ^ **o _ m c C— .—^ II - CM J_...

„ - — e ,J — *y i*\ - ^ f-^ . . ._?

W CO b^oNCOll N Ό CM 10 ΝΌ,-tS

1 trj 1-3¾ _ w K N^h a cm K S °> -^ . ™ a £ a <o w * ^ Λ 00 w - ^ . .ιΐ'-'ιη'-'ΐΐ'-'-Μ'ιο ^ 00. —< »-3 _ _ CO i CM CO *-3 ( m co ^ co “2. αό ** co* . ^ . co Ό . in ~d cd k - ·. * » a 'K*·.

CM'S'in"® *> co'n'^'n'co'n'K ,-^ J^CD^'-'O XPCD^COinCM^tl! £ £ B 2 i ^ N. ω °3. ,Γ “I ^ 5 “ i w *- S £ » " “ " 40 Λ ’cm _ ~ »n «-3 >a " c- o \ 1^ i—s - - - „ —. .

• ^r-,05 E *d Ό Ό Ό 0] "O

i hi ® m O' s' 7 .... ...

π ® id ® 00-33¾¾ ¾¾¾ S m Ξ 2 13 i5 S LOCOf- « 00 CM 03 q io_ ^ ^2.^0.0 o^ q r-~_ cn_ m/ co in ίο n οι ^ co in' cT v_x co~ Tf i/J* i ' '

Gj

M

o _ “5'*'° o o o o

*3 S O ® OCM COCM

4Jri ® co tn to m +J Λί G -1 —1 T-. t-,

BilZ

M « - ® S o O o’ O* e ovn “Ϊ CO CD o CO o

UC|t-W O- CO C-CD

CMOS’-i— «

«HU

M -P - ~5* ~ ----- 8 -

(0 H

G G CO Tf (O

o Μ" ΤΓ in DK 174995 B1 74 - -® e ^ 00 'm æ - a II CM Ή - ^ *» ^ X ^ CO ηχ . » n v O Ϊ m

* #-v ^ rtj* Μ φ M M

U . n ^ *5 ^ ® a a as * m ^ s « « ^ ro ^ * si] ®p g t# ^ a ^

(^wio r1 æ j[ ►, * {g cr> N

n o « - y . -,* , t- a*m- ^«^Λ®ί)·β^«.Λιΐβ,^ς? •e - ·* a τί a £ »rT n a - w 11 a mm2 -T O* ^ **< Tf ~ ^ f'i io a! K 111 co * > _ o » oo . - *>^ *—i o u *° a 2 ^ o a _ ^ _( C7 *- w " i **· i> «. oo _, “ co r; 2 ir 2 . co ~ ® UJ* " - w m ® 00 'O" *_, — -rå m o . - UJ ^ -a co 1 cm oT ** - ro' “ ^ *5“ - - . ft. - ^ T3 a m “a^^aco^gT? § ΐ m 3 ^ i * X i°* ^ K C - in ^ u .S^N βΐϊ«ί;®-Νο® * £ a ΰ t N s a - Il y ^ ^ E 7 ς; c « rococo»« ^ ^ i 2_ * a 4 E g “ X. ~ 5 Ϊ - U * * * " V ζ * i " PS n *n "f X o^^‘S®S‘ap’*fn'N S B X ^ ™ ^

Bco - cu w ffi »λ »n 2 m cn ~ ft ./?

K ^ 1,3 «7 ~ ™ 11 °° m II V-- in^V

3 *3 K- . « ® ^ ^ .o * a ^

C- ^ *-i ^ lfr u" ^5 ΐ "O ^ ” 7J ft. _T

CO —» “ ^ 10 C tn . E _Γ Ό

CO ."> 0— 0 * Χ ΐ Ητί Κ HH' - ►H* KpT

-i'Ncoa /—s ___ co a a cm a n a *-·» 1 X ^ ^ "C'~'™S-*'~'™X~Ji*

O CM y~' © X _ C- '--' CO '—' 00 X

" *· *—t rn *T* CM O LO - ** o *—< W C-— - Γ— “i. O i. r- r^. ^3* O- c~ Tj· H ft.

cor-i^’-leoTr^eoCO-'-lNO.ii ” co 1) s CO n ^ -M1 10 00 -M· ►-, t~- n ft ft . ft a “ n · * * _r * '"V „ <> c /Λ c <o n, M O ' -" φ CO W „O C sV)Ccn „ so Ό io “d •O Ό Ό Ό > a m a i a a i a a* a > a a' a‘ a* y ^ VT5 ^ < t—4 vy ^ *r—< W ^ f—< vJ w i w CQ w sm/ CO s/ CO \«/ ^ w

2 CO « CmScO<o2cO'«3,i-i2'3,OCOCM

Q U> U> CO Q H 0_ CM Q 00 co_ o_ in_^ ^ΓΟΛΝ^ΙΛΙΟν-ί LO* (£" ^ Μ W t“ O) j cu V-l 0 tf) E -—' o o oo ©to oo q ® N m~i co cm t^_ ^^j.^toin tom to m tom U ,i< O ” ”1 <-|»-1 ·—* T~~t τ—Ι —1 Ό QJ 2 UK·.00 ο o mm m m ^ a>-t men mo too too μ Cl N w t~- so t~ xe> t'-m WOe « — »—t ·—i *-~i ψ~* *—< r-i C -H o Μ -P —' Πο "---- © ·

ΙΛ P

n G 2 £ 22 01 0 ^ ’Μ* ·Μ> -M- (X4 DK 174995 B1 75 -- —r---

* /“N

N · » «7-

g ^ * S

CO O -«T

tc u . s «Γ s ~ ·*. ^ Ϊ }i ^ Π N C"

i«*> *· \ r-N W -> V

S - 25 N - ±, a N II _.

-¾¾ ffi B^L n S >-3 -° 7 Η ^ O (M CO w o i w tf <-Cto w .r tocT -e® o m II ·" Υ» ^tc ,^<0 - to w ^ i II π * Tu ffi ^ "" ti æ . 23 'ί5 w C1-! <o --N /-v * tr c- O >-5 ^ ^ tn ^ ,2 B Ϊ ^ - *3 ^ - t-^ .

—' å *~* CO/-N

s ~ -i e ii ®- 3 n ^ ~ a ? w £ ~ ,- II w _** cn n B . Λ ri. N hr e ~ Sr * 4 * * s 5- K * 5 to g ui tn \-/

M ^ tf - K ti Jg ϊ 2 f O

£ a i as ® J C K* C «o J ΊΓ «? t :ϊ3 !“ s‘ ·?,ϊ *! i 1/1 - - li5 S 7 ^ S s ro " T **. « C" ’“ί Q ^ - 3J ^ Λ Ϊ « o E.r,-a?-'fco£^w-2j::^_ - t3 *~< ^ Ό c CO w Ό * ^ 2« n 2 ** W . w. w . . ^ ^ a o .®TfSa w τί X in to 5j g gen^tnjuc-to^co co ™, ti ro *-> r-i m w co «-i „ eo n co CS> w 1 ^ ^ a ) .h ^ “ JLu

ΗιίΓ!54Λί010ΐ ' N*CO^ - ^ I-J

( in ^ . U) (D V in ^ b^*o ^ - ad * - - “i - ,-c a . b ® k’ *

<o ^ a ^ o> a a ? aS^a'-'^^C

"2. g -- S °. *; “ H. B‘ \ q g tn tf *2 c^c^-srcviin^HCOQD — co . — ι-Ε « II II n II II <° 10 o -> t> ^ *0 *T5 - m ·°" ε ·ο -β ^ ·β ^ t) Ε ^ G m m a* ® s’ a Λ * a a a > a a

/—>. I 1 N H y H H /~ »H iH U N N

Ο I ^ ^ Q wwWww—. w\_yC/DwN_^ /-TtSrnS^i'SsfcSfc^3 *t «-< O IS tl< ,—i

Ω <® ^ ° O ” ® Q Ο -H Q N_ B) Q CO

CO ΙΛ (O V«' tj< to to C- v—' tO ui v_/ 03 ~Ί a n o .

w § —* o O OO oo 52ο Λ ® woo to ao

® w t-io co LO

4JA! P ^ " *- « —.

ό a» z ^m^°° oo oo * Sr-I ί2 « 101X3 to*^ j_iGlt-'° c- CO c- co U-lOE-**-1 -H -H ^-1^.

C Ή O Μ -P

tT> ”-----__„_____ β ·

ui U

u £ S r? W co -cf O 10 to m to to k- DK 174995 B1 76 --

* _ /-N

N

^ 32 o tc ^ .8 32 »* 32 °l «? « /-n m II *-

N —( .1—1 O

5 Λ “n - . M

9“ “ τί ~ a* 32 " Βν· _ 00 ~ - 00 ✓*v ,_i 32 N* ^ 'n tt o " £ «I - a o * 'i · Λ - ^ 'tf - w LO »-0 W li BJ lO * «*. CT> ^ m ~ « 2 -3 . ^ ^ v? to jr - 32 co . « - n ..

2 T 3 ^ 32 ^ '«β 32 32

-- - / ^ CM * . . --I

" « μ n “ ^ ^ 32 ό ^ ^

o ^ CM M" CSJ.OCD

0 ^ c eo' 32 w. a" w * ^ °-

_ “ CD ΤΓ tZc Ttf ·—< CO UD

E - ω CM w M 5 S uT ί 2 m »“ g ^ 7j 332^32·^^^ co *X n m ti ^ N ,,,- 4(0¾¾ a 2 £ - in 5 . «x s . "L “ w « II . u ® 'w V ^ 00 'S' V "? . ^ 3 ^ ^ «uT.-a-i

· un-ι s ^ 3G » 5Q

Pi ii t) w t) n -e 22 il to i} ·ο’ W _ _ Ό w .—I *-3 •w' S 12 32 ». 22 „· S 32 ^ .00 32* 32 z y—,CO'-'®O2.O0tX.,B’-l.CM»-» A 11 v . v »n n v 10 „ co ^ m- ^ Æ i N w o)32 cd co

. 'i. S H r< J N ' —1 * CM O

—-» . ·* Is· O w (o . . O w ” CO w N «* CO ^ (0 Tt U) . 1/5 .Cn o Tf 53 *2 q S' λ M S ^ s cd 'n 'i? 'ti νϊ»2ϊ22ν23·2 ^ 32 22 22 rScsi„'s'ii;Scr>>I-’f'tncMco ^ C"“ ►CO ·· *. lO v C —* f*— i/) CM —I Ti· cn Ttf CM _< LO^ Ή J 2i

Μ II II B D N μ II U II

»o *-3 " >-3 Ό O

5 -é * ·« ti 5 ti ti Ti ti Tf 1 32 32 32* 32* < 32* « « ® 32* S-* — CM-.O —<·—< 'V ,—, *—« CM —< μ C-' Ό w W ^ V/ ^ Q V-/ vy \ / £2 fe 2° ^ ? «Μ CO τ-i «Ttff-cq O y ^ ^ Q co^ o^ o-^ q oq_ cn o rt 10 in 01 ό co u>" iiT m/ co 10" t2“

CU

5-1

O

® §·".00 00 00

fl S o ^ ® cn CM O' CM

£ cd cn «om mm +J Ai 3 —1 —< .-1 1-1 Ό O 2 S m » ° ° 0 00 m o

« t»H CD ΤΓ CM CD O CD O

^gfl'COm C- CD c— CD

—< —1 .-. _ C -Η ϋ H4J- cr> ----—--— «. ·

«1 M

MG J2 CD t'* o 40 »o !

Pm I

DK 174995 B1 77 'g 'g . x . 5 - a ^

^ 3 ^ ^ C

a 3. 5 *1 w -3. « « 7 « 2 7 - - S o ;]§ i? § æs 7? B “ » ·» S a « ro x -« «- - ιη-'ΐ- ... °l.*- - ^ S “ 3 9 N ø ΐ 2 ^ C S' K * ^ II s! 5 . Jr B a g 5 •o α>Η._ί^ vn °v M s ~ “i.

-p- c- 5 . _r rt . tC"· 10 10 "" 1 T - * 7 T ” ^ ·* « - 7 ^ ^ 5 a ^ J ni **. g ·* g g a 5» 5. g ais “ 5 °°. a* § i ~ C - “ ~ £ 5 ” ~ =3 C ώ·

s ».83- S3. S

a ~ «'* £ ~ <i -3· ji “ ^ 7 t-" ^ “ 0ί??ΐ3§?'ιϊ®ϊί,’ί

* 2· S- * - f S- ! 4 5 * I S tf S S

’-i ti æ^^-5 II (D ^ .O'-'M'OJ

. *"o «—i h*" .►^►.rcvjcn^^Htow •o W J« TH »-G v. f- g ~ U3 ·- a ”. 8·· 5 jb - ·» = . °> _· . “> . · f5:s.'SKSaSs

S. a 9 » -- s. ~ af °- s 2' 3- s R

^ æ B co E H 11 II U II 00 . ^ - Ό> ^ ►o^'-s /-\r->w3du^,^K . . /~v . „ . ^ » 10 „ w cnj Ό ’X) „ T3 x3 -x> ro •a . ^ . ·ΰ . x3 'a! ^ « s ' rs >n a s i a si s a 2 w C 1 ^ M \_r . >_✓ >»/ CO \_/ w 2 β in * co 2 cd 1 co <-· ^ u> m σι n

Q O CO^ P·^ Q OCOt^t-Q CD O C— OJ

^ co id en w co ·>^ m σ> ' co lo" ιό" α3" α μ o

CO S -—- cn ID o ID o LO

•QPHcDOJ C- CO t·» ^ .f-, co ιλ coco com

4J ^ P ^ *H ·—I 11 «—I

τι <D Z

S S* - ^ ° COO 0 CD

lOCft-f*00 COO CO O) MCI*"® C- CD C~U5 ^ ο ε ,_' ’-i «—i ·—i »—» .—< C d U H +J '—’ &> ------- -e ♦ MM __

M C °0 σ> O

O 10 CO CD

&« DK 174995 B1 78 ! /-N ' N · x lo

σ> . X

m ah 4 * 4 ! ·“.

* . c j ^ ^ ® * j 8 £ . K S * w W .

K ~ -rj X ^-< cm . o - J£ X

«-η _- c- ·. v ^ 5 oo w 5 -5 · s S “ " « 5 B ?' ” - I I ; * 5 s I ’ i ϊ ί <· ϊ i i

<o £ x* co η ^ ό - w U^E«X

o- ^ Cl . ^ S J η Ξ *z. 33 ^ ^ S ^ * C S « ^ ^ ς? ~ ; fl· s ^ . s -v g ^ κ t s x s G rL -h in o v- § ea χ co ^ C ^ * 1/5 S* ^ ^ T 00 h rn C ii te N ^ Ϊ ^ -cm ^ £ *J ^ tJ te o ^ n o O /-n to * ^ S v « ^ « ί »* * . »fc . B a . ε ^ «2- 5 £ ’ I Ϊ ^ i 5 s Ϊ « a ~ T 2 * æ* w" ** w ^ ^ * O B. ^ 4 s 5 * £ « - 5 10 £ s « ~ s- - z w ΰ : c « οϊ : - c «ί i ? : ;

l/ -^r N 1 'l v_j tH

•O to CO ΙΩ -P^ w /~s *-h CO *-h * 00 *** Μ ‘ CO Is- .

Hw rn - . /> - <h *-*Η /*\ V*C t in ti) TT ^ c- ^ » ro ~ 03 ro * i o • lO u N in LO w _ x _ χ - ~ 00 a - «*».

n U ^ Ιϊ K co (? n ti “ίϊ Λ ’η 'ίϊ ^ ^ ^ ^XJ«X<s>^XXXX£^X ” ^ « c— os ·** co c·— σ> σ> ·—< co ·-** c— o —Γ W 5* w (O Ί æ N iov li «Γ in t t ^ g °9- £

N Μ ΙΛ ΙΛ CO «-4 ti il *—i CO CO «η m CO

11 II II 00 II ^ ^ II 11 11 ^ II || II

*"» *"3 "5 Ό ’“S ‘“S Ό *“i *0 *0 O

' " _i CO

_· · * <*»\ /^s ·· Π3 'o «. . ^ . v_/ - » - J *Χ1 T) 60 Ί3 Ό »o Ό 0 Ό ^ t3 t3 ti 1 x x x x’ i x x x* s a ± s 3“ x x x I \_x 255255^25^1^00^0302^0000^ Q ID_ O tv_ OO Q U3_ OtO—iC-QlO·—‘OC-r— '^Γηιηιο^-'^ΓΟτί'ιη^-σΓ'^-' co” «<#* in' uT en ά

U

O

ot E *~. 1/3 ^3 om

#Q 3 h t— co 00 CM

"’Jj.o (O w co in

J I ^ ^ ^ »H tH

Ό 0) Z _ 'Θ· X in lo m o β Sh‘ ® ® ® °> j_! g i p- m o- m w O E M —< —, c -π υ M ^ S - “ ”" .. ...........-.........—- — s. · OT n _ J_i C X CO co O ^ to 10 iu DK 174995 B1 79 » m /> Q 10

K X

CSJ CS3 V 'w' - C" t» <ςχ »cg - cg . X 'n OtT 'n oo’

T ^ K K

JC 00* 9 <"n r-s

® N t, X £ X

ud 33 -Il oo * Il co 7 . °o_ 'όί *"s ^ in’ ** § 7 'i X ^ X ^ x -e K " *° « N -c ^ tj> *-< II ·*3> «-< *ί? •C II »rt O'* o ^ *! ► o 11 ~ C ^ ~ « w ^ K rf* to ^ a § ts S 2- - o? -° ~ - m ** ^ . w 00 'SJ M· ID O * ιο

g CO hH « S

p . c* «L ^ a 3 C ^ a 2 C ^ +j 'øm10* p * m - CO 5 «> .

ti Bs CO ^ ^ o

Ί a- ^ o w o - « K 3 5 *» K

W ^ . S 7 co H - « (o » - «

m ^ a ^ - _ ? S - Γ K

* "·““» S ·“.“. Λ 1 ”.·“. Λ S Jk-c-33 csjKK* cg K K - 2 n N w* ^ cp30fc toOOh 1 ID to " ^ to ^ a 2! i, ® ^ Tf .cg >_r ij· cg Ατί.

* co o —, -a.2 - a 32 ·

ΐ Μ* « (Γ Ό* CO Tf Ν « g S

» CD i ^ ' '-' X - » Λ O irf Λ o> „ ίΤ · /T Λ Η N f> ‘C’ N M t~ CD tg AT N ,~v co Μ M A -A. CO W4 M * , .

-< S a * a _ ° κ ^ ° x <-? ,o OO <-*C-CO“_^hC«-IO'.-, D-.Ttinæ'^'®* 5 m' h * H g oo II (I II II -i ^ ,| -3 -3 11 ^ ^ ^ ^ τ3 tj a ^ -o o* a ^ jTj-e-etsJÅASi'ojJojoS'e A a* κ K a a a a Κ a 7 a’ a £ χ t-/ -, —i cm —< U egcgm—.Ocgcgio—.

w v w CO w w w 03 ^/ j

2^J^OC0*-^2cvJtO I »H 2 CM tD * |H

O to^ot^t^p eg o id t^Q cg^oui t·»

s-/ co to in o> ^ n v in ο ^ co τί" in’ oT

o,

Vg

O

in E -— o to o m 9 p 7? to eg co eg ^ jj to m to m 4J Λ* 3 ·** -1 —< Ό <U 2 SS1 A wo w o’

ro (in to o WO

h Cl t- w t— to ή o e -, C -Η O M 4J w CP -------- a · U) u M G S {£ to

Q to «3 ID

DK 174995 B1 80 "ej

X

CM

^ ε 9

CO S

*» af »S * M»' *+ » * » » w Λ ^ /—S /-N ΙΛ “ ' N N N - N f- C? U5 ^ X X X ^ X - £ . o. o °0 - ™ , o » ΐ“

Xt-.com ffic-'O - - ) "" <o II T« w ^ ® M h H i i .o ^ Jl, ^ 4 '-'l10 af ii com Μ tc **- ” ^ S ^ * u ^ *5.

_ ►£< * JT* . hh * CM . ’Ό N oo _ ►*< T-* “-> * J« O —- Hr· Hri

O -j V J —4 ***\ . CD

«0 ^ ^ *~+ w^lrt __ _J

c- ^ tn ^ P ·> tt? # I «, V./ »a 3 SS:000 w W i r> . M· ® a , hm U3 «- T-t “h m ~ N r~ X _

Vi co * co w co ·· HH Μ* u ^i +j ^ co c^ v η h s ^N4?~ Z _ . __ 33 oo n ^ K in ω S - o - S · m o' o hh p, -> v 'n' r* 'Ta ® ^ λ> ® tf) - w ™ X „ X N ί C 11 " ^ II ^ o o cm r_ * *“3 * /—x -* C— H. «.CD ΠΓ Ό rS N C II Λ N t'- O _T Ti, O «Η* K »r« -H " m μ^ηη.Τ3 C° en 5 * II *-3 u *11 CO W *053 SCO11 M CD1* «Η „ · _.

Λ» (Η >-, “. h X 00 a - hH

CD~O~ (D ^ ‘ ^ ΐ *5 2 i * x -*; i ε ~ ~ s - s »•T'CMhh «-pi »—Γ *h “ l> -ej- t>- hh CM ^ CM ^ muT‘ W g w - v> 'w - co ^

to *° τί~ i? ® W P- ^ ^^.*S

^ ’ r 1 ^^k'nOn

CM ^ fficM O ® CO O ® IO

<1. - S R. cO_ * in‘ ^ n h.‘ ° m ^

'c •??H?'c1°CO*h*'h,"hCO

O HH B 11 6 c II D II It ^ U

- *"P » * *“3 ^ ~ s e a ^ x a ; . _ . . -g .

_J> 1 o N "O «, —< CM Ό Ό _ Ό Ό .Q *D

r ^ 00 ^ . -es W W _ -a

Λ “I « “ ® Λ “l ^ Ϊ S i Ϊ S K K

yco ) lOHHUcnmcMrHO^H^HCv,^ ^tpScoSS ir4£°°'^rOCDCnO P 'v " ®t ΐχ Q t N. ^ Q cd_ o pH t>^

M^coeoiocjiM^cocoio σΤ m in~ uf~ oT

Λ

Vi

O

n g o o om 00

Λ 3 H C— co Γη CM CO CM

^ co in com com 4J ^ 3 <H «1 — -η «Ή «Η Ό H 2 . .

•Q. O, in o mo om S UL-c" æ 0 <° 0 co o 2 Cl ^ co chcd o-m

•WOE’^’-· -H —< *-H HH

c -η υ Μ -V* — &> ---—-- s. * in ej s« & s $ fy DK 174995 B1 81

. β E

33 CM ·** 1Λ ^

* S

N ΛΝ ^ K N Ifl «i ’ 'n * w 'S X "I ^ - m lo , Tf n

Ji Ϊ tn 'n V S

33 ^ CM 0 K H| s

CM - - w *~3 CM OO

' *—\ ^ _( » · . /"·*

—- t-N /-s S _» C- T3 kJ W

H M‘ N “» Ό ,-* m

co II i 33 K «· . II ·* S

-a cm ^ a “ a co a —- n m *J? o C ^ w n w ^ i-5 t- ' II “ ^ ^ CO Ji ^ m * λ i-H c·*· »t* ^ ^ -rt -*^w ΐ (O 00

§— . Ό CO CO ^ S

^ λ w w .

® * 6 as’ g ^ £ *3 κ ^ 4J ^*C/ . - ®. >3 t B i ϊ S « ra a ^ co ffi co „ c rø

Qi - ° w £ >· * . co to1

Qj ^ ^ /~v o /«s *-< *—*

W 05 oo>»^ <» II uT II

«' ~ <? * 33 ^ - ai ^ ^ o! toE ( '«CM Ji ΓΟ T3 O T3 μ, '-'.t» ^ ό ^^ _ ir! *° S ί K in w N ° h b i aj a co *—* » v_^ co cm -i co ' Tf v^< *—i

,_ O _. s»' il _ II

^ c^ B CM ^ CO “ ^ C- ^ o *}· ® ^aT'w^^-'to co" *ίΐ*ϊ-ϊ»ιίί$χ cmcm^-idold;-l' iocm„co3< «- t- ID W ·- i- 00 L. C-. o LO V.

C° ·“· II — COLO“-CO^ 'lrtcO

II -3 II II 10 II 1/5 II |l "“5 _ Ό Ό <~3 - >-J Ό ^ τί ^ -o ·α E ^ *o S Ό* -o i a* a‘ a' a a i a' a' a” srf SHrtH^H^“HC0Nrl

s5i!SS]r®02(DN(»N

q co_ co^ q n°i.Q co r-. r- c—

w CO W) c— m/ LO LO* M/ CO rf in {jT

i 1 a

M

0 .

in O Ifl o o

Λ p H t>- CM CO CD

m CD co +JJi 3 rt ^ —< -h ό ai z x ° 10 oo ο o <0 COH 03 ID cn co oo MCI t-co t- m t- id O G *"* >“< »—« -—* ψ-ι y—i

C Ή O

H -U - ~σ --------------— ®. ♦

W M

^ C g Γ! CM

O c- ti DK 174995 B1 82 ft /—v

N

tt

CM

N

II tt 'S' ^

S

tt * . 'n V

CM ^ ffi tt -3 ^ -c· ^ 2 B S ~ «Γ * ♦3 Tf* ^ « ,4 tt* ® . s ^ ^ - 2 a = £ f * ". ". s 2 ~ « Aa-5" . « i * » a C t-‘ £ .5^2 * y . ΰ 2 S . - ~ ^ U ” 1 4j o <a0»noco «- g 3 ^ cm ^ ¾ Ίο» Æ 1 q OO - w in ^ 2 ! j ί C ί ? - * S £ 4 af V S * 4, Ευο®°° v en i; -« g, 3 2 -t. ” s “ : a = - ? - 4 i « S S- a IjjiS T - * » ^ s » a · a P J. a' V s « i „, .- a _ N ® H O»· - N aw ^ Ί tt Ί 2 ΓΟ ψ~> “lo - r! ^ - _ LO) CM -M· ^ 'i? u t^tVOz-s'O'O» * (O (D »H fo 0 v_ to -· <Vi f (O ». /-\ O. o f1* 3 “CO » f·- L, W tV u LO » <TJ w T-« ® Ό ^ »O _ LO Λ- Ό tt' ' . ffi * * ffi* “ .

5343^43^^2^2^1°^^ nK ^'W‘3tt-H^ttNtt43^ttMtt-.

^ en tt oov--'ocM--Cnttc,oentt.r_< %_✓ ·“< ,JT ΙΟ H H W *-~t ^ ^

^r· ^ ·· W “J - t*- - UT> ·*. ^-f LO SS

ro r-ι lo lo _ co.—(toLncoco.-itr- « - o» II II II en II H D II II II 41 oo ‘“S ^ *V5 "O *-a "O *-5·-3 ^ ti V V "ffl ^ τί V T3 t) ^ v -o ? 'ra I tt tt tt tt I tt tt tt tt I K tt tt tt

m w ^ N rn —· —' CN .—« O ·—i CM »—(CM

W m/ v> w W s> w V_/ i»/ CO <w/ ν' M/

1 S fc ? r! ^ t^mooajSoocococM

Q «0_0_t^CMp ®Ot-.f-Q $ CM^ ^ CO UO LO OO ν' CO LO UO Oi ν' co" T? Iif oo" α n 8 e« °* O O o o

Λ 3 i—I ® LO di LO CM

® H ® *° LO LO LO LO

4^ *Π , 4J ^ d -* — Ό ® 2 _ S.Q<oo 000 00

ffi oLT w 03 o CM cm 10 CO

μ g i t-· 10 r— lo lo t~-io »4-( o ε ^ *—· ·—i —i

C -H O

H -P ~ tn ----- e · en Vt gc ? S i

tM

DK 174995 B1 83 tt a

Λ K * /7> »-N JjT

m CO ^ JJ “ "

► _> *r* - ΪΕ II

S 7 O X ^ ^

co " r- t- CO . W

^ ~ Μί ^ — '-s T3 '

n * |i 5ll^Cw ® G - K

*1 ^ Λ S *> jg ~ M- . M 5

* ni S « -t « -i ~ CV

~ C . to «- 00 ^ ~ v P N.

(0 ^ ^ O« . N g 00 °I oo — - O 5 'n - .S K R. ram

_ £ ^ 5 ϊ Λ V ΐ ^ ^ - TT

co cr> *“* ^ EJ > in - tt ^ h

_ ^ - f- co*- -° °°_ ^ -i Λ s * g B

°J 'g «i II m ” “ ” “ 0 . °o ” · - ^ S - j 2 a 5= -i “ 2 g - = B ^ ~ a 3 "! 2 ^ 5 = £ g 5 o SS 5 N ^ w “ * ® £ *o

+J - CO ,-H Γ>. W CO . W

ϋ ® ·»# * 11 n> ^ _ h-T

ω νΤε-”^?·-5»ο ^ a v i t: . . ^ c- ^ ^ £ J3 10 § s f * *. 10 . : -' ί Ϊ - ? CO O' i /—n sf * O K rt lO -rr" ® co « ) rr « ^ i 3 S C o ^ 11 ** ‘1 s s i S N ^ K g **. ,1 . Z .

~ CO in^j,*-! - ^ Ό w ·β 2 CO . * w *. 7f \*y C\J _ "Π ^γιλ _ *coH o - - t'- ^ “ 3 s Γ . "» s · ". * * °. *

Q ly *"***£ ^ — CO *H ♦-* f*· 1—I

a> g » . a; 6 . . „· ! - - - io f η' ΐ N I “j V A ΰ σ ^ " σ to * co oo ^ „cn^oo O o ° °wB ^ ^ o 2 ^ t S ^ - o ^ af-jii «ο 1/5 u ii ” to o ^ t- 5 . ^ .-0*0 . ® ^ - «>.

^io^n3^«6'ia'0^a G

I S- a x Λ a a a a · a £ g1 a* ^

OT ( ^ OT / Vw< >_/ CO w \*> O

2iDt^cn2^cocn<oS'i>eo^-OO· Q °L · -i. Q Ot^t»^_pis)00^iot-

^ ro io c« w m ^ tnow to~ ro in’ «Γ oT

i & s-i 0 - ro ε — o o o o 1 3H io h to m

o « <o CO

Jj ^ 3 -i — -, ^ n <u 2 ©0<oo. o o o o S SrH^ " S £æ 1000 μ Cl Λ t~m t-m

>M 0 g -1-1 »-I T-H

C Ή O H -U ^ ~lj\ β · « Μ ,Λ gc S p: g tu DK 174995 B1 84

$ B

CO · * ** !£ - * ^ 'Ta

i2 - o 'g « s 'S

*. S' s S s * S » 2- o ^ S« -· « “2 _r £ /-% E *-· 11¾ ?* in Ν ·°

N w " *· .OO, N O - ?vS

Λ ® S f· »S <«i* i /-s w ^ s S* K

«o CD ^ t'-’ "JJ 9· '~'*-5t^.®uJ‘®w.'-'

- 0 £ - * * Ί -O oo ll ^ ^ E S

^ ι/ί £ 09 . ^ 11 ^ 2 “» . *»“ * i CO » g ^ ^ * M . ^ ^ g - c af S g ^ U? s ffi w ^ HH- i E ^ 3 S * h u> - i- *w(fi .Μ,β ίοϊ 3 h-η uo II O.C' «ο.Κ-πΰ^-^,η S 00 * 1-5 a S i ¥ " æ c r »· 5 “ 1 !·ί ’ S 5 SL ^ ” .25 "- I . " ‘ i “'^s 5 “' - n 11 w ιη-o^j S Ϊ . · *»? % i · a? * g -> “ 5 a a S- 88ai5a .“5g 2 II DG y-Γ °°" M ^ V co«-4w||’0 w ^ H ii *1 N 4 ) Ti »O ' N in . ή* K ’"a Γ3 S2 ^ * ' co cm ®ηη·ητ _H ^ £J> . O N m h * — "t h _

— - HH 05 ID H OD Ό 9 N C^O

o ~ -O S. tn u H. in ^ - E

HH H CO C^_ . HH CO . HH CO

* 1/5 - HH* CO - K . /—, ►H O . * •“H » K ) r> H N —I Η- N N rc ΟπτΗ^Ο»®-, »—IHhK,-iO> O 00 ^ in c , ro id co £ί -3. »P _ - co ’ - h ,, «. m ” — - οϊ E «ih - id —>3> m m ^ co * (i ro Ty ηο,—ιιη.—<coEh-h liL_

« Λ ® II 50 HH- II II II 4 II CO

Ξ ^ - S af . ^ .

*o E ^ j *o *P τί ^ w 5 -a 'tn i^ajK ajKjH-iaKwicoacaai “ . r-fCSJ^^HW ΟτΉΝπηΟ'Φη-ΙπΗ^-Η ® ^ Q lΗ» Ή/ { CO V W CO . W \h» v-/ 2minr~wt~cxDr~2ro--H^-S < m -h o Q Hi. cd , n Q co 00 q in ni_ 10 q oa 10 —< ro h?· in co m id r— co tn uT" v in r^" to 1 " α

M

0 · · 01 C Λ ° o 00 jQ 9 fH m h-η in »-η M O 10 m u> m P 10 P Λ5 O —-η Οβ2 . . .

® Dh o o o o ρω*, m 00 in co 2ci ^ W *- *®

MOS ^ ^ -H

G -P u M -P

cn ------ S. · w M _ _

ur; cn O τη OJ

o s c- co co co

CtH

DK 174995 B1 85 «> 'ν' i3 o n * . k ® *3 33 'n «> . °0 * “i 33 uT ^<é?in°' x ψ ; i'x x t; ^ ·* a' G ® d d a * a c 5 S i a a S a SS * » SL - £ t- S g 40 » · II -tf «Ο ro X S Ϊ . 11 'S "3 **

^ CO- T—< O /-> ’“S a - C— CO

·» /'-s GO N λ Ti a, -- ac — - ~ - <jo33||33 . ^ 3 'n Æ ® “i ν' li h ►, h uj gi «,

J s ΐ " ; a ^ v ~ * S

II Tf ^ ^ B o Ό ^ g ^ S r ^ . g . or a « 2 s d g d " i d *° a - ^ - »- co _- ΰ ^ κ h-t’-3 ^ * -t-’ _r » i—i 22 \_/ N rn N “ · _* α C - a S ~ 3 o « α E a s m ^DC^^Sacoio C- - 0 0 cm O ^ ^ >'/-C,|33cren - v— lO — ” >-3 O »-3 1-H ro K 00 CO — CX> U> „S* . _ N >—.

C- w N * t- «· o "d O ^ s ? ” " o. ε ^ S a 5 3i f 2- a oii^Ss^S .oco^oo ^ CM 0"<3· 00 ^-T3 ” ΙΛ ti ~ co- g * S. oo- ® 5 ® ^ * «Γ · X · J 33 i CM ( ίΐ,ϋ'-'ΝΪΗΝ fi-OOm^cococoa^ffi eo^a d ^ g Τ' ^ « «L X ® d S ^ ro o || - ro || < co ro to lo ^ cd

-D Λ σ> -3 II II II If co H

. . . -3 *“5 ’"S *"3 ^ Ό ^»>Tj*e m __^> "3 d d d d 'w' d 1 a* a a* i a a‘ a ' a a' a* a “J M»' M— V— CO W W \_/ CO V->

^fnSi3^^!PC0^'?C'NW

Ω °1 cm^ q to ro —^ p o_ r- oo σ> —^ co lo oo — lo c— co — in' in' ^ qcP- I —— a.

M

o w s .—» ο o o o too

Λ 3H t» N id N to CM

fllHOtoui toco to to 4-) Λί 3 « —· i-< Ό Q) 2 .

saoo wo do S 2^.' ® 2 ^° φσ> h Cl f“ C-tD to 'WOE H - «—< w-* —i i-« c -η υ H 4-1 — ' ~ ~-------- «. · w u „ U C g IS to o 00 00 00 u* DK 174995 B1 86 /-\

M

ac

CO

v ^*N

' t- C

9 B

ae m ørt to ^ ^ - ad ^ g 2 <0 ^ CM ffi ~ ~ H X w 5 ? ^ ^ O cm “I 1 ~ CM Tf α * -_i cg » η ro O * J2 II ro j2 cr> fs, “ «η 'a ^ · ΐ n O «3 ^ tj* B M 'n' S ^ —<oo ^-ι * aa n » •w n -e »jjc^ 33 *rf £2 *~? * · . s - ^ æ ° ^ a3 5 ts- ^L o»°L — )

- - 9 £ =° ^ « - o S! uT H

§ aæto. i - ^.o^uic^ 2 c 3 . 9 ~ i 9 ° _ 4 «> -p to7^.as»3c«raG^^ rt ^

in. JL fi co S ^ 9 ^ O ^ ·« O

o m . Λ1 Ί ^ ^ S oo i2 o . *3 9 ^ * C å> ^ a i 2 ^ N « 4333^ æ^^ : —I 7" ^ —I co

« 33 _, t- - - to . li B t- CO II B

S «Γ ^ IO ,_· „· S „· _r 0' . ” w .

—< o aC 33 o^ X nci *cj Ό *ts z 11 uT « r; ί M N * o . -

•a 9 ^ ^ w K o w’ 9 » M

_ w to cn h- Ξ Ir K cn J3 « æ o to^ ^ w » — 0 * ^ ^

—Γ t~-CJ> . O t>- ^ — to _A · M

*«.·..« . 3 =3. · °w " ~ Λ —^rgNy-jy-vcn^t-po*» tn n J: 4j w C7 a: n n w n o 33^0 N„(flEKfrjS^N+)'cO 0 0 ^ § τΓ °L ® °l °° 9 o · 9 * ** co ~ N cm no cm rf eo'-'15 η v—'

.*>44 4 sa g a: 4 2 S

~ 9 3 -* -- - C ^ « C a . *- o* ·«.... . ® τί to ·* JL 33* ac 33* 33* 33* I 33* t*· σ»

OeMr-tr-tl-l^r-I^O O' _ O O, sacrSE^S^SO^^tntno^ Q tJ^ CO_ rf p Tf^ op to o to o c- 'w/TfintocO'-'intov^ «o’ in in’ t«3“ oi" i α m o - oj ε «—. o in o to Λ 3h n n lo cm (Q P O to in to in P f-' ^_. _ __ +J M 3 ~ ~ ό m 2 .

-a di m in o o

b 5." *° °> m CD

MCI ^ ^ in in O 6 H H »—i »-i

C -H U

H -U — tn --—— S ·

0) M

Li C to f- CO

5 G 00 CO S

u* DK 174995 B1 87 -_ ------—. |

ΐ i ' 1 S

C s °L

® 2 ¥ ^ ΐ J ^ s' ^ s 4 ·* a ^ Ό* . * Ί. 03 jrf o> . »c *-· oo w **» V · . ^ cn ^ »u —· ^ (ffi’-· —, <* E rr~ cn ~ μ τΓ 2 co . ? w · 8 m c° * c •'a ^ k® s-> --S ^ CN t-η ΙΛ * J ϊ « ί " s . S j s s ”®tO 3 W ^ æ O ^ , ID ^ vy CO ^ J2 ^ ^ N ' rft* '(j* £ S ^ in S3 Γί. ^’ - . t- id S n P ρΓοβ ~ in K n in II oo" Μ Μ _ >-3 oo id M 10 *-a *> *> * ^ 00 T — - > | i ^ " ? E - 2 * s S g I g « B- ” s a- « s A «i 3. £ S j 33 W J; * «> _ N rt ^ ·* 2 1°

Bi ^coUUo>)l — - E o o C — S *-5 *»>. »-a 210 lo ^-1 id r- w Jfi - *· m — ti· —1 » ^ co : ^ o —r _ 1 _r 03 r- - 03 > - ^ wneJt» Ό 2 ^ " co / w ^ ό * i i ^ S i ί -? * ® ® £ ® S *3 S . B «i «L tC* w co - -« * - f - ® fl « . m . . æ*---or- m oo^ocnffi in® — 0 0 0 ^ ® f- 2 —‘ er. °o - “* —< t- * 4* +s ~1L. ·*> —<^11 ^ ^ ή in in co* -π v v w ( v—'

. ^ 01 S S S ^ S

<-> ΐ 3 ^ ^ - . - . ^ « « » ti ^ »CO ΕΛ «,-ΟΌ-ΟΌ „ ti

ti . . _ Ό „ . ^ "O

I E E E I E E* E E I tr> tr> ►,-<“ T>

oSSSo**S*o £ O O. ® O

CO w v CO s./ w v*/ v^/ CO ^ Q O^ »O^ 03^ Q ID^ C-^_ O- Q 03 ID O ID *-i v—' -ir in 00 '—/ co in in' en- s_^ o3~ m ta in* oT" (¾

H

§ g Λ o in o m o o jQ 9 .-π lo 03 in 03 in ro fO ^ O m lo id lo id m -t-> -f~i —1 —, _ _ PAI 3 Ό D 2 - -

-Q. Οι LO O LO O O O

MW»mo3 m en en en 2 27* ^ 1/1 c- m o- in «WOE ”* ^ —* --1 r* c -η υ H4J^ tji ' ' 8 "i o W Vi I . _ u c I g o 2 o> .

tu CO CO

DK 174995 B1 88 - r-s

• λ (O

*""N N

s - a x . 9 « .S * · ~ a E -» 9^9 “ « - r1 i£ CVJ G » λ w

Tf - ^ 9 CO X " X ~ 00 ^ 00 w c\j * v_^ « "S. ^ - N ^ ^ J BN g . f æ 5¾ x t? u N* e-Τ’ 9 i - Se ^ a B tO ^ σ> Tf X i oo* _ »ir^oo to' .ji II J2 eo ti _> 9 S ► ^ Il - ^ II n „· II * •O CO * t" " w « M- ffi ·-* co w w. s ^ - in ^ -j » ^ ; I r'i a i S a **--.· ^

__ i. ir-n tt m .. _. tJ

S - I 5 - 5 S § g S a £ ; * «. *> ~ . - ” 5 ut - S i--0 S O ^ 4 2-2

w s - S . a » a ~ 4 B

CN5 « ^ 2C ^ K

_ ^ 4j _ ^ il «· N CO _r m

S - m K o - - A „r o ffi ^ E K

^ N ^>.co w^»*; co_l*-<

^ p ID ' ® Μ i .J ^ i ^ Λ ^ CO

,·*"' On II in S ^ · to ) oo I

1 - s " 9 5 s a - s s 4 ? CNJ J N ai n J in g ^ N 9 ^ ΐ a '-'Οχ η ^ κ - w ^ a " se -* - ° ^ £ 9 9? . 2- «3L ο °°~ «Γ £ ^ in H “i n H 9 0 oa ^ tr 5> 9.

►o ® U —* 6 N II II o ,-x *-5^-5 <~x 9 2 <—- a E ...

. C T3 M « tS .-< «Ο „ tJ t3 Ό W

»«KKiK^c^KianfajK

O CO -H CM O _< ΙΟ O <-< —I CM CM

W v 'w' w W w I . ^ CO vy w w 2 Ο Tf —i 2 to Ο I O 2 tO t- 00 «-<

Q 9 ^ 9 Q ^ ^ Q t o f- N I

'-'TfincO'-'cOTrino'-'coinmool 0, 1 u 0 to E —« ο o mo o •Ω p ^ LO CO tO 03 to °* 4J -π *° 115 tom to 4J ^ 3 —1 >—I »—I .-t Ό I) 2 .

p- 00 oo o in aw « ® «» ® j_i £ i c~- to c~ m f~- in 'μ o e *t -η x—< ·—< _ _i c -w u Μ -Ω *— ' CP ' -------- 1------- --- a · (Q l-l

Vi G ~ CM CO

g ο σ> cn in DK 174995 B1 89 *

U N N X

ffi a S o * * —< cm . m ~

Λ v v ·» O O

a . · ϊ ϊ V “ f “ 5 s g 5 ^ ^ 5 . A 2* N K ^ _f LO ► /—, —4 l| O’co'ro . ,—ί H „ S qp . bi ©, 'i* ^ a;·® ® a; 5 a ^ £ x w _i 53 -1 ^ * ίΛ N l·1 ^ · fe. w Λ O ·* o *v-7 CO ^ h w

_ O ,* n c- n. K r% ia to co ». fr- ~ O

C U tC «-Η ΙΛ /\* N ~ *·> ~Γ“ to w ^ . " 5 II 53 CO LO - ~ co cm B m /-s o> ^ - ( »H “ ·* o* _r~ c ^ Λ ^ . w Il E Λ O) X X . .

do »t£ χ ® - 1-3 je . ^ ® b1 „ »5 ·=· - c s ·=.- S -3 *- ? s 2 i i i s * ; 2. i * *. » i “! 4 » * ri ^i. *~* ~ 4t tt) co 4j 33 ό lo --1 £ ~ > B O . -o i ~ s· “S - " S - « « * T 5 5 2*» s “ m S °- s ® ^ a 5 ,-; ro 5 *

"ί ® CO ^ri'^Nfr-ObH-i.'a' - -i. CM

!S CMinv-' CO, ·ν|| ,η^Μ “oin^ ! LO < H H-, ^ to II 6 ti *-h “ 3*- ΙΟ ω DO w CO O t- .ooffi .00 * *** ' ..CO .B Ό '~/ CM Ό x * cm^^^con'w^ujX'n'X cm <o a ν' wMK*r^s a^cMacM.pT-a CO^CO^CNJN*o}Tt^(OV ( \ ^ Tf 0 00 K h O * Q ► ro » «fe ^ in / _* ^ - m -~tf-.Em-2cop“i.‘Kin CM TJ* to CO CO H rtrtOSt^NNO,^

II II II II bi [I -nt l| σ> co lo II

•o "O *"3 ^ ^ *-3 1-3 b-3 ^ » * * * 3 ^ ^ 3 ^ o ^ j ^ ^ ® 3 ^ ® e 1 a a æ i a 2 æ’ Λ ffi* * ® Λ * * * Μ ί ΰ C § C * C S 3 3 3 S 3 3 ^

St^oioS t-iotoSoo»t-<S co r— cr> Q æ æ η p σ> cm^ q cn_ o>^ «-^ ^ m m c> co lo t— s_x co in co” cm co t~ I — — cu o * _ * « P <=> O O O LO O o Λ P Ή LO CM to CM to CM to om om o 0^3 ^ 1 «—!<—< —H —1 tHIZ . . . .

& o. o o om o lo o o

in MV-ι" 05 O O O O O O

^ q i ^ “5 t*· io c— m t'- o IH O 6 " H —' T-i —< T_ c -w u M 4-> tr> -—--- · i. c 2* m o r- g c 05 CTJ o> o

Cl, DK 174995 B1 90

E

a £ e s ~ Ί D « « . ~ a . ^ . a O J3 N ^ ti ^ ί Ϊ ti SC £ ^ « ·*< τί· -<y K 00

ΓΟ V. k-* CM

a tp * 5 . afÆ 9 SAS. S ^ *3 . « A £ 5 ~ ~ s- S " 3 ffi S « S * “ s' 3 - " s « s . " w s ffi ^: oo- m -d m -

w ® , N . . cm cnffi'O

«paTaco a^aotT ς? * — C ^ H Γϊ M w ® § K. to ^ * W S · . *> tO t-< 2 ® N ^ N 5 N w 9 s 9 *. S ^ ΰ *r a » a 5 n w 2 S Λ ; r X . *i “> 'l ” o w ^ ~ o * ^r 0) t*· in in s r- ς> - 05 «Λ E II 3“ « " . "g B « II S β ^ -3 K *-3 . /-s B -3 . . » oj N K 1) Γ0 JiS K »O *j fl II w a '-'.-l. w . — . X.*-sw^ s 5«»® 8 a ^ a £ a . ® ^ Z CM ^ LO '-' CO w LO ^ || „ m ) Cl to ) c~ *"3 ,-ι B f 00

- tD * «—1 * C- I .— LO _I OO

« oT «L o" » CO · ^ c-~ li n ^ ^ . m .in c- · Ίο K * a* - a*o- ^a^ffi«^KNaN^a x cm m· cm to —« æ cm * c~- Oo_Tow ® iJ* ® «Γ ^ ® / C( - Tf CM —O —· .

w t**· » GO «·» ¥ (w ^ ufj k «» K> h in ^ ca^TfinoocMl-iLOLOCO—<»-H c ίο ^ II R II II il II It II H II oo -3-3-3-3 —3 —3 —3 —3 -O * -3 ^ fl’ fl Ti -d" ^ fl" ΊΖ) T3 "O ^ T3 ^ T3 'w" Λ K’ * κ* E' Λ s K' a* ® Λ ® 3“ a a ?> 2 £; S° ί5 K mt-o3«-<2coinojco Q ^ o ^ ^ p ®. °. f; ^ p ^ co^ ^ co in m 03 ^ co lo lo 03 s-/ co tj< m α

Ih

O

10 G -*— o o tn 00

•Qg-HtD «3 CM C- CM

roij.°«» com tom 4j ^ 3 —1 >—< »-< —> ψ—t Ό αι 2 . .

Φ Ωι Ο Ο Ο LO ο ο * SU' £ £ 10 °> ^ °> ti Cl c- to t— lo t— in n O E rt H —< ·~η _ _ c ή υ I—I -P — ~5T-----

Si · 2 C S CT> o

o “ ® S

Ut DK 174995 B1 91 t

N

E

‘ “i.

S ' “c * (Λ /-v *r* 5 9 i mN e · .

^ *r *-5 31 ” /-v tr? a E co c- a *** - ΙΛ · V II c —» . 5 « ϋΓ - ^ x £ 9 = S 1Γ a ^ ,· Ϊ S ? -3 ^ w * · * 00 N V_/Ti 09 ( * oo S N 00^ -e S w 5 ui* <° 3“ -ί* s * . æ S' * X i ^ * 4 s 2- s 5 . X s g ^ ^ ^ f 4 5 »SS- " “ 3 V b

Ϊ . u? “5 ^ . °° ^ o K

' O i CO . Cq O· r~< . CO *“· 'i ·* .ΤΓ'ίί Εκ« ^ «· . *-3 · II )S _ ri *-x »►ato

a . 3^5 «- 8 .. a . °L

g 3 ^ - « ’β 2 Λ S ^ u g? a «►-·./-% ii a ^ k ^ H æ "i rt ^ * N N T3 ^ +J ^ tn ^ II »H £ E v-> eov>a ffl Ξ ^ b n ® “v æ ^ ^ £ g H ^ ^ J Ϊ I s a «ί « ^ S § crT aj ^ * . *! . 8 S ^ a ^ ^ 5- ( *-< _ χ-/βτ3 'χ' •er* * ” S S ri ri £ ό 5 3. * ri - 2 CO to ^ CO CM r—I >_✓ B * P4 ro ^ N _r . l s . w w -to - 3 n *· ~ ^ ' * o * o ^ cn æ Όι · σ> ·-» ►>

« “I «Γ. w «I ^ “ O . ^ CO K

. m Tt· cd ^ χ- *cj to a * a cd 00 a* N a CO'Nz-Co ^ia^wNNa a ^ ^ a * o- o a to~ a eo a a -*r * ·— o o a ^ H w « « i-< to m '•O' «. _. O (O ·» ¢0 — -. CO ^ - X. “ί. ID \ U3 JTj H li. N. _ C«JlO»nOOCOt>O<»-iCO li 00 ^ CD i-l Tf ^

II II II II II II Λ O- * II η E

•-a ^ *-a ^»-3-3 .

2 vS -β ts* -e t5 -*S ~ 3 ^ 5 -ti -o' 5 λ a a a a a a ' a a' ,> a a~ ~ Q O. f; Q —χ cn O^ Q U3 O p CO -<3^

^ to w Ο) V—' M U? (>- ID U3" 0Q~ ν' pj uT CD

a, u o in a_. ο σ ο ο o Λ 3H id CT> CD too

(CjMOtOlO CD CD CD

^ ^ -1 —1 ^ ο ω 2 . .

& Οι o o o o o o

j^Wx-tOCO CD σ> LD CM

J_, t~ CO C*· ID C- CD

tw Ο H ” ' —i ^ *-i C Ή O M 4-) '— i? " " ------- “ y a oa eo »η C 2 ο ο o 0 ^ ^ -_

Cm__ DK 174995 B1 92

-r--;---- I

/-—s

N

* · ,4 - „ CM ^ 'n' O CM" .4 ,4 * x al - « 4} * £ ^ x

N ί ^ π O x 33 N

^ ir s ^ £ Æ <* SL ~

7 ti °i -ri - « s: g S

4 ·* a ,· 4 ϊ x « ϊ »' ,· - 4 S 2 4 i 4 .3 ” χ 5*6 * s- * a 7 * " s * „ = 9 a r= § ”. = 4 s f , 3· - = SiJ- Ϊ 2 I * S. - . —1 00 ® ^ .v Jri CO » m to _ . * — - c0 TO ·“< >r< λ O to co »· * «* _ **< »Bi '“’o ^ ^>-**ac

. * < *Hi3 O t- »3 ^ 0 N

s S O £ ^ £ 6 °L 5 g « ^ _ n ® 33 - to. .10 TO. to^ 00 o tM to in 5J c-io^cv» 00 »TO _ to * ,_1 ro ΰ "s J s a as „- - 3 « x 4 * - \* co , 33 H’-'M cn 33 5® 33 -Γ 43 -¾ I - to ~ ^ cm λ S Έ.

Οι ^ « λ . » *4 to to ^ ^ „ co X **L

«» « to u * 3. « i f ί8 B » " *. ? ctS TO O TS -. .4! *ί j - w ^ æ O' ® S o a S3 m - . - - J* - pT - „ « £ 4 t*. 8 Ϊ ^a^« SJi3S3 TO'-'N-/ n M H g —i » . » I—I _ —< 0000 '-''-', . ^ ^ ^ ^ w 33 ^

' CD Ol t— t" 8W«:Ij(OhO

^ TO- in~ ^ o ^ & °l * £ Λ ® ~ . . Tf <n 10 ^ in - in —, od 33** 33 .0 33¾ 'Ί CO N N t4 UD /—\ X TO «—» O CM /^v —.

^33^33^4343^)43^^^43 43 (D P) N 'f <D — '“' (33 t- S ^ Λ ®

Ί rO* in 0 W 03 N S t- CM TO. O c UD

TO—«in-HCOC-TOTOCOTO'-xCO^C- UD

il il u 11 11 t- 11 E . n -i 11

TO TO TO TOTO TO. «-> TO " TO

• —h » ·—« _“ * “ - . /—% * —Η Λ — * ^

TO TO TO TO TO 01 TO —, _ Λ TO TO

- - . . . . . v-/ TO . - OD

333333 333333 K « ' S S „* Ϊ

CM

W W I w

♦. 10 c- to wmiom>ioO'2«DcoinTO

Q co_ er>^ q o od_ in_Qcoc>Qincooo—1 ^«i/jt'x^^finf'V in' ίο" v σΓ in' in’ σΓ j— Λ Η Ο

® S'* Ο Ο Ο UD

ήΜΟ ® 10 t- CM

4J ·η <£> ιο ιο ιο

•U X. 3 -1 —. ~Η -X

Ό Ο Ζ ® « , Ο ° ο ο ιηο

Π3 0V-J <ο σι UD CD «Ο CO

U Cl c- m r-in c«.io S5g-- - - - - H -P —' “W----:--- ^ t n Li L· r* J2 CO I- 00 £ o σ o o

Cl, DK 174995 B1 93 * * * * -T\ *

/-s N O

N N hr« N

- a ~ a g a _ g C. . ^ »η ^ ~ »2 c~ w ο -< »3 to *

• . * . II i . Il W

a n S >2' ‘"a CL O * *> oo~

a 5" a HH 'JJ . II

J3 ι/Γ" cm λ· -μ· . ^> r- t- · p .

x —* ./> 05 n ir* . N 10 ..> a c * _j «? « if . ' a » s S „- £ .

) ^ H> ^ - o •a il K 53 jr; ‘ . ^ Λ ·β n, a t^.^cn CM o ^

- S ^ ,,- ® * 8 W η ·β . « v ί C

«o « . . S1 K ft ^ j£ *» *- 'ΐ. f -tf hh w-a tO Uh O Uh XJ* C--

Uh U, h-η _ . <£> *T *-H w , »"3 ** — ^ -H CM II W 0 co*" w a { °> ”. o S ” s £ . X g ΰ S s -o- ^ 5 3- 5 ' - 3· * g - s 3- - g ’ 9 *-H * ·* ^ N S5 ·- /"n U ^ rsj •3 ~ « a ”3-·’ 0 £ s +* m 2 ffi Hx 353 00 . "r m »»cm

·* m n S °s u S

Oh λ -f' id « ® y cq* a^H^a “ - c» Q. · 4 j« . 4 i * 5 » y 5 « ? .

w · . N ^ *J- O |T ^ _ CO.

« cm ό t3 a ^ -T3 a ji-a.2 ) a ^ s s « g S * 5 S· “5 * . S' ^ » 2 tf ^ w Π N %»✓ J* M N-/ fH |f^ S^/ M· ^5 N ^ n W ^ ffi η-n J CT>

-CDh-H CMO. . i CO

^ m to -e -i «5“ ^ in m “L £ ’ - *1 *ί to to UJ JO - . to »f Λ ί η-: ^ ν a n a « ^ n a O® rnW f*· xr" ι/Γ ^ « to*' »C Ί O *T o t> »o o^ co^ - co m —i co xf m co _r »h t^r n to CM xr »-<

Il il ii il _ ii Q 11 ii Ji ii nu η,η, "O "3 >0> I *”» *~3 Ό» *-} Ό 'β'β^χί'α ^ ό’ ii S O* ti tj a' a ' ad a a a* ' a* a a* a* J a* a*

ΛΝ N>hjJhN»h»hO hhCMh-hCmO »H <—I

0 ^ W '—' ^ ή v/ CO >w/ vh< w CO v ^/ '‘tocoS^-coincoS oeooo»u2o*tf Q °i. R. Q *χ_ co^ c- q tf eo^ q »-h_ o_ 1—' m c~ w m m t>“ οι1 vu to in’ in’ <χΓ w in Q* u o n gn, o tn ο o too

a 3 to r- to cn tocM

<ΰ M 0 tn in to m tom •U £ 'S' ~ -- hhhh TJ <u 7Z - .

Q. Οι ο ο O 0 in 00 - to ·—1 CM CD —1 tn-1 2 2V to m ^ 0 “to Ή06 Ίηημη —* «-Η ch υ HU'' ~σϊ -------- «. ·

Μ Μ Ο ο -H CM

Vi C Ο ή »η »π Ο --' ·Ή Ή <Η (Η DK 174995 B1 94 « · 'S· i a in . a o * ro'®' 'S'^' *>* a uT λ ΐ ^ 00 v a2 r » "a t4* K «3 - «> ^ j? . *j - lO —· i. “i. *· II J ϊ Ά * Ώ

CO* •on"-' * 2 T *~5 ^ f- .«-HjS

a Jg N1 || 2 ® M ID Ϊ ΙΛ J*.

* s S- ^ 5 n - » £ „ 3 ΰ I . 5 J i a * - ”. 9 v - 5 I " £ v ύ *· - s * - ' - _ -r “ :§ S ^ ~ - 3 s . = - Μ v . '—' rj “ · fg r\ ^ w ? ^ o in a 1/5 1Ϊ w E ^ a * .. K JL O UD “1 . H? *-< fc »-« ° i C ^ ® ^“ ui J ~ S S. a' ° ~ a æ g ^ ^ - 7 5Γ K 2 ® g £ C c «i a % a § ^ ° 5- « £ 8 g *" I % ® -s X "iilf ί I t f “ g

P* ^ å cn 't?Tiia^~JoowiA^rS

°> o co" “ Λ ^ ~ ^ 11 » 8 JL ^ 43 2 - a . ^ * K co — ^ ® fc II O CO*ra K H 4j· ^ Ti i « S co" <-rT ^ ^ »naS^^oi - td a . a ·> V * tJ *X ~ C ' n nK M S N -e OJ.

^ a > . κ ° κ ® ~ £ 5 *» a n •t* ^ 10 ^ ^ CI^ ^ S c ^ a 10 ^ ^ ^ £ 'S' _ « 00 ^ -p a n '-'a£aco~,3a!ia a ^ 00 f. ^ ns » o ΙΛ o * ^

’“1 r~x CM —· . *· t“ >» f,. t~ t- v o> > O M

cn m g 'ΐ. π” S * ι, N n if ^ ν' ^ ^°0 jl - 00 * ^ η, to B || B « σ> oS®^33^®*** a a i a 2- a «c^scScscccccSsTs λ S <« S ^ to c— o ^ « c- cn 2 n o o P O ® N t'. P w>^ a. *" o Q o>_ o_ q to_ m co ^ ιλ ta co o n in' t'·” >—' in” s’ w ro” in~ o*

Qi u o M Er. Ί o o m m Λ 9 r-ι m cno r-o β £ £ too too

+J Ai ί ^ rHrH

Ό 0) Z .

S-QjOtn o o o o S«m‘ ^ « MCI in c~ to c~ to ή o e ^ ^ ^ ^ -i-^

C Ή O

H -U ·— —σ» -—------‘ β. · i 2 c 2 2 w ® o - - n 2 t.

95 DK 174995 B1

N

X

. t- ^ /-^ o’ u M ·>

λ X II

. ^ -3 X co .

V> . **

V H

ιο X X

CO O —<

·*» V- V

tO W

II N

- - 4 N

'S' t'- 40 X -o 2 s κ « H »

-3 ^ uT

p to i—i 3 Ό* «O » ^ . IX> *-3 +» S3 O —' N .

Οι o X S3 I

W t"- O

to" irT ^ II cn « _C A Ί £

g* Η . ^ X

2; - <-n aa S x λ π W — * «-Ϊ .

N_jr OD

S 00 ίο" Tj , i. o ' 7 " «· ® ( £ -·

§ Λ <D V

α ,*- co ro c ^ co B 4 “ co r\ -4J ^ • m *° w

T

Q X X

2 o tn t·» p t- to ^ τΓ 1/Γ oo" a u 8 E ~ « Λ 3 H t- n) M 0 to •W ·η ^ U M 3 Ό 0) 2 - «. a o ίο l-ι <n *» o 2i?7 - - ή o e ~ c -<-c o H -U —- cn " » M t-

Vi q i-i O ~

Cu DK 174995 B1 96

Forsøg 7 (Syntese af udgangsforbindelsen): %^i^diazol-2-Y_l)^-(Z}_-2-[2L2L2-tzi£luorethvl)_2 oxYiminoacetamidol-3-j^_( Z ]_-3-chlor“l3progen-l3 5 Yll-3-ceghem24-carboxylat vJ N-r-C-CONH—,—^SN e^t ^jj CTOCH.-^-OCH,

Et blandet opløsningsmiddel bestående af dimethylformamid (0,247 ml) og tetrahydrofuran (3 ml) afkøledes til -10°C, og phosphoroxychlorid (0,297 ml) tilsattes, og der omrør-tes i 40 minutter under isafkøling. Til opløsningen sat-10 tes tetrahydrofuranopløsningen (4 ml) af 2-(5-tritylami-no-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-{2,2,2-trifluorethyl)-oxyiminoeddikesyre (1,36 g), hvorefter der yderligere om-rørtes yderligere en time ved denne temperatur. Reaktionsblandingen sattes til en blandet opløsning bestående 15 af p-methoxybenzyl 7f3-amino-3- [ (Z) -3-chlor-l-propyl-l- ylj-3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid (1,145 g), N-(tn-methylsilyl)acetamid (2,09 g) og ethylacetat (10 ml) under afkøling til -20°C, hvorefter temperaturen hævedes til 0°C, og der omrørtes i en time. Efter at ethylace-20 tat var sat til reaktionsopløsningen, vaskedes denne med, og der tørredes med vandfrit natriumsulfat.

Opløsningsmidlet afdampedes, og remanensen rensedes ved hjælp af silicagel-søjlekromatografi til opnåelse af den ønskede forbindelse (1,43 g).

EKSEMPEL 118 97 DK 174995 B1 Z&liZ'IS-amino-l^g^-thiadiazol^-yl^MZ^-g-f luormetn-9iYiU}i02^gtamidoi-3=|^E^32j[carbaraoYlmethYldimethYlani-moniuni)_-l-groben-l2Yl]_-3-ceghem-4-car box^lat N-tC-CONH-^'S. ch, coo 8 5 Forbindelsen (500 mg) fremstilleti forsøg opløstes i et blandet opløsningsmiddel bestående af methanol (3 ml) og dimethylformamid (1 ml), og N,N-dimethylgycinamid (71,3 mg) tilsattes under isafkøling, hvorefter der omrørtes natten over ved stuetemperatur. Den fremstillede reaJc-10 tionsopløsning sattes til et blandet opløsningsmiddel bestående af ethylacetat (50 ml) og ethylether (50 ml), og det dannede bundfald frafiltreredes og tørredes til opnåelse af et gult pulver (382 mg).

Dette pulver sattes til. en blanding af trifluoreddike-15 syre (2,7 ml) og anisol (2,3 ml), hvorefter der omrørtes 2 timer under isafkøling. Reaktionsopløsningen sattes til en opløsningsmiddelblanding bestående af ethylether (25 ml) og isopropylether (25 ml), og det dannede bundfald frafiltreredes og vaskedes med ethylether. Bund-20 faldet opslæmmedes i vand (4,5 ml), hvorefter pH af den fremstillede suspension indstilledes til 5,5 - 6,5 med natriumacetat, og det uopløselige materiale frafiltrere- des. Filtratet rensedes ved omvendt fase-silicagel-søj-lekromatografi til opnåelse af den ønskede forbindelse 25 (94 mg).

EKSEMPEL 119 98 DK 174995 B1 2§ζΙ2ΐ15;§π}1ηο-1^2^4-^1}ϊ3ΐά1.3ζο1-3;γ1).-χζ}_-2~£1υθΓΐηβ^Κ- 22Yi2åD2§£§£amido2“3-I_[E)_-3-_il-methYl-4-sulfajiio^l-l- ΗίΒ§ϊ55^22ΐζ1ζ2£2Η2ί1ζ1ΐϊϋζ5棧Βΐϊ2ϊΐ1ζ22£^22Χΐ§£ ^ ._c0NH S.

cocf 5 Forbindelsen (500 mg) fremstillet i forsøg 4 opløstes i en opløsningsmiddelblanding bestående af methanol (3 ml) og dimethylformamid (1 ml), og N-sulfamoyl-N’-meth-ylpiperazin (116 mg) tilsattes under isafkøling, hvorefter der omrørtes natten over ved stuetemperatur. Reak-10 tionsopløsningen sattes til en opløsningsmiddelblanding bestående af ethylacetat (50 ml) og ethylether (50 ml), og det dannede bundfald frafiltreredes og tørredes til opnåelse af et gult pulver (402 mg).

Pulveret sattes til en opløsningsmiddelblanding beståen-15 de af trifluoreddikesyre (2,8 ml) og anisol (2,5 ml), og der omrørtes 2 timer under isafkøling. Reaktionsopløsningen sattes til en opløsningsmiddelblanding bestående af ethylether (25 ml) og isopropylether (25 ml), og bundfaldet frafiltreredes og vaskedes med ethylether. Det frem-20 stillede bundfald opslæmmedes i vand (4,5 ml), hvorefter den fremkomne suspensions pH indstilledes fra 5,5 til 6,5 med natriumacetat, og det uopløselige materiale frafiltreredes. Filtratet rensedes ved omvendt fase-sili-cagel-søjlekromatografi til opnåelse afden ønskede for-25 bindelse (58 mg).

EKSEMPEL 120 99 DK 174995 B1 7b-^2-_(5-amino-lr2i_4-thi;adiazol-3-^l)>;^Z)^-2~f luormethoxY- imingacetamidoI-3-X^E^2X^lr3i4zoxadiazol-2-^l^methYldi= 5?§tnyla^oni^]^l-gro£en-l-yl]^3-ceghem-4-carbgxYlat

joryCXy^P

W '0CH,F<T -QT iBi 5 Forbindelsen (500 mg) fremstillet i forsøg 4 opløstes i en opløsningsmiddelblanding bestående af methanol (1 ml) og ethylacetat (4,8 ml), og ethylacetat-opløsningen (1 ml) af 2-dimethylaminomethyl-l,3,4-oxadiazol (88,8 mg) tilsattes under isafkøling, og der omrørtes herefter 10 natten over ved stuetemperatur. Den fremstillede reaktionsopløsning sattes til en opløsningsmiddelblanding bestående af ethylacetat (50 ml) og ethylether (50 ml), og det dannede bundfald frafiltreredes og tørredes til opnåelse af et gult pulver (443 mg).

15 Pulveret sattes til en opløsningsmiddelblanding bestående af trifluoreddikesyre (3,1 ml) og anisol (2,7 ml),, og der omrørtes 2 timer under isafkøling. Den fremstillede reaktionsopløsning sattes til en opløsningsmiddelblanding bestående af ethylether (25 ml) og isopropyl-20 ether (25 ml), og det dannede bundfald frafiltreredes og vaskedes med ethylether. Det fremstillede bundfald opslæmmedes i vand (4,5 ml), hvorefter den fremstillede suspensions pH indstilledes til 5,5-6,5 ,ed natriumacetat, og det uopløselige materiale frafiltreredes. Fil-25 tratet rensedes ved omvendt fase-silicagel-søjlekromatografi til opnåelse af den ønskede forbindelse (92 mg) .

EKSEMPEL 121 100 DK 174995 B1 Z^lI^ii^-amino-l^M-thiadiazol-^-YlJ-^Z^-g-fluormeth- 92¥i2iD2§E§tS™i^9ll3-^_(E)_-3-^l-methyl-4-carbamoYl-l- 2iE§£25iS2llilEE2BfDlilYilr3-ce2hem-4-carbgxYlat o CHj N -nr—C-CONH·-^—f"® ''i \ λ η,μ οαι,ρ rf I _ coo 5 Forbindelsen (500 mg) fremstillet i forsøg 4 opløstes i en opløsningsmiddelblanding bestående af methanol (3 ml) og dimethylformamid (1 ml), og N-methyl-N'-carba-moylpiperazin (100 mg) tilsattes under isafkøling, hvorefter der omrørtes natten over ved stuetemperatur. Re-10 aktionsblandingen sattes til en opløsningsmiddelblanding bestående af ethylacetat (50 ml) og ethylether (30 ml), og det dannede bundfald frafiltreredes og tørredes til opnåelse af et gult pulver (425 mg).

Pulveret sattes til en opløsningsmiddelblanding bestå-15 ende af trifluoreddikesyre (3,0 ml) og anisol (2,6 ml), og der omrørtes 2 timer under isafkøling. Reaktionsblandingen sattes til en opløsningsmiddelblanding bestående af ethylether (25 ml) og isopropylether (25 ml), og det dannede bundfald frafiltreredes og vaskedes med ethyl-20 ether. Bundfaldet opslæmmedes i vand (4,5 ml), hvorefter suspensions pH indstilledes til fra 5,5 til 6,5 med natriumacetat, og den uopløselige forbindelse frafiltreredes. Filtratet rensedes ved omvendt fase-silicagel-søjlekromatografi til opnåelse af den ønskede forbindel-25 se (107 mg).

EKSEMPEL 122 101 DK 174995 B1 Z&lI^iiS-amino-l^^^thiadiazol-S-Yl^-^Z^-Z-f luormeth- i§Il3-_(li23diiTiethYl-l-gYrazolidi-_ D2izirEE2E§Qli::Xiiz2l2§Eb§*I!lil2s*Eb2*Yls3:_.ii§2E§£§i.-.^-29_§i COO CH, 5 Forbindelsen (783 mg) fremstillet i forsøg 4 opløstes i en opløsningsmiddelblanding bestående af methanol (1,5 ml ( og ethylacetat (7,1 ml), og herefter tilsattes en ethylacetatopløsning (1,5 ml) af N,N’-dimethylpyrazoli-din (103 mg) under isafkøling, hvorefter der omrørtes 10 natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen sattes til en opløsningsmiddelblanding bestående af ethylacetat (50 ml) og ethylether (50 ml), og det dannede bundfald frafiltreredes og tørredes til opnåelse af et gult pulver (631 mg) .

15 Pulveret sattes til en opløsningsmiddelblanding bestående af trifluoreddikesyre (4,5 ml) og anisol (3,8 ml, og der omrørtes 2 timer under isafkøling. Reaktionsopløsningen sattes til en opløsningsmiddelblanding bestående af ethylether (25 ml) og isopropylether (25 ml), 20 og det dannede bundfald frafiltreredes og vaskedes med ethylether. Bundfaldet opslæmmedes i vand (4,5 ml), hvorefter den fremstillede suspensions pH indstilledes til 5,5 til 6,5 med natriumacetat, og det uopløselige materiale frafiltreredes. Filtratet rensedes ved om-25 vendt fase-silicagel-søjlekromatografi til opnåelse af den ønskede isomer A (37 mg) og isomer B (27 mg).

EKSEMPEL 123 102 DK 174995 B1 ^g-^^S-aming-l^g^-thiadiazol-S-yll-^Z^-f-flugrmeth-

OiYiSiDSSY^t^i^irliE^-l-U-methYl-^-forrniiriidoYl-l-pi- £§£2?i22llirB£2E§2lilYill3-ce£hem-4-carbgxylat;hYdro; 5 chlorla N —ϊγ-C-CONH^,—z'® \r-\ fji U-WJ™·* H.N b v0CH2F O 7 Z. -HC*

Forbindelsen (750 mg) fremstillet i forsøg 4 opløstes i en opløsningsmiddelblanding bestående af methanol (4,5 ml) og dimethylformamid (1,5 ml), og N-methyl-N'-form-imidoylpiperazin-hydrochlorid (158 mg) tilsattes under 10 isafkøling, hvorefter der omrørtes natten over ved stuetemperatur. Reaktionsopløsningen sattes til en opløsningsmiddelblanding bestående af ethylacetat (50 ml) og ethylether (30 ml), og det dannede bundfald frafiltre-redes og tørredes til opnåelde af et gultpulver (485 mg).

15 Pulveret sattes til en opløsningsmiddelblanding bestående af trifluoreddikesyre (3,4 ml) og anisol (3,0 ml), og der omrørtes to timer under isafkøling. Reaktionsblandingen sattes til en opløsningsmiddelblanding af ethylether (25 ml) og isopropylether (25 ml), og det dannede 20 bundfald frafiltreredes og vaskedes med ethylether.

Bundfaldet opslæmmedes i vand (4,0 ml), og det uopløse-lige materiale frafiltreredes. Filtratet rensedes ved omvendt fase-silicagel-søjlekromatografi til opnåelse af den ønskede forbindelse (58 mg).

25 På samme måde som i eksempel 118-123 fremstilledes følgende forbindelser i eksempel 104 - 140.

EKSEMPEL 124 103 DK 174995 B1 Z^lI^iiS-amino-l^g^-thiadiazol-B-Yl i[-_(Z)_-2-f luormethoxy^ gropen-l-vl ]_-3-ce2hem-4-carboxYlat

CH

i»T9_C0NIK‘ r-rSvi \ ^—\ H,N s ^OCH^ coo" 5 Forbindelsen (750 mg) fremstillet i forsøg 4 omsattes med N-methylpiperazin (116 yl), hvorefter man efter fjernelse af den beskyttende gruppe opnåede 16 mg af den ønskede forbindelse- EKSEMPEL 125 10 Z^zI^llS-aming-l^^-thiadiazol-S-yl^-^Z^-g-fluormeth-22Xi5}iQ23£§£amidg]_23-1111^3-^4 icarboxypyridl.no ).-1- P£22£2lilYiil3-cephem-4-carboxylat N-^C-CONH^_ Η,ί/' N- 0CHiF J- N-yWO-000« COO"

Forbindelsen (750 mg) fremstillet i forsøg 4 omsattes med isonicotinsyre (198 mg), hvorefter man efter fjer-15 nelse af den beskyttende gruppe opnåede den ønskede forbindelse (143 mg).

EKSEMPEL 126 104 DK 174995 B1 2§2l?zill§3}iD9lli2i.iithiadiazgl-3;Yl)^-XZ|-2-flugrineth- 2iJii5?iO9§9§t50!i^2lz2zIi?lz2liii:iBÉ£bXiEY?E9ii^i?32}.lil EE22§QzizYllz3ice£hem-4-carbgxxlat

CH

N-rr-C-CONH^_/S. \ 5 H’^s' %ch,f

COO

5 Forbindelsen (500 mg) fremstillet i forsøg 4 omsattes med N-methylpyrrolidin (55,8 μΐ) , hvorefter man efter fjernelse af den beskyttende gruppe opnåede den ønskede forbindelse (21 mg).

EKSEMPEL 127 10 Z§zl2zl5zSiDi22zii2tlz^iS5i222lz3zYiizi5iz2;f luorme th- 2^Yi™i02å2§tamidol-33_[_(E)_-3-^4-carbamoyl]DYridino)_-l- grgpen-lzYll“3-ceghem-4-carbgxylat N—j-C-CONH^_f „/s>i-wFi-rV^'GKOTH' coo

Forbindelsen (500 mg) fremstillet i forsøg 4 omsattes med 4-carbamoylpyridin (131 mg), hvorefter man efter 15 fjernelse af den beskyttende gruppe opnåede den ønskede forbindelse (42 mg).

EKSEMPEL 128 105 DK 174995 B1 Zåll^iIS-amino-l^Z^^thiadiazol-S-yl^-luormeth-2?Yii3iD2壧tamidol-3-χ_(Ε 3-J[trimethylamooniunO - 1-progen- ililll^-ceghem-^carboxylat N'xC-CONH-xSv 9Hl

As-N N □ \ /y, tN-CH,

H,N "OCH2F </“ N ^JH

cod" 5 5 Forbindelsen {500 mg) fremstillet i forsøg 4 omsattes med trimethylamin (hvorpå trimethylamin-hydrochlorid (57 mg) i neutraliseret form anvendtes), hvorefter man fjernede den beskyttende gruppe til opnåelse af den ønskede forbindelse (79 mg).

10 EKSEMPEL 129 ISlIiiiS-amino-liZi^-thiadiazol-S-yll-lZl^g-fluormeth-2iYi-IliD9§cetaniidol-32l.lEl-3-_(li4-diazabicYClol2_L2i2l2c-tan^l-iunl^l^gropen^l-Yll^-ceghem^l-carboxylat N-rpC-CONH'-,- H,N S OCH.F (T fW V_/ COO-

Forbindelsen 500 mg) fremstillet i forsøg 4 omsattes med 15 1,4-diazabicyclo(2,2,2]octan (72 mg), hvorefter man efter fjernelse af den beskyttende gruppe opnåede den ønskede forbindelse (61 mg).

EKSEMPEL 130 106 DK 174995 B1 1§-3ΐηίηο;1^2χ4“ thiadiazol-3-yl ^-_£Z)_-2-f luorme th- 2£Υΐϊ!Ιϊ22ί*Ε2!: 25?i52lz2liii;iz3i.(li.5-diazabicYclo [ 3^3^0^- 22£É2zåziE2?illzEE2£22zizY2:I.z2z221?{225?zil22£i?2iYiÉ£

N—tr-C-CONH'-.—/S. -/"N

.λ^™Ρ^3 5 Forbindelsen (500 mg) fremstillet i forsøg 4 omsattes med 1,5-diazabicyclo[3,3,0]octan (120 mg), hvorefter den ønskede forbindelse opnåedes (32 mg) efter fjernelse af den beskyttende gruppe.

EKSEMPEL 131 10 7§; J^jS-amino-l^S^-thiadiazol-d-yl)-_(Z^-2-f luormeth- 2iXiiSiS2222£35?i^2izlzIi5lz2li.iziD§tilYithiomorgholin-lil-digxidz4ziunii“l;2£2E®2zizYlIz2z2§Bi}em-4-carboxYlat N-fl-C-CONEK CH, h/8' %ch,f o coo

Forbindelsen (250 mg) fremstillet i forsøg 4 omsattes med 4-methylthiomorpholin-l,1-dioxid (52 mg), hvorefter 15 man efter fjernelse af den beskyttende gruppe opnåede den ønskede forbindelse (17 mg).

DK 174995 B1 EKSEMPEL 132 107 I^I^ilS-amino-l^^-thiadiazol-S-^lJ^Z^g-fluormeth- ox^iminoacetamidoi-S-nEj.-S-.tl^-dinieth^l-l-gigerazino).:: l-propen-l-yl ^-3-ceghern-43carboxYlat σΓ“ΗτίΧϋ>-«.

H.N b OCH,F o I _ V

COO

5 Forbindelsen (500 mg) fremstillet i forsøg 4 omsattes med 1,4-dimethylpiperazin (94 μΐ), hvorefter man efter fjernelse af den beskyttende gruppe opnåede den ønskede forbindelse (35 mg).

EKSEMPEL 133 10 2^lliliS-amino-l^Z^^-thiadiazol-B-yl^-^Z^-^fluormeth- 22Xii?iQ9§£S£S?!i^9lz3;XiE)^-3-^^2-arninoethYlMimethyl-a^onrumi-l-gropen-l-yl!-3-ceghem-42carboxylat N C-CONH~-,-/ CH, h/s* %ch,f Ι-γννξΑίΗ, cocT CHj

Forbindelsen (750 mg) fremstillet i forsøg 4 omsattes med N,N-dimethylethylendiamin (115 μΐ), hvorefter man 15 efter fjernelse af den beskyttende gruppe opnåede den ønskede forbindelse (15 mg).

EKSEMPEL 134 108 DK 174995 B1 ^ÉlIlllS-amino-l^^-thiadiazgl-^Yl^-J^Z^-Z-flugrmeth- oxYirninoacetan}ido]_-3-I_(E)_-3-_[_(tetra2ol-5-Yl)_raethYl- 3ii5Éti}Xiå2i22iliH5!llIlPE2B®GlilYill33ceghein;42carbgxYlat

N—K-C-CONH-^-f5 N-N

AgF I) 1^ y^x/x/IjO^N'^

HjN & X)CH,F 5 T _ iy H

coo ^ 5 Forbindelsen (500 mg) fremstillet i forsøg 4 omsattes med 5-dimethylaminomethyltetrazol (150 mg), hvorefter man efter fjernelse af den beskyttende gruppe opnåede den ønskede forbindelse (37 mg).

EKSEMPEL 135 10 Z^J^-^S-arnino-l^^^thiadiazol-S-yl^-^Zi-^-fluormeth-9??YiiDiD255ÉiSiSiå2l“^lIl§i.l32i3~sulfo2yridino)_-l-Drogen-Jl¥iIl2ice£hem-4-carboxylat

N^C-CONH^_„ySOjH

COO

Forbindelsen (750 mg) fremstillet i forsøg omsattes med 3-pyridinsulfonsyre (384 mg), hvorefter man efter f jer-15 nelse af den beskyttende gruppe opnåede den ønskede forbindelse (68 mg) .

EKSEMPEL 136 109 DK 174995 B1 7g~X2- (S-amno^li^^-thiadiazol-S-jrlH.iZi-g-fluormeth-gxyiminoacetamidgJ^l-^E^-Jj^-dimethylaminoethyl·^-dimethylairurigniuinl-l-groOen-l-Yl j_-3-ceghem-4=carboxYlat ___/S CHS CHj Η,Ν \)CK2F (5 I (¾ i COO C51» 5 Forbindelsen (500 mg) fremstillet i forsøg 4 omsattes med Ν,Ν,Ν’,N'-tetramethylethylendiamin {105 μΐ), hvorefter man efter fjernelse af den beskyttende gruppe opnåede den ønskede forbindelse (22 mg).

EKSEMPEL 137 10 ^“liilS-aming^l^^-thiadiazol-S-yl.L-^Zj.-g-fluormeth-gxyimingacetamidgI-3-X^E^-32X^2-oxggropyl^dimethyl2 ammgniuml-l-prgpen-l-yll-3-ceghem-4-carbgxylat N-^—C-CONH^_^ COO” en*

Forbindelsen (500 mg) fremstillet i forsøg 4 omsattes med (dimethylamino)acetone (80 μΐ), hvorefter man fjer-15 nelse af den beskyttende gruppe opnåede den ønskede forbindelse (60 mg).

EKSEMPEL 133 110 DK 174995 B1 I&lIZilS-ainino-li^^-thiadiazol-S-Yl^^z^-^-f luormeth- 22¥iSiiE22£Ei:2i!}iå2ll2zI.£l:il2llil£2E!2iiI!2Zi9Gi2E£iiåi22Ll llB£2E2GlilYl:ll“!l£§E]}®i!lzil£§E^25Yi§£ N-y-C-CONiK_/S.

»,Mv,, PfWO"» coo 5 Forbindelsen (500 mg) fremstillet i forsøg 4 omsattes med 4-carbamoylquinuclidin (107,6 mg), hvorefter man efter fjernelse af den beskyttende gruppe opnåede den ønskede forbindelse (77 mg).

EKSEMPEL 139 10 Z§lI2ll5lG52^G2li.£.2£4-thiadiazol-3“yl)_-4Z)_-2-fluormeth- 22Υΐ5}ίθ°32§ί^™ϊ^2ΐζΖΐΙΐΕΐΐ3-J^-methyl-2-_[2-hydroxYethyl) -E¥££2iidino]^l-2ropen-l-yl|-3-ceghem-4-carboxylat i Isomere£_A_og_B)_

N-TTii-C0NltT—I

h/s* ^ochTPtY^V' C°° chzch2oh

Forbindelsen (500 mg) fremstillet i forsøg 4 omsattes 15 med l-metnyl-2-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin (83,3 mg), hvorefter man efter fjernelse af den beskyttende gruppe opnåede den ønskede isomer A (24 mg) og isomer B (26 mg) .

EKSEMPEL 140 111 DK 174995 B1 2§lI^i:-i5låi!}in2lii.2i£-thiadiazol-3;YlX-_(Z)_-2-fluoriT}eth- 9iYiiDiD9åS§taiTiido]_33-J__(E)^-3-_(4-carboxYiTiethYl2Yridino)_- izE£2E®GzizYiil2z£®Bl3®iiiZ4l9§£9°xYl2£

H*N S OCHiFO T

5 Forbindelsen {500 mg) fremstillet i forsøg 4 omsattes med 4-pyridyl-eddikesyre-hydrochlorid (280 mg), hvorefter man efter f3ernelse af den beskyttende gruppe opnåede den ønskede forbindelse (5 mg).

EKSEMPEL 141 10 2&zI2zi5z§5fiS9zir^x.iz^lli5^i§22lz2zYiizl2)_“2-fluormeth-oxYiminoacetamido^-3-χ^Ε )^-3^^1 ^4^4-trime thyl-l-giE§ta-2ino2-lzpropen-l-yl2~3-ceghem-4-carboxylat

CH

N~rr-C-CONHv,—\ ,—.

%οη!Ρ P^^v4?vJ^csi r coo

Forbindelsen (1,0 g) fremstillet i forsøg 4 opslæmmedes i ethylether (100 ml), og en ethylacetatopløsning (40 15 ml) af 1,4-dimethylpiperazin (189 μΐ) tildryppedes og omrørtes natten over. Det dannede bundfald frafiltre-redes, og dette blev atter udfældet i tetrahydrofuran/ ethylacetat og derefter vasket med ethylacetat til opnåelse af et gult pulver (492 mg). Dette opløstes i di-20 chlormethan (2 ml), og der tilsattes methyliodid (4 ml) DK 174995 B1 112 under isafkøling, hvorefter der omrørtes natten over ved denne temperatur. Reaktionsblandingen anbragtes i ethylacetat, og det dannede bundfald frafiltreredes til opnåelse af et gulbrunt pulver (190 mg).

5 Dette pulver sattes til en opløsningsmiddelblanding af trifluoreddikesyre (135 ml) og anisol (1,16 ml), og der omrørtes 2 timer under isafkøling. Reaktionsblandingen sattes til en opløsningsmiddelblanding bestående af ethylether (25 ml) og isopropylether (25 ml), og det 10 dannede bundfald frafiltreredes og vaskedes med ethylether. Bundfaldet opslæmmedes i vand (4,5 ml), og de uopløselige bestanddele frafiltreredes. Filtratet rensedes ved omvendt fase-silicagel-søjlekromatografi til opnåelse af den ønskede forbindelse (23 mg).

15 EKSEMPEL 142 7(3-J 2-j[5-ainino-1^^4-thiadiazol-3-γΐχ-_( 2^-2-^2^2^2-tri-^ ) ^Y^rc^n^^gtamidol-O^ ( (E)-3- (carbamoyimethyl-

CH

m —\T“C — CONH—^ +l

H,N S - och,cf, ° T i CHS

2 3 coo

Forbindelsen (1,43 g) fremstillet i forsøg 7 opløstes i 20 acetone (20 ml), og natriumiodid (0,927 g) tilsattes under isafkøling, og der omrørtes 10 minutter ved denne temperatur, og herefter 1 time og 30 minutter ved stue-gemperatur. Opløsningsmidlet afdampedes, og ethylacetat sattes til remanensen, hvorefter denne vaskedes med en 25 fortyndet natriumthiosulfatopløsning og med mættet saltopløsning, hvorefter der tørredes med natriumsulfat.

DK 174995 B1 113

Saltopløsningen afdampedes, og remanensen opløstes i ethylacetat (40 ml). Herefter tilsattes dimethylglycin-amid (237 mg) til opløsningen, og der omrørtes 1 time ved stuetemperatur. Til opløsningen sattes isopropyl-5 ether, og det dannede bundfald frafiltreredes, hvorved der opnåedes et gulbrunt pulver (1,07 g).

Pulveret sattes til en opløsningsmiddelblanding af tri-fluoreddikesyre (8 ml) og anisol (6 ml), og der omrørtes 1 time under isafkøling. Ethylether sattes til den 10 fremstillede reaktionsopløsning, og det dannede bundfald frafiltreredes. Dette bundfald opslæmmedes i vand (10 ml), hvorefter suspensionens pH indstilledes til fra 5,5 til 6,5 med natriumacetat, og det uopløselige materiale frafiltreredes. Filtratet rensedes ved omvendt 15 fase-silicagel-søjlekromatografi, hvorefter den ønskede forbindelse (268 mg) opnåedes.

114 DK 174995 B1 .3

» O

~ -Γ ~ B ^ i_ * II Ja B *-3 - «ί *· id w Ό 3 tn a m *—' oj * «o

W M TJ

co *** ** ( ^ CO ** m ^ i-< “L o <c* ^ _ m « · _ a

: i s ί I

(j- ^ ^ ^ 4 w 3 t p ^ ^ “V o 3 -e ti ® t-" 2 B x .

V HH

φ - - 3 J3 0« o <-* .

w £ o. B S“ n to —< y

' .IL

fr*. » * .λ ^5

**· ^ lO

s aaJ;

0 Pi K

121 s“ e" ^ « T* II N ^ 1 2 ®

-j . 5 «X

ti ^ r-- “> ►-* B N ^ ►H £N "T*

^ ^ Ξ -U

pi 2 zT “i.

3- - 4, Ϊ

- ^ *"D

*» W hpi »ri ^ Η «*-H ***

rj «Ο Η H

Q W W W

r\ < to w t« io to

^ ρΐ~ «Γ «Γ I

1¾ μ

O

tn .Q 9 »-I tfl μ o 4J -r-t -u λ; 3 Ό 0) Z a cu μ w -„ β un ί® μ ci iS c -η υ Ό H 4-1 ' 0)__ » s.

£ 2 c S g _ DK 174995 B1 115

I ^ _· I

^ a i £ ^ 1 - B - ? 2 fi £ . ^ . . “ 4, “ ^ a X i * 5 a a * 5 ~ E £ i ,? e « § s * ►- 5 a o ^ S- c w- ^ s 2 11 43 ^ « wv 2 . a s£ - ^ ~. a ® t-M® .'ir® = ΐ ^ *·>.· s-i- -=£.!, ~ 3. S S 5 i A s. s Ϊ 3 f S 3- i 5 - 53ϊ «5Λ ’»as· ,f 3 4 ϊ^: , S 5 5- 3 “ 3 3 I s Ξ. 3 * % B f g.

— ’-a » ~ aiH2 ^ in ^ “l jg H ^ CM X

„ ^ *2 ' W _ pi" <-? a ^ σ> S in —' m « 3 2 g Ξ, ^ . ;g 2 ^ ^ Γ·* ai S* S « § w » JS, o - 01 ;S 1 n & m Ξ, 7 " ΰ s. ^ -j ~ 40 ~ ί ί < i " ^ 3. s ~ « I w i W fl ί 5 il - a * 4 tf w - a - a ~ = Ξ a a s "l a C, 5 *» ” ~ ~ ‘i? ~ ω - · e rf « * w a ~ a £ Jjjifl « S S 4· ».a } 3 S 4 S s ·* 52 S r 10 ^ 7 11 ~ . i S . » « a « z ««£««“ 2 t3 « ΐ a «· . a ^ ^ co ^ ~ ® u ® ~ a 7 ^Su fl “ ~ 33 w 3 *1^1 ® H i o ^ co - >-3 S —" *—· - ^ ^ ^ . - a . . co ^ o> a _r ό * .*« tn _r Kt-'ts X oj ό X co M *—c ” w S ^ CO σι - ίο ,_, NcrTXi-Γ r a 3 a w vT a ~ ^ s - -, a . ~ rt 3 ’ ^ n ” h f a 0» n —1 'X M io-’-'- _ 3. « 5. ^ 3 2- _ S ® S :«fcs s 7 s

^ . ^ 11 ^ II II ~ a ]| ~ II Λ II

I Gona|*cJco ] fi"0 I •ΟΌ'ΰ o x a* a 0 a a 0 a* å’ a o æ a a’ 0 a a a" η N Η N w Η N CQ«-Jnra”-SiwHi?3

2 W W w S

Q CM O CM Q CO >J* π IO O H Q ( O O n to O CO

w '«r to co~ w 10 t— w 10" σΓ ro“ ua* σΓ" ^ ro~ »τ' uj ft - ^ ο σ ιλ o 0

WE—»^ cO U} CD

3 So ® ® *° <0 +* Ό —1 —C ^ ^ 4J X 3 x ω x ^ ^ κ 00 100 0 to too tom m uirH wen wo w cn wen wo> O 'c ^ 1/1 t^w t-w t»w t— w C-H ϋ ^-1 —I -1 — ~.*H v_ Μ+» ^ * nt <

01 · ~ o·. O i—i I

X H 5J r-i CN CN <N

WC t—I ^ «Η CN

_ *-H

DK 174995 B1 116 -ϊ ϋ 3 " ~ S 3 f 14? T . ΐ ? ^ 3 353 3 3* I i 5 s? ~ * a ϊ - λ s 2i« 1.2 I Tf § ? i 4 3 § 5 S 3 § 3 s t 3 a 3 3 *18.

" 5. a 3' 5 * a S s g - » - s " 3 i- af p 3 s 3 s- « S * - ij J 5 -s 3 S S < S a|« 3- »- x G· 5 w 0 a w o ^ * 10“ S . w . 3 *° „j —1 2 to no J3 «'νί · <33· „ 0 ^ . a ^ _·- -s a ->-3Λ o· ,3 s ^ 09_ΰ 'a s-**» ” . “ 'm . , ø a a.

B « 'ft- .S11 . f? eo 3“ 11 3 - »i G ^ - ^a—' 3^^-i H ri 'Tr ro - te „ —4 22 <—> η o1* o - n C * . *3 *“> JS Ί1 N ^ ϋ k '—es —. -*j* **3 »ri i S ? S ® ^ ^ 3 ^ a 5 ^ S t-*" *2 »- b 2 h x -· » 1 ί ? ' «5 . 3 1 1 w'' . ? i 3 11 i ° S ..§43 “V S e ^ a 3* 4 w«. «0 "»

* tf $3^5 s t:-:»fj|5tf - S

« 5,is*:5 tf?ip"|35S|a s ^ s 3 tf 3· - ? c 3· 3 i w 7 „. - c- „- ^ ^ ·ϋ - β # *0 ^ B *ti λ M \ i] CO tt T ^ ^ · hg # w **3 ^ m · »ri m sfssi=H«js5s,-5"tis* S i - S s “ § o g 3 » s 3 5· w 4 B s 4 2- «- « aS* 5. g «Γ h S V «-„ «r i t\ 2 < S n- ^ 3^"^S^.*S .1° . 5 10 - a S - as a ^ a ” - Ϊ S " 3 ™ 5 i 5 ^ ϊ - £ a £ ESa « a « i S g S« •olll . a ji u . li π 11 _ 11 4 ~ « *r 1 T3 03 -ΰ I 10 t) τί I T3 ti -T3 |τί^Ίβ|·ϋ0 w a a* a ij? a’ a’ S a’ a* a S a a* a* 0 a* s-iri^i2To3aMaaawsawcoaa ·<_ ” *0_ t^_ t- ” σ>_ cs ^0 eo o csj l-l «0 f- ^ n ui n w co” ίο" σί“ ^ co~ m" ^ 4ri~ «Γ « ^ rj“ io" a g 10 σ o 0 0

Mg—.4° *° t- to in * E 0 0 ° *° “> °

-P -n ^ --1 —. —I

-P >ί P Ό <D Z * SO) 00 00 10 10 10 m 100 «0 tfl—Γ «>ο> <οσ> von too ιοσ» i) O S 10 t«-io e- to h-vo r~io C -Η ϋ 1 —(—h —t —1 —4—1 *_( —1

H

03 ’ 07 · ' 2 ^ ^ V0 5 ^ ^ ^ «Ν W C ^ H M Ή DK 174995 B1 117 ^ ? i ^ ^ π S' a; ~

N »S " >*l Λ ^ N

—I K . to CO O/ Æ

® "1. & <D Λ g S

10 - *] jL II eo li 4 i i -4 ΐ - f 3i «· . r ί ί μ· s" i 4 0 S s ^ ^ κ - d 3 £ VS 2 ard. . X d ^ i bT * ^ ^ ’“s, w ^ ra o 2 “r? V? to 2® ό || tt) - »e w >- ’"i. “ J2. csi_ o * . . " h. ό · *-μ in ^ ^ ^w ^ LO ® K · IO M N ^ ^ IS *ti ~ π . η T3 5ffio co o ^ S - -4; Λ a ^ - - i S S > s ΈΓ r^'i? 10 ? 5 i «ο «r o- o K* g S s £ a "O _ ’β’ΙΙ en a ^ _r- ^ m ~ 3^ m S °* w a *r ^ ^ s- s 7 S ‘I? 5«*-·-5ϊ . J “ . g f » 3- Λ ·τι g ^ 5 . h. % aaa ø 7 2 3 ^ “>. i »*“ Jl i ® x ^ io ao* -affi ΰ nj I s- JL o o ^ s. g S* » S 5 2 - S S s s ^ s » ° «> r S . ε o) «> αΤ π ^ d 10 ” ^ d ~ 2 cu ”“*·?-« a « 's* h. u a 10 “ «- s ^ S 1 is i g i i I* *» T ^ „ ^ i Ϊ ·“. S S s s- 3- g- s- -S S 4 a “ JJsjSfi " ti "· T 5 5 3 s S S tn «-- * _ - ^ *-3 - -3 a C - r· Z d 3 fj· ^ ^ a 03 0 Ό Ό 0 ΐ ^ Λ 5 h « Λ-’ - a? ” μ S ί ϊ ϊ 5 S ϊ π η ^ a ^ a 5 s sad. 3. a « s. . «. ,£ a r r “ r ο « t~ ^ ·π ^ ^ ? - ;®· ο 03 - m cn σι . —I ® to © J* . J* a r ^ !I- S ° « o* ef ^ ci n‘ 1 d ^ n- w S >" I i . “> ·« s Æ S' ·« \ J 3 « °L 1Ϊ 5 ^ 42 £ 1 s Ί H “ 5 w a «ί- a *» a 3 *» s S « 8 a! ~ « if jr ~ o - CO «. to** «T id to* i g S S d ^ *T li O ^ t- -i ,-, -h in ^ w to Ί ^ -Jl^jjl«,«11 eBU . M fl « . » « β» I TO § TJ I -O T3 I -τΓ -β I -d T3 ΐ 1 ^ ^ 'd

s * *' s S S' 5 8 S' S S S S S ° 3 S S

^ ^ ^ ^ 2 d d 2 ddd^ d d d Q S S w Q ® ® q ο oj rt'iw^'nt'i''^ 00^ ^ ^ 03__ ” ID h< o ot ^ CN) inc'j

^ m 10^ co~ ^ n* s* ^ trT to" w co“ in" co* ^ d' in' aT

0« Μ Ό to U] to 0 0 ._ tnP^*° σ> ct> os h- rtEo'0 «η to in 0 +J -n ^ —* —> ^ ^ -ΡΛί 3 Ό0»Ζ- ^&.οιη 1/5 Ο Ο too rt tflrs m σ> to 10 0 to 0 MCI t·— m k .

H-106 ^ ^ t~«3 H -Μ ^^

* (N

01 · rvj 00 O' 0 iH

Λ< M ^ fM <M ro r0 W G -I *“* «—1 #—1 ---1—_____ DK 174995 B1 118 £ § ς? 8 g s- a a 3 ” I ^ s 4 3 af »S. 4 "2 5 - * 5 2 ra. r * i n ·* s - 7 2 2 a 5 « « 5 s 2

” S - ^ Z Ti “^.3 § 4 s* 0 S N

5 η"« X » X ” S g «3‘2 * -* uT

— s S- ^ S 3 ~ g t- tn *»Λ CO * H i) X “’i? M » _. O a *° o»^j - t— 'zr «-a X m *-9 43 x « «2 43 ^ “ S -o T* «0 ^ *1 'X' S eo~ “ S3 ~4| ^“af 4 S- » SSS^.42 a »· I a 2 § 3 5 { · ·' ί ϊ ,· .-

E 33 B . X . £ -i ^ S J ^ ^ id B S

g ti g ^ Si X ?- 2 3 tJ“ - Λ j9 ? £ a II

is «^x s- o7 S 5 5 4 g x φ ^ 3- X « 9 j 3-^1 « s“ “t *" ™ 3. s S- ^ ^ “ i . Ί I 5· 4 3 af ^ . »tf as" a~l t* j -j 3 51 a 3 s « * | ~ sij *-a 3 3 1 5 *· i s.

s »ir8, o ? t s °. τ s 1 « 3 r * 2 8 1 3 3 1·» g"’’. sf s 3 ^ 5 ^ .3 ^ 'l X 3- « ^ 4 ^ 1? ^ B « x* 2 « ^ 5 . s «> λ . X a_j· . „i af ^ c 2 . s X 5 'e' C!r to” ® "a 2, ^ O ^ X ‘•-,co

co _ >-3 .J· eo ’ ' ►_,* ^ _. « i: 3 S o id A

X <0 «-»» „ X w ο» 3! h 3 »^-i 33 co M. X o> co ~ w CO aj. TJ w >f «ο X X . °* w CO w -ti

£ ^ ro X £ ^ 5 ^ S C H- “ - . X

”N3 3 X " i ^ j η π' ? 5J ΐ ^

c· a> t~ c· S X ίο X uf* 10 co to P

->—% “4 II __- —< 10 y^t-toco^-x ·—I CO n-x »—< to - Λ ^ 05 - Λ JL ^11 II u ^ - B n ^ b 11 σ» *o Ό _. -o 1) -5 τί^^^-ο'^'^'-ί-ο'-ο'-ο I ·ο ti ΐ I ·ο u" I -o *0 -o 1 Ja -o ·ο | τί τί ΐ S Ξ 2 2* S 2 ® - S’ s' * * μ x‘ x‘ x* S = x x O 12 ί! S Q 3! S ηζοσ)Νοσιο«οη^σ>-' M <0_ N_ M CO__ Ol "0>b-t—wC0N0>^C0r-Cfl

— aj 10 w — ra in — co ui· o>* — ua"" h· co" — pi" in* ecT

- j 1 a » ·- _ ·-*.

° m 0000 t/3 6 C— t to C~ CT> -O' t~ § μ q ® t° to to lo co to

‘I I I j Ή ·—1 ♦—i »-« vi VH

-P X 3 fl®2 · - . ...

^51 toto -U30 oto tOOOtOUJO

«J UliH «OOJ j to O CDO CO CO CO t—t to CO

£j Q £ *- 10 jb'to t~m t^toiocot^co C >H υ -t « —t ^ *—l t *—1 *--4 v—V v—« MX·— [ t m · ' to o· tn *0 u CO ! to to n to

W C M . Μ Μ Μ M

-1-----1| DK 174995 B1 119 -r-------ΓΞ-· ~ ~ ~ S 15 i ^ ί i ~ 43 o ! 43 3 H “ ^ sii 5i2 as ^ ^ ^ V s J p S **1 °L «1 s £ ” 4 n ^ b a 7 ® •ί . s - s ,-ιυ ·»: - a £ I 3 t i o s 3 g 3^-°. 3 ·» V * * . ιο n rj μ ^ w æ β» . w; -3 ii « . 2 “ -<*·. ri g rj . 5?i y . ** ^ » « «* ^ <-s #a β k« ^ _Τ ^ Γ* Ό ~ COyjB) Λ tø «Η Ej “ ^ ^ -a “ „· ~L æ co °u -~- i w* 'β -η - -w« - *- o s® S S- s 3 a^s a^x . ^ - ~ g ~ ^S5 =H 3. gi 3- Si co p "TJ « io af Cx io *m o ·§ » »- ~ Π 00 ^ II - ω~ S- -=-1° s _ ^ ^ - L*· O «»Sig i s? " τ? *3 2 1ί " f ^ ^ {«$ -^4¾ g n a s 3 ^ S « k S *L si V ·* ^ ® H ^ « ® ii -e s h ΐ « S 2 - .2 S s ϊ -. i 3 s ; . » Ί Λ, i g * i g CO ^ Λ -e 5 g Ϊ ° -O O. * ~ w ^ " i^|5S“5 S^S s ^ S 3- s- a « a i 3 g ” j 2 s g 2 g g s. ^ = s » i- “' ? ? - ~ ~ v - aa»1 a »· i = 3 g 3 1 ?-:5 a - 3 fBl ϊ I 3-! ϊ 3 * g i ? gi? 35?· —Γ O Μ I \ —I ^ σ> · ^ ^ i -y 21 —« --> n i n co »-i cd * e- _- —-> co CO w M »- 5 o . ** CS5 “· "O CS3 ·. "o *-l *- *·

t“ CO IO 10 1 3 ( s N

H ^ ^ ^ ID ^ n CO * CM O * rfi33rfjar'ig ^ b g* ^5?

s w in ju,«33 t>-c- t~~ c~ «S

w II ^ Il _ II 11 II „ B ^ II ~ II » O-a -•ati*"5‘-a*-a'o*a^ tj *-a ^ ~S *^> I 13 1j T) I O "d -O I Ό* Q I «τζΓ fi 1^3^0 S k s s 9 si ad ad 9 ad ad Q af b 0 ad ad

2rt’HHi2NNHwrtH £3 TH -H w N M

Qco'ircvjQrocooQcot^· oeot^ p> h- o

*—'coco^-i'^cot— t-.'—icoco ^ to to •“’t'-M

w c*T « t~" ^ ri* crT crT w co" uT co «“ ^ uj* as'

Di

U ΙΛ LO o O

S E —· ^° **> «> to

Λ 3 H co CO CO CO

fl M O

.p -n ~1 — —< -s

+J>i P Ό 0) Z

S. D-I O LO O O O O O O

M U1 ^ nj ca^H too> cocft to σι cdo> «ίίο'ε*'"10 t~« r~io t-in C -Η ϋ —I —1 —» —< M -t-> —' ^ ~ ’ " > I - « - I I —

, < fD I

w · ^ æ til O I

v* Li ^ cn Ot i C3> ^ H C ^ H m ! ,Λ -·

_______ -I ! r-ι I

DK 174995 B1 120 I Éi «-s i S' S Tf Sv T ^ 7 4 s Λ .

·1 Λ B X -°

5 73 CN

C '-'S

__ »5 rH «Η S 2. f- w

w /-N _> IO

CO CO S ^ IO

_ . . t> IO °0 ^ o Λ B ~ S3- ϊ -a V B. t s. « ►o X X CO 2 * ^ τ' •o ^ w T li §. n n I 1“3 · X 11 °l O) - μ C » °> « ti

+J w . . XX

λ; wa ^ o g co a3 a ~ cov ft 5 K . 2 s w -4 n g s £ ^ α 1-a — ca c^ . 1. -< ^ Ό OS K O « ^ ~ _y

s « S °°. 7 £ B

7 ·— "T> CO TJ t— 2 cf C, ^ cT S· « 'I »o CO σ.

« -< -i in' B> Il 1? , ^ * -3 - < X α - X ^ J3 <o c 1ϋ ti> uf- .

s/ « _ S·/ HH

r. »-H

g « Ϊ 2 ~ C

^ ^ « x 5 ^ f- -X ΙΛ

- . H

-v ^ ^ -a -5 Λ I -Q S I -n Ja g s si g x' s 2 S C s ^ ” Q CO CO O oo t—

" CO CO M Dl H

^ co" ιίί" ^ co"

Qu - μ o o S g 11 ® Λ 3 «π co vo i

(0 M O I

P -n ’ P X P Ό <U tS -

Ό. Dj O U5 NO

k u) o <0 o)_, O σι o o> MCI r— lo t~ u> «η o ε < c -H O ' —< HJJ — ή rg

Oi · V »31

X U iH »-C

w c DK 174995 B1 121 EKSEMPEL 143 2 IliZ-IS-amino-l^^-thiadiazol-S-yl^^Zi-Z-fluormeth-2iZi^iD2§^etainido|-3-|_(E^-3^^tris_(2-hYdroxYethYl)_amirio-5i25!lzizE£222G^irYilz5ll£®Bi}em-4-carbgxYlat

JOH

u^C-CONH'^_æ_ J-J

"0-CHlFtf 'qq. ^—y ΌΗ 5 400 mg af forbindelsen fremstillet i forsøg 4 opløstes i 4 ml ethylacetat, og 96 mg triethanolaminopløsning i 4 ml ethylacetat tilsattes. Den fremstillede opløsning om-rørtes 6 timer ved stuetemperatur. Til reaktionsopløsningen sattes 24 ml diisopropylether, og det fremkomne 10 bundfald frafiltreredes. Bundfaldet sattes til 4,5 ml af en blandet opløsning bestående af trifluoreddikesyre-anisol (1:1) under isafkøling. Blandingen omrørtes i en time og 30 minutter ved stuetemperatur. Til reaktionsblandingen sattes 18 ml diisopropylether. Det fremkomne 15 bundfald frafiltreredes, og der vaskedes med diisopropylether. Dette bundfald opslæmmedes i 3 ml vand, og natriumacetat tilsattes for at indstille opløsningens pH til 6. Det uopløselige materiale frafiltreredes, og filtratet rensedes ved omvendt fase-silicagel-søjlekromatogra-20 fi til opnåelse af 17 mg af den ønskede forbindelse.

EKSEMPEL 144 2§zI2“15-amino-lA2A4-thiadia2ol-3-yl^-^Z)_-2-f luorme th- 2*Yin}:*:D25££i:§™id2li3-|jE]_-3-j^i5j2-hydroxYethYl)_methYl- ammoniuii)!-l-gropen-1-yll-3-cegheiri-4-carboxylat DK 174995 B1 122

jOH

jspn- C —CONH~--^—+

N0—CH^F COO- vOH

På samme måde som beskrevet i eksempel 143 omsattes 500 mg af forbindelsen fra forsøg 4 med 150 mg N-metbyldi-ethanolamin, og efter fjernelse af den beskyttende gruppe opnåedes 15 mg af den ønskede forbindelse.

123 DK 174995 B1 ja lO , 23 10 * co

Q II K I

$ s 7 ? S 1 ~ ^ a 3“ S 3 •o c ^ ΤΓ ^ 2- i 1 <o X . 1 ^ C » 2 -° J - Λ en - H »,ί II ^ CO /-v '“i P1 1-3

10 co £ C - X

_ Ττ3 T3 »O 1-( “V? N_/ g - a s- s % C rH U) Λν 3 il af -i s ^ >i -s Λ t- . ^ 4a P „ v-/ rc Π· 1 3 3 3 la sf 3“ * S ” 1 § 1 Ϊ S.

05 ^ J 3 Ό1 ^ s « £ -a g 1i af z ®° i £5 ·β u -o1 k ’t g s: •Q cg e> - j£ w ^ ^ M cm oo a ,-C . cg

CD w C~ CO N ^ Q

\^/ , ^ V-/ ►tH O

CO N CO <0 K

'SL tt - SC 1i ^ °? -

co O co eo —« O

. 3 II II II 3 —N . "O '"S Ό ^ u æ . a ® Λ .-H TJ 13 -a —i ^j3 w s_1 o w 0¾ a a a -i

mCSir3—ICO

s-rf i o " co cn i u (¾ Q cg_ cg^ w co ltT σΓ ^ oT io cd" ft p o ° „ »- λ^η ®

Id M O ·"1 P -r-i

P M d O O

Ό ® 2 CD O

S & ® ^2 (0 WrH -1

M C I P O E G -H U

Μ P —-__

rn T

Μ P ^ ^ WC ^ ^ _...____. -_____ DK 174995 B1 124

Forsøg 8: (Syntese af udgangsforbindelsen) ^^S-tritYlarnino-l.i.^.L^-thiadiazol^S-Yl^-^Z).- 2l£Y§Q2ro§thox^iminoeddikes^re γ5χ*Γ°°8

7 O-CH.CN

8,00 g N-cyanomethoxyphthalimid opslæmmedes i 50 ml 5 ethanol, og 1,93 ml hydrazin-monohydrid tilsattes ved stuetemperatur. Den fremstillede blanding omrørtes i 1 time og 45 minutter. Herefter tilsattes en mættet saltopløsning og ethylether. Blandingen indstilledes til basisk reaktion med koncentreret vandig ammoniak, og 10 der ekstraheredes med ethylether. Ethyletherlaget vaskedes med en mættet saltvandsopløsning, og der tørredes over vandfrit natriumsulfat. Herefter afdestilleredes opløsningsmidlet.

Til remanensen sattes 350 ml methanol og 650 g 2-(5-tri-15 tylamino-1,2,4-thiadia2ol-3-yl)glyoxylsyre, og den frem stillede blanding omrørtes 1 time ved stuetemperatur.

Efter afdestillation af opløsningsmidlet opløstes remanensen i ethylacetat, og der vaskedes med 0,1 N saltsyre, hvorefter der vaskedes med mættet saltopløsning. Efter 20 tørring af det organiske lag over vandfrit natriumsulfat afdestilleredes opløsningsmidlet. Herved opnåedes 7,64 g af den ønskede forbindelse.

Forsøg 9: (Syntese af udgangsforblndelsen)

Pl2JSthoxybenzyl_7§^X2-_(5-tritylaming-li2i4-25 £i}iadiazol-3-ylX-XZX“2-cYangmethoxyiminoacet- §5!i^2ll^ziI51.r3-chlor-l-grogYl-l-ylX23icegheiT|- 4-carboxylat DK 174995 B1 125 A COOCHjØ-OCH, 1,51 ml dimethylformamid. og 18 ml tetrahydrofuran afkøledes til -10°C, og der tiIsattes 1,82 ml phosphorylchlo-rod. Den fremstillede blanding omrørtes i 40 minutter under isafkøling. Herefter tilsattes en opløsning af 5 7,64 g af forbindelsen fra forsøg 8 i 24 ml tetrahydro furan, og blandingen omrørtes derefter ved samme temperatur i yderligere 1 time.

En opløsning bestående af 6,00 g p-methoxybenzyl 73-amino-3-[(Z)-3-chlor-l-propyl-l-yl]-3-cephem-4-carboxy-10 lat-hydrochlorid, 12,8 g N-trimethylsilylacetamid og 60 ml ethylacetat afkøledes til -25°C. Herefter tilsattes ovennævnte reaktionsblanding, og hele blandingen omrørtes 40 minutter, idet temperaturen hævedes til 0°C. Reaktionsblandingen ekstraheredes med ethylacetat, og det 15 organiske lag vaskedes med mættet saltopløsning og tørredes over vandfrit natriumsulfat. Efter afdestillation af opløsningsmidlet rensedes remanensen ved silicagel-søjlekromatografi. Herved opnåedes 7,80 g af den ønskede forbindelse.

20 Forsøg 10: (Syntese af udgangsforbindelsen) Ρΐ(5§£1ιοχγ^§ηζγ1_7§-χ2^-5-£Γχ£γΐ3πι1ηο-1Λ2^4- thiadiazol-3-yl)_-^Z)_-2-CYanomethoxyiminoacet- amido^-33_i_(E2.;3;iod-l;propen;l-Yl2~32Ceghein- 4-carboxYlat DK 174995 B1 126 O N—[pC-CONH~__i/S^ Q OOOCHrQ-OCH,

Til en opløsning af 7,80 g af forbindelsen fra forsøg 9 i 120 ml acetone sattes under isafkøling 6,9 g natrium-iodid. Den fremstillede blanding omrørtes 10 minutter, og herefter omrørtes yderligere 1 time og 30 minutter 5 ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet afdestilleredes, og remanensen ekstraheredes med ethylacetat. Ekstrakten vaskedes med en fortyndet vandig opløsning af natrium-thiosulfat, herefter med en mættet saltopløsning, og derefter tørredes over vandfrit natriumsulfat. Opløsningen 10 koncentreredes og sattes dråbevis til en blanding af isopropylether og ethylether. Det dannede bundfald fra-fxltreredes, hvorved deropnåedes 6,50 g af den ønskede forbindelse.

EKSEMPEL 145 15 Z&lI2“45-aming-1^2^4-thiadiazol-3-yl]^^Z|-2-cyanometh-22YiiBiD252§t53}i^2lz3-^_(E)_-3-^lS-carbamoyl-2-hydroxy-e th^liz^ircethyla^onium^-l-progen^l-yll-3-cegherr}24-carb-oxylat

N-^C-CONH-^yS^ CHj —0H

—£*."·« H

H,N OCHxCN <lg0“ ^Hj CONHf DK 174995 B1 127 1.0 g af forbindelsen fra forsøg 10 opløstes i 2 ml dime thylformamid, og 210 mg (lS-carbamoyl-2-hydroxyethyl)-dimethylamin tilsattes ved stuetemperatur. Blandingen omrørtes 1 time, hvorefter der fortyndedes ved tilsætning 5 af 10 ml ethylacetat. Den fremkomne opløsning dryppedes til 100 ml ethylether, hvorved deropnåedes 710 mg af et brunt bundfald.

Dette bundfald omrørtes i en blanding af 6 ml anisol og 6,5 ml trifluoreddikesyre under isafkøling i 1 time.

10 Ethylether sattes derefter til reaktionsblandingen, hvorved der opnåedes 430 mg af et brunt bundfald. Dette bundfald opslæmmedes i 10 ml vand, og pH-værdien af den fremstillede suspension indstilledes til 7,0 med natriumacetat. Efter frafiltrering af uopløseligt materiale 15 rensedes filtratet ved omvendt fase-silicagel-søjlekrom-matografi, hvorved der opnåedes 50 mg af den ønskede forbindelse .

EKSEMPEL 146 Z§lI?zi5=amino::li2i4-thiadiazol-3-Yl^-_(Z )_-2-cyanomethoxy- 20 iroiD2222£22i^2izlzll§lziizlD2thyl-lR-hydroxymethyl-4R2

!}YÉi25Yziz2iEH2ii§i22lzizEi2E§2zizYilz2z222li2?!ziz2§E^2^YZ

lat N -rc-C-CONH-^—^S^

Ht ''OCH.CN COO~ CH.OH

1.0 g af forbindelsen fra forsøg 10 opløstes i en blanding af 10 ml ethylacetat og 8 ml ethylether. Herefter tilsat- 25 tes 167 mg N-methyl-4R-hydroxy-D-prolinol, og den fremstillede blanding omrørtes natten over. Reaktionsbian- DK 174995 B1 128 dingen sattes til 100 ml ethylether, og det dannede bundfald frafiltreredes, hvorved der opnåedes 840 mg af et gult pulver.

Til dette pulver sattes 6 ml anisol, og 8 ml trifluor-5 eddikesyre tildryppedes blandingen under isafkøling i løbet af 30 minutter. Herefter ororørtes blandingen yderligere 1 time og 30 minutter. 100 ml ethylether tilsattes reaktionsblandingen, og det dannede bundfald frafiltreredes og opslæmmedes i 4 ml vand. Den fremstil-10 lede suspensions pH-værdi indstilledes til 7,0 med natriumacetat. Efter frafiltrering af uopløseligt materiale rensedes filtratet ved hjælp af omvendt fase-silica-gel-søjlekromatografi, hvorved der opnåedes 24 mg af den ønskede forbindelse.

15 Følgende forbindelser i eksemplerne 147 - 154 fremstilledes som beskrevet i eksempel 145 og 146.

O ntE'^VT8') (yhr^ n

v=/ I OCH.CN

COOCHr^^-OCH, (forbindelse i forsøg 10) A * (amin svarende til A) OCHjCNυ I _

COO

I et tilfælde dannedes flere isomere afhængig af ammoniumgruppen ved A, udbyttet af hver isomer, dersom det isoleredes, er angivet.

_12?__ DK 174995 B1 c

u) -H

W Ό

-i C

<U flj

•O -H

C Λ

•H

Ή Λ H

Ifl Vi ·· 0 β ¢) m .

4J

t* S* O» Oo >1 Ό β α λ jQ <n

Ό x, t" O CO

3 “J CO LO »-t Ό- r~*

C

01 Ό α o to .-i H Q) O 10 &> Ό Ή c*.

C HMD ^ **> •η ·υ h _ _ _

Λ G O ° ° O

μ -r-4 U-I .

o Λ ¢0 H —< •h Η tf to on tP tu Ή G *----

O

tP

Ό 3 Φ Λ Ό & § 5 e S · S* o« Ί Ό O O 05 c

§ — «O O ^ <U

£ <3> lO O « < vb <

^ M W W

< w a W o o wow oil \ w o \ o νφ^ )—o

XlX w T w w ( w £ O-fc-O o—£—o + | +1 +, tn · _ _ Μ M ^ 00 _ t«J C ^ ^ 2 rH ,-H Tf DK 174995 B1 ___1^30_ O) O) r-f <M Ό C Ή «Μ Λ m >-i o 8) 4-1 -P _ tw (v n> *i β) g* Ο» B B « >. Ό " » _ _ _ S 2 co ° ^ °

D in Tf co ^ 00 N

C Ή »H

C

0) Ό O) o

M rH

—I 0) _ β) t a 2* 0¾ 00 ^ HS c*. ” C (U 01 ^ o o o Η Ό M _ zi XI C O 0 o rsj H -H 4-1 · ~ ς 0 X) ^ 00 4-1 t-l (tf

01 O M

t n Em 4-1__ c---—--------- 10 fri Ό 5 ~ S" fri pi

c c „O

g -η æ o 6 i S O I ΐ & 8· "3 ffr O N\/ *0 o O Μ g ~ I 1 w c- « c / \ 2 ^ 0 < % o '0 i w w

*4 N

ffl ffi „«o o s M g * g¥? ski ° 3 rf§«§ \ nU ψ Β-Φ5 λ w I « «Ja? V s*° w- T W w \ a

ο-^ζ-ο U-^-U £ Ο-γζ-Ο O-Z-O

+i +l +l Ί Ί _ » i2 U ° «V 00 M- H c H £ Λ l/'l ,H Ή .-f r-i DK 174995 B1 131 -4- i -- —i _ - - - --- i·

pQ

ffi

H

V·»··

<D

• /-> (O

* 3 5 ^ w S £ ^ « II e 1

o . ^ ®~ W

crj ^ _r o

^ ^ . . SS

*° Sk ^ ^ .V Ci S *v

“ 03 '—” . *T

. ,τ o B I

M *9 t-* c* « co ϊο tå* ^ ^ to

~ ~ 3* U. O

Ci , 10 ^ . -o 1-« ,

R H I« H , _> O

u Λ- “ i a T a ·* C - i H g n 3 ni _ fl *h 4. — & 2 «- w J3, ~ s - k S ^ w cq w · λ .* <0

^ to •’t μ, S I

es -«· Ί ®s μ -o ” s « T 115 ~ k s 10

S3 2 «" ^ S. c ” 'S

2 ϊί * w 9 ϊί ^ c* ·. 0 « t- 0 ^ *5* ^ w • CO rt I ffi « ^ g ® 5 ° s ^ « s. « *- ~ » . .· * to » s 7 Æ I iS ? Æ s 3. 3- f 3· K S- ^ w » ^ n « li

*-3 . >-3 *-J

^ τί ^ ti ti

^ * . . /*N

G** _? »r1 hr< *r* ·> hi rs *h · Λ ft ft

U Η Η T-« CJ tH

Q Q W W V Q

O Fj Ρ» o* 10 pi 10 ^ o co σ> ^ σι ^ ^ «o' m* to* ^ ^ I --------- - ft Μ Ο w £ .—. mm ij 3 Η (β Μ Ο ^ Ο 4-* Ή (ο +J χ 3 Ό 0) 2 —· ^ Θ. ft ί-ι tn ·“ - _, nj uw o 10 ^ ΰ o’e t- t- -o £-30 f- «· o ~ - -¾ -rn______ » «Γ W w £ > ^ c co <n o

“LlJ_ I H I

DK 174995 B1 132

* £ S

,H co S ^ 11 1—> w S . 121

^ i j B ^ ‘’l Έ 0 X

r1 . w “3 n to S .

4 S- ~ -J _ S 4 ai 3 " *37 i i 3 -: 1 = o 3 ^ td i "1. «>- ~ 2 . 3 as s 3- 3- 3 c « V S »· o e c. « > i) 2-

5 . W >-9 10“ ^ Λ 1H s i § ^ II

cT O c ^ ^ a Λ or ^ ri- 3 “ -<r - , H3w-J· n »T3 . - i-η ab ►‘-i 1o 1 »m w ·· i1i λ «Η in »d o ^ j ~ a E ^ ~ a : J af “1 i? s c s 10 21 « 'i ^ 3“ ώ S· . 5 s- »i S ·< s Λ i w ί ^ ί ϊ J «>s 3. g e ~ ' 10 ri 1. DQ y-t N °o “ 'l. a .

1 3 « Ϊ li - i‘ !; 9 - N 7 a ^ § « 3· 4 s a i s li ;. s ~ i S a1 S « »S iSs s s £ 5 0 » a‘ S- ” ur «0 ·1 ~ « w 2- g X ^ ^ a » _ » s pq _ 10 n O n S uj·1 —- ? ►} . W ’"l1 D O . <0 w .^1 «f § a ς β -ι Ν Ο» . - . °L 1° ^ - ios ® >3 « a1 1 - 2 a « ^ Æ w ^V7® ^ s/ri^5s-iT-ov- λ 4 4 51 * s ® 43 w « s s "i ? 7 ^ S- ·« -i « 2 o- ^ g c " 7 ri- ® a- 1 ^ ? af af 1».

ΐ i ' ^ !· i ? H s i i 5 i s 3 5 ^ i “ S S ί f Ϊ 3· 3 n“ “>" ω

--- f-H^1 “^ Cl-p ( O >-1 » fH

§. 2 3 S ?L I 3- 2 ^ " i « g g ^ 7 ®- ® o ® 5 a f s « a - -. 1 ^ a. · ;· - 5 ί -4^. 3 ^ 5 ^ S 12? ^ -i1uw J Ό «0 oS j l/3_ Μ I VO τί | ti £ to S « a ni S ofc sf o g 51 af S a‘ a‘ 5 § a a i § f s § 1 c § c a 1 □ Ϊ^°^Ω £ o co q o io Qt'T'to

^ o’ 10 t·-’ w co icT h>fc ^ V uT v n~ a<1 uT

(¾ μ too 00 o o o

Og^eco to o l> tO 04 i) 3 H «0 10 toto to toto <0 M O _ 4J -j—j ^ ^ H ^ H m ri PJi 3 Ό 0) 2 1 ' 1 - 1 •Q.0« O O 1010 to o o o (0 WcH1 t-o too too too n q i t- to c-to t- to t— 10

uj o E

Ct( o -1 -1 »-t^H ^-1 T-t W 4J — _ 10 10 f"· ao w · ^ — tj· rr

Μ M r-i Z Z Z

ω q H h DK 174995 B1 133 λ r-4 ^ a . a . - S- . 5 . a a

/•s H JtI H O «i « A

- u il r} II i li “ « 2 Λ ~ ^ S ^ § v ai s «r j2 s 5 5* S si ^ h a Λ S « a f S l i f S i s ' : I * " i 5- ci^,<xS*~a·««·'—'W 10¾¾ - «o q ·τ3 M" ^ f *® "* S ^ ~ w - *3 I m . in“ ^ ca ·- a - «d ri — s a <-> 11 *3 o . — S 5 ^ C S a -«J s . ? Λ 8 ΰ Sr ϊ i 5 » ^ :- * - s M- Æ " f s_ ^ - ^ 8 ·? » 4 a " S 5 ; 9 ^ g I i H ‘ 5 i S " i l f Ϊ ϊ * i ΐ

M k a W · S · * «d ) ^ ^ H k k pQ

+j ΛΙτίΟ'^'Μ'ΐϊ rn~ X co'efriwp3W0,M·« q> ^ 2 a «r ^ <0 * i} ^ ιλ >- ri ^ “i. ^ ft S°£S go-wSg”-,ocs,7c0 2M^ to °L ** ^ » jj jr R. ^ . ί~ .1 l r 5^ n - s 9 " . o U ” . ΐ ei S -j ^ ϊ Ϊ « ^ s » S ^ B 3- ^ - B S · ~ I ~ S- s M *- μ. μ M irt * m w " .—. Ο» V( irt

S ^ ®^ων·β J H

_ *ί- a II tt* n « M “i. h s B fl ί S g' b.

Π H II n io w II *-« co ^ a ^ » * 1 T •‘I f . S 4. f f 8 s J S -δ '. s 1 ϊ ’. 1 I · ’, i { * s ί f ϊ a trt~ ϊη So ^ *cj ^ N~ ^ Ή W , nj S S αΓ w w Όβ f co S «Γ 3 -« o· ·-* t- o »· ¥ w -j η m « ,<*~ * o -- 3 « . :- ί J S j J * ! · " ί " CO O .-ΐ ο CD ^ O ^ ^ «Ο ., S3* « a 53w f 5 S £ S ΐ 0 ; „ 11 * a 11 4, 00 Λ ii ·° 00 Λ a“ a ^ ^- -O * Vi w ^ -tf ^ ^

I Ό *fl U) j Tj *d ffl I Ό 09 Q) I tOO’CJ

S a x £- £ a a a* o a* a‘ sd §> 3“ a gi 2 w ^ [ 2 w w ^ 5 w s-*» Sti ^

QNiOion^iOiOnwo^noW’VW

VN(flwOU3NwtfiHCO^^fO)<OH crt-Virt cr3irtoowcrti-at— '-'crtPrtirtt- α - . * h O O LO o 00 000 o II) C t— CO C- CO COCO cd o Ό· •9 p "H CO LO CO LO to LO CD CD m <11 Wi 0 ·η ·"· H H IH »H <H r^ ri *> X 3 tJDJS - - * * - - * S· ft lo o in lo lo in in o o ^ «,-Γ COO CD Dl CD O* CD CO CJ> ,H 5 U t-~ to c— in c- in c-- co *n Ή O e C -H U "-l ri r*i ·—I ri ri ri ri ri W i-> --’ m . O'1 O 1-1 ^ 5*0· ID ΙΛ m Ξ ^ -s -H -H *—* 134 DK 174995 B1 i - i åg. 3 I f I .32-

3 z ? |U

-rt . j* O »O

£ 23 *"3 II Ό .

. iH *“< ►'a J

S - S 4 * ” S" S -d BS Μ —. . w ^ C- .- <r- » o ►*< __ «o » ·* t- w o aj u> uj- o —- 5 ^ “Ώ· *· “ — <n o *3 j.

CM w 9 S " ^A hrt N IO . V «3 0o' S CO- ς? M w i E J ^ . «Ί g ! g i o» ^ a ^ Γ, «ο io . ·— j m h w I Π .^|“9^»W10) Μ M s. 1 . t. i m * » i k 2 11 “

Dj 50 ™ IO

w S- £ X ^ |S x k . « a Μ· a * 3 4 3- tf i 4 3- * f 5 U5-5 ί i

II Ϊ n ^ n M ,-ι K

·» C uT £ . 5 β- Ί ^ » i «*· ^ « i ϊ m ΊΓ- tj

S Ό m J3 Ό -O

n a a S .H a a ·» a »h μ w Μ i-ι ^ »>. to >~ CO i—l S *° N ^ «3 t- ^ *“» ifc ^ k w [J LO CO II IO c> ^ ^ hj t/ ΐ "βη1 ^ -o *? ΐ ο a:* a* æ ο a a a* > W j Ί«· 2 ,-11 W >-*

On ο η η η o to

IC H CO H (Q H N

w pT o’ t—' w «o’ lo" C0~ ft - ^ «ο o o o

U) E — ΙΟ N co CM

AMO «Ο in CO in -U Ή ▼—! ’—* 1—1 i 4J M 0 Ό Ο Z -- .

"& ft O O O O

M W » nj 0),-1 io cn io cn io'e *- “> *- w C -H u —« i—( —H i—l H+i'- * Γ0 —, 2 m 2 Si

W C

DK 174995 B1 135 EKSEMPEL 155 ZPlI^liS-amino-l^^-thiadiazol^S-Yl^MZ^-g-CYanorneth-οχγ iminoacetamido]_^3 S-carbamo^lmethYldirriethYlam^ mgnium^l^Erogen^l^YllzZzceghem^i^carbox^lat N—jj—C —CONH——s S -s CH, „ U? N Tn yLoL^OONH, bo O" CH, 5 Dimethylglycinamid (64 mg) sattes til en opløsning af forbindelsen (390 mg) fra forsøg 10 i ethylacetat (15 ml), og denne blanding omrørtes 1 time ved stuetemperatur. Ethylether sattes til reaktionsblandingen, og bundfaldet frafiltreredes og tørredes, hvorved der opnå-10 edes et gulbrunt pulver (260 mg).

En blanding af trifluoreddikesyre (2 ml) og anisol (1,5 ml) sattes til dette pulver, og deromrørtes 1 time under isafkøling. Ethylether sattes til opløsningen, og det fremkomne bundfald frafiltreredes og vaskedes med ethyl-15 ether. Bundfaldet opslæmmedes i vand (5 ml), og suspensionens pH indstilledes til 5,6 til 6,5, hvorefter det uopløselige materiale frafiltreredes. Filtratet rensedes ved omvendt fase-kromatografi, hvorved der opnåedes 37 mg af den ønskede forbindelse.

20 EKSEMPEL 156 ZÉlIZ“152aminO2li2i4-thiadlazol-32yli2lZilZL2y§09iii§t!3l gxyiminoacetamidgl23I_(E^22zlizS?§tbZiril§yli§i!!2Yi:ZilBiz DK 174995 B1 136

CHS

N—irC—CONH—\ ^

AqH> L M A^/N Ν-εΟ,ΝΗ* 8 Vc^CN0

Forbindelsen (500 mg) fra forsøg 10 opløstes i en blanding af dichlormethan (5 ml) og methanon (1 ml), og N-sulfamoyl-N'-methylpiperazin (145 mg) tilsattes, og hele blandingen omrørtes 4 timer ved stuetemperatur. Den 5 fremstillede opløsning koncentreredes, og ethylether tilsattes. Det fremkomne bundfald frafiltreredes og tørredes, hvorved der opnåedes et gulbrnnt pulver (450 mg) .

En blanding af trifluoreddikesyre (3,5 ml) og anisol (3 10 ml) sattes til pulveret, og hele blandingen omrørtes 1 time. Til den fremkomne opløsning sattes ethylether, og bundfaldet frafiltreredes og vaskedes med ethylether.

Bundfaldet opslæmmedes i vand (5 ml), og suspensionens pH indstilledes til 5,5 til 6,5, hvorefter det uopløse-15 lige materiale frafiltreredes. Filtratet rensedes ved omvendt fase-kromatografi, hvorved der opnåedes 39 mg af den ønskede forbindelse.

EKSEMPEL 157 2§lI2li5-amino-li2i4=thiadiazol-3-Yl)_-^Z)_-2-cyanometh-20 o^YiminoacetamidoJ^MjE^-S-^l^-diazabicyclol^^Zl-SStan^l-ioX-l-propen-l-yll-S-cephem-^-carboxylat coo DK 174995 B1 137

Forbindelsen (500 mg) fra forsøg 10 opløstes i en blanding af ethylacetat (6 ml) og methanol (0,5 ml), og 1,4-diazabicyclo[2,2,2]oetan (90 mg) tilsattes, og der omrør-tes 20 minutter ved stuetemperatur. Ethylether sattes 5 til den fremstillede opløsning, og det fremkomne bundfald frafiltreredes og tørredes, hvorved der opnåedes et gulbrunt pulver (330 mg).

En blanding af trifluoreddikesyre (3 ml) og anisol (2,5 ml) sattes til pulveret, og blandingen omrørtes 1 time 10 under isafkøling. Ethylether sattes til opløsningen, og det fremkomne bundfald frafiltreredes og vaskedes med ethylether. Bundfaldet opslæmmedes i vand (5 ml), og suspensionens pH indstilledes til 5,5 til 6,5, hvorefter det uopløselige materiale frafiltreredes. Filtratet 15 rensedes ved omvendt fase-kromatografi, hvorved der opnåedes 48 mg af den ønskede forbindelse.

Forbindelserne i de efterfølgende eksempler 158 - 161 blev fremstillet på samme måde som beskrevet i eksemplerne 155 - 157.

20 EKSEMPEL 158 7§-i^-^5-amino-li2i4-thiadiazgl-3-Yl^-X2)_-2--CYanoiTieth- 2*Yiøi225£9i:åroido]^3-j^E^33-^4-carbamoylpYridino)_-l- pr2pen-l-Yll-3-cephem-4-carboxylat N—irC-CONH——f s DK 174995 B1 138

Forbindelsen (600 mg) fra forsøg 10 omsattes med 4-carba-moylpyridin (235 mg), og den beskyttende gruppe fjernedes til opnåelse af den ønskede forbindelse (37 mg).

EKSEMPEL 159 5 ZØlI^lS-amino-l^^-thiadiazol^^yl^-JIZ^-^-cyanometh- ^i5?§t^Yi55HD22iH??IzizE£2E2QzilXl:il3z22Eli25*liz25E^22Xi2i N-irC-CONH--r-YS> JH> N-y JPk OCH2CN ^oq- chs

Forbindelsen (600 mg) fra forsøg 10 omsattes med 2-di-methylaminomethyl-l,3,4“oxadiazol (163 mg), og den be-10 skyttende gruppe fjernedes til opnåelse af den ønskede forbindelse (54 mg).

EKSEMPEL 160 70-f g-^S-aming-l^^-thiadizol-^yl^-^Z^g^cyanometh-EiYiØiDEÉESlHHDi^Slz^iIiE^ji-^l^-dimethYl-l-giperazino^-15 lzE£2E2DzizYllz2~Q§Eh§ni;:4“carbgxylat_4isgmere£__A_og_B)^

CH

N Jf~9 CONH-j-γ8-, \l~\ H.N χΟ-ΟΗ,ΟΝ° T 1 COCT OH>

Forbindelsen (510 mg) fra forsøg 10 omsattes med 1,2-di-methylpyrazolidin (0,4 ml), og den beskyttende gruppe fjernedes til fremstilling af den ønskede isomer A (20 DK 174995 B1 139 mg) og den ønskede isomer B (20 mg).

EKSEMPEL 161 Z&lIizll-amino-l^^-thiadiazol-S-Yl^^ZJ^-cyanometh- i azabicyc 1013^3^021 5 29£an-l-io2;l-gropen-l-Yl2“3-ceghem-4-carboxYlat

^ C-CONH-^S. O

COO

Forbindelsen (600 mg) fra forsøg 10 omsattes med 1,5-di-azabicylo[3,3,0]-octan (220 mg), og den beskyttende gruppe fjernedes til opnåelse af den ønskede forbindelse (39 mg).

140 DK 174995 B1

• ✓“N

N ««i * >ri hh ά S' i LO * *—4 V 'p u χ 4 ~ ^ - s _- i . ^ * -rf ΐ » 33 “* ,-N CJ r-* . « 3“ S =3 ^ B S co* fl C Λ X ^ ^ 7 w ^ ^ * m cn >S lo o u q

„i CO . O X tf} «“· *-< 1-3 N

Λ 33^·β ~ c\j lf?> S åj <9 in f* v. k ^ in ί 3^“*τϊ cgocj co ® *° __ B r· - il » · J® so~ i, 8 Ξ ® „· - 8 -- o. 1 „'« » "iS j a 5 f ” § X ^ ^ O to ^ w co ^ cg M g > i, ® lo g [2 ω ti ^ ^ +J K ‘f* .n . I “i. _ i o J< « ‘ Ϊ w « « g; χ eo X.

tu ·*< « o ** I ^ ro ft 2 « 5 C « ~ £ *» w .

{χ - ^ e- - £ csT - 'n So^ _r* ^ .n /~»»tj i-. d u Λ ? " S ? » · * “ S ^ - s a a » *33 -f ε ^ c?*” . 3 « 'aS* ^ g £ ^ g X. No-o ~T o o

β»“ ® O gQ « ..CO

. lo _- . io ’l-' tn _y «* *? co"

«-l« r-i . COB ^ I

o ~ S 5 ^ 1? 2^ C ^3--^ ^ « O w N x I jj „ r? ^ ^

o*-<« o«o J2 ·*" jo l «BB

Ί. „r· °*^ιο X co *-- X o o n w n ^ ® o g ,ον æ « H B η .au *"3 0 ‘-J Ό *“3 /”v X *-} »-} ^ —S f! . · /"n _· U η 0Ί . .

• ^3·° · *d Ό «, Ό -Q e'-/*d*d Ό . . *d . *o Όιλ ‘ b b Λ a a i B a* · ** s* a‘

See See See § fsc , 2 o to Sow 2 σ> o 2 tn e- ro Q O. lo^ Q *h_ Q cn^ cm q ·χ co co '~y in C'- m s >-/ rf co~ in" co~ αΓ dl }-t S tn n *2 o>

Se10 tn Λ 3h ’ (0 K 0 - „ +J n g co co o H ΰ tn m tn Ό Φ H *—< r—l ^—l « •s cu M tø - - - « ujh S jn tn o £ g ‘g S S g g c-S g M -tO '

^ . in to r~ to I

2 h »rt tn irt «η i WC ^ ^ ^ DK 174995 B1 141 * '-χ 3 a. v

t*· /s S * 3C

κη* ® ^ O SL

T fr ^ 6 «Τ' II 3h io „ ·-·

S N * l"·' ni rs II

- ^ 7 S a ^ * O I. _*

« *s O tO M

- S “ ^e-. 3 -- ^ ^ ^ l£3 V-/ ►*-*

* v-' Λ * I A« H

*3 ii . » ” 3 f ~ s " x S* Γ * “ 3- s £ - e ^ « « - s ? Λ S- .

·-· o *m o - . « rt _>-0 o fl n a u ,->« ^S43 cn ^ ”55- β ^- „ cm K00 X Μ § g m «Γ c> Cl co" Ό> ^ ^ 5 ^ S . °9L » ®- oo . » o S »

Xj χίΛ ^ ® S> ‘ a «3 w n x cm i - 53^43 53 ^ °* ml ω ν^·^·-ο II® i3 m di in m - 2 - m S*<-C i in £- - S cT 8 J3 cvT S- - °1 - ^

^ ^ ^ . . B ” ”^-S

05 £ . S c- ® ,-x ^ ~ . . o s "»s s 53 ^ ø - ^ o a 1x1 CO CM ®* w ^ ^ 53 B £ Il 2 . "H in _. —i . _ w ‘j '^S'm N - ® cm ® ^ 3 o · * S' ^ 7 ~ ^ Z θ' JH.fl x « « s « 8 g - « ” d s q ^ 3 ? S* ^ c 8 5 » S ^ ^ i 8 ^ = i* 8 *° ~ G B co -<aS cm* vT °> n - - - ii .li π ^ ^ a s ^-x

'“x . 1- /\ <D CM . ^ CM /-X.U

* ·β ·° O i-7 13 o M/ T3 s -O ,α I-- 7 ΙΟ IO . 7 in . *?..

A ® ® '«^^a ‘ ^ a Λ®32 ΓΛ ^ y ΓΟ^ IO ^ Q O ^ cvj COx^w M|,W æ I _ W v_/ SS03 ^ in in o 2 io n Sn-o

Q ^ Hv Ω “t. ^ '‘i. Q CXD_ »-^ Q O CO

^ i1 w x-7 cm in cn w σΓ v in os" l α w in o cn S r- m W G —x i-H .

Λ 3 r-l ' fl μ o 43^·? S S g g

Ό <1)2 2 £ ” S

s. α ^ M U) - cd mh O in O in

MCI S JO CO ID

wo£ ^ ^ c~ C -rA O ^ ^ M +j —' ro * ^ 1 i *-i ^ m o o ic

WC 1-1 m id rH

H H

DK 174995 B1 142

Forsøg 11: (Syntese af udgangsforbindelsen) iliS-trit^lamino-l^g^^-thiadiazol-S-^l^-^Z^- 2-f luormethoxyiminoacetylsyrechlorid-hydro-chlorid t N~\—c - coa Q-CHN-* ,N £ *HC1

Js. S 14 OCHjF

O

5 Phosphorpentachlorid (395 mg) opløstes i dichlormethan {2,9 ml), og der afkøledes til -5°C. Til opløsningen sattes forbindelsen (627 mg) fra forsøg 2, og der omrør-tes 2,5 timer ved den ovennævnte temperatur. Reaktionsopløsningen sattes til en blanding af n-hexan (9,4 ml) 10 og n-octan (9,4 ml). Den fremkomne krystallinske forbindelse frafiltreredes, og der vaskedes med n-octan til opnåelse af den ønskede forbindelse (325 mg) med smeltepunkt 139 - 140°C (dekomponering).

Massespektrum (m/e): M+ ..... 480 (35C1), 482 (37C1).

15 Infrarødt spektrum Xcm Nujol): 1795, 1780, 1740, 1630 NMR-spektrum (6, DMSO-dg): 5,79 (2H, d, J=54Hz) 7,31 (15H, d) 10,09 (IH, s).

Forsøg 12; (Syntese af udgangsforbindelsen) 2-_( 5-amino-li2i4 - thiadiazol-3-yl^-|Z )_-2-20 f luormethoxYimonoeddi.Jces yre—ethylester -C— COOCjHi hnA.N n H2N s n^OCHj7 DK 174995 B1 14 3

Forbindelsen (2.00 g) fra forsøg 1 omrørtes i trifluor-eddikesyre i 30 minutter ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet afdestilleredes, og remanensen rensedes ved sili-cagel-søjlekromatografi til opnåelse af den ønskede for-5 bindelse (405 mg) med smeltepunkt 172 - 173°C.

Infrarødt absorptionsspektrum (cm Nujol): 1730, 1615 NMR-spektrum (δ, DMSO-dg): 1,28 (3H, t, J=7,0Hz) 4,34 (2H, q, J=7,0Hz) 5,83 (2H, d, J=54Hz) 10 8,27 (2H, br).

Forsøg 13: (Syntese af udgangsforbindelsen) ^-xs-amino-i^^-thiadiazgi^s^y 1),-.(2).-2-f luor;iTiefclioxY±.rniiioeddikes^re

N-t-C-COOH

HiN^s"N N "" OCH:?

Forbindelsen (200 mg) fra forsøg 12 opslæmmedes i en blan-15 ding af ethanol (6 ml) og vand (2 ml), IN vandig natriumhydroxidopløsning (,175 ml) tilsattes, og der omrørtes 1 time ved 60°C. Ethanolen afdestilleredes reaktionsopløsningen, og opløsningen indstilledes til pH 2 med IN saltsyre. Den fremkomne opløsning rensedes ved hjalp af "Dia-20 Ion SP207” (handelsnavn for ikke-ionisk adsorptionsharpiks fremstillet af Mitsubishi Chemical Industries, Ltd.) til opnåelse af den ønskede forbindelse (30 mg).

Infrarødt absorptionsspektrum (cm \ Nujol): 1720, 1620.

NMR-spektrum (6,DMSO-dg): 5,74 (2H, d, J=55Hz) 25 8,24 (2H, br).

DK 174995 B1 144

Forsøg 14: (Syntese af udgangsforbindelsen) EZlDethgxYbenzxl_7g-X2;_(5-trit^laming-l<t2i4-thiadiazol-3-ylX~XZX-2-fluormethoxyiminoacet-amidoi-S-XXZX-S^chlor-l^grggen^l-Yll-^ceBheni- 0 N—vrC-CONH--^——Cl

O^HN^S^ Vh,fP

COOCHj-QhOCHj

Til en blanding af ethylacetat (37 ml), tetrahydrofuran (5 ml) og dichlormethan (15,7 ml) sattes N-(trimethyl-silyl) acetamid (8,17 g) og p-methoxybenzyl 7(J-amino-3-[(Z)-3-chlor-l-propen-l-yl]-3-cephem-4-carboxylat-hydro-10 chlorid (3,33 g) for at opløse sidstnævnte materialer. Opløsningen afkøledes til -20°C, og forbindelsen fra forsøg 11 (3,80 g) tilsattes, og der omrørtes 1 time ved 10°C. Efter tilsætning af ethylacetat (500 ml) til reaktionsopløsningen vaskedes blandingen først med vand, 15 derefter med mættet vandig natriumbicarbonatopløsning, med IN saltsyre, og mættet saltopløsning, og herefter tilsattes vandfrit roagnesiumsulfat for at tørre. Opløsningsmidlet afdestilleredes, og remanensen rensedes ved silicagel-søjlekromatografi til opnåelse af den ønskede 20 forbindelse (4,33 g).

Det infrarøde spektrum og NMR-spektret af den fremstillede forbindelse var som angivet for forsøg 3.

Forsøg 15: (Syntese af udgangsforbindelsen) 2i£^ano=2zfluormethox^iminoacetamid NC — C — CONH,

« 2 N

v\och2f DK 174995 B1 145 2-cyano-2-hydroxyiminoacetamid (22,6 g) opløstes i dimethyl sul f oxid (100 ml), og herefter tilsattes kallium-carbonat (55,2 g) under omrøring ved stuetemperatur, og der omrørtes yderligere 20 minutter. Fluorbronunethan 5 (27 g) opløst i dimethylformamrd (20 ml) sattes herefter til opløsningen, og opløsningen omrørtes ved stuetemperatur i 20 timer, hvorefter den henstod for at afkøle.

Til reaktionsopløsningen sattes isvand (1 liter), og der ekstraheredes to gange med ethylacetat (150). Det orga-10 niske lag vaskedes to gange med en mættet saltopløsning, og der tørredes ved tilsætning af vandfrit magnesiumsulfat, hvorefter opløsningsmidlet afdestilleredes. Remanensen vaskedes med ethylether, og ved tørring opnåedes 14,4 g af den ønskede forbindelse med smeltepunkt 124 -15 125°C-

Infrarødt absorptionsspektrum (cm \ Nujol): 3410, 3290, 3150, 1690, 1590 NMR-spektrum (6, DMSO-dg): 5,94 (2H, d, J=54,0 Hz) 7,85-9,40 (2H, b).

20 Forsøg 16: (Syntese af udgangsforbindelsen) ilflyotrofthoxYiminoprogandinitril

NC — C — CN II N

'Xs^och2f

En blanding indeholdende forbindelsen (14,0 g) fremstillet i forsøg 15, acetonitril (15 ml), natriumchlorid (15 g) og phosphorylchlorid (14 ml) omsattes 2 timer med til-25 bagesvaling. Til blandingen sattes phosphorylchlorid (5 ml), og der omsattes 2 timer. Reaktionsopløsningen sattes efter afkøling til isvand (200 ml), og der omrørtes 1 time ved stuetemperatur. Opløsningen vaskedes to gange med methylenchlorid (50 ml). Ekstrakten vaskedes DK 174995 B1 146 med 5% vandig opløsning af natriumbicarbonat og herefter med en mættet saltopløsning, hvorefter der tørredes ved tilsætning af vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleredes. Det fremkomne olieagtige produkt de-5 stilleredes under reduceret tryk, hvorved man fik den ønskede olieagtige forbindelse (9,1 g) med kogepunkt 69 -70°C/25 mmHg.

NMR-spektrum (δ, CDClj) 5,85 (2H, d, J=52,0 Hz).

Forsøg 17; (Syntese af udgangsforbindelsen) 10 2-cyano-2-fluormethoxyiminoacetamidin

H2N

j;C - C — CN

li '^s^och2f

En blandet opløsning indeholdende 28% vandig ammoniak (50 ml), ammoniumchlorid (8 g) og ethanol (50 ml) afkøledes til -5°C, og forbindelsen (9,1 g) fremstillet i forsøg 16 tilsattes, og der omrørtes yderligere ved den-15 ne temperatur. Vand (100 ml) sattes til reaktionsopløsningen, og opløsningen ekstraheredes tre gange med meth-ylenchlorid (50 ml). Efter tørring af en ekstrakten med vandig magnesiumsulfat afdestilleredes opløsningsmidlet. Remanensen vaskedes med ethylether, og der tørredes til 20 opnåelse af den ønskede forbindelse (3,4 g).

En del af forbindelsen opløstes i ethanol, og der til-dryppedes isedikkesyre underomrøring- Det fremkomne bundfald frafiltreredes og vaskedes med ethanol, hvorved der ved tørring opnåedes et acetat af den ønskede 25 forbindelse. Acetatet smeltede ved 125 - 127°C.

Infrarødt absorptionsspektrum (cm 1, Nujol): 3200, 1670, 1570 DK 174995 B1 147 NMR-spektrum (S, DMSO-dg): 1,90 (3H, s) 5,95 (2H, d, J=54,O Hz) 7,40 (3H, b).

Forsøg 18; (Syntese af udgangsforbindelsen) 5 2-J^-amino-1 ^4-thiadiazol-3-yl^M E )_-2-

N-ir--C CN

I i II

I N N

h2n -^\s/ \ a nOCH2F i

Forbindelsen (3,0 g) fremstillet i forsøg 17 opløstes i methanol (50 ml), og triethylamin (4,2 g) tilsattes.

Efter afkøling af opløsningen til -5°C tildryppedes 3,5 10 g brom. En opløsning af kaliumthiocyanat (2,1 g) i methanol tildryppedes herefter ved en temperatur fra -3°C til -5°C, og opløsningen omrørtes ved denne temperatur i 2 timer. Det fremkomne bundfald frafiltreredes og vaskedes med vand og methanol. Bundfaldet omkrystal-15 liseredes med acetone, hvorved den ønskede forbindelse (3,4 g) opnåedes med et smeltepunkt på 236 - 238°C.

Infrarødt absorptionsspektrum (cm Nujol): 3450, 3250, 3075, 1610, 1520.

NMR-spektrum (6, DMS0-dg): 6,02 (2H, d, J=54,0 Hz) 20 8,32 (2H, b)

Forsøg 19: (Syntese af udgangsforbindelsen) fi22™2l-!}22¥i(]}i2232§ tamid DK 174995 B1 148 N-π-C-CONH7 Γ7 ii

Λ N N

Η-,Ν \c/ \

z XS' OCH2F

Til en opløsning af natriumhydroxid (0,23 g) i vand (18 ml) sattes 35% vandig hydrogenperoxid (7,4 ml). Forbindelsen (2,0 g) fremstillet i forsøg 18 tilsattes under omrøring ved stuetemperatur. Opløsningen omrørtes yder-5 ligere 8 timer ved 25° til 30°C. Det aflejrede bundfald frafiltreredes, og der vaskedes med vand og acetone, hvorved der efter tørring opnåedes 1,3 g af den ønskede forbindelse med smeltepunkt 210 - 211°C.

Infrarødt absorptionsspektrum (cm *, Nujol): 10 3450, 3260, 3180, 1690, 1610.

NMR-spektrum (δ, DMSO-dg): 5,73 (2H, d, J=55,0 Hz) 7,69 (2H, br) 7,98 (1J, br) 8,10 (IH, br).

15 Forsøg 20: 2 li^-amino-l ^2 ^4 - thiadiazol-3-yl )_-2 - f luo rme thox^imi-noeddiJcesYre N-n- C -* COOH ' Ϊ " ,l

Ann / \s^ ^och2p h2n

En blanding indeholdende forbindelsen (1,1 g) fremstillet i forsøg 19 og 2N vandig natriumhydroxid (10 ml) omrørtes 5 timer ved 50°C. Reaktionsblandingen afkøledes, og der indstilledes til pH 1,0 med koncentreret saltsyre, d: DK 174995 B1 149 hvorefter der ekstraheredes tre qange med ethylacetat (20 ml). Efter tilsætning af vandfrit magnesiumsulfat til ekstrakten efterfulgt af tørring afdestilledes opløsningsmidlet. Remanensen vaskedes med isopropylether 5 til opnåelse af en urenset forbindelse (0,8 g). Den urensede forbindelse rensedes ved omvendt fase-silicagel-søjlekromatografi til opnåelse af den ønskede forbindelse (0,4 g).

Det infrarøde absorptionsspektrum og NMR-spektret er 10 identisk med resultaterne fra forsøg 13.

EKSEMPEL 162 _i£!2ektion)_

Forbindelsen (10 g) fremstillet i eksempel 1 opløstes i destilleret vand (50 ml). Opløsningen opdeltes og an-15 bragtes således, at de respektive ampullerindeholdt 5 ml opløsning. Denne opløsning lyifiliseredes til opnåelse af en injektionspræparat.

EKSEMPEL 163 ^Frems ti 11 i ng_§f „infektion).

20 Forbindelsen (10 g) fremstillet i eksempel 151 opløstes i destilleret vand (50 ml). Opløsningen opdeltes og anbragtes i ampuller således, at disseindeholdt 5 ml pr. ampul. Herefter lyofoliseredes opløsningen til opnåelse af et injektionspræparat.

25 Den akutte toxicitet og den antibakterielle virkning af de omhandlede forbindelser bestemtes på følgende måde: t DK 174995 B1 150 (1) Akut toxicitet over for mus:

De omhandlede forbindelser opløstes i en fysiologisk saltvandsopløsnxng og administreredes intravenøst i fem ICR-han 6 uger gamle mus. Som et resultat heraf opnåe-5 des værdier for akut toxicitet af forbindelser fremstillet i følgende eksempler, alle på over 2 g/kg.

Eksempel-numre: 1, 2-1, 2-2, 3-1, 3-2, 5, 6-1, 6-2, 7-1, 7-2, 9-1, 9-2, 9-3, 10, 11, 12, 13-1, 13-2, 96, 121, 137, 145, 146, 10 150, 151, 154 og 155.

(2) Antibakteriel virkning (MIC): MIC (yg/ml) bestemtes ved en agar-fortyndingsmetode [Chemotherapy (Japan), 29, 76-79, 1981) . Kultur dyrket natten over af bakteriestammerne i Mueller-Hinton-bouillon 15 fortyndedes til en slutkoncentration på ca. 10^ CFU/ml, og 5 ul af hver bakteriesuspension blev udstrøget på Mueller-Hinton-agarplader, derindeholdt tofold-række-fortyndinger af de antibiotiske forbindelser. MIC (mini-mumhænunende koncentrationer) måltes efter inkubation i 20 18 timer ved 37°C.

Som kontroller anvendtes CAZ (Cefatazidim) og CTM (Cefo-tiam).

—:-——-------_! I

151 DK 174995 B1

ITJ

U) J C o to to to p h i oo in to oo lo co^ oo a» θ' ct o~ >-Γ .-Τ' cT «-Γ o o" η o ω CL, Li 0) 1 Λ ns

Ή H Ή H

OJCrr lo LO LO LO LO

S ™ CM LO CM CM CM LO CM

O' ? 04 o_ o_ o_ o_ o_ o_

Li 0 CJ 0~ o" o" o' d~ o" d~ • = e Vil VII VII VII Ml tft

C LO LO

<U LO CM LO CM

.· U in 4—I O O O 4-1 ,—ι o ti V) r·* V. _ — 4— — — —

(U (u i OOOOOOO

Μ n c/j H S “ VI Vi £ O' 3L ____________ W 0) to

• H

X) C LO LO LO LO LO LO

O O O CM LO CM CM CM CM CM

U 2 I ^ o_ o_ o o o o

c ω o o"- d” d“ o" o~ cT

w * Ml Ml Ml Ml Ml VH

s ___,__

H

H

o ΙΟ lO LO LO LO

υ CM LO CM CM CM LO CM

OOOOOOO

a) x d" o' o"* o""~ o" cT d~ ij * va Ml Ml Ml Vi ω

W

3 ' Ot ti 3 Qi

Ό I

jJg CM "M1 CM CM CM

Q, og o" cT cT cT o cT

«0 .u l/> <U 4/ “ 1 ' 1-— oj S *Cjj 04 i CS3 s S , *83 ί - 1 1 1 1 m·

δ jj CM CM CO CO

DK 174995 B1 152 1 ro <n

• o *H

a 5 ? oo_ oo_ oo_ co oo co_ cx^ oo <o er ou cT o~ o' o' o" ©~ cT o*

in p U

Cu M 01 ro (0

H

*H H

«c » tOLOLOtoinuoiroLo

CjOr-4 CNje-JOaOJCOOJCJCJ

<L °_ °. o o o_ o_ o

Li O Id oooooooo • * e VH Ml Ml Ml VI Ml Ml Ml Μ c ΐΛΐΛΐηι/ϊιηΐΛίΟιη

O CMCdOdCdCdOdCMCM

U in oooooooo Λ tu ΰ 7 o- o- o- o'- o' cT o' o~

“’S w MIMIMIVIMIVtlMlMI

r-t <0 3- _______ ro

1 H

Λ c mmmtommioto 0)0«» CMCNJCMCVlCNlOOOCX] U 2 1 X o_ o__ o o o o^ o_ 4j (t] Qvi O t. 3 c~j CJ * M Sj Ml Ml Ml Ml Ml VI VI Ml a..........- ...................

H

o in in to tn in υ inCdOJOJOjOJCNlCd • o o o o o £2 o" o' o" o" o-o-oo uS Ml Ml Ml Ml VI Ml Ml w ω w 3

OJ

u

3 CL

<0 ( <Λ cg »-H Od Od Od_ α ° o- o- o o- o‘ O o o

(Q

JJ

to QJ /

rn S ilS 7j1 1 »-< Od *—i OJ CO

gi ,§! i i i i i «> i i i δ?Λ J to o- O- cncncn DK 174995 B1 153 rfl * 2 o tD tD to toto ^ ^ , lo oo m oo to oo^ to vn G) O' ft T-1 Γ 3 .--< O *-4 O t *—( 1

in 0 U a. U

di

ID

« LO lO lO LO to LO

CMCvJLOCVJinCMOOCM

—1 H OOOOOOOO

dj C ''T _» — ·- _«· — _ ^ * era ^ oooooooo

vu g Ml vn VH Ml Ml VII

0 E Σ m

C to LO LO LO LO

Φ O 03 OJlOtOOOCJ

• υ ιο oo*-hooooo

Ui (fl w te te. te ·* te^ _ (U φ t o O O C3 o c? mivh mi vi mi £ nj

N E

tn Π.

0> LOLOLOLOLOLOLOin

115 COCOC-JCMCNiOCOOJ

^ £ oooooooo L) 01 O to o’ cT o" o" o’ o' o" o“ H 2 I έ VM Ml Ml Ml Ml Ml Ml Ml α s

H »—I

° LO LO LO LO LO LO

” C'JCNJtnC'JCMCMmC'J

^ n o o_ o o o o o o ω ae o’ o' o’ o' o” o“ o' o' ί S Ml Ml Ml Ml Ml Ml ω in

D

0) 3 α, °2> ^ ^ · °i CNJ cn: ^ ra I Ο o o cT o" o' o" o’ • CTi JC o , Q. CM (

OJ

u I

to t^i\ 12 = = r t = t t ! sså £ ^ s s « t|_______ 154 DK 174995 B1 <0 u>

_ 2 O to to OD to UD

3H) oooocoinin’-iLOm

σ> p- o' cd cT »—t »-Τ' co τ~ί~ *-T

w 3 ω α, u οι ro ra

rH H Ή H

2 2 1 CO UD UD ID UD UD

2 ^ i CUCvJOJC'JCNJUDcOUD

σ u ά o o o_ o o_ o o o U O u o- cT o* o“ o* o~ o~ o’

Vil Vil VI Vil VI ve

c VD ID UD UD

a) OJ 03 UD UD DJ CM

• U in CD CD O O »—i D3 o O

_ « S 7 °" o" o o" o“ cT o“ o"

w U S VII VII VII VII

«Η rø 01 3._____

(U

rfl

• H

DC UD UD LO tD UD LD UD

0) O U3 djdjdddoc-juddjoj

rj Ή E 1 OOOOOOOO

ί S OOOOOOOO

H U mi vu mi mi mi mi mi s ______ ri

O LO UD UD ID UD UD

υ ^eoeoc^cguDcMuD

u ^ °- O ° CD S O

tu π: ° o o O O O cT ow oz Ml Ml Ml Ml Ml ω V) 3 0)

Li

3 CL

• £ *1 w cg m <m a (NI CDOOOOO o' O* ro

XJ

CO

fl Ild , OD O . . V T

----—---- DK 174995 B1

(O

w 'So to lO tO CO to to ^ ~ , locotncooo in_ to o 0» o' ·—* o" »—i T-H O «—I »-i —r U) 3 U) CL l_i 0) nf

<0 LO LO LO LO

Ή Η CM LO lO CM LO CM CM

-< O—IOOOOOO

Q) C ^ ^ ^ ·· ^ W ^ ^ wm.

cm <—i oooooooo σ u dl \Λ \4I VII Ml

L O U O 6 • S

w _

C LO

¢1 CM LO

• U in O-tJ*’—1CM τ—i CM »—i O

Ij (Λ fN. ^ ^ fe. » w _ W ,*w

^ CI o> i OOOOOOOO

«0 U W . «

c· ω VII

-· 2 O' a. ----

w <D LO LO LO LO LO

10 CM CM LO CM LO CM CM

Η O*—IOOOOOO

ω O Ό o“ o*" o ow o' o“ o~ o*“ υ 2 | * Vil Ml Vi Miva η gj s ..........................

H

Ή

O LO IT) lO

o CM LO LO CM LO LO CM

M ^ c? o_ o_ o_ o o_ o dl :c o o“ o" o*- o" o~ o" o" § 2 VII VII Vi to » III i I........ - - - - II I I III _I _________ tn 3 o ^ o' o" o~ o““ o" o" o" o“ • <T\

JO o CL oj 0J

4J

to . w I Ή *. , i aa « 'i.

S £ ,0 "-j Ά -τΡ to C- 00 O O rH CM

M >*jj e> § CM CM CM CM CM CO CO CO

111 S; DK 174995 B1 . _ _i56_ <0 vi

n C O ID CO tO tD (O

3 h i oOininirjtocomoo S ? £ <=>" ^ -Γ - o"· ~r o‘

Ol t-| 0> <0

m I

* intnio lo ^ 1/5 10

Η Η n o ^ ^ N N

OJ C ^ S- - ° O o O

£ g, 7 ° ° ° ° o- o'* o" S' o S VII Ml Ml

• Σ I

OT I

c I

β) ID ID ID

,· U tn —« i ,-i^j _ ^ <NJ CO

^ w Γ' ·». ·. _ *-» O o O

«SS ^ ° ° o o- o' o- o- o~ Η S ω Μ VI vil se v" \

tn I

3- ________

& LO ιί) in . I

™ LO

•Q C ° O. O O g g g 0 5 i *? ° o o o- O o- S- §- * S w Vil VS Vil Ml Vil Ml

H S I

al I

S _______________

rt I

f—i I

o

^ ίΛιοιο LO in LO

U X o o' O“ CO Zr °- °„ .CH o o o ool

ΰ VI VI VB

to )

D I

O

£j

D (X - .. - I

(Π I O O O O O O O CD]

• 0\ I

•c o CL Pvi <0 4J «O

_ - _ ai ~P' I Ή η h Φ r-i · S' w η ω S2 £ ej S' m co c— oo o> o oo cn M "g i,”c S CO CO CO CO CO Ti* ^ JU^ Sti S· DK 174995 B1 157 <0 w • g 5 O «5 3 ^ , LO 00 LO LO CO ^ U> 00

O D> ^ *—t o'" i—Τ' _r o" o τ-Γ- r-T

m 3 to CX, Ih O) <0 2 . Λ ^ to LO .

□ 2 locoioinuicviinc^ v c * °_ ®. o o, o_ o__ o_ o 1 c ra ή O o o o o~ o' r-Γ o-

SS a VI Ml VII

o ε ς: to C in

Pi m cm .

U w }C Ί- ^ ’"l o ·“« (NI

— i) <u 1 O O o o~ o' o’ o' o' to υ to η s “ μι tr> i » i -----------

N LO in LO

.2 ^cvjtninio(Njinin X) c °_ o_ o_ O^ o o o o

Hl O vo o o o’ o θ' o" o" o“ ° *Ί έ va vi Vil w c oj s _________ d Ή

g LO LO

. 1Λ ΟΙ LO LO LO CO LO LO

Ih Ό O o^ o O o O o JJ 2 o o o o’ o' o" o” o”

£ 2 vil VB

ω t/>

3 QJ

3 Oh ^ O0 CX, ^ ^ 2 J, ° ° o o" o" o“ θ' o" -C o Q. ΓΜ <o

U

VI

® / ------ I Ή U1 S M 1-1 \t^U\l β W JD 3 DK 174995 B1 158 n w ,

*2 o O cD O O

^ , m in in to ^ oo. oo^ oo^ φ o> o- «-Τ' «—Τ' «—Τ' r-T" o" o o o W 3 w & Vj 0) i ra ni m in m in m in

*-H H in CM CM CM 03 CM CM

Ή Ή ΟΟΟτ-ΙΟΟΟΟ cS 7 cT o“ cT o“ cT ow o“ o’ S? i VI VB VI VI VI Ml ij ο ω o e Σ c m m in m at in cm cm m cm cm in

•um OOOOOO·—lO

Λ Φ S 7 o“ o*~ o" o“ o' o" cT o' 10 ϋ S vn vy vi vi t-( ra

Cn 3- _________________ 2 cn in m in

5 c^c^comcMincMcM

nc o^o_o^o_o_ooo φ o o o o o' o' o' cT" o' ° si S vi n νινί « & S __________________ rl

rH

8 ^ίΛιη m in in in

8 ^ CM CM CM 03 OO CM

U *-3 _ C-0_ o o o o * O O O o o' o" o'" o'"

S 2 VI VB VI VI VI VI VI

ω w a Φ l4 Ν'ΐΝ^Ν'ΐίΝ’# «7 cT o*~ θ' o'" o“ o~ o~ o~ x: o a, rsr (¾ jj

VI

5>l Ϊ

fell I ” " “ I

__159 DK 174995 B1 <o in . o 1-1 Ό c o to to

O Η I OO 00 00 00 00. LO lO

S? w ° o- o- cT o' o' -Γ _r α, ti

«I

<0 LO LO ΙΟ LO LO LO

ήη cm cm cm cm cm cm •HH 000000--1-1 C 0) h oooooooo 3·? a vi vj vi mi yi v» MO U O E Σ m

C LO LO LO LO

Φ CM CM CM LO CM LO

(υ in oooo—ioom* 10 Γ- c ^ k. ·κ.

oil OOOOOOOO

u w vii vii vn vn ε e \ 3.____

W <U LO LO LO LO LO LO

CM CM CM CM CM CM LO LO

xj c σ~ 0^ 0 0 0 0 0^

<u o vo o' o"~ ο" o~ σ~ cT o' cT

υ 31 έ VII Ml Ml Ml Vil VII

M II

s ----

H

o LO LO LO LO LO LO

υ CM CM CM CM CM CM LO

^ 0_ Ο Ο Ο Ο Ο o^ 1-1 dl x o' o' o' o~ o' o' o" o~ ij S Ml Mi Ml Ml Ml Ml ω 10

D

01

^ —1 CM CM —I -M1 tJ1 ’ CO

ΙΟ I O o o' o' o~ o~ o~ o" • 0\ J= o D- rg

fO

+J

to al 3 »ti o irl p< «3 t— CO σ> O CM CO 'Si ^rø| Itotocotot'-c-C'-C'.

a§l| I

DK 174995 B1 160 » _ » _______ " ____ ._______

fO

W I

* o tOcOC0l0«OOTt0to a h ? ua *-1 T-ι ua ua^ u^ ua^ <U D> O· CO~ QO~ »-Γ *—« CO '

10 3 U tU U

QJ · π (0 LO LO LO ua HH cm cm cm ua cm

Ή H q ^ (N) O CO O O O

S % Z 0“ o' o' 0“ o" o" 0“ o' SE* * Ml VII VI Ml ^ o u o e Σ S in m tu cm ua c'a •um cmcmcmoO’—,,-iC5 « S *7 cT o" o~ o~ cT cT o 0“ "ES Mi Ml i rH ™ £ O’ =L--------— ^ aj ™ m S ^ io in in ^ ° S S g g 3 U si I ° 0 ^ o o~ S~ 5· § “ * M M VR Ml Ml Ml M a| S--__--------

H

H

O

O UO ua 10

M ►a ° ™ CM O S g O S

ϋ S 00 o' cT o' S- S- §“ 5 2 ‘ VI Ml Mi w o Q>

U -si» (M <*_ 00_ rf CM

n ^ o o cT 0“ cT 0“ o" o" • σ« -C O α cg <0 4-1 10 a> ka L% *3 i

S.4J ,0H & W t- OD CM CO ^ LO

g X . ^ « g t> t- t>- 00 00 OO 00 00

£* agil g___I

_,__]__ 161___ DK 174995 B1 ro tn « o -* *o C o tp

d rt ( °°. OOOOOOIOOOOOOO

S ^ S O o“ o“ d“ -T o"· cT θ α· u o* fl

*° LO LO LO LO lO LO LO

* cmcmcmlocmcocmcm » c “=L °- °- °_ 0- ° °_ c m r-π o o o o o o o o 21¾ g Vi Vil Vil Ml VII VII Vi 0 e s U]

C LOLOLOLOLOLOLOlO

a> OMCMCMCMCMCMCMCM

•Ujn o O O O O O O o η ot r-» _— — ·. _ .. _ _ 0) tJ i oooooooo _ 1 s Ml Vi Ml Ml Vi Ml Ml Ml ε e s &> =L __.__________________

% LO LO LO LO LO LO LO

• H CMCMCMCMCVJOMCMCM

xj c o_ o o o o o ® o VO o O O- 0~ O* O- O* 0~ u * S g Ml Ml Ml Ml Ml Ml Ml Ml H g.

a --------

«“H

S if? ^ ^ LO LO LO

OMCMCMLOlOCMCMOM

μ O °_ 0_ O O O O o ® * ° σ' cT o o“ o“ o“ o* » 2 Ml VI VS Ml Ml Ml U3 tn 3 01

^ CMOOC^CsICNjCviCNiCNJ

d CL «* ^ ^ » w ^ ns I oooooooo * σ> JC o CL cm ro

XJ

CO

τΗ—-1 8.¾ ω - cm S -ft / o O, OO I I o *-H CM CO ”«3· g -¾ im« S00 I I cn σ> cn cn cd

||!^ Mil 1 s ®_I

DK 174995 B1 162 m 0)

' o CO O <0 iD

U 5 T cooooo^Hinmioto P H * *. — «*. te» ^ pak «·*.

0 ^ 0< O O O CO »H fH · Η H

W p W

Cu u Φ οι I

ni Lotoiotnioioiom

Η H O5NCVl<MCV]<MC0(N

HH oooooooo 0) C Ί1 *» ·* w · **- cm «—i oooooooo

S 2* * VSMIMIMIMIMIMIVII

M 0 UJ

O E

ε tf)

c LO LO LO LO LO

ω csiojcvjiooaioojio

• υ in OOOOOOOO

Λ © S 7 o“ o" o"' o" o" o“ o" o" 3 VR Ml VI Vil Ml •h m £ O' a-__________

© t-O LO LO LO LO LO LO

* c^MoaLnc^c^c^c^ Λ C 0_ O 0_ O O^ O^ O 0_ © O vo cT o“ o” o” CD* o" θ' θ’ υ *f * VB Vil Vil Ml VB Ml Vil « al s_____

H

o LO LO LO LO LO

U lOCOCJtOCMOJlOCN

L.' H O^O^O^OOOO O

© -x cT o" cT o" o' cT o" o’

Is Ml Ml Ml Ml VS

ω U) 3 ©

H CVJCNJCJ^CJC^NCJ

3 Qj _w _ ^ _*» _w w ^ ^

ro i OOOOOOOO

* Ch -C o

Q- CM «0 4J

to Q) i| /<11 fsssssgss fi λλ ^ DK 174995 B1 __J63_ m to

Ό C O OO tO CO CO tD tO

α h i ^'“'^•-'οΟ'-ιυη m

g g* g w co" -Γ cvT o~ co" _T

CL Li Φ «0

ro ID ID ID »D LO ID

Ή H 031D031003030303

HH OOOOOOOO

(DC 'TO -L

c ro ^ oooooooo SE* * va va v» vb vi vil X O Cl) o e Σ U) _

c LO ID

<D 03 ID ID ID 03 • υ m o^-io·—100003 ~ ro S 7 o" cT o~ o" o~ cT cT o"

. 05 U S VII VII

h ro

Cn P- ______

^ Q) ID ID ID LO LO LO

Ό 03 (D 03 03 03 03 03 ID

•h oooooooo ! a> o to oooooooo υ * f * VII Vil VII VII Ml Ml

FH C

o| s _______

H

Ή

o ID ID ID ID

U 03 03 LO ID LO 03 CsJ ID

jJ (-j o o o_ o_ o ii x o o~ o~ cT cT o~ cT o" g * VII Ml Ml Ml w « 3 Φ

Li *-<_ ’tj' 03 tf (N 00 03 ^

ro ^ o“ o’" cT cT o*“ o” o" cT

• σι -C o CL rvj 0}

AJ

to - > — — ... -

li X

_____164 DK 174995 B1 .i -o o c o ^rooooooooooiocxjLooocooooo ») øi &. o o" o“ o" o* cT —h ο~ «-Γ σ’ o o o in p ω o. u m H r-i α c ^ w in in tn w in in m in m c β h c4CN}OJc^eocMinmc«JC^Ninc^ g, 2* ^ ooooooooooooo ^ o ω o" cT cT cT o" o o* o” cT cT o“ cT o’ • Vil Ml VI Ml Mi VI VI Ml Ml Ml *0 S in in • u m mm n in cs o in m

_ iuST ’-'OO^-iOONt-lOOO'^O

w u w o” o’ o’ cT o” o’ o’ o’ o* o’ o’ o’ o' I S " vil Mi tn a. ___.___ . -_ w α . ™ mminminin ininmin m

xi c c^cMCNjojcNjcvjincsjoacMogincNJ

ooooooooooooo U Si 3 ϋ o o’ cT o o"” o’ o’ o’ o’ o’ o” o”~ o’ 11“ Ml Ml VI! M! Ml VH Ml Ml M! VP M! a ___ _

H

q tn m m in in in in in m in u ^«Mcjc^cvjc^inincvic'jcjincg ooooooooooooo 0) X o’ o’ o’ o’ o’ o" o’ o’ o’ cT cT o” o'

Is Ml Ml Ml Ml Ml Ml Ml Ml Ml Ml ω in 3 3 a, o’ o o’ o” o” cT o’ ο” o” cT cT o’ o” <0 1 • cn η o

G <N

Λ

U

m - if $ 8 ωΟΟΟίΟΗ "? ™ in a h o O' ! I3 3 3 3 3 2 2 5 s s s s s δ S X) 1*3 i __165 DK 174995 B1 10 U) '2 oo oo Ό c O _

3 Η I O O

O O' Q« w 3 ω £b Vi 0) m ίο io in

Η -H CM CM

M H O O

SS S O** ΟΙ Hi VB Mi

i O E

Σ <0

C

0)

• U in ’“I ’-I

Vi tf) (" o o* O <U t W u io

Vi u i—( £ O' 3- _,____

^0) LO

10 CM LO

H O O

n C % _w

<D o u> O O

ry Η E t . _ U * 3 * tu w v" w α S ____ Ή f—i

0 LO

u LO CM

’ . O O

Vi »o - _*

tu a: o O

1 s vi ω m 3 0) 3 0, N ‘

<0 i O O

• o>

-C O

Q CN) <0

4J

w - ~/7 ’ " S1 |j (j h S ™ m· kil i" ~ [ DK 174995 B1 166 io

w COtOtOtOtOCOCrtCrtO

ininmioioioiointraco S O a, S -Γ «-Γ »-Τ' r-Γ »-T o rna ω α.

φ <o ί-Η η LO LO Lrt Irt ΙΟ »—lOO»—«θ’— « c ν

Crt-H οοοοοοοοοο

10 Dl I

O' Li Dj

Li O U

o ε Σ «] t c io io tn to io ® i—IOOJOOi—iOO»—11—< οοοοοοοοοο

—- 0) 0) I

LI <J 01 Li Cd r-i ro £ tn —-------------- 3- V Φ (0

• -I LO LO LO LO LO LO

§OvD i—IOOOO"—IOO·—li—I

u 2 d i o~ o“ cT o“ cT cT o" cT o“ o" 0) u

H C

oj a _ ___ -i

H

o u

Li ^ N i—I i—I ▼“I i—i OJ H i—I OJ i—1 Φ tC 4a. 4a ak 4a 4a. *_ 4_ 4 k— a jC Η οοοοοοοοοο U 2 u> ω « 3 0» L|

3 CL

£ o o o o o o'- cT" o"" o- o" o" Q. ΓΜ ra c/} S) ~7 —-:-—_-______ ω "d jr δ W *a| ^2u3r^oocn04-ifNn-ir »-g O H fl. ^ L| || r-t

fifg I

DK 174995 B1 167 Π3 (fl

^OOto UD UD UD CO

3*1 lOoOCOlOUJcOCOlO

w D ω _ o ’—l —Γ —. O o -1

Qu 1-1 Φ <0 · tf

<Hf H f—< <H Φ C

C 03 rH m to

ro CP I

0» ^ dl ^ ·—» *"H O O *-H

WOW <- - - „ — * ^ o E 00 00 00.0 0 Σ

VI

c 0)

Uin 03—(OJ—<—i—10303

Ih vi i~~ ~ (¾ u CO o- o* o“ o'- o" o~ o" o~

Ih cq

—t fO

e e

V

O' DL ___________———__—

“ O

ro lo in h _

JQ C Lf> 03 LO CO UD LO

υ O^-^-iOOOOO

^ S ω cT o" o" o' o” o~ cT o" M ϋ v vi a___.________

LO LO

^ CO LO 03 LO LO

2 <—<00000 ΰ (-j o o o cT cT o' o’- cd"

Il V« Ml w

M

W 1 3

O '^J’^J'r^OSrJ'r-i—HOJ

u ^ _ _ 2 α o o o o' cT cT o*" o~ ro i • σ> jc o Q. ΓΜ ro

4J

CO

^ -~--p — - fea 3 -c o» 1%^ 4M is 3 s 3 s S S s £ (od E3 . _ _168 DK 174995 B1 re (Π

' O ^ VO

Ό C O ΙΛ 3 i-· 1

«θ' O* -H O

W 3 U o

Ou M <H

O '

<0 A

(0

H ri -Η H

0) C τ

C *0 ι-l .H CM

<0 CT I —

O' U Or O O

^ o u o ε Σ

2 I

flj •Om

u V) JQ I

~ « 41 I ^ ^ υ w o m 1

U LO

2 re t7> 3. ______ ^ fl) re

• H

jQ C

tl> O vo H *—I

o *h e i — —

M D isi O O

0) ua

w C

D>| S_________

H

H

o u

Vj f) fNJ rH

<U x - — x: m o o U 2 10 ω V) 3 β)

U

3 ^ m ‘'L Ί o. S « ° re 4-1 to - '

fe? O

étl| r 6 I

DK 174995 B1 169 (3) Antibakteriel virkning (MIC):

Sammenligningsforsøg af den antibakterielle virkning udførtes mellem de omhandlede forbindelser med følgende formel og tilsvarende kontrolforbindelser, hvori be-5 tegner en methylgrupoe. Målingerne af MIC er som beskrevet under punkt (2) ovenfor. Resultaterne er angivet i følgende tabel.

N-π-C -C0NH\ IT! YX1

\ </ 'V^-CH^CHCHa-A

coo" ' DK 174995 B1 170 5 I-”—--

~ w -η I

rH «-« i g C -H ·*

\ O £ O

cp e a o m in

3. O O · CM

~ 4-> +j O CM O

C <—i ή o io o lo o m o C <l AU i-ι in cm m cm o o x s »h •Η Λ ------—--—--- ti J-i +J w

c m Η CM

0) dl ? in O -η Φ nj o in io cm n m β V* -p D*æ o in o ή cm m ·π cm O 0) O *—i O * * · r « · V··

^ -P M D O rH o n O CN O ID

' M O« > [O f—i a) ia v« Ό Λ G M__ O tr —--—-- g ~s- g ro

55 H U

Δ O ro h -H E o 3 03 tt i/-) S X) 0> r- m cm m

H O to l O Ή O "tf rr #—I f—i cM

G Vi U W * · · - . ..

t-I<U(0 O O O O O n o o S! P o

C r—l VB

CO (J

ID

• OT O

D ø η ό m n in in m in

a β) rH in CM rH CM CM in i—i CM

ro ρ n · · ·· » , » .

P 3 '—I ίο n id idcm mio t n ro co f—i ko in .—. cd

ri i m <H ΓΜ >—( (M rH

·—I O iHO*-*0 i—IO

rH M P Vi . U

Di Cu · -P tu · ->-> Cu ' P &, · P

<N ro n G cm t- n G cm ^ rn β cm tn G 3: x o x x O χ χ o χ^ίχΟ OWUK U W O U w U ^ U (j ** 1 “ I “ t 1 — I I t ^ I ~ •.-? 6 6 ψ 1-^___I 7 1_1

Claims (7)

1. Substitueret 3-propenylcephem-derivat med den afmene formel: N*^T^_CONH\— h.n^s-^N^ jHyk ch=chch2-a I ° Rl coo- 5 hvori Ri betegner en fluor-substitueret lavere-alkylgruppe, og A betegner en acyclisk ammoniumgruppe med formlen: R2 + ' - N —R4 R3 10 hvori R2, R3 og R4, der er ens eller forskellige, hver især betegner en gruppe valgt blandt lavere-alkyl, hydroxyl-substitueret lavere-alkyl, carbamoyl-substitueret lavere alkyl, cyano-substitueret lavere-alkyl, amino, (lavere-15 alkyl)carbonylamino-substitueret lavere-alkyl, aminosulfonylaminocarbonyl-substitueret lavere-alkyl, (lavere-alkyl)sulfonylaminocarbonyl-substitueret lavere-alkyl, (lavere-alkyl)aminocarbonyl-substitueret lavere-alkyl, hydroxyl- og carbamoyl-substitueret lavere-alkyl, hydroxyl- og hydroxy(lavere-alkyl)amino-carbonyl-substitueret lavere-alkyl, (lavere-alkyloxy)aminocarbonyl- , 20 substitueret lavere-alkyl, hydroxyaminocarbonyl-substitueret lavere-alkyl, carbamoyl(lavere-alkyl)aminocarbonyl-substitueret lavere-alkyl, hydro-xy(lavere-alkyl)aminocarbonyl-substitueret lavere-alkyl, (lavere-alkyl)amino-substitueret lavere-alkyl, lavere-alkyl substitueret med (lavere-alkoxyjcarbonyl og med di(lavere-alkyl)amino, di(lavere-alkyl)amino-25 substitueret lavere-alkyl, di(lavere-alkyl)amino- og hydroxyl-substitueret lave- DK 174995 B1 172 re-alkyl, ureido, hydroxyl, carboxyl-substitueret lavere-alkyl, hydroxyl- og car-bamoyl-substitueret lavere-alkyl, lavere-alkyloxy-substitueret lavere-alkyl, di(lavere-alkyl)aminocarbonyl-substitueret lavere-alkyl, dicarbamoyl-substitueret lavere-alkyl, bis[hydroxy(lavere-alkyl)]aminocarbonyl-substitueret 5 lavere-alkyl, dihydroxyl-substitueret lavere-alkyl, tnhydroxy-substitueret lavere-alkyl, bis[hydroxy{lavere-alkyl)]aminosubstitueret lavere-alkyl, amino-substitueret lavere-alkyl, oxosubstitueret lavere-alkyl, di-lavere-alkylamino-substitueret lavere-alkyl, 5-leddet heterocyclisk-substitueret lavere-alkyl, hvori heterocyclen er pyrazolyl, imidazolyl, oxadiazolyl eller tetrazolyl, eller 10 A betegner en cyclisk ammoniumgruppe med en af formlerne: DK 174995 B1 173 R» Rs Rs Rs Rs -)0 HQ -£> . f . ^n. -¾¾ , Rs +·/—\ + /ΓΛ r4. / —5^-iJ > —n-'N^n —->.h s Jf \N/ v_y \_/^° ' H ^ "^ΛΑ/8* --N— N +\ /N+\„ O ' Rs hvori R5 betegner en gruppe valgt blandt lavere-alkyl, carbamoyl-substitueret lavere-alkyl, amino-substitueret lavere-alkyl, hydroxy-substitueret lavere-5 alkyl, carboxy-substitueret lavere-alkyl, cyano-substitueret lavere-alkyl, di-hydroxy-substitueret lavere-alkyl og ureido-substitueret lavere-alkyl, idet den cycliske ammoniumgruppe eventuelt i ringen indeholder en eller flere substituenter valgt blandt hydroxy-substitueret lavere-alkyl, hydroxyl, for-10 myl, sulfon, carboxy-substitueret lavere-alkyl, carbamoyl, sulfamoyl, carboxyl, hydroxyimino-substitueret lavere-alkyl, imino-substitueret lavere-alkyl, DK 174995 B1 174 bis[hydroxy(lavere-alkyl)]aminocarbonyl, hydroxy(lavere-alkyl)aminocarbonyl, amino, morpholinocarbonyl, carboxy(lavere-alkyloxy)-substitueret lavere-alkyl, carboxy-lavere-alkylthio og lavere-alkylgrupper, 5 elleret farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

2.

3-Propenylcephemderivat ifølge krav 1, hvor det farmaceutisk acceptable salt er valgt blandt følgende ikke-toxiske salte omfattende alkalimetalsaite, såsom natriumsalte og kaliumsalte, ammoniumsalte, kvatemært ammonium, 10 såsom tetraethylammomumsalte og betainsalte, jordalkalimetalsalte, såsom calciumsalte og magnesiumsalte, uorganiske syresalte, såsom hydrochlori-der, hydrobromider, hydroiodider, sulfater, carbonaterog bicarbonater, organiske carboxylater, såsom acetater, maleater, lactater og tartrater, organiske sulfonater, såsom methansulfonater, hydroxymethansulfonater, hydroxy-15 ethansulfonater, taurinsalte, benzensulfonater og toluensulfonater, aminosy-resalte, såsom argininsalte, lysinsalte, serinsafte, aspartater og glutamater, aminsalte, såsom trimethylaminsalte, tnethylaminsalte, pyridinsalte, procain-salte, picolinsalte, dicyclohexylaminsalte, N.N'-dibenzylethylendiaminsalte, N-methylglucaminsalte, diethanolaminsalte, triethanolaminsalte, tris(hydroxy-20 methylamino)methansalte og phenethylbenzylaminsalte. 3. 3-Propenylcephem-derivat ifølge krav 1, hvori Ri betegner en fluor-methylgruppe, eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf.

4. Derivat ifølge krav 3, hvon forbindelsen er 7p-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol- 3-yl)-(Z)-2-fluormethoxyiminoacetamido]-3-[(E)-3-(carbamoylmethylethyl-methylammonium)-1-propen-1-yl]-3-cephem-4-carboxylat; 7p-[2-(5-amino- 1,2,4-thiadiazol-3-ylHZ)-2-fluormethoxyiminoacetamido]-3-[(E)-[1-(2-hydroxyethyl)-4-carbamoyl-1-piperidino]-1-propen-1-yl]-3-cephem-4-carboxy-30 lat; 7p-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-{Z)-2-fluormethoxyiminoacetamido]- 3-[(EH(1S-carbamoylethyl)dimethylammonium]-1-propen-1-yl]-3-cephem-4- 175 DK 174995 B1 carboxylat; 7p-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(z)-2-fluormethoxyiminoacet-amido]-3-[(E)-3-[(1R-carbamoylethyl)dimethylammonium]-1-propen-1-yl]-3-cephem-4-carboxylat; 7p-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-ylHZ)-2-fluor-methoxyiminoacetamido]-3-[(E)-[(1R-carbamoyl-2-hydroxyethyl)-dirnethyl-* 5 ammonium]-1-propen-1-yl]-3-cephem-4-carboxylat; 7p-[2-(5-amino-1,2,4- thiadiazol-3-yl(-(Z)-2-fluormethoxyiminoacetamido)-3-[(E)-3-(5-aza-1-methyl- 2,8-dioxabicyc!o[3,3,1 ]nona-1 -io)-1 -propen-1 -yl]-3-cephem-4-carboxylat; 7β-[2-{5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-fluormethoxyiminoacetamido]-3-[(E)- 3-(carbamoylmethyldiethylammonium)-1-propen-1-yl]-3-cephem-4-10 carboxylat; eller 7p-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-(Z)-2-f1uormethoxy-iminoacetamido]-3-[(E)-[(2-oxopropyl)dimethylammonium]-1-propen-1-yl3-3-cephem-4-carboxylat.

5. Fremgangsmåde til fremstilling af et substitueret 3-propenylcephem-15 derivat med den almene formel: P^SCH^CHCH^A hvori R, og A harden i krav 1 angivne betydning, 20 eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf, kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse med den almene formel: 25 DK 174995 B1 176 N^"corøyr^ . i H-N^S^ N >*NfA'CH=CHCHtX I 'O-R, 0 COOH » hvori Ri har den ovenfor anførte betydning, og X betegner et halogenatom, eller en tilsvarende forbindelse, hvori aminogmppen og/eller carboxylgruppen 5 er beskyttet med beskyttende grupper, eller et salt heraf, med en forbindelse med den almene formel: A' 10 hvori A’ betegner en amin svarende til A, hvor A er som defineret i det foregående, en tilsvarende forbindelse, hvori de funktionelle grupper er beskyttet med beskyttende grupper, eller et salt heraf, efterfulgt af fjernelse af de beskyttende grupper, om nødvendigt.

6. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder en effektiv mængde af et substitueret 3-propenylcephem-derivat med formlen: HZN^S- ο^Μγ^Η=0Β0Η2—A 1 coo“ 20 hvori Ri og A har den i krav 1 angivne betydning, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf og eventuelt et farmaceutisk acceptabelt bærestof. DK 174995 B1 177

7. Anvendelse af et substitueret 3-propenylcephem-derivat til fremstilling af et præparat til behandling af sygdomme forårsaget af bakterier, kendetegnet ved, at 3-propenylcephenvderivatet har den almene formel: 5 t N—s— C-CONH H2N S \q_R 0^N^vCH=CHCH2-A coo" hvori Ri og A harden i krav 1 angivne betydning, 1. eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf, der har antibakterielle egenskaber. i i.