DK175347B1 - Aminosubstitueret steroid, Delta9(11)-steroid og amin samt farmaceutisk acceptable salte, hydrater og solvater deraf - Google Patents

Aminosubstitueret steroid, Delta9(11)-steroid og amin samt farmaceutisk acceptable salte, hydrater og solvater deraf Download PDF

Info

Publication number
DK175347B1
DK175347B1 DK198702375A DK237587A DK175347B1 DK 175347 B1 DK175347 B1 DK 175347B1 DK 198702375 A DK198702375 A DK 198702375A DK 237587 A DK237587 A DK 237587A DK 175347 B1 DK175347 B1 DK 175347B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
piperazinyl
dione
bis
pyrimidinyl
hydroxy
Prior art date
Application number
DK198702375A
Other languages
English (en)
Other versions
DK237587A (da
DK237587D0 (da
Inventor
John M Mccall
John R Palmer
Harold A Karnes
Donald Ayer
Jon E Jacobsen
Frederick J Van Doornik
Original Assignee
Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/US1986/001797 external-priority patent/WO1987001706A2/en
Application filed by Upjohn Co filed Critical Upjohn Co
Publication of DK237587A publication Critical patent/DK237587A/da
Publication of DK237587D0 publication Critical patent/DK237587D0/da
Application granted granted Critical
Publication of DK175347B1 publication Critical patent/DK175347B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/54—Three nitrogen atoms
    • C07D251/70—Other substituted melamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/005—Ketals
    • C07J21/006—Ketals at position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
    • C07J3/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom the carbon atom being part of a carboxylic function
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of only two carbon atoms, e.g. pregnane derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
    • C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
    • C07J5/0076—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
    • C07J7/0085—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by an halogen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

i DK 175347 B1
Opfindelsen angår et aminosubstitueret steroid med formlen XI eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf eller et hydrat eller solvater deraf som angivet i krav 1-2, specielt et steroid la eller Ib som angivet i krav 2, 5 især et steroid som angivet i krav 3-6, et -steroid som angivet i krav 7, en amin som angivet i krav 8-9 samt I) specifikke forbindelser ifølge krav 1 angivet i krav 10-11.
Der kendes forskellige aminosteroider (aminosubstitue-rede steroider) med aminsubstitutionen på enten steroidring-10 systemet eller på sidekæden i D-ringen ved 0^7.
US-patentskrift nr. 4.456.602 beskriver steroid--21-estere, hvori der er en aminfunktion i ikke-steroid-delen af esteren.
I 3a-hydroxyrækken beskriver US-patentskrift nr.
15 3.998.829 21-aminomethylsteroider, og US-patentskrift nr.
3.983.111 beskriver 21-aminosteroider, hvor aminogruppen er ringsluttet. Disse patentskrifter beskriver også steroider med reduceret A-ring og steroider med et hydrogenatom ved C^7 og to hydrogenatomer ved 20 I Δ^-3-ketorækken kendes 20-aminosteroider uden substitution ved C1]L og C17, se Can. J. Chem., 47, 160 (1969); J. Med. Chem., 27, 1690 (1983); US-patentskrift nr. 4.377.584 og 4.191.759; Chem. Biol. Interact., 46, 1 (1983) ; J. Steroid Biochem., 20, 1095 (1984); Inorg. Chim.
25 Acta, 91, 257 (1984), med substitution ved C^, se Steroids 35, 265 (1980); og Biochim. Biophys. Acta, 623, 280 (1980), samt med substitution ved både C^ og C^7, se Steroids, supra.
1 4 ' I Δ ' -3-ketorækken kendes 20-aminosteroider med .30 en 118-hydroxysubstitution, se Steroids, supra, og med 118,17oc-dihydroxysubstitution, se Protides Biol. Fluids, 29, 393 (1982); J. Clin. Chem. Clin. Biochem., 22, 209 (1984) ; Eur. J. Biochem., 108, 47 (1980); J. Steroid Biochem., 14, 697 (1981), Nature (London) 279, 158 (1979); 55 og Eur. J. Biochem., 131, 333 (1983), og med lla,17a-di- hydroxysubstitution, se J. Clin. Chem. Clin. Biochem., 21, 69 (1983). US-patentskrift nr. 4.191.759 beskriver 20-1 4 -amino-Δ ' -3-ketosteroider uden substitution x 11-stil- I DK 175347 B1
I I
lingen, hvor aminosubstituenten er morpholin eller pipe- I
I razin. I
A4 I
I Δ -3-ketorækken kendes 21-ammosteroider uden I
I substitution ved C^, se J. Org. Chem., 45, 3084 (1980); I
I 5 J. Org. Chem., 26, 1223 og 5052 (1961); J. Chem. Soc., I
I Perkin Trans. 1, 502 (1972); GB-patentskrift nr. 954.146; ΐ I
I AU-patentskrift nr. 249.883; Arch. Biochem. Biophys., 182, I
I 197 (1977); og Khim. Farm. 2, 26 (1968). Desuden kendes I
I A1 4 I
i Δ ' -3-ketorækken 21-aminosteroider substitueret med 116- I
I 10 -hydroxy, Arch. Biochem. Biophys., 182, 197 (1977); Int. I
I Conf. Chem. Biotechnol. Biol. Act. Nat. Prod. 2, 135-49 I
I (1981); Analyst (London) 98, 519 (1972); US-patentskrift I
I nr. 3.705.150, 4.076.737 og 2.920.999; Nature 191, 607 I
I (1961); HU-patentskrift nr. 150.350; J. Org. Chem., 45, I
I 15 3084 (1980). I HU-patentskrift nr. 150.350 er der f.eks. I
I beskrevet dipersolon, 116,17cx-dihydroxy-21- (4-methyl-l- I
I -piperazinyl)-pregna-1,4-dien-3,20-dion, og desuden er der I
I i US-patentskrift nr. 3.705.150 beskrevet 21-[N-(N*-methyl)- I
I -piperazinyl]-prednisolon. I
I 20 I de ovennævnte 20-amino- og 21-aminosteroider er I
I aminofunktionen substitueret med simpelt alkyl (methyl, I
I propyl, dimethyl, diethyl, dipropyl), simpelt aralkyl (ben- I
I zyl), substituenter indeholdende heteroatomer (svovl), este- I
I re, syrer, aminosubstitueret alkyl, alkoholer, ethynylgrupper I
I 25 og komplekse kombinationer og substituenter. Disse aminer I
I omfatter 4-[hydroxyethyl]-1-piperidin, 4-[hydroxyethyl]- I
I -1-piperazin, 4-methylpiperazin, 4-acetylpiperazin og 4- I
I -formylpiperazin. Nogle af de frie aminer i aminosubsti- I
I tuenten på de aminosubstituerede steroider (XI) ifølge op- I
I 30 findelsen er kendte, se f.eks. US-patentskrift nr. I
I 4.492.696. De aminosubstituerede steroider (I-VI) ifølge I
I opfindelsen afviger bemærkelsesværdigt fra de kendte ami- I
I nosteroider. I
I Offentliggjort JP-patentansøgning nr. J8 5043068 I
I 35 beskriver azepino-(1,2,3-1H)-8-carbolinderivater, som hæm- I
I mer lipidperoxidationen og er værdifulde ved hæmning af I
I ældningen af levende væsener. I
3 DK 175347 B1 US-patentskrift nr. 3.697.509 beskriver -21-(kvaternært amino)-steroidsalte. Δ^7^20^-21-aminosteroi-derne (V) ifølge opfindelsen omfatter farmaceutisk acceptable salte, men ikke kvaternære aminsalte.
5 Der kendes en række 20-aminosteroider, hvor 20- -aminogruppen er af den almene type -NH-(CH2)χ-Ν(R^)(R2), hvor x er 2 eller 3, og og R2 er methyl eller ethyl, se f.eks. Afch. Farmacol. toxicol. 4, 265 (1978), Lipids 2, 5 (1967), J. Med. Chem. 15, 1129 (1972), ibid. 15, 1284 10 (1972), FR-patentskrift nr. 90805, Lipids 11, 616 (1976), US-patentskrift nr. 3.558.608, Chem. Abst. 62, 14784a, ibid. 64, 14573e, ibid. 65, 2334d, ibid. 56, 15583a, b, og i, ibid. 57, 12574d, ibid. 57, 6225d.
Der kendes mange 20-amino- og 21-aminosteroider, 15 hvor aminfunktionen er substitueret med f.eks. simpelt alkyl (C^-C^)* simpelt aralkyl (benzyl), substituenter indeholdende heteroatomer (svovl), estere, syrer, amino-substitueret alkyl, alkoholer og ethynylgrupper. Der kendes andre 20-aminosteroider, hvor aminogruppen er en simpel 20 amin, herunder meget simple cycliske og heterocycliske aminer, til forskel fra de komplekse aminsubstituenter ifølge den foreliggende opfindelse, se US-patentskrifter nr. 3.523.942 og 4.191.759. Der kendes ligeledes 20-aminosub-stituerede steroider, hvor aminen er en simpel'(substitu-25 eret) cyclisk amin, såsom 4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl [CA 65;20189gJ? 4-(2-hydroxyethyl)-1-piperidinyl [83544--11-0]; 4,4-diraethyl-1-piperazinyl, 3-hydroxyethyl-l--piperidinyl, 4-hydroxy-l-piperidinyl, 4-carboxy-l-piperi-dinyl, 3-hydroxy-l-piperidinyl, 3-carboxy-l-piperidinyl, 30 piperazinyl, bis-(hydroxyethyl)-amino, 4-acetyl-l-pipera- zinyl, 4-carboxaldehyd-l-piperazinyl, 1-piperidinyl, [Int.
Conf. Chem. Biotechnol. Biol. Act. Nat. Prod. [Proc.] 1st. vol. 2, side 135, 1981]; 4-methyl-l-piperazinyl [GB-pa-tentskrift nr. 2.136.293]; 3,6-dihydro-2,6-dioxo-l(2H)-35 -pyrimidinyl, 5-fluor-3,6-dihydro-2,6-dioxo-l(2H)-pyrimi- dinyl, 5-fluor-3,4-dihydro-2,4-dioxo-l(2H)-pyrimidinyl, I DK 175347 B1 I 3,4-dihydro-2,4-dioxo-l(2H)-pyrimidinyl, 3,4-dihydroxy-5- I -methyl-2,4-dioxo-l(2H)-pyrimidinyl [J. Steroid Biochem.
I 9, 1155 (1978)] og 4-morpholinyl [J. Chem. Soc. Perkin
I Trans I, 502 (1972)]. I
I 5 Selv om nogle af de frie aminer i aminosteroiderne I
I ifølge opfindelsen er kendte, såsom 2-carboxy-l-piperidin I
I [Aldrich, vare P4,585-0], 4-(2-pyridinyl)-piperazin [FR- . I
I -patentskrift nr. 7253 M], 4-(2-pyridinylmethyl)-piperazin I
I [EP-offentliggørelsesskrift nr. 49.683], 4-(6-methoxy-2- I
10 -pyridinyl)-piperazin [CA-patentskrift nr. 679.894], 4-(2- I
-pyrimidinyl)-piperazin [US-patentskrift nr. 4.409.223], I
I 4-(3,6-dimethylpyrazinyl)-piperazin [CA-patentskrift nr. I
I 979.894], 4-(2-methoxyphenyl)-piperazin [Aldrich, vare I
I M2,260-1], 4-(4-methoxyphenyl)-piperazin [Aldrich, vare I
I 15 M2,300-4], 4-[(3,4-dimethoxyphenyl)-methyl]-piperazin [FR- I
I -patentskrift nr. 7031 M], 4-(4-fluorphenyl)-piperazin I
[Aldrich, vare 19,133-7], 4-[[4(dimethylamino)-phenyl]- I
I -piperazin [US-patentskrift nr. 4.421.753], 4-hydroxy-4- I
I -[4-(trifluormethyl)-phenyl]-piperazin [US-patentskrift I
I 20 nr. 3.936.464], (2-diethylaminoethyl)-amin [Aldrich, vare I
I 12,694-2], [2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl]-amin [Aldrich, I
I vare D13,620-4], [2-(2,4-dimethoxyphenyl)-1-methylethyl]- I
I -amin [J. Pharro. Sci. 60, 1232 (1971)], [2-(3,4-dimethoxy- I
I phenyl)-ethyl]-[[4-dimethylamino)-phenyl]-methyl]-amin I
I 25 [Chem. Abst. 65:7001f] og (2-pyridinyl)-methylaroin [Aid- I
I rich, vare A6,520-4], er de fleste af dem hidtil ukendte. I
I De fleste af 21-(hydroxyderivat)-, 21-halogen- I
I -(brom- eller iod-), 21-mesylat- eller 21-tosylatsteroid- I
I udgangsmaterialerne er kendte, såsom 21-brom-17a-hydroxy- I
I 30 pregna-4,9-dien-3,20-dion [US-patentskrift nr. 4.041.055 I
I (eks. 59)], 21-brom-17a-hydroxypregn-4-en-3,11,20-trion I
I [J. Chem. Soc. B., 4, 748 (1970)], 11a,21-dihydroxypregn- I
I -4-en-3,20-dion [US-patentskrift nr. 4.013.688], 21-brom- I
I -17a-hydroxypregn-4-en-3,20-dion [US-patentskrift nr. I
I 35 4.500.461], 21-brompregn-4-en-3,11,20-trion [US-patent- I
I skrift nr. 3.983.111], 21-hydroxy-pregna-4,9(11),16-trien- I
5 DK 175347 B1 -3,20-dion [Tetrahedron Lett. 25, 2581 (1984)], 21-iod-pregna-4,9(11)-dien-3,20-dion [95288-91-8], 21-brompregn--4-en-3,20-dion [J. Org. Chem., 50, 81 (1985), 116,17a--dihydroxy-21-iod-6a-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion [J.
5 Pharm. Soc., 74, 365 (1985)], 21-brom-110,17a-dihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion [US-patentskrift nr. 3.856.956], 17a-hydroxy-21-iod-16a-methylpregna-l,4,9(11)-trien-3,20--dion [US-patentskrift nr. 3.455.968], 17a,21-dihydroxy--6a-methylpregna-l,4,9(11)-trien-3,20-dion [DE-offentlig-10 gørelsesskrift nr. 3.322.120], 17a-hydroxy-21-iodpregna--1,4-dien-3,11,20-trion [J. Med. Chem., 28, 171 (1985)], t 21-brompregna-l,4-dien-3,20-dion [Bull. Chem. Soc. Jpn.
58, 981 (1985)], 17a,21-dihydroxy-pregna-l,4,9(11)-trien--3,20-dion [DE-offentliggørelsesskrift nr. 3.322.120], 15 17a,21-dihydroxy-168-methyl-5a-pregn-9(11)-en-3,20-dion [US-patentskrift nr. 4.336.200] og 21-brom-3a,17a-dihydroxy--56-pregnan-ll,20-dion [95044-38-5], nogle er imidlertid hidtil ukendte.
De aminosubstituerede steroider med formlen XI 20 R
II17 . y >3 16 (xi)
25 10 jT
"s 30 omfatter aminosteroider med formlen la og Ib 1 I DK 175347 B1 I “VX*21 R210
I —Z
I 5 o i . ·*’RT75 (Ia) I 'Rl65 I _____ 1 R166 I R61 R62 I /R21
I 'CH2>n-<R
K210
15 I
I ~z I p ·*‘R175 (Ib)
I ...R I
Y^K165
I 20 i. >-I R166 I
I HO I I
I H· I
I 25 I
I aromatiske steroider med formlen II I
I 30 I
I 35 I
7 DK 175347 B1 /21 (chzVn\r K210 — 1 5 <JI> R ^ Jj-‘‘Rl75 11^/%Yr\',Rl65 I 1 R166 R65 R66 15 A^6-steroider med formlerne Illa og Hib / ^21 K210 20 (Illa) R11 R61 R62 30 35
I DK 175347 B1 I
I I
I /R21 I
I <CH2VHV I
I R21 o I
I =z I
I 5 I
I Rnl ^ Jl I
I «161 i
I 10 I
I HO I I
I Η I
I steroider med reduceret A-ring med formel IV I
I 15 I
I /R21 I
I iCHz’n-H\ I
I R210 I
I —z i
I (IV) I
I 20 I
I o —. J-- ' R175 I
I I
I 11 1 R166 i
I 25 JL I
I I
I «0*6» I
I 27(20) I
I 30 og Δ ' -steroider med formlerne Va og Vb - I
I 35 I
/*21 9 DK 175347 B1 S R210 01 5 Rn T J I Ri 64 <Va> 10 R33/XSVX/\ R61 R62 /R2l 15 S R210
CH
Rll. .*p‘163 ^ ^ (Vb) j _j Π64
HO I
H
25 i hvilke de forskellige R-substituenter er som defineret i kravene.
Foretrukne forbindelser med formlen (XI) er de amino-substituerede steroider, der er angivet i krav 2.
Mere foretrukne forbindelser med formel (XI) er 30 de aminosubstituerede steroider, hvor (A-D Rg er a-R61: B-R62' R10 er a~R101: β~Κ102' og er a-H:B-H, hvor den ene af grupperne R^ og Rg2 er -H, og den anden er -H, -F eller C^_3-alkyl, R^q2 er CH3' R101 og R5 sanunen er “ (CH2) 2-C (=R33)-CH« eller 35 CH=CH-C0-CH=, hvor R33 er =0, hvor (C-I) R^^ er a”Rin:f kyor den ene af grupperne R13^ og R112 sainmen med Rg danner en anden
I DK 175347 B1 I
I io I
I binding mellem og C^, og den anden af grupperne I
I Rlll °9 R112 er I
I (C-III) er -H, og R^^ er hvor I
I både Rjlis °9 RH6 er -H/ ^vor I
I (D-III) R16 er <*-R165:6"R166 °9 R17 er I
I a_R175:^-R176' hvor R165 er -H, -OH, -F eller I
I -ΟΗ^# og R166 er -H, -OH, -F eller CH3, forudsat at I
mindst en af grupperne R^g^ og R166 er *"H' ^vor R175 I
I 10 er -H, -OH, -CH^, -CHjCH^, C2_7-alkanoyloxy eller I
I -O-CO-X^, hvor X^ har den ovenfor anførte betydning, og I
I hvor R176 er -C(=Z)-(CH2)n-NR21R2^Q, hvor Z er =0, I
I =<-H2 e^^er R^79:”h* hvor R^7g er -H eller -CH^, hvor I
I n er 1, hvor I
I 15 (C) R21 og R2J0 sammen me<^ det tilknyttede nitrogen- I
I atom danner en heterocyclisk ring udvalgt for den gruppe, I
I som består af I
I (6) 1-piperazinyl substitueret i 4-stillingen I
I med X2-(CH2)j-, hvor j er 0, og hvor X2 er I
I 20 (a) pyridin-2-, -3- eller -4-yl eller N-oxidet I
I deraf eventuelt substitueret en eller to gange med I
I R212' som er ens e-*-^-er forskellige, hvor R2^2 er I
I (iv) C1_3-alkyl, I
I (v) -ch2-ch=ch2, I
I 25 (vi) -X^, hvor X^ har den ovenfor anførte betydning, I
I (vii) “NR213R213# hvor grupperne R213 er ens I
I eller forskellige og er -Η, C^_3~alkyl eller -CH2-CH=CH2, I
I (viiia) *CH2~(ΟΗ2)^-ΟΗ2Ν*-, hvor de atomer, I
I som er mærket med en stjerne (*), er bundet til hinanden, I
I 30 hvilket resulterer i dannelsen af en ring, hvor q er 1-3, I
I (viiiB) *CH2-CH2-(CH2)c-G-(CH2)d-CH2-CH2-N*-, I
I hvor de atomer, som er mærket med en stjerne (*), er I
I bundet til hinanden, hvilket resulterer i dannelsen I
I af en ring, hvor G er -0-, -S-, -SO-, -S02- eller I
I 35 -NHR214, hvor R2i4 er C^_3~alkyl, eller X^ har I
I den ovenfor anførte betydning, hvor c og d er ens I
I eller forskellige og er 0-2, forudsat et det totale antal I
I ringcarbonatomer er 4 eller 5 (formel a), I
DK 175347 B1 11 (ix) 3-pyrrolin-l-yl (formel b) (x) pyrrol-l-yl eventuelt substitueret med C13-alkyl (formel c), (xi) piperidin-l-yl eventuelt substitueret en eller 5 to gange med C^_3~alkyl (formel d), (xii) 1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl (formel e) (xiv) 1,4-dihydro-l-pyridinyl substitueret i 4-stillingen med to C1_3~alkylgrupper, som er ens eller forskellige (formel g), 10 (xvi) C^_3~alkoxy, (xviii) pyridin-2-, -3- eller 4-yl, (b) l,3,5-triazin-4-yl eller N-oxidet deraf eventuelt substitueret i 2- og/eller 6-stillingen med R212' ^vor R212 ^ar ^en ovenf°r anførte betydning (formel 4), 15 (c) pyrimidin-4-yl eller N-oxidet deraf eventuelt substitueret i 2' og/eller 6'-stillingen med R212' ^vor R212 ^ar ^en ovenf°r anførte betydning (formel 5), (d) pyrimidin-2-yl eventuelt substitueret i 4- og/eller 6-stillingen en eller to gange med 20 R212' kvor R212 ^ar ^en ovenf°r anførte betydning (formel 6 og formel E), (n) l,2,4-triazin-3-yl eventuelt substitueret i 5- og/eller 6-stillingen med R212, ^vor R212 ^ar den ovenfor anførte betydning (formel 14), 25 (7) 1-piperazinyl substitueret i 4-stillingen med X1-(CH2)j-, hvor og j har den ovenfor anførte betydning (formel F), (8) 4-hydroxy-l-piperidinyl substitueret i 4-stillingen med X^, hvor X^ har den ovenfor anførte 30 betydning (formel G), samt farmaceutisk acceptable salte deraf og hydrater og solvater deraf.
Der beskrives også aminosteroider med formlen la og Ib 35
I DK 175347 B1 I
I 12 I
I I
I *210
I =z I
I 5 -I
I .R,7r (la) I
I I.·* 1/5 I
I R165 I
I lM_J R166 I
I 10 I
I R61 R62 I
I /R21 I
I 15 K210 I
I =z i
I .·**R175 (Ib) I
I R11^^-^W**R165 I
I 20 I_I R166 I
I h I
I HO i I
I 25 H·
I der er defineret i krav 3. I
I Beskrevet er aminosteroiderne ifølge eksempel 1, - I
I 4-8, 10-43, 45-57, 59-70, 72-91, 94-98, 103-108, 111, I
I 30 112, 114-124, 126-128, 132, 133 og 135-141. I
I Det foretrækkes, at det aminosubstituerede I
I steroid XI er 16a-methyl-21-[4-[2,6-bis-(pyrrolidino)- I
I -4-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]-pregna-1,4,9(11)-trien- I
I -3,20-dion, 21-[4-[3,6-bis-(diethylamino)-2-pyridinyl]- I
I 35 -1-piperazinyl]-16a-methyl-pregna-l,4,9(11)-trien- I
I -3,20-dion og 16a-methy1-21-[4-[4,6-bis-(2-pyridinyl)- I
I -l,3,5-triazin-2-yl]-l-piperazinyl]-pregna-l,4,9(ll)- I
I -trien-3,20-dion. I
--s--:__—1-1;—:-1 _ * DK 175347 B1 13
Det foretrukne aminosubstituerede steroid med formlen XI er 16a-methyl-2-l-[4-[2,6-bis-(pyrrolidino)--4-pyrimidinyl]-l-piperazinyl)-pregna-1,4,9(11)-trien--3,20-dion. Mere foretrukket er 16a-methyl-21-[4-[2,6-5 -bis-(pyrrolidino)-4-pyrimidinyl]-l-piperazinyl]-pregna--1,4,9(11)-trien-3,20-dion-monomethansulfonat, 16a--methyl-21-[4-[2-6-bis-(pyrrolidino)-4-pyrimidinyl]--1-piperazinyl]-pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion-bis-methansulfonat og 16a-methyl-21-[4-[2,6-bis-(pyrro-10 lidino)-4-pyrimidiny1]-1-piperazinyl)-pregna-1,4,9(11)--trien-3,20-dion-hydrochlorid. Især foretrukket er 16a-methyl-21-[4-[2,6-bis-(pyrrolidino)-4-pyrimidinyl)--1-piperazinyl]-pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion-mono-methansulfonat.
15 Beskrevet er desuden aromatiske aminosteroider
med formel II
, , A' (CHA-Nv 20 ' 210 =2 (II) R ^ Jj*’‘Rl75 25 r'66 R,c *66 30 hvor R1q og R,. sammen er =CH-CH=C(OR^)-CH=, hvor R^ er -H, -P(=0)(0H)2» C^_3-alkyl, -CO-H, C2_<j-alkanoyl eller 35 benzyl, Rg er a-Rg^rB-Rgg, hvor den ene af grupperne Rg3 og Rgg er -H, og den anden er -H, -F eller -C^_3-
I DK 175347 B1 I
I 14 I
I -alkyl, R7 er α-Η:β-Η, og Rlg er a-Rlg5:B-Rlgg, og R17 er I
I a_R175:^_R176' ^vor R165 er -H' “0H> “F eller -CH^, og I
I R166 er -H' _0H' ~F eller “CH3' idet dog mindst den I
I ene af grupperne Rlgg og Rlgg skal være -H, hvor R^73 I
I 5 er -H, -OH, -CH3, -CH2CH3, C2_7“alkanoyloxy eller I
I -O-CO-X^, og hvor R^7g er ~C(=Z)-(CH2)η“ΝΚ2ικ220* I
I Beskrevet er endvidere ^^-aminosteorider med I
I formel Illa og Hib I
I («2)„-''\r2 i
I K210 I
I ~z I
I 15 (Ilia) I
I R), y-v /S. ø I
I 11 —K161
I 20 I
I R33 A I
I R61 hl I
I / R21 I
I (CHzVN\ I
I 25 R210 I
I =z i
I anb) I
I Rn ^ ο I
I —K161 I
I I
I HD I I
I 35 K I
15 DK 175347 B1 hvor Rg er a"Rgi:8-R62 og R1() er a“R101: B,R102' hvor den ene af grupperne Rg^ og Rg2 er -H, og den anden er -H, -OH, -F, C1_3-alkyl eller phenyl, R1Q2 er CH3, R101 og R5 saramen er -(CH2)2-C(=R33)-CH= eller -CH-CH-CO-CH=, 5 hvor R33 er =0 eller a-H:B-0R4 eller a-0R34:B-H, hvor R34 er -H, -P(=O)(0H)2, -CO-CH3, -CO-C2H5, -CO-CgHg, -C0-0-CH3 eller -C0-0-C2H5 eller Rg er <x-Rg3: B-Rg4,
Rg er a-Rg3:B-Rg4, og R^Q er a-R103:B_R104' hvor den ene af grupperne Rg3 og Rg4 er -H, og den anden sammen 10 med den ene af grupperne Rg3 og Rg4 danner en anden binding mellem Cg og Cg, Ri(j4 er _CH3/ R103 °g den an<^en af grupperne Rg3 og Rg4 sammen er -(CH2>2-C(H)(OH)-CH2~ eller -(CH2)2~C[H][OP(=0)(OH)21-CH2-, R? er α-Η:B-H, og R^g er Rigi:Rig2' og R17 er R171:R172' hvor den ene 15 af grupperne R^g^ og R^g2 er e^er “CH3, °9 den anden sammen med den ene af grupperne R171 og R172 danner en anden binding mellem C^g og C^, og den anden af grupperne R-j^ °9 Ri72 er "c (=Z) ~ (CH2) n"*NR21R210' hvor .... er en enkelt- eller dobbeltbinding, og hvor 2 0 fsj angiver, at der er to mulige orienteringer for den tilknyttede gruppe, nemlig (1) <x eller B, når den er knyttet til steroidringen, og (2) cis eller trans, når den er knyttet til et carbonatom i en dobbeltbinding.
Der er også beskrevet et aminosteroid med 25 reduceret ring og med formel IV
/^21 R210 =z (iv) 30 R ^ _ I ••“’R175 ^ u *67 R68
I DK 175347 B1 I
I 16 I
I hvor R5 er a-R57:e-R5g, Rg er a-Rg7:&-Rg8, og R10 er I
I a-R107:^”R108' hvor den ene grupperne Rg7 og Rgg I
I er -H, R1q7 og den anden af grupperne Rg7 og Rgg sammen I
I er -(CH2)2-C-(R33)“CH2, hvor Rg3 er =0 eller a-H:6-OR34 I
I 5 eller a-OR34:8-H, hvor R34 er -H, -P(=0)(OH)2, -C0-CH3, I
I -CO-C2H5, -C0-CgH5f -C0-0-CH3 eller -C0-0-C2H5, R10g er I
I -CH3, hvor den ene af grupperne Rg7 og Rgg er -H, og I
I den anden er -H, -F eller C-^-alkyl, R7 er α-Η:β-Η, I
I og Rlg er a-Rlg5:6-Rlgg, °9 ri7 er a"Ri75:^-Ri76' hvor I
I 10 Ri65 er _H' -0H» -F eller -CH3, og R^gg er -H, -OH, I
I -F eller -CH3, dog forudsat at mindst den ene af grupperne I
I r165 og R166 skal være _H' hvor R175 er -H, -OH, -CH3, I
I -CH2CH3, C2_7~alkanoyloxy eller -O-CO-X^, og hvor R176 I
I er -C{=Z)-(CH2)n“NR2iR210' ^vor ···· er en enkelt- I
I 15 eller dobbeltbinding, og hvor |\ί angiver, at der er I
I to mulige orienteringer for den tilknyttede gruppe, nemlig I
I (1) <x eller 6, når den er knyttet til steroidringen, og I
I (1) cis eller trans, når den er knyttet til et carbonatom I
i en dobbeltbinding. I
I 20 Beskrevet er endvidere et aminosteroid med I
I formel Va og Vb I
I «-<" > 210 i I 25 J"
I *n I
I 1 1 R1$4 (Va) I
I 3 0 I
I R33 /\ I
I R61 R62 I
I 35 I
17 DK 175347 B1 /R21
'?Vp-<R
S K210
CH
5 R] 1 63 T J_J^*,64 ™ io γ
HO I
H
hvor Rg er a-R61:B-Rg2, og R1Q er a-Rioi:β”Κ102' hvor den ene af grupperne Rg^ og Rg2 er -H, og den anden er -H, -F eller C1_3~alkyl, R^q2 er “("H3r R101 R5 sammen er -(CH2)2~C(=R33)-CH= eller -CH=CH-CO-CH=, hvor R33=0 eller a-H:$-R34 eller a-OR34:fJ-H, hvor R34 er -H, -P(=0)(0H)2/ -CO-CH3, -CO-C2H5, -CO-CgH5, 2o -C0-0-CH3 eller -C0-0-C2H5 eller Rg er ot-R53:B-R54, R6 er a-R63:B-Rg4, og R10 er a-R103:B“R104' hvor den ene af grupperne Rg3 og Rg4 er -H, og den anden sammen med den ene af grupperne R^3 og R^4 danner en anden binding mellem og Cg, r^q4 er R103 °9 25 den anden af grupperne R^3 og R^4 sammen er -(CH2)2-C{H)(OH)-CH2- eller -(CH2)2~C[H][OP(=0)(OH)21--CH2“, Rj er α-ΗίΒ-Η, og Rlg er a“Ri63:^“Ri64' hvor den ene af grupperne R^63 R164 er ”H' og ^en an<*en er -H, -OH, -F eller -CH3, og R1? er =CH-(CH2)p-NR21R21Q, 30 hvor p er 1 eller 2, hvor .... er en enkelt- eller dobbeltbinding, og hvor (vj angiver, at der er to mulige orienteringer for den tilknyttede gruppe, nemlig (1) α eller B, når den er knyttet til steroidringen, og (2) cis eller trans, når den er knyttet til et carbonatom 35 i en dobbeltbinding.
Der er beskrevet /\9(li)-steroider med formel VI
I DK 175347 B1 I
I 18 I
I i—j I
I ~z I
• '’”57 ; ”
I E6 I
I som defineret i krav 7. I
I Beskrevet er endvidere aminerne fra fremstillinger- I
I ne A-l, A-3, A-9 til A-ll, A-13, A-15 til A-24, A-26, A-28, I
I 15 A-29, A-34, A-40, A-42 og A-44 til A-50. De foretrukne I
I aminer er A-22, A-23, A-26, A-45 til A-47 og A-49. Især I
I foretrækkes A-22, A-47 og A-49. I
I Beskrevet er desuden steroiderne fra fremstillinger- I
I ne S-10, S-16, S-22 til S-24, S-28, S-29, S-31 til S-35, I
I 20 S-41 og S-42. Især foretrækkes steroiderne S-22 og S-24. I
I Der er også beskrevet en fremgangsmåde til fremstil- I
I ling af et aminosubstitueret steroid med formlen XI I
I jjtf I
I Rl1 I
I *10ϊ=ΊΜνΓ <xi> I
I 30 I
I I
I jf· krav l, ved hvilken fremgangsmåde en forbindelse med I
I 35 formlen XII I
DK 175347 B1 19 .i 17 R" y r1,1 5 Jl (xii) R6 10 hvor X,7 er -C(=Z)-(CH0) -Xc eller =CH-(CH_) -Xc, hvor x/ z n o z p d X5 er -Cl, -Br, -I, -S02-CH3 eller -S02-CgH4-CH3, og hvor Z, n, p, Rg, Rg» R^, R<j, R^3 °9 R^g har den ovenfor anførte betydning, omsættes med en amin med den almene 15 formel HNR2^R2^q, hvor R2^ og R2^q ^ar ^en ovenf°r anførte betydning, i et aprotisk opløsningsmiddel.
Den foreliggende opfindelse angår aminosubstitue- rede steroider (formel XI), nemlig aminosteroiderne (for- 16 mel la og Ib), de aromatiske steroider (formel II), Δ -20 -steroiderne (formel Illa og Hib), steroiderne med reduceret A/B-ring (formel IV), Δ^-steroiderne (formel Va og Vb) samt Δ^ -steroiderne (formel VI). Opfindelsen angår tilige de hidtil ukendte amin- og steroidreaktanter, som anvendes til fremstilling af de aminosubstituerede 25 steroider (formel XI), se fremstillingerne hhv. "A" (aminer) og "S" (steroider).
Med de aromatiske steroider (formel II) er A-ring-funktionaliteten ved C3 en hydroxygruppe eller en substitueret hydroxygruppe (ether eller ester). Med aminosteroi-30 derne (formel la og Ib) , Δ1**-steroiderne (formel Illa og Illb), steroiderne med reduceret A/B-ring (formel IV), ^17(20)-steroiderne (formel Va og Vb) og Δ^ -steroiderne (formel VI) er A-ringfunktionaliteten ved enten hydroxy eller keton. Når A-ringfunktionaliteten ved C3 er 35 hydroxy, kan hydroxygruppen være i enten a- eller 8-kon- figurationen. Når A-ringfunktionaliteten ved C- er hydroxy, a4 * λ5 vil der være enten en reduceret A/B-ring, Δ - eller Δ -dobbeltbinding til stede, men ingen dobbeltbinding ved C^,
20 I
DK 175347 B1 I
for steroiderne med formel la, Ib, Illa, Hib, Va, Vb og I
VI, Når A-ringfunktionaliteten ved C, er en keton, vil der I
«5 j H
være en reduceret A/B-ring eller en Δ -dobbeltbinding til I
stede og ingen Δ^-dobbeltbinding, eller der vil være en I
5 Δ1'^ -dien-A-ringfunktionalitet. Steroiderne med reduceret I
A/B-ring med formel IV har ingen dobbeltbinding i nogen af I
ringene A eller B og har ved enten en hydroxygruppe el- I
ler en keton. I
De aminosubstituerede steroider (formel XI) og I
10 Δ^(11)-steroider (formel VI) ifølge opfindelsen fremstil- I
les ved fremgangsmåder, som er kendte for fagfolk på områ- I
det, ud fra steroid- og aminreaktanter, som enten er kend- I
te, eller som let fremstilles ud fra forbindelser, som er I
kendte, ved fremgangsmåder, som er kendte af fagfolk på om- I
15 rådet. I
Når n er 0, er de aminosubstituerede steroider I
(formel XI) amider og fremstilles ved en foretrukket frem- I
gangsmåde ved at ud fra syren (-COOH ved C^) ved først I
at omsætte denne med et kondensationsreagens, såsom car- I
20 bonyldiimidazol eller DCC, i nærværelse af HOBT efterfulgt I
af omsætning med den frie amin, som svarer til den ønskede I
aminsubstituent, således som det er kendt på området, se I
f.eks. US-patentskrift nr. 4.438.130, se også eksemplerne I
56, 57 og 103. Aminudgangsmaterialerne er enten kendte, I
25 eller de fremstilles let ud fra forbindelser, som er kend- I
te ved fremgangsmåder, som er kendte af fagfolk på områ- I
det. Egnede opløsningsmidler omfatter acetonitril, DMF, I
dioxan, THF, methylenchlorid og blandinger deraf. I
Når n er 1-6, fremstilles de aminosubstituerede I
30 steroider (formel XI) og Δ® -steroiderne (formel VI) I
ved en foretrukket fremgangsmåde ved omsætning af et ste- I
roid svarende til det ønskede aminosteroid (formel la og I
Ib), det aromatiske steroid (formel II), Δ*®-steroidet I
(formel Illa og Hib), steroidet med reduceret A/B-ring
35 (formel IV), Δ^^ -steroidet (formel Va og Vb) og £?(11)- I
-steroidet (formel VI), men med en substituent ved det H
endestillede carbonatom, ved = ^ til C2g (n = 6), I
såsom et halogenatom (chlor, brom eller iod), en mesyl- I
21 DK 175347 B1 eller tosylgruppe, med den ønskede amin i et aprotisk opløsningsmiddel (DMF, THF, methylenchlorid, acetonitril, DMA, ether) indeholdende en base (carbonat, bicarbonat, triethylamin, diisopropylethylamin), således som det er 5 kendt for fagfolk på området til dannelse af aminer. Når n er 1, er de ^-halogen-, mesyl- eller tosylsubstitue-rede,steroider kendte, eller de fremstilles let ud fra kendte forbindelser ved fremgangsmåder, som er kendte for fagfolk på området. Det foretrækkes, at halogensubstituenten 10 er et bromatom, men et iod- eller chloratom er anvendeligt.
Når n er 2 eller 6, fremstilles det halogen-, mesyl- eller tosylsubstituerede steroid ved omsætning af den tilsvarende 17B-carboxylatester af det ønskede steroid med et organo-metallisk reagens med formlen LiiCI^) -OR til dannelse af 15 et mellemprodukt med den ønskede kædelængde af C17~carbon-sidekæden efterfulgt af ombytning af "OR" med den ønskede udtrædende gruppe, se fremstilling S-42.
Derivaterne af 3-(a/B)-hydroxysteroiderne fremstilles ved fremgangsmåder, som er kendte for fagfolk på områ-20 det. Når 3-hydroxysteroidudgangsmaterialerne indeholder andre frie hydroxy- eller aminofunktionaliteter, skal disse grupper beskyttes, således som det er kendt for fagfolk på Området. De frie hydroxygrupper beskyttes f.eks. som THP-derivaterne, og de frie aminogrupper beskyttes som 25 f.eks. tert.butyloxycarbonylderivaterne. 3-O-acylderiva- terne (steroid-O-COR) fremstilles ved, at 3-hydroxyforbindelsen først opløses i et opløsningsmiddel, såsom pyridin eller methylenchlorid, med en base til stede, såsom triethylamin. Blandingen afkøles i et isbad og behandles med 30 acyleringsmidlet, f.eks. acetylchlorid, eddikesyreanhydrid, propionylchlorid eller benzoylchlorid. Derefter deles reaktionsblandingen mellem et organisk opløsningsmiddel, såsom methylenchlorid, og vandigt bicarbonat. Den organiske fase skilles fra, tørres, koncentreres og renses, f.eks. ved 35 chromatografi. På lignende måde fremstilles 3-carbonaterne ved omsætning af 3-hydroxysteroidet med et sådant reagens som R0-C0-C1.
I DK 175347 B1 I
I 22 I
I 3-Phosphatestrene af de aminosubstituerede 3a- og I
I 3B-hydroxy- ^-steroider med formel XI, af de aminosubsti- I
I tuerede, aromatiske 3-hydroxysteroider med formel XI og af I
I de aminosubstituerede 3a- og 30-hydroxysteroider med re- I
I 5 duceret A/B-ring med formel XI fremstilles ud fra 3α/3$- I
I -hydroxysteroidet ved fremgangsmåder, som er kendte for I
I fagfolk på området. Fortrinsvis omsættes 3a/3$-hydroxy- I
I steroidet med et overskud af phosphoroxychlorid (POCl^) i I
I et ikke-protisk, polært organisk opløsningsmiddel, såsom . I
I 10 acetone, indeholdende en hensigtsmæssig amin, såsom pyri- I
I din, se eksempel 133. På samme måde fremstilles. 3-phosphat- I
I estrene af de aminosubstituerede 3a- og 3B-hydroxy^A^-stero- I
I λ4 I
ider med formel XI ved omsætning af 3a/3$-hydroxy-A -steroi-
I det med phosphorsyre og trichloracetonitril i nærværelse af I
I 15 et hensigtsmæssigt opløsningsmiddel, såsom acetonitril, og I
I en hensigtsmæssig tertiær amin, såsom triethylamin. De ami- I
I nosubstituerede 3-phosphatsteroider med formel XI kan omsæt- I
I tes med base til dannelse af et farmaceutisk acceptabelt I
I salt af 3-phosphatet, således som det er kendt for fagfolk I
I 20 på området, til dannelse af det tilsvarende salt, se eksem- I
I pel 134. Egnede baser omfatter natriumhydroxid, kaliumhydr- I
I oxid, natriumcarbonat og kaliumbicarbonat. I
I og Δ·*·' ^ · ^-derivaterne fremstilles ved omsæt- I
I ning af det tilsvarende Δ^-udgangsmateriale med et sådant I
I 25 reagens som f.eks. chloranil og ved at følge den almene I
I metode ifølge Campbell and Babcock, J. Am. Chem. Soc. 81, I
I 4069 (1959). Hvis der ønskes et Δ^'*'^-derivat, tilføjes I
I Δ^-dobbeltbindingen derefter ved fremgangsmåder, som er I
I velkendte for fagfolk på området, såsom ved fermentering I
I 20 eller med DDQ. I
I Når substituenten ved C^7a er en methyl- eller I
I ethylgruppe, og substituenterne ved C^g er hydrogenatomer, I
I fremstilles forbindelserne ved først at behandle det til- I
I svarende Δ^·®-s ter oid med lithium i flydende ammoniak og I
I 35 derefter indfange enolatet med methyl- eller ethyliodid. I
I Under denne methylering skal A-ringen være beskyttet, så- I
I ledes som det er kendt for fagfolk på området. Når substi- I
I tuenten ved C^ga er en methylgruppe, og den ved C·^ er I
23 DK 175347 B1 -H, fremstilles forbindelserne ved først at tilsætte methyl-magnesiumchlorid i nærværelse af et kobberpropionat og indfange enolatet med methyl- eller ethyliodid.
Alternativt kan en form af steroidet, som ikke nød-5 vendigvis er ønsket som slutproduktet med formel XX, i princippet omsættes i dens C-terminale form, f.eks. 21--halogen-, 21-mesyl- eller 21-tosylformen, når n er 1, med den hensigtsmæssige amin til dannelse af et 21-amino-steroid. Derefter kan selve steroidkernen modificeres.
10 Skønt dette i princippet er en alternativ fremgangsmåde til fremstilling af de aminosubstituerede steroider med formel XI ifølge opfindelsen, er det i praksis en uønskelig fremgangsmåde sammenlignet med den foretrukne fremgangsmåde med omsætning af den C-terminale halogen-, tosyl- eller 15 mesylanaloge, som svarer til steroiddelen i de ønskede, aminosubstituerede steroider med formel XI, med den amin, som svarer til amindelen i de ønskede, aminosubstituerede steroider med formel IX, som det er indlysende for fagfolk på området, med undtagelse af estrene af lla-hydroxysteroi-20 derne, se eksemplerne 28, 31 og 32.
Ved en anden alternativ fremgangsmåde til i prin-cieppet at fremstille nogle af steroiderne ifølge opfindelsen, som indeholder aminosubstituenter, som kan anses som havende to eller flere komponenter, kan fremstillingen ske 25 ved først at omsætte 21-halogen-, tosyl- eller mesylsteroi-det med en del af den ønskede aminsubstituent til dannelse af et steroid, hvor der er en aminsubstituent i 21-stil-lingen, efterfulgt at yderligere omsætning af amindelen i det aminosubstituerede steroid til fremstilling af den fuld-30 stændige substituent i 21-stillingen. For visse steroider ifølge opfindelsen (eksemplerne 9 og 10) er denne fremgangsmåde at foretrække, men som ovenfor anført for den anden alternative fremgangsmåde er den i praksis, selv om den i princippet er en alternativ fremgangsmåde, sædvanlig-35 vis uønskelig sammenlignet med den foretrukne fremgangsmåde.
For det aminosubstituerede steroidet med formel XI foretrækkes det, at steroidet er aminosteroidet (formel la og Ib), især aminosteroidet med formel la. Det foretrækkes, at A-ringen er Δ^-3-keto eller Δ^'^-3-keto. Ved Cg fore-
I DK 175347 B1 I
I 24 I
I trækkes det, at Rg^, Rgg og Rg7 er -H, og at Rg2, R66 I
I Rgg er -H eller -CH^. Det foretrækkes, at R^ er α-Η:β-Η. I
I For C-ringen foretrækkes det, at Rg er -H, eller at C-rin- I
I gen er , især Δ^ . Det foretrækkes, at substitu- I
I 5 enten ved C^g er -H, hvis der kun er en substituent, eller, I
I hvis der er to substituenter, at de begge er -H, eller at I
I de er -H og -CH^. Hvis CH^ er til stede, foretrækkes det, I
I at denne gruppe er i α-konfiguration. Det foretrækkes, at I
I R175 er -H/ “0H' C2~C^-alkanoyloxy eller -O-CO-X^, især I
I 10 foretrækkes det, at er -H. Hvad angår sidekæden ved I
I ^17' f°rtræ^kes det, at den er -C(=Z)-(CH2)n^R21R210* Det I
I foretrækkes, at Z er =0. Det foretrækkes, at n er 1. Det I
I foretrækkes for R2^ og R^^, at R21 °9 R210 sarnmen med det I
I tilknyttede nitrogenatom danner en cyclisk aminosubstitu- I
I 15 ent udvalgt fra 1-piperazinyl substitueret i 4-stillingen I
I med X2-(CH2)j- (formel E) og 1-piperaz'inyl substitueret I
I i 4-stillingen med X^-(CH2)j- (formel F). Det foretrækkes, I
I at j er 0. For substituenten med formel E foretrækkes det, I
I at X2 er udvalgt fra den gruppe, som består af i 2- og/el- I
I 20 ler 6-stillingen med 2-pyridinyl substitueret 1,3,5-tri- I
I azin-4-yl, i 2- og/eller 6-stillingen med 1-pyrrolidinyl I
I substitueret pyrimidin-4-yl, i 2- og/eller 6-stillingen med I
I 4-morpholinyl substitueret pyrimidin-4-yl, de 2- og 6-stil- I
I lingen med 1-pyrrolidinyl substitueret 1,3,5-tiriazin-4-yl I
I 25 og i 3-stillingen med ”NR2i3R2l3' hvor den ene af grupper- I
I ne R2i3 er og den anden er C2-alkyl, substitueret py- I
I ridinyl. Det foretrækkes, at forbindelserne ikke er N-oxi- I
I derne. For substituenten med formel F foretrækkes det, at I
I X er phenyl, som eventuelt er substitueret med 1, 2 eller I
I 30 3 methoxygrupper. I
I Det foretrækkes, at det aminosubstituerede steroid I
I med formel XI er udvalgt fra den gruppe, som består af I
I 17oc-hydroxy-21-[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl]-pregna- I
I -4,9(11)-dien-3,20-dion, I
I 35 21-[4-[2-amino-6-(diethylamino)-4-pyrimidinyl]-1-piperazi- I
I nyl]-17a-hydroxypregna-4,9(11)-dien-3,20-dion, I
25 DK 175347 B1 17a-hydroxy-21-[4-[2,6-bis-(diethylamino)-4-pyrimidinyl]--1-piperazinyl]-pregna-4,9(11)-dien-3,20-dion, 21-[4-[2,6-bis-(diethylamino)-4-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]--17a-hydroxy-16a-methylpregna-l,4, 9(11)-trien-3,20-dion, 5 21-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-pregna-1,4-dien-3,20- -dion, 21-[4-[2,6-bis-(diethylamino)-4-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]--11a,17a-dihydroxypregn-4-en-3,20-dion, 17a-hydroxy-16a-methyl-21-[4-[2,6-bis-(1-pyrrolidinyl)-4-10 -pyrimidinyl]-1-piperazinyl]-pregna-1,4,9(11)-trien-3,20- -dion, 17a-hydroxy-21-[4-[2,6-bis-(1-pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl]--1-piperazinyl]-pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion, 16a-methyl-21-[4-[2,6-bis-(pyrrolidino)-4-pyrimidinyl]-1-15 -piperazinyl]-pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion, lla-hydroxy-16a-methyl-21-[4-(2,6-bis-(pyrrolidino)-4--pyrimidinyl]-1-piperazinyl]-pregna-1,4-dien-3,20-dion, 16a-methyl-21-[4-[2,6-bis-(pyrrolidino)-4-pyrimidinyl]--1-piperazinyl]-pregna-1,4-dien-3,20-dion, 20 16a-methyl-21-[4-[2,6-bis-(morpholino)-4-pyrimidinyl]-1- -piperazinyl]-pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion, lla-hydroxy-16a-methyl-21-[4-[2,6-bis-(morpholino)-4--pyrimidinyl]-1-piperazinyl)-pregna-1,4-dien-3,20-dion, 16a-methyl-21-[4-(2,6-bis-(morpholino)-4-pyrimidinyl]-1-25 -piperazinyl]-pregna-1,4-dien-3,20-dion, 21-(4-(3,6-bis-(diethylamino)-2-pyridinyl]-1-piperazinyl]--16a-methyl-pregna-l,4,9(11)-trien-3,20-dion, 21-(4-[6-(ethylamino)-2-pyridinyl]-piperazinyl]-16a--methyl-pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion, 30 16a-methyl-21-(4-[4,6-bis-(2-pyridinyl)-1,3,5-triazin-2- -yl]-1-piperazinyl]-pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion samt farmaceutisk acceptable salte, hydrater og solvater deraf.
Det foretrækkes især, at det aminosubstituerede steroid med formel XI er 35 16a-methyl-21-(4-[2,6-bis-(pyrrolidino)-4-pyrimidinyl]- -1-piperazinyl]-pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion,
I DK 175347 B1 I
I 26 I
I 21-[4-[6-(ethylamino)-2-pyridinyl]-piperazinyl]-16α- I
I
I -methyl-pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion eller I
I 16a-methyl-21-[4-[4,6-bis-(2-pyridyl)-1,3,5-triazin-2- I
I -yl]-1-piperazinyl]-pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion. I
I 5 De aminosubstituerede steroider med formel XI og I
I (11)-steroiderne med formel VI ifølge opfindelsen omsæt- I
I tes med syrer til dannelse af aminsalte ved fremgangsmåder, I
I som er kendte af fagfolk på området, og de resulterende I
I salte er mere vandopløselige, og det foretrækkes derfor at I
I 10 anvende dem, når der ønskes et vandigt præparat, såsom en I
I opløsning til intravenøs anvendelse. Almindeligvis findes I
I der i de aminosubstituerede steroider med formel XI og I
I ^9 (11)-steroiderne med formel VI et eller flere basiske I
I nitrogenatomer, som skal omdannes til et farmaceutisk ac- I
I 15 ceptabelt syreadditionssalt. Når n er 0, og Z er =0 (dvs. I
I amider), og forbindelsen ikke indeholder et andet nitrogen- I
I atom, vil de imidlertid ikke danne salte, som er egnede som I
I farmaceutika. De farmaceutisk acceptable saltformer af de I
I aminosubstituerede steroider med formlerne XI og VI fore- I
I 20 trækkes almindeligvis frem for den frie baseform, da sal- I
I tene har større vandopløselighed og danner krystaller, som I
I er mere egnede til farmaceutiske formål. Et syreadditions*r. I
I salt af de aminosubstituerede steroider med formel XI og I
I Δ9 -steroiderne med formel VI kan omdannes til den frie I
I 25 base, som kan omdannes til ethvert ønsket, farmaceutisk I
I acceptabelt syreadditionssalt ved kendte fremgangsmåder. I
I Det foretrækkes, at syreadditionssaltet fremstilles ved om- I
I sætning af den frie base af de aminosubstituerede steroider I
I med formel XI og Δ?-steroiderne med formel VI med en I
I 30 omtrent støkiometrisk mængde af en syre, såsom saltsyre, I
I hydrogenbromidsyre, hydrogeniodidsyre, svovlsyre, phosphor- I
I syre, eddikesyre, mælkesyre, citronsyre, ravsyre, benzoe- I
I syre, salicylsyre, pamoesyre, cyclohexansulfaminsyre, I
I methansulfonsyre, naphthalensulfonsyre, p-toluensulfon- I
I 35 syre, maleinsyre, fumarsyre eller oxalsyre. Det foretræk- I
I kes, at syren udvælges i den gruppe, som består af saltsyre, I
27 DK 175347 B1 maleinsyre, roethansulfonsyre og fumarsyre.
De aminosubstituerede steroider med formel XI og Δ® dl)-steroiderne med formel VI og syreadditionssaltene kan isoleres som hydrater eller solvater, og sådanne for-5 mer betragtes som ækvivalente med de tilsvarende aminosubstituerede steroider med fo rmel XI og Δ9«11* steroider- I
ne med formel VI, som ikke indeholder vand eller opløsningsmiddel.
De aminosubstituerede steroider med formel XI og 10 Δ9 (11)-steroiderne med formel VI ifølge opfindelsen er værdifulde farmaceutiske midler til behandling af en række forskellige medicinske tilstande hos mennesker og værdifulde, varmblodede dyr.
Hos mennesker er de aminosubstituerede steroider 15 med formel XI og -steroiderne med formel VI ifølge opfindelsen anvendelige ved behandling af spinalt trauma, mild og/eller moderat til kraftig hovedpine, subarachnoid glødning og efterfølgende cerebral vasospasme, iskemisk (thromboembolisk) hjerteslag, for stor slimudsondring, 20 asthma, muskel-dystrophy, adriamycin-fremkaldt hjertetoksicitet, Parkinsonisme, Alzheimer's-sygdom, andre degenerative neurologiske sygdomme, multipelt sclerose, organbeskadigelse under reperfusion efter transplantation, afstødning af hudpodning, hemorrhagiske, traumatiske og septiske 25 chok og sådanne tilstande som alvorlige forbrændinger, ARDS, betændelsessygdomme, såsom osteo arthritis eller rheumatoid arthritis, nephrotisk syndrom (immunologisk), systemisk lupus erythematosis, allergiske reaktioner, atherosclero-se, betændelse (f.eks. dermatologiske og inflammatoriske 30 tilstande og psoriasis tilstande), emphysema, kræft (begrænsning af metastase, begrænsning af tumorvækst), stressfremkaldte sår, udbredt hovedpine, komplikationer fra hjernetumorer, stråleskader og beskadigelser efter MI. Aminosubstituerede steroider med formel XI og med aminfunktiona-35 liteten 4-[2,6-bis-(4-alkyl-l-piperazinyl)-4-pyrimidinyl]- -1-piperazinyl er anvendelige ved behandling af forbræn-
I DK 175347 B1 I
I 28 I
I dingsofre til heling af brændsår, anvendelige til fremme I
I af sårheling og til post-MI-hjerterestitution. I
I Hos mennesker er de aminosubstituerede steroider I
I med formel XI og Δ^ -steroiderne med formel VI anvende- I
I 5 lige til forhindring af skader efter cardiopulmonar resus- . I
I citation, neurologisk eller cardiovaskulær kirurgi og fra I
I hjerteinfarktion. I
I Almindeligvis er de aminosubstituerede steroider I
I med formel XI og -steroiderne med formel VI anvende- I
I 10 lige på samme måde som glucocorticoide farmaceutika til be- I
I handlingen af ovennævnte humane tilstande og de nedenfor I
I angivne animalske tilstande. Selv om de aminosubstituerede I
I steroider med formel XI og Δ^ -steroiderne med formel I
I VI er anvendelige til både mennesker og dyr til behandling I
I 15 af mange af de samme tilstande og til forhindring af ska- I
I der fra samme problemer som glucocorticoiderne, er de ami- I
I nosubstituerede steroider med formel XI og Δ* -steroider- I
I ne med formel VI anvendelige til behandling af en række I
I tilstande og til forhindring af skader fra tilstande, hvor I
I 20 glucocorticoiderne ikke er anvendelige. De aminosubstitue- I
I rede steroider med formel XI og -steroiderne med for- I
I mel VI har nedsat glucocorticoid aktivitet, og de kan der- I
I for, til forskel fra glucocorticoiderne, indgives dagligt I
I i lange tidsrum (anvendes kronisk) uden de bivirkninger, I
I 25 som er forbundet med glucocorticoiderne. Dette er en ud- I
I præget fordel. I
I Det må forstås, at hver enkelt af de aminosubstitue- I
I rede steroider med formel XI og Δ9 -steroiderne med for- I
I mel VI er anvendelig til en række af ovennævnte tilstande, I
I 30 men ikke alle og enhver forbindelse er anvendelig til al- I
I le og enhver tilstand. De falder indenfor evnen hos fag- I
I folk på området let at bestemme de specielle aminosubstitue-
I rede steroider med formel XI og Δ^ -steroider med for- I
I mel VI, som er anvendelige til hver enkelt speciel tilstand, I
I 35 uden ovendreven forsøgsvirksomhed. F.eks. er der ved prøven
I med befrugtet æg eller kyllingefoster af Folkman, Nature I
i 29 DK 175347 B1 288, 551 (1980), eller Science 221, 719 (1983), beskrevet en prøve til bestemmelse af antiangiogen aktivitet, hvilket indicerer hæmning af tumorvækst og anti-cancer-anvende-lighed. På grund af evnen hos de forbindelser, som er akti-5 ve ved Folkman’s fosterforsøg til hæmning af tumorvækst, er de anvendelige ved behandlingen af forskellige sygdomme og tilstande, især forskellige former for kræft. I overensstemmelse hermed indgives de til dyr og mennesker til forlængelse af overlevelsen eller til nedsættelse af smerte 10 og/eller ulemper, som er sekundær til f.eks. tumorvækst.
Desuden identificerer arachidonsyre-LD,.ø-prøven ifølge Kohler, Thrombosis Res., 9, 67 (1976), forbindelser, som er antioxidanter, som hæmmer lipid peroxidering, og/eller som hæmmer prostaglandinkaskaden, og som er anvendelige 15 ved behandling af f.eks. spinal trauma, mild og/eller moderat til kraftig hovedpine og degenerative neurologiske sygdomstilstande. En anden metode, som kan anvendes til bestemmelse af de specielle forbindelser, som hæmmer lipid peroxidering, og som derfor er anvendelige ved behandling af 20 f.eks. spinal trauma, mild og/eller moderat til kraftig hovedpine og degenerative neurologiske sygdomstilstande, er beskrevet af Pryor i Methods of Enzymology 105, 293 (1984). Endvidere beskriver musehovedpineprøven ifølge Hall, J. Neurosurg., 62, 882 (1980), en prøve, ud fra hvil-25 ken en fagmand på området let kan bestemme de specielle aminosubstituerede steroider med formel XI og -ste roider med formel VI, som er anvendelig ved akut behandling af spinal trauma eller mild og/eller moderat til kraftig hovedpine. Desuden beskriver katte-48 timer-motorner-30 vedegenreringsmodellen ifølge Hall et al., Exp. Neurol., 79, 488 (1983), en rutineprøve, ud fra hvilken en fagmand let kan bestemme de specielle aminosubstituerede steroider med formel XI og Δ? -steroider med formel VI, som er anvendelige ved behandling af kroniske, degenerative neu-35 rologiske sygdomstilstande, f.eks. Parkinsonisme eller Alzheimer's sygdom. H. Johnson har i Int. Arch. Allergy
I DK 175347 B1 I
I 30 I
I Appl. Immunol., 70, 169 (1983), prøven for antiasthmamedi- I
kamenter med ascaria sensibiliserede rhesusaber. I
I Standardbetingelserne til behandling er at indgive I
I de aminosubstituerede steroider med formel XI og I
I 5 -steroiderne med formel VI oralt eller parenteralt, f.eks. I
I IV (dvs. ved injektion, infusion eller kontinuerlig til- I
I drypning) eller IM, med en ståndarddosis på fra ca. 0,05 I
I til ca. 100 mg/kg/døgn, en til fire gange dagligt. I
I Til behandling af spinal trauma, mild og moderat I
I 10 til kraftig hovedpine, skader efter cardiopulmonar resus- I
I citation, hjerteinfarktion, organskader under reperfusion I
I efter transplantation, hemorrhagisk, traumatisk og septisk I
I chok, kraftige forbrændinger, ARDS, nephrotisk syndrom og I
I til forhindring af afstødning af hudtransplantation anven- I
I 15 des standardbetingelserne. En typisk behandling vil inde- I
I bære en begyndelsesbelastningsdosis, f.eks. en IV-dosis på I
I fra 0,01 mg til 1 mg/kg efterfulgt af en vedligeholdelses- I
I dosering, f.eks. IV-infusion i fra et døgn til en uge, af- I
I hængigt af patientens specielle tilstand og den specielt I
I 20 anvendte forbindelse. Dette kan suppleres med IM eller o- I
I ral dosering i dage, uger eller måneder til forhindring af I
I forsinket neuronal degenerering ved neurologiske anvendel- I
I ser, f.eks. spinal trauma og hovedpine. I
I Ved behandling af subarachnoid blødning og efter- I
I 25 følgende cerebral vasospasme eller iskemisk (thromboem- I
I bolisk) hjerteslag anvende standardbetingelserne, og pa- I
I tienter i fare forbehandles oralt. I
I Ved behandling af for stor slimudsondring og asthma I
I indgives de aminosubstituerede steroider med formel XI og I
I 30 (11)-steroiderne med formel VI oralt, IV og ved inhale- I
I ring i standarddosen. Ved behandling af for stor slimud- I
I sondring er den anvendte dosis af de aminosubstituerede I
I steroider med formel XI og -steroiderne med formel I
I VI fra ca. 0,05 til ca. 100 mg/kg/døgn. Indgiftshyppighe- I
I 35 den er 1-4 gange dagligt. Den orale indgift af de amino- I
I substituerede steroider med formel XI og Δ^ -steroiderne I
31 DK 175347 B1 med formel VI til behandling af for stor slimudsondring kan fortsætte i måneder eller endog i årevis. De modtagelige individer kan forbehandles nogle timer før et forventet problem. IV-dosen er fra ca. 0,05 til ca. 50 mg/kg/døgn.
5 Aerosolpræparatet indeholder fra ca. 0,05 til ca. 1,0% af de aminosubstituerede steroider med formel XI og Δ9^^--steroiderne med formel VI og indgives eller anvendes ca.
4 gange dagligt efter behov.
Ved behandling af kræft, muskeldystrophy, Parkin-10 sonisme, Alzheimer1s-sygdom og andre degenerative neurologiske sygdomstilstande (amyotropf lateral sclerose, multipel sclerose) indgives de aminosubstituerede steroider med formel XI og Δ9 -steroiderne med formel VI oralt ved anvendelse af en dosis på fra ca. 0,05 til ca. 100 mg/-T5 kg/døgn, indgivet eller anvendt 1-4 gange dagligt. Behandlingen kan fortsætte i årevis.
Ydermere udøves anvendelighed ved kræft og ved andre sygdomme eller fysiologiske fænomener, som er afhængige af angiogenese eller neovascularisation, såsom fosterim-2o plantation (ufrugtbarhed), arthritis og atherosclerose, med de aminosubstituerede steroider med fo rmel XI og δ9^^--steroiderne med formel VI med eller uden medindgivet o-ralt heparin eller systemiske heparinfragmenter, se Science 221, 719 (1983).
25 Ved behandling af adriamycin fremkaldt hjertetoksi citet indgives de aminosubstituerede steroider med formel XI og Δ9 (11*-steroiderne med formel VI oralt eller IV ved anvendelse af en dosis på fra ca. 0,05 til ca. 100 mg/kg/-døgn (oralt eller IV). De aminosubstituerede steroider med 30 formel XI og Δ9 -steroiderne med formel VI indgives fortrinsvis sammen med IV-adriamycin, eller individet forbehandles med de aminosubstituerede steroider med formel XI og Δ9 -steroiderne med formel VI.
Til prophylakse forud for og til forhindring af 35 skader efter neurologisk eller cardiovasculær kirurgi anvendes de aminosubstituerede steroider med formel XI og _
I DK 175347 B1 I
I 32 I
Δ9 (11)-steroiderne med formel VI ifølge standardbetingel- I
ser. Patienten kan forbehandles med en enkelt IV- eller IM- I
I -dosis umiddelbart ført kirurgi eller oralt før og efter I
I kirurgi. I
I 5 Til behandling af osteo arthritis eller rheumatoid I
I arthritis og andre betændelsessygdomme indgives de amino- I
I substituerede steroider med formel XI og -steroider- I
I ne formel VI oralt eller IM i doser på fra ca. 0,05 til I
I ca. 100 mg/kg/døgn, 1-4 gange dagligt. Oralt vil medika- I
I 10 mentet blive indgivet i et tidsrum på måneder eller år alene I
I eller sammen med andre steroidpræparater. Begyndelsesdosen I
I kan ved nogle kraftigt rheumatoide patienter indgives IV I
I og følges op med en iV-tildrypning i op til 24 timer eller I
I mere. Desuden kan intraarticulær indgift anvendes. I
I 15 Ved behandling af medikamentallergiske reaktioner I
I indgives de aminosubstituerede steroider med formel XI og I
I Δ9 (11)_steroiderne med formel VI oralt eller IV i en dosis I
I på fra ca. 0,05 til 100 mg/kg/døgn, indgivet 1-4 gange dag- I
I ligt oralt og IV. En typisk behandling vil være en begyn- I
I 20 delse-iv-belastningsdosis efterfulgt af oral dosering i I
I nogle dage eller mere. I
I Ved behandling af atherosclerose og emphysemaer I
I indgives de aminosubstituerede steroider med formel XI og I
I Δ9 -steroiderne med formel VI i en dosis på fra ca. I
I 25 0,05 til ca. 100 mg/kg/døgn, 1-4 gange dagligt i måneder I
I eller i årevis. I
I Ved behandling af dermatologiske betændelsestilstan- I
I de, herunder psoriasis, indgives de aminosubstituerede ste- I
I roider med formel XI og -steroiderne med formel VI I
I 30 oralt i en dosis på fra ca. 0,05 til ca. 100 mg/kg/døgn,
I 1-4 gange dagligt, eller påføres topisk som en creme, sal- I
I ve eller lotion eller en ækvivalent doseringsform i en I
I koncentration på fra ca. 0,05 til ca. 5% så længe, som det I
I er nødvendigt. Ved behandling af disse tilstande kan de I
I 35 aminosubstituerede steroider med formel XI og £?(ll)_s^e_ I
I roiderne med formel VI anvendes sammen med andre steroid- I
I præparater. I
33 DK 175347 B1
Til fremme af brandsårsheling og sårheling indgives de aminosubstituerede steroider med formel XI og -steroiderne med formel VI oralt eller IV i en dosis på fra ca. 0,05 til ca. 100 mg/kg/døgn, indgivet 1-4 gange dagligt 5 oralt og IV. En typisk behandling vil være en begyndelses--IV-belastningsdosis på fra 0,01 til 1 mg/kg efterfulgt af oral dosering i nogle dage.
De aminosubstituerede steroider med formel XI og Δ9 ^11)-steroiderne med formel VI er anvendelige til forhind-10 ring og behandling af stresssår og maveintoleranc forårsaget af sådanne medikamenter som ikke-steroide, antiinflam-matoriske forbindelser (NOSAC). Stresssår er sår, som udvikles, efter at man har været udsat for strenge betingelser, f.eks. trauma, forbrændinger, sepsis, ekstensiv kirurgi 15 og akut sygdom. Patienter i enheder til intensiv behandling er især udsat for udvikling af stresssår. Stresssår omfatter også læsioner, som kan føre til blødning i den øvre mave-tarm-kanal, og det er sandsynligt, at en sådan blødning forhindres eller standses af de her omhandlede forbin-20 delser. NOSAC omfatter sådanne medikamenter som ibuprofen, aspirin, indomethacin, naproxen og piroxicam, som sædvanligvis indtages mod analgesi, og som ofte er ledsaget af gastrointestinal intoleranc karakteriseret ved smerte og læsioner, som kan føre til blødning. De aminosubstituerede 25 steroider med formel XI og Δ* -steroiderne med formel VI indgives fortrinsvis ad oral vej, enten som tabletter, kapsler eller væsker, i doser, som varierer fra 5-500 mg, 2-4 gange dagligt. Behandlingen er enten præventiv, dvs. den påbegyndes, før der er dannet sår i patienter, som er 30 i fare for udvikling af sådanne læsioner, eller terapeutisk, dvs. når sårene en gang er dannet. I patienter, hvis kliniske tilstand udelukker, at de kan sluge de orale doseringsformer, indgives de aminosubstituerede steroider med formel XI og Δ9 -steroiderne med formel VI enten 35 gennem et nasogastrisk rør eller parenteralt, dvs. IV eller IM. De parenterale doser varierer fra ca. 1 til ca.
I DK 175347 B1 34
I 100 mg og kan indgives 1-4 gange dagligt eller ved IV. I
I Hos hunde er de aminosubstituerede steroider med I
I formel XI og Δ^-steroiderne med formel VI anvendelige I
I ved behandling af hovedtrauma og spinal trauma, interver- I
I 5 tebrale sygdomme (diskusprolaps), traumatisk chok, loppe- I
bid og andre allergier. I
I Hos heste er de aminosubstituerede steroider med I
I formel XI og -steroiderne med formel VI anvendelige I
I til behandling af indotoksisk eller septisk chok, som føl- I
I 10 ger efter kolik, forbehandling før kirurgi for kolik og I
behandling af "Founder" (laminitis). I
I Hos kvæg er de aminosubstituerede steroider med I
I formel XI og -steroiderne med formel VI anvendelige I
I til behandling af akut coliform mastitis, oksemastitis og I
I 15 akut allergisk reaktion mod vaccination via foderet. I
I Hos svin eller de aminosubstituerede steroider med I
I formel XI og -steroiderne med formel VI anvendelige I
I ved behandling af svinestresssyndrom og varmestresssyndrom. I
I Udtrykket "behandling" anvendes i nærværende beskri- I
I 20 velse bredt og omfatter både behandling af en eksisterende I
I tilstand og forhindring af, at samme tilstand indtræder, I
hvor dette er muligt, således som det er velkendt for fag- I
I folk på området. F.eks. kan de aminosubstituerede steroi- I
I der med formel XI og Δ^ -steroiderne med formel VI an- I
I 25 vendes til behandling af eksisterende asthmatilstande og I
I til forhindring af, at fremtidige tilstande indtræder. I
I F.eks. behandler de aminosubstituerede steroider med formel I
I XI og Δ^ -steroiderne med formel VI spinal trauma og I
I forhindrer afstødning af hudtransplantationer. I
I 30 Den nøjagtige dosering og indgiftshyppigheden af- I
I hænger af de specielt anvendte, aminosubstituerede steroi- I
I der med formel XI og Δ^ -steroider med formel VI, den I
I specielle tilstand, som behandles, sværhedsgraden af den I
I tilstand, som behandles, alderen, vægten og den almene I
I 35 fysiske tilstand af den specielle patient, andre medika- I
I menter, som individet eventuelt indtager, således som det I
35 DK 175347 B1 er velkendt for fagfolk på området, og som det kan bestemmes mere nøjagtigt ved måling af blodniveauet eller koncentrationen i patientens blod af aminosteroidet (formel I), det aromatiske steroid (formel II), Δ^-steroidet 5 (formel III), steroidet med reduceret A/B-ring (formel IV), Δ17 (20)_steroidet (formel V) og Δ^ -steroidet (formel VI) og/eller patientens reaktion på den specielle tilstand, som behandles.
10 DEFINITIONER OG KONVENTIONER.
De nedenfor angivne definitioner og forklaringer gælder for udtrykkene, således som de anvendes i hele nærværende beskrivelse, herunder patentkravene.
15 I. KONVENTIONER FOR FORMLER OG DEFINITIONER AF VARIABLE:
De kemiske formler, som repræsenterer forskellige forbindelser eller molekylære fragmenter i beskrivelsen og kravene, kan indeholde variable substituenter ud over direkte definerede, karakteristiske strukturtræk. Disse 2o variable substituenter er identificeret ved hjælp af et bogstav eller et bogstav efterfulgt af et numerisk indeks, f.eks. "Z" eller "R.", hvor "i" er et helt tal. Disse variable substituenter er enten monovalente eller divalente, dvs. de repræsenterer en gruppe, som er knyttet til 25 formlen ved hjælp af en eller to kemiske bindinger. F.eks. vil en gruppe Z repræsenterer en divalent variabel, hvis den er knyttet til formlen CH3-C(=Z)H. Grupper R^ og repræsenterer monovalente, variable substituenter, hvis de er knyttet til formlen CH^-CI^-C (R^) (Rj)!^. Når kemiske 30 formler er angivet på lineær måde, såsom de ovenfor angivne, er variable substituenter, som findes i parenteser, bundet til atomet umiddelbart til venstre for den variable substituent, som står i parentes. Når to eller flere på hinanden følgende variable substituenter står i paren-35 tes, er hver enkelt af de efter hinanden følgende variable substituenter bundet til det atom, som står umiddelbart til venstre, og som ikke står i parentes. I ovenstående
I DK 175347 B1 I
I 36 I
I formel er således både og bundet til det foranstil- I
I lede carbonatom. Ligeledes er for ethvert molekyle med et I
I fastlagt system for carbonatomnummerering, såsom steroi- I
I der, disse carbonatomer betegnet C^, hvor "i" er det hele I
I 5 tal, som svarer til carbonatomnummeret. F.eks. repræsente- I
I rer Cg 6-stillingen eller carbonatom nr. 6 i steroidkernen, I
I således som den traditionelt betegnes af fagfolk på områ- I
I det steroidkemi. På samme måde repræsenterer udtrykket "Rg" I
I en variabel substituent (enten monovalent eller divalent) I
I io i Cg-stillingen. I
I Kemiske formler eller dele deraf, som er vist på I
I lineær måde, repræsenterer atomer i en lineær kæde. Symbo- I
I let repræsenterer almindeligvis en binding mellem to I
I atomer i kæden, mere specifikt repræsenterer det en car- I
I 15 bon-carbon-binding. Således repræsenterer CH^-O-CI^-C(R^)Η- I
I -CH^ en 2-substitueret 1-methoxypropanforbindelse. På sam- I
I me måde repræsenterer symbolet en dobbeltbinding, I
I f.eks. CH2=C(R^)-O-CH^, og symbolet "s" repræsenterer en I
I tredobbelt binding, f.eks. HC=C-CH(R^)-CI^-CH^. Carbonyl- I
I 20 grupper er repræsenteret på en vilkårlig af to måder: I
I -CO- eller -C(=0)-, idet den første form foretrækkes for I
I simpelthedens skyld. I
I Kemiske formler for cycliske forbindelser (ring- I
I forbindelser) eller molekylære fragmenter kan gengives på I
I 25 lineær måde. Således kan forbindelsen 4-chlor-2-methyl- I
I pyridin gengives på lineær måde ved hjælp af N*=C(CH2)- I
I -CH«CC1-CH=C*H, med den konvention, at de atomer, som er I
I markeret med en stjerne (*), er bundet til hinanden, hvil- I
I ket resulterer i dannelsen af en ring. På samme måde kan I
I 30 det cycliske molekylfragment, 4-(ethyl)-1-piperazinyl I
I gengives ved -N*-(CHj) 2~N ~CH2_C*H2' I
I En cyclisk struktur (ringstruktur) for enhver for- I
I bindelse i nærværende beskrivelse definerer en oriente- I
I ring med hensyn til planet af ringen for substituenter, I
I 35 som er knyttet til hvert enkelt carbonatom i den cycliske
I forbindelse. I formler, som gengiver sådanne forbindelser, I
37 DK 175347 B1
er en substituent, som er knyttet til et carbonatom under I
ringens plan, identificeret som værende i α-konfiguratio- I
nen og er vist ved hjælp af tilknytning til carbonatomet via en brudt, stiplet eller punkteret linie, dvs. ved 5 hjælp af symbolet eller Den tilsvarende substituent tilknyttet over ringens plan er identificeret som værende i β-konfigurationen. Når en variabel substituent er divalent, kan valenserne være taget samme eller hver for sig eller begge dele i definitionen af den vari-10 able. F.eks. kunne en variabel knyttet til et carbonatom som -C(=R^)- være bivalent og være defineret som oxo eller keto (således at der dannes en carbonylgruppe (-C0)-) eller som to separat tilknyttede, monovalente variabel sub-stituenter α-R. . og β-R., . Når en bivalent variabel, R., X ]J 1K 1 15 er defineret som bestående af to monovalente variable sub-stituenter, er den konvention, som er anvendt til definition af den divalente variable,· at formen "α-R^ j i B-Rik" el-ler en variant deraf. I et sådant tilfælde er både a-R^j I og B"Rj^ knyttet til carbonatomet til dannelse af I 20 -C(a-Rij)Når f-eks. den bivalente variable Rg, I -C(=R,)-, er defineret som bestående af to monovalente I o I variable substituenter, er to monovalente variable substi- I tuenter a-Rg^:6"Rg2' *·· a-R69:^“R610' hvilket giver I -C(a-Rgl)(S-Rg2)-, .... -C(a-Rg9)(P-Rg10)-. På samme måde I 25 er for den bivalente variable R^, -C(=R.^)-, to mono- I valente variable substituenter a“Rm!^"RH2‘ For en I substituent, for hvilken der ikke eksisterer adskilte a- I og β-orienteringer (f.eks. på grund af tilstedeværelsen I af en carbon-carbon-dobbeltbinding i ringen), og for en I 30 substituent, som er bundet til et carbonatom, som ikke er I en del af en ring, anvendes ovenstående konvention også, I men betegnelserne α og S er udeladt.
I Ligesom en divalent variabel kan være defineret I som to separate, monovalente variable substituenter, kan I 35 to separate, monovalente variable substituenter være defi- I neret på den måde, at de sammen danner en divalent variabel.
I DK 175347 B1 38 H F.eks. kan i formlen (R^)H-C2(Rj)H- (C^ og C2 definerer I arbitrært hhv. et første og et andet carbonatom) R^ og Rj være defineret på den måde, at de sammen danner (1) en an- I den binding mellem eller C2 eller (2) en divalent grup- I 5 pe, såsom oxa (-0-), og derved beskriver formlen et epoxid.
I Når og Rj sammen danner en mere kompleks helhed, såsom gruppen -X-Y-, er orienteringen af helheden en sådan, at
I Οχ i ovennævnte formel er bundet til X, og er bundet til I
I Y. Ved konvention betyder således betegnelsen "... R^ og I
10 Rj sammen danner -CH2-CH2-0-C0t..." eh lacton, hvori car- I
I bonyl er bundet til C_. Ved betegnelsen "... R. og R. sam- I
^ J ^ I
I men danner -CH2-CH2-0-C0-..." betyder konventionen imidler- I
tid en lacton, hvori carbonyl er bundet til C^. I
I Carbonatomindholdet i variable substituenter er an- I
15 givet på en vilkårlig af to måder. Den første metode anven- I
I der et præfix til hele navnet på den variable, såsom "C^- I
I -C4", hvor både "1" og "4" er hele tal, som repræsenterer I
det minimale og maksimale antal carbonatomer i den variab- I
I le. Præfixet er adskilt fra den variable ved hjælp af en I
I 20 tankestreg. F.eks. repræsenterer "C^-C^-alkyl" alkyl med I
I 1-4 carbonatomer (herunder isomere former deraf, medmindre I
I det modsatte er udtrykkeligt angivet). Når dette enkelte I
præfix er anvendt, angiver præfixet hele carbonatomindhol- I
I det i den variable, som er defineret. Således beskriver I
I 25 C^C^-alkoxycarbonyl en gruppe CH^-(CH2) n~0-C0-, hvor η I
I er 0, 1 eller 2. Ved den anden metode er carbonatomindhol- I
I det i kun en del af definitionen angivet separat, ved at I
I "C^-Cj"-betegnelsen er sat i parentes og anbragt umiddel- I
bart foran den del af definitionen, som er defineret. Ved I
30 denne anden konvention har (C^-C^)-alkoxycarbonyl samme I
betydning som C2~C4-alkoxycarbonyl, fordi "C^-C^" kun re- I
fererer til carbonatomindholdet i alkoxygruppen. På sam- I
me måde gælder, at de to definitioner C2-Cg-alkoxyalkyl I
og (C^-Cj)-alkoxy-(C^-C^)-alkyl er forskellige, selv om I
35 de begge definerer alkoxyalkylgrupper med 2-6 carbonatomer, I
idet den førstnævnte definition tillader, at enten alkoxy- I
39 DK 175347 B1 eller alkyIdelen alene indeholder 4 eller 5 carbonatomer, medens den sidstnævnte definition begrænser begge disse grupper til 3 carbonatomer.
5 II. DEFINITIONER.
TLC refererer til tyndtlagschromatografi.
THF refererer til tetrahydrofuran.
DMF refererer til dimethylformamid.
DMA refererer til dimethylacetamid.
10 DBU refererer til 1,5-diazabicyclo[5,4,Ojundec- -5-en.
DBN refererer til 1,5-diazabicyclo[3,4,0]non-5-en.
DCC refererer til dicyclohexylcarbodiimid.
DDQ refererer til 2,3-dichlor-5,6-dicyano-l,4-I !5 -benzoquinon.
I HOBT refererer til 1-hydroxybenzotriazol.
I DMSO refererer til dimethylsulfoxid.
I p-TSA refererer til p-toluensulfonsyre.
I Saltopløsning refererer til en vandig, mættet na- I 20 triumchloridopløsning. Fysiologisk (normal) saltopløsning I refererer til en 0,9%'s vandig natriumchloridopløsning.
I UV refererer til ultraviolet spektroskopi.
I IR refererer til infrarød spektroskopi.
I NMR refererer til kernemagnetisk resonahsspektro- I 25 skopi (proton), kemiske skift er angivet i ppm (6) ned I ad feltet fra tetramethylsilan.
I MS refererer til massespektrometri udtrykt som I m/e eller masse/ændring-enhed. lM + H]+ refererer til den I positive ion af en stamforbindelse plus et hydrogenatom.
I 30 Aminosubstituerede steroider med formel XI refere- I rer til aminosteroider (formel la og Ib), aromatiske ste- I 16 I roider (formel II), Δ -steroider (formel Illa og Hib), I steroider med reduceret A-ring (formel IV) og ^-7(20)^ I -steroider (formel Va og Vb) samt farmaceutisk acceptable I 35 salte deraf og hydrater deraf.
I DK 175347 B1 I
I 40 I
I Steroiderne i eksemplerne er blevet chromatografe- I
I ret på 40-60 μπι silicagel ved lynchromatografi. I
I Det i eksemplerne anvendte HPLC-system er et system I
med parret ion, gradient, C-18. Opløsningsmiddel A er 1 g I
I 5 tert.butylammoniumphosphat i 900 ml puffer (pH-værdi 3) og - I
I 100 ml acetonitril. Opløsningsmiddel B er 1 g tert.butyl- I
I ammoniumphosphat i 1000 ml acetonitril. Strømningen er 1,5 I
I ml/minut. Gradienten er 90% A til 80% B i løbet af 25 minut- I
I ter. Påvisning er ved hjælp af UV-lys ved 254 nm. I
I io Fumarsyre refererer til (E)-2-butandisyre. I
I Ether refererer til diethylether. I
I Alkohol refererer til ethylalkohol. I
I Allyl refererer til 2-propan-l-yl. I
I ARDS refererer til det akute åndedrætssmertesyndrom I
I ig hos voksne. I
I IV refererer til intravenøs, herunder injektion, I
I infusion og kontinuerlig tildrypning. I
I IM refererer til intramuskulær. I
I IA refererer til intra arteriel. I
I 20 Farmaceutisk acceptable refererer til de egenska- I
I ber og/eller de stoffer, som er acceptable for patienten I
I ud fra et farmakologisk /toksikologisk synspunkt, herun- I
I der biotilgængelighed og patientaccept, eller for den frem- I
I stillende kemiker ud fra et fysisk-kemisk synspunkt med I
I 25 hensyn til sammensætning, formulering, stabilitet og isoler- I
I barhed. I
I Når der er anvendt opløsningsmiddelpar, er mængde- I
I forholdet mellem opløsningsmidlerne volumen/volumen. I
I K/ angiver, at der er to' mulige orienteringer for I
I 30 den tilknyttede gruppe, nemlig (1) α eller 8, når den er I
I knyttet til steroidringen, og (2) cis eller trans, når den I
I er knyttet til et carbonatom i en dobbeltbinding. I
I Vandig oparbejdning (organisk opløsningsmiddel, I
I tørringsmiddel) refererer til, at reaktionsblandingen kvæ- I
I 35 les med vand, fortyndes med det angivne organiske opløs- I
I ningsmiddel, det organiske lag skilles fra, det vandige lag I
41 DK 175347 B1 ekstraheres nogle gange med det organiske opløsningsmiddel, de forenede organiske lag tørres med det angivne tørringsmiddel, og det organiske opløsningsmiddel fjernes ved anvendelse af en rotationsinddamper ved formindsket tryk.
5 Basisk oparbejdning (organisk opløsningsmiddel, van dig base, tørringsmiddel) refererer til en oparbejdningsmetode, som er mage til den vandige oparbejdning, bortset fra at der anvendes den angivne vandige base i stedet for vand.
10 Sur oparbejdning (organisk opløsningsmiddel, orga nisk opløsningsmiddel, tørringsmiddel) refererer til, at reaktionsblandingen fortyndes med det først angivne organiske opløsningsmiddel, den organiske blanding ekstraheres nogle gange med IN saltsyre, de forenede sure lag gø-15 res basiske med fast natrium- eller kaliumhydroxid, den basiske blanding ekstraheres nogle gange med det andet angivne organiske opløsningsmiddel, de organiske faser tørres med det angivne tørringsmiddel, og opløsningsmidlet fjernes med en rotationsinddamper med formindsket tryk.
20 [NNNNNN-NN-N] refererer til registreringsnumre hos
Chemical Abstracts Service (CAS, Columbus, Ohio), hvor hvert enkelt N er et helt tal fra 0 til 9, men under udeladelse af indledende nuller i den 6-cifrede del af nummeret. Registreringsnumre tildeles kun en speciel kemisk for-25 bindelse af CAS, når der ifølge CAS-kriterier er tilstrækkeligt bevis for, at forbindelsen har vist sig at eksistere, og at den er blevet karakteriseret på en eller anden måde. Forbindelser offentliggjort fra ca. 1967 og indtil nu er offentligt registrerede, og registreringsnummeret 30 er nøglen til at finde referencer i CAS-databasen for en sådan registreret forbindelse. CAS-databasen er offentlig tilgængelig fra adskillige databaser, såsom STN International, System Development Corporation (SDC) Orbit Search Service, Lockheed Dialog, Bibliographic Retrieval Systems, 35 Questel, osv. CAS-registreringsnumre er medtaget i eksemplerne for nogle af de forbindelser, som er blevet registreret.
I DK 175347 B1 I
I 42 I
I Aldrich-vare refererer til en vare, som er anført I
I som værende til salg af Aldrich Chemical Co., P.0. Box 355, I
I Milwaukee, Wisconsin, 53201, USA, i deres katalog 1984- I
I -1985. I
I 5 I
I EKSEMPLER I
I Det antages, at en fagmand på området uden yderli- I
I gere detaljer ved anvendelse af ovenstående beskrivelse I
I kan udøve den foreliggende opfindelse i fuld udstrækning. I
I 10 De efterfølgende detaljerede eksempler beskriver, hvorle- I
I des de forskellige forbindelser fremstilles, og/eller hvor- I
I ledes de forskellige fremgangsmåder ifølge opfindelsen gen- I
I nemføres, og de skal kun betragtes som illustrative og ik- I
I ke som begrænsninger på nogen som helst måde af ovenståen- I
I 15 de beskrivelse. Fagfolk på området vil omgående erkende I
I hensigtsmæssige variationer i metoderne, både med hensyn I
I til reaktanterne og med hensyn til reaktionsbetingelser I
I og -teknik. I
I FREMSTILLING A-l. Methyl-[2-(methyl-2-pyridinylamino)- I
I 20 -ethyl] -amin._ I
I En blanding af 25 g N,N'-dimethylethylendiamin og I
I 1,3 g 2-chlorpyridin opvarmes til 85°C under omrøring i I
I 18 timer. Overskydende dimethylethylendiamin fjernes ved I
I destillation ved formindsket tryk. Destillationsremanen^ I
I 25 sen deles mellem 150 ml ethylacetat og 100 ml vand. Den I
I organiske fase skilles fra, tørres over natriumsulfat, og
I det organiske opløsningsmiddel fjernes ved formindsket I
I tryk til opnåelse af forbindelsen i overskriften. I
I FREMSTILLING A-2. 2-Carboxy-l-piperidin. I
I 30 [535-75-1], se Aldrich-vare P4,585-0. I
I FREMSTILLING A-3. 4-(2-Furonylcarbonyl)-piperazin. I
I Se eksempel 6B. I
I FREMSTILLING A-5. 4-(2-Pyridinyl)-piperazin. I
I [34803-66-2], se FR-patentskrift nr. 7253 Μ. I
I 35 FREMSTILLING A-7. 4-(2-Pyridinylmethy1)-piperazin. I
I [55579-01-6], se EP-patentskrift nr. 49.683. I
43 DK 175347 B1 FREMSTILLING A-8. 4-(6-Methoxy-2-pyridinyl)-piperazin.
[51047-54-2], se CA-patentskrift nr. 979.894. FREMSTILLING A-9. 4-[(3-Hydroxy-2-pyridinyl)-methyl]- -piperazin.
5 En blanding af 2,3 g tert.butyloxycarbonylpiperazin, 0,98 g 3-hydroxypyridin, 2,0 ml formaldehyd (37%) og 25 ml absolut alkohol opvarmes til 78°C i 44 timer. Ethanolen fjernes ved formindsket tryk, og remanensen deles mellem 150 ml chloroform og 100 ml 0,1N natriumcarbonat. Den van-10 dige fase ekstraheres med 100 ml chloroform. De organiske faser forenes og vaskes med saltopløsning, tørres over natriumsulfat og koncentreres til et fast stof. Det faste stof opløses i chloroform og chromatograferes på en lynkolonne ved anvendelse af 150 g silicagel og eluering med 15 ethylacetat/methanol/ammoniumhydroxid (9,9/0,8/0,2). De rigtige fraktioner slås sammen og koncentreres til opnåelse af 4-[(3-hydroxy-2-pyridinyl)-methyl]-1-piperazin-carboxylsyre-tert.butyloxyester. Dette materiale opløses i 10 ml methylenchlorid og afkøles til 0°C i et is/vand-20 -bad. 10 ml trifluoreddikesyre tilsættes i løbet af 3 minutter. Blandingen omrøres ved 0°C i 30 minutter og får derefter lov at varme op til 20-25°C i 1 time. Opløsningsmidlerne fjernes ved formindsket tryk, og remanensen deles mellem 100 ml chloroform og 100 ml mættet natriumbicarbo-25 nat. Den vandige fase ekstraheres to gange med 75 ml chloroform. De organiske faser forenes, tørres over natriumsulfat og koncentreres til en olie. Den vandige bicarbo-natfase ekstraheres med ethylacetat i 48 timer. Ethylace-tatet fjernes ved formindsket tryk og efterlader en olie.
30 Disse olier forenes til opnåelse af titelforbindelsen, smp. 254°C, MS 193 (elektronbombardement) m/e.
FREMSTILLING A-10 4-[6-(1-Pyrrolidinyl)-2-pyridinyl]- -piperazin.
En opløsning af 10 g 2,6-dichlorpyridin og 25 g 35 piperazin i 30 ml pyridin omrøres ved 65°C i 3 timer og ved 20-25°C natten over. Reaktionsblandingen koncentreres,
44 I
DK 175347 B1 I
og remanensen deles mellem ether og vandigt kaliumcar- I
bonat. Den organiske fase skilles fra, vaskes med salt- I
opløsning, tørres over natriumsulfat og koncentreres. I
Remanensen sættes til 15 g pyrrolidin og 100 ml pyridin I
5 og opvarmes til 100°C i 6 døgn. Reaktionsblandingen kon- I
centreres. Remanensen deles mellem methylenchlorid og I
vandigt natriumbicarbonat. Den organiske fase skilles I
fra, tørres og koncentreres. Remanensen chromatograferes I
på silicagel under eluering med methanol/ammoniumhy- I
10 droxid/methylenchlorid (15/1/84). De rigtige fraktioner I
slås sammen og koncentreres til opnåelse af titelfor- I
bindeisen, NMR (CDC13) 1,9, 2,9, 3,4, 5,75, 6,5, 7,3 S . I
FREMSTILLING A-ll. 4-[3-Amino-6-(diethylamino)-2-pyri- I
15 dinyl]-pipera2in. I
3,29 ml diethylamin sættes dråbevis i !.løbet af I
1 time til en blanding af 6,13 g 2,6-dichlor-3-nitro- I
pyridin, 100 ral acetonitril og 5,2 g kaliumcarbonat, I
20 som i forvejen er afkølet til 0°C. Den resulterende I
blanding får lov til langsomt at opvarmes til 20-25°C I
og omrøres i 16 timer. Blandingen filtreres, filtratet I
forenes med 12,2 g piperazin og 6,0 g kaliumcarbonat. I
Den resulterende blanding opvarmes under tilbagesvaling I
25 i 24 timer og får lov at køle af til 20-25°C. Vandig I
oparbejdning (methylenchlorid, vask af organiske lag I
med vand og kaliumcarbonat) og rensning ved lynchroma- I
tografi over silicagel under eluering med methylenchlo- I
rid/methanol (20/1 til 5/1)., forening og koncentrering I
30 af de rigtige fraktioner giver 6-N,N-diethylamino-3- I
-nitro-2-(1-piperazinyl)-piperidin. I
En blanding af 21,8 g 6-N,N-diethylamino-3-nitro- I
-2- (l-piperazinyl)-piperidin, 275 ml ethanol, 27 ml I
1,2 N saltsyre og 5,25 g palladium på trækul (10%) ud- I
2 I
35 sættes for hydrogen ved 3,5 kq/cm i en Parr-kolbe.
45 DK 175347 B1
Efter 16 timer filtreres remanensen gennem celite, koncentreres og deles mellem chloroform og 5%'s natriumhydroxid. Den organiske fase skilles fra, tørres over ka-liumcarbonat, koncentreres, og remanensen ledes gennem 5 en prop af silicagel under eluering med chloroform/me- thanol/ammoniumhydroxid {4/1/0,25) . De rigtige fraktioner slås sammen og koncentreres til opnåelse af titelforbindelsen, IR (nujol) 3309, 2967, 2828, 1581, 1474, 1451, 1258 og 80 cm"1, NMR (CDCl-j) 1,05, 2,9-3,1, 3,2, 10 3,2-3,4, 6,25 og 6,94 ; MS (elektronbombardement) 2,49, 2,20, 207, 193, 177 og 163.
FREMSTILLING A-13 4-[6-(Diethylamino)-3-(dimethylamino)- -2-pyridinyl]-piperazin.
15 0,5 g natriumcyanoborhydrid sættes til en blanding af 1,1 g 3-amino-6-N,N-diethylamino-2-((4-tert.butyl-carbamat)-piperazin-l-yl)-piperidin, 11 ml formalin (37%'s) og 33 ml acetonitril. Blandingen omrøres i 24 ti-20 mer ved 20-25°C, og basisk oparbejdning (chloroform, natriumcarbonat, natriumsulfat) og lynchromatografi over silicagel under eluering med hexan/ethylacetat (4/1) giver den beskyttede form af titelforbindelsen. 967 ml beskyttet amin, 20 ml ethylacetat og 50 ml 3,0 N salt-25 syre omrøres i 3 timer ved 20-25°C. Basisk oparbejdning (chloroform, 10%'s natriumhydroxid, natriumcarbonat) giver titelforbindelsen IR (nujol) 3289, 2935, 2820, 1589, 1566, 1479, 1445, 1429, 1373, 1263, 1236 og 940 cm"1; NMR (CDCl-j) 2,9-3,1, 3,3-3,5, 3,51, 6,06 og 30 7,10 S .
35
DK 175347 B1 I
46 I
FREMSTILLING A-14 4-[4,6-Bis-(2-propenylamino)-1,3,5- I
-triazin-2-yl]-piperazin. I
En opløsning af 10,44 g 2-chlor-4,6-bis-(2- I
5 -propenylamino)-1,3,5—triazin og 15,95 g piperazin i I
150 ml DMF opvarmes under tilbagesvaling i ca. 18 ti- I
mer. Reaktionsblandingen afkøles og opbevares ved 5°C, I
og krystaller udfældes. Den opløselige fraktion koncen- I
treres, og remanensen ekstraheres med ethylacetat. Eks- I
10 trakterne vaskes med vandigt kaliumcarbonat, 50% salt-
opløsning og tørres over magnesiumsulfat og koncentreres I
til opnåelse af en gummi. Chromatografi på 400 g silica- I
gel og eluering (fraktioner på 200 ml) med 20%'s ace- I
tone/methylenchlorid giver formamidet. 9,2 g af formand- I
15 det i 200 ml methanol opvarmes til tilbagesvaling, af- I
køles derefter under nitrogen og blandes med 4 ml 45%'s I
kaliumhydroxidopløsning. Blandingen opvarmes under til- I
bagesvaling i ca. 20 timer, afkøles derefter og koncen- I
treres. Remanensen deles mellem ethylacetat og vand. I
20 De organiske ekstrakter vaskes med vand og saltopløs-r I
ning, tørres over magnesiumsulfat og koncentreres til H
opnåelse af en gummi. Krystallisation fra 50 ml carbon- H
tetrachlorid giver titelforbindelsen, smp. 93-94,5°C. I 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
FREMSTILLING A-15 4-[2,6-Bis-(diethylamino)-4-pyrimi- I
2
dinyl]-piperazin. H
3
Se eksempel 0. H
4
FREMSTILLING A-16 4-[6-Amino-4-(diethylamino)-2-pyri- I
5
midiny1]-piperazin. I
6 7 3,59 g tørt piperazin og 1,55 g 2-amino-4-diethyl- Η 8
amino-6-chlorpyrimidin opvarmes til 100°C i 20 ml ethy- I
9
lenglycol i 4 timer. Blandingen deles mellem methylen- I
10
chlorid og vandigt natriumbicarbonat. Faserne adskilles, I
11 47 DK 175347 B1 den organiske fase tørres med natriumsulfat og koncentreres. Remanensen chromatograferes på silicagel under eluering med ethylacetat til 1% methanol/ethylacetat til 20% methanol/1% ammoniak/ethylacetat. De rigtige 5 fraktioner slås sammen og koncentreres til opnåelse af titelforbindelsen, TLC (ethylacetat/O,5% ammonium-hydroxid) = 0,7.
FREMSTILLING A-17. 4-[2,6-Bis-(dimethylamino)-4-pyri- 10 midinyl]-piperazin.
En blanding af 16,6 g dimethylamin (25% i vand), 20 g triethylamin og 8,3 g 1,3,5-trichlorpyrimidin i 100 ml ethanol omrøres ved 20-25°C i 2 timer. Blanding-15 en opbevares ved 0°C natten over. Yderligere dimethyl- aminopløsning (2 g) tilsættes, og reaktionsblandingen omrøres ved 20-25°C i 2 timer. Blandingen deles mellem methylenchlorid og vandigt natriumbicarbonat. Den organiske fase tørres over natriumsulfat og koncentreres.
20 Remanensen chromatograferes over silicagel under elue ring med 10% ethylacetat/hexan til opnåelse af rent 2,4-bis-[dimethylamino]-6-chlorpyrimidin. Dette bis--additionsprodukt opvarmes med 2,6 g piperazin i 100 ml ethanol i 1 time. Blandingen deles mellem methylenchlorid 25 og vandigt natriumbicarbonat. Faserne adskilles, den or ganiske fase tørres over natriumsulfat og koncentreres.
Remanensen krystalliseres fra ether og hexan til opnåelse af titelforbindelsen, NMR (CDCl^) 2,05, 3,0, 3,75 og 5,7 8-30 FREMSTILLING A-18. 4-[2-(Diethylamino)-6-(l-pyrrolidinyl·)- -4-pyrimidinyl]-piperazin.
En opløsning af 4,10 g 2-diethylamino-4-pipera-35 zino-6-chlorpyrimidin i 4,10 g pyrrolidin opvarmes til
I DK 175347 B1 I
I 48 I
I 100°C i 12 timer. Blandingen koncentreres, og remanen- I
I sen deles mellem vandigt natriumbicarbonat og methylen- I
I chlorid. Faserne adskilles, og den organiske fase tør- I
res og koncentreres til opnåelse af titelforbindelsen, I
I 5 NMR (CDC13) 1,15, 1,90, 2,90, 3,45, 3,70 og 4,75 . I
I FREMSTILLING A-19. 4-[2,6-Bis-(4-methyl-l-piperazjnyl)- I
I -4-pyrimidinyl]-piperazin. I
10 Trichlorpyrimidin sættes i portioner til en iskold I
opløsning af 40 g N-methylpiperazin i 200 ml ethanol. I
I Derefter opvarmes Blandingen til 60°C i 2 timer. Bian- I
H dingen koncentreres og chromatograferes på silicagel I
I med 2-5% methanol og methylenchlorid til opnåelse af I
H 15 2,4- [4-methylpiperazino]-6-chlorpyrimidin. Dette mate- I
I riale opvarmes ved 130°C i 30 ml vand med 32 g pipera- I
I zin i en Parr-bombe i 20 timer. Produktet deles mellem I
H methylenchlorid og vandigt natriumcarbonat. Faserne ad- I
H skilles, og den organiske fase tørres over natriumsul- I
20 fat og koncentreres til opnåelse af titelforbindelsen, I
H TLC (methylenchlorid/methanol/ammoniumhydroxid, I
91,5/8/0,5) R = 0,3. . I
I FREMSTILLING A-20. 4-[2-(Diethylamino)-6- (4-methyl- ,- I
I 25 -1-piperazinyl)-4-pyrimidinyl]- I
I -piperazin. I
I 10 g 2-diethylamino-4,6-dichlorpyrimidin I
omsættes med 14,45 g piperazin i 200 ml ethanol og til- I
30 bagesvales i 2 timer. Blandingen koncentreres, og piro- I
duktet isoleres ved silicagelchromatografi, hvilket gi- I
I ver 2-diethylamino-4-piperazino-6-chlorpyrimidin. 8 g I
I 2-diethylamino-4-piperazino-6-chlorpyrimidin og 8 g I
N-methylpiperazin opvarmes tørt til 70°C i 16 timer. I
I 35 I
i - - — .,m - *ΓΤ~ ' ^'L-i_- DK 175347 B1 49
Derefter tilsættes 2,5 ml vand, og blandingen opvarmes til 100°C i 50 timer. Blandingen chromatograferes på silicagel, og de rigtige fraktioner slås sammen og koncentreres til opnåelse af titelforbindelsen 5 NMR (CDC13) 1,15, 2,80, 2,85, 2,90, 3,30, 3,70 og 4,95 6.
FREMSTILLING A-21. 4-[2-(Dlethylamino)-6-(l-piperi- dinyl)-4-pyrimidinyl}-piperazin.
10
En opløsning af 4 g 2-diethylamino-4,6-dichlor-pyrimidin i 6 g piperidin opvarmes til 80°C i 20 minutter. Blandingen omrøres ved 20-25°C i 15 timer og deles derefter mellem methylenchlorid og vandigt na-15 triumcarbonat. Faserne adskilles, den organiske fase tørres over natriumsulfat og koncentreres. Remanensen og 8 g piperazin tilbagesvales i 100 ml pyridin i 6 timer. Reaktionsblandingen deles mellem methylenchlorid og vandigt kaliumcarbonat. Den organiske fase tørres 20 over natriumsulfat, koncentreres til en remanens, som chromatograferes på silicagel under eluering med methylenchlorid til 6% methanol/1% ammoniumhydroxid/methy-lenchlorid. De rigtige fraktioner slås sammen og koncentreres til opnåelse af titelforbindelsen NMR (CDCl^) 25 1,15, 1,53, 2,90, 3,45 og 4,95 S.
FREMSTILLING A-22. 4-[2,6-Bis-(1-pyrrolidinyl)-4-pyri mi di ny 1 ] -piperazin.
3° En opløsning af 80 g pyrrolidin i 500 ml THF
afkøles i et is-vand-bad og omrøres mekanisk under nitrogen. Med en sprøjtepumpe tilsættes 50 g 2,4,6-tri-chlorpyrimidin i løbet af 35 minutter. Reaktionsblandingen omrøres i isbadet i 1 time og opvarmes derefter 35 I DK 175347 B1
I 50 I
I til 20-25°C i løbet af 4 timer. 100 ml pyridin sættes I
til reaktionsblandingen, og blandingen omrøres ved I
I 20-25°C natten over. Reaktionsblandingen koncentreres. I
Remanensen deles mellem methylenchlorid οσ vandigt na- I
5 triumbicarbonat. Den organiske fase koncentreres, og I
I remanensen chromatograferes på silicagel (10% ethyl- I
acetat/hexan) til opnåelse af 51 g krystallinsk 2,4- I
I -bis-[pyrrolidino]-6-chlorpyrimidin. Umiddelbart efter I
I den indledende tilsætning af reagenser ses to pletter I
10 med 25% ethylacetat på en silicagelplade. Dette er 2- I
og 4-additionsprodukterne. Bis-produktet dannes i ti- I
dens løb. De flytter sig mellem disse to første plet- I
ter. 51 g produkt omsættes med 40 g piperazin i 40 ml I
I tørt pyridin ved 100°C i 50 timer. Reaktionsblandingen I
I 15 koncentreres, remanensen deles mellem methylenchlorid I
I og natriumbicarbonatopløsning. Den organiske fase tør- I
H res og koncentreres. Remanensen chromatograferes på si- I
H I
licagel under eluering med methylenchlorid til 10% I
I methanol/1% ammoniak/methylenchlorid til opnåelse af ti- I
I 20 telforbindelsen, NMR (CDC13) 1,90, 2,9, 3,35 og 4,80 S. I
I FREMSTILLING A-23. 4-[2,6-Bis-(morpholino)-4-pyrimidi- I
I nyl]-piperazin I
I 25 En opløsning af 160 g morpholin i 1000 ml methy- I
I lenchlorid behandles dråbevis med 100 g 2,4,6-trichlor- I
I pyrimidin.. Reaktionskolben neddyppes i et is-vand-bad. I
I Efter 1 times forløb tilsættes 300 ml pyridin. Reak- I
I tionsblandingen omrøres i 2 døgn og koncentreres. Re- I
I 30 manensen deles mellem methylenchlorid og vandigt natrium- I
bicarbonat. Remanensen chromatograferes på silicagel I
I (10% ethylacetat/hexan til 25% til methylenchlorid) til I
I opnåelse af 2,4-[bis-morpholino]-6-chlorpyrimidin. I
I En opløsning af 40 g 2,4-[bis-morpholino]-6-chlorpyri- I
I 35 I
midin og 34 g piperazin i 60 g pyridin opvarmes til I
DK 175347 B1 I
51 I
100°C i 24 timer. Blandingen deles mellem methylenchlo- I
rid og vandigt kaliumcarbonat. Den organiske fase fil- I
treres gennem natriumsulfat og koncentreres. Remanen- I
sen chromatograferes (methylenchlorid til 4% methanol/- I
5 1% ammoniumhydroxid/methylenchlorid) til opnåelse af I
titelforbindelsen, NMR (CDCl^) 2,90, 3,50, 3,75, I
3,80 og 5,10 I
FREMSTILLING A-24. 4-[2,6-Bis-(allylamino)-4-pyrimidi- I
10 nyl]-piperazin. I
Ved at følge den almene fremgangsmåde for frem- I
stilling A-22 og foretage ikke-kritiske variationer, I
men anvende allylamin i stedet for pyrrolidin fås titel- I
15 forbindelsen. I
I FREMSTILLING A-25. 4-(2-Pyrimidlnyl)-piperazin [20980-22-7] I
I Se US-patentskrift nr. 4.409.223. I
I 20 FREMSTILLING A-26. 4-[4,6-Bis-(diethylamino)-2-pyrimidi- I
I nyl)-piperazin. I
I 80 g diethylamin omsættes med 50 g trichlorpyri- I
I midin i THF. Omsætningen efter chromatografi giver en I
I 25 blanding af mono- og di-additionsproduktet. Dette ma- I
I teriale opløses i 58 g pyridin og omsættes med 35 g I
I diethylamin ved 50°C i 3 timer. Reaktionsblandingen kon- I
I centreres til en remanens. Remanensen deles mellem me- I
I thylenchlorid og vandigt natriumbicarbonat. Den orga- I 30 niske fase skilles fra og koncentreres. Remanensen chro- I matograferes på silicagel under eluering med ethylacetat/- I hexan (10/901. De rigtige fraktioner slås sammen og kon- I centreres til opnåelse af 2,4-bis-[diethylamino]-6-chlor- I pyrimidin. Dette materiale opløses i 100 g pyridin og I 35 Η
I DK 175347 B1 I
I 52 I
I omsættes med 40 g piperazin ved 100°C i 50 timer- I
I Ved at følge ovenstående oparbejdningsproces opnås ti- I
I telforbindelsen NMR (CDCl^) 1,15, 2,90, 3,45 og 4,9 5. I
I 5 FREMSTILLING A-27. 4-(3,6-Dimethylpyraziny1)-pipe- I
I razin [59215-42-8] I
I Se CA-patentskrift nr. 979.894. I
I FREMSTILLING A-28. 4-[(5-Methyl)-4-phenyl-4H-l,2,4- I
I 10 ^triazol-3-yl]-piperazin. I
En blanding af 4,16 g 3-brom-5-methyl-4-phenyl- I
I -4H-1,2,4-triazol, 15,07 g piperazin og 20 ml pyridin I
I omrøres ved 100°C linder nitrogen i 22 timer. Reaktionen I
15 overvåges ved TLC (8% methanol/methylenchlorid), og I
I efter dette tidsrum sker der ingen ændring. Derefter an- I
I bringes blandingen i en Parr-bombe og opvarmes i et olie- I
I bad til 180°C i 24 timer. Trykket i bomben stiger med I
I 2 I
2,8 kg/cm . Blandingen oparbejdes ved at deles mellem I
I 20 chloroform og vand. Den organiske fase vaskes to gange I
I med mættet vandigt natriumbicarbonat og 2 gange med salt- I
I opløsning, tørres over natriumsulfat og koncentreres til I
I et fast stof. Produktet omkrystalliseres i ethylacetat, I
I MS [M + H] + 243,1484. I
I 25 I
I FREMSTILLING A-29. 4-(Benzo[b]-thien-2-yl)-piperazin. I
I 5 g 2:-chlorbenzothiazol opvarmes i 75 ml ethanol I
I med 3,05 g piperazin i 20 timer. Blandingen deles mel- I
I 30 lem methylenchlorid/ether og vandigt natriumbicarbonat. I
I Den organiske fase skilles fra, tørres med natriumsul- I
I fat og koncentreres til opnåelse af titelforbindel- I
I sen. I 1
35 I
53 DK 175347 B1 FREMSTILLING A-30. 4-(2-Methoxyphenyl)-piperazin.
[35386-24-4], se Aldrich-vare M2,260-1, FREMSTILLING A-31. 4-(4-Methoxyphenyl)-piperazin.
5 [70849-64-8], se Aldrich-vare M2,300-4.
FREMSTILLING A-32. 4- [ (3,4-Diinethoxyphenyl·) -methyl] - -piperazin.
Se FR patentskrift nr. 7031 M.
10 FREMSTILLING A-33. 4-(4-Fluorphenyl)-piperazin.
[2252-63-3], se Aldrich-vare 19.133-7.
FREMSTILLING A-34. 4~[2-Amino-5-(l-pyrrolidinyl)-15 -phenyl]-piperazin.
I 2,0 ml pyrrolidin sættes til en blanding af 4,50 g I 2,4-dichlornitrobenzen, 25 ml acetonitril og 4,90 g
I kaliumcarbonat. Efter omrøring i 48 timer ved 20-25°C
I 20 giver basisk oparbejdning l-nitro-2-piperazinyl-4- I -pyrrolidinylbenzen.
I En blanding af 4,57 g. l-nitro-2-piperazinyl-4- I -pyrrolidinylbenzen.
I En blanding af 4,57 g l-nitro-2-piperazinyl-
I 25 -4-pyrrolidinylbenzen, 110 ml ethanol, 6 ml 1,2 N
I saltsyre og 1 g palladium på kul (10%) udsættes for I . λ I hydrogen med et tryk på 3,6 kg/cnr ved 20-25°C i en 1
Parr-kolbe. Efter 16 timers forløb (total optagelse I 2 I 3,4 kg/cm ) filtreres blandingen. Basisk oparbejdning I - 30 (chloroform, kaliumcarbonat) og kolonnechromatografi I på 50 g silicagel under eluering med chloroform/me- I thanol (4/1) giver titelforbindelsen som en olie, I IR (nujol) 3315, 2947, 2816, 1512, 1258, 1001 og I 753 cm“2,NMR (CDC13) 1,8-2,0, 2,9-3,2, 6,52 og I 35 2
I DK 175347 B1 I
I 54 I
I 6,6-6,8 , MS (elektronbombardement) 246, 204 I
I og 189. I
I FREMSTILLING A-35. 4-[[4-(dimethylamino)-phenyl]- I
5 methyl]-piperazin. I
I Se US-patentskrift nr. 4.421.753. I
I FREMSTILLING A-36. 4-Hydroxy-4-[4-(trifluormethyl)- I
I -phenyl]-piperazin. I
I 10 [39757-71-6], se US-patentskrift nr. 3.936.464. I
I FREMSTILLING A-37. (2-Diethylaminoethyl)-amin. I
I [111-74-0], se Aldrich-vare 12,694-2. I
I 15 FREMSTILLING A-38. [2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-ethyl]- I
I -amin. I
I [120-20-7], se Aldrich-vare D13,620-4. I
I FREMSTILLING A-39. [2-(2,4-Dimethoxyphenyl)-1-methyl- I
I 20 ethyl] -amin. I
I Se J. Pharm. Sci. 60, 1232 (1971). I
I FREMSTILLING A-40. [2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-ethyl]- I
I -[3,4,5-trimethoxyphenyl)-methyl]- I
I 25 -amin. I 1
En blanding af 2,87 g 3,4-dimethoxyphenylamin, I
I 3,15 g 3,4,5-trimethoxybenzaldehyd, 100 ml benzen og I
I 276 ml p-TSA opvarmes under tilbagesvaling i et I
I 30 Dean-Stark-apparat. EfterM6 timers forløb får bian- I
I dingen lov at køle af til 20-25°C. Basisk opvarbejd- I
ning (methylenchlorid, natriumbicarbonat, magnesium- I
sulfat), giver en imin. 1,2 g natriumborhydrid tilsættes I
i nogle portioner i løbet af 2 timer til iminen i 65 ml I
35 I
55 DK 175347 B1 methanol og 7,4 ml 1,2 N saltsyre. Efter 3 timers forløb giver sur oparbejdning (ether, chloroform, natriumcarbonat) titelforbindelsen som en olie IR (nujol) 2939, 1591, 1516, 1463, 1420, 1236 og 1128 cm"1, NMR (CDCl-j) 2,7-3,0, 5 3,7-4,0 og 6,5-6,9 , MS (kemisk 'ionisation) [M + H]+ 360, 199, 182, 181.
FREMSTILLING A-41. [2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-ethyl]- -[4-(dimethylamino)-phenyl]-methyl]-10 -amin.
[13159-97-2], se Chem. Abst. 65:7001f.
FREMSTILLING A-4 2. [(3,4-Dlhydroxyphenyl) -methyl]- -[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl]-15 -amin.
En blanding af 1,25 g 3,4-dihydroxybenzaldehyd, 3,5 g tetrabutyldimethylcelylchlorid, 10 ml dimethylform- o ' amid og 1,54 g imidazol omrøres i 18 timer ved 20-25 C.
20 Blandingen fortyndes med ether og vaskes successivt med fortyndet saltsyre og fortyndet natriumbicarbonat. Den organiske fase skilles fra og tørres over magnesiumsulfat og koncentreres til opnåelse af en olie som er homogen ved TLC. 3,3 g af olien, 1,77 g 3,4-dimethoxyethyl-25 amin, 50 ml toluen og 150 ml p-TSA opvarmes under tilbagesvaling i et Dean-Start-apparat i 24 timer. Derefter får opløsningen lov at køle af til 20-25°C, 35 ml methanol, 4,2 ml 1,2 N saltsyre og 1 g natriumborhydrid tilsættes.
Efter 2 timers forløb koncentreres blandingen, basisk 30 oparbejdning (chloroform, natriumcarbonat, natriumsulfat), giver en forbindelse, som renses ved lynchromatografi over silicagel under eluering med chloroform/methanol (30/1).
De rigtige fraktioner slås sammen og koncentreres til opnåelse af titelforbindelsen som en olie, IR {nujol) 35 Η
I DK 175347 B1 I
I 56 I
I 2931, 2858, 1511, 1297, 1259, 909, 840 og 782 cm-1, I
I NMR (CDC13) 0,19, 0,99, 2,7-2,9, 3,68, 3,87 og 6,6- I
I -6,9 , MS {kemisk ionisation) [M + H)+ 532, 386, I
I 351. - I
I 5 I
I FREMSTILLING A-43. (2-Pyridinyl)-methyl. I
I [3731-51-9], se Aldrich-vare A6,520-4. I
I FREMSTILLING A-44. 4-[2-[4-[2,6-Bis-(1-pyrrolidinyl)- I
I 10 -4-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]- I
I -ethyl]-piperazin. I
I Adskillige portioner di-tert.butyl-dicarbonat I
I {17,7 g) sættes til en omrørt blanding af 10,6 g I
I T5 2-hydroxyethylpiperazin i 300 ml ether. Blandingen om- I
I røres ved 20-25°C i 1,5 timer og vaskes derefter med I
I 200 ml 5%'s natriumhydroxid, 200 ml saltopløsning, tør- I
I res over natriumsulfat og filtreres. Det organiske op- I
I løsningsmiddel fjernes ved formindsket tryk til opnåelse I
I 20 af en olie. Olien lynchromatograferes på 100 g silicagel I
I under eluering med ethylacetat/methanol/ammoniumhydroxid I
I (9,5/0,4/0,1). De rigtige fraktioner slås sammen og kon- I
I centreres til opnåelse af det N-beskyttede 2-hydroxy- I
I ethylpiperazin. I
I 25 I
I 30 I
I 35 I
57 DK 175347 B1 I 3,0 g N-beskyttet 2-hydroxyethylpiperazin, 1,42 g I triethylamin og 30 ml methylenchlorid afkøles til 0°C i I et isbad under nitrogen. En blanding af 1,64 g methansul- I fonylchlorid og 30 ml methylenchlorid tilsættes dråbevis I 5 i løbet af 10 minutter. Kølebadet fjernes, og blandingen I får lov at varme op til 20-25°C i 30 minutter. Derefter I vaskes blandingen med 60 ml vand, tørres over natriumsul- I fat, og opløsningsmidlet fjernes til opnåelse af råt me- I sylat. 4,23 g 4-(2,6-bis-(1-pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl]- I 10 -piperazin, 1,93 g kaliumcarbonat og 150 ml acetonitril I sættes til det rå mesylat. Blandingen opvarmes under til- I bagesvaling i 18 timer. Acetonitrilet fjernes ved formind- I sket tryk, og remanensen fordeles mellem 200 ml chloro- I form og 200 ml vand. Faserne adskilles, den organiske fase I 15 vaskes med saltopløsning, tørres over natriumsulfat, og I opløsningsmidlet fjernes ved formindsket tryk til opnåelse I af en olie. Olien lynchromatograferes på 200 g silicagel I med ethylacetat/methanol/ammoniumhydroxid (9,5/0,4/0,1).
I De rigtige fraktioner slåes sammen og koncentreres til I 20 opnåelse af den N-beskyttede form af titelforbindelsen som et fast stof, smp. 148-149°C.
0,75 g af dette faste stof i 10 ml methylenchlorid omrøres og afkøles til 0°C i et is/vand-bad. 10 ml tri-fluoreddikesyre tilsættes dråbevis i løbet af 5 minutter.
25 Kølebadet fjernes, og blandingen omrøres ved 20-25°C i 1 time. Det organiske opløsningsmiddel fjernes ved formindsket tryk, og remanensen fordeles mellem 50 ml methylenchlorid og 50 ml 10%'s natriumhydroxid. Den organiske fase skilles fra og tørres over natriumsulfat. Opløsnings-30 midlet fjernes til opnåelse af titelforbindelsen.
Fremstilling A-45. 4-[4,6-Bis-(1-pyrrolidinyl)-1,3,5- _^triazin-2—yl] -1-piperazin._ 28,5 g pyrrolidin afkøles på et isbad. 18,4 g 35 1,3,5-trichlortriazin tilsættes under kraftig omrøring.
58 I
DK 175347 B1 I
Efter 1-1,5 times forløb får blandingen lov at opvarmes I
til 20-25°C. Det faste stof frafiltreres og skylles nogle I
gange med vand og tørres ved formindsket tryk til opnåelse I
af monochlor-bis-(1-pyrrolidinyl)-triazin. I
5 23,18 g af dette materiale i 31,55 g piperazin og I
295 ml DMF tilbagesvales under nitrogen. Når reaktionen I
er afsluttet (TLC), fjernes opløsningsmidlet ved formind- I
sket tryk. Blandingen overføres til en skilletragt inde- I
holdende 100 ml ethylacetat og 100 ml kaliumcarbonat. I
10 Lagene adskilles, det organiske lag vaskes med 100 ml I
saltopløsning og tilbagevaskes med 2 x 100 ml ethylacetat. I
De organiske lag forenes, tørres over magnesiumsulfat ved I
stuetemperatur, filtreres og koncentreres ved formindsket I
tryk. Dette materiale chromatograferes på en 500 g sili- I
15 cagelkolonne under eluering med acetone/methylenchlorid I
(5/95). De rigtige fraktioner (500 ml) slåes sammen og I
koncentreres til opnåelse af et fast stof. I
Det faste stof (10,13 g) tilbagesvales i 200 ml me- I
thanol og afkøles under nitrogen. 4 ml 45%'s vandigt ka- I
20 liumhydroxid tilsættes, blandingen afgasses med nitrogen I
og opvarmes til tilbagesvaling. Efter 8 timer afkøles bian- I
dingen til stuetemperatur og koncentreres ved formindsket I
tryk. Det faste stof overføres til en skilletragt inde- I
holdende 200 ml ethylacetat og 100 ml vand. Faserne ad- I
25 skilles, det organiske lag vaskes med 2 x 100 ml vand og I
100 ml 50%'s saltopløsning efterfulgt af 2 x 100 salt- I
opløsning. De vandige vaskevæsker tilbagevaskes med 200 ml I
ethylacetat, de organiske fåser forenes, tørres over mag- I
nesiumsulfat, filtreres og koncentreres>ved formindsket I
30 tryk til opnåelse af titelforbindelsen, smp. 162,5-166°C. I 1 I ----z*"*^·'*"*· - S--_ · - ... - -— -· ----- .-.
DK 175347 B1 59
Fremstilling A-46. 4-[3,6-bis-(diethylamino)-2-pyridinyl]-_-piperazin.
3,29 ml diethylamin sættes dråbevis i løbet af 1 time til en blanding af 6,13 g 2,6-dichlor-3-nitropyiridin, 5 100 ml acetonitril og 5,2 g kaliumcarbonat, som i forvejen er afkølet til 0°C. Blandingen får lov til langsomt at varme op til 20-25°C og omrøres i 16 timer. Blandingen filtreres, og filtratet forenes med 12,2 g piperazin og 6 g kaliumcarbonat. Den resulterende blanding opvarmes under 10 tilbagesvaling i 24 timer og får derefter lov at køle af til 20-25°C. Vandig oparbejdning (methylenchlorid, vand vasket over organiske lag, kaliumcarbonat) og rensning ved lynchromatografi (silicagel) under eluering med chlo-roform/methanol) 20:1, 25:1) giver 6-N,N-diethylamino-3-15 -nitro-2-(1-piperazinyl)-pyridin.
21,8 g af dette materiale, 275 ml ethanol, 27 ml 1,2 N saltsyre og 5,25 g 10%’s palladium på trækul udsæt- 2 tes for hydrogen ved 3,5 kg/cm i en Parr-kolbe. Efter 16 timers forløb filtreres remanensen gennem celite, 20 koncentreres og deles mellem chloroform og natriumhy droxid (5%). De organiske lag skilles fra, tørres under anvendelse af kaliumcarbonat og koncentreres. Koncentratet ledes gennem en prop af silicagel under eluering med chloroform/methanol/ammoniumhydroxid (4/1/0,25) til 25 opnåelse af 3-amino-6-N,N-diethylamino-2-(1-piperazinyl)- ! -pyridin.
En opløsning af 11,8 g di-tert.butyldicarbonat og 25 ml methylenchlorid sættes dråbevis i løbet af 30 minutter til en blanding af 13,5 g 3-amino-6-N,N-30 -diethylamino-2-(1-piperazinyl)-pyridin, 8,33 ml triethyl- amin og 400 ml methylenchlorid, som i forvejen er^afkølet til 0°C. Den resulterende blanding får lov til langsomt at varme op til 20-25°C. Efter 16 timers forløb fås ved anvendelse af basisk oparbejdning (methylenchlorid, na-35 triumbicarbonat, kaliumcarbonat) 10-butylcarbonatet som
I DK 175347 B1 I
I 60 I
I et fast stof. I
I 4 g af det beskyttede piperazinylpiperidin, som et I
I aldehyd (12,8 ml), 80 ml acetonitril blandes. 1,73 g na- I
I triumcyanoborhydrid sættes til pyridinblandingen. Den re- I
I 5 suiterende opløsning omrøres i 48 timer ved 20-25°C. Efter I
I 24 timers forløb tilsættes yderligere 500 ml natriumcyano- I
I borhydrid og 5 ml syrealdehyd. Baisk oparbejdning (chlo- I
I rof orm/kaliumc ar bonat, kaliumcarbonat) og rensning ved I
I lynchromatografi under anvendelse af silicagel og elu- I
I 10 ering med hexan/ethylacetat (5/1) giver en olie. Olien I
I (2,36 g), 50 ml ethylacetat og 37,5 ml 3,0 N saltsyre om- I
I røres i 16 timer ved 20-25°C. Basisk oparbejdning (chlo- I
I roform, 10%'s natriumhydroxid, kaliumcarbonat) giver I
I titelforbindelsen, MS (elektronbombardement) 305. I
I 15 I
I Fremstilling A-47. 4-[3-(ethylamino)-2-pyridinyl]-pipe- I
I _razln._ I
I 24,50 g 2-(1-piperazinyl)-3-nitropyridin, 445 ml I
I ethanol og 44 ml 1,2 N saltsyre forenes og hydrogeneres I
I 20 natten over ved 2,8 kg/cm^, under genopfyldning efter be- I
I hov. Blandingen filtreres gennem celite, vaskes med etha- I
I nol, chloroform, ethanol og vand. De organiske opløsnings- I
I midler fjernes med varme og ved formindsket tryk. Det re- I
I sterende materiale deles mellem 3 x 250 ml methylenchlo- I
I 25 rid og natriumbicarbonat. De organiske lag forenes, tør- I
I res over kaliumcarbonat, filtreres og koncentreres ved I
I formindsket tryk til opnåelse af en olie, som langsomt I
I størkner ved henstand til dannelse af 3-amino-2-(1-pi- I
I perazinyD-pyridin. I
30 19,58 g 3-amino-2-(1-piperazinyl)-pyridin, 600 ml I
methylenchlorid og 17,2 ml triethyiamin forenes og af- I
I køles til 6°C. 24,34 g di-tert.butyldicarbonat i 50 ml I
I methylenchlorid sættes til pyridinblandingen i løbet af I
I 30 minutter og får lov at henstå ved 0°C i 1 time og der- I
I 35 efter lov at varme op til 20-25°C. Efter 30 minutters for- I
61 DK 175347 B1 løb viser TLC, at der intet udgangsmateriale er tilbage. Reaktionsblandingen deles mellem 500 ml natriumbicarbonat og 3 x 250 ml methylenchlorid. De organiske faser forenes, tørres over kaliumcarbonat, filtreres og koncentre-5 res ved formindsket tryk og varme til opnåelse af et fast - stof, som omkrystalliseres fra ethylacetat til opnåelse af 3-amino-2-[(4-tert.butyldicarbonat)-1-piperazinyl]--piperidin.
2,361 g 3-amino-2-[(4-tert.butyldicarbonat)-1-10 -piperazinyl]-piperidin, 23,6 ml methanol og 2,1 ml acet- aldehyd forenes ved 20-25°C til dannelse af en opløsning.
586 mg natriumcyanoborhydrid tilsættes, oq blandingen omrøres natten over. Det organiske opløsningsmiddel fjernes ved formindsket tryk og med varme, oa den resterende blan-15 ding deles mellem 50 ml natriumbicarbonat og 3 x 50 ml chloroform. Chloroformekstrakterne forenes, tørres over kaliumcarbonat og filtreres. Filtratet koncentreres med varme og ved formindsket tryk. Koncentratet kolonnechro-matograferes på silicagel 60 (40 63^um) under eluering 20 med hxan/ethylacetat (2/1) indeholdende 1% triethylamin.
De rigtige fraktioner slåes sammen og koncentreres til opnåelse af 3-ethylamino-2-[(4-tert.butyldicarbonat)-1--piperazinyl]-piperidin.
2,47 g 3-ethylamino-2-[(4-tert.butyldicarbonat)-25 -1-piperazinyl]-piperidin, 67 ml ethylacetat og 49 ml 3 N saltsyre forenes og omrøres i 2 timer ved 20-25°C.
TLC viser intet udgangsmateriale. 14 g kaliumhydroxid og 80 ml vand tilsættes. Det organiske lag fjernes og ekstraheres med 3 x 60 ml chloroform. De organiske lag 30 forenes, tørres over kaliumcarbonat, filtreres, og fil tratet koncentreres til opnåelse af titelforbindelsen, NMR (CDC13) 1,25, 1,50, 3,1, 3,5, 6,90 og 7,55 . 1 Η Η
I DK 175347 B1 I
I 62 I
I Fremstilling A-48. 4-[3-diethylamino)-2-pyridinyl]- I
I _-piperazin._ I
I Ved at følge den almene metode ifølge fremstil- I
I ling A-47 og foretage ikke-kritiske variationer, i men I
I 5 omsætte den beskyttede ethylaminforbindelse med yder- I
I ligere acetaldehyd og på ny reducere fås titelforbin- I
I delsen, NMR (CDC13> 0,95, 3,25, 6,80, 7,20 og 7,90 . I
I Fremstilling A-49. 4-[4,6-bis-(2-pyridinyl)-1,3,5-tria- I
I 10 _._zin-2-yl]-piperazin.__._ I
I En blanding af 4-formylpiperazincarboximidamid- I
I -hydroiodid (fremstillet ifølge US-patentskrift nr. I
I 4.351.832) i 4 ml ethanol og 6,8 ml 1,4 N ethanolisk I
I natriumethoxid omrøres i 15 minutter, og derefter til- I
I 15 sættes 2,08 g 2-cyanopyridin. Blandingen koncentreres I
I ved atmosfæretryk og opvarmes til ca. 200°C i 5 timer, I
I afkøles derpå og chromatograferes på silicagel under I
I eluering med methanol/methylenchlorid (30/70). De I
I rigtige fraktioner slåes sammen og koncentreres til I
I 20 opnåelse af l-formyl-4-[4,6-bis-(2-pyridinyl)-1,3,5- I
I -triazin-2-yl]-piperazin. Hydrolyse af formamidet på I
I gængs måde (fremstilling A-14) giver titelforbindelsen. I
I Fremstilling A-50. 4-[4,6-bis-(2-pyridinyl)-1,2,4-tria- I
I 25 _zin-3-yl3-piperazin. _ I
I En blanding af 4-formylpiperazincarboxamidimid- I
I -hydroiodid (fremstillet ifølge US-patentskrift nr.
I 4.351.832) i 4 ml ethanol og 6,8 ml 1,4 N ethanolisk na- I
I triumethoxid omrøres i 15 minutter, hvorefter 0,32 g I
I 30 vandfrit hydrazin i 3 ml ethanol tilsættes. Blandingen I
I omrøres i yderligere 15 minutter, og derefter tilsættes I
I 2,12 g 2,2'-pyridil. Blandingen omrøres i 12 timer ved I
I 25°C og koncentreres. Remanensen chromatograferes på I
I silicagel under eluering med en methylenchlorid/metha- I
I 35 I
« » ·’_·' ' ' '_' ι "Ί ·ΐ ' ' ~«ητ;·· · * - ·*·___;_·· · -.---7- r -.- — DK 175347 B1 63 nol-blanding. De rigtige fraktioner slåes sammen og koncentreres til opnåelse af l-formyl-4-[5,6-bis-(2-py-ridinyl)-l,2,4-triazin-3-yl]-piperazin. Hydrolyse af formamidet på gængs måde (fremstilling A-14) giver 5 titelforbindelsen.
Fremstilling S-l. 21 Brom-17a-hydroxypregna-4,9-dien--3,20-dion. Se US-patentskrift nr.
4.041.055 (eks. 59).
10 Fremstilling S-2. 21-Brom-17a-hydroxypregn-4-en- -3,11,20-trion.. [26987-70-2] , se J.Chem.
Soc. B., 4, 748 (1970) .
Fremstilling S-3. lla,17a,21-Trihydroxypregn-4-en-3,20--dion-21-tosylat.
15 3,48 g frisk omkrystalliseret tosylchlorid i 10 ml pyridin sættes dråbevis i løbet af 15 minutter til en opløsning af 6 g 11a,17a,21-trihydroxypregn-4-en-3,20--dion (GB patentskrift nr. 1.100.505) i 90 ml pyridin, 20 som i forvejen er afkølet til 0°C. Den resulterende blan ding omrøres i 1,5 timer ved 0°C og 1 time ved 20-25°C. Blandingen kvældes med vandigt natriumbicarbonat og ethyl-acetat. Vandig oparbejdning (chloroform, magnesiumsulfat) tilvejebringer det rå tosylat. Tosylatet kan renses ved 25 lynchromatografi på silicagel under eluering med chloro- form/methanol (15/1).
Fremstilling S-4. 11a,21-Dihydroxypregn-4-en-3,20-dion. [600-67-9], se US-patentskrift nr.
30 4.013.688.
Fremstilling S-5. 21-Brom-17a-hydroxypregn-4-en-3,20--dion. [20380-17-0], se US-patentskrift nr. 4.500.461.
Fremstilling S-6. 21-Brompregn-4-en-3,ll,20-trion.
35 [51297-00-8], se US-patentskrift nr.
3.983.111.
I DK 175347 B1 I 64 I Fremstilling S-7. 21-Hydroxypregna-4,9(11), 16-trien- I -3,20-dion. [24510-86-9], se Tetrahedron I Lett. 25, 2581 (1984).
I Fremstilling s-8. 21-Iodpregna-4,9(11)-dien-3,20-dion.
I 5 [95288-91-8].
I Fremstilling S-9. 21-Brompregn-4-en-3,20-dion. I
I [26987-66,6], se J. Org. Chem., 50, I
I 81 (1985).
I Fremstilling S-10. 17p-Carboxy-17a-hydroxyandrost-4- I
I 10 -en-3-on. I
7,41 g 17a-21-dihydroxypregna-4-en-3,20-dion. I
I I 150 ml methanol ved 0°C sættes i løbet af I
I 5 minutter til en opløsning af 6,02 g natriummetha- I
I periodat i 50 ml vand. ρΗ-værdien indstilles på ca. I
I 15 6,3 ved anvendelse af fortyndet svovlsyre. Blandingen I
I omrøres ved ca. 45°C i 3 timer. Derefter fortyndes bian- I
I dingen med 110 ml vand, omrøres i et isbad i 30 minutter I
I og filtreres. Faststofferne vaskes med 200 ml iskoldt I
I vand og lufttørres. Faststofferne opløses i 200 ml ace- I
I 20 tone og opvarmes på et dampbad i 15 minutter og filtre- I
I res. Filtratet koncentreres og opløses i 100 ml vand I
I indeholdende 1,4 ml 50%'s natriumhydroxid (pH-værdi I
I over 111- Blandingen vaskes med 2 x 300 ml toluen, og I
I toluenet tilbagevaskes med 100 ml vand. De vandige eks- I
25 trakter forenes og filtreres. Filtratet jævnes med 10 ml I
I 20%'s eddikesyre til dannelse af en opslæmning. Opslæm- I
I ningen omrøres ved 20-25°C natten over og filtreres til I
I opnåelse af titelforbindelsen NMR (CDCl^) 1,85, 3,20 I
I MS 332 (M+ ved m/e).? UV (ethanol) = 241 mu I
I JTl&X / I
30 ( 15.8 0 0) . I
I Fremstilling S-12. ll|3,17a-Dihydroxy-21-iod-6a-methyl- I
I pregna-1,4-dien-3,20-dion. I
I [85847-53-6], se J. Pharm. Soc. , 74, I
I 35 365 (1985). I
65 DK 175347 B1
Fremstilling S-13. 21-Brom-110,17a-dihydroxypregna-l,4--dien-3,20-dion. [55706-94-0], se US-patent-skrift nr. 3.856.956.
Fremstilling S-14. 17a-Hydroxy-21-iod-16a-methylpregna-5 -1,4,9(ll)-trien-3,20-dion. [23776-76-3], se US-patentskrift nr. 3.455.968.
Fremstilling S-15. 17o,21-dihydroxy-6qt-methylpregna--1,4,9(11)-trien-3,20-dion. [93269-35-3], se De-patentskrift nr. 3.322.120.
10 Fremstilling S-16. 17a,21-Dihydroxypregna-l,4,9(11)- -trien-3,20-dion-21-tosylat.
En blanding af 100 g prednisolon, 38,8 ml tri- ‘ ethylamin, 26,3 ml eddikesyreanhydrid, 1200 ml methy-15 lenchlorid og 4-(dimethylamino)-pyridin omrøres under nitrogen ved 20-25°C i 3 døgn. Reaktionsblandingen fortyndes med ether og filtreres gennem celite 521. Faststoffet opløses med THF og koncentreres. Yderligere 21-acetat fås fra modervæsken.
20 63,25 g 21-acetat, 70 ml pyridin og 200 ml DMF
afkøles i et is/acetone-bad til under 0°C. I en separat kolbe bobles svovldioxidgas 7 minutter ind i 77,99 g pyridin i et isbad. Svovldioxidopløsningen hældes i steroidblandingen. Blandingen omrøres ved 0-5°C, og 25 30,93 g N-bromsuccinimid tilsættes langsomt, idet tem peraturen holdes under 5°C. Reaktionsblandingen henstår ved under 0°C i 2 timer under nitrogen. Blandingen fortyndes med vand og deles med methylenchlorid. Faserne adskilles, og den organiske fase vaskes med fortyndet 30 vandig saltsyre, vand, fortyndet vandigt natriumbicar- bonat og igen med vand. Den organiske fase tørres over natriumsulfat og koncentreres. Råmaterialet tritureres med ether og filtreres til opnåelse af ^ ^^-21-acetatet.
1,7 ml natriummethoxid (4,1 N i methanol), sættes til en 35
I DK 175347 B1 I
I 66 I
I omrørt blanding af 17,03 g ^ -21-acetat i 550 ml I
I methanol under nitrogen ved 20-25°C. Efter ca. 15 mi- I
I nutters forløb dannes der et bundfald. Reaktionsbian- I
I dingen henstår i 3 timer og fortyndes derefter med I
I 5 koldt vand og filtreres til opnåelse af ® I
I -hydroxyforbindelsen, som kan renses ved HPLC om ønsket. I
I 0,58 g ^-21-hydroxysteroid, 0,42 g I
I p-toluensulfonylchlorid og 25 ml pyridin omrøres under I
I nitrogen ved 20-25°C i 24 timer. Efter 24 timer til- I
I 10 sættes yderligere 0,42 g tosylchlorid. Blandingen de- I
I les mellem methylenchlorid og vand, den organiske fase I
I skilles fra, vaskes med mættet vandigt natriumbicarbonat, I
I to gange med saltopløsning og tørres over natriumsulfat. I
I Blandingen koncentreres uden varme til opnåelse af titel- I
I 15 forbindelsen. I
I Fremstilling S-17. 17a-Hydroxy-21-iodpregna-l,4-dien- I
I -3,11,20-trion. [55786-16-8], se J. Med. Chem. I
I 28, 171 (1985) . I
I 20 Fremstilling S-18. 21-Brompregna-l,4-dien-3,20-dion. I
I [97453-07-1], se Bull. Chem. Soc. Jpn. 58, I
I 981 (19851. I
I Fremstilling S-19. llo,17a,21-Trihydroxypregna-l,4- I
I -dien-3,20-dion-21-tosylat. I
I 25 I
I En opløsning af 1,16 g tosylchlorid og 3 ml I
I pyridin sættes dråbevis i løbet af 10 minutter til en I
I opløsning af 2,0 g 11a,17a,21-trihydroxypregna-l,4- I
I -dien-3,20-dion (600-90-8, DE-patentskrift nr. I
I 30 2.715.854) og 30 ml pyridin ved 0°C. Den resulterende I
I blanding omrøres i 1,5 timer ved 0°C og 1,5 timer ved I
I 20-25°C. Blandingen kvældes med 8 ml ethylacetat og I
I 20 ml vandigt natriumbicarbonat. Vandig oparbejdning H
I (chloroform, magnesiumsulfat) giver titelforbindelsen. I
I 35 I
67 DK 175347 B1
Fremstilling S-21. 17a,2l-Dihydroxypregna-l,4,9(11)--trien-3,20-dion. (10184-69-7], se DE-patent-skrift nr. 3.322.120.
Fremstilling S-22. 21-Iod-16o-methylpregna-l,4,9(11)-5 -trien-3,20-dion.
En opløsning af 150 g (0,41 mol) 21-hydroxypregna--1,4,9(11),16-tetraen-3,20-dion-21-acetat (US-patent-skrift nr. 2.864.834) og 90 ml 1,9 M kobberpropionat i 10 THF afkøles i et is-acetone-bad. 240 ml methylmagne- siumchlorid (1,96 M i THF) tilsættes dråbevis i løbet af 30 minutter. Reaktionen kontrolleres ved TLC (1:1 ethylacetat/hexan på silicagel). Yderligere Grignard--reagens kan tilsættes, hvis reaktionen ikke er afslut-15 tet. Efter 1 times forløb kvældes reaktionen med 375 ml 25%'s koncentreret saltsyre i methanol. Reaktionsblandingen deles mellem vand og toluen. Den organiske fase vaskes med vand, filtreres gennem natriumsulfat og koncentreres. Remanensen krystalliseres fra ether og hexan.
20 Krystallerne tritureres med ether til opnåelse af det ønskede (16a-methyl)-michael-additionsprodukt.
Dette produkt omrøres i 1500 ml methanol og behandles med 5,0 ml 25%'s natriiummethoxid i methanol i 30 minutter. Blandingen deles mellem methylenchlorid og 25 natriumbicarbonat. Den organiske fase vaskes med natrium- bicarbonat, filtreres gennem natriumsulfat og koncentreres. Remanensen krystalliseres fra ether til opnåelse af et 21-hydroxysteroid.
72,45 g af dette materiale opløses i 145 g py-30 ridin og behandles med 86,9.4 g tosylchlorid. Reaktions temperaturen er 0°C. Efter 15 minutters forløb opvarmes reaktionsblandingen til 20-25°C. Efter 1 times forløb afkøles reaktionsblandingen i et isbad, og 30 g mælkesyre tilsættes til ødelæggelse af overskydende tosyl-35 chlorid. Blandingen deles mellem methylenchlorid og van-
I DK 175347 B1 I
I 68 I
I digt natriumbicarbonat. Den organiske fase vaskes med bi- I
I carbonat, filtreres gennem natriumsulfat og koncentreres. I
I Remanensen chromatograferes på silicagel (1:1 ethylace- I
I tat/hexan) til opnåelse af et blegt fast stof, som op- I
I 5 løses i 500 ml acetone. 40 g natriumiodid tilsættes, og I
I blandingen omrøres i 4,25 timer. Blandingen deles mellem I
I methylenchlorid og vand. Den organiske fase vaskes med I
I vand, filtreres gennem natriumsulfat og koncentreres. I
I Remanensen chromatograferes (1:1 ethylacetat/hexan) til I
I 10 opnåelse af et materiale med en enkelt plet, som kry- I
I stalliseres fra ether til opnåelse af titelforbindelsen, I
I NMR (CDCL3) 0,67, 1,05, 1,4, 0,8-3, 2,75, 5,25, 5,55, I
I 6,05, 6,20, 6,35 og 7,2 I
I 15 Fremstilling S-23. lla-Hydroxy-21-iod-16a-methylpregna- I
I -l,4-dien-3,20-dion. I
I En blanding af 3,44 g lla-hydroxy-16a-methyl- I
I progesteron og 1,1 ækvivalenter DDQ i 250 ml benzen op- I
I 20 varmes under tilbagesvaling i ca. 20 timer. Derefter vas- I
I kes det organiske lag (2 x 100 ml 1 N natriumhydroxid, I
I 2 x 100 ml vand og 1 x 100 ml saltopløsning), og de van- I
I dige lag tilbagevaskes (2 x 100 ml ether). Ekstrakterne I
I tørres og koncentreres til opnåelse af et skum, som chro- I
I 25 matograferes på 300 g silicagel under eluering med 8 li- I
I ter 10%'s acetone/methylenchlorid og 20% acetone/me- I
I thylenchlorid. De rigtige fraktioner (200 ml) slåes sam- I
I 14 I
I men og koncentreres til opnåelse af ' -steroidet.
I 14 I
I 1,7 g 1 -steroid i 5 ml methanol og 10 ml car-
I 30 bontetrachlorid blandes med 0,17 ml 10%'s calciumchlorid I
I i methanol og omrøres i 0,25 timer. 1,73 g calciumoxid I
I tilsættes efterfulgt af langsom tilsætning (4 timer) af I
I en suspension af 2,44 g iod i 3,9 ml 10%·s calciumchlo- I
I rid i methanol. Blandingen omrøres i yderligere 0,5 timer I
I 35 I
69 DK 175347 B1 og filtreres derefter gennem celite (fugtet med methanol)-Filtratet koncentreres til opnåelse af en gummi. Chroma-tografi på 600 g silicagel og eluering med 8 liter 10% og 4 liter 20% acetone/methylenchlorid giver titelfor-5 bindeisen som et skum, som krystalliseres fra acetone/- hexan, smp, 153°C.
I Fremstilling S-24. 21-Iod-16a-methylpregna-l,4-dien- I -3,20-dion.
I 10 En blanding af 792 mg 16a-methylprogesteron, I 575 mg DDQ og benzen opvarmes under tilbagesvaling i 28 I timer, og efter 20 timer tilsættes yderligere 70 mg DDQ.
I Efter tilbagesvaling afkøles blandingen til 20-25°C, I filtreres efterfulgt af basisk opvarbejdning (ether, I 15 kaliumcarbonat, magnesiumsulfat) til opnåelse af I 16a-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion.
I 2,26 g 16a-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion, I 15 ml carbontetrachlorid, 7,3 ml methanol og 0,24 ml I 10%'s calciumchlorid i methanol forenes og omrøres i I 20 · 15 minutter ved 20-25°C. 2,50 g calciumoxid tilsættes, I og blandingen omrøres i yderligere 5 minutter. En blan- I ding af 3,54 g iod, 5,4 ml 10%’s calciumchlorid og I 2,4 ml methanol tilsættes dråbevis i løbet af 1 time I til steroidblandingen. Efter yderligere 30 minutter for- I 25 tyndes blandingen med 100 ml methylenchlorid, filtreres I gennem celite og koncentreres. Remanensen deles mellem I methylenchlorid og vand, faserne adskilles, den organiske I fase vaskes med natriumsulfit, tørres over magnesiumsul- I fat og koncentreres derefter til opnåelse af titelfor- I 30 bindeisen, NMR (CDC13), 0,7, 0,9, 1,2, 5,25, 5,35, I 6,0,6,2 og 7,0 1
Fremstilling S-25. 17a,21-Dihydroxy-16f}-methyl-5a-pregn- I -9 (ll).-en-3,20-dion. [80163-64-0], se I 35 US-patentskrift nr. 4.336.200.
I DK 175347 B1
70 I
Fremstilling S-26. 21-Brom-3a, 17a-dihydroxy-5£i-pregna- I -11,20-dion. [95044-38-5].
I Fremstilling S-28. ll(S-Hydroxy-5-en-21-al-3-ethylen- glycolketal.
H
Efter den almene metode ifølge fremstillings S-29 og med ikke-kritiske variationer, men ud fra 21-carboxy- -llØ-hydroxypregna-5,17(20)-dien-3-ethylenglycolketal- -21-methylester fås titelforbindelsen, MS (elektron- I 10 bombardement) 374, 273 og 99, smp. 162-166°C.
I Fremstilling S-29. Pregna-5,9(11)-dien-21-al-3-ethylen- _glycolketal.__ ____ I 4,0 g (21-carboxypregna-5,9(11),17(20)-trien-
15 -3-ethylenglycolketal-21-methylester i 60 ml tørt THF
sættes til en omrørt suspension af 1,58 g lithiumalu- miniumhydrid i 50 ml vandfri ether afkølet i et is/vand- -bad. Efter at tilsætningen er afsluttet, fjernes køle- H badet, og blandingen omrøres ved 20-25°C i 18 timer.
H 20 Blandingen afkøles i et is/vand-bad og behandles der- H efter dråbevis med 10 ml ethylacetat, 1,6 ml vand, 1,6 ml 15%'s natriumhydroxid og 4,8 ml vand. Yderligere 50 ml ether tilsættes. Blandingen filtreres, og de faste stof- fer vaskes med ethylacetat. Den forenede vaskevæske og I 25 filtratet koncentreres ved formindsket tryk til ca.
25 ml. Dette materiale lynchromatograferes i 150 g si- I licagel med hexan/ethylacetat (1/1) som elueringsmiddel.
I De rigtige fraktioner slåes sammen og koncentreres til I opnåelse af titelforbindelsen, smp. 161-162°C, 30 MS (elektronbombardement) 356 og 99.
35 71 DK 175347 B1
Fremstilling S-30. 17a,21-Dihydroxvpregn-4-en-3,11,20- _-trion-21-mesylat.__
En blanding af 10 g cortisone, 100 ml pyridin og 3,2 g methansulfonylchlorid omrøres ved 20-25°C i 1 time.
5 Størsteparten af pyridinet fjernes ved formindsket tryk, og remanensen opløses i 300 ml methylenchlorid. Blandingen vaskes med 200 ml kold 10%’s saltsyre og tørres over natriumsulfat. Opløsningsmidlet fjernes ved formindsket tryk til opnåelse af titelforbindelsen, NMR 10 (CDC13) 0,74, 1,09, 1,18, 0,8-2,5, 2,99, 4,2 og 6,73
Fremstilling S-31. 21-Hydroxy-20-methylpregn-4-en-3-on- _-21-mesylat._
En opløsning af 40 ml iseddikesyre behandles med 15 portioner af natriumborhydrid (0,83 g) under 20°C. Efter at sidste portion er tilsat, omrøres blandingen ved 20°C i 5 minutter. 3,28 g 3-oxo-bis-nor-4-cholen-22-al tilsættes i løbet af 5 minutter. Blandingen omrøres ved 20-25°C i 2 timer. Overskud af eddikesyre fjernes ved 20 45°C og efterlader en remenens. Remanensen fortyndes med en 50/50-blanding af vand og 10%'s vandigt natriumhydroxid. Denne vandige blanding ekstraheres med methylenchlorid, som vaskes med 10%’s vandigt natriumhydroxid efterfulgt af vand og saltopløsning, tørres derefter over 25 natriumsulfat og koncentreres til opnåelse af 21-hydroxy--20-methylpregn-4-l-3-on.
En opløsning af 0,37 ml methansulfonylchlorid i 10 ml methylenchlorid sættes dråbevis til en iskold opløsning af 1,44 g 20-hydroxysteroid og 0,7 ml triethyl-30 amin i 40 ml methylenchlorid. Blandingen omrøres i 30 minutter og hældes derefter ud i iskoldt fortyndet natrium-bicarbonat. Lagene adskilles, den organiske fase vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og koncentreres til opnåelse af titelforbindelsen.
35
I DK 175347 B1 I
I 72 I
I Fremstilling S-32. ^-Bisnoraldehyd. I
I En opløsning af 15,5 g bisnoraldehyd i 500 ml I
I benzen og 17 g DDQ tilbagesvales under nitrogen i 16 ti- I
I mer. Blandingen afkøles til 20-25°C, og de faste stoffer I
I 5 frafiltreres under anvendelse af en celitepakket tragt. I
Filtratet koncentreres til en skummende rest, som oplø- I
I ses i chloroform og lynchromatograferes på silicagel I
I under eluering med ethylacetat/chloroform (30/70). De I
I rigtige fraktioner slåes sammen og koncentreres til op- I
I 10 nåelse af titelforbindelsen NMR (CDCl^) 0,79, 1,12, I
I 1,23, 0,8-2,5, 6,0, 6,21, 7,05 og 9,56 I
I Fremstilling S-33. 21-Hydroxypregna-l,4,9(11) ,16-tetra- I
I _en-3,20-dion-21-mesylat._ I
I 15 En blanding af 9 g 21-hydroxypregna-l,4,9(11),16- I
I -tetraen-3,20-dion og 3,35 g triethylamin i 200 ml methy- I
I lenchlorid ved 0°C under nitrogen behandles dråbevis med I
I en blanding af 3,5 g methansulfonylchlorid i 50 ml methy- I
I lenchlorid i løbet af 30 minutter. Blandingen omrøres på I
I 20 is i 1-1,2 timer og får derefter lov at varme op til I
I 20-25°C i løbet af 2 timer. Yderligere 1,75 g methansulfo- I
I nylchlorid og 2,3 ml triethylamin tilsættes, og blandingen I
I omrøres i 30 minutter ved.20-25°C. Blandingen opbevares I
I ved under 0°C natten over. Blandingen vaskes med koldt for- I
I 25 tyndet natriumbicarbonat, vand, 2%'s saltsyre, saltopløs- I
I ning og tørres over natriumsulfat og koncentreres til op- I
I nåelse af titelforbindelsen NMR (CDCl^) 0,93, 1,43, I
I 1,5-2,75, 3,21, 5,10, 5,6, 6,05, 6,25, 6,8 og 7,20 . I
I 30 Fremstilling S-34. 6a-Fluor-17a,21-dihydroxy-16f5-methyl- I
I pregna-4,9(ll)-dien-3,20-dion-21-tosylat. I
I 21-Tosylatet fremstilles ud fra det tilsvarende I
I 21-hydroxysteroid (US-patentskrift nr. 4.088.537, frem- I
I 35 stilling 3) ved fremgangsmåden ifølge fremstilling S-19. I
73 DK 175347 B1
Fremstilling S-35. 2l-Iod-16a,17a-dimethylpregna-l,4,9(11)- _-trien-3,20-dion.__
En blanding af 150 g 21-hydroxypregna-l,4,9(11),16--tetraen-3,20-dion-21-acetat og 90 ml kobberpropionat 5 (1,9 M i THF) afkøles i et is/acetone-bad. 240 ml methyl- magnesiumchlorid (1,96 M i THF) tilsættes dråbevis i 30 minutter. Reaktionen overvåges ved TLC (ethylacetat/-hexan, 1,1) . Yderligere Grignard-reagens tilsættes om nødvendigt. Efter 1 time kvældes reaktionen med 100 g methyl-10 iodid i 200 ml THF. Reaktionsblandingen deles mellem vand og toluen. Faserne adskilles, den organiske fase vaskes med vand, filtreres gennem natriumsulfat og koncentreres. Remanensen krystalliseres fra ether og hexan. Krystallerne tritureres med ether til opnåelse af Michael-additions-15 produktet med en 17a-methylgruppe.
144,3 g af dette materiale omrøres i 1500 ml methanol og behandles med 5 ml 25%'s natriummethoxid i 30 minutter. Derefter deles blandingen mellem methylenchlorid og natriumbicarbonat. Den organiske fase skilles fra, 20 vaskes med natriumbicarbonat, filtreres gennem natriumsulfat og koncentreres. Remanensen krystalliseres fra ether.
Dette materiale opløses i 145 g pyridin og behandles med 86,94 g tosylchlorid. Reaktionstemperaturen er 0°C. Efter 15 minutters forløb opvarmes reaktionen til 20-25°C. Efter 25 1 times forløb afkøles reaktionsblandingen i et isbad, og 30 g mælkesyre tilsættes. Blandingen deles mellem methylenchlorid og vandigt natriumbicarbonat. Den organiske fase vaskes med bicarbonat, filtreres gennem natriumsulfat og koncentreres. Remanensen chromatograferes på en silicagel-30 kolonne under eluering med ethylacetat/hexan (1/1). De rigtige fraktioner slåes sammen og koncentreres til et faststof, som opløses i 500 ml acetone. 40 g natriumiodid tilsættes, og blandingen omrøres i 4,25 timer. Blandingen deles mellem methylenchlorid og vand. Den organiske fase 35
I DK 175347 B1 I
I 74 I
I vaskes med vand, filtreres gennem natriumsulfat og koncen- I
I treres. Remanensen chromatograferes under eluering med I
I ethylacetat/hexan (1/1). De rigtige fraktioner slåes sam- I
I men og koncentreres til opnåelse af et materiale med I
I 5 én plet, som krystalliseres fra ether til opnåelse af ti- I
I telforbindelsen. I
I Fremstilling S-37. 21-Brom-3,17a-dihydroxy-19-norpregna- I
I _-1,3,5 (10) -trien-20-on-3-methylether._ I
I 10 Se JACS 80, 2226 (1958), for 21-acetatet. I
I Fremstilling S-38. 3(3-Hydroxy-21-iod-16a-methylpregn- I
I _-5-en-20-on._ I
I Se Helv. Chim. Acta 42, 2043 (1959) , og Rev I
I 15 Romaine Chim 9, 147 (1964). I
I Fremstilling S-393a-Hydroxy-21-iod-16o-methyl-5a- I
I _-pregnan-20-on._ I
I En blanding af 21 g 3a-hydroxy-16a-methyl-5a- I
I 20 -pregnan-20-on, 80 ml methanol, 40 ml carbontetrachlorid, I
I 120 ml THF, 25 g calciumoxid og 3 ml 10%'s calciumchlo- I
I rid i methanol omrøres ved 25-30°C. En opløsning af 20 g I
I iod i 70 ml 10%'s calciumchlorid sættes til steroidblan- I
I dingen i løbet af 1 time. Blandingen omrøres i yderligere I
I 25 2 timer ved 30°C, filtreres gennem en pude af filter- I
I hjælp, og filtratet koncentreres ved formindsket tryk til I
I en olie. Olien opløses i methylenchlorid og lynchromato- I
I graferes over 100 g silicagel under eluering med methylen- I
I chlorid/ethylacetat (4/11. De rigtige fraktioner slåes I
I 30 sammen og koncentreres, og remanensen tritureres med I
I ether til opnåelse af titelforbindelsen. I
I Fremstilling S-40. 33-Hydroxy^21-iod-16a-methyl-5a-pregnan- I
I _-20-on. I
I 35 Ved at følge den almene fremgangsmåde ifølge frem- I
I stilling S-39 og foretage ikke-kritiske variationer, men I
DK 175347 B1 75 går ud fra 38-hydroxyisomeren fås titelforbindelsen.
Fremstilling S-41. 21-Hydroxy-16a-methylpregna- _1,4,6,9(11)-tetraen-3,20-dion._ 5 Idet den almene metode ifølge Campbell og
Vabcock, JACS 81, 4069 (1959) følges, tilbagesvales en blanding af 21,05 g 21-hydroxy-16a-methylpregna-
4,9(11)-dien-3,20-dion og 15,0 g chloranil i 800 ml I
tert.butanol i 2 timer under nitrogen. Blandingen af- I
10 køles og koncentreres ved formindsket tryk ved 35°C. I
I Remanensen opløses i en minimal mængde methylenchlorid I
I og chromatograferes over 100 g neutralt aluminiumoxid I
I (32-63^,um) under eluering med methylenchlorid. De rig- I
I tige fraktioner slåes sammen og koncentreres. Remanen- I
I 15 sen opløses i ethylacetat/hexan (4/1) og vaskes gentagne I
I gange med 5%'s vandigt natriumhydroxid, derefter med vand, I
I tørres over natriumsulfat og koncentreres ved formindsket I tryk til et faststof. Faststoffet krystalliseres fra ace- I tone/hexan til opnåelse af ^'^-steroidet, smp. 125°C.
I 20 3,81 g ^-steroid og 2,84 g DDQ i benzen til- bagesvales i 17 timer i en nitrogenatmosfære. Blandingen I afkøles, filtreres, og bundfaldet vaskes med methylenchlo- I rid. De forenede filtrater koncentreres ved formindsket tryk. Remanensen opløses i ethylacetat/hexan (4/1) og I 25 vaskes gentagne gange med 5%'s vandigt natriumhydroxid, I derefter med vand, tørres over natriumsulfat og koncen- I treres ved formindsket tryk til opnåelse af ^-steroidet.
I 1,93 g ^-steroid i 20 ml methanol ved 20-25°C
I i en nitrogenatmosfære behandles med 0,75 ml 25%'s na- 30 triummethoxid i methanolopløsning i 10 minutter. Der- efter fortyndes reaktionsblandingen med 60 ml iskoldt I vand og ekstraheres med methylenchlorid. Saltopløsning I sættes til den vandige fase, og der ekstraheres igen med I methylenchlorid. De forenede methylenchloridekstrakter I 35 I DK 175347 B1 76 H vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og koncentreres
ved formindsket tryk til opnåelse af titelforbindelsen. I
I Fremstilling S-42. 16a-Methyl-173-(1-oxo-[4-mesyl- I
5 _oxy] -butyl) -androsta-4,9 (11) -dien-3-on._ - I
Trin (A) . 16a-Methylandrosta-4,9(11)-dien-3-on- I
_-173-carboxylat._ I
14,73 g periodsyre opløses i 162 ml vand og sæt- I
tes derefter langsomt til en omrørt opløsning af 10,34 g I
10 21-hydroxy-16a-methylpregna-4,9(11)-dien-3,20-dion i I
675 ml methanol ved 26-28°C. Reaktionsblandingen omrøres I
I i yderligere 1 time ved 20-25°C og koncentreres dernæst I
ved formindsket tryk under samtidig tilsætning af 1675 ml I
vand. Blandingen afkøles og filtreres til opnåelse af I
I 15 9,94 g 16a-methylandrosta-4,9 (11)-dien-3-on-17fi-carboxy- I
I lat. I
I Trin (B). 16a-Methylandrosta-4,9(11)-dien-3-on- I
-17 3-carboxylatr-methy lester. I
I 20 7,9 ml methyliodid sættes til en opløsning af I
I 7,9 g 16a-methylandrosta-4,9(11)-dien-3-on-173-carboxy- I
I lat og 17,5 ml diisopropylethylamin i 175 ml acetonitril. I
I Blandingen får lov at henstå ved 20-25°C i 2 timer, og I
I derpå foretages en anden tilsætning af 9 ml amin og I
I 25 4 ml iodid. Blandingen får lov at henstå natten over ved I
I 20-25°C og koncentreres derefter ved formindsket tryk. I
I Remanensen deles (vand og methylenchlorid), og ekstrak- I
I ten koncentreres og chromatogr.aferes på 750 g silicagel. I
I Eluering gennemføres med acetone/methylenchlorid (2-5%/- I
30 -98-95%). De rigtige fraktioner slåes sammen og koncen- I
I treres til opnåelse af titelforbindelsen, smp. 127,5°C I
I (acetone/hexan). I
I 35 I
DK 175347 B1 I
77 I
Trin (C). 16a-Methylandrosta-5,9(ll)-dien-3-on-17£- I
_-carbomethoxy-3-ethylen-ketal._ I
En blanding· af 1,47 g af methylesteren fra I
trin (B) , 2,9 ml ethylenglycol og 29 mg p-TSA-hy- I
5 drat i 60 ml benzen opvarmes under tilbagesvaling I
(vandudskiller) i 4,5 timer. Derefter afkøles blandingen I
og vaskes med vandigt bicarbonat, vand og saltopløsning. I
De tørrede ekstrakter koncentreres, og remanensen chro- I
matograferes på silicagel. Eluering gennemføres med I
10 acetone/methylenchlorid (1/99, indeholdende 0,1% tri- I
ethylamin). De rigtige fraktioner slåes sammen og kon- I
centreres til opnåelse af 3-ketalen. I
Trin (D) 16a-Methyl-17(3-(1-oxo-[4-tetrahydropyranyloxy] - I
15 ___-butyl).-androsta-5,9 (11) -dien-3-on-3-ethylen-ketal. I
En blanding af 3,86 g af 3-ketalen fra trin (C) I
I i 75 ml THF omrøres ved -78°C, og der tilsættes 10 ml I
I 1,25 M organolithiumreagens (fremstillet ved tilsæt- I
I ning af en opløsning af 11,6 g 2-(3-chlorpropoxy)-tetra- I
I 20 hydro-2H-pyran i 100 ml ether langsomt (3,5 timer) til I
I 11 g (0,6% natrium^ lithium i 150 ml ether ved -10°C). I
I Blandingen får lov at opvarmes langsomt til 25°C, om- I
I røres natten over og hældes derefter ud i is og vandigt I
I ammoniumchlorid. Blandingen ekstraheres med ethylacetat I
I ps i
I og koncentreres til opnåelse af 16a-methyl-17f3- (1-oxo- I
I -[4-tetrahydropyranyloxy)-butyl)-androsta-5,9(11)-dien- I
I -3-on-3-ethylen-ketal. I
I Trin (E). 16a-Methyl-17i3-(1-oxo-[4-hydroxy]-butyl) - I
I 30 I
I __-androsta-4,9 (11) -dien-3-on._ I 16a-Methy 1-1713- (1-oxo- [4-tetrahydropyranyl- I oxyj-butyl)-androsta-5,9(ll}-dien-3-on-3-ethylen-ketal, I fra trin (D) opløses i 90 ml acetone og 10 ml 1 N salt- I syre og får lov at henstå ved 20-25°C i nogle timer.
I 35
I DK 175347 B1 I
I 78 I
I Efter tilsætning af 25 ml 1 N kaliumbicarbonat koncen- I
I treres blandingen og ekstraheres med ethylacetat. Kon- I
I centratet chromatograferes på silicagel under eluering I
I med acetone/methylenchlorid. De rigtige fraktioner slåes I
I 5 sammen og koncenteres til opnåelse af 16a-methyl-17&- I
I -(1-oxo-[4-hydroxy]-butyl)-androsta-4,9(11)-dien-3-on. I
I Trin (F). 16a-Methyl-17&-(1-oxo-[4-mesyloxy]- I
I -butyl)-androsta-4,9(11)-dien-3-on. I
I 10 En opløsning af 5,0 g 16a-methy 1-17(3-(1-oxo- I
I -[4-hydroxy]-butyl)-androsta-4,9(11)-dien-3-on i 38 ml . I
I pyridin afkøles til -5°C, og 1,7 ml methansulfonylchlo- I
I rid tilsættes langsomt. Efter 2 timer ved -5°C hældes I
I reaktionsblandingen ud på is og 12 N saltsyre. Blandingen I
I 15 ekstraheres med chloroform og koncentreres. Koncentra- I
I tet chromatograferes på silicagel under eluering med
I acetone/methylenchlorid, de rigtige fraktioner slåes sam- I
I men og koncentreres til opnåelse af 16a-methyl-17fi- I
I -(1-oxo-[4-mesyloxy]-butyl)-androsta-4,9(11)-dien-3-on. I
I 20 I
I Eksempel 0 I
I 2,4-Bis-(diethylamino)_-6-piperazinopyr imidin og I
I 2-diethylamino-4,6-dichlprpyr imidin._'_ I
I En opløsning af 34,0 g 2,4,6-trichlorpyrimidin I
I 25 i 400 ml methylenchlorid omrøres ved 0°C. Til denne op- I
I løsning sættes dråbevis en blanding af 73 g diethyl- I
I amin og 50 g triethylamin. Blandingen opvarmes til 20- I
I -25°C og tilbagesvales derefter i 1 time. Blandingen de- I
I les mellem methylenchlorid og vandigt natriumbicarbonat. I
I 30 Faserne -adskilles, og den organiske fase tørres over na- I
I triumsulfat og koncentreres. Koncentratet chromatografe- I
I res på 400 g silicagel under eluering med 10% ethylace-
I tat/hexan, hvilket giver de hurtigere bevægende 2,4-bis- I
I -(diethylamino)-6-chlorpyrimidin og det langsommere be- I
I 35 I
DK 175347 B1 79 vægende 2-diethylamino-4,6-dichlorpyrimidin. Dichlorpro-duktet omdannes til bis-(diethylamino)-6-chlorpyrimidin ved opvarmning i pyridin med diethylamin.
En opløsning af 32,25 g 2,4-[bis-(diethylamino)]-5 -6-chlorpyrimidin og 65 g piperazin i 250 ml pyridin til bagesvales i 24 timer og opvarmes derefter i en Parr--bombe til 170°C i 20 timer. Blandingen deles mellem ether og vandigt kaliumcarbonat. Faserne adskilles, og den organiske fase vaskes med saltopløsning, tørres over 10 natriumsulfat og koncentreres. Koncentratet chromatogra- feres på silicagel (methylenchlorid til 4% methanol/me-thylenchlorid) til opnåelse af 2,4-[bis-(diethylamino)]--6-piperazino-pyrimidin, NMR (CDC13) 1,0-1,3, 2,75-3,0, 3,25-3,65 og 4,95 15
Eksempel 1 17a-Hydroxy-21-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinylJ-pregna- -4,9(11)-dien-3,20-dion (I)._ 4,53 g 17a-hydroxy-21-iodpregna-4,9(11)-dien-20 -3,20-dion omrøres i 50 ml acetonitril med 1,63 g 1-(2-pyridinyl)-piperazin og 1,34 g kaliumcarbonat ved 60°C i 5 timer og ved 20-25°C i 17 timer. Reaktionsblandingen deles mellem ether og vandigt natriumbicar-bonat. Den organiske fase vaskes med saltopløsning, tør-25 res over natriumsulfat og koncentreres. Remanensen chro- matograferes på silicagel med methanol/methylenchlorid (4/96) til opnåelse af titelforbindelsen.
Eksempel 2 30 17a-Hydroxy-21-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-pregna- -4,9 (11),-dien-3,20-dion-methansulfonat._ 17a-Hydroxy-21-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]--pregna-4,9(ll)-dien-3,20-dion (eksempel 1) opløses i methanol og behandles med 0,224 g methansulfonsyre. Op-35
I DK 175347 B1 I
I 80 I
løsningen koncentreres, og remanensen krystalliseres fra I
I varmt methanol og ethylacetat til opnåelse af et første I
I udbytte af titelforbindelsen. Et andet udbytte af mesy- I
I latet isoleres. I
I 5 I
I Eksempel 3 I
I 17a-Hydroxy-21-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-pregna- I
I -4,9 (11)-dien-3,20-dion-hydrochloridsalt (I) ._ I
26,0 g 21-brom-17o-hydroxypregna-4,9(11)-dien- I
I 10 -3,20-dion omrøres i 800 ml acetonitril med 13 g I
1-(2-pyridinyl)-piperazin og 9 g kaliumcarbonat. Reak- I
I tionsblandingen omrøres ved 20-25°C. Efter 20 timers I
I forløb tilsættes yderligere 4 g af aminen. Efter 5 ti- I
mers forløb koncentreres reaktionsblandingen, og rema- I
I 15 nensen deles mellem methylenchlorid og vandigt natrium- I
I bicarbonat. Faserne adskilles, den organiske fase tørres I
I over natriumsulfat og koncentreres. Remanensen chromato- I
I graferes på silicagel (methylenchlorid til 2% methanol/- I
I methylenchlorid) til opnåelse af et produkt, som krystal- I
I 20 liseres fra varmt ethylacetat til et faststof. Faststof- I
I fet opløses i ethylacetat og methanol og behandles med I
I overskud af saltsyre/ether. Krystallerne frafiltreres og I
I tritureres derefter med varmt ethylacetat til opnåelse I
I af titelforbindelsen. I
I 25 I
I Eksempel 4 I
I 21-[4-[2-Amino-6-(diethylamino)-4-pyrimidinyl]-1-pipe- I
I razinyl]-17a-hydroxypreqna-4,9(11)-dien-3,20-dion (I). I
I 1,55 g 2-amino-4-diethylamino-6-chlorpyrimidin I
I 30 og 3,5 g tørt piperazin opvarmes til 100°C i 20 ml ethy- I
I lenglycol i 4 timer. Blandingen deles mellem methylen- I
I chlorid og vandigt natriumbicarbonat, fasernes adskil- I
I les, og den organiske fase tørres med natriumsulfat og I
I koncentreres. Remanensen chromatograferes på silicagel I
I 35 I
DK 175347 B1 , 81 (ethylacetat til 1% methanol/ethylacetat til 20% me-thanol/1% ammoniak/ethylacetatJ til opnåelse af 1,29 g af det rene aminprodukt. Dette materiale omrøres under tilbagesvaling i 60 ml acetonitril med 21-brom-17a-hy-5 droxypregna-4,9(11)-dien-3,20-dion og 0,8 g kaliumcar-
bonat i 7 timer og derefter ved 20-25°C natten over. I
Reaktionsblandingen deles mellem methylenchlorid og I
vandigt natriumbicarbonat. Faserne adskilles, og den I
organiske fase tørres med natriumsulfat og koncentre- I
10 res. Remanensen chromatograferes på silicagel under I
eluering med methanol i methylenchlorid (4/96) til op- I
nåelse af en olie med et NMR, som er i overensstemmel- I
se med det ønskede produkt. Produktet opløses i ethyl- I
acetat og behandles med 325 mg methansulfonsyre. Det I
I 15 resulterende faste stof tritureres med ether til op- I
I nåelse af titelforbindelsen. I
I Eksempel 5 I
I 17a-Hydroxy-21-[4-hydroxy-4-(4-trifluormethyl)-phenyl- I
I 20 -1-piperidinyl]-pregna-4,9(11)-dien-3,20-dion (I) ._ I
I 6,81 g 4-hydroxy-4-((4-trifluormethyl]-phenyl)- I
I -piperidin omrøres under tilbagesvaling i 200 ml aceto- I
I nitril med 11,39 g 21-brom-17a-hydroxypregna-4,9(11)- I
I -dien-3,20-dion og med 3,83 g kaliumcarbonat i 8 timer. I
I 25 Reaktionsblandingen koncentreres, blandingen deles mel- I
I lem methylenchlorid og vandigt natriumbicarbonat, faserne I
adskilles, og den organiske fase tørres med natriumsul- I
I fat og koncentreres. Koncentratet chromatograferes på si- I
I licagel under eluering med methanol/methylenchlorid I
I 30 (2/98) til opnåelse af titelforbindelsen, som krystalli- I
seres fra varmt ethylacetat. I 1 35 I DK 175347 B1 Η H Eksempel 6 I 17o-hydroxy-21-[4-(2-furanylcarbonyl)-1-piperazinyll- -pregna-4,9(11)-dien-3,20-dion (I).
Trin A. 17a-Hydroxy-21-(l-piperazinyl)-pregna- H 5 _-4,9 (ll)-dien-3,20-dion._ H En blanding af 40,0 g 21-brom-17a-hydroxypregna— H -4,9(ll)-dien-3,20-dion, 16,80 g piperazin og 13,2 g kaliumcarbonat opvarmes til 70°C i 800 ml acetonitril H 10 i 2,5 timer. Blandingen deles mellem methylenchlorid H og vandigt natriumbicarbonat, faserne adskilles, og H den organiske fase tørres med natriumsulfat og koncen- treres. Remanensen omkrystalliseres fra varmt ethylace- tat til opnåelse af 17a-hydroxy-21-(l-piperazinyl)- H 15 -pregna-4,9(11)-dien-3,20-dion.
Trin B. 17a-Hydroxy-21-[4-(2-furonylcarbonyl)-1-pipe- _razinyl]-pregna-4,9 (11)-dien-3,20-dion (I) .
H 3,91 g 17a-hydroxy-21-(l-piperazinyl)-pregna- I -4,9(11)-dien-3,20-dion (eksempel 6A), 1,5 g triethyl-
20 amin i 120 ml tørt tetrahydrofuran omsættes ved 0°C
H med 1,24 g 2-furoylchlorid. Efter tilsætningen omrøres reaktionsblandingen under nitrogen i 2 døgn ved 20-25°C.
Blandingen deles mellem methylenchlorid og vandigt na- triumbicarbonat, fasernes adskilles, og den organiske 25 fase tørres med natriumsulfat og koncentreres. Koncen- I tratet chromatograferes på silicagel under eluering med methanol/methylenchlorid (3/97) til opnåelse af titel- I forbindelsen, som omkrystalliseres fra varmt ethylace- I tat.
I Eksempel 7 17g-Hydroxy-21-{4-benzo(b]thien-2-yl)-l-piperazinyl)- I -pregna-4,9(ll)-dien-3,20-dion (I)._ I 5,00 g 2-chlorbenzothiazol opvarmes i 75 ml alko- I 35 hol med 3,05 g piperazin i 20 timer. Blandingen deles 83 DK 175347 B1 mellem methylenchlorid/ether og vandigt natriumbicarbonat, faserne adskilles, den organiske fase tørres med natriumsulfat og koncentreres til opnåelse af 2-piperazino-benzothiazol, som omsættes ved 70°C i 200 ml acetonitril 5 med 7,4 g 21-brom-17a-hydroxypregna-4,9(11)-dien-3,20--dion og 2,44 g kaliumcarbonat i 6 timer og ved 20-25°C i 3 døgn. Blandingen deles mellem methylenchlorid og vandigt natriumbicarbonat, fasernes adskilles, og den organiske fase tørres med natriumsulfat og koncentreres.
10 Koncentratet chromatograferes på silicagel under eluering med methanol/methylenchlorid (6/94) til opnåelse af titelforbindelsen, som omkrystalliseres fra ethylacetat.
Eksempel 8 15 17a-Hydroxy-21[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-pregna- -4,9(ll)-dien-3,20-dion (I).__
En blanding af 10,0 g 2-chlorpyrimidin og 16 g piperazin i 120 ml alkohol omrøres i 21 timer. Blandingen deles mellem methylenchlorid og vandigt natriumbicarbonat, 20 faserne adskilles, og den organiske fase tørres med natriumsulfat og koncentreres til opnåelse af 2-pyrimidinylpipe-razin. 4,64 g 2-pyrimidinylpiperazin omrøres ved 70°C i 200 ml acetonitril med 11,52 g 21-brom-17a-hydroxypregna--4,9(11)-dien-3,20-dion og 3,75 g kaliumcarbonat i 1,5 ti-25 mer og ved 20-25°C i 2 døgn. Blandingen deles mellem methylenchlorid og vandigt natriumbicarbonat, faserne adskilles, og den organiske fase tørres med natriumsulfat og koncentreres. Koncentratet chromatograferes på silicagel under eluering med 4-6% methanol/methylenchlorid. De 30 rigtige fraktioner slåes sammen og koncentreres til opnåelse af titelforbindelsen, som krystalliseres fra ethylacetat. 1 I DK 175347 B1
I 84 I
I Eksempel 9 I
I 17a-Hydroxy-21-[4-(2-carboxybenzoyl)-1-piperazinyl]- I
I -pregna-4,9(11)-dien-3,20-dion (I), også kendt som I
I 2-[[4-(17-hydroxy-3,20-dioxopregna-4,9(11)-dien-21- I
I 5 -yl) -1-piperazinyl] -carbonyl] -benzoesyre._ I
I 5,11 g 17a-hydroxy-21-(1-piperazinyl)-pregna- I
I -4,9(11)-dien-3,20-dion (eksempel 6A) og 1,84 g phthal- I
I syreanhydrid omrøres i 100 ml acetonitril og 100 ml I
I methylenchlorid i 4 timer. Blandingen koncentreres, og ^ I
I 10 remanensen omkrystalliseres fra ethylacetat og ether I
I til opnåelse af et produkt, som chromatograferes på si- I
I licagel (4% methanol/methylenchlorid til 8%/l% eddi- I
I kesyre/methylenchlorid) til opnåelse af titelforbindelsen. I
I 15 Eksempel 10 I
I 17a-Hydroxy-21-[4-[[(3-chlorphenyl)-amino)-carbonyl]- I
I -1-piperazinyl]-pregna-4,9(11)-dien-3,20-dion (I) ._ I
I 5,00 g 17a-hydroxy-21-(1-piperazinyl)-pregna- I
I -4,9(11)-dien-3,20-dion (eksempel 6A) behandles i 20 ml I
I 20 DMF med 1,84 g m-chlorphenylisocyanat i 3 døgn. Blah- I
I dingen hældes ud i 200 ml vand. Efter 1 times forløb de- I
I kanteres væsken. Faststoffet opløses i methylenchlorid I
I og ekstraheres med vandigt natriumbicarbonat. Faserne I
I adskilles, og den organiske fase tørres over natrium- I
I 25 sulfat og koncentreres. Koncentratet chromatograferes I
I på silicagel (31 methanol i methylenchlorid til 4%) til I
I opnåelse af titelforbindelsen, som krystalliseres fra I
I varmt ethylacetat. I
I 30 Eksempel 11 I
I 17a-Hydroxy-21-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]- I
I -pregna-4,9 (11)-dien-3,20-dion (I) ._ I
I En blanding af 20 g 2-chlor-6-methoxypyridin og I
I 32,9 g piperazin med 20,1 g kaliumcarbonat i 50 ml vand I
I 35 I
DK 175347 B1 85 omrøres ved 100°C i 24 timer. Blandingen deles mellem me-thylenchlorid og vandigt natriumbicarbonat, faserne :ad-skilles, og den organiske fase tørres over natriumsulfat og koncentreres. Koncentratet opløses i ether. Den or-5 ganiske fase ekstraheres med 10%'s saltsyre. Den vandige fase vaskes med ether, neutraliseres med 10%'s natriumhydroxid og ekstraheres med methylenchlorid. Den organiske fase tørres over natriumsulfat og koncentreres til opnåelse af 2-piperazino-6-methoxypyridin. Dette ma-10 teriale omrøres i 100 ml acetonitril med 3,01 g 21-brom--17a-hydroxypregna-4,9(11)-dien-3,20-dion og 1,3 g ka-liumcarbonat ved 20-25°C i 16 timer. Blandingen deles mellem methylenchlorid og vandigt natriumbicarbonat. Faserne adskilles, og den organiske fase tørres over natrium-15 sulfat og koncentreres. Koncentratet chromatograferes over silicagel (2% methanol i methylenchlorid til 4%) til opnåelse af den frie base af titelforbindelsen, som er 92% ren ved HPLC. Dette materiale opløses i ethylacetat og behandles med 0,606 methansulfonsyre. Saltet frafilteres og 20 omkrystalliseres fra methanol og ethylacetat til opnåelse af titelforbindelsen.
Eksempel 12 17a-Hydroxy-21-[4-[2,6-bis-(dimethylamino) -4-pyrimidin-25 -yl]-1-piperazinyl]-pregna-4,9(11)-dien-3,20-dion-hydro- chloridsalt (I) .___
En opløsning af 16,6 g dimethylamin i 66,4 ml vand, 20 g triethylamin og 8,30 g 1,3,5-trichlorpyrimidin i 100 ml alkohol omrøres ved 20-25°C i 2 timer. Blandingen 30 opbevares ved 0°C natten over. Yderligere 2 g 25%'s di- methylopløsning tilsættes, og reaktionsblandingen omrøres ved 20-25°C i yderligere 2 timer. Blandingen deles mellem methylenchlorid og vandigt natriumbicarbonat. Faserne adskilles, den organiske fase tørres over natriumsulfat og 35 I DK 175347 B1 I 86
koncentreres. Koncentratet chromatograferes over silica- I
gel med ethylacetat/hexan (10/90) til opnåelse af 2,4-bis- I
-Idimethylamino]-6-chlorpyrimidin. Dette bis-additions- I
produkt opvarmes med 2,60 g piperazin i 100 ml alkohol i I
I 51 time. Blandingen deles mellem methylenchlorid og vandigt · I
I natriumbicarbonat. Faserne adskilles, og den organiske fa- I
I se tørres over natriumsulfat og koncentreres. Remanensen I
I krystalliseres fra ether og hexan til opnåelse af den I
I ønskede C2^-substituent. 3,00 g af dette materiale omrøres I
I 10 i 250 ml acetonitril med 5,97 g 21-brom-17a-hydroxypregna- I
-4,9(11)-dien-3,20-dion og 1,98 g kaliumcarbonat i 20 timer. I
I Blandingen deles mellem methylenchlorid og vandigt natrium- I
I bicarbonat. Faserne adskilles, og den organiske fase tør- I
I res over natriumsulfat og koncentreres. Koncentratet chro- I
I 15 matograferes over silicagel (methylenchlorid til 4% me- I
I thanol/methylenchlorid) til opnåelse af den tilsvarende I
I frie aminbase af titelforbindelsen. Denne forbindelse op- I
I løses i ethylacetat og behandles med et overskud af hydro- I
I genchlorid/ether. Produktet frafiltreres, vaskes med ether I
I 20 og tritureres med varmt ethylacetat til opnåelse af titel- I
I forbindelsen. I
I Eksempel 13 I
I 17a-Hydroxy-21-[4-(3,6-dimethylpyrazinyl)-1-piperazinylJ- I
I 25 -pregna-4,9(11)-dien-3,20-dion-monomethansulfonat-hy- I
drat (I)._ I
En opløsning af 5,00 g 3-chlor-2,5-dimethylpyra- I
zin, 6,20 g 1-benzylpiperazin og 3,5 g triethylamin i I
25 ml ethylenglycol opvarmes til 100°C i 10 timer. Yder- I
30 ligere 3 g af benzylpiperazinet tilsættes, og blandingen I
omrøres ved 100°C i yderligere 20 timer. Blandingen deles I
mellem methylenchlorid og vandigt natriumbicarbonat. Fa- I
serne adskilles, og den organiske fase tørres over natrium- I
sulfat og koncentreres. Koncentratet chromatograferes på I
35 I
87 DK 175347 B1 silicagel (10% til 30% ethylacetat i hexan) til opnåelse af den frie base af 21-aminosubstituenten. Dette materiale opløses i 100 ml ethanol og 2 ml methanol, som mættes med hydrogenchloridgas. Denne blanding hydrogeneres 5 i 17 timer over 900 mg 10%’s palladium på kul ved 3/5 kq/-2 cm . Blandingen filtreres gennem celite, og faststofferne vaskes med methanol. Den organiske fase koncentreres til opnåelse af 21-aminosubstituenten. Dette materiale omsættes i 200 ml tørt acetonitril med 3>60 g 21-brom-17a-hy-10 droxypregna-4,9(11)-dien-3,20-dion og 1/18 g kaliumcar-bonat ved 60°C i 3 timer. Reaktionsblandingen deles mellem methylenchlorid og vandigt natriumbicarbonat. Faserne adskilles/ og den organiske fase tørres over natriumsulfat og koncentreres. Koncentratet chromatograferes på silica-15 gel (2% methanol i methylenchlorid) til opnåelse af den frie base af det ønskede produkt. Denne forbindelse omdannes til monomethansulfonsyresaltet med 0/56 g methan-sulfonsyre i alkohol. Saltet krystalliseres fra methanol/-ethylacetat til opnåelse af titelforbindelsen.
I 20 I Eksempel 14 I 21- [4-[2-(Diethylamino)-6-(1-pyrrolidin-yl)-4-pyrimidinyl]- I -1-piperazinyl]-17a-hydroxypregna-4,9(11)-dien-3,20-dion- I -dihydrochlorid-hydrat (I) .__ I 25 En opløsning af 4,10 g 2-diethylamino-4-piperazi- I no-6-chlor-pyrimidin i 4,10 g pyrrolidin opvarmes i 12 ti- I mer til 100°C og koncentreres derpå. Koncentratet deles I mellem vandigt natriumbicarbonat og methylenchlorid. Fa- I serne adskilles, og den organiske fase tørres og koncen- I 30 treres til opnåelse af 2-diethylamino-4-piperazino-6- I -pyrrolidino-pyrimidin. En opløsning af 4,01 g af denne I amin, 5,41 g 21-brom-17a-hydroxypregna-4,9(ll)-dien-3,20- I -dion og 1,75 g kaliumcarbonat omrøres i 200 ml acetoni- I tril i 19 timer. Reaktionsblandingen deles mellem methy- I 35 I DK 175347 B1 I 88 lenchlorid og vandigt natriumbicarbonat. Faserne adskilles, og den organiske fase tørres over natriumsulfat og kon- centreres. Koncentratet chromatograferes på silicagel (methylenchlorid til 4% methanol/methylenchlorid) til 5 opnåelse af den frie base svarende til titelforbindelsen.
En ethylacetatopløsning af denne forbindelse omdannes til I
I hydrochloridsaltet med ether/saltsyre til opnåelse af ti-
telforbindelsen. I
I 10 Eksempel 15 I
I 17a-Hydroxy-21-[4- [2- (diethylamino).-6-(4-methyl-l-pipe- I
razinyl)-4-pyrimidinyl]-l-piperazinyl]-pregna-4,9(11)- I
-dien-3,20-dion-hydrochlorid-hydrat (I) ._ I
I En opløsning af 4,14 g 2-diéthylamino-4-[4-methyl- I
I 15 piperazino]-6-piperazinopyrimidin (fremstillet ud fra I
2-diethylamino-4,6-dichlorpyrimidin ifølge eksempel 0) I
4,85 g 21-brom-17a-hydroxypregna-4,9(11)-dien-3,20-dion I
og 1,58 g kaliumcarbonat i 200 ml acetonitril omrøres ved I
I 20-25°C i 24 timer. Blandingen deles mellem methylenchlo- I
I 20 rid og vandigt natriumbicarbonat. Faserne adskilles, og I
den organiske fase koncentreres og chromatograferes på I
I silicagel (methylen til 2% methanol/methylenchlorid) til I
opnåelse af den frie base af titelforbindelsen, som om- I
dannes til hydrochloridsaltet. I
I 25 I
I Eksempel 16 I
I 17a-Hydroxy-21[4-[2,6-bis-(diethylamino)-4-pyrimidinyl)- I
I -l-piperazinyl]-pregna-4,9(11)-dien-3,20-dion-dihydro- I
I chlorid-hydrat (I). I
I 30 En opløsning af 6,47 g 2,4-bis[diethylamino]-6- I
I -piperazinopyrimidin (eksempel o), 11,48 g 21-brom-17a- I
I -hydroxypregna-4,9(ll)-dien-3,20-dion og 3,75 g kalium- I
I carbonat i 500 ml acetonitril omrøres ved 20-25°C i I
I 24 timer. Blandingen deles mellem methylenchlorid og van- I
I 35 digt natriumbicarbonat. Faserne adskilles, og den orga- I
’ τ --------— !_ ' ' " "" 'ϊτπγ—:— , Ί· ι i.w·-..·, --—·~—^ DK 175347 Β1 89 niske fase koncentreres og chromatograferes på silicagel (methylenchlorid til 4% methanol/methylenchlorid) til opnåelse af den frie base svarende til titelforbindelsen, som omdannes til hydrochloridsaltet.
5
Eksempel 17 17a-Hydroxy-21-[4-[2-(diethylamino)-6-(1-piperidinyl)--4-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]-pregna-4,9(11) -dien- -3,20-dion-hydrochlorid-hydrat (I) ._ 10 En opløsning af 4,00 g 2-diethylamino-4,6-di- chlorpyrimidin (eksempel 0) i 6,00 g piperidin opvarmes til 80°C i 20 minutter. Blandingen omrøres ved 20-25°C i 15 timer og deles derefter mellem methylenchlorid og vandigt natriumbicarbonat. Faserne adskilles, og den 15 organiske fase tørres over natriumsulfat og koncentre res. NMR er i overensstemmelse med monopiperidinadditionsproduktet . Remanensen og 8 g piperazin tilbagesvales i 100 ml pyridin i 6 timer. Reaktionsblandingen deles mellem methylenchlorid og vandigt kaliumcarbonat.
20. Faserne adskilles, og den organiske fase tørres over natriumsulfat, koncentreres og chromatograferes på silicagel (methylenchlorid til 6% methanol/1% ammoniumhy-droxid/methylenchlotid) til opnåelse af 2-diethylamino--4-piperidino-6-piperazinopyrimidin.
25 2,04 g af denne amin behandles med 2,5 g 21-brom- -17a-hydroxypregna-4,9(11)-dien-3,20-dion og 0,87 g o kaliumcarbonat i 150 ml acetonitril ved 20-25 C i 67 timer. Reaktionsblandingen deles mellem methylenchlorid og vandigt natriumbicarbonat. Faserne adskilles, og den 30 organiske fase tørres over natriumsulfat, koncentreres og chromatograferes på silicagel (50/50 ethylacetat/-hexan til 82/20) til opnåelse af den frie base svarende til produktet. Denne forbindelse opløses i ethylacetat og omdannes til hydrochloridsaltet, som tritureres med ether 35 og tørres til opnåelse af titelforbindelsen.
I DK 175347 B1
I 90 I
I Eksempel 18 I
I 21-[4-[2,6-Bis-(diethylamino)-4-pyrimidinyl]-1-pipera- I
zinyl]-17a-hydroxy-16a-methylpregna-l,4,9(11)-trien- I
I - 3,20-dion-hydrochlorid-hydrat (I) ._ I
I 5 2,60 g 17a-hydroxy-21-iod-16a-methylpregna- I
I -l,4,9(ll)-trien-3,20-dion omsættes med 1,39 g 2,4-(bis-di- I
I ethylamino)-6-piperazinopyrimidin og 0,75 g kaliumcarbo- I
I nat i 50 ml acetonitril ved 20-25°C i 42 timer. Reaktions- I
I blandingen deles mellem methylenchlorid og vandigt kalium- I
I 10 carbonat. Faserne adskilles, og den organiske fase tørres I
I over natriumsulfat, koncentreres og chromatograferes på I
I silicagel (methylenchlorid til 2% methanol) til opnåelse I
I af den frie base svarende til produktet. Denne forbindel- I
I se omdannes til hydrochloridsaltet ved anvendelse af ethyl- I
I 15 acetat/ether/saltsyre. I
I Eksempel 19 I
I 17a-Hydroxy-21-[4-[2,6-bis-(4-methyl-l-piperazinyl)- I
I -4-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]-pregna-4,9(11)-dien- I
I 20 -3,20-dion-methansulfonat-hydrat (I) ._ I
I Trichlorpyrimidin sættes i portioner til en I
I isafkølet opløsning af 40 g N-methylpiperazin i 200 ml I
I alkohol. Blandingen opvarmes derefter til 60°C i 2 ti- I
I mer. Blandingen koncentreres og chromatograferes på si- I
I 25 licagel med 2-5% methanol i methylenchlorid til opnåelse I
I af 2,4-bis-(4-methylpiperazino)-6-chlorpyrimidin. Dette I
I materiale opvarmes til 130°C i 30 ml vand med 32 g pi- I
I perazin i en Parr-bombe i 20 timer. Produktet deles I
I mellem methylenchlorid og vandigt natriumcarbonat. Fa- I
I 30 serne adskilles, og den organiske fase tørres over na- I
I triumsulfat og koncentreres til opnåelse af 2,4-bis- I
I - [1-(4-methylpiperazino) ]->“6-piperazinopyrimidin. Denne I
I triamin omrøres i 200 ml acetonitril med 7,18 g 21-brom- I
I -17a-hydroxypregna-4,9(11)-dien-3,20-dion og 2 g ka- I
I 35 liumcarbonat i 20 timer. Blandingen deles mellem methy- I
91 DK 175347 B1 i i lenchlorid og vandigt natriumbicarbonat. Faserne adskilles, og den organiske fase koncentreres og chromatogra-feres på silicagel (methylenchlorid til 5% methanol og 0,5% ammoniumhydroxid/inethylenchlorid) til opnåelse af 5 den frie base svarende til titelforbindelsen. Den frie base opløses i ethylacetat og behandles med 2,2 g me-thansulfonsyre. Produktet tritureres med ether til opnåelse af titelforbindelsen, som blærer op ved 110°C uden indlysende sønderdeling.
10 Ved at følge den almene fremgangsmåde ifølge eksemplerne 1-6A, 7, 8, 11-19, 83 og 126 og foretage ikke-kritiske variationer, men går ud fra (a) det tilsvarende, C17~terminalt substituerede halogen-(chlor-, brom- eller iod-), methansulfonat-(mesylat)- eller 15 toluensulfonatsteroid (tosylatsteroid) af det ønskede, aminosubstituerede steroid med formel XI og (b) den tilsvarende frie amin til aminosubstituenten på det ønskede, aminosubstituerede steroid med formel XI fås de aminosubstituerede steroider med formel XI ifølge eksemplerne 20 20-27, 29, 30, 33-55, 58-101, 105, 109-111 og 113-132.
Ved at følge den almene fremgangsmåde ifølge eksempel 31 (11-estere) og foretage ikke-kritiske variationer fås de aminosubstituerede steroider med formel XI ifølge eksempel 28 og 32.
25 Ved at følge den almene fremgangsmåde ifølge ek sempel 103 (hvor n = 0} og foretage ikke-kritiske variationer, men går ud fra (a) den tilsvarende 17-syre af det ønskede, aminosubstituerede steroid med formel XI og (b). den tilsvarende frie amin til aminosubstituenten 30 ved C20 1 det ønskede, aminosubstituerede steroid med formel XI fås de aminosubstituerede steroider med formel XI ifølge eksempel 56 og 57.
Ved at følge den almene fremgangsmåde ifølge eksempel 104 (Z er ikke = O) og foretage ikke-kritiske 35 I DK 175347 B1
I 92 I
I variationer, men går ud fra (a) de tilsvarende 21-alde- I
I hyd eller et ækvivalent dertil i det ønskede, aminosub- I
I stituerede steroid med formel XI og (b) den tilsvarende I
I frie amin til aminosubstituenten i det ønskede, amino- I
5 substituerede steroid med formel XI fås de aminosubsti- I
I tuerede steroider med formel XI ifølge eksempel 106- I
I -108 og 112. I
I Eksempel Aminosubstitueret steroidprodukt (XI) I
I 10 20 17a-Hydroxy-21-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl- I
I pregn-4-en-3,ll,20-trion. I
I 21 110,17a-Dihydroxy-6a-methyl-21-{4-(2-pyridin- I
I yl)-1-piperazinyl]-pregna-l,4-dien-3,20-dion. I
I 22 17a-Hydroxy-21-{4-(6-methoxy-2-pyridinyl)-1- I
I 15 -piperazinyl]-pregna-4,9(11)-dien-3,20-dion- I
I -monomethansulfonat. I
I 23 11a,17a-Dihydroxy-21-[4-(2-pyridinyl)-l-pipe- I
I razinyl]-pregn-4-en-3,20-dion. I
I 24 17a-Hydroxy-21-[methyl-[2-(methyl-2-pyridinyl- I
I 20 amino).-ethyl]-amino]-pregna-4,9 (11)-dien- I
I -3,20-dion-dihydrochlorid. I
I 25 110,17a-Dihydroxy-21-[4-(2-pyridinyl)-1-pipe- I
I razinyl]-pregna-l,4-dien-3,20-dion-dihydro- I
I chlorid. I
I 25 26 110,17a-Dihydroxy-21-(4-(4-fluorphenyl)-1- I
I -piperazinyl]-pregna-1,4-dien-3,20-dion-di- I
I hydrochlorid. I
I 27 110,17a-Dihydroxy-21-[4-(4-methoxyphenyl)-1- I
I -piperazinyl]-pregna-1,4-dien-3,20-dion- I
I 30 -dihydrochlorid. I
I 35 I
93 DK 175347 B1
Eksempel 28 lla,17a-Dihydroxy-21-]4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]--pregn-4-en-3,20-dion-ll-(3,3-dimethyl-l-butyrat-di-hydrochlorid._.
5 Ved at følge den almene fremgangsmåde ifølge ek sempel 31 og foretage ikke-kritiske variationer og går udfra steroidet ifølge eksempel 23, men anvende det rigtige syrechlorid fås titelforbindelsen.
10 Eksempel Aminosubstitueret steroidprodukt (XI) 29 21-[4-(4-Fluorphenyl)-1-piperazinyl]-11a,17a--dihydroxypregn-4-en-3,20-dion-dihydrochlorid.
30 11a,17a-Dihydroxy-21-[4-(4-methoxyphenyl)-1--piperazinyl]-pregn-4-2n-3,20-dion-dihydro- 15 chlorid.
I Eksempel 31 I 11a,17a-Dihydroxy-21-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]- I -pregn-4-en-3,20-dion-ll-(2-furanylcarbonyl)-dihydro- I 20 chlorid._ I 312 mg 11a,17a-dihydroxy-21-[4-(2-pyridinyl)- I -1-piperazinyl]-pregn-4-en-3,20-dion (eksempel 23) I og 0,144 ml triethylamin sættes til en blanding af I 126 mg dimethylaminopyridin, 0,7 ml·furoylchlorid og I 25 3,0 ml chloroform. Blandingen omrøres i 6 døgn ved I 20-25°C. Basisk oparbejdning (chloroform - 5% natrium- I hydroxid, kaliumcarbonat] og rensning ved lynchroma- I tografi på silicagel under eluering med chloroform/- I methanol (15/1), forening og koncentration af de rig- I 30 tige fraktioner giver titelforbindelsen.
I 35
I DK 175347 B1 I
I 94 I
I Eksempel 32 I
I 11a,17a-Dihydroxy-21-[4-(4-methoxyphenyl)-1-piperazin- I
I yl]-pregn-4-en-3,20-dion-ll-(3,3-dimethyl-l-butyrat)- I
I -dihydrochlorid._ I
I 5 Ved at følge den almene fremgangsmåde ifølge I
I eksempel 31 og foretage ikke-kritiske variationer, men I
I går ud fra steroidet ifølge eksempel 30 og anvende syre- I
I chloridet ifølge eksempel 28 fås titelforbindelsen. I
I Eksempel Aminosubstitueret steroidprodukt (XI) I
I 33 llf3,17a.Dihydroxy-21- [4- (4-methoxyphenyl)-1- I
I -piperazinyl]-6a-methylpregna-l,4-dien-3,20- I
I -dion-dihydrochlorid. I
I 34 11β,17a-Dihydroxy-21-[[2-(3,4-dimethoxyphenyl)- I
I yl]-amino]-6a-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion- I
I 15 I
-hydroxhlorid.
I 35v. 17a-Hydroxy—16a-meth-yl-21-[4-(2-pyridinyl)- I
I -1-piperazinyl]-pregna-1,4,9(11)-trien- I
I -3,20-dion. I
I 36 lla-Hydroxy-21-(4-(pyridinyl)-1-piperazinyl]- I
I 20
I -pregn-4-en-3,20-dion-dihydrochlorid. I
I 37 17a-Hydroxy-21-[[2-(3,4-dimethoxyphenyl)- I
I -ethyl]-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-methyl]- I
I -amino]-pregna-4,9(11-) dien-3·,20-dion-hydro- I
I chlorid. I
25 I 38 17a-Hydroxy-21-[[2-(2,4-dimethoxyphenyl)-1-
I -methylethyl]-amino]-pregna-4,9(11)-dien-3,20- I
I -dion-hydrochlorid. I
I 39 21-[1-(2-Carboxy)-piperidinyl]-17a-hydroxy- I
I oregna-4,9(11)-dien-3,20-dion. I
I 40 21-(4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]-pregn-4- I
I -en-3,20-dion-dihydrochlorid-hydrat. I
I 41 17a-Hydroxy-21-(4-(2-methoxyphenyl)-1-pipe- I
I razinyl]-pregn-4-en-3,20-dion-dihydrochlorid- I
I -hydrat. I
I 35 I
^----------' - ^ .- v — DK 175347 B1 95
Eksempel Aminosubstitueret steroidprodukt (XI) 4 2 17a-Hydroxy-21-[4-[3,4-dimethoxyphenyl)- -methyl]-l-piperazinylpregna-4,9(11)-dien--3,20-dion-dihydrochlorid-hydrat.
5 43 17a-Hydroxy-21-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazi- nyl]-pregn-4-en-3,20-dion-dihydrochlorid--hydrat.
44 17a-Hydroxy-16(3-methyl-21-[4-(2-pyridinyl)--1-piperazinyl]-5a-pregn-9(11)-en-3,20-dion- 10 -dihydrochlorid-hydrat.
45 21-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]-pregn-4--en-3,11,20-trion-hydrochlorid-hydrat.
46 17a-Hydroxy-6a-methyl-21-[4-(2-pyridinyl)--1-piperazinyl]-pregna-1,4,9(11)-trien-3,20- 15 -dion-(E)-2-butendioatsalt.
47 17a-Hydroxy-6a-raethyl-21-[4-2,6-di-l-pyrro-lidinyl-4-pyrimidinyl-l-piperazinyl]-pregna-1,4, 9 (11)-trien-3,20-dion-(E)-2-butendioatsalt.
20 48 17a-Hydroxy-21-[4-[(5-methyl)-4-phenyl-4H- -1,2,4-triazol-3-yl]-1-piperazinyl]-pregna--4,9(11)-dien-3,20-dion-dihydrochlorid-hydrat.
49 21-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]-pregna- -1,4,9(11)-trien-3,20-dion-hydrochlorid-hydrat.
25 50 21-[4-[2,6-Bis-(diethylamino)-4-pyrimidinyl]- -1-piperazinyl]-lla,17a-dihydroxypregn-4-en--3,20-dion-hydrochlorid.
51 17a-Hydroxy-21-[[2-(3,4-dimethoxyphenyl)--ethyl]-4-(dimethylamino)-phenyl]-methyl]- 30 -amino]-pregna-4,9(11)-3,20-dion-hydrochlorid.
52 21-(4-12-Amino-5-(1-pyrrolidinyl)-phenyl]--1-piperazinyl]-17a-hydroxypregna-4,9(11)--dien-3,20-dion-hydrochlorid.
53 21-[4-[2,6-Bis-(diethylamino)-4-pyrimidinyl]- 35 -1-piperazinyl)-17a-hydroxypregn-4-en-3,20- -dion.
I DK 175347 B1 I
I 96 I
I Eksempel Aminosubstitueret steroidprodukt (XI) I
I 54 17a-Hydroxy-21-[4-(2-pyridinylmethyl)-1-pi- I
I perazinyl]-pregna-4,9(11)-dien-3,20-dion- I
I -(E)-2-butendioat-l:1-salt. I
I 5 55 17a-Hydroxy-21-[4-[[4-(dimethylamino)-phe- I
I nyl]-methyl]-1-piperazinyl]-pregna-4,9(11)- I
I -dien-3,20-dion-(E)-2-butendioat-l:l-salt. I
I 56 170-Carboxy-17a-hydroxyandrost-4-en-3-on- I
I -4-(2-pyridinyl)-1-piperazinylamid. I
I 10 57 170-Carboxy-17a-hydroxyandrost-4-en-3-on- I
I -1-[2,6-bis-(diethylamino)-4-pyrimidinyl]- I
I -1-piperazinyl]-amid. I
I 58 21-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]-pregna- I
I -4,9(11),16-trien-3,20-dion-hydrochlorid- I
I 15 med trichlormethan-hydrat (4.(:3:4). I
I 59 17a-Hydroxy-21-[4-(2-pyridinyl]-1-piperazi- I
I nyl]-pregna-l,4-dien-3,ll,20-trion-hydro- I
I chlorid-hydrat-(2:1:3). I
I 60 17a-Hydroxy-21-[4-[4,6-bis-(2-propenylamino)- I
I 20 -1,3,5-triazin-2-yl]-1-piperazinyl]-pregna- I
I -4,9(11)-dien-3,20-dion-dihydrochlorid-hydrat. I
I 61 17a-Hydroxy-21-[4-[(3-hydroxy-2-pyridinyl)- I
I -methyl]-l-piperazinylpregna-4,9(11)-dien- I
I -3,20-dion-(E)-2-butendioat-(1:l)-salt. I
I 25 62 17a-Hydroxy-21-[4-[6-(1-pyrrolidinyl)-2- I
I -pyridinyl]-1-piperazinyl]-pregna-4,9(11)- I
I -dien-3,20-dion-(E)-2-butendioat-(1:1)-salt. I
I 63 21-[4-[2,6-Bis-(diethylamino)-4-pyrimidinyl]- I
I -1-piperazinyl]-17a-hydroxy-6a-methylpregna- I
I 30 -1,4,9(11)-trien-3,20-dion-(E)-2-butendioat- I
I -(l:l)-salt. I
I 64 17a-Hydroxy-21-[4-[2,6-di-(1-pyrrolidinyl)- I
I -4-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]-pregna-4,9(11)- I
I -dien-3,20-dion-(E)-2-butendioat-(1:1)-salt. I
I 35 I
gj--J » 2 _*,: ·>._- ,-%r· f ;“··«, " ^_ »·1 ·_ - ' t - · - «· *i ~_ ' _ . ;·,_ ,v · . .· . ai DK 175347 B1 97
Eksempel Aminosubstitueret steroidprodukt (XI) 65 21-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]-preona- -1,4-dien-3, 20-dion-(E)-2-butendioat-(1:1)--salt.
5 66 11a,17a-Dihydroxy-21-[4-(2-pyridinyl)-1- -piperazinyl]-pregna-1,4-dien-3,20-dion--(E)-2-butendioat-(1:1)-salt.
67 17a-Hydroxy-21-[[(3,4-dihydroxyphenyl)--methyl]-[2-{3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl]- 10 -amino]-pregna-4,9(11)-dien-3,20-dion-(E)- -2-butendiat-(l:l)-salt.
68 21-(4-(3-Amino-6-(diethylamino)-2-pyridinyl]--1-piperazinyl]-17a-hydroxypregna-4,9(11)--dien-3,20-dion-dihydrochlorid.
15 69 21- [4-[2,6-Bis-(diethylamino)-4-pyrimidinyl]- -1-piperazinyl]-lla-hydroxvpregn-4-en-3,20--dion-dihydrochlorid.
70 21-[4-[2,6-Bis-(diethylamino)-4-pyrimidinyl]- -1-piperazinyl]-lla,17a-dihydroxypregn-4-en-20 -3,20-dion-dihydrochlorid.
72 21-(4-[4 #6-Bis-(2-propenylamino)-1,3,5-triazin--2-yl]-1-piperazinyl]-pregn-4-en-3,11,20--trion-dihydrochlorid.
73 17a-Hydroxy-16a-methyl-21-[4-[2,6-bis-(1- 25 -pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl]-pregna- -1,4,9 (ll)'-trien-3,20-dion- (E)-2-butendioat--(l:l)-salt.
7 4 17a-Hydroxy-21-{4-[2,6-di-(1-pyrrolidiny1)- -4-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]-pregna-30 -1,4,9. (ll)-trien-3,20-dion-dihydrochlorid- -hydrat.
75 21-(4-[2,6-Bis-(diethylamino)-4-pyrimidinyl]- -1-piperazinyl]-17a-hydroxypregna-l,4,9(11)- -trien-3,20-dion-dihydrochlorid-hydrat.
35
I DK 175347 B1 I
I 98 I
I Eksempel 'Aminosubstitueret steroidprodukt (XI) I
I 76 21-[4-[4,6-Bis-(diethylamino)-2-pyrimidinyl]- I
I -l-piperazinyl)-17a-hydroxypregna-l ,4 ,9 (11)- I
I -trien-3,20-dion-dihydrochlorid-hydrat. I
I 5 77 16a-Methyl-21-[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl)- I
I -pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion. I
I 78 lla-Hydroxy-16a-methyl-21- [4-(2-pyridinyl) I
I -l-piperazinyl]-pregna-1,4-dien-3,20-dion. I
I 79 16a-Methyl-21-[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl)- I
I 10 -pregna-1,4-dien-3,20-dion. I
I 80 21-[4-[2,6-Bis- (diethylamino)-4-pyrimidinyl]- I
I -l-piperazinyl]-16a-methylpregna-l,4,9(11)- I
I -trien-3,20-dion. I
I 81 21-[4-[2,6-Bis-(diethylamino)-4-pyrimidinyl]- I
I 15 -l-piperazinyl]-lla-hydroxy-16a-methylpregna- I
I -l,4-dien-3,20-dion. I
I 82 21-[4-[2,6-Bis-(diethylamino)-4-pyrimidinyl]- I
I -l-piperazinyl]-16a-methylpregna-l,4-dien- I
I -3,20-dion. I
I 20 I
I Eksempel 83 I
I 16a-Methyl-21-[4-[2,6-bis-(pyrrolidino)-4-pyrimidinyl]- I
I -l-piperazinyl]-pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion-dime- I
I than-sulfonat._ I
I 25 En blanding af 8,90 g 4-(2,6-di-l-pyrrolidinyl- I
I -4-pyrimidinyl}-1-piperazin (fremstilling A-22), 12,79 g I
I 21-iod-16a-methylpregna-l,4,9(11)-trien-3,20-dion og I
I 3,90 g tørt kaliumcarbonat i 200 ml acetonitril omrøres I
I ved 60°C i 4 timer. Blandingen deles mellem vandigt ka- I
I 30 liumcarbonat og methylenchlorid. Den organiske fase fil- I
I treres gennem natriumsulfat og koncentreres. Remanensen I
I chromatograferes på silicagel (methylenchlorid til 2% I
I methanol/methylenchlorid) til opnåelse af et skum. Dette I
I skum krystalliseres fra ethylacetat, opløses i ethyl- I
I 35 I
99 DK 175347 B1 acetat og behandles med 5,16 g methansulfonsyre. Saltet tritureres med ethylacetat til opnåelse af titelforbindelsen.
5 Eksempel _Aminosubstitueret steroidprodukt (XI) 84 lla-Hydroxy-16a-methyl-21-[4-[2,6-bis-(pyrro-lidino)“4-pyrimidinyl]-l-piperazinyl]-pregna--l,4-dien-3,20-dion.
85 16a-Methyl-21-[4-[2,6-bis-(pyrrolidino)-4- 10 -pyrimidinyl]-l-piperazinyl]-pregna-1,4- -dien-3,20-dion.
86 16a-Methyl-21-[4-[2,6-bis-(morpholino)-4--pyrimidinyl]-l-piperazinyl]-pregna-1,4,9(11)--trien-3,20-dion.
15 87 lla-Hydroxy-16a-methyl-21-[4-[2,6-bis-(mor pholino) -4-pyrimidinyl] -l-piperazinyl]-pregna--1,4-dien-3,20-dion.
88 16a-Methyl-21-[4-[2,6-bis-(morpholino)-4-py-rimidinyl]-l-piperazinyl]-pregna-1,4-dien- 20 -3,20-dion.
89 21-[4-[2,6-Bis-(allylamino)-4-pyrimidinyl)--l-piperazinyl]-16a-methylpregna-l,4,9(11)--trien-3,20-dion.
90 21-[4-[2,6-Bis-(allylamino)-4-pyrimidinyl]- 25 -l-piperazinyl]-lla-hydroxy-16a-methylpregna- -l,4-dien-3,20-dion.
91 21-[4-[2,6-Bis-(allylamino)-4-pyrimidinyl]--l-piperazinyl]-16a-methylpregna-l,4-dien--3,20-dion.
30 92 21-[(2-Diethylamino)-ethyl)-amino]-9o-fluor- -11β,17a-dihydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion--trihydrochlorid-trihydrat.
93 17a-Hydroxy-21-(4-morpholinyl)-pregna-4,9(11)— -dien-3,20-dion-(E)-2-butendioat-(1:1)-salt.
35 I DK 175347 B1 I 100 B Eksempel Aminosubstitueret steroidprodukt (XI) 94 21-[4-[2,6-Di-(1-pyrrolidinyl)-4-pyrimidinylJ- I -1-piperazinyl]-pregn-4-en-3,11,20-trion-di- I hydrochlorid.
5 95 21-[4-[2,6-Di-(1-pyrrolidinyl) -4-pyriinidinyl] -
I -1-piperazinylJ-pregna-4,9(11)-dien-3,20-dion- I
I -dihydrochlorid. I
B 96 21-[4-[6-(Diethylamino)-3-(dimethylamino)-2-
I -pyridinyl]-1-piperazinyl]-17a-hydroxypregna- I
B 10 -4,9(11)-dien-3,20-dion-dihydrochlorid. I
B 97 21-[4-[2,6-Di-(1-pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl]- I
B -1-piperazinyl]-pregna-l,4-dien-3,20-dion-di- I
hydrochlorid. I
B 98 21-[4-[2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]-pregna- I
B 15 -4,9(11)-dien-3,20-dion-dihydrochlorid. I
I 99 3a,17a-Dihydroxy-21-I4-(2-pyridinyl)-l-pipera- I
B zinyl]-58-pregnan-ll,20-dion-dihydrochlorid- I
B -hydrat. I
B 100 21-(4-Acetyl-l-piperazinyl)-17a-hydroxypregna- I
I 20 -4,9(11)-dien-3,20-dion. I
B 101 17a-Hydroxy-21-(4-methyl-l-piperazinyl)-pregna- I
I -4,9 (11).-dien-3,20-dion. I
B Eksempel 102 I
B 25 2,4-Bis-(dipyrrolidino)-6-piperazinopyrimidin. I
B Ved at følge fremgangsmåden ifølge eksempel 0 og I
B foretage ikke-kritiske variationer, men erstatte dime- I
B thylaminen med pyrrolidin fås 2,4-bis-(dipyrrolidino)- I
B -6-piperazinopyrimidin, NMR (CDCl^) 1,05-1,3, 2,75-3,0, I
I 30 3,25-3,65 og 4,95 I
I 35 I
__· - * - - Τΐ· ··;^1. · · ' ^ _;_ iCTj- . ->— t----. ' ~ ~ ~ ~ DK 175347 Β1 101
Eksempel 103 17a-Hydroxy-17|3-[[[(2-pyridinyl)-methyl]-amino]- -carbonyl]-androst-4-en-3-on (I) ._ 17a-Hydroxy-17£-carboxyandrost-4-en-3-on i 5 tørt methylenchlorid omsættes med DCC og HOBT ved 20- 25°C i 48 timer. (2-Pyridinyl]-methylamin tilsættes, og blandingen omrøres ved 20-25°C i 8 timer.
Blandingen vaskes med natriumbicarbonat, vand og saltopløsning, tørres og koncentreres. Koncentratet 10 lynchromatograferes på silicagel- under eluering med ethylacetat. De rigtige fraktioner slås sammen og koncentreres til opnåelse af titelforbindelsen, massespektroskopi med høj opløsning 422,2585.
15 Eksempel 104 21- [4-(2,6-Bis-(1-pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl)-1- -piperazinyl]pregna-4,9(11)-dien-3-on-hydrochlorid (I) .___;__
En blanding af 0,6 g pregna-5,9(11)-dien-21- 20 -al-3-ethylenglycol-ketal (fremstilling S-29), 0,5 g 4-(2,6-di-l-pyrrolidinyl-4-pyrimidinyl)-1--piperazin (fremstilling A-22) og 50 ml methanol omrøres ved 20-25°C i 1 time. 0,12 g natriumcyanbor-hydrid sættes til blandingen, og den resulterende 25 blanding omrøres ved 20-25°C i 18 timer. Methanol fjer nes ved formindsket tryk, og faststofferne vaskes to gange med koldt vand og lufttørres. Dette materiale tritureres med ether til opnåelse af et faststof. Dette faststof omrøres med 20 ml acetone og 2 ml 6 N salt-30 syre i 1 time ved 20-25°C. Acetonen fjernes ved for mindsket tryk, og remanensen fordeles mellem 50 ml chloroform og 50 ml 10%'s natriumhydroxid. Faserne adskilles, og den vandige fase ekstraheres med 50 ml chloroform. De organiske faser forenes og tørres over 35 I DK 175347 B1 I 102 I natriumsulfat, og det organiske opløsningsmiddel fjer- I nes ved formindsket tryk til opnåelse af en olie. Olien I lynchromatograferes på 100 g silicagel under eluering B med chloroform/ethylacetat (3/2), de rigtige fraktioner B 5 slås sammen og koncentreres til opnåelse af den frie B base af titelforbindelsen. Den frie base omsættes med etherisk saltsyre, faststofferne opsamles, tritureres B to gange med ether og tørres under en strøm af nitrogen B til opnåelse af titelforbindelsen.
I 10 B Eksempel 105 B 21-[4-(2,6-Bis-(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl)-1-pipe- B razinyl]-17a-hydroxypregna-4,9(11)-dien-3,20-dion- B -dihydrochlorid-hydrat (I)._
B 15 Ved at følge den almene fremgangsmåde ifølge I
B eksempel 1-6A, 7, 8, 9-11 og 83 og foretage ikke-kri- I
B tiske variationer, men går ud fra aminen fra fremstil- I
B ling A-23 og steroidet fra fremstilling S-l fås titel- I
B forbindelsen. I
B 20 I
B Eksempel 106 I
B ll|3-Hydroxy-21-[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinylpregn-4- I
B -en-3-on-dihydrochlorid (I) ._ I
B Ved at følge den almene fremgangsmåde ifølge ek- I
B 25 sempel 104 og foretage ikke-kritiske variationer, men I
B går ud fra aminen fra fremstilling A-6 og steroidet fra I
B fremstilling S-28 fås titelforbindelsen. I
B Eksempel Aminosubstitueret steroidprodukt (XI) I
I 30 107 21-[4-(2,6-Bis-(l-pyrrolidinyl)-4-pyrimidi- I
B nyl)-l-piperazin-l]-pregna-4-en-3-on-hydro- I
B chlorid. I
I 108 20-Methyl-21-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]- I
B -pregn-4-en-3-on. I
I 35 I
^ ' — "_i—!—""·'-·'''·'-- 103 DK 175347 B1
Eksempel Aminosubstitueret steroidprodukt (XI) 109 16a-Methyl-21-[4-(2,6-bis(pyrrolidino)--4-pyrimidinyl]-l-piperazinyl]-pregna--1,4,9(11)-trien-3,20-dion-monomethansulfo- 5 nat-monohydrat.
110 21-[4-(2,6-Bis-(1-pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl) -l-piperazinyl]-la-cyanopregna-4,9(11)--dien-3-on-trihydrochlorid-hydrat.
111 21-(4-(2,6-Bis-(1-pyrrolidinyl)-4-pyrimidi- 10 nyl)-l-piperazinyl]-pregna-1,4,9(ll)-trien- -3,20-dion-d ihydrochlor id.
112 21-[4-(2,6-Bis-(1-pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl) -l-piperazinyl] -20-methylpregna-l,4--dien-3-on-methansulfonat-hydrat.
15 113 21-(4-(2,6-Bis-(1-pyrrolidinyl)-4-pyrimidi- nyl)-l-piperazinyl]-pregna-1,4,9(11),16-te-tetraen-3,20-dion-methansulfonat-hydrat.
114 21-(4-(4,6-Bis-(1-pyrrolidinyl)-1,3,5-tria- zin-2-yl)-l-piperazinyl]-16a-methylpregna-20 115 21-[4-[2-[4-[2,6-Bis-(1-pyrrolidinyl)-4- -pyrimidinyl]-l-piperazinyl]-ethyl]-l-piperazinyl) -17a-hydroxypregna-4,9(11)-dien--3,20-dion-hydrochlorid.
116 21-[4-[2,6-Bis-(4-morpholino)-4-pyrimidi-25 nyl]-l-piperazinyl]-pregna-l,4-dien-3,20--dion-dihydrochlorid.
117 21-(4-(2,,6-Bis-(diethylamino)-4-pyrimidinyl] -l-piperazinyl] -6ct-f luor-17a-hydroxy- -16£i-methylpregna-4,9(11) -dien-3,20-dion-30 -dihydrochlorid.
118 6a-Fluor-17a-hydroxy-16i3-methyl-21- (4- - [2,6-bis-(1-pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl]- -l-piperazinyl]-pregna-4,9(11)-dien-3,20- -dion-dihydrochlorid.
35 I DK 175347 B1 I 104
I Eksempel Aminosubstitueret steroidprodukt (XI) I
I 119 6a-Fluor-17a-hydroxy-16p-methyl-21-[4-(2- I
I -pyridinyl)-1-piperazinyl]-pregna-4,9(11)-
I -dien-3,20-dion-dihydrochlorid. I
I 5 120 21-[4-[4,6-Bis-(diethylamino)-2-pyridinyl]- I
-.1-piperazinyl]-pregna-l,4-dien-3,20-dion- I
I -dihydrochlorid. I
I 121 16a-Methyl-21-[4-[2,6-bis-(1-pyrrolidinyl)- I
I -4-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]-pregna-1,4- I
I 10 -dien-3,20-dion-dihydrochlorid. I
I 122 21-[4-[3,6-Bis-(diethylamino)-2-pyridinyl]- I
I -1-piperazinyl]-16a-methylpregna-l,4,9(11)- I
I -trien-3,20-dion-hydrochlorid. I
I 123 21-[4-(2,6-Bis-(1-pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl)- I
I 15 -1-piperazinyl]-16a,17a-dimethylpregna- I
I -1,4,9(11)-trien-3,20-dion-hydrochlorid. I
I 124 21-[4-[3,6-Bis-(diethylamino)-2-pyridinyl]- I
I -1-piperazinyl]-16a,17a-dimethylpregna- I
I -1,4,9(11)-trien-3,20-dion-hydrochlorid. I
I 20 125 3,17a-Dihydroxy-21-[4-[2,6-bis-(l-pyrroli- I
I dinyl)-4-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]-19- I
I -norpregna-1,3,5-(10)-trien-20-on-3-methyl- I
I ether-(E)-2-butendioat-l:l-salt. I
I 25 Eksempel 126 I
I 3f3-Hydroxy-16a-methyl-21-(4-[2,6-bis-(1-pyrrolidinyl)- I
I -4-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]-pregn-5-en-20-on._ I
I 10 g 33-hydroxy-21-iod-16a-methylpregn-5-en- I
I -20-on sættes i en portion til 16 g 4-{2,6-bis-(l- I
I 30 -pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl]-piperazin i 400 ml I
I DMF ved 65°C og koncentreres derefter til 50 ml ved I
I formindsket tryk. Koncentratet sættes til 400 ml I
I 0,3 M natriumdihydrogenphosphat og 500 ml ethylacetat. I
I ρΗ-værdien indstilles, på 6,5 med 0,3 M phosphorsyre. I
I 35 I
105 DK 175347 B1
Ethylacetatlaget skilles fra og ekstraheres med 2 x 200 ml 0,3 M natriumdihydrogenphosphat. Ethylacetatekstrak-ten vaskes derefter med 400 ml 0,3 M phosphorsyre. Syreekstrakten omrøres, og pH-værdien indstilles på 3,5 med 5 10%'s natriumhydroxid. Det resulterende bundfald fra- filtreres, vaskes med 200 ml vand og tørres til opnåelse af titelforbindelsen.
Eksempel Aminosubstitueret steroidprodukt (XI) 10 127 21-t4-(6-(ethylamino)-2-pyridinyl]-pipera- zinyl]-162-methylpreqna-l,4,9(11)-trien--3,20-dion-hydrochlorid.
128 21-(4-[6-Diethylamino)-2-pyridinyl]-pipe-razinyl]-16a-methylpregna-l,4,9(11)-trien- 15 -3,20-dion-hydrochlorid.
129 3,17a-Dihydroxy-21-[4-[2,6-bis-(1-pyrro-lidinyl)-4-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]--19-norpregna-l,3,5-(10)-trien-20-on-(E)--2-butendioat-l:1-salt.
20 130 3|3-Hydroxy-16a-methyl-21- [4-[2,6-bis- (1- -pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl]-1-piperazinyl] -5a-pregnan-20-on.
131 3a-Hydroxy-16a-methyl-21-[4-(2,6-bis-(1-pyr-rolidinyl)-4-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]- 25 -5a-pregnan-20-on.
132 16a-Methyl-21-[4-[2,6-bis-(1-pyrrolidinyl)--4-pyrimidinyl&^l-piperazinyl]-pregna--1,4,6,9 (ll)-tetraen-3,20-dion. 1 2 3 4 5 6
Eksempel 133 2 33-Hydroxy-16a-methyl-21-[4-[2,6-bis- (1-pyrrolidinyl) 3 -4-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]-5a-pregnan-20-on- 4 -3-phosphat.____________ 5
En blanding af 33-hydroxy-16a-methyl-21-[4- 6 -[2,6-bis-(1-pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl]-1-piperazi-
I DK 175347 B1 I
I 106 I
I nyl]-5a-pregnan-20-on i 15 ml acetone sættes dråbevis I
I til en blanding af 1,6 g phosphoroxychlorid i 15 ml I
I pyridin og 20 ml acetone og omrøres ved -5°C. Den re- I
I suiterende blanding omrøres ved 0°C i 1 time og sættes I
I 5 til 150 ml acetone/vand (66%) ved -10°C. Blandingen- · I
I omrøres i 15 minutter ved 5-10°C og koncentreres der- I
I efter ved formindsket tryk til 60 ml. Det resulterende I
I faststof frafiltreres, vaskes med 50 ml vand og tørres. I
I Det tørrede produkt opløses i 50 ml methylenchlorid/- I
I 10 ethanol (4/1), yderligere 50 ml ethanol tilsættes, og I
I blandingen koncentreres til opnåelse af titelforbindel- I
I sen. I
I Eksempel 134 I
I 15 3£-Hydroxy-16a-methyl-21-[4-[2,6-bis-(1-pyrrolidinyl)- I
I -4-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]-5a-pregnan-20-on-3- I
I -phosphat-dikaliumsalt._ I
I 3&-Hydroxy-16a-methyl-21-[4-[2,6-bis-(1-pyrro- I
I lidinyl)-4-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]-5a-pregnan- I
I 20 -20-on-3-phosphat(eksempel 133) opløses i 50 ml methy- I
I lenchlorid/ethanol (4/1), og 4,6 ml 1 N kaliumhydroxid I
I tilsættes. Blandingen koncentreres til 50 ml ved for- I
I mindsket tryk, og det resulterende faststof frafiltre- I
I res, vaskes med 25 ml ethanol og tørres til opnåelse I
I 25 af titelforbindelsen. I
I Eksempel 135 I
I 3|3-Hydroxy-16a-methyl-21-[4-[2,6-bis-(1-pyrrolidinyl) - I
I -4-pyrimidinyl]-1-piperazinyl)-pregn-5-en-20-on-3- I
I 30 -phosphat._ I
I Ved at følge den almene fremgangsmåde ifølge ek- I
I sempel 133 og foretage ikke-kritiske variationer, men I
I går ud fra 3£-hydroxy-16a-methyl-21-[4-[2,6-bis-(1- I
I -pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]-pregn-5- I
I 35 -en-20-on (eksempel 126) fås titelforbindelsen. I
--------- '. "t'.i DK 175347 B1 107
Eksempel 136 3a-Hydroxy-16a-methyl-21-[4-[2,6-bis-(1-pyrrolidinyl)--4-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]-5a-pregnan-20-on-3- -phosphat ♦_ 5 Ved at følge den almene fremgangsmåde ifølge eksempel 133 og foretage ikke-kritiske variationer, men går ud fra 3a-hydroxy-16a-methyl-21-[4-[2,6-bis--(1-pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]-5a--pregnan-20-on (eksempel 131) fås titelforbindelsen.
10
Eksempel 137 16a-Methyl-21-(4-[4,6-bis-(2-pyridinyl)-1,3,5-tria-zin-2-yl]-1-piperazinyl]-pregna-1,4,9(11)-trien-3,20- -dion._._ 15 Ved at følge den almene fremgangsmåde ifølge eksempel 1-6A, 7, 8, 11-19, 83 og 126 og foretage ikke--kritiske variationer, men går ud fra 21-iod-16a-me-thylpregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion (fremstilling S--22) og 4-[4,6-bis-(2-pyridinyl)-1,3,5-triazin-2-yl]-20 -piperazin fås titelforbindelsen.
Eksempel 138 16a-Methyl-21-[4-[5,6-bis-(2-pyridinyl)-1,2,4-triazin--3-yl]-1-piperazinyl]-pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion.
25 Ved at følge den almene fremgangsmåde ifølge ek sempel 1-6A, 7, 8, 11-19, 83 og 126 og foretage ikke--kritiske variationer, men går ud fra 21-iod-16a-me-thylpregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion (fremstilling S-22) og 4-[5,6-bis-(2-pyridinyl)-l,2,4-triazin-3-yl]-30 -1-piperazin fås titelforbindelsen. 1
I DK 175347 B1 I
I 108 I
I Eksempel 139 I
I 16a-Methyl-170-(l-oxo-4-[4-[2,6-bis-(pyrrolidino)- I
I -4-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]-butyl)-androsta- I
I -4,9 (11)-dien-3-on-methansulfonat.__I
I 5 En blanding af 3,77 g 16a-methyl-170-(1- I
I -oxo-[4-mesyloxy]-butyl)-androsta-4,9(11)-dien-3-on I
I (fremstilling 1), 3,02 g 4-[2,6-bis-(1-pyrrolidi- I
I nyl)-4-pyrimidinyl]-piperazin (fremstilling A-22) , I
I 0,58 g kaliumcarbonat, 0,12 g natriumiodid og 170 ml· I
I 10 acetonitril omrøres og opvarmes under tilbagesvaling I
I i ca. 7 timer. Blandingen får lov at køle af og kon- I
I centreres. Remanensen deles mellem methylenchlorid I
I og vandigt kaliumbicarbonat, og ekstrakten koncentre- I
I res. Koncentratet chromatograferes på silicagel under I
I 15 eluering med acetone/methylenchlorid. De rigtige frak- I
I tioner slås sammen til opnåelse af den frie amin af I
I titelforbindelsen. En opløsning af 1,44 g methansulfon- I
I syre i 80 ml ether sættes langsomt til en opløsning af I
I det frie aminosteroid (15 mmol) i 80 ml methylenchlo- I
I 20 rid. Blandingen koncentreres til en remanens, som kry- I
I stalliseres fra methanol/ether til opnåelse af titel- I
I forbindelsen. I
I Eksempel 140 I
I 25 16a-Methyl-170-(l-oxo-4-[4-[4,6-bis-(2-pyridinyl)- I
I -l,3,5-triazin-2-yl]-1-piperazinyl]-butyl)-androsta- I
I -4,9 (11) -dien-3-on._ I
I Ved at følge den almene fremgangsmåde ifølge I
I eksempel 139 og foretage ikke-kritiske variationer, I
I 30 men går ud fra 16a-methyl-170-(l-oxo-[4-mesyloxy]- I
I -butyl)-androsta-4,9(11)-dien-3-on (fremstilling 1) I
I og 4-[4,6-bis-(2-pyridinyl)-1,3,5-triazin-2-yl]-pi- I
I perazin (fremstilling A-49) fås titelforbindelsen. I
I 35 I
109 DK 175347 B1
Eksempel 141 16a-Methyl-17|3-(l-oxo-4- [4- [6- (ethylamino) -2-pyricLinyl] - -1-piperazinyl]-butyl)-androsta-4,9(11)-dien-3-on._
Ved at følge den almene fremgangsmåde ifølge ek-5 sempel 139 og foretage ikke-kritiske variationer, men gå ud fra 16a-methyl-173-(1-oxo-14-mesyloxy]-butyl)-androsta--4,9(11)-dien-3-on (fremstilling 1) og 4-[6-(ethylamino)--2-pyridinyl]-piperazin (fremstilling A-47) fås titelforbindelsen.
10 Fysiske data for ifølge eksemplerne fremstillede forbindelser er angivet i nedenstående tabel.
'Tabel 15 Forbindelse ifølge eksempel_ Fysiske data_
Smp., °C MS :‘M + H - ·_ 0 Se beskrivelse 20 1 Ingen 2 213-215 3 189-194 Sønderdeling) 4 170-174 (sønderdeling) 577 5 203-205 572 25 6A 172-174 6B 195-197 7 200-203 546 8 209-211 491 9 108-110 561 30 10 174-175,5 566, 568 11 164-166 520 12 240-245 568, 570 13 215-216 519 14 195-200 631 35 is 189-194 660
I DK 175347 B1 I
I 110 I
I Tabel (fortsat) I
I 32 635 I
I 33 549 I
I 5 34 538 I
I 35 233 (sønderdeling) I
I 36 491 I
I 37 688 I
I 38 503 I
I 10 39 273-275 (sønderdeling) I
I 40 201 I
I 41 210 535 I
I 42 219 563 I
I 43 219 492 I
I 15 44 204 I
I 45 202 I
I 46 192 I
I 47 193-196 641 I
I 48 243-250 I
I 20 49 197-208 I
I 50 651 I
I 51 641 I
I 52 572 I
I 53 218 (sønderdeling) 635 I
I 25 54 143-146 503 I
I 55 139-142 I
I 56 478 I
I 57 620 I
I 58 169 (sønderdeling) I
I 30 59 181 I
I 60 184 I
I 61 142 I
I 62 190-195 I
I 63 195-196 I
I 35 64 156-158 I
111 DK 175347 B1
Tabel (fortsat) 65 473 66 505 5 67 630 68 575 • 69 634 70 648 71 185 (sønderdeling) 10 72 182 73 220-230 (sønderdeling) 74 215 75 165-175 76 160-165 15 83 625 84 215 . 86 127 92 220-225 93 134-135 20 94 221 95 217 " 96 182 97 217 98 173 25 99 195 100 152-155 101 139-140 426 102 Se beskrivelsen 103 Se beskrivelsen 30 io4 212-214 (sønderdeling) 599 105 205-208 " 661 106 243-245 " 479 107 615 108 476 35 109 181-185 (sønderdeling)
I DK 175347 B1 I
I 112 I
I Tabel (fortsat) I
I 110 74,388E 19129-FJVD-22 I
I 111 210 (sønderdeling I
I 5 112 613 I
I 113 609 I
I 114 219 (sønderdeling) I
I 115 .215-222 (sønderdeling) 741 (Μ ) I
I 116 644 (M+) I
I 10 il? 664 (M+) I
I 118 660 (M+) I
I 119 522 (M+) I
I 120 615 (M+) I
I 121 626 (M+) I
I 15 122 627 (M+) I
I 125 164 (sønderdeling) 629 (Μ ) I
I 126 152-154 630 fl
I 127 194 (sønderdeling) I
I 129 179-185 (sønderdeling) 615 (Μ ) I
I 20 130 151-154 I
I 131 159-162 I
I 132 623 (M+) I
I 133 212-215 I
I 135 260-265 I
I 25 I
I 30 I
I 35 I
113 DK 175347 B1
Eksempel Ά Prøve for konjugeret diendannelse.
Dannelsen af konjugerede diener som afprøvet ifølge J. Braughler, Neurochem., 44, 1282 (1985), 5 Bucher, Fund. Applied Tox., 3, 222 (1983), og Tein,
Arch. Biochem. Biophy., 216, 142 (1982), er en farmakologisk laboratoriestandardmetode, som er anvendelig til identifikation af forbindelser, som inhiberer lipidperoxidation. Da lipidperoxidation er involveret 10 i centralnervesystempathophysiologien trauma, om forbindelser, som inhiberer dannelse af konjugerede diener, anvendelige ved behandling af de nedenfor anførte tilstande.
Inhibering af konjugeret diendannelse som målt 15 ved en vilkårlig af ovenstående metoder eller nedenstående, modificerede metode viser anvendelighed ved behandling af spinal trauma, mild og/eller moderat til kraftig hovedpine, subarachnoid blødning og efterfølgende cerebral vasospasm, ischemisk (thromboembolisk) hjerteslag, 20 muskeldystrophy, adriamycin hjertetoksicitet, parkin sonism, Alzheimer's sygdom, andre degenerative neurologiske forstyrrelser, multiple sclerose, organbeskadigel-se under reprefusion efter transplantation, afstødning af hudtransplantationen, hemorrhagisk, traumatisk eller 25 septisk shock, svære forbrændinger, ARDS, allergiske reaktioner, emphysemer og pulmonar komplikation efter forbrænding. Endvidere viser en inhibering af konjugeret diendannelse også anvendelighed ved forhindring af skader efter cardiopulmonarresuscitation, neurologisk 30 eller cardiovasculær kirurgi og hjerteinfaretion.
Selv om det ikke er nødvendigt til påvisning af konjugeret dieninhibering, er ovenstående metoder blevet modificeret som følger: rottehjernesynaptosomer præpareres ifølge den metode, som er beskrevet i J. Neuro-35
I DK 175347 B1 I
I 114 I
I chem. 44, 1282 (1985). De^ul synaptosomal suspension I
I sættes til 1 ml fysiologisk (normal) saltopløsning inde- I
I holdende 1% "Lubrol PX" (Sigma Chemical Co., St. Louis, I
I Mo.), IOO^uM hydrogenperoxid og lOOyUM (eller derunder) I
I 5 af det medikament, som skal afprøves, præpareret i enten I
I absolut ethanol eller vand afhængigt af opløselighed. I
I Reaktionen startes ved hurtig tilsætning af 200^uM fer- I
I roammoniumsulfat præpareret i argonrenset vand. Prøven I
I blandes hurtigt, og ændringen i absorption ved 239 nan- I
I 10 nometer følges i et Gilford Response Spectrophotometer I
I forsynet med en hurtig prøveudtager. På grund af reak- I
I tionens hurtighed er hurtig tilsætning af jernet, hur- I
I tig blanding og prøveudtagning obligatorisk for prøvens I
I nøjagtighed. Til de bedste resultater må absorptionsaf- I
I 15 læsninger meden pr. sekund startes i løbet af 5 sekunder I
I efter jerntilsætningen. Den indledende, linéære hastig- I
I hed for absorptionsændring i løbet af de første 30 se- I
I kunders reaktion sanmienlignes med hastigheden af en reak- I
I tion, som indeholder alle reagenser undtagen synaptosomer. I
I 20 Forskellen i hastigheder er hastigheden for konjugeret I
I diendannelse. Hastigheder med medikament sammenlignes I
I med hastigheder opnået i fraværelse af medikament, og I
I den procentvise inhibering beregnes. En forbindelse, som I
I inhiberer konjugeret diendannelse med 50% eller derover, I
I 25 anses for at være "aktiv”. I
I Forbindelserne ifølge eksempel 2, 4, 5, 6B-8, I
I 10-22, 24-28, 30-34, 36-41, 43-45, 47, 50-54, 58-76, I
I 83, 84, 86, 93-99, 103-107, 111, 112 og 114-122 udviser I
I en sådan aktivitet ved inhibering af konjugerede diener. I
I 30 Ovenstående forsøgsmetode in vitro er en farma- I
I kologisk laboratoriestandardmetode til påvisning af for- I
I bindeiser, som er anvendelige ved behandling af de oven- I
I for anførte tilstande. Ved at følge metoden med musehoved- I
I skader in vivo ifølge Hall, J. Neurosurg., 62, 882 (1985), I
I 35 I
^ —1- ίΛ DK 175347 B1 115 anses forbindelser, som statistisk signifikant (p 0,05) forøger den neurologiske 1 times restitution efter hovedskader for foretrukne forbindelser til behandling af ovenstående betingelser, og disse er: 5 % Forøgelse i 1 time efter skade
Grip-test-score efter 3 mg/kg Forbindelse fra eksempel 200,8 127 199,7 69 10 184,4 109 148,3 70 134.5 83 112.6 18 15 Eksempel B Prøve for Arachidonsyreantagonisme (AAAA)
Prøven for arachidonsyreantagonisme (AAAA) som beskrevet i Thrombosis Res., 9, 67 (1976) er en laboratoriestandardmetode til påvisning af antagonisme over 20 for virkningerne af arachidonsyremetabolitter. Da disse metabolitter bidrager til de pathologiske problemer, som er forbundet med hjerteslag, spinal trauma og hovedskader, er forbindelser, som antagoniserer arachidon-syre, anvendelige ved behandling af hjerteslag, spinal 25 trauma og hovedskader. Forbindelser, som signifikant forøger LD,-q for arachidonsyre hos dyr, anses for at være anvendelige til behandling af disse tilstande.
Selv om det ikke er nødvendigt til påvisning af arachidonsyreantagonisme, er ovenstående metode blevet 30 modificeret som følger: Charles River CF-1 hanmus, som vejer 18-22 g, behandles IV med forsøgsforbindelsen opløst i 1,0% "Tween-80" og 0,1% saltsyre i destilleret vand, totalt volumen 0,2 ml. 15 minutter senere injiceres natriumarachidonat (90% rent) i fysiologisk (normal) 35
I DK 175347 B1 I
I 116 I
I saltopløsning i halevenen. LD^ måles under anvendelse I
I af Spearman-Karber-metoden med et log-dosis-interval på I
I 0,05 (N=6). Forbindelser, som forøger LD5Q ud over 95% I
I konfidencintervallet for kontrol LD,.q, anses for at I
I 5 være ’’aktive". I
I Forbindelserne ifølge eksempel 2, 4, 11-17, 19, I
I 21, 22m 24m 25m 29, 41, 45, 47, 51, 53, 54, 57, 60, 62, I
I 74, 75, 93 og 99-101 udviser arachidonsyreantagonisme. I
I I det følgende er gengivet resultater ved prøven I
I 10 for arachidonsyreantagonisme for de identificerede for- I
I bindeiser: I
I % af kontrol-LD5g I
I 100 mg/kg Forbindelse fra eksempel nr. I
I 15 150 17 I
I 141 19 I
I 138 62 I
I 124 57 I
I 20 Eksempel C Prøve for malonyldialdehyddannelse (MDA-dannelse). I
I MDA-prøverne ifølge Buege og Aust, Methods in I
I Enzymology, Fleischer og Packer, udgivere, Academic Press, I
I 1978, New York, bind LII, side 302-310, og Kohn og I
I Liversedge, J. Pharmacol. Exp. Ther. 82, 292 (1944), er I
I 25 I
I farmakologiske laboratoriestandardmetoder til påvisning
I af forekomsten- af lipidperoxidation ved dannelsen af I
I MDA. Da lipidperoxidation er involveret i centralnerve- I
I systempathophysiologien trauma, er forbindelser, som I
I hæmmer MDA-dannelse, anvendelige ved behandling af de I
I 30 I nedenfor anførte tilstande.
I MDA-dannelse som målt ved en vilkårlig af oven-
I stående metoder eller den nedenfor angivne, modifice- I
I rede metode viser anvendelighed ved behandling af spi- I
I nal trauma, mild og/eller moderat til kraftig hovedbe- I
I 35 117 DK 175347 B1 skadigelse, subarachnoid blødning og efterfølgende cerebral vasospasme, ischemisk (thromboembolisk) hjerteslag, muskeldystrophy, adriamycinhjertetoksicitet, Parkinsonisme, Alzheimer's sygdom, andre degenerative 5 neurologiske forstyrrelser, multiple sclerose, organskader under reprefusion efter transplantation, afstødning af hudtransplantationer, hemorrhagisk, traumatisk og septisk shock, svære forbrændinger, ARDS, allergiske reaktioner, emphysemer og pulroonare komplikation-10 er efter forbrænding. Endvidere påviser MDA-dannelse anvendelighed ved forhindring af skader efter cardio-pulmonaresuscitation, neurologisk eller cardiovasculær kirurgi og hjerteinfaretion-
Selv om det ikke er nødvendigt til påvisning af 15 MDA-dannelse, er ovenstående prøver blevet modificeret som følger: rottehjernesynaptosomer præpareres som beskrevet i eksemplet med konjugeret dienprøve, bortset fra at den sidste vask af synaptosomerne og den sidste suspension sker i fysiologisk (normal) saltopløsning, 20 hvori pH-værdien er blevet indstillet på 7,0. Syn- aptosomerne inkuberes i 10 minutter ved 37°C i fysiologisk (normal) saltopløsning med pH-værdi 7,0 (total volumen = lOO^ul). indeholdende lOyul synaptosomesus-pension, 10% DMSO plus eller minus medikament, 150^,uM 25 Fe+++ og 50^uM Fe++. Inkubationen startes ved hurtig tilsætning af jern til den ellers komplette reaktion. Jernopløsningerne fremstilles friske som ferrichlorid og ferroammoniumsulfat i argonrenset vand. Efter 10 minutters inkubations standses reaktionen ved tilsætning 30 af 500^,ul iskold 12%'s trichloreddikesyre præpareret i 0,5 N saltsyre. 300^ul vand tilsættes derefter sammen med 100yUl frisk fremstillet thiobarbitursyre (3,3% i 0,5 N natriumhydroxid) og lO^ul 5 mM desferri-oxamin. Derefter opvarmes prøven i et kogende vandbad 35 i 20 minutter. Prøverne afkøles og centrifugeres i
I DK 175347 B1 I
I 118 I
15 minutter ved 1500 xg, og absorptionen af den ovenstå- I
I ende fraktion aflæses ved 532 nm. Den procentvise in- I
I hibering af MDA-dannelse beregnes ved at dividere ab- I
I sorptionen af prøven indeholdende medikament med ab- I
I 5 sorptionen af prøver, som er inkuberet uden medikament. I
Reaktionsblindprøver er prøver, som er inkuberet i fra- I
I værelse af jern. En forbindelse, som inhiberer MDA-dan- I
I nelse med 50% eller derover ved en koncentration på I
200^,um eller derunder, anses for at være "aktiv". I
I 10 Forbindelserne ifølge eksempel 17, 47, 49-52, I
I 62, 67-71, 73-75, 83, 86, 95-97, 104, 107, 110, 111- I
I -113, 118, 120, 121, 125, 127 og 129 udviser en sådan I
I aktivitet ved inhibering af MDA-dannelse. I
I Ovenstående forsøgsprøve in vitro er en farma- I
I 15 kologisk laboratoriestandardmetode til påvisning af for- I
I bindeiser, som er anvendelige ved behandling af de oven- I
I for anførte tilstande. Efter musehovedskademetoden in I
I vivo ifølge Hall, J. Neurosurg., 62, 882 (1985) anses I
I forbindelser, som statistisk signifikant (p 0,05) I
I 20 forøger den neurologiske 1 times restitution efter ho- I
I vedskader, for foretrukne forbindelser til behandling I
I af ovenstående tilstande, og disse er: I
I % forøgelse i 1 time efter skade I
I 25 Grip-test-score efter 3 mq/kg Forbindelse fra eksempel I
I 200,8 127 I
I 199,7 69 I
I 184,4 109 I
I 148,3 70 I
I 30 1 34,5 8 3 I
I 112,6 18 I
I 35 I
119 DK 175347 B1
Eksempel D
Prøve for inhibering af acylCoA:cholesterolacyltrans- ferase (ACAT) ._ ACAT esterificerer arteriecholesterol, hvilket 5 er en nøglereaktion ved udviklingen af atherosclerose.
Metoden ifølge Bell, Can. J. Biochem. 60, 967 (1982), tilvejebringer en standardmetode til påvisning af de forbindelser, som inhiberer ACAT,.og derfor inhiberer dannelsen af esterificeret arteriecholesterol, hvilket 10 forhindrer atherosclerose. Ved ACAT-prøven foretrækkes I det at anvende Fu5AH-celler, se Lipids 9, 526 (1974).
I Efter denne metode anses forbindelser, som inhiberer I ACAT-aktiviteten lige så meget som eller mere end I chlorpromazin, for "aktive".
I 15 Forbindelserne ifølge eksempel 3, 17 og 18 er I aktive ved inhibering af ACAT.
I I det følgende er vist forsøgsresultater ved I ACAT-prøven for de identificerede forbindelser:
I 20 % inhibering af ACAT
I (5/ug/ml)_ Forbindelse fra eksempel I 63,9 3 I 48,4 18 I 32,2 17 I 25
I Eksempel E
I Antiatheroscleroseprøve i japanske vagtler, som er føl- I somme for eksperimentel atherosclerose (SEA) ._ I Påvisning af antiathrerosclerotisk aktivitet I 30 af en forbindelse i japansk vagtel-SEA foretages ved I at vise, at forbindelsen nedsætter serum- og arterie- I cholesterol i vagtler, som fodres med en atherogen I diæt. Denne laboratoriestandardmetode til påvisning af I en formindskelse i arterie- og serumcholesterol ved I 35 I DK 175347 B1 I 120
japansk vagtel-SEA er beskrevet af Stevens i arthe- I
I rosclerosis ·56, 313 (1985).· Selv om det ikke er nød- I
vendigt, er der foretaget visse mindre modifikationer I
I til ekstraktion af cholesterol fra arterien. Disse I
5 er følgende: frosne arterier homogeniseres i hexan/- I
isopropanol (3/2), og volumen indstilles med "Tri- I
I ton 100"-opløsning (1,5% i hexan/isopropanol) på 7 ml. I
I Efter henstand i 12 timer ved 20-25°C inddampes den I
ovenstående væske, som er opnået ved centrifugering I
H 10 ved lav hastighed, indtil tørhed, og derefter suspen- I
deres remanensen i 0,5 ml 5%'s "Triton 100" i isopro- I
I panol. Denne suspension inkuberes i 10 minutter ved I
I 45°C til opløsning af materialet. Denne opløsning I
I og de fortyndede serumprøver analyseres for choleste- I
I 15 rol ved klinisk-kemiske standardanalysemetoder. Ved I
I ovenstående metode anses forbindelser, som nedsætter I
I serum- eller arteriecholesterol med mere end 30%, I
I for at være "aktive". I
I Forbindelser, som nedsætter serum- og arterie- I
I 20 cholesterol, er anvendelige ved behandling af athero- I
I sclerose og dens komplikationer, f.eks. nedsætter for- I
I mindskelse af serumcholesterol ved hjælp af medikamenter I
I hyppigheden af coronarhjertesygdom, JAMA 251, 351 I
I (1984), og JAMA 251, 365 (1984). I
I 25 Forbindelsen ifølge eksempel 3 udviser formind- I
I skelse af serum- og arteriecholesterol. I
I Eksempel F Inhibering af interleukin-1. I
Prøven med hæmning af interleukin-l-fremkaldt T- I
30 -celleformering, Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 78, 1133 I
(1981), er en standardlaboratoriemetode til påvisning I
af inhibering af interleukin-l-bioaktiviteter. Da men- I
nesker med arthritis producerer for meget interleukin-1, I
er forbindelser, som hæmmer aktiviteten af interleukin- I
35 -1, anvendelige ved behandlingen af arthritis. Ifølge I
DK 175347 B1 121 denne metode anses forbindelser, som inhiberer akti-, viteten af interleukin-1 med mere end 30% ved 10~^M, for at være "aktive".
Forbindelserne ifølge eksempel 21, 37, 47, 5 83, 84, 86, 94, 96, 97, 101, 105 og 120 udviser en inhibering af interleukin-1.
% inhibering ved 10 Forbindelse fra eksempel 84 86 10 77 96 76 105 62 83 56 120 15 Eksempel G Inhibering af slimsekretion
Prøven for inhibering af slimsekretion ifølge Johnson, Int. Arch, of Allergy and Applied Immunology 75, 97 (1984), er en farmakologisk laboratoriestandard-20 metode til påvisning af inhibering af slimsekretioner og derfor anvendelighed ved forhindring og/eller behandling af slimsekretioner, astma, inflammatoriske lungesygdomme, bronchitis, allergiske reaktioner og ARDS. Efter denne metode anses forbindelser, som in-25 hiberer eller blokerer en forøgelse i fremkaldte slim sekretioner, når de afprøves, for at være "aktive".
Forbindelserne for eksempel 2, 4, 16, 18, 83 og 105 udviser en sådan aktivitet.
Forsøgsresultaterne viser, at forbindelserne fra 30 eksempel 2, 83 og 105 er de foretrukne sliminhibitorer.
35 I DK 175347 B1
I 122 I
I Eksempel Η I
I Astmaforsøg i ovalbuminsensibiliserede marsvin. I
I Forsøget med ovalbuminsensibiliserede marsvin, I
I 5 Brit. J. Pharm, 78, 67 (1983), er en laboratorie- I
I standardmetode til påvisning af inhibering af broncho- I
I konstriktion og derfor anvendelse ved behandling/for- I
I hindring af astma. Selv om det ikke er nødvendigt, er I
I ovenstående forsøg blevet modificeret som følger. I
10 Hanmarsvin (500-700 g på tidspunktet med antigeninfek- I
I tion) sensibiliseres ved IM-injektion af 0,35 ml 5%'s I
I ovalbumin i begge baglemmer, hvilket gentages 6 dage I
I senere. 4 uger efter den indledende injektion af oval- I
I bumin bedøves dyrene med 1,5 g/kg uretan intraperito- I
I 15 nealt, trachea cannuleres, og lungerne ventileresuaned I
I konstant volumen ved anvendelse af en Harvard Apparatus I
I Rodent Respirator. Trachealtrykket måles fra en side- I
I gren på trachealkanylen via en "Statham P23AC"-tryk- I
I transducer på et "furness"-kontrolmikromanometer. I
20 Brystet åbnes langs midterlinien. Bronchokonstriktion I
I måles som den absolutte stigning i transpulmonart tryk I
I i cm vand i forhold til atmosfæren. Blodtrykket optegnes I
I vedi anvendelse af en "Statham P23Db'Ltryktransducer via I
I et kateder indsat i en carotidarterie. Hjertefrekvensen I
I 25 afledes af blodtrykssignalet ved anvendelse af en I
I "Grass 7P4F"-tachograph. Et kateder indsættes i en hals- I
I vene til injektion af medikamenter og antigen. Dyrene I
I forbehandles med følgende: indomethacin (10 mg/kg, I
I 15 min. før antigen), pyrilaminmaleat (2 mg/kg 10/11 I
I 30 min. før antigen og propranolol (0,25 mg/kg, 5 min. I
I før antigen). Antigeninjektionen består af 0,3 mg/kg I
ovalbumin indgivet IV. I
De forbindelser, som skal afprøves, indgives I
enten IV (forbindelsen 4 min. før antigeninjektionen), I
35 I
DK 175347 B1 123 oralt (faste ved dyr doseres enten 2 eller 4 timer før injektionen), eller md aerosol (forbindelsen forstøves gennem Harvard-respiratoren og direkte ind i trachealkanylen 180 sekunder eller 4 minutter 5 før IV-antigeninjektion). Grundmasser omfatter IV (saltopløsning), orale (emulphor eller 0,1% "Tween 80%) eller til aerosol (DMSO).
Antigenprovokationen frembringer en broncho-konstriktion, som udvikler sig langsomt, og som varer 10 mindst 15 minutter. Den procentvise inhibering på for skellige tidspunkter efter antigeninjektion sammenligner forsøgsforbindelsen med kontroldyr (kun grundmasse) . Ved denne metode anses forbindelser, som giver en inhibering på 50% eller derover ved 10 mg/kg, for 15 at være "aktive".
Eksempel I Inhibering af tumorvækst.
Prøven med befrugtede æg eller kyllingefostre 20 ifølge Folkman, Science 221, 719 (1983) , er den farma kologiske laboratoriestandardmetode til påvisning af inhibering af angiogenese og derfor af tumorvækst [Folkman, Advances in Cancer Research, G. Klein og S. Weinhouse, udgivere, 43, 175 (1985)]. Ved denne me-25 tode giver forbindelser, som anses for at være "ak tive", dvs. antiangiogene, en avasculær zone på 4 mm eller derover i nogle fostre, når de afprøves ved 50^,ug/10^ul heparin.
Forbindelserne fra eksempel 2-5, 6B, 8-10, 12-18, 30 20, 21, 24, 26-30, 32, 33, 34, 36, 37, 39-41, 43-48, 51-55, 63,64, 83, 86, 97, 99, 104 og 105 udviser inhibering af angiogenese.
Nedenfor er vist forsøgsresultater ved Folkman- -prøven for de identificerede forbindelser: 35
I DK 175347 B1 I
I 124 I
I % fostre med avasculær zone I
I på 4 mm eller derover_ Forbindelse fra eksempel nr. I
I 91 21, 16 I
I 85 2 I
I 5 80 41 I
I 75 44 I
I 73 28 I
I 72 20 I
I 10 Eksempel J Forsøg med aspirin fremkaldt sår« I
I Prøven med aspirin/koldfremkaldt sår ifølge I
I Rainsford, Agents and Actions 5, 553 (1975), er en far-
I makologisk laboratoriestandardmetode til påvisning af I
I 15 antisåraktivitet. Ved denne metode anses forbindelser, I
I som giver en formindskelse i sårindeks på 50% eller I
I derover, for at være "aktive". I
I Forbindelsen fra eksempel 16 udviser antisår- I
I aktivitet. I
I 20 I
I 25 I
1' 30 I
I 35 I

Claims (11)

125 DK 175347 B1 Patentkrav.
1. Aminosubstitueret steroid, kendetegnet ved, at det har formlen XI 5 i’7 —- p 19 16 10 10 0Γ (XI> R5|l^ R? R6 hvor 15 (A-I) r6 er a-R61:fi-R62, R10 er «-Rlol = e-R102, °g R? er o-H: β-Η, hvor den ene af grupperne Rgl og Rg2 er -h, oa den. anden er -H, -F eller C^-C^alkyl, R102 er “CH^, R101 °9 R5 sairaTien er ~ (ch2) 2~C (=R33) -CH= eller -CH=CH- -CO-CH=, hvor R,., er =0 eller α-Η-.β-OR-. eller a-OR,,:-u .34 34 20 β-Η, hvor R34 er -H, -P(=0)(0H)2, -C0-CH3, -CO-C^, -C0-C-H-, -CO-O-CH, eller -C0-0-C_H_, b 5 «5 έ D (A-II) R5 er a-R53:&-R54, Rg er a-R^sp-R^, R1Q er a_R103:^-R104' 09 R7 er hvor den ene af grupper ne Rg3 og Rg4 er -H, og den anden sammen med den ene af 25 grupperne R^3 og R^4 danner en anden binding mellem Cg og Cg, R104 er -CH3, R1Q3 og den anden af grupperne Rg3 og R54 sammen er -(CH2)2~C(H)(OH)-CH2~ eller - (ch2) 2-c th][op (=o) - (oh) 2] -ch2- , (A-III) R1q og R5 sammen er =CH-CH=C(0R3)-CH=, hvor R3 30 er -H, -P(=0)(0H)2, C-j-C-j-alkyl, -C0-H, C2-C4-alkanoyl eller benzyl, Rg er a-RggifS-Rgg, hvor den ene af grupperne Rg^ og Rgg er -H, og den anden er -H, -F eller C1-C3~alkyl, og R? er α-Η:β-Η, 35 I DK 175347 B1 I
126 I I (A-IV) R5 er a-R57:&-R5g, Rg er a-Rg7:3-Rgg, R? er I α-Ηϊβ-Η, og R10 er a-RiQ7:^-R108' ^vor ^en ene af 9^UP_ I I perne Rg7 og Rgg er -H, R^.07 ^en anc^en grupperne I I Rg7 og Rgg sammen er -(CH2)2»C(=^33)-CH2, hvor R3g har I I 5 den ovenfor anførte betydning, R^g er ”CH3' hvor den I I ene af grupperne Rg7 og Rgg er -H, og den anden er I I -H, -F eller C^-C^-alkyl, eller I I (A-V) Rg er R69:Rgio' R7 er R79:R710f R10 er α-Κ109:~ I I R1010' hvor den ene af grupperne Rgg oq RglQ er -Η, I I 10 og den anden sammen med den ene af grupperne R7g og I I R710 ^anner en an(*en binding mellem Cg og C7, og den anden I I af grupperne Rjg og R?1() er -H, R1010 er -CH3,'κ109 I I og Rg sammen er -(CH2)2~C{=Rg3)-CH= eller -CH=CH-CO- I I -CH=, hvor Rgg har den ovenfor angivne betydning, I I 15 hvor I I (C— I) R^ er a-Rm:^"RH2/ hvor den ene af grupperne I I Rlll 09 R112 sanuiien me^ R9 <^anner en anden binding mel- I I lem Cg og C^, og den anden af grupperne og R^2 I I er -Η, I I 20 (C-II) Rg er -Cl, og R^ er =0 eller o-H:3-R114, hvor I I R... er -Cl eller -OH, I I 114 I (C-III) Rg er -H eller -F, og R^ er =0 eller a-Rllg:- I I ^”R116' hvor den ene af grupperne R-j^ og R^lg et “Η, I I og den anden af grupperne R-q^ og R-^g er “Η» -OH eller I I 25 C1-C12~alkoxy, eller I I (C-IV) Rg er -H eller -F, og R^ er a-0-C0-R117 :{3-H, I I hvor R^7 er I I (A) C^-Cg-alkyl, I I (B) C1-C12-alkoxy, I I 30 (C) furanyl, I I (D) "NRi22R123' hvor den ene af grupperne R122 09 I I R123 er _H' methyl eller ethyl, og den anden er I I -H, C1~C4-alkyl eller phenyl, I I 35 I 127 DK 175347 B1 (E) -X3-X^, hvor X^ er -0- eller en valensbinding, hvor X1 er eventuelt en eller to gange med -Cl, -Br, C^-C^-alkoxy, -C00H, -NH^, C^-C^--alkylamino, di(C^-C^)-alkylamino, hvor alkyl-5 grupperne er ens eller forskellige, 1-pyrro- lidinyl-, 1-piperidinyl, 1-hexamethylenimino, 1-heptamethyleniminoj C2-C4-acylamino eller -NH-CHO eller én gang med F eller -CF3 substitueret phenylgruppe, og hvor 10 (D-I) Rlg er R161:R162' c<? R17 er R171:R172' hvor den ene af grupperne °° R162 er e^er “CIi3f °9 den anden sammen med en af grupperne °9 R172 ^anner en anden binding mellem C^g og C, og den anden af grup- I perne R^.^ og R^2 er _C^=Z^"’^H2^n~NR21R210f ^vor z er I 15 =0, =CH2 eller R^^t-H, hvor Rj^ er -H eller -CH3, hvor I n er 0-6, hvor enten I (A) R21 er I (1) -(CH_) -NR-.-.-X-, hvor m er 2, 3 eller 4, i m zii z I 20 hvor er “H eller C^-C3~alkyl, hvor X2 er I (a) pyridin-2-., -3- eller -4-yl eller N-oxidet I deraf, eventuelt substitueret en eller to gange med R2^2, I som er ens eller forskellige, hvor R2^2 er I (i) -F, I 25 (ii) -Cl, I (iii) -Br, I (iv) C^-Cg-alkyl, I (v) -ch2-ch=ch2, I (vi) -X^, hvor X^ har den ovenfor anførte I 30 betydning, I (vii) -NR213R213' ^vor grupperne R2^3 er ens I eller forskellige og er -H, C^-C^alkyl eller -CH2-CH=CH2, I (viiia) xCH2-(CH2)q-CH2-Nx-, hvor de I atomer, som er mærket med en stjerne (x) , er bundet til hin- I 35 anden, hvilket resulterer i dannelsen af en ring, hvor g er 1-5, I DK 175347 B1 128 I (viiiØ) XCH2-CH2-(CH2)c-G-(CH2)d-CH2- I -ch2-n*-, hvor de atomer, som er mærket med en stjerne (st) , er bundet til hinanden, hvilket resulterer i dannelsen af I 5 en ring, hvor G er -0-, -S-, -SO-, -S02~ eller -NHR2^, hvor R214 ery~H' C^-C3-alkyl eller X^, hvor har den ovenfor anførte betydning, hvor c og d er ens eller for- I skellige og er 0-2, idet dog det totale antal ringcar- I bonatomer er 4, 5 eller 6, I 10 (ix) 3-pyrrolin-l-yl, I I (x) pyrrol-l-yl eventuelt substitueret I med C^-C^-alkyl, I (xi) piperidin-l-yl eventuelt substitueret I en eller to gange med C^-C^-alkyl, I I 15 (xii). 1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl, I (xiii) 1-hexamethylenimino indeholdende I en 3- eller 4-dobbeltbinding eller 3- og 5-dobbeltbin- I dinger, I I (xiv) 1,4-dihydro-l-pyridinyl substitueret I 20 i 4-stillingen med to C^-Cj-alkylgrupper, som er ens el- I I ler forskellige, I (xv) -OH, I I (xvi) C^-C^-alkoxy, I I (xvii) -NR217~(CH2) -Q, hvor Q er 2-pyridi- I I 25 nyl, hvor ^17 er eller C^-C^-alkyl, og e er 0-3, I I (xviii) pyridin-2-, -3- eller -4-yl, I I (b) 1,3,5-triazin-4-yl eller N-oxidet deraf even- I I tuelt substitueret i 2- og/eller 6-stillingen med R212' I I hvor r212 har den ovenfor anførte betydning, I I 30 (c) pyrimidin-4-yl eller -N-oxidet deraf eventuelt I I substitueret i 2- og/eller 6-stillingen med R2^2, hvor I I R212 ^ar den oven^or anførte betydning, I I (d) pyrimidin-2-yl eventuelt substitueret i 4- I og/eller 6-stillingen 1 eller 2 gange med r212' hvor I I 35 I R212 ^ar den oven^or anførte betydning, I 129 DK 175347 B1 I (e) pyrazin-2-yl eventuelt substitueret 1 eller 2 I gange med R212' hvor R212 har den ovenfor anførte betyd- I ning, I (f) imidazol-2-yl eventuelt substitueret i 1-stil- I 5 lingen med C^-C^-alkyl eller -X^, hvor X^ har den ovenfor I anførte betydning, og eventuelt yderligere substitueret I 1 eller 2 gange med *212' hvor R212 har ^en oven^or an" I førte betydning, I (g) l,3,4-triazol-2-yl eventuelt substitueret i I 10 1-stillingen med C^-C^-alkyl eller -X^, hvor har den I ovenfor anførte betydning, og eventuelt yderligere sub- I stitueret med R212' hvor R212 ^ar ^en oven^or anførte be- I tydning, I (h) imidazol-4- eller -5-yl eventuelt substitueret I 15 i 1-stillingen med C^-C^-alkyl eller -X^, hvor X^ har den I ovenfor anførte betydning, og eventuelt yderligere sub- I stitueret 1 eller 2 gange med R2^2/ hvor R2^2 har den I ovenfor anførte betydning, I (i) benzo[b]thien-2-yl, I 20 (j) indol-2-yl, I (k) benzolb]thiazol-2-yl, I (1) benzimidazol-2-yl, I (m) 4-t2-[4-[2,6-bis-{l-pyrrolidinyl)-4- I -pyrimidinyl]-1-piperazinyl]-ethyl]-piperazinyl, I 25 (n) l,2,4-triazin-3-yl eventuelt substitueret i I 5- og/eller 6-stillingen med R2^2' hvor R212 ^ar ^en I ovenfor anførte betydning, I (2) (1-piperazinyl) - (C2"C^).-alkyl eventuelt substitu- I eret i 4-stillingen med -X^ eller -X2» hvor X^ og X2 I 30 har den ovenfor anførte betydning, I (3) -X2, hvor Xj har den ovenfor anførte betydning, I (4) ~{CH0) -X*, hvor m har den ovenfor anførte betyd- I ning, og hvor X4 er I (a) -0—CH2CH2-Y, hvor Y er -alkylamino, I 35 I DK 175347 B1 130 I di-(C^-C^)-alkylamino, hvor alkylgrupperne er ens .eller I forskellige, eller C^-Cg-alkylenimino, eventuelt substi- I tueret 1 eller 2 gange med C^-C^-alkyl, I (b) -NR220CH2CH2-Y, hvor R220 er -H eller C-j-C-j- I 5 -alkyl, og Y har den ovenfor anførte betydning, I I (c) -{CH2)g-N(R22o)-X2, hvor g er 2, 3 eller 4, I og hvor R220 og X2 har den ovenfor anførte betydning, I I (5) -(CHCH3)b-(CH2)f-R224, hvor b er 0, og f er 1-3, I eller b er l,og f er 0-3, hvor R224 er substi- I I 10 tueret 1-3 gange med -OH, C^-C3-alkoxy eller -NR225R226' I I hvor R225 og R22g er ens eller forskellige og er -H eller I C^-C3-alkyl eller sammen med det tilknyttede nitrogen- I I atom danner en C^-C^-cyclisk aminoring, I I (6) -(CH-).-X-, hvor i er 1-4, og X« har den ovenfor I I 15 z 3. z z anførte betydning, I I (7) (1-piperazinyl)-acetyl substitueret i 4-stillingen , I med X2, hvor X2 har den ovenfor anførte betydning, I I (8) (1-piperazinyl)-carbonylmethyl substitueret i I I 4-stillingen med -X9, hvor X, har den ovenfor anførte be- I I 20 z z I tydning, og I I R210 er I I (1) -Η, I I (2) C1-C3-alkyl, I (3) Cc-C_-cycloalkyl, I 25 ^ ' I (4) -iCH2^m”NR211-X2f hvor m' R211 og X2 ^ar ^en I ovenfor anførte betydning, I (5) (1-piperazinyl)-(C2-C4)-alkyl eventuelt sub- I stitueret i 4-stillingen med -X^ eller -X2, hvor X^ og I X- har den ovenfor anførte betydning, I
30. I (6) -(CH_) -X4, hvor m og X4 har den ovenfor an- I førte betydning, I (7) - (CH2)m-NR222R223, hvor m er som ovenfor defi- I neret, R220 er H eller C1-C3-alkyl, og R223 er Χχ eller I
35 I 131 DK 175347 B1 X2 som ovenfor defineret, eller nR222R223 er en mættet mono-nitrogen C^-Cg-heterocyclisk ring, eller (8) -(CHCH3)b-(CH2)f-R224, hvor b, f og R224 har den ovenfor anførte betydning, eller (C) NR2iR210 er en heterocyclisk ring udvalgt fra 5 den gruppe, som består af (!) 1-piperazinyl substitueret i 4-stillingen med R228*"CO“ ^CH2^ j“' hvor R228 er ~Xl' “NR229X1 eller 2-furanyl, hvor R229 er “H eller C^-C^-alkyl, hvor j er 0-3, og X har den ovenfor anførte betydning., 10 (?) 1-piperazinyl substitueret i 4-stillingen med X2~(CH2)hvor X2 og j har den ovenfor anførte betydning , (3) 1-piperazinyl substitueret i 4-stillingen med X^-(CH2)j-, hvor X^ og j har den ovenfor anførte be-15 tydning, I (4) 4-hydroxy-l-piperidinyl substitueret i 4- I -stillingen med X^, hvor X^ har den ovenfor anførte be- I tydning, eller I (5) 1-piperazinyl substitueret i 4-stillingen I 20 med x2-NR229~CO-(CH2) hvor X2, R229 og i har den I ovenfor anførte betydning, I (D-II) Rlg er a“Ri63:^”R164' hvor den ene af grupperne I R163 °9 R164 er ~H' ^en an<^en er "^"^3 e^-^er I -OH, og R17 er =CH-(CH2)p_NR2iR210' hvor P er 1 eller 2, I 25 og hvor R^ og R210 ^ar ^en oven^or anførte betydning, I (D-XII) R16 er a-R165:3-Rlg6, og R^? er α_κ175 ^“R^g» I hvor H165 er -H, -OH, -F eller -CH^ og R^gg er -H, I -OH, -F eller -CH3, idet dog mindst den ene af grupperne I R165 og R166 er hvor R175 er -H, -OH, -CH3, -CH2CH3, I 30 C2-C7-alkanoyloxy eller -O-CO-X^, hvor X^ har den oven- I for anførte betydning, og hvor R^7g er ~C(=Z). - (CH2)n~ I "*^R21R210' hvor Z> n> R21 °? R210 har den ovenfor an" I førte betydning, eller I (D-IV) 16,17-acetonidet af en forbindelse, hvor R^g^ I 35 er -OH, R166 er -H, R175 er -OH, og R276 er ~c(=z)" I -(CH2)n"NR21R210' **vor Zf n' R21 °g R210 har den oven^°r I anførte betydning, I DK 175347 Bl I 132 I I eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf eller et I hydrat eller solvat deraf, med følgende generelle forud- I I sætninger, nemlig at I (I) den ene af grupperne R^gl eller R^g2 danner I I sammen med den ene af grupperne Rj^ eller R^72 ^un en I I 5 anden binding mellem Clg og C^, når R1Q er a“Rioi:_ I I e_R102' a”R103:^_R104' a-R107:&-R108 eller °"R109:" I I e~Rioio' I (II). R17 er kun =CH-(CH2)o-NR21R210, når R^er I I a-R101:^~R102' a”R103:&“R104' a”R107:^“R108 eller I I 10 a“R109:P"R1010f I I (III) Rg og R^0 er sammen kun =CH-CH=C(OR3)-CH=, I I når R^7 er a-R^7g:8-R^7g eller 16,17-acetonidet af en I I forbindelse, hvor R^g er α-ΟΗ:β-Η, og R^7 er α-ΟΗ:- I I B-C(=Z)-(CH2)n-NR R210, og I I 15 I I (IV) Rg er kun a-Rg7:0-Rgg, når R^7 er I I a-R175:p-R176 eller α-0Η:β-Ο (=Z) - (CH2)n“NR2lR210 eller I I 16,17-acetonidet deraf. I
2. Aminosubstitueret steroid ifølge krav 1, I I kendetegnet ved, at I I (A-I) Rg er a-R61:3-Rg2, R^q er °_Rioi:^“R102' I I og R7 er α-Η:β-Η, hvor den ene af grupperne Rg^ og I I Rg2 er “H, og den anden er -K, -F eller C^-Cg-alkyl, I I R102 er _CH3' R101 0g R5 er sammen “(CH2)2”C(=R33)-CH= I I 25 eller -CH=CH-C0-CH=, hvor R33 er =0 eller a-H:8-OR34 I I eller a-OR34:&-H, hvor R34 er -Η, -P(=0)(0H^, I I -C0-CH3, -CO-C2H5, -CO-CgHg, -C0-0-CH3 eller I I -co-o-c2h5, I I (A-II) Rg er a-R53:3-R53, Rg er a-Rg3:&-Rg4, I I 30 R10 er a”R103:P”R104' °g R7 er a_H:£“H' hvor den ene I I af grupperne Rg3 og Rg4 er -H, og den anden sammen med I I en af grupperne Rg3 og Rg4 danner en anden binding mel- I I lem Cg og Cg, R^q4 er ”CH3/ R103 og den anden af grupper- I I ne Rg3 og Rg4 sammen er I I 35 -(CH2)2-C(H) (0H)-CH2- eller -(CH2)2-CtH) [0P(=0) (0H)2)- I I -CHf/ I 133 DK 175347 B1 (A-III) R1q og Rg sammen er =CH-CH=C(OR^)-CH=, hvor R3 er -H, -P (=0). (0H).2, Cj-C-j-alkyl, -CO-H, C2-C4-alkanoyl eller benzyl, Rg er a-Rg5:&-R66, hvor den ene af grupperne Rg5 og Rg6 er -H, og den anden er 5 -H, -F eller C^-C^alkyl, og R? er α-Η:β-Η, (A-IV) R5 er a-R57:3-R58, Rg er a-Rg7:3-Rgg, R7 er α-Η:β-Η, og R1Q er a"Rio7 :^**R108' hvor den ene af grupperne R5? og R5g er -H, R107 og den anden af grupperne R57 og R5g sammen er -(CH2)2-C(=R33)-CH2, hvor 10 R33 har den ovenfor anførte betydning, R1Qg er -CH3, hvor den ene af grupperne Rg7 og Rgg er -H, og den anden er -H, -F eller C^-Cj-alkyl, eller (A-V) Rg er R69:R6jlo' R7 er R79:R710' R10 er a_R109:_ R1010' hvor den ene grupperne Rgg og Rg^Q er -H, 15 og den anden sammen med den ene af grupperne R7g og R71q danner en anden binding mellem Cg oq C7, og den anden af grupperne R7g og Ry10 er -H, R^OIO er ~CH3' R109 R5 sairanen er “ (CH2) 2-C (=R33)-CH= eller -CH=CH-C0-CH=, hvor Rg3 har den ovenfor anførte betyd-20 ning, hvor (C-I) R^ er a_R^n: 3”RH2' ^vor den ene grupperne R^^^ og R^i2 sammen med Rg banner en anden binding mellem Cg og C.^, og den anden af grupperne R-j^ og R^jL2 R/ 25 (C-II') Rg er -Cl, og er =0 eller a-H:P-R114, hvor R,,* er -Cl eller -OH, 114 (C-III) Rg er -H eller -F, og R^ er =0 eller a-Rllg:^_Ril6' hvor den ene af grupperne og Rllg er -H, og den anden af grupperne R^g og R^g er -H,
30 -OH eller C^-C32-alkoxy· eller (C-IV) Rg er -H eller -F, og er a-0-C0-R11?:β-Η, hvor R-^7 er (A) C1-C3~alkyl, (B) C1-C12~alkoxy, 35 (C) furanyl, I DK 175347 B1 I I 134 I I (D) “N^]_22^123' hvor den ene af 9ruPPerne R122 °g I r123 er ”H' eller ethyl, og den anden er -Η, I I C^-C4~alkyl eller phenyl, eller I I (E) -X3-X^, hvor X^ er -0- eller en valensbinding, I I 5 hvor X^ er phenyl eventuelt substitueret 1 eller 2 gange I I med -Cl, C^-C^-alkoxy, -NH2/ C^-C^-alkylamino, di-(C^- I I -C^) -alkyl.amino, hvor alkylgrupperne er ens e'ller for- I I skellige, 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, C2-C4-acyl- I I amino eller -NH-CHO, og hvor I I ,0 (D-III) R16 er q-R165:6-R166, og R„ er “-R175=»-R176. I I hvor R165 er -H, -OH, -F eller -CH3, og R166 er -Η, I I -OH, -F eller -CH^, idet dog mindst den ene af grup- I I perne R^gg er “H' ^vor R175 er “H' “OH, "CH^, I I -CH2CH3, C2_C7-alkanoyloxy eller -O-CO-X^, hvor X^ I I 15 har den ovenfor anførte betydning, og hvor R^7g er I I “C(=Z)~(CH2)n~NR21R2lO' hV°r Z βΓ =°' =CH2 β11βΓ I I R179:-H, hvor R1?9 er -H eller -CH3, hvor n er 1, og I I NR21R210 er I I (2) 1-piperazinyl substitueret i 4-stillingen I I 20 med X2, hvor X2 er I I (a) pyridin-2-, -3- eller -4-yl eller N- I I -oxidet deraf eventuelt substitueret 1 eller 2 gange med I I R212' ^vor grupperne R212 er ens eller forskellige og er I I 25 (iv) C^-C3-alkyl, I I (vi -ch2-ch=ch2, I I (vi) -XL, hvor X^ har den ovenfor an- I I førte betydning, I I (vii) “NR2i3R213f hvor gruPPerne R2i3 I I 3° er ens eller forskellige og er I I -H, C^-C3~alkyl eller -CH2-CH=CH2, I I (viiia) *CH2-(CH2) -CH2-N*-, hvor I I de atomer, som er mærket med en stjerne (x), er bundet I I til hinanden, hvilket resulterer i dannelsen af en ring, I I 35 hvor q er 1-3, I 135 DK 175347 B1 (viii&} *CH2-CH2-(CH2)c-G-(CH^- -ch2-ch2-n*- hvor de atomer, som er mærket med en stjerne (χ), er bundet til hinanden, hvilket resulterer i dannelsen af en ring, 5 hvor G er -0-,"-S-, -SO-, -S02- eller -NHR214, hvor R2^4 er -H, -C1-C3~alkyl eller X^, hvor X^ har den ovenfor anførte betydning, hvor c og d er ens eller forskellige og er 0-2, idet det totale antal ringcarbon-atomer er 4 eller 5, 10 (ix) 3-pyrrolin-l-yl, (x) pyrrol-l-yl eventuelt substitueret med C^-C^-alkyl, (xi) piperidin-l-yl eventuelt substitueret 1 eller 2 gange med 15 -alkyl, (xii) 1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl, (xiv) 1,4-dihydro-l-pyridinyl substitueret i 4-stillingen med to C,-C--alkylgrupperr som er
20. J ens eller forskellige, (xvi) Cj-C^-alkoxy, (xviii) pyridin-2-, -3- eller-4-yl, (b) 1,3,5-triazin-4-yl eller -N-oxidet deraf eventuelt substitueret i 2- og/eller 6-stillingen med 25 R212' ^vor R212 ^ar ^en oven^or anførte betydning, (c) pyrimidin-4-yl eller N-oxidet deraf eventuelt substitueret i 2- og/eller 6-stillingen med R212' hvor R212 har den ovenfor anførte betydning, (d) pyrimidin-2-yl eventuelt substitueret i 4-30 og/eller 6-stilling en eller to gange med 1*212' ^vor R2^2 har den ovenfor anførte betydning, (η) 1,2,4-triazin-3-vl eventuelt substitueret i 5- og/eller β-stilling med 1*212' ^vor R212 ^ar den ovenfor anførte betydning, 35 Η I DK 175347 B1 I I 136 I I (3) 1-piperazinyl substitueret i 4-stillingen I I med X^-(CH2)j“/ hvor X^ og j har den ovenfor anførte I I betydning, I I (4) 4-hydroxy-l-piperidinyl substitueret i 4- I I 5 -stillingen med X^, hvor X^ har den ovenfor anførte I I betydning, I I eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf eller et I I hydrat eller solvater deraf. I
3. Aminosubstitueret steroid ifølge krav 1, I I 10 kendetegnet ved, at det har formlen la eller Ib I I /^01 I I K210 I I =z I I 15 o I I Jr. .♦* κ175 I I I I —* R’66 a.) I R33 I I R61 R62 I I 25 I I K210 I I — z I I η * **R175 I I 30 I I ill_I *166 (Ib> I I I I 35 HC> T I I h* I I hvor..... I 137 DK 175347 B1 er en enkelt- eller dobbeltbinding, og angiver, at der er 2 mulige orienteringer for den tilknyttede gruppe, nemlig (1) a- eller β-, når den er knyttet til steroidringen, og (2) cis- eller trans-, når den er 5 knyttet til et carbonatom i en dobbeltbinding< og Rg Rll' R21' r33* r61' R165' R166' R175 °9 R210 er som defi~ neret i krav i.
4. Aminosubstitueret steroid ifølge ethvert af de foregående krav, kendetegnet ved, at Z er =0.
5. Aminosubstitueret steroid ifølge ethvert af de foregående krav, kendetegnet ved, at n = 1.
6. Aminosteroid ifølge krav 3, kendetegnet ved, at det er udvalgt fra den gruppe som består af 15 17a-hydroxy-21-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-pregna- -4,9(11)-dien-3,20-dion, 21-[4-[2-amino-6-(diethylamino)-4-pyrimidinyl]-1-piperazinyl] -17a-hydroxypregna-4,9(11)-dien-3,20-dion, 17a-hydroxy-21-[4-hydroxy-4-(4-trifluormethyl)-phenyl-2° -1-piperidinyl]-pregna-4,9(11)-dien-3,20-dion, 17a-hydroxy-21-(4-(2-furanylcarbonyl)-1-piperazinyl]--pregna-4,9(11)-dien-3,20-dion, 17a-hydroxy-21-(4-benzo[b]thien-2-yl)-1-piperazinyl)--pregna-4,9(11)-dien-3,20-dion, 25 17a-hydroxy-21-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-preg na-4 ,9(11)-dien-3,20-dion, 17a-hydroxy-21-(4- ([(3-chlorphenyl)-amino]-carbonyl]--1-piperazinyl]-pregna-4,9(11)-dien-3,20-dion, 17a-hydroxy-21-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-30 -pregna-4,9(ll)-dien-3,20-dion, 17a-hydroxy-21-[4-[2,6-bis-(dimethylamino)-4-pyrimidinyl] -1-piperazinyl]-pregna-4,9(11)-dien-3,20-dion, 17 α-hydroxy-21-(4-(3,6-d imethylpyra z iny1)-1-pipera-zinyl]-pregna-4,9(11)-dien-3,20-dion, 35 21-[4-[2-(diethylamino)-6-(1-pyrrolidinyl)-4-pyri- midinyl]-1-piperazinyl]-17a-hydroxypregna-4,9(11)--dien-3,20-dion, Η I I DK 175347 Βΐ I I 138 I I 17a-hydroxy-21-[4-[2-(diethylamino)-6-(4-methyl-l- I I -piperazinyl)-4-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]-pregna- I I -4,9(11)-dien-3/20-dion, I I 17a-hydroxy-21-[4-[2,6-bis-(diethylamino)-4-pyrimidi- I I 5 nyl]-1-piperazinyl]-pregna-4,9(11)-dien-3,20-dion, I I 17a-hydroxy-21-[4-[2-(diethylamino)-6-(1-piperidinyl)- I I -4-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]-pregna-4,9(11)-dien- I I -3,20-dion, I I 21-[4-[2,6-bis-(diethylamino)-4-pyrimidinyl]-1-pipe- I I 10 razinyl]-17o-hydroxy-16a-methylpregna-l,4 ,9(11)-trien- I I -3,20-dion, I I 17a-hydroxy-21-[4-[2,6-bis-(4-methyl-l-piperazinyl)- I I “4-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]-pregna-4,9(11)-dien- I I -3,20-dion, I I 15 17a-hydroxy-21-(4-(2-pyridinyl)-1-piperazinylpregn- I I -4-en-3,ll,20-trion, I I llfi,17a-dihydroxy-6a-methyl-21-[4-(2-pyridinyl)-1- I I -piperazinyl]-pregna-1,4-dien-3,20-dion, I I 17a-hydroxy-21-[4-(6-methoxy-2-pyridinyl)-1-pipera- I I 20 zinyl]-pregna-4,9(11)-dien-3,20-dion, I I 11a,17a-dihydroxy-21-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]- I I -pregn-4-en-3,20-dion, I I 17a-hydroxy-21-[methyl-[2-(methyl-2-pyridinylamino)- I I -ethyl]-amino]-pregna-4,9(11)-dien-3,20-dion, I I 25 ll£,17a-dihydroxy-21-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]- I I -pregna-1,4-dien-3,20-dion, I I 113,17a-dihydroxy-21-[4-(4-fluorphenyl)-1-piperazi- I I nyl]-pregna-1,4-dien-3,20-dion, I I lip,17a-dihydroxy-21-[4-(4-methoxyphenyl)-1-pipera- I I 30 zinyl]-pregna-1,4-dien-3,20-dion, I I 11a,17a-dihydroxy-21-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]- I I “pregn-4-en-3,20-dionril-(3,3-dimethyl-l-butyrat)-di- I I hydrochlorid. I I 21-[4-(4-fluorphenyl)-1-piperazinyl]-11a,17a-dihy- I I 35 droxypregn-4-en-3,20-dion, I i_- :> " · < -. ·..<=__.___ -_£_L·-_:__sf«>r3rajjmii,i·· 11 ^>ry -·;·- · -- ·· ·
139 DK175347 B1 11a,17a-dihydroxy-21-[4-(4-methoxyphenyl)-1-piperazi-nyl] -pregn-4-en-3,20-dion-*dihydrochlorid, 11a,17a-dihydroxy-21-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]--pregn-4-en-3,20-dion-ll-(2-furanylcarbonyl), 5 11a,17a-dihydroxy-21-[4-(4-methoxyphenyl)-1-piperazi nyl ]-pregn-4-en-3,20-dion-ll-(3,3-dimethyl-l-butyrat), 11(3,17a-dihydroxy-21-[4-(4-methoxyphenyl) -1-pipe-razinyl]-6a-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion, 113,17a-dihydroxy-21-[[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl]-10 -amino]-6a-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion, 17a-hydroxy-16a-methyl-21-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl] -pregna-1 ,4 , 9(11)-trien-3,20-dion, lla-hydroxy-21-[4- (2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-pregn--4-en-3,20-dion, 15 17a-hydroxy-21-[[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl]- -[3,4,5-trimethoxyphenyl)-methyl]-amino]-pregna--4,9(ll)-dien-3,20-dion, 17a-hydroxy-21-[[2-(2,4-dimethoxyphenyl)-1-methyl-ethyl] -amino]-pregna-4,9(11)-dien-3,20-dion, 20 21-[1-(2-carboxy)-piperidinyl]-17a-hydroxypregna- -4,9(11)-dien-3,20-dion, 21-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-pregn-4-en-3,20--dion, 17a-hydroxy-21-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-25 -pregn-4-en-3,20-dion, 17a-hydroxy-21-[4-[3,4-dimethoxyphenyl)-methyl]-1--piperazinyl-preqna-4,9(11)-dien-3,20-dion, 17a-hydroxy-21-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]--pregn-4-en-3,20-dion, 30 21-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-pregn-4-en- -3,11,20-trion, 17a-hydroxy-6a-methyl-21-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl] -pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion, 17a-hydroxy-6a-methyl-21-[4-[2,6-bis-(1-pyrrolidinyl)-35 -4-pyrimidinyl]“l-piperazinyl] -pregna-1,4,9 (11) - -trien-3,20-dion, I DK 175347 B1 I 140 I 17a-hydroxy-21-[4-(5-methyl-4-phenvl-4H-l,2,4-tria- I zol-3-y.l)-1-piperazinyl] -pregna-4,9 (11) -dien-3,20- I -dion, I 21-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-pregna-1,4,9(11)- I 5 -trien-3,20-dion, I 21-[4-[2,6-bis-(diethylamino)-4-pyrimidinyl]-1- I -piperazinyl]-11a,17a-dihydroxypregn-4-en-3,20-dion, I I 17a-hydroxy-21-[(2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl]-4- I -(dimethylamino)-phenyl]-methyl]-amino]-pregna- I I 10 -4,9(11)-3,20-dion, 21-[4-[2-amino-5-(1-pyrrolidinyl)-phenylj-1-pipe- I I razinyl]-17a-hydroxy-pregna-4,9(ll)-dien-3,20-dion, I I 21-14-[2,6-bis-(diethylamino)-4-pyrimidinyl]-1- I I -piperazinyl]-17a-hydroxypregn-4-en-3,20-dion, I I 15 17a-hydroxy-21-[4-(2-pyridinylmethyl)-1-piperazi- I nyl]-pregna-4,9(11)-dien-3,20-dion, ^ I I 17a-hydroxy-21-[4-[[4-(dimethylamino)-phenyl]- I -methyl]-1-piperazinyl]-pregna-4,9(11)-dien-3,20- I -dion, I 20 17P-carboxy-17a-hydroxyandrost-4-en-3-on-4-(2-pyri- I dinyl)-1-piperazinylamid, I I 17(3-carboxy-17a-hydroxyandrost-4-en-3-on-l-[2,6-bis- I -(diethylamino)-4-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]-amid, I 17a-hydroxy-21-(4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-pregna- I I 25 -l,4-dien-3,ll,20-trion, I I 17a-hydroxy-21-[4-[4,6-bis-(2-propenylamino)-1,3,5- I I -triazin-2-yl]-1-piperazinyl]-pregna-4,9(11)-dien- I I -3,20-dion, I I 17a-hydroxy-21-[4-[(3-hydroxy-2-pyridinyl)-methyl]- I 30 -l-piperazinyl-pregna-4,9(11)-dien-3,20-dion, I I 17a-hydroxy-21-[4-(6-(1-pyrrolidinyl)-2-pyridinyl]- I I -1-piperazinyl] -pregna-4,9 (11).-dien-3,20-dion, I I 21-(4-[2,6-bis-(diethylamino).-4-pyrimidinyl]-1-pipe- I I razinyl]-17a-hydroxy-6a-methylpregna-l,4,9(ll)-trien- I I 35 -3,20-dion, I DK 175347 B1 141 17a-hydroxy-21-[4-[2,6-bis-(1-pyrrolidinyl)-4-pyri-midinyl]-1-piperazinyl]-pregna-4,9(11)-dien-3,20--dion, 21-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-pregna-1,4-dien-5 -3,20-dion, 11a,17a-dihydroxy-21-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]--pregna-1,4-dien-3,20-dion, 17a-hydroxy-21-I((3,4-dihydroxyphenyl)-methyl]-•\2~ (3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl] -amino] -pregna-10 -4,9(11)-dien-3,20-dion, 21-[4-[3-amino-6-(diethylamino)-2-pyridinyl]-1--piperazinyl]-17a-hydroxypregna-4,9(11)-dien-3,20--dion, 21-[4-[2,6-bis-(diethylamino)-4-pyrimidinyl]-1-pipe-15 razinyl]-lla-hydroxypregn-4-en-3,20-dion, 21-[4-[2,6-bis-(diethylamino)-4-pyrimidinyl]-1--piperazinyl]-11a,l7a-dihydroxypregn-4-en-3,20-dion, 21-[4-[4,6-bis-(2-propenylamino)-1,3,5-triazin-2--yl]-1-piperazinyl]-pregn-4-en-3,11,20-trion, 20 17a-hydroxy-16a-methyl-21-[4-[2,6-bis-(1-pyrrolidi nyl) -4-pyrimidinyl] -1-piperazinyl]-pregna-1,4,9(11)- t -trien-3,20-dion, 17a-hydroxy-21-14-[2,6-bis-(1-pyrrolidinyl)-4-pyri-midinyl]-1-piperazinyl]-pregna-1,4,9(ll)-trien-3,20-25 -dion, 21-[4-[2,6-bis-(diethylamino)-4-pyrimidinyl]-1--piperazinyl]-17a-hydroxypregna-l,4,9(ll)-trien--3,20-dion, 21-[4-[4,6-bis-(diethylamino)-2-pyrimidinylJ-1-pipe-30 razinyl]-17a-hydroxypregna-l,4,9(11)-trien-3,20-dion, 16a-methy1-21-[4-I2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-pregna--1,4,9(11)-trien-3,20-dion, lla-hydroxy-16a-methyl-21-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl] -pregna-1,4-dien-3,20-dion, 35 DK 175347 B1 I
142 I 16a-methyl-21-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-pregna- I -l,4-dien-3,20-dion, I 21-[4-[2,6-bis-(diethylamino)-4-pyrimidinyl]-1-pi- I perazinyl]-16a-methylpregna-l,4,9(11)-trien-3,20-dion, I 5 21-(4-[2,6-bis-(diethylamino)-4-pyrimidinyl]-1- I -piperazinyl]-lla-hydroxy-16a-methylpregna-l,4-dien- I -3,20-dion, I 21-[4-[2,6-bis-(diethylamino)-4-pyrimidinyl]-1-pipe- razinyl]-16a-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion, 10 16a-methyl-21-[4-[2,6-bis-(pyrrolidino)-4-pyri- I midinyl]-1-piperazinyl]-pregna-1,4,9(11)-trien- -3,20-dion, lla-hydroxy-16a-methyl-21-[4-12,6-bis-(pyrrolidino)- I -4-pyrimidinyl]-piperazinyl]-pregna-1,4-dien-3,20- I 15 -dion, I 16a-methyl-21-[4-[2,6-bis-(pyrrolidino)-4-pyrimi- I dinyl]-1-piperazinyl]-pregna-1,4-en-3,20-dion, I 16a-methyl-21-[4-[2,6-bis-(morpholino)-4-pyrimidi- I nyl]-1-piperazinyl]-pregna-1,4,9 (11)-trien-1^, 20-dion, I 20 lla-hydroxy-16a-methyl-21-[4-[2,6-bis-(morpholino)- -4-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]-pregna-1,4-dien- I -3,20-dion, I 16a-methyl-21-[4-[2,6-bis-(morpholino)-4-pyrimidi- I nyl]-1-piperazinyl]-pregna-1,4-en-3,20-dion, I 25 21-(4-[2,6-bis-(allylamino)-4-pyrimidinyl]-1-pipe- I razinyl]-16a-methylpregna-l,4,9(11)-trien-3,20-dion, I 21-[4-[2,6-bis-(allylamino)-4-pyrimidinyl]-1-pipe- I razinyl]-lla-hydroxy-16a-methylpregna-l,4-en-3,20- -dion, I 30 21-(4-[2,6-bis-(allylamino)-4-pyrimidinyl]-1-pipe- I razinyl]-16a-methylpregna-l,4-en-3,20-dion, I 21-[4-[2,6-di-(1-pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl]-1- I -piperazinyl]-pregn-4-en-3,11,20-trion, I 1 r-_r^;» ·-·. -»- -. ' ra.—jn—« · iUr-Tt -T ...am .1· · · - . τ . · - ~ ·.·* , · r-_- · - - an-·».». -Λ DK 175347 B1 143 21-[4-[2,6-bis-(1-pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl]--1-piperazinyl] -pregna-4 ,9 (11) -dien-3,20-dion, 21-[4-[6-(diethylamino)-3-(dimethylamino)-2-pyri-dinyl]-1-piperazinyl]-17a-hydroxypregna-4,9(11)-5 -dien-3,20-dion, 21-[4-[2,6-bis-(1-pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl]--1-piperazinyl]-pregna-l,4-dien-3,20-dion, 21-[4-[2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-pregna-4,9(11)--dien-3,20-dion, 10 17a-hydroxy-173-tI[(2-pyridinyl)-methyl)-amino]- -carbonyl]-androst-4-en-3-on, 21-[4-(2,6-di-(1-pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl)-1--piperazinyl]-pregna-4,9(11)-dien-3,20-dion, 21-[4-(2,6-bis-(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl)-1-15 -piperazinyl]-17a-hydroxypregna-4,9(ll)-dien- -3,20-dion, 113-hydroxy-21-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]--pregn-4-en-3-on, 21-[4- (2,6-bis-(1-pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl)-20 -1-piperazinyl]-pregna-4-en-3-on, 20- methyl-21-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-pregn--4-en-3-on, 21- [4-(2,6-di-(1-pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl)-1--piperazinyl]-pregna-1,4,9(ll)-trien-3,20-dion, 25 21-[4-(2,6-di-(1-pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl)-1- -piperazinyl]-20-methylpregna-l,4-dien-3-on, 21-[4-(4,6-bis-(1-pyrrolidinyl)-1,3,5-triazin-2-yl)--1-piperazinyl]-16a-methylpregna-l,4,9(11)-trien--3,20-dion, 30 21- [4- [2-[4-[2,6-bis-(1-pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl]- -1-piperazinyl]-ethyl]-1-piperazinyl]-17a-hydroxy-pregna-4,9(11)-dien-3,20-dion, 21-[4- [2,6-bis-(4-morpholino)-4-pyrimidinyl]-1--piperazinyl]-pregna-1,4-dien-3,20-dion, 35 I DK 175347 B1 I I 144 I I 21-14-12,6-bis-(diethylamino)-4-pyrimidinyl]-1- I I -piperazinyl]-6a-fluor-17a-hydroxy-16&-methylpreg- I I na-4,9(ll)-dien-3,20-dion, I I 6a-fluor-17a-hydroxy-16fi-methyl-21-[4-[2,6-bis- I I 5 -(1-pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]- I I -pregna-4,9(ll)-dien-3,20-dion, I I 6a-fluor-17a-hydroxy-16&-methyl-21-[4-(2-pyri- I I dinyl)-1-piperazinyl]-pregna-4,9(ll)-dien-3,20-dion, I I 21-[4-[5,6-bis-(diethylamino)-2-pyridinyl)-1-pi- I I 10 perazinyl]-pregna-1,4-dien-3,20-dion, I I 16a-methyl-21-[4-[2,6-bis-(1-pyrrolidinyl)-4- I I -pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-pregna-1,4-dien-3,20- I I -dion, I I 21-[4-[5,6-bis-(diethylamino)-2-pyridinyl]-1-pipe- I I 15 razinyl]-16a-methylpregna-l,4,9(11)-trien-3,20-dion, I I 21-[4-]2,6-fois-( 1-pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl)-1- I I -piperazinyl)-16a,17a-dimethylpregna-l,4,9(11)-trien- I I -3,20-dion, I I 21-[4-[5,6-bis-(diethylamino)-2-pyridinyl]-1-pipe- I I 20 razinyl]-16a,17a-dimethylpregna-l,4,9(11)-trien- I I -3,20-dion, I I 3(3-hydroxy-16a-methyl-21-[4-[2,6-bis-(1-pyrrolidi- I I nyl)-4-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]-pregn-5-en-20-on, I I 21- [4-[5-(ethylamino).-2-pyridinyl] -piperazinyl] - I I 25 -16a-methyl-pregna-l,4,9 (11)-trien-3,20-dion, I I 21- [4-[6-(diethylamino).-2-pyridinyl] -piperazinyl] - I I -16a-methylpregna-l,4,9(11)-trien-3,20-dion, I I 16a-methyl-21-[4-[2,6-bis-(1-pyrrolidinyl)-4-py- I I rimidinyl]-1-piperazinyl]-pregna-1,4 ,6,9 (ID- I I 30 -tetraen-3,20-dion, I I 3&-hydroxy-16a-methyl-21-[4-[2,6-bis-(1-pyrrolidi- I I nyl).-4-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]-5a-pregnan-20- I -on-3-phosphat, I I 33-hydroxy-16a-methyl-21-[4-(2,6-bis-(1-pyrroli- I I 35 dinyl).-4-pyrimidinyl] -1-piperazinyl] -pregn-5-en- I I -20-on-3-phosphat, I l4s DK 175347 B1 3a-hydroxy-16a-methyl-21-[4-[2,6-bis-(1-pyrroli-dinyl)-4-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]-5a-pregnan--20-on-3-phosphat, 16a-methy1-21-[4-[4,6-bis-(2-pyridinyl)-1,3,5-5 -triazin-2-ylJ-1-piperazinyl]-pregna-1,4,9(11)- -trien-3,20-dion, - 16a-methyl-21-[4-[5,6-bis-(2-pyridinyl)-1,2,4-tria- zin-3-yl]-1-piperazinyl]-pregna-1,4,9(11)-trien--3,20-dion, 10 16a-methyl-17{3-(l-oxo-4-[4-[2,6-bis-(pyrrolidino)- -4-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]-butyl)-androsta--4,9(lll-dien-3-on, 16a-methyl-17{3- (l-oxo-4-[4,6-bis-(2-pyridinyl)--1,3,5-triazin-2-yl]-1-piperazinyl]-butyl)-androsta-15 -4,9(11)-dien-3-on og 16a-methyl-170- (l-oxo-4- [4- [6- (ethylamino) -2-pyridinyl] -1-piperazinyl] -butyl)-androsta-4,9(11)-dien-3--on.
7. Δ9(11)-steroid, kendeteanet ved, 20 at det har formlen ' . £6
35 I i I DK 175347 B1 I I 146 I I hvor I I (A-I) Eg er a-Egi:fi-Eg2/ og E10 er α~Ε101:^"E102» hvor I I den ene af grupperne Eg^ og Eg2 er -H, og den anden er I I -H, -F, -Cl, -Br eller C1-C3-alkyl, og E101 og E5 sammen I I 5 er -(CH2)2-C(=E33)-CH= eller -CH=CH-CO-CH=, hvor E33 er · I I =0 eller α-Η:β-ΟΕ34 eller α-ΟΕ34:β-Η, hvor E34 er -Η, I I -C0-CH3, -CO-C2H5, -CO-C6-H5, -C0-0-CH3 eller -C0-0-C2H5, * I I (A-II) Es er α-Ε53:β-Ε54, Eg er α-Ε63:β-Ε64, og E10 er I I a_El03:S-CH3, hvor den ene af grupperne E53 og E34 danner I I 10 en anden binding mellem C5 og Cg, og Eiq3 °9 den anden I I af grupperne Eg3 og E54 sammen er -(CH2)2-CH0H-CH2-, eller I I (A-IV) E5 er a-E57:S-E5Q, Eg er a-Eg7:S-Eg3, og E^q er I I a"El07:E-CH3, hvor den ene af grupperne E57 og E53 er I I -H, E;lq7 og den anden af grupperne E57 og E5q sammen er I I 15 -(CH2)2-C(=E33)-CH2, hvor E33 har den ovenfor anførte I I betydning, den ene af grupperne Eg7 og Eg8 er -H, og den I I anden er -H, -F eller C^-C3-alkyl, I I E16 er of-Eiei :S“Eis2' hvor den ene af grupperne E261 °g I I e162 er °9 den anden er -H, -E/ -CH3 eller -OH, I I 20 E^7 er -H, -CH3, -C2Hg, -OH eller -0-C0-E272* hvor E272 I I er C2-Cg-alkyl, phenyl, fluorphenyl, trifluorphenyl eller I I phenyl substitueret 1 eller 2 gange med -Cl, -BR, Ci_C3- I I -alkoxy, -C00H, -NH2, C1-C3-alkylamino, di-(C2-C3)-alkyl- I I amino, hvor alkylgrupperne er ens eller forskellige, I I 25 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 1-hexamethylenimino, I I 1-heptamethylenimino, C2-C4-acylamino eller -NH-CHO, I I Z er =0, =CH2, H:-H eller H:CH3, og I I J er 4-methyl-1-piperazinyl, 4-acetyl-1-piperazinyl, I I 4-hydroxy-1-piperazinyl, 1-piperidinyl eventuelt substitu- I I 30 eret med 2-hydroxyethyl eller 4-morpholinyl, * I I og 16,17-acetonidet deraf, når E^gi og E27 begge er -OH, I I samt farmaceutisk acceptable salte deraf og hydrater og I I solvater deraf. I
8. Amin, kendetegnet ved, at den er I I 35 valgt blandt methyl-[2-[methyl-2-(pyridinyl)-amino]-eth- I I yl]-amin, 1-[(3-hydroxy-2-pyridyl)-methyl]-piperazin, I DK 175347 B1 147 1-[6-(1-pyrrolidinyl)-2-pyridinyl]-piperazin, 1-[3-amino--6-(diethylamino)-2-pyridinyl]-piperazin, 1-[6-(diethyl-. amino)-3-(dimethylamino)-2-pyridinyl] -piperazin, l-[2,6--bis-(diethylamino)-4-pyrimidinyl] -piperazin, 1-[6-amino-5 4-(diethylamino)-2-pyrimidinyl]-piperazin, l-[2,6-bis- -(dimethylamino)-4-pyrimidinyl]-piperazin, 1-[2-(diethylamino) -6-(1-pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl]-piperazin, 1-[2,6-bis-(4-methyl-l-piperazinyl) -4-pyrimidinyl]-piperazin, 2-[2-(diethylamino)-6-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-10 -pyrimidinyl]-piperazin, 1-[2-(diethylamino)-6-(1-piper-idinyl)-4-pyrimidinyl]-piperazin, 1-(2,6-di-l-pyrrolidin-yl-4-pyrimidinyl)-piperazin, 1-[2,6-bis-(morpholino)--4-pyrimidinyl]-piperazin, 1-[2,6-bis-(allylamino)-4-pyrimidinyl] -piperazin, 1- [4,6-bis-(diethylamino)-2-pyrimid-15 inyl]-piperazin, l-[ (5-methyl)-4-phenyl-4H-l,2,4-tri-azol-3-yl]-piperazin, 1-(benzofb] thien-2-yl)-piperazin, 1-[2-amino-5-(1-pyrrolidinyl)-phenyl] -piperazin, [2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl]-[3,4,5-trimethoxyphenyl)-methyl]-amin, [(3,4-dihydroxyphenyl)-methyl]- [2- (3,4-di-20 methoxyphenyl)-ethyl]-amin, 1-[2-[2,6-bis-(l-pyrrolidin-yl)-4-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-ethyl]-piperazin, 1-[4,6-bis-(1-pyrrolidinyl)-1,3,5-triazin-2-yl]-1-piper-azin, 1- [3,6-diethylamino) - 2-pyridinyl] -piperazin, 1-[6-(ethylamino)-2-pyridinyl]-piperazin, 1-[6-(diethyl-25 amino)-2-pyridinyl]-piperazin, 1-[4,6-bis-(2-pyridinyl)--1,3,5-triazin-2-yl]-piperazin og 1-[5,6-bis-(2-pyridin-yl)-1,2,4-triazin-3-yl]-piperazin samt salte og hydrater deraf.
‘ 9. Amin ifølge krav 8, kendetegnet 30 ved, at den er valgt blandt l-[2,6-bis-(1-pyrrolidinyl)--4-pyrimidinyl]-1-piperazin, 1-[2,6-bis-(morpholino)--4-pyrimidinyl]-1-piperazin, 1-[4,6-bis-(diethylamino)--2-pyrimidinyl]-1-piperazin, 1-[4,6-bis-(1-pyrrolidinyl)- 1 -1,3,5-triazin-2-yl]-l-piperazin, 1-[3,6-bis-(diethyl-35 amino)-2-pyridinyl]-piperazin, 1-[6-(ethylamino)-2-pyridinyl] -piperazin og 1-[4,6-bis- (2-pyridinyl)-1,3,5-tri- I DK 175347 B1 I I 148 I I azin-2-yl]-piperazin. I
10. Forbindelse ifølge krav 1, kendeteg- I I net ved, at den er 16of-methyl-21-[4-[2,6-bis-(pyrrol- I I idino)-4-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]pregna-1,4,9(11)- I I 5 -trien-3,20-dion eller et farmaceutisk acceptabelt salt I I deraf. I
11. Forbindelse ifølge krav 1, kendeteg- I I net ved, at den er 21-[4-[3-(ethylamino)-2-pyridinyl]- I I -piperazinyl]-16a-methylpregna-l,4,9(11)-trien-3,20-dion I I 10 eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf. I
DK198702375A 1985-09-12 1987-05-11 Aminosubstitueret steroid, Delta9(11)-steroid og amin samt farmaceutisk acceptable salte, hydrater og solvater deraf DK175347B1 (da)

Applications Claiming Priority (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US77520485A 1985-09-12 1985-09-12
US77520485 1985-09-12
US81105885A 1985-12-19 1985-12-19
US81105885 1985-12-19
US87728786A 1986-06-23 1986-06-23
US87728786 1986-06-23
US88823186A 1986-07-29 1986-07-29
US88823186 1986-07-29
US8601797 1986-08-28
PCT/US1986/001797 WO1987001706A2 (en) 1985-09-12 1986-08-28 C20 through c26 amino steroids

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK237587A DK237587A (da) 1987-05-11
DK237587D0 DK237587D0 (da) 1987-05-11
DK175347B1 true DK175347B1 (da) 2004-09-06

Family

ID=27505735

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK198702375A DK175347B1 (da) 1985-09-12 1987-05-11 Aminosubstitueret steroid, Delta9(11)-steroid og amin samt farmaceutisk acceptable salte, hydrater og solvater deraf

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP0238545B1 (da)
JP (1) JP2768864B2 (da)
KR (1) KR910002211B1 (da)
AT (1) ATE130307T1 (da)
AU (2) AU593284B2 (da)
DE (1) DE3650440T2 (da)
DK (1) DK175347B1 (da)
FI (1) FI94417C (da)
LU (1) LU88789I2 (da)
MX (1) MX9203466A (da)
NO (2) NO176762C (da)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5240927A (en) * 1992-05-19 1993-08-31 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Benzo[β]thiophen-3-yl piperazines as antipsychotic agents
EP4475853A4 (en) * 2022-02-09 2026-03-04 Patrick T Prendergast COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATMENT AND PREVENTION OF DISEASES USING TIRILAZAD SALTS
CA3242754A1 (en) * 2022-02-09 2023-08-17 Patrick T. Prendergast Compositions and methods for treatment and prevention of diseases utilizing tirilazad salts

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1087598B (de) * 1957-06-07 1960-08-25 Pfizer & Co C Verfahren zur Herstellung von 21-Amino-corticosteroiden
US2920999A (en) * 1957-06-07 1960-01-12 Pfizer & Co C 21-nitrogen derivatives of corticosteroids
US3558608A (en) * 1968-12-30 1971-01-26 Searle & Co 20-(n-(n',n' - disubstituted aminoalkyl) formamido)-5alpha-pregnan-3beta-ols and delta**5 derivatives thereof
GB1345640A (en) * 1971-02-01 1974-01-30 Shell Int Research Piperazinyl pyrimidines
GB1390014A (en) * 1971-05-07 1975-04-09 Koninklijke Pharma Fab Nv Process for the preparation of carbocyclic fused pyrimidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DE3650440T2 (de) 1996-06-13
LU88789I2 (fr) 1996-11-05
KR870700634A (ko) 1987-12-30
JP2768864B2 (ja) 1998-06-25
FI872107L (fi) 1987-05-12
AU593284B2 (en) 1990-02-08
AU614661B2 (en) 1991-09-05
NO871930L (no) 1987-05-11
HK1006715A1 (en) 1999-03-12
NO176762B (no) 1995-02-13
EP0238545A1 (en) 1987-09-30
FI94417C (fi) 1995-09-11
DE3650440D1 (de) 1995-12-21
JPH05112597A (ja) 1993-05-07
KR910002211B1 (ko) 1991-04-08
AU6335686A (en) 1987-04-07
NO1997003I1 (no) 1997-01-30
AU4080689A (en) 1989-12-07
DK237587A (da) 1987-05-11
NO871930D0 (no) 1987-05-11
NO176762C (no) 1995-05-31
DK237587D0 (da) 1987-05-11
FI94417B (fi) 1995-05-31
EP0238545B1 (en) 1995-11-15
ATE130307T1 (de) 1995-12-15
MX9203466A (es) 1992-09-01
FI872107A0 (fi) 1987-05-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5506354A (en) Imidazolylpiperazinyl steroids
WO1987001706A2 (en) C20 through c26 amino steroids
AU624788B2 (en) Pharmaceutically active amines
EP0263213B1 (en) C20 Through C26 amino steroids
US4996318A (en) Amino-9,10-secosteroids useful for treating head injury, spinal cord trauma or stroke
CA2071529C (en) Diaromatic substituted anti-aids compounds
US5175281A (en) Pharmaceutically active pyrimidinylpiperazinylsterioids
HK1002235B (en) Diaromatic substituted anti-aids compounds
JP2008546784A (ja) ヒスタミンｈ３アンタゴニストとして有用なピペリジン誘導体
US5099019A (en) Amines useful in producing pharmaceutically active CNS compounds
WO1987007895A1 (en) Androstane-type and cortical aminoesters
SI9300309A (sl) Novi biolosko ucinkoviti derivati eburnamenina, farmacevtski pripravki, ki jih vsebujejo, in postopek za njihovo pripravo
HU212308B (en) Process for producing novel pregnane steroids and pharmaceutical compositions containing the same
US5268477A (en) Triazinylpiperazinyl amine intermediates
US5322943A (en) Piperazine compounds which are substituted
EP0238545B1 (en) C20 through c26 amino steroids
USRE35053E (en) Amines useful in producing pharmaceutically active CNS compounds
US4337253A (en) 4,5-Dihydro-2-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone and its use as a cardiotonic
NZ217478A (en) Steroids with 20- and 21-amino substitution
HK1006715B (en) C20 through c26 amino steroids
WO1991006542A1 (en) Pharmaceutically active amino-substituted heteroaryl amines
JPH0535158B2 (da)
HU212419B (en) Process for producing biologically active amino-steroids with androstane-and estrane-structure and pharmaceutical compositions containing the same
GB2076807A (en) 4,5-Dihydro-6(pyridinyl)-3(2H)- pyridazinones

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired