DK175532B1 - Lipid-osmotisk pumpe - Google Patents

Description

DK 175532 B1 US patentskrifterne nr. 4 350 271 og 3 995 632 beskriver dispensere, der enten absorberer vand og kvælder til dispense-ring af en lipofil væske eller osmotisk indtageligt vand for at skubbe en bevægelig barriere, som igen dispergerer en væ-5 ske, som er flydende ved anvendelsestemperaturen. De to opfindelser ligner således hinanden derved,, at lipofil væske dis-pergeres ved hjælp af et tryk dannet ved den indbyrdes virkning mellem vand og en opkvældelig polymer eller med et osmotisk middel. Den foreliggende opfindelse har lighedspunkter 10 med virkningen af disse dispensere derved, at den også dispergerer en lipid-bærer ved hjælp af vandindtagning og samvirken med et osmotisk middel. Den foreliggende opfindelse er imidlertid meget forskellig fra disse patenterede dispensere i struktur og i virkningsmekanisme: (1) det osmotiske middel og 15 lipid-bæreren er foretrukken tilstede som en ensartet blanding frem for at være adskilt af en fjernelig barriere eller være tilstede som separate lag, (2) lipid-bæreren frigøres fore-trukkent over det osmotiske middel ved hjælp af en foretrukken befugtning af den indre overflade af den polymere væg af lipi-20 det; intim kontakt mellem lipid-bæreren og den polymere væg hjælpes af grænsefladens spændingsforskelle mellem lipid-bæreren og opløsningen af det osmotiske middel dannet ved opløsning af det osmotiske middel i det indtrængende vand; lipid-bæreren frigøres gennem åbninger eller porer i den polyme-25 re væg; og (3) det osmotiske middel frigøres, sekundært i forhold til lipid-bæreren, hvorimod den opkvældelige polymer og det osmotiske middel i ovennævnte patenterede dispensere forbliver inde i dispenserne. Den foreliggende opfindelse har således den fordel at være i stand til at frigøre aktive stoffer 30 i rækkefølge, idet det første frigøres i lipid-bæreren og det andet i opløsningen af det osmotiske middel. Et aktivt middel kan faktisk tjene som osmotisk middel i dette tilfælde. Den foreliggende opfindelse kan let udformes i form af tabletter, organer, doseringsformer baseret på mange partikler og lignen-35 de. På grund af disse enestående egenskaber, hvor det er mu-

I DK 175532 B1 I

I 2 I

I ligt at frigøre aktive midler i rækkefølge ifølge opfindelsen, I

I er det muligt at anvende den i en større udstrækning ved kon- I

I trolleret frigørelse af disse stoffer. I

I 5 Den osmotiske pumpe ifølge opfindelsen har den fordel, at den I

I er lettere at fremstille. I

Den foreliggende opfindelse angår et osmotisk aktiveret system I

I til dispensering af fordelagtige, foretrukkent farmakologisk I

H 10 aktive midler, som har ringe opløselighed i vand. Systemet om- I

H fatter et indre kernekammer med et eller flere aktive stoffer, I

en eller flere lipid-bærere og et eller flere osmostiske mid- I

H ler, foretrukkent i blanding, omgivet af et indelukkende væg- I

materiale. Kernen har den evne, at ved anvendelsestemperatu- I

15 ren, legemstemperaturen for farmaceutiske anvendelser, er li- I

I pid-bæreren flydende eller bliver flydende, og den holder det I

aktive middel på opløst eller suspenderet form. Væggen består I

H af et eller flere polymerlag med det inderste lag foretrukkent I

H befugtet af lipidet over den vandige opløsning af det eller de I

20 osmotiske midler. Væggen består af et lag, der er permeabelt I

for vand, og som kan, men ikke behøver, indeholde et permeabi- I

H litetsmodificerende middel og/eller et blødgørings- middel. I

Lipid-bæreren indeholdende det aktive middel frigøres fra sy- I

stemet enten via huller og/eller porer i væggen som følge af I

25 en vandindtrængning gennem væggen ind i det indre kernekammer; I

I hastigheden kontrolleres af vægsammensætningen og dimensioner- ' I

ne. Tilstrækkeligt osmotisk middel er tilstede til at sikre I

I fuldstændig pumpning af lipid- bæreren ved en kontrolleret ha- I

stighed. I

I 30 I

I US 4,256,108 beskriver et osmotisk terapeutisk system, hvori I

kernen er sammensat af et enkelt osmotisk middel/lægemiddel I

I eller en kombination af osmotisk middel og et aktivt middel I

I der kan være opløselig i den eksterne væske, og væggen er gen- I

I 35 nemtrængelig for gennemgangen af væske og uigennemtrængelig I

3 DK 175532 B1 for lægemidlet, og lægemidlet og det osmotiske middel frigøres sammen gennem en udgang.

Det tilsigtes med den foreliggende opfindelse at tilvejebrin-5 ge, til farmaceutiske anvendelser, et osmotisk aktiveret system til kontrolleret afgivelse af farmakologisk aktive midler til biologiske receptorsteder over tidsrum på foretrukkent 1 time til flere uger.

10 Væggen er det kritiske træk ved opfindelsen, ikke blot for at give en programmerbar væsketransport for kontrolleret frigørelse af middel, men indervæggen befugtes foretrukkent af væskebæreren over den vandige opløsning af det eller de osmotiske midler, så at lipidfasen pumpes før den vandige fase.

15

Den foretrukne befugtning af væggen med Iipid-bærer giver en tilstrækkelig grænsefladespænding til at forhindre frigørelse af den vandige fase, indtil lipid-bæreren er blevet pumpet.

20 Væggen kan være sammensat af enten uopløselige, ikke-eroder-bare materialer blandet med additiver, der kan lække, eller bioeroderbare materialer indeholdende additiver, der kan lække. Bioeroderbare materialer vælges til at bioerodere efter et forudbestemt tidsrum, så bioerosion forekommer efter tidsrum-25 met med frigørelse af middel.

Det tilsigtes også med den foreliggende opfindelse at tilvejebringe et osmotisk system, der er let at fremstille til afgivelse af en forudbestemt dosis af et eller flere aktive 30 midler ved en programmeret hastighed fra præparater med varieret geometri og størrelse i form af tabletter, pellets, multi-partikulater og sådanne dermed beslægtede dosisformer, der er velkendte for fagmanden på området til oral, buccal, vaginal, rektal, nasal, okular, aural, parenteral og dermed beslægtede 35 administreringsveje.

DK 175532 B1 I

Nøglen til den foreliggende opfindelse ligger ikke i valget af I

det eller de aktive midler, der skal inkorporeres i lipidet, i I

anden henseende end, at det er i alt væsentligt uopløseligt i I

5 vand og opløseligt i lipid og/eller lipid-befugteligt. På lig-

nende måde ligger nøglen til opfindelsen ikke i valget af det I

osmotiske middel. Nøglen til den foreliggende opfindelse lig- I

ger i anvendelsen af en med vand ublandbar lipid-bærer, som er I

væskeformig ved anvendelsestemperaturen, især legemstemperatu- I

10 ren, og i specifikationerne for den i vand uopløselige væg. I

På tegningen viser I

fig. 1 til 5 udførelsesformer for den lipid-osmotiske pumpe, I

15 I

fig. 6 viser prøveudstyret anvendt i eksemplerne, I

fig. 7 til 28 viser frigørelsesprofilerne for eksempel 1 til I

12 og 14 til 22. I

20 I

Den foreliggende opfindelse angår en lipid-osmotisk pumpe, der

omfatter I

(A) en kerne omfattende

25 I

(i) en fordelagtig aktiv mængde af mindst et i alt væsenligt I

i vand eller bufferet opløsning, uopløseligt aktivt mid I

del, således at mindre end 10 % af det aktive middel ad I

skilles i'den vandige fase over tiden for lipid- I

30 frigørelse, og som er lipid-opløseligt og/eller lipid-

befugteligt, hvilket aktive middel er en forbindelse, I

der kan frigøres fra systemet for at frembringe et for I

delagtigt resultat, I 1

(ii) en tilstrækkelig mængde af mindst en med vand blandbar I

5 DK 175532 B1 lipid-bærer, som er væskeformig ved temperaturen for den påtænkte anvendelse, til at opløse og/eller suspendere det aktive middel, og 5 (iii) en tilstrækkelig mængde af mindst et osmotisk middel til at sikre frigørelse af lipid-bæreren fra pumpen, og (B) omgivet af en i vand opløselig væg 10 (i) med en tykkelse på ca. 1 til 1000 pm, (ii) foretrukkent befugtet af lipid-bæreren over en vandig opløsning af det osmotiske middel, 15 (iii) med en vandpermeabilitet på ca. 1 x 10~18 til 4 χ 10'15 cm3 s/g, (iv) fremstillet ud fra mindst en polymer, der er vandpermea bel, men i alt væsentligt upermeabel for det osmotiske 20 middel,, og (v) med et middel til frigørelse af det aktive middel gennem den i vand uoploselige væg. 1 2 3 4 5 6

Udtrykket "aktivt middel" som anvendt heri omfatter bredt en 2 hver forbindelse eller blanding af forbindelser, der kan afgi 3 ves fra systemet til opnåelse af et fordelagtigt resultat.

4

Midlet må generelt være tilstrækkeligt uopløseligt i vand el 5 ler en pufret opløsning, så at mindre end ca. 10% af lægemid- 6 let indgår i den vandige fase under lipid-frigø relsestiden.

Ved udtrykket "lipid-opløselig og/eller lipid-befugtelig" menes, at det aktive middel forbliver i forbindelse med lipid-bæreren frem for opløsningen af det os motiske middel.

I DK 175532 B1 I

I 6 I

I Det aktive middel omfatter pesticider, herbicider, germicider, I

I biocider, algicider, rodenticider, fungicider, insekticider, I

I antioxidante'r, plantevækstpromotorer, plantevækstinhibitorer, I

I konserveringsmidler, desinfektionsmidler., steriliseringsmid- I

I 5 ler, katalysatorer, kemiske reaktanter, fermenteringsmidler, I

I fodersupplementer, næringsstoffer, kosmetika, lægemidler, vi- I

I taminer, kønssterilisatorer, fertilitetsinhibitorer, fertili- I

I tetspromotorer, luftrensere, mikroorganismedæmpere og andre I midler, der gavner anvendelsesmiljøet. Lægemidler foretrækkes.

I 10 I

I Som anvendt heri omfatter udtrykket "lægemiddel" vilkårlige I

I fysiologisk eller farmakologisk aktive stoffer, der giver en I

I lokaliseret eller systemisk virkning i menneske eller dyr, I

I hvilket udtryk omfatter husdyr, sports- og landbrugsdyr, såsom I

I 15 får, geder, kvæg, heste og svin, til administrering til labo- I

I ratoriedyr, såsom mus, rotter og marsvin, og til fisk, til I

I fugle, reptiler og dyr i zoologiske haver. Udtrykket "fysiolo- I

I gisk" som anvendt heri betegner administrering af lægemiddel

I til opnåelse af normale mængder og funktioner. Udtrykket "for- I

I 20 delagtig" og "farmakologisk" betegner variationer i respons I

I mod mængder af lægemiddel omfattende terapeutica: Stedman's I

I Medical Dictionary, 1966, af Williams & Wilkins, Baltimore, I

I Md. I

I 25 Udtrykket "lægemiddelformulering" som anvendt heri betegner, I

I at lægemidlet er i den kerne, der er opløst eller suspenderet I

I i lipid-bæreren. Det aktive lægemiddel, der kan afgives, om- I

I fatter uorganiske og organiske forbindelser uden begrænsning, I

I herunder lægemidler, der virker på det perifere nervesystem, I

I 30 adrenerge receptorer, colinerge receptorer, nervesystemet som

I sådan, skeletmuskler, kardiovaskulære, glatte muskler, blod- I

I cirkulationssystemet, synaptiske steder, neuroeffektorforbin- I

I delsessteder, endokrine systemer og hormonsystemer, det immu- I

I nologiske system, det reproduktive system, skeletsystemet,

I 35 hormonsystemer, nærings- og udskillelsessystemer, inhibitorisk I

7 DK 175532 B1 hormon- og histaminsystemer, de materialer, der virker på det centrale nervesystem, såsom antidepressanter, herunder amifla-min, amitryptylin, alaproclat, protriptylin, doxepin, imipra-min, trazedon, maprotilin, zimelidin, fluvoxarnin, antipsyko-5 tiske-neuroleptiske midler, såsom chlorpromazin, haloperidol, thioridazin, trifluoperazin, MK-0212, remoxiprid, antikonvul-santer, såsom carbamazepin, phenytoin, phenobarbital, sedati-ve-hypnotiske midler, såsom triazolam, chlordiazepoxid, temazepam, chlorazepat, alprazolam, diazepam, flurazepam, loraze-10 pam, oxazepam, hydroxyzin, prazepam, meprobamat, butalbital, orphenadrin, chlorzoxazon, cyclobenzaprin, antiparkinson-midler, såsom benztropin, carbidopa, levodopa, L 647 339, analgetika, såsom acetaminophen, oxycodon, hydrocodon, kodein, propoxyphen. Respiratoriske midler, herunder sympathomimetika,

15 brochodilatatorer, antihistaminer, og antiasthmatika, såsom I

diethylpropion, ephedrin, epinephrin, isoproterenol, metapro-terenol, terbutalin, cyproheptadin, azatadin, diphenhydramin, prome thazin, chlorpheniramin, bromphéniramin, aminophyllin, theophyllin, albuterol, tranilast, enprofyllin og budesonid 20 kan også anvendes. Kardiovaskulære og antihypertensive midler, herunder coronare vasodilatatorer, cardialglycosider, beta-blokkere, langsomme caiciumkanal-blokkere, antiarrhythmika, perifere vasodilatatorer og midler mod pheochromocytoma, såsom isosorbiddinitrat, nitroglycerin, dipyridamol, digoxin, nado-25 lol, propranolol, metaprolol, atenolol, timolol, disopyramid, procainamid, nifedipin, quinidin, lidocain, diltiazam, verapamil, prazosin, clonidin, hydralazin, methyldopa, captopril, metyrosin, enalapril, lysinopril, felodipin og tocainid kan også anvendes. Diuretika, såsom amilorid, spiranolacton, hy-30 drochlorothiazid, chlorthiazid, acetazolamid, chlorthalidon, metolazon, furosemid, triamteren, methyclothiazid, ethacrynsy-re, indacrinon, antiartereosclerotiske midler, såsom mevino-lin, hormoner og steroider, herunder østrogener, såsom konjugerede østrogener, østradiol, ethinyløstradiol, diethylstil-35 besterol, progestiner, såsom progesteron, hydroxyprogesteron,

I DK 175532 B1 I

i 8 I

I medroxyprogesteron, norethindron, glucocorticoider og minera- I

I locorticoider, såsom hydrocortison, betamethason, dexametha- I

son, methylprednisolon, prednisolon, prednison, triamcinolon I

I og MK-0621 kan også anvendes. Nonsteroide antiinflammatoriske I

5 midler, antiarthritiske midler og midler mod gigt, såsom allo- I

purinol, aspirin, fenprofen, ibuprofen, indomethacin, napro- I

I xen, phenylbutazon, sulindac, tolmetin, diflunisol, piroxicam, I

I meclofenamat, penicillamin, probenecid og colchicin, gastroin- I

I testinale midler, herunder anticholinergika, antispasmodika, I

io antidiarrheale og antiulcer-histamin-fy-antagonister, såsom I

I bethanechol, clidinium, dicycloin, meclizin, prochlorperizin, I

trimethobenzamid, loperamid, cimetadin, ranitidin, diphenoxy- I

I lat, famotidin og omeprazol, orale hypoglycemika, såsom I

chlorpropamid, tolazamid og tolbutamid, anticoagulanter, såsom I

I 15 warfarin, phenindion og anisindion, antiinfektive midler, her- I

under antibiotiske, antimikrobielle, antivirale, antiparasiti- I

I ske og antifungale midler, såsom cefoxitin, thiabendazol, I

I cephalexin, tetracyciin, ampicillin, amoxicillin, sulfametho- I

I xazol, cefaclor, erythromycin, penicillin, nitrofurantoin, mi- I

I 20 nocyclin, doxycyclin, cefadroxil, miconazol, phenazopyridin, I

norfloxacin, clorsulon, fludalanin, pentizidon, cilastin, I

phosphonomycin, ivermectin, imipenem, arprinocid og foscarnet; I

næringssupplementer, herunder vitaminer, såsom isotretinoin I

(vitamin A), cholecalciferal (vitamin D), tocopheroler (vita- I

I 25 min E) og phytonadion (vitamin K); aminosyrer, såsom L- I

tryptophan og L-lysin; og lipider, såsom majsolie og triglyce- I

rider med mellemlang kæde kan også anvendes. I

I Lægemidlet kan fremstilles på forskellige former for at være I

I 30 egnet til anvendelse heri, såsom estere af syrer eller alkoho- I

I ler og amider. Endvidere kan et lægemiddel, der er vandopløse- I

I ligt, modificeres kemisk for at gøre det mindre vandopløseligt I

I og mere lipid-opløseligt. Sådanne lægemidler eller komplekser I

I kan afgives fra organet og kan konverteres af enzymer, hydro- I

35 lyseres af legemsvæsker eller andre metaboliske processer til I

9 DK 175532 B1 en biologisk aktiv form. Midlet kan være i kernen som en opløsning, dispersion, på partikel-eller pulverform. Almindeligvis kan organet huse fra 1 pg til 5 g eller mere med individuelle organer indeholdende f.eks. 1 pg, 1 mg, 5 mg, 500 mg, 5 1 g eller lignende. En fordelagtig eller farmakologisk aktiv mængde er imidlertid tilstrækkelig i tilfælde af lægemidler.

Udtrykket "lipid-bærer" som anvendt heri omfatter bredt enhver forbindelse eller blandinger af forbindelser, der ikke er 10 blandbare med vand, og som er væskeformige ved temperaturen for den påtænkte anvendelse, legemstemperaturen i tilfælde af lægemidler. Dette udtryk omfatter triglycerider og triglyce-ridblandinger, der almindeligvis anvendes som suppositorieba-ser, som er faste ved stuetemperatur, men smelter ved legems-15 temperaturen, såsom kakaosmør, hårdt smør og i handelen tilgængelige materialer, der forhandles under varemærkerne "Wi-tepsol"®, "Suppisere" ® og "Hydrokote" ® som suppositoriebaser. Omfattet er også carbonhydrider og carbonhydridblandinger, såsom mineral olie, vaseline-mineralolie-blandinger, saqualine 20 og carbonfluorider. Omfattet er også fedtsyrer, såsom oliesyre og estere, såsom isopropylmyristat, isopropylpalmatat. ''Witep-sol"®-suppositoriebaser (fremstillet af Dynamit Nobel Chemicals) er glycerolestere af blandinger af mættede vegetabilske fedtsyrer, hvori laurylsyre er overvejende. De er afledt fra 25 renset og specielt udvalgt palmefrøolie, såsom kokosnødde- og palmekerneolie. Mængden af lipid-bærer afhænger af midlets opløselighed i bæreren eller den mængde, der behøves til en suspension af lægemidlet. Denne mængde kan ligge mellem 5 mg og 5 g eller mere (til human og animal anvendelse).

30

Osmotiske midler inkorporeres i kernen for at tilvejebringe den påkrævede osmotiske drivkraft til frigørelse af lipid-bæreren og det aktive middel. Det osmotiske middel er fore-trukkent valgt således, at et osmotisk tryk på 8 til 500 atmo-35 sfærer (105 Pa) kan dannes, men osmotiske tryk over 0 er inden

I DK 175532 B1 I

I 10 I

I for det betragtede område· Mængden af osmotisk middel afhænger I

af dets opløselighed i vand og kernens totalvolumen. En til- I

I s'trækkelig mængde osmotisk middel er nødvendig for at sikre I

I fuldstændig pumpning af lipid-bæreren med en kontrolleret ha- I

I 5 stighed. Til fuldstændig pumpning af lipid ved en nulte-ordens I

I hastighed er den mængde osmotisk middel, der kræves, den, der I

I er nødvendig for at holde en mættet opløsning af osmotisk mid- I

I del i hele lipid- pumpningstidsrummet. Forholdet mellem oplø- I

I seligheden og massefylden (s/p) er således en indikation for I

I 10 effektiviteten af det osmotiske middel. Et lavere s/p-forhold I

I indikerer et mere effektivt osmotisk middel. Det almindelige I

I område for osmotisk middel, der anvendes, er 20 til 80 % af I

I tabletvægten afhængigt af valget af osmotisk middel. Eksempler I

I omfatter magnesiumsulfat, magnesiumchlorid, natriumchlorid, I

I 15 lithiumchlorid, kaliumsulfat, natriumcarbonat, natriumsulfit, I

I lithiumsulfat, kaliumchlorid, calciumbicarbonat, natriumsul- I

I fat, calciumsulfat, surt kaliumphosphat, calciumlactat, d- I

I mannitol, urinstof, inositol, sorbitol, magnesiumsuccinat, I

I vinsyre, kulhydrater, såsom fructose, saccharose, glucose, α- I

I 20 d-lactose-monohydrat og blandinger deraf. Det eller de osmoti- I

I ske midler kan være et eller flere i vand opløselige aktive I

I midler; men et i vand uopløseligt aktivt middel er stadig på- I

I krævet. Forbindelsen er til at begynde med tilstede i overskud I

I og kan være på en vilkårlig fysisk form, såsom partikler, kry- I

I 25 staller, pellets, tabletter, strimler, film eller granuler. I

I Det osmotiske tryk af mættede opløsninger af forskellige osmo- I

I tisk effektive forbindelser og for blandinger af forbindelser I

I ved 37°C (legemstemperatur) i vand er angivet i tabel I. I ta- I

I bellen er det osmotiske tryk angivet i atmosfærer, atm (ΙΟ5 I

I 30 Pa). Det osmotiske tryk er målt i et i handelen tilgængeligt I

I osmometer, der måler samtryksforskellen mellem rent vand og I

I den opløsning, der skal analyseres, og ifølge standardtermody- I

I namiske principper omregnes damptryksforholdet i osmotisk I

I trykforskel. I tabel I er der fremsat osmotiske tryk på 20 atm I

I 35 (105 Pa) til 500 atm (105 Pa) ; men opfindelsen omfatter selv- I

11 DK 175532 B1 sagt anvendelsen af lavere osmotiske tryk fra over 0 og højere osmotiske tryk end de, der er fremsat som eksempler i tabel I.

I mave-tarm-kanalen vil den osmotiske trykgradient over væggen i kammeret f.eks. være fra mere end 0 op til 500 atm. Det vil 5 sige, det osmotiske'tryk i kammeret vil typisk være over 8 atm (105 Pa) op til 500 atm (105 Pa).

TABEL I

10 Osmotisk tryk

Forbindelse eller blanding (atm)

Lactose-Fructose 500

Dextrose-Fructose 450

Saccharose-Fructose 430 15 Mannitol-Fructose 415

Natriumchlorid 356

Fructose 335

Lactose-saccharose 250

Kaliumchlorid 245 20 Lactose-Dextrose 225

Mannitol-Dextrose 225

Dextrose-Saccharose 190

Mannitol-Lactose 170

Saccharose 150 25 Mannitol-Lactose 130

Dextrose 82

Kaliumsulfat 39

Mannitol 38

Natriumphosphat, tribasisk, 12H20 36 30 Natriumphosphat, dibasisk, 7H20 31

Natriumphosphat, dibasisk, 12H20 31

Natriumphosphat, dibasisk, vandfrit 29

Natriumphosphat, monobasisk, H20 28

12 I

DK 175532 B1 I

Specifikationerne for væggen er summariseret i det følgende og I

omfatter: I

1. Vægtykkelse 1 til 1000, foretrukkent I

5 50 til 300, mikron I

2. Vægbefugtelighed af lipid Foretrukkent befugtet af M

lipid-bæreren over den vandige I

opløsning af det osmotiske I

middel, foretrukkent bedre I

10 end celluloseacetat CA-3205 I

3. Vandpermabilitet 1 x 10'18 til 4 x 10'5 cm3 s/g I

4. Vandopløselige pore- 0 til 150 dele, foretrukkent I

dannende additiver 5 til 100 dele, pr. 100 I

dele vægpolymer(e) 15 5. Blødgøringsmiddel og 0 til 100, foretrukkent strømningsregulerende 5 til 50 dele, pr. 100 additiver dele vægpolymer(e)

6. Frigørelsesmidler Foretrukkent åbninger, såsom I

porer eller huller I

20 på 1 nm til 1 mm, foretrukkent I

0,01 til 200 μ. I

Den omhandlede i vand uopløselige væg, der er direkte i kon- I

25 takt med kernen, må være foretrukkent befugtet med det aktive I

. middel opløst i lipid-bæreren over den vandige opløsning af I

det osmotiske middel, så at aktivt middel pumpes fremfor det osmotiske middel. I 1

Et middel må være tilvejebragt for det aktive middel til at I

kunne frigøres gennem den i vand uopløselige væg. Dette opnås I

ved huller i væggen, f.eks. ved nærværelsen af porer og/eller I

et eller flere direkte huller. I

13 DK 175532 B1

En væg med kontrolleret porøsitet kan alment beskrives som havende et svampelignende udseende. Porerne kan være sammenhængende porer, der har en åbning på begge overflader af et mikroporøst lag, porer indbyrdes forbundet via bugtede stier 5 af regelmæssig og uregelmæssig form, herunder kurvet, kurvet-lineær, tilfældigt orienteret sammenhængende porer, hindret forbundne porer og andre porøse stier, der kan erkendes ved mikroskopisk undersøgelse. Generelt er mikroporøse lag defineret ved porestørrelsen, antallet af porer, den mikroporøse 10 vejs bugtning og den porøsitet, som står i forhold til størrelsen og antallet af porer. Porestørrelsen for et mikroporøst lag kan let bestemmes ved at måle den iagttagne porediameter ved overfladen af materialet under elektronmikroskopet. Almindeligvis foretrækkes materialer med 5 til 95 % porer og en po-15 restørrelse på 10 Å (10"10 m) og 200 mikron (pm) .

Et vilkårligt poredannende additiv kan anvendes I den foreliggende opfindelse. Den mikroporøse væg kan være dannet in situ, med en poredanner, der fjernes ved opløsning eller lækning til 20 dannelse af den mikroporøse væg under systemets drift. Porerne kan også være dannet i væggen før systemets drift ved gasdannelse inde i hærdende polymeropløsninger, hvilket resulterer i hulrum og porer i den endelige form for væggen. Poredanneren kan være et fast stof eller en væske. Udtrykket væske omfatter 25 i den foreliggende opfindelse halvfaste stoffer og viskose flydende materialer. Poredannerne kan være uorganiske eller organiske. De poredannere, der er egnede i forbindelse med den foreliggende opfindelse, omfatter poredannere, der kan ekstra-heres uden nogen kemisk ændring i den polymere. Sådanne addi-30 tiver omfatter alkalimetalsalte, såsom natriumchlorid, natri-umbromid, kaliumchlorid, kaliumsulfat, kaliumphosphat, natri-umbenzoat, natriumacetat, natriumcitrat, kaliumnitrat og lignende. Jordalkalimetalsaltene, såsom calciumchlorid, cal-

DK 175532 B1 I

I I

I ciumnitrat og lignende kan også anvendes. Overgangsmetal- B

I saltene, såsom ferrichlorid, ferrosulfat, zinksulfat, cupri- fl

I chlorid og lignende, kan også anvendes. Vand kan anvendes B

I som poredanner. Poredannerne omfatter organiske forbindel- fl I 5 ser, såsom organiske syrer og saccharider. De organiske fl I syrer omfatter vinsyre, citronsyre og lignende. 5acchari- fl I derne omfatter sukkerarterne, saccharose, glucose, fructo- fl I se, mannose, galactose, aldohexose, altrose, talose, lac- fl I tose, monosaccharider, disaccharider og i vand opløselige fl

I 10 polysaccharider. Endvidere kan sorbitol, mannitol, organis- B

I ke alifatiske og aromatiske polyoler, herunder dioler og B

I polyoler, f.eks. polyoler, poly(alkyleng1ycoler), polygly- I

I coler, alkylenglycoler, poly(a-w)alkylendiolestere eller fl

I alkylenglycoler, polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon og B

I 15 i vand opløselige polymere materialer anvendes. Porer kan I

I også dannes i væggen ved afdampning af komponenter i en I

I polymer opløsning eller ved kemiske reaktioner i en poly- I

I mer opløsning, som udvikler gasser før eller under påførin- I

I gen af opløsningen til kernemassen, hvilket resulterer i I

I 20 dannelsen af polymerskum, der tjener som den porøse væg I

I i forbindelse med opfindelsen. Poredannerne er ikke-toxiske, I

I og efter deres fjernelse dannes kanaler, der vil fyldes I

I med væske. Kanalerne bliver en transportvej for væsken.

I I en foretrukken udførelsesform er de ikke-toxiske poredan- I

I 25 nende midler valgt blandt uorganiske og organiske salte, I

I kulhydrater, polyalkylenglycoler, poly(a-iw)alkylendioler,

I estere af alkylenglycoler og glycoler, der anvendes i et I

I biologisk miljø.

I De mikroporøse materialer kan fremstilles ved ætset kerne- I

I 30 sporing, ved afkøling af en opløsning af flydedygtigt po- I

I lymer til under frysepunktet med efterfølgende afdampning I

I af opløsningsmiddel til dannelse af porer, ved gasdannel- I

I se i en polymer opløsning, som efter hærdning resulterer I

I i poredannelse, ved kold- eller varmstrækning ved lav el- I

DK 175532 B1 15 ler høj temperatur, indtil porer dannes, ved udvaskning fra en polymer af en opløselig komponent med et passende opløsningsmiddel, ved ionbytningsreaktion og ved polyelek-trolytprocesser. Processen til fremstilling af mikroporøse 5 materialer er beskrevet i Synthetic Polymer Membranes af R.E. Kesting, kapitel 4 og 5, 1971, udgivet af McGraw Hiil,

Inc.; Chemical Reviews, U11rafi 11ration, bind 18, side 373-455, 1934; Polymer Eng. and Sci., bind 11, nr. 4, side 284-288, 1971; J. Appl. Poly. Sci., bind 15, side 811-829, 10 1971; og i US patentskrift nr. 3 565 259; 93 615 024; 3 751 536; 3 801 692; 3 852 224 og 3 849 528.

En vilkårlig polymer, der er permeabel for vand og lipid-befugtelig, kan anvendes. Andre polymere, der er permeable for vand, men ikke særlig godt fugtes af lipid, kan tjene 15 som ydre væglag, i tilfælde af, at mere end et væglag anvendes. Permeabiliteten af den polymere med hensyn til det eller de osmotiske midler må generelt være mindre end 5¾ af dets vandpermeabilitet. Eksempler på vandpermeable, lipid-befugtelige polymere såvel som vandpermeable over-20 træk for de ydre væglag omfatter celluloseacetat og dermed beslægtede celluloseestere, såsom cellulosediacetat, cellulosetriacetat, celluloseacetat-propionat og cellu-loseacetat-butyrat. Cellulosetriacelylater, såsom cellu-losetrivalerat, cellulosetrilaurat, cellulosetripalmitat, 25 cellulosetrisuccinat, cellulosetriheptylat, cellulosetri- caprylat, cellulosetrioctanoat og cellulosetripropionat, kan også anvendes. Cellulosediestere, såsom cellulosedi-caprylat og cellulosedipentanat og estere fremstillet ud fra acylanhydrioler eller acylsyrer i en forestringsreak-30 tion til opnåelse af estere indeholdende forskellige acyl-grupper knyttes til samme cellulosepolymer, såsom cellu-loseacetatvalerat, celluloseacetatsuccinat, cellulosepro-pionatsuccinat, celluloseacetatoctanoat, cellulosevalerat-palmitat, celluloseacetatpalmitat og celluloseacetathep-35 tanoat, kan også anvendes.

I DK 175532 B1 I

I 16 I

I Yderligere polymere, der kan anvendes i Forbindelse med H

I den foreliggende opfindelse, omfatter celluloseacetat- H

I acetoacetat, celluloseacetat-chloracetat, celluloseacetat- I

I furoat, dimethoxyethylcelluloseacetat, celluloseacetat- H

I 5 carboxymethoxypropionat, celluloseacetatbenzoat, cellulose- H

I butyratnaphtylat, celluloseacetatbenzoat, methylcellulose-

I acetat, methylcyanoethylcellulose, celluloseacetatmethoxy- I

I acetat, celluloseacetatethoxyacetat, celluloseacetat-dime- I

I thylsulfamat, ethylcellulose, ethylcellulose-dimethylsul- I

I 10 famat, celluloseacetat-p-toluensulfonat, celluloseacetat- I

I methylsulfonat, celluloseacetat-diprppylsulfamat, cellulo-

I seacetat-butylsulfonat, celluloseacetatlaurat, cellulose- H

I stearat, celluloseacetatmethylcarbamat, agaracetat, amylo-

I se-triacetat-betaglucanacetat, betaglucantriacetat, acet- I

I -15 aldehyd-dimethylacetat, celluloseacetat-ethylcarbamat, I

I celluloseacetat-phthalat, celluloseacetat-dimethylamino- I

I acetat, celluloseacetat-ethylcarbonat, poly(vinylmethyl)- I

I ether-copolymere, celluloseacetat med acetyleret hydroxy-

I ethylcellulose, hydroxyleret ethylenvinylacetat, poly(ortho- I

I 20 ester) (e), polyacetaler, semipermeabel polyglycolsyre I

I eller semipermeabel polymælkesyre og derivater deraf, se- I

I lektivt permeable associerede polyelektrolytter, polymere I

I af acryl- og methacrylsyre og estere deraf, filmdannende I

I materialer med en vandsorption på 1 til 50 vægt-% ved om- I

I 25 givelsernes temperatur med en for tiden foretrukken vand- I

I sorption på mindre end 30%, acylerede polysaccharider, I

I acylerede stivelser, aromatiske nitrogenholdige polymere

I materialer, der udviser permeabilitet over for vandige I

I væsker, membraner fremstillet ud fra polymere epoxider, I

I 30 copolymere af alkylenoxider og alkylglycidylethere, poly- I

I urethaner og lignende. Blandinger af forskellige polymere I

I kan også anvendes. I

I De polymere, der er beskrevet, er kendt i teknikken, eller I

I de kan fremstilles efter de procedurer, der er angivet i I

DK 175532 B1 17

Encyclopedia of Polymer Science and Technology, bind 3, side 325-354 og 459-549, udgivet af Interscience Publishers, Inc., New York, i Handbook of Common Polymers af Scott, J.R. og Roff, W.J., 1971, udgivet af CRC Press, 5 Cleveland, Ohio; og i US patentskrift nr. 3 133 132; 3 173 876; 3 76 586; 3 541 055; 3 541 006 og 3 5464 142.

Det er almindeligvis ønskeligt fra et fremstillingsstandpunkt at opløse den polymere i et opløsningsmiddel. Eksempler på opløsningsmidler, der er egnede til fremstilling 10 af væggen af det osmotiske organ, omfatter inerte uorganiske og organiske opløsningsmidler, der ikke påvirker kernen, væggen og de materialer, der danner den endelige væg, i uheldig retning. Opløsningsmidlerne omfatter bredt opløsningsmidler valgt blandt vandige opløsningsmidler, 15 alkoholer, ketoner, estere, ethere, alifatiske carbonhy-drider, halogenerede opløsningsmidler, cycloalifatiske, aromatiske og heterocycliske opløsningsmidler og blandinger deraf. Typiske opløsningsmidler er acetone, diacetonealko-hol, methanol, ethanol, isopropylalkohol, butylalkohol, 20 methylacetat, ethylacetat, isopropylacetat, n-butylacetat, methylisobutylketon , me thy 1 propy lke.ton , n-hexan, ethyl-lactat, n-heptan, ethylenglycol-monoethylether, ethylengly-col-monoethylacetat, methylendichlorid, ethylendichlorid, pr opylendichlorid, carbontetrachlorid, riitroethan, nitro-25 propan, tetrachlorethan, ethylether, isopropylether, cyclo-hexan, cyclooctan, dimethylbromamid, benzen, toluen, naphtha, 1,4-dioxan, tetrahydrofuran, diglym, vand og blandinger deraf, såsom acetone og vand, acetone og methanol, acetone og ethylalkohol, methylendichlorid og methanol og 30 ethylendichlorid og methanol. Eksempler på blandede opløsningsmidler er acetone-methanol (80:20), acetone-ethanol (90:10), methylendichlorid-methanol (80:20), dichlorethan-ethanol (50:50), nitroethan-ethanol (80:20), ethylacetat-ethanol (80:20), ethylendichlorid-methanol (80:20), methy-35 lendichlorid-methanol (78:22), acetone-vand (90:10),

DK 175532 B1 I

chloroform-ethanol (80:20), methylendichlorid-ethanol I

(79:21), methylenchlorid-methanol-vand (75:22:3), carbon- I

tetrachlorid-methanol (70:30), udtrykt efter vægt, og lig- I

nende. I

5 Eksempler på blødgøringsmidler, der er egnede i forbindel- H

se med den foreliggende opfindelse, er blødgøringsmidler, H

der nedsætter temperaturen for anden-ordens faseovergang H

af væggen eller den elastiske modulus deraf; og også for- H

øgelse af bearbejdeligheden af væggen, dens fleksibilitet H

10 og dens permeabilitet for vand. Blødgøringsmidler, der er H

anvendelige i forbindelse med den foreliggende opfindelse, I

omfatter såvel cycliske som acycliske blødgøringsmidler. I

Typiske blødgøringsmidler er valgt blandt phthalater, H

phosphater, citrater, adipater, tartrater, sebacater, sue- H

15 cinater, glycolater, glycerolater, benzoater, myristater, H

sulfonamider og halogenerede phenyler. Alment inkorporeres H

0 til 100 dele blødgøringsmiddel eller en blanding af blød- H

gøringsmidler i 100 dele vægpol ymer(e). I

Specifikke eksempler på blødgøringsmidler omfatter dial- H

20 kylphthalater, dicycloalkylphthalater, diarylphthalater H

og blandede alkylarylphthalater , såsom diethylphthalat,

dipropylphthalat, di-(2-ethylhexyl)-phthalat, diisopropyl- I

phthalat, diamylphthalat og dicaprylphthalat; alkyl- og I

arylphosphater, såsom tributylphosphat, tri-(2-ethylhexyl)- I

25 trimellitat, trioctylphthalat, trieresylphosphat og tri- I

oetylphosphat, tricresylphosphat og triphenylphosphat; I

alkylcitrat og citratestere, såsom tributylcitrat, tri-

ethylcitrat og acetyltriethylcitrat; alkyladipater, såsom I

dioetyladipat, diethyladipat og di-(2-methoxyethyl)-adi- I

30 pat; dialkyltartrater, såsom diethyltartrat og dibutyl- I

tartrat; alkylsebacater, såsom diethylsebacat, dipropyl- I

sebacat og dinonylsebacat; alkylsuccinater, såsom diethyl- H

succinat og dibutylsuccinat; alkylglycolater, alkylglyce- I

rolater, glycolestere og glycerolestere, såsom glycerol- I

DK 175532 B1 19 diacetat, glyceroltriacetat, glycerolmonolactat-diacetat, methylphthalylethylglycolat, butylphthalylbutylglycolat, ethylenglycoldiacetat, ethylenglycoldibutyrat, triethylen-• glycoldiacetat, triethylenglycoldibutyrat og triethylen- 5 glycoldipropionat. Andre blødgøringsmidler omfatter kamfer, N-ethyl-(o- og p-toluen)sulfonamid, benzophenon, N-cyclo-hexyl-p-toluensulfonamid.

Egnede blødgøringsmidler kan vælges til blanding med de vægdannende materialer ved at udvælge blødgøringsmidler, 10 der har en høj opløsningsevne.for materialerne, der er forenelige med materialerne over både behandlings- og anvendelsestemperaturområdet, der udviser bestandighed som udtrykt ved deres stærke tendens til at forblive i den blød-gjorte væg, der giver materialet fleksibilitet, og som 15 er ikke-toxisk over for dyr, mennesker, fjerkræ, fisk og reptiler. Procedurer til udvælgelse af et blødgøringsmid-del, der har de beskrevne egenskaber, er omhandlet i Encyclopedia of Polymer Science and Technology, bind 10, side 228-306, 1969, udgivet af John Wiley & Sons, Inc.

20 Endvidere er en detaljeret beskrivelse vedrørende målingen af blødgøreegenskaber, herunder opløsningsmiddelparametre og forenelighed, såsom Hildebrand-opløselighedspara-meteren S , Flory-Huggins interaktionsparameteren ^ , og kohæsiv energidensiteten, CED, parametre, omhandlet i Plas-25 ticization and Plasticizer Processes, Advances in Chemistry Series 48, kapitel 1, side 1-26, 1965, udgivet af the American Chemical Society. Den mængde blødgøringsmid-del, der tilsættes, er almindeligvis en mængde, som er tilstrækkelig til at give de ønskede vægegenskaber, og den 30 vil variere efter blødgøringsmidlet og vægmaterialerne. Sædvanligvis kan ca. 0 til 100 dele, foretrukkent 5 til 50 dele, blødgøringsmiddel anvendes pr. 100 dele vægpolymer ( e ) .

Udtrykkene "strømningsregulerende additiver", "strømnings-

I DK 175532 B1 I

I 20 I

I forbedrende middel" og "strømningsnedsættende middel" som I

I anvendt heri betegner en forbindelse, der, når den sættes I

I til et vægdannende materiale, hjælper med at regulere strøm- I

ningspermeabiliteten ind i kernen. Midlet kan være forud I

I 5 valgt til at forøge eller nedsætte væskestrømmen. Midler, I

I der producerer en markeret Forøgelse i permeabilitet til I

I væske, såsom vand, er ofte i alt væsentligt hydrofile, I

I mens de, der producerer en udbredt reduktion i væsker, så- I

I som vand, er i alt væsentligt hydrofobe. Strømningsregula- I

I 10 torerne kan i nogle udførelsesformer også forøge fleksibi- I

I liteten og porøsiteten af lagene. Eksempler på strømnings- I

I regulatorer er polyoler og derivater deraf, såsom polyal- I

I kylenglycoler med formlen H-(0-alkylen)n~0H, hvori den bi- I

I valente alkylengruppe er lige eller forgrenet og har 1 til I

I 15 10 carbonatomer, og n er 1 til 500 eller derover. Typiske I

glycoler omfatter polyethylenglycol 300, 400, 600, 1500, I

I 1540, 4000, 6000 og 20000 med formlen H-(0CHoCHo) -OH, I

I hvori n er henholdsvis 5 til 500. Andre polyglycoler om- I

fatter glycoler med lav molekylvægt, såsom polypropylen, I

I 20 polybutylen og polyamylen. I

I Yderligere strømningsregulatorer omfatter poly(a, )alky- I

I lendioler, hvori alkylengruppen er lige eller forgrenet I

I og har 2 til 10 carbonatomer, såsom poly(l,3)propandiol, I

poly(1,4)butandiol, poly(1,5)pentandiol og poly(1,6)hexan- I

I 25 diol. Diolerne kan også omfatte alifatiske dioler med form- I

I len HOC H„ OH, hvori n er 2 til 10, og dioler er eventuelt I

I bundet til et ikke-terminalt carbonatom, såsom 1,3-butylen- I

I glycol, 1,4-pentamethylenglycol, 1,5-hexamethylenglycol I

I og 1,8-decamethylenglycol; og alkylentrioler med 3 til 6 I

30 carbonatomer, såsom glycerol, 1,2,3-butantriol, 1,2,3- I

I pentantriol, 1,2,4-hexantriol og 1,3,6-hexantriol. I

I Andre strømningsregulatorer omfatter estere og polyestere I

I af alkylenglycoler med formlen H0-(alkylen-0) -H, hvori I

den divalente alkylengruppe omfatter de ligekædede grupper I

DK 175532 B1 21 og de isomere former deraf med 2 til 6 carbonatomer, og n er 1 til 14. Esterne og polyesterne dannes ved omsætning af glycolen med enten en monobasisk eller en dibasisk syre. Eksempler på strømningsregulatorer er ethylenglycol-5 dipropionat, ethylenglycolbutyrat, ethylenglycoldiacetat, triethylenglycoldiacetat, butylenglycoldipropionat, polyester af ethylenglycol og ravsyre, polyester af diethylen-glycol og maleinsyre og polyester af triethylenglycol og adipinsyre.

10 Den mængde strømningsregulator, der sættes til et materiale, er almindeligvis en mængde tilstrækkelig til at give den ønskede vægpermeabilitet, og den vil variere efter det lagdannende materiale og den anvendte strømningsregulator for at modulere permeabi1 iteten. Sædvanligvis kan 0 til 150 15 dele eller derover strømningsregulator anvendes pr. 100 dele vægpol ymer(e) til opnåelse af de ønskede resultater.

Det kritiske træk ved den foreliggende opfindelse er befugt-ningen af væggen, foretrukkent med lipid-bæreren frem for en mættet opløsning af det osmotiske middel. Et studium 20 er blevet foretaget for at vise denne foretrukne befugt-ningsevne under anvendelse af en række celluloseacetat-film. Filmene blev fremstillet på glas ved afdampning af opløsningsmidlet fra en opløsning af den polymere. En sektion af klar, jævn film blev anvendt til at måle kontakt-25 vinklen med enten en lipid-dråbe eller en dråbe mættet na-triumchlorid. Filmene blev først bragt i ligevægt i enten lipid-bæreren ("Witepsol"^^ H-35 ) eller mættet natriumchlo-ridopløsning.

En sektion af den polymere blev derpå tørret under anven-30 delse af et stykke trækpapir og knyttet til en glasplade med hjælp af et stykke dobbeltklæbende tape. Glaspladen blev neddykket i lipidet, hvis der var tilvejebragt lige-

I DK 175532 B1 I

I 22 I

I vagt i mættet natriumchlorid, eller i mættet natriumchlo- H

I rid, når der var tilvejebragt ligevægt med lipid ("Witep- fl

I sol"®H-35). Dråber af lipid ( "Witepsol" ® H-35) på mindre I

I end 2 filter fik derpå lov at dannes gennem den mættede I

I 3 natriumchloridopløsning og kontakt med polymeroverfladen. fl

I Ligeledes fik dråber af rasttet natriumchlorid lov at syn- H

I ke til overfladen af den polymere gennem lipidet. Målin- H

I ger blev foretaget ved 37°C under anvendelse af et mikro- fl I skop udstyret med et mikrometerøjestykke, som kunne måle fl I 10 dråbens bredde og højde eller kontakt vinklen direkte; beg- fl I ge procedurer gav lignende resultater. Følgende tabel an- fl I giver resultaterne af dette studium. fl 23 DK 175532 B1

TABEL II

Befuqteliqhed af forskellige cellulosefilm

Polymer3 Kontaktvinkel film Mættet natrium- Lipid-dråbe ____chloriddråbe : ( "Mi tepsol "® H-3 5 )

Celluloseacetat- 150 51,5 propionat "CAP-436-20"

Celluloseacetat- 146 54,5 butyrat "CAB-553-0,4"

Celluloseacetat- 121 82,2 "CA-436-805"

Celluloseacetat- 115 96,4 "CA-398-10"

Celluloseacetat 91 113 "CA-320S" 3 ) »

Celluloseacetater opnået fra Eastman Chemical Co.,

Kingsport, Tenn.

I DK 175532 B1 I

I 24 I

I En mindre kontaktvinkel angiver større befugtning af den I

I polymere med 1 ipid-dråben. I

Tabel II er ordnet efter faldende lipid-befugtelighed. Fak- I

I tisk er celluloseacetat "CA-3205" ikke foretrukkent befug- I

5 tet af lipidet; men celluloseacetat "CA-398-10" og polyme- I

I re anført derover befugtes foretrukkent af lipidet. Kra- I

I vet til foretrukken befugtning af den indre vægpolymere I

af lipidet frem for af en mættet opløsning af det osmotis- I

I ke middel er det kritiske træk ved den foreliggende opfin- I

10 delse og er blevet vist eksperimentelt. Resultatet af ek- I

sempel 5, hvori "CA-320-S" blev anvendt som vægpolymer, I

I viste, at foretrukken pumpning af lipidet ikke forekommer I

i dette tilfælde; hvorimod resultatet af eksempel 2, hvori I

I ”CA 398-10" blev anvendt som vægpolymer, viste, at den I

13 foretrukne pumpning af lipidet faktisk forekommer. I

I Under henvisning til fig. 1 til 5 er den lipid-osmotiske I

I pumpe typisk i form af en enkelt overtrukken tablet. Fig. I

1 til 5 har følgende træk og elementer. I

I Fig. 1 viser en typisk tablet, hvori kernen er et fast stof I

I 20 ved stuetemperatur og består af et eller flere aktive mid- I

ler opløst eller suspenderet i lipid-bæreren 10 og osmo- I

I tisk middel eller midler 11 omgivet af den i vand uopløse- I

lige væg 12, som kan påføres kernen ved sprøjteovertræk- I

I ningsprocedurer. Væggen er sammensat af et polymert mate- I

I 25 riale, der er uopløseligt i de væsker, der omgiver tablet- I

ten i den tilsigtede anvendelse (sædvanligvis vand), og I

som har mekanisk producerede huller 13 til udpumpning af I

I tabletindholdet. I

I Fig. 2 viser en typisk lipid-osmotisk tablet, som har en I

I 30 fast kerne ved stuetemperatur og. består af et eller flere I

aktive midler opløst eller suspenderet i lipid-bæreren I

DK 175532 B1 25 14 og et eller flere osmotiske midler 15 omgivet af den i vand uopløselige væg, som består af to forskellige polymere materialer. En meget lipid-befugtelig væg 16 er i direkte kontakt med kernen, mens et noget mindre lipid-5 befugteligt lag 17 danner den ydre væg. Huller 18 til pumpning af tabletindholdet er fremstillet i begge væglag.

Fig. 3 viser en lipid-osmotisk pumpe, som har en fast kerne ved stuetemperatur og består af et eller flere aktive midler opløst i lipid-bæreren 19 og et eller flere osmo-10 tiske midler 20 omgivet af den i vand uopløselige væg .21, som i dette tilfælde har tilsat poredannere, der vil opløses i omgivelsesvæskerne ved anvendelse.

Fig. 4 viser et lipid-osmotisk organ, som kan fremstilles med enten en fast eller væskeformig kerne ved stuetempera-15 tur og består af et eller flere aktive midler opløst eller suspenderet i lipid-bæreren 22 og et eller flere osmotiske midler 23 omgivet af en stiv uopløselig cylinder 24, hvortil der er limet polymere film 25. Huller 26 er blevet fremstillet i filmene for at tillade pumpning af indholdet, 20 men poredartnende additiver kunne også inkorporeres i polymer-filmene.

Fig. 5 viser en lipid-osmotisk pellet, som har en fast ker- I

ne ved stuetemperatur og består af et eller flere aktive midler opløst i lipid-bæreren 27 og et eller flere osmotiske 25 midler 28 omgivet af den i vand uopløselige væg 29, som er blevet tilsat poredannere, der vil opløses i omgivelsernes væsker ved anvendelse og sive ud af væggen under dannelse af porer, gennem hvilke indholdet kan pumpes. På fig.

5 er der også vist en hård gelatinekapsel 31 fyldt med pel-30 lets 30, som illustrerer en administreringsmåde for denne type dosisform.

Fig. 6 viser organet anvendt i eksemplerne til måling af

I DK 175532 B1 I

I 26 I

I frigørelse af lægemiddel og/eller lipid-bærer fra de li- I

pid-osmotiske tabletter eller organer. Der anvendes en I

I standardiseret US patentopløsnings flaske 10; men standard- I

padlen er blevet erstattet med en stang 1, som rotereres I

I 5 med ca. 8 omdr./min. For enden af skaftet er der et gummi- I

I hjul 7 fastgjort til skaftet ved hjælp af en aksel 6, et - I

I mellemstykke 8 og en møtrik 9. Tabletten eller tabletterne I

I 5 holdes på gummihjulet 7 med en klemme, så at når skaftet I

I roterer, ligger hjulet an mod beholderen og roterer, hvil- I

I 10 ket igen giver tabletterne ca. 10 drejninger pr. minut. I

I Ved drift fyldes kolben eller flasken med (900 ml) vand I

eller et andet opløsningsmedium 12, og et lag af isopropyl- I

I myristat 4 (100 ml) tjener til at samle og opløse lipid- I

I bærer-dråberne 11, som dannes fra tabletten. Et plexiglas- I

I 15 låg 13 er udstyret med en holder 3, i hvilke rørene 2 er I

I indsat, således at de holdes inden for IPM-laget. IPM pum- I

I pes kontinuerligt gennem en strømningscelle inde i et spek- I

I trofotometer (ikke vist). Plexiglaslåget 13 holder også I

I en ledningscelle på plads. I

I 20 EKSEMPEL 1 I

Lipid-osmotiske pumper er almindeligvis udformet som dosis- I

former i form af tabletter som vist i fig. 1 til 3. I det- I

te og de følgende eksempler anvendes udtrykket tablet om I

den almindelige form og det almindelige udseende af disse I

25 lipid-osmotiske pumper. Tabletter til den osmotisk kontrol- I

lerede frigørelse af det fordelagtige lægemiddel timolol I

blev foretaget som følger: først blev 60 g i handelen til- I

gængelig "Witepsol" ® H-35-suppositoriebase (lipid-bærer) I

og 40 g (40 til 60 mesh) reagenskvalitet natriumchlorid I

30 (osmotisk middel) og 2 g timolol på vandfri form som fri I

base (aktivt middel) og 0,14 g skarlagensrødt (lipid-opløse- I

ligt farvestof) smeltet sammen. Efter smeltning blev timo- I

lol og skarlagensrødt farvestof opløst i 1ipid-bæreren, og I

natriumchloridet blev suspenderet ved hurtig blanding. Det- I

DK 175532 B1 27 te materiale blev udhældt i en beholder med væskeformig nitrogen, hvilket forårsagede hurtig størkning. Oe større klumper af materiale blev opbrudt og omdannet til granuler ved at tvinge materialet gennem standardsigter, som 5 var blevet forkølet med væskeformig nitrogen eller tøris. Materialet blev passeret gennem en række sigter med progressivt faldende størrelse (stigende sigtetal) til en slut-mesh på 20 til 25. Sigtearbejdet blev foretaget i et tørt rum med en fugtighed på 10 til 30Vs relativ fugtig-10 hed for at reducere mængden af vandkondensation på granu-lerne. Faste tabletkerner blev fremstillet ved at tage ca.

400 mg af granulerne og komprimere dem på en "Carver" presse under anvendelse af kolde 3/8 inch kugleformede stempler til et tryk på 1 til 2 tons. Efter henstand 1 dag el-15 ler mere for at forøqe hårdheden deraf blev tabletterne overtrukket i en model "HCT-Mini Hi-coater"^ (Freund).

Ca. 500 ml 5/16 inch ekstra dybt konkave fyldstofstablet- (r) ter fremstillet ud fra "Avicel"^ PH101 (mikrokrystallinsk cellulose fremstillet af FMC Corporation), lactose, majs-20 stivelse og magnesiumstearat blev anvendt til at fylde o-vertrækspanden og indstille overtræksbetingelserne for indgangslufttemperatur, udgangslufttemperatur og sprøjtehastighed, før lipid-tabletkernerne blev tilsat og overtrukket. Overtræksopløsningerne var som følger: Overtræks-25 opløsning A indeholdt 700 ml dichlormethan (opløsningsmiddel), 300 ml absolut methanol (opløsningsmiddel), 5 g cel-luloseacetatbutyrat (Eastman CAB-553-0,4) og 1,25 g poly-ethylenglycol 400 (blødgøringsmiddel og strømningsforbedrende middel). Opløsning B indeholdt 700 ml dichlormethan, 30 300 ml absolut methanol, 20 g celluloseacetat (Eastman

Ca-398-10) og 5 g polyethylenglycol 400. Overtræksbetingelser blev fremsat som følger: Panderotation 24 omdr./min., atomeriserende luftstrømning 1 kg/cm , overtræksopløsningsstrømningshastighed 10 ml/min. og indgangslufttemperatur 35 (43°C) indstillet til at give en udgangslufttemperatur på 28 til 29°C. Efter stabilisering af betingelserne blev

I DK 175532 B1 I

I 28 I

I lipid-tabletkernerne tilsat og overtrukket i 29 minutter I

I med opløsning A efterfulgt af 70 minutter med opløsning I

I B. Den totale tykkelse af det polymere overtræk var ca. I

90 μ. De overtrukne tabletter (se fig. 2) fik lov at tør- I

5 re ved stuetemperatur udsat for atmosfæren. Der blev la- I

I vet to huller, et i hver flade, under anvendelse af en nål I

med en diameter på 100 p. I

In vitro ydelsen af tabletter blev i vand målt under an- I

vendelse af den i fig. 6 viste opstilling. Frigørelsen af I

I 10 lipid-bæreren indeholdende timolol og skarlagensrødt fra I

tabletten fandt sted gennem hullerne i hver flade. Smådrå- I

I ber af lipid brød ud fra overfladen af tabletten og steg I

til isopropylmyristatlaget (IPM) (jævnfør fig. 6), hvor I

de opløste timolol og skarlagensrødt, der blev frigjort. I

I 15 Frigørelseshastigheden for lipid-bærer blev vist ved at I

følge absorptionen af skarlagensrød i IPM-laget med tiden. I

Frigørelse af den vandige natriumchloridopløsning blev I

fulgt af måling af ledningsevnen af den vandige opløsning. I

Fig. 7 viser frigørelsesprofilen for skarlagensrødt (*) I

I 20 (lipid-bærer og aktivt middel) fra tabletten såvel som det I

osmotiske middel, natriumchlorid (0). De kritiske træk I

ved det iagttagne system er: Først pumpes lipid-bæreren I

I indeholdende det aktive middel ("Witepsol" ®og timolol) I

I ved næsten konstant hastighed (nulte-orden) fra tabletten. I

I 25 Dernæst pumpes saltopløsningen efter lipid-frigørelse fra I

I tabletten, hvilket viser den foretrukne pumpning af lipid- I

I bæreren frem for den vandige opløsning, hvilket er et nøg- I

I letræk ved systemet. I

I Den tilsyneladende permeabilitet af overtrækket på disse I

I 30 lipid-osmotiske pumper kan beregnes ud fra følgende lig- I

I ning: I

I Tilsyneladende permeabilitet = ^ . ^ . ^ I

DK 175532 B1 29 hvor dv/dt er volumenet af det pr. sekund pumpede lipid, h er overtrækstykkelsen, A er overfladearealet af tablet-ten, og ft er det osmotiske tryk. Alle enheder er udtrykt i gram, centimeter og sekunder.

5 Den passende tilsyneladende permeabilitet af et tabletovertræk ifølge eksempel 1 er 3,6 x 10”^ cm^ s/g, hvor dv/dt = 3,3 x 10 6 cm^/s A = 2,3 cm2 h r 0,009 cm 10 ΊΥ = 3,6 x 108 g/cm-s2' EKSEMPEL 2

Tabletter (se fig. 1) blev fremstillet efter proceduren ifølge eksempel 1, hvor betingelserne var som beskrevet med undtagelse af, at overtræksopløsning A ikke blev an-15 vendt; kun opløsing B blev anvendt. Overtrækstykkelsen var ca. 70 μ. Frigørelsesprofilen for disse tabletter er vist i fig. 8, hvor skarlagensrød frigørelse (*) (lipid-bærer og timolol) og det osmotiske middel natriumchlorid (0) er vist. Frigørelseshastigheden er større end i eksempel 1 20 på grund af mangelen på celluloseacetatbutyratovertræk, som er mindre permeabelt for vand end celluloseacetat, og det polymere overtræk er ikke så tykt.

EKSEMPEL 3

Tabletter (se fig. 2) blev fremstillet efter proceduren 25 ifølge eksempel 1, hvor betingelserne var som beskrevet med undtagelse af, at overtræksopløsning A indeholdt 700 ml dichlormethan, 300 ml absolut methanol, 20 g celluloseacetat (Eastman "CA-436-80S") og 8 g polyethylenglycol 400, og overtræksopløsning B indeholdt 700 ml dichlormethan, 30 300 ml absolut methanol, 20 g celluloseacetat (Eastman

I DK 175532 B1 I

I 30 I

I "CA-398-10") og 8 g polyethylenglycol 400. 700 ml opløs- I

I ning A blev påført ved 10 ml/min. efterfulgt af 1000 ml I

I opløsning B påført ved 8 ml/min. Total tykkelse af over- '1

I trækkene var ca. 150 μ. Frigørelsesprofilerne for skarla- I

5 gensrød (*) (lipid og aktivt middel) og natriumchlorid I

I (0) (osmotisk middel) er vist på fig. 9. I

EKSEMPEL A I

I Tabletter (se fig. 1) blev fremstillet efter proceduren i

I ifølge eksempel 1, hvor betingelserne var som beskrevet I

I 10 med undtagelse af, at overtræksopløsning A indeholdt 750 I

ml methylenchlorid, 250 ml vandfri methanol, 20 g cellulose- I

I acetatpropionat (Eastman "CAP-482-20") og 5 g polyethylen- I

I glycol 400. Tabletter blev overtrukket med en hastighed I

I på 8 ml/min. i 1 time som det eneste overtræksmateriale, I

15 som var ca. 70 μ tykt. Fig. 10 viser frigørelsesprofiler- I

I ne for skarlagensrødt (*) (lipid-bærer plus lægemiddel) I

H og natriumchlorid (0) (osmotisk middel). Frigørelseshas- I

tigheden var meget langsom på grund af den lavere perme- I

I abilitet af overtræksmaterialet. I

I 20 EKSEMPEL 5 I

I Tabletter (se fig. 1) blev fremstillet efter proceduren I

ifølge eksempel 1, hvor betingelserne var som beskrevet I

I med undtagelse af, at overtræksopløsning A indeholdt 750 I

I ml dichlormethan, 250 ml vandfri methanol, 20 g cellulose- I

I 25 acetat (Eastman "CA-320-S") og 5 g polyethylenglycol 40D. I

Overtræksopløsningen blev påført med en hastighed på 6,5 I

I ml/min. i 20 minutter, derpå ved 8 ml/min. i 150 minutter. I

Dette var det eneste overtræk, der blev påført disse ta- I

I bietter, og det var ca. 115 μ tykt. Fig. 11 viser frigørel- I

I 30 sesprofilerne for skarlagensrødt (*) (lipid-bærer og timo- I

I lol) og natriumchlorid (0) (osmotisk middel). Resultater- I

I ne viser, at et overtræk så hydrofilt som celluloseacetat I

DK 175532 B1 31 (Eastman "CA-320-S") ikke er tilstrækkeligt befugtet af lipid-bæreren til at tillade at systemet virker rigtigt, dvs. pumper lipid frem for den vandige opløsning. Således må celluloseacetatovertræksmaterialer udvise bedre lipid 5 befugtning end celluloseacetat (Eastman "CA-320-S"), såsom de overtræk, der er beskrevet i eksempel 1-4.

EKSEMPEL 6

Tabletter (se fig. 1) blev Fremstillet efter proceduren ifølge eksempel 1, hvor betingelserne var som beskrevet 10 med undtagelse af, at overtræksopløsning A indeholdt 700 ml dichlormethan, 300 ml absolut methanol, 20 g cellulose-acetatbutyrat (Eastman "CAB-5534-0,4") og 5 g polyethylen-glycol 400. Denne overtræksopløsning blev påført ved en hastighed på 8 ml/min. i 30 minutter som det eneste over-15 træk, som var ca. 70 u tykt. Frigørelseshastigheden af timolol (*) blev også fulgt ved dets absorptionsmaksimum på 294 nm i den vandige fase, som var 900 ml saltsyreopløsning ved pH 1. Frigørelsen af timolol er vist i fig. 12. Frigørelsen af natriumchlorid blev ikke fulgt, men sal t-20 krystaller var tilstede i enheden på det tidspunkt, hvori alt væsentligt alt lipid var blevet pumpet fra tabletten.

EKSEMPEL 7

Tabletter (se fig. 2) blev fremstillet efter proceduren ifølge eksempel 1, hvor betingelserne var som beskrevet 25 med undtagelse af, at 40 g kaliumchlorid (osmotisk og aktivt middel) blev anvendt i stedet for natriumchlorid. Endvidere indeholdt de to overtræksopløsninger: Opløsning C, 750 ml dichlormethan, 250 ml vandfri methanol, 20 g celluloseacetat (Eastman "CA-436-805") og 8 g polyethylenglycol 30 400; og opløsning D, 750 ml dichlormethan, 250 ml vandfri methanol, 20 g celluloseacetat (Eastman "CA-398-10") og

I DK 175532 B1 I

i 32 I

I 8 g polyethylenglycol 400. Opløsning C blev overtrukket I

I ved 10 ml/min. i 75 minutter, og opløsning D ved 8 ml/min. I

I i 120 minutter til en total overtrækstykkelse på ca. 185 μ. I

I Frigørelseshastighederne for skarlagensrødt (*) (lipid- I

I 5 bærer og timolol) og kaliumchlorid (0) (osmotisk middel I

I og lægemiddel) er vist i fig. 13. To forskellige lægemid- I

I ler med to forskellige frigørelseshastigheder, i dette I

I tilfælde timolol og kaliumchlorid, kan således anvendes. I

I EKSEMPEL 8 I

I 10 Tabletter (se fig. 2) blev fremstillet efter proceduren I

I ifølge eksempel 1, hvor betingelserne var som beskrevet I

I med undtagelse af, at 40 g "Witepsol" ® H-35, 7,2 g manni- I

I tol, 2 g timolol og 0,14 g skarlagensrødt blev anvendt i I

I kernematerialet. Desuden blev 10 mannitol-pellets på hver I

I 15 ca. 16 mg (1/8" x 1/16" standard-konkave tabletter), og I

I 207 mg af lipid-granulerne blev afvejet, og en tilstrække- I

I lig mængde mannitol (25-40 mesh) blev tilsat at give en I

I slutvægt på 420 mg. Blandingen blev derpå tabletteret som I

I beskrevet i eksempel 1. Også overtræksproceduren var den I

I 20 samme som beskrevet i eksempel 7. Frigørelseshastighederne I

I for skarlagensrødt (*) (lipid-bærer og timolol) er vist I

I i fig. 14. I

I EKSEMPEL 9 I

I Tabletter (se fig. 2) blev fremstillet efter proceduren I

I 25 ifølge eksempel 1, hvor betingelserne var som beskrevet I

I med undtagelse af, at 55 g "Witepsol" ® H-35, 40 g natrium- I

I chlorid, 2 g indomethacinsyre (mindre end 50 mikron i par- I

I tikelstørrelse) og 0,14 g skarlagensrødt udgjorde kerne- I

I materialet. Størstedelen af indomethacinen opløstes ikke I

I 30 i lipid-bæreren og var tilstede som en suspension af fi- I

I ne partikler. Også overtrsksopløsninger C og D var som be- I

I skrevet i eksempel 7, hvor C blev påført med en hastighed I

35 DK 175532 B1 på 5,1 ml/min, i 60 minutter, derpå 7,6 ml/min. i 30 minutter og 10 ml/min. i 15 minutter. Opløsning D blev påført ved 10 ml/min. i 45 minutter og 7,6 ml/min. i 45 mi- nutter til en total tykkelse på ca. 150 μ. Endvidere blev 5 der boret 500 μ huller i hver tabletflade.

Også frigørelsen af indomethacin blev fulgt i HC1 ved pH 3 ved at vise absorbansen ved 365 nm (*) i IPM-laget og natriumchlorid (0) (osmotisk middel) ved ledningsevne. Resultaterne er vist i fig. 15. Dette eksempel viser, at 10 systemet er i stand til at afgive et 1ipid-uopløse1igt, men lipid-befugtel igt lægemiddelstof frigjort som en suspension i lipid-bæreren.

EKSEMPEL 10

Tabletter (se fig. 2) blev fremstillet efter proceduren 15 ifølge eksempel 1, hvor betingelserne var som beskrevet med undtagelse af, at 48 g "Uitepsol"® H-35, 12 g "Witep-sol" ®E-76, 40 g natriumchlorid, 2 g cyclobenzaprin fri base og 0,14 g skarlagensrødt udgør kernegranulerne. 5 g natriumcarbonatpulver blev derpå tilsat og iblandes før 20 tablettering. Overtræksopløsningerne C og D blev påført som beskrevet i eksempel 7. Frigørelsen af skarlagensrødt (*) (lipid-bærer og cyclobenzaprin) og natriumchlorid (0) (osmotisk middel) er vist på fig. 16.

EKSEMPEL 11 25 Tabletter (se fig. 2) blev fremstillet efter proceduren ifølge eksempel 1, hvor betingelserne var som beskrevet med undtagelse af, at 3 g indomethacin-butylester erstattede timolol som det aktive middel. Overtræksopløsninger C og D blev påført som beskrevet i eksempel 7. Opløsning C 30 blev påsprøjtet med en hastighed på 8 ml/min. i 110 minutter og opløsning D ved 10 ml/min. i 30 minutter til en to- I DK 175532 B1 I 34 tal tykkelse på ca. 100 μ.

Frigørelsesprofilen for skarlagensrødt (*) (lipid-bærer og indomethacin-butylester) og natriumchlorid (0) (osmo- tisk middel) er angivet i fig. 17.

I 5 EKSEMPEL 12 . Tabletter (se.fig. 2) blev fremstillet efter proceduren ifølge eksempel 1, hvor betingelserne var som beskrevet I med undtagelse af, at 57 g "Witepsol"®H-35, 3 g "Witep- I sol"® S-55, 5 g ibuprofen, AO g natriumchlorid og 0,14 10 g skarlagensrødt udgjorde materialet. Overtræksopløsnin- ger C og D var som beskrevet i eksempel 7, og der blev over- trukket som beskrevet i eksempel 9. Frigørelseshastighe- derne for skarlagensrødt (*) (lipid-bærer og ibuprofen) og natriumchlorid (0) (osmotisk middel) er vist i fig. 18.

15 Det 900 ml vandige frigørelsesmedium fra eksempel 1 blev H indstillet til pH 3 med saltsyre til anvendelse i dette eksempel.

EKSEMPEL 13 I Tabletter (se fig. 2) blev fremstillet efter proceduren 20 ifølge eksempel 1, hvor betingelserne var som beskrevet I med undtagelse af, at over treksopløsning A indeholdt 20 I g celluloseacetatbutyrat (Eastman "553-0,4") og 5 g poly- I ethylenglycol 400 og blev påsprøjtet under anvendelse af I freon-forstøversprøjte på tabletterne, som hærder på en I 25 flad overflade. Begge flader og kanter blev let dækket.

I Opløsning B blev fremstillet under anvendelse af varieren- de mængder (0, 2, 5, 10 og 15 g) polyethylenglycol 400 i I denne overtræksopløsning, og 1000 ml blev påført hver por- I tion. Frigørelsen af skarlagensrødt (lipid-bærer og timo- 30 lol) blev fulgt, og tabel II viser virkningen af polyethy- I lenglycol på frigørelseshastigheden.

DK 175532 B1 35

TABEL II

Virkning af polyethylenglycol 400 på lipid-. _friqørelseshastiqheden_

Procent polyethylen- Lipid-frigørelses- qlycoi 400 i overtræk hastighed (mq/time) 0 5,5 + 1,5 10 14+3 I 20 22+3 I 33 49+4 I 43 110 + 20 I Hastighedsforøgelsen i lipid-frigørelse forøges med den I procentvise andel af polyethylenglycol i overtrækket, spe- I cielt ved de højere procentdele.

I EKSEMPEL 14 I 5 Et lipid-osmotisk organ blev fremstillet (se fig. 4) som I følger: et plexiglasrør med en inderdiameter på 1 cm blev I skåret ud til en længde på 5 mm. Et 25 μ tykt lag cellulo- I seacetat (Eastman "436-80S”) indeholdende 12,5 vægt-ϊί PEG- I 400 blev limet med cyanoacrylat-1im på den ene ende. Cy- I 10 linderen blev derpå fyldt med et præparat bestående af 60 I g "Witepsol"® H-35, 40 g natriumchlorid, 2 g timolol fri I base og 0,14 g skarlagensrødt. Systemet blev lukket ved I limning af et lag af samme celluloseacetat på den tilbage- I bievne udækkede ende. Et hul på 100 μ blev lavet mekanisk I 15 i hver af celluloseacetatlagene. Samme rotationsfrigørel- I sesafprøvningsorgan for lipid-tabletter blev også anvendt I (fig. 6), og hastigheden af frigørelse af skarlagensrødt I (*) (lipid og timolol) blev målt ved prøvning af IPM-la- I DK 175532 B1 I 36

get og måling af skarlagensrødt-koncentrationen under an- I

vendelse af et spektrofotometer indstillet ved 515 nm. I

Natriumchlorid-frigørelsen blev målt ved kontinuerlig vis- I

ning af ledningsevne for den vandige opløsning (0). Fri- * I

5 gørelsesprofilerne er vist på fig. 19. I

I EKSEMPEL 15

Et lipid-osmotisk organ (se fig. 4) blev også fremstillet I

til at inkorporere en væskeformig lipid-bærer. Samme organ I

som beskrevet i eksempel 14 blev anvendt. Et 20 μ tykt ark I

I 10 celluloseacetat (Eastman "436-80S" uden indhold af PEG-400) I

blev limet på den ene ende af cylinderen. Det granulære I

natriumchlorid (40 til 60 mesh) blev derpå anbragt i orga- I

net (200 mg), og systemet blev lukket ved limning af et I

ark af samme celluloseacetat-arkmateriale på den tilbage- I

15 bievne udækkede ende. Cylinderen blev derpå fyldt gennem I

et lille hul i cylindervæggen med et præparat bestående I

^1 R I

H af 100 g af en blanding af mineralolie og "Captex" 300 I

(triglycerid med mellemlang kæde fremstillet af Industri- I

H al Products Group of Stokely-Van Camp) i et forhold på I

I 20 3:1 efter vægt og 2 g timolol fri base og 0,14 g skarla- I

I gensrødt. Hullet blev derpå forseglet med lim. To 100 μ I huller blev dannet mekanisk i celluloseacetatfilmen, og I frigørelseshastigheden for skarlagensrødt (*) (lipid og I timolol) og natriumchlorid (0) (osmotisk middel) blev målt I 25 som i eksempel 14. Frigørelsesprofilerne er vist på fig.

I 20.

I EKSEMPEL 16

Tabletter (se fig. 2) blev fremstillet efter proceduren I ifølge eksempel 1, hvori betingelserne var som beskrevet I 30 med undtagelse af, at der ikke blev tilsat noget timolol.

I Overtræksopløsningerne C og D ifølge eksempel 7 blev an- DK 175532 B1 37 vendt med undtagelse af, at PEG 1500 blev anvendt i stedet for PEG 400. Opløsning C blev overtrukket ved 11 ml/min. i 85 minutter og opløsning D ved 11 ml/min. i 15 minutter.

Den totale overtrækstykkelse var ca. 125 μ. Frigørelsen 5 af skarlagensrødt (*) (lipid-bærer) og natriumchlorid (0) (osmotisk middel) er vist i fig. 21.

EKSEMPEL 17

Tabletter (se fig. 1) blev fremstillet efter proceduren ifølge eksempel 1, hvor betingelserne var som beskrevet 10 med undtagelse af, at den eneste overtræksopløsning indeholdt 1000 ml dichlormethan, 20 g celluloseacetat (Eastman "CA-436-80S") og 5 g diethylphthalat, overtrækstykkelsen var ca. 115 μ. Frigørelsen af skarlagensrødt (*) (lipid-bærer og timolol) og natriumchlorid (0) (osmotisk mid-15 del) blev fulgt som beskrevet i eksempel 14. Resultaterne er vist i fig. 22.

EKSEMPEL 18 I Tabletter (se fig. 1) blev fremstillet efter proceduren I ifølge eksempel 1, hvor betingelserne var som beskrevet I 20 med undtagelse af, at overtræksopløsningen bestod af 1000 I ml dichlormethan, 20 g ethylcellulose (DOW "EC-100") og I 5 g polyethylenglycol 400. Overtræksopløsningen blev på- I ført ved 8 ml/min. i 110 minutter og 10 ml/min. i 40 mi- I nutter. Overtrækstykkelsen var ca. 120 μ. Frigørelseshas- I 25 Lighederne blev målt som beskrevet i eksempel 1 med und- I tagelse af, at 200 mg natriumlaurylsulfat blev sat til I 900 ml vand i frigørelsesmediet. Frigørelseshastigheden I for skarlagensrødt (*) (lipid-bærer og timolol) er vist I i fig. 23. Natriumchlorid-frigørelsen blev vist, men der I 30 blev ikke frigjort noget i det tidsrum, hvor den viste li- I pid-frigørelse fandt sted.

I DK 175532 B1 I 38 I EKSEMPEL 19

Tabletter (se fig. 2) blev fremstillet efter proceduren I

ifølge eksempel 1, hvor betingelserne var som beskrevet I

H med undtagelse af, at overtræksopløsning A indeholdt 750 I

I 5 ml dichlormethan, 250 ml methanol, 60 g "Eudragit" ® I

(Rohm Pharma "E-RS-100") og 15 g polyethylenglycol 400. I

Overtræksopløsning B indeholdt 750 ml dichlormethan, 250 I

ml methanol, 20 g celluloseacetat (Eastman "CA-398-10") I

og 5 g polyethylenglycol 400. Opløsning A blev overtrukket I

10 ved 3 ml/min. i 35 minutter, og opløsning B blev overtruk- I

ket ved 5,1 ml/min. i 45 minutter og derpå ved 15 ml/min. I

i 60 minutter. Den totale overtrækstykkelse var ca. 100 I

μ. Frigørelseshastighederne blev målt som beskrevet i ek- I

sempel 1 med undtagelse af, at 200 mg natriumlaurylsulfat I

15 blev sat til 900 ml vand i frigørelsesmediet. Frigørelses- I

hastigheden for skarlagensrødt (*) (lipid-bærer og timo- I

I lol) og natriumchlorid (0) (osmotisk middel) er vist i I

fig. 24.

I EK5EMPEL 20

20 Tabletter (se fig. 2) blev fremstillet efter proceduren I

H ifølge eksempel 1, hvor betingelserne var som beskrevet I

I med undtagelse af, at "Witepsol" ® H-19 erstattede "Witep-

I sol" ®H-35 i tabletkernen. Tabletter blev overtrukket med I

I opløsning C og D ved samme procedure som i eksempel 7. I

I 25 Frigørelseshastigheder for skarlagensrødt (*) (lipid-bærer

I og timolol) og natriumchlorid (0) (osmotisk middel) er I

I vist i fig. 25.

I EKSEMPEL 21 I Tabletter (se fig. 3) blev fremstillet efter proceduren I 30 ifølge eksempel 1, hvor betingelserne var som beskrevet med undtagelse af, at overtræksopløsningen blev fremstil-

DK 175532 B1 I

let som følger: 30 g vinsyre blev opløst i 375 ml vand- I

fri methanol. Denne opløsning blev derpå sat til en opløs- I

ning af 1125 ml dichlormethan indeholdende 30 g cellulose-

acetat (Eastman "CA-436-80S" ) og 7,5 g polyethylenglycol I

5 400. Denne opløsning blev derpå påført tabletterne med en

hastighedhed på 8 ml/min. i 110 minutter. Overtrækstykkel- I

sen var ca. 105 μ. Frigørelseshastighederne for skarlagens- I

rødt (*) (lipid-bærer og timolol) og natriumchlorid (0) I

(osmotisk middel) er vist i fig. 26. Dette eksempel viser, I

10 at et mikroporøst overtræk kan påføres disse lipid-tablet-ter, så at lipid foretrukkent kan pumpes fra tabletten frem for den vandige opløsning af det osmotiske middel.

Lipidet blev observeret pumpet fra et meget stort antal porer over hele tablettens overflade.

15 EKSEMPEL 22

En multipartikulær dosisform (se fig. 5) ifølge opfindelsen blev fremstillet som følger: en blanding af 100 g na-triumchlorid (osmotisk middel), formalet og sigtet til at passere en 140 mesh sigte og blive tilbageholdt på en 20 170 mesh sigte, 150 g "Witepsol" ® H-35 (lipid-bærer) og 0,35 g skarlagensrødt (lipid-opløseligt farvestof) blev sat til et 250 ml rustfrit stålbæger og opvarmet til 45°C ved hjælp af en varmestrimmel. Bægeret blev modificeret for at tillade, at dets indhold dryppede gennem en 0,030 25 inch åbning forbundet til bunden; kraftig omrøring af den smeltede blanding blev opretholdt ved anvendelse af en mekanisk omrører. Blandingen blev holdt ved 45 til 50°C og fik lov at dryppe ned i adskillige liter væskeformig nitrogen til dannelse af individuelle sfæriske perler ef-30 ter hurtig afkøling af den lille dråbe. Omrøring blev også vedligeholdt i den væskeformige nitrogenopsamlingsbeholder. De resulterende perler blev samlet ved dekantering af væskeformig nitrogen og fik lov langsomt at opvarme til stuetemperatur i løbet af flere timer i et miljø I DK 175532 B1 I 40 H med lav fugtighed. Perlerne var sfæriske eller kuglerunde af form og over 90 vægt-% faldt i størrelsesområdet med H en diameter på 1,5 til 2,5 mm ved denne proces. Efter den- H ne procedure blev der fremstillet en portion perler ud H 5 fra en blanding af 66,7 g natriumchlorid (osmotisk middel), H formalet og sigtet til at passere en 80 mesh sigte og bli- H fp)

H ve tilbageholdt på en 140 mesh sigte, 100 g "Witepsol"^ I

Η H-35 (lipid-bærer) og 5 g indomethacin-butylester (aktivt middel). De resulterende perler var hvide og havde kugle- | H 10 form; over 90 vægt-% lå i størrelsesområdet med en diame- H ter på 1,5 til 2,5 mm.

H Et mikroporøst cellulosetriacetatovertræk blev påført per- lerne som følger: en portion på 45 g perler indeholdende skarlagensrødt og en 30 g portion perler indeholdende in- I 15 domethacin-butylester blev anbragt i en "Uni-Glatt" ® fluidiseret lejeovertrækker udstyret med en 4 inch Wurster- overtrækssøjle. Perlerne var lette at skelne fra hinanden på grund af deres farve. De blev overtrukket med en opløs- ning fremstillet af 50 g cellulosetriacetat (Eastman "CA- I 20 436-80S"), 12,5 g polyethylenglycol 400 (blødgøringsmid- del og strømnings forbedrende middel), 50 g vinsyre (vand- opløselig poredanner), 750 ml dichlormethan og 250 ml me- thanol. Overtræksopløsningen blev påført på 20 minutter ved en strømningshastighed på 15 ml/min. med 2 atmosfæres 25 forstøvningslufttryk på sprøjtepistolen. Perlerne blev holdt i fluidiseret tilstand i overtrækssøjlen med en mode- I rat strømning af uopvarmet luft fra omgivelserne. Efter I tørring i enheden blev de overtrukne perler samlet; de var stadig lette at skelne på grund af deres farve; pas- 30 sende antal røde perler, indeholdende skarlagensrødt, og I hvide perler, indeholdende indomethacin-butylester, blev fraskilt til afprøvning. Perlerne havde en overtrækstyk- kelse på ca. 100 /j.

In vitro frigørelseshastighederne for skarlagensrødt og

DK 175532 B1 I

indomethacin-butylester fra disse overtrukne perlepræpara- I

ter blev bestemt ved modificering af USP-Paddle-opløsnings-

metoden: 900 ml vand ved 37°C omrørt ved 100 omdr./min. I

med 50 ml af et øvre lag af isopropylmyristat (IPM). 50 I

5 overtrukne perler med en total vægt på 364 mg indeholden- I

de skarlagensrødt blev sat til en kolbe, og 50 overtrukne I

perler med en total vægt på 329 mg indeholdende indometha- I

cin-butylester blev sat til en anden opløsningsbeholder. I

Efter tilsætningen af perlerne til beholderne blev der sat I

10 50 ml IPM.til hver beholder til hjælp ved analyse af det I

lipid-opløselige farvestof eller aktive stof, der skulle I

frigøres fra kernerne. Disse prøver af overtrukne perler I

er typiske for de mængder, der almindeligvis fyldes i hår- I

de gelatinekapsler til oral administrering. Fig. 5 viser I

15 en hård gelatinekapsel 31 fyldt med mikroporøst overtruk- I

ne perler 30. Hver perle omfatter et mikroporøst overtræk I

29 og en kerne indeholdende osmotisk middel 28 i en lipid- I

bærer 27 indeholdende det aktive middel. De overtrukne per- I

ler frigøres til mave-tarm-kanalen efter opløsning af kap- I

20 selskallen. Frigørelseshastighederne for skarlagensrødt og indomethacin-butylester fra disse to præparater med mikroporøst overtrukne perle'r blev. .bestemt .ved måling.afvabsorban-sen af IPM-laget i opløsningsbeholderne ved 514 nm (skarlagensrødt) eller 320 nm (indomethacin-butylester). Fri-25 gøreisen af natriumchlorid blev bestemt ved måling af ledningsevnen for opløsningsmediet med en ledningsevnecelle af dyppetypen periodisk under frigørelsesprocessen. Før hver prøve blev de overtrukne perler omrørt kraftigt i nogle få sekunder for at fjerne eventuelle lipid-smådråber, 30 ' der klyngede sig til deres ydre overflader. Efter 13,25 ' timers forløb blev de overtrukne perler knust i opløsnings-beholderen til frigørelse af eventuelt tilbageblevet indhold. En endelig prøve, efter knusning af de overtrukne perler, gav det totale prøveindhold,· mængder frigjort på 35 mellemtidspunkter er udtrykt som procentdel af det totale indhold i prøve og er vist i fig. 27 og 28 som afbildning I DK 175532 B1

I 42 I

I procentandel skarlagensrødt {*), indomethacin-butyles- I

ter (*) eller natriumchlorid (0) (osmotisk middel) fri- I

gjort mod tiden. I

Claims (10)

43 I Patentkrav H

1. Lipid-osmotisk pumpe, kendetegnet ved, at den omfatter I (A) en kerne omfattende I 5 (i) en fordelagtig mængde af mindst et i alt væsentligt H i vand eller bufferet opløsning uopløseligt aktivt mid- I del, således at mindre end 10 % af det aktive middel I adskilles i den vandige fase over tiden for lipid- I frigørelse, og som er lipid-opløseligt og/eller lipid- 10 befugteligt, hvilket aktive middel er en forbindelse I I der kan frigøres fra systemet for at frembringe et for- I I delagtigt resultat, I I (ii) en tilstrækkelig mængde af mindst en med vand I ublandbar lipid-bærer, som er væskeformig ved tempera- I 15 turen for den påtænkte anvendelse, til at opløse I og/eller suspendere det aktive middel, og I (iii) en tilstrækkelige mængde af mindst et osmotisk I middel til at sikre frigørelse af lipid-bæreren fra I pumpen, og I 20 (B) omgivet af en i vand uopløselig væg I (i) med en tykkelse på ca. 1 til 1000 pm, I (ii) foretrukket befugtet af lipid-bæreren frem for en I vandig oplæsning af det osmotiske middel, I (iii) med en vandpermeabilitet på ca. 1*10~18 til 4*10~15 I 25 cm3 s/g, I (iv) fremstillet ud fra mindst en polymer, der er vand- I permeabel, men i alt væsentligt upermeabel for det os- I motiske middel, og I (v) med et middel til frigørelse af det aktive middel I 30 gennem den i vand uopløselige væg.

2. Lipid-osmotisk pumpe ifølge krav 1, kendetegnet ved, at I midlet til frigørelse af det aktive middel gennem den i vand I uopløselige væg er et hul, der forbinder kernen med det yder I 35 af den i vand uopløselige væg. I DK 175532 B1 I 44

3. Lipid-osmotisk pumpe ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den I i vand uopløselige væg er mikroporøs og således udgør et mid- I del til frigørelse af det aktive middel gennem den i and uop- I 5 løselige væg. I

4. Lipid-osmotisk pumpe ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den I mikroporøse, vand-upermeable væg er dannet ved dispergering af I 5 til 100 dele poredannende additiv per 100 dele vægpolymer I 10 jævnt i væggen. I

5. Lipid-osmotisk pumpe ifølge krav 4, kendetegnet ved, at det poredannende additiv er valgt blandt alkalimetalsate, jordal- kalimetalsalte, overgangsmetalsalte, organiske syrer, saccha- 15 rider og organiske polyoler.

6. Lipid-osmotisk pumpe ifølge krav 3, kendetegnet ved, at den mikroporøse, i vand uopløselige væg er dannet ved en ætset kernesporing, opløsningsmiddelfordampning med gasdannelse, 20 koldstrækning, vaxmstrækning, opløsningsmiddellækning, ionbyt- ningsreaktion eller polyeletrolytiske processer.

7. Lipid-osmotisk pumpe ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den H i vand uopløselige væg er sammensat af mindst to polymerlag, I 25 hvor den polymere, der er nærmest kernen, foretrukket befugtes af lipid-bæreren frem for en vandig oplæsning af de osmotiske I middel.

8. Lipid-osmotisk pumpe ifølge krav 1, kendetegnet ved, at li- I 30 pid-bæreren er en væske med 37 °C.

9. Lipid-osmotisk pumpe ifølge krav 1, kendetegnet ved, at li- I pid-bæreren er valgt blandt triglycerider, kakaosmør, hårdt I smør, mineralolie, vaseline-mineralolieblandinger, saqualin, I 35 carbonfluorider, fedtsyrer, estere og blandinger deraf. DK 175532 B1

10. Lipid-osmotisk pumpe ifølge krav 1, kendetegnet ve, at den polymer, der anvendes til fremstilling af de i vand uopløselige væg, er valgt blandt celluloseacetat, cellulosediacetat, 5 cellulosetriacetat, celluloseacetatpropionat og celluloseace-tatbutyrat.