DK175659B1 - Farmaceutisk sammensætning på enhedsdosisform til peroral administration - Google Patents

Description

DK 175659 B1

Den foreliggende opfindelse angår orale farmaceutiske præparater, der omfatter et farmakologisk aktivt lægemiddel bundet til små partikler af en ionbyt-terharpiks til tilvejebringelse af et lægemiddel-harpikskompleks med et lægemiddelindhold, der er over en specifik værdi. Lægemiddel-5 harpikskomplekset belægges efterfølgende og direkte med en vandpermea-bel diffusionsbarrierebelægning, som er uopløselig i mave-tarmkanalvæsker, hvorved der tilvejebringes en styret langvarig frigørelse af lægemidlet under betingelser, der findes i mave-tarmkanalen.

10 Dosisformer med langvarig eller forlænget frigørelse tilvejebringer en styret og konstant tilførsel af lægemiddel til en organisme. Styring af hoste, søvn,, enuresis og migrænehovedpiner er all fordele, som opnås ved en sådan styret frigørelse af et specifikt lægemiddel. Endvidere kan der opnås styret frigørelse af antimikrobielle midler gennem en sådan dosisform. Sådanne læge- 15 midler med styret frigørelse eliminerer behovet for at afbryde søvn for at indtage medikamenter og kan også forhindre glemte doser. De giver også lethed ved dagsdosering, hvor doseringsformen kan indtages om morgenen og ; give terapeutiske niveauer af lægemidlet over hele dagen.

20 Et lægemiddelsystem med styret frigørelse vil afgive lægemidler på en sådan måde, at der kan opretholdes terapeutisk effektive plasmaniveauer over et tidsrum, som er væsentligt længere end det, der opnås med en typisk lægemiddeldoseringsform.

25 Ubelagte ionbytterharpiks-lægemiddelkomplekser, som forsinker frigørelse af et lægemiddel i mave-tarnikanalen, er beskrevet i beskrivelsen til US patent nr. 2.990.332. Sådanne ubelagte komplekser tilvejebringer imidlertid kun en forholdsvis kortvarig forsinkelse af lægemiddelfrigørelsen i sammenligning med præparaterne ifølge den foreliggende opfindelse og tilvejebringer dårlig 30 styring af lægemiddelfrigørelse, idet styringen er begrænset til variation i partikelstørrelse og tværbinding af harpiksen af sulfonsyretypen, som anvendes til fremstilling af adsorptionsforbindelserne.

Η

I i DK 175659 B1 I

i i

I 2 I

Forskellige belagte harpiks-lægemiddelkomplekser er blevet beskrevet (f.eks. I

i US patent nr. 3.138.525, nr. 3.499.960 og nr. 3.594.470; BE patent nr. I

729.827; DE patent nr. 2.246.037; og Borodkins et al., Journal of Pharma- I

I ceutical Science. Vol. 60. si. 1523-1527.1971). men ingen menes at benytte I

5 præparaterne, som er genstand for den foreliggende opfindelse, eller tilveje- I

bringe den forlængede, kontinuerte frigørelse, som er opnåelig med de fore- I

H liggende præparater. I

! Ifølge den foreliggende opfindelse tilvejebringes der farmaceutiske sammen- I

10 sætninger med styret frigørelse ved at kompleksbinde lægemidlet med en I

I farmaceutisk acceptabel ionbytterharpiks og direkte belægge disse komplek- I

I ser med en forbindelse, der vil virke som en barriere til styring af lægemidlets I

I diffusion fra dets kemekompleks og ud i mave-tarmkanalvæskeme. I

I 15 Det er kendt, at de farmaceutisk acceptable harpikser og deres lægemiddel- I

I komplekser kan undergå væsentlig opsvulmning (en op til ca. 60% øgning af I

I volumenet), når den tørre, ikke-hydratiserede form anbringes i forbindelse I

med mave-tarmkanalvæsker. I

I 20 Når det belagte lægemiddel-harpikskompleks suspenderes i en vandig dosis- I

form, eller når det kommer i forbindelse med mave-tarmkanalvæsker, eks- I

I panderer det til sin opsvulmede tilstand og ødelægger derfor diffusionsbarrie- I

I rebelægningen. Resultatet er tab af diffusionsstyring af det frigjorte lægemid- I

I del. I

I 25 I

Lægemidler med styret frigørelse til anvendelse i mave-tarmkanalen er be- I

skrevet i beskrivelsen til US patent nr. 4.221.778 udstedt 9. september 1980 I

til Raghunathan. Den deri beskrevne fremgangsmåde til fremstilling af pro- · I

dukter med styret frigørelse involverede en tretrinsfremgangsmåde: (i) frem- I

30 stilling af et lægemiddel-harpikskompleks, (ii) behandling af dette kompleks I

med et passende imprægneringsmiddel og (iii) belægning af partiklerne af I

det behandlede kompleks med en vandpermeabel diffusionsbarriere. Im- I

3 DK 175659 B1 prægneringen er nødvendig for at tilvejebringe den ønskede styrede frigørelse af lægemidlet.

Ifølge den foreliggende opfindelse kræves der ikke en sådan imprægnering, 5 og der tilvejebringes et belagt lægemiddel-harpikskompleks, som, når det anbringes i forbindelse med et vandigt vehikel eller med mave-tarmkanalvæsker, ikke undergår så meget opsvulmning, at diffusionsbarrierebelægningen ødelægges. Uden at være begrænset af nogen teori vises det, at der er en kritisk lægemiddelmængde, som skal opnås for at 10 sikre opretholdelse af belægningens integritet og derfor styret frigørelse af det aktive lægemiddel.

Det er derfor et formål med den foreliggende, opfindelse at tilvejebringe et lægemiddel-harpikskompleks, der er belagt med en vandpermeabel diffusi-15 onsbarrierebelægning, som er uopløselig i mave-tarmkanalvæsker, hvorved der tilvejebringes et lægemiddel med styret langvarig frigørelse under de betingelser, som findes i mave-tarmkanalen.

Det er et yderligere formål med den foreliggende opfindelse at tilvejebringe et 20 sådant belagt lægemiddel-harpikskompleks, som ikke undergår så kraftig opsvulmning, at dets diffusionsbarriere ødelægges.

En oral farmaceutisk sammensætning på enhedsdosisform ifølge opfindelsen omfatter irregulært eller regulært formede ionbytterharpikspartikler med en 25 ionbytningskapacitet på mindre end 6 milliækvivalenter/gram og med partikelstørrelser på fra 10 til 500 pm, hvilke partikler har et farmakologisk aktivt lægemiddel bundet til sig, idet lægemidlet udgør mere end 38 vægtprocent (for irregulært formede partikler) og 30 vægtprocent (for regulært formede partikler) af lægemiddel-harpikskomplekset, og lægemiddel-30 harpikskomplekspartiklerne er efterfølgende og direkte blevet belagt med fra 1,5 til 25 vægtprocent, men ikke 0,7/3 af en vandpermeabel diffusionsbarriere på basis af lægemiddel-harpikskompleksets vægt, og sammensætningen tilvejebringer styret frigørelse af det aktive lægemiddel.

I i I

I ' DK 175659 B1 I

I 4 I

' Alle procentdele og forhold anvendt heri er på basis af vægten, medmindre I

andet er anført. I

5 Det har nu vist sig, at væsentlig og styret forsinkelse af frigørelsen af farma· I

kologisk aktive lægemidler i væsker, der svarer til dem, der findes i mave- I

| tarmkanalen, kan opnås ved direkte påføring af en vandpermeabel diffusi- I

j onsbarriere på regulært eller irregulært formede partikler af en ionbytter, I

hvortil et lægemiddel er blevet bundet. I

I 10 I

I I nærværende beskrivelse og krav anvendes udtrykket "vandpermeabel" til at I

indicere, at væskerne i fordøjelseskanalen vil permeere eller penetrere be- I

lægningsfilmen ved at eller uden at opløse filmen eller dele af filmen. Alt af- I

I hængigt af permeabiliteten eller solubiliteten af den valgte belægning (poly- I

15 mer eller polymerblanding) kræves der en lettere eller sværere anvendelse I

deraf, således at lægemidlet ikke siver ud af komplekset i en omfang på over I

I 4% i kunstig saliva ved 20-40 °C i 2 minutter. I

I I nærværende beskrivelse og krav refererer udtrykket "regulært formede par- I

I 20 tikler" til de partikler, som i alt væsentligt svarer til geometriske former, såsom I

I sfæriske, elliptiske, cylindriske og lignende former. Disse former er ordnet I

I ifølge etablerede geometriske principper. Regulært formede ionbytterharpik- I

I ser af denne type er f.eks. eksemplificeret ved Dow XYS-40010.00® og Dow I

I XYS-40013.00® (der begge leveres af Dow Chemical Company) og læge- I

25 middel-harpikskomplekser dannet ved at binde lægemidler til disse harpikser. I

I I nærværende beskrivelse og krav refererer udtrykket "irregulært formede I

I partikler” til de partikler, der er udelukket fra ovennævnte definition, såsom I

de partikler med amorfe former, som øger overfladearealet på grund af kana- I

I 30 ler eller forkastninger på overfladen. Irregulært formede ionbytterharpikser af I

I denne type er f.eks. eksemplificeret ved Amberlite IRP-69® (som leveres af I

I Rohm & Haas) og lægemiddel-harpikskomplekser dannet ved at binde læ- I

I gemidler til disse harpikser. I

5 DK 175659 B1

De lægemidler, som er egnede til anvendelse i disse præparater, er sure, basiske eller amfotere. Eksempler på sure lægemidler, som er anvendelige i forbindelse med den foreliggende opfindelse, omfatter, men er ikke begræn-5 set til, dehydrocholinsyre, diflunisal, ethacrynsyre, fenoprofen, furosemid, gemfibrozil, ibuprofen, naproxen, phenytoin, probenecid, sulindac, theophyl-lin, salicylsyre og acetylsalicylsyre. Eksempler på basiske lægemidler, der er anvendelige i forbindelse med den foreliggende opfindelse, omfatter, men er ikke begrænset til, acetophenazin, amitriptylin, amphetamin, benztropin, bi-10 periden, bromdiphenhydramin, brompheniramin, carbinoxamin, chlorcyclizin, chlorpheniramin, chlorphenoxamin, chlorpromazin, clemastin, clomiphen, clonidin, codein, cyclizin, cyclobenzaprin, cyproheptadin, desipramin, dex-brompheniramin, dexchlorpheniramin, dextroamphetamin, dextromethorphan, dicyclomin, diphemanil, diphenhydramin, doxepin, doxylamin, 15 ergotamin, fluphenazin, haloperidol, hydrocodon, hydroxychloroquin, hydro-xyzin, hyoscyamin, imipramin, levepropoxyphen, maprotilin, meclizin, me-penzolat, meperidin, mephentermin, mesoridazin, methadon, methdilazin, methscopolamin, methysergid, metoprolol, nortriptylen, noscapin, nylindrin, orphenadrin, papaverin, pentazocin, phendimetrazin, phentermin, phenyl-20 propanolamin, pyrilamin, tripelennamin, triprolidin, promazin, propoxyphen, propanolol, pseudoephedrin, pyrilamin, quinidin, scopolamin, dextromethorphan, chlorpheniramin og codein. Eksempler på amfotere lægemidler, der kan anvendes i forbindelse med den foreliggende opfindelse, omfatter, men er. ikke begrænset til, aminocapronsyre, aminosalicylsyre, hydro-25 morphon, isoxsuprin, levorphanol, melphalan, morphin, nalidixinsyre og para-aminosalicylsyre.

De ionbytterharpikser, som er egnede til anvendelse i disse præparater, er vanduopløselige og består af en farmakologisk inert organisk eller uorganisk 30 matrix indeholdende covalent bundne funktionelle grupper, som er ioniske eller i stand til at blive ioniseret under passende pH-betingelser. Den organiske matrix kan være syntetisk (f.eks. polymerer eller copolymerer af åcrylsy-re, methacrylsyre, sulfoneret styren, sulfoneret divinylbenzen) eller delvis

I DK 175659 B1 I

I I

syntetisk (f.eks. modificeret celulose og dextraner). Den uorganiske matrix I

I kan f.eks. også være siliciumoxidgel modificeret ved tilsætning af ioniske I

grupper. De covalent bundne ioniske grupper kan være stærkt sure (f.eks. I

sulfonsyre), svagt sure (f.eks. carboxylsyre), stærkt basiske (f.eks. kvater- I

I 5 nært ammonium), svagt basiske (f.eks. primær amin) eller en kombination af I

sure og basiske grupper. De typer ionbyttere, som er egnede til anvendelse I

ved ion bytn ingschromatografi og til sådanne anvendelser som deionisering af I

vand, er almindeligvis egnede til anvendelse i disse styrede præparater med I

lægemiddel, som kan frigøres. Sådanne ionbyttere er beskrevet af H.F. Wal-

' 10 ton i "Principles of Ion Exchange" (si. 312-343) og "Techniques and Applica- I

tions of Ion-Exchange Chromatography" (si. 344-361) i Chromatography (re- I

. digeret af E. Heftmann), Van Nostrand Reinhold Company, New York (1975). I

H De ionbytterharpikser, der er anvendelige i forbindelse med den foreliggende I

I opfindelse, har ionbytningskapaciteter på under 6 milliækvivalenter/g og for-

I 15 trinsvis under 5,5 milliækvivalenter/g. I

Størrelsen af ionbytterpartikleme bør fortrinsvis ligge i området på fra 40 pm I

I til 150 pm. Partikelstørrelser på væsentligt under den nedre grænse er van- I

skelige at håndtere i alle forarbejdningstrinnene. Partikelstørrelser på væ- I

I 20 sentligt over den øvre grænse, f.eks. kommercielt opnåelige ionbytterharpik- I

I ser med en sfærisk form og diameter på op til ca. 1000 pm, er grynede i væ- I

I skeformige doseringsformer og har en større tendens til brud, når de udsæt- I

I tes for tørrings-hydratiseringscykluser. Det menes endvidere, at den forøge- I

de længde, som en fortrængt ion skal bevæge sig ved sin diffusion ind i disse I

I 25 store partikler, og den forøgede længde, som det fortrængte lægemiddel skal

bevæge sig ved sin diffusion ud af disse store partikler, forårsager en måle- I

I lig, men ikke let styrbar forlængelse af frigørelsen, selv når lægemiddel- I

harpikskomplekserne ikke er belagte. Frigørelse af lægemiddel fra ubelagte I

I lægemiddel-harpikskomplekser med partikelstørrelser i det omtrentlige om- I

I 30 råde fra 40 pm ti) 150 pm er forholdsvis hurtig. Der opnås tilfredstillende sty- I

I ring af frigørelsen fra sådanne komplekser næsten udelukkende ved påføring I

I af diffusionsbarrierebelægning. I

7 DK 175659 B1

Repræsentative harpikser, der kan anvendes i forbindelse med den foreliggende opfindelse, omfatter Amberiite IRP-69® (der kan opnås fra Rohm &

Haas) og Dow XYS-40010.00® (der kan opnås fra The Dow Chemical Company). Begge er sulfonerede polymerer sammensat af polystyren tværbundet 5 med 8% divinylbenzen og med en ionbytningskapacitet på 4,5-5,5 milliækvi-valenter pr. g (mækv./g) tør harpiks (H+-form). Deres væsentlige forskel er deres fysiske form. Amberiite IRP-69® består af irregulært formede partikler med størrelser på fra 47 pm til 149 pm, fremstillet ved formaling af stamkug-leme af Amberiite IRP-120® med stor størrelse. DOW XYS-400100.00®-10 produktet består af sfæriske partikler med en størrelse på fra 45 pm til 150 pm. En anden anvendelig ionbytterharpiks, Dow XYS-40013.00®, er en polymer sammensat af polystyren tværbundet med 8% divinylbenzen og funkti-onaliseret med en kvatemær ammoniumgruppe; dens ionbytningskapacitet ligger almindeligvis inden for området på fra 3 til 4 milliækvivalenter pr. g tør 15 harpiks.

Binding af lægemidlet til harpiksen kan gennemføres ifølge fire generelle reaktioner. I tilfældet med et basisk lægemiddel er disse: (a) harpiks (Na+-form) plus lægemiddel (saltform); (b) harpiks (Na+-form) plus lægemiddel i 20 (som fri base); (c) harpiks (H+-form) plus lægemiddel (saltform); og (d) har- ] piks (H+-form) plus lægemiddel (som fri base). Alle disse reaktioner med undtagelse af (d) giver kationiske biprodukter, og disse biprodukter reducerer ved at konkurrere med det kationiske lægemiddel om bindesteder på harpiksen mængden af lægemiddel bundet ved ligevægt. For basiske lægemidler 25 opnås støkiometrisk binding af lægemidlet til harpiksen kun gennem reaktion (d). Uden at være bundet til nogen bestemt teori menes det, at omfanget af lægemiddelbinding er kritisk for bevarelse af diffusionsbarrierebelægningens integritet, i 30 Fire analoge bindingsreaktioner kan udføres til binding af et surt lægemiddel til en anionbytterharpiks. Disse er: (a) harpiks (Cl'-form) plus lægemiddel (saltform); (b) harpiks (Cr-form) plus lægemiddel (som fri syre); (c) harpiks (OH"-form) plus lægemiddel (saltform); og (d) harpiks (OH'form) plus læge- i

I DK 175659 B1 I

I I

middel {som fri syre). Alle disse reaktioner med undtagelse af (d) giver ίο- I

niske biprodukter, og de anioner, som frembringes, når reaktionerne forløber, I

konkurrerer med det antioniske lægemiddel om bindingssteder på harpiksen I

med det resultat, at reducerede mængder lægemiddel bindes ved ligevægt. I

5 For sure lægemidler opnås der kun støkiometrisk binding af lægemidlet til I

harpiksen ved reaktion (d). Bindingen kan f.eks. udføres som en portions- I

eller søjleproces, som det er kendt inden for fagområdet. I de fleste af de ne- I

I denfor beskrevne illustrative eksempler er lægemiddel-harpikskomplekserne I

fremstillet ved en portionsproces, som er baseret på reaktion (d). De således I

' 10 dannede lægemiddel-harpikskomplekser indvindes ved filtrering og vaskes I

med ethanol for at sikre fjernelse af eventuelt ubundet lægemiddel. Komplek- I

seme lufttørres almindeligvis i bakker ved stuetemperatur. I

Styring af lægemidlernes frigørelse fra lægemiddel-harpikskomplekserne er I

I 15 blevet opnået ved direkte påføring af en diffusionsbarrierebelægning på par- I

tikler af sådanne komplekser under den forudsætning, at mængden af læge- I

middel i komplekserne er over en kritisk værdi. Der kan anvendes enhver I

belægningsprocedure, som tilvejebringer en sammenhængende belægning I

på hver partikel af et lægemiddel-harpikskompleks uden væsentlig agglome- I

I 20 rering af partikler. I alle nedenstående illustrative eksempler blev belægnin- I

I gerne påført med et belægningsapparat med flydende leje og med Wurster- I

I konfiguration. Bestemmelser af partikelstørrelsesfordeling før og efter be- I

I lægning viste, at agglomerering af partiklerne var ubetydelig. I

I 25 Beregningsmaterialerne kan være et hvilket som helst af en lang række na- I

turlige eller syntetiske filmdannende materialer, der anvendes enkeltvis, i I

I blanding med hinanden eller i blanding med plastificeringsmidler, pigmenter I

og andre forbindelser, der ændrer belægningens egenskaber. Almindeligvis I

I bør hovedbestanddelene af belægningen være uopløselige i og permeable I

I 30 for vand. Det kan imidlertid være ønskeligt at inkorporere en vandopløselig I

forbindelse, såsom methylcellulose, for at ændre belægningens permeabilitet I

eller at inkorporere en syreuopløselig, baseopløselig forbindelse, der kan I

I virke som enterisk belægning. Belægningsmaterialerne kan påføres som en I

DK 175659 B1 g suspension i en vandig væske eller som en opløsning i organiske opløsningsmidler. Passende eksempler på sådanne belægningsmaterialer er beskrevet af R.C. Rowe i Materials used in Pharmaceutical Formulation (redigeret af A.T. Florence), Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1-36 (1984).

5 Den vand permeable diffusionsbarriere er fortrinsvis udvalgt fra gruppen omfattende ethylcellulose, methylcellulose og blandinger deraf.

De belagte lægemiddel-harpikspartikler, som er fremstillet ifølge den foreliggende beskrivelse, er egnede til suspendering i et i alt væsentligt vandigt ve-10 hikel, hvis eneste begrænsninger med hensyn til sammensætning er (i) manglende eller meget lave omfang af ioniske bestanddele og (ii) en be-. grænsning af koncentrationerne af med vand blandbare organiske opløsningsmidler, såsom alkohol, til sådanne niveauer, som ikke forårsager opløsning af diffusionsbarrierebelægningen. Disse belagte lægemiddel-15 harpikspartikler er også egnede til anbringelse i kapsler som fast doserings-form.

Der kan anvendes forskellige orale dosisformer, herunder sådanne faste former som tabletter, kapsler, granula, pastiller og "bulk"-pulvere og væske-! 20 formige former, såsom sirupper og suspensioner. Disse orale former omfatter en ufarlig men effektiv mængde, almindeligvis svarende til 0,1% af det belagte lægemiddel-harpikskompleks. Faste orale doseringsformer indeholder fortrinsvis fra 5 til 95%, mere fortrinsvis fra 10 til 95% og mest fortrinsvis fra 25 til 95%, af lægemiddel-harpikskomplekset. Væskeformige orale doserings-25 former indeholder fortrinsvis fra 1 til 50%, mere fortrinsvis fra 1 til 25% og mest fortrinsvis fra 3 til 10%, af lægemiddel-harpikskomplekset.

Tabletterne kan være sammenpressede, tablettriturater, enterisk belagte, sukkerbelagte, filmbelagte eller flersammenpressede, indeholdende passen-30 de bindemidler, smøremidler, fortyndingsmidler, desintegrationsmidler, farvestoffer, smagsstoffer, konserveringsmidler og flow-inducerende midler.

I DK 175659 B1 I

I ; I

H

Væskeformige orale dosisformer omfatter vandige og ikke-vandige opløsnin- I

ger, emulsioner, suspensioner og opløsninger og/eller suspensioner, der er I

rekonstitueret fra ikke-brusende granula, indeholdende passende opløs- I

ningsmidler, konserveringsmidler, emulgeringsmidler, suspenderingsmidler, I

5 fortyndingsmidler, sødemidler, smagsstoffer og farvestoffer. Specifikke ek- I

sempler på farmaceutisk acceptable bærere og excipienser, der kan anven- I

des til formulering af orale dosisformer, er beskrevet i beskrivelsen til US pa- I

I tent nr. 3.903.297, udstedt 2. september 1975 til Robert. Metoder og sam- I

mensætninger til fremstilling af faste orale dosisformer er beskrevet i I

I 10 Marshall. "Solid Oral Dosage Forms". Modem Pharmaceutics. Vol. 7 (redige- I

I ret af Banker og Rhodes), 359-427 (1979). Metoder og sammensætninger til I

I fremstilling af tabletter (komprimerede og støbte), kapsler (hård og blød gela- I

~ tine) og piller er beskrevet i Remington’s Pharmaceutical Sciences (redigeret I

I af Arthur Osol), 1553-1593(1980). I

I I

Ved fremstilling af de væskeformige orale dosisformer inkorporeres læge- I

middel-harpikskomplekset i en vandigtbaseret oralt acceptabel farmaceutisk I

I bærer i overensstemmelse med traditionel farmaceutisk praksis. En "van- I

I digtbaseret oralt acceptabel farmaceutisk bærer" er en bærer, hvori alt eller I

I 20 hovedparten af opløsningsmiddelindholdet er vand. Typiske bærere omfatter I

I simple vandige opløsninger, sirupper, dispersioner og suspensioner og van- I

digtbaserede emulsioner, såsom olie-i-vand-typen. Den mest foretrukne bæ- I

rer er en suspension af den farmaceutiske sammensætning i et vandigt vehi- I

kel indeholdende et passende suspenderingsmiddel. Passende suspende- I

25 ringsmidler omfatter Avicel RC-591® (en mikrokrystallinsk cellulo- I

se/natriumcarboxymethylcellulose-blanding opnåelig fra FMC), guargummi I

og lignende. Sådanne suspenderingsmidler er velkendte for fagfolk inden for I

området. Idet vandmængden i sammensætningerne ifølge opfindelsen kan I

variere over et ret bredt område afhængigt af den totale vægt og det totale I

30 volumen af lægemiddel-harpikskomplekset og andre eventuelle ikke-aktive I

bestanddele, vil det totale vandindhold baseret på vægten af den endelige I

sammensætning almindeligvis ligge på fra 20 til 75% og fortrinsvis på fra 20 I

til 40% på basis af vægt/volumen. I

11 DK 175659 B1

Selv om vand i sig selv kan udgøre hele bæreren, indeholder typiske væskeformige formulationer fortrinsvis et co-opløsningsmiddel, f.eks. propylengly-j col, glycerol, sorbitolopløsning og lignende for at bidrage til solubilisering og 5 inkorporering af vanduopløselige bestanddele, såsom smagsgivende olier og lignende i sammensætningen. Sammensætningerne ifølge den foreliggende opfindelse indeholder derfor almindeligvis fra 5 til 25% (volumen/volumen) og mest fortrinsvis fra 10 til 20% (volumen/volumen) af co-opløsningsmidlet.

10 Sammensætningerne ifølge opfindelsen kan eventuelt indeholde ét eller flere andre kendte terapeutiske midler, navnlig sådanne, som almindeligvis anvendes i hoste/forkølelsespræparater, såsom f.eks. et decongestant, såsom pseudoephedrinhydrochlorid, phenylpropanolamin-HCI, phenylephrin-hydrochlorid og ephedrinhydrochlorid; et analgetisk middel, såsom acetami-15 nophen og ibuprofen; et expectoreringsmiddel eller mucolytisk middel, såsom glycerylguaiacolat, terpinhydrat, ammoriiumchlorid, N-acetylcystein og ambroxol; og et antihistamin, såsom chlorpheniraminmaleat, doxylaminsuc-cinat, brompheniraminmaleat og diphenhydraminhydrochlorid, som alle er beskrevet i beskrivelsen til US patent nr. 4.619.934, udstedt 28. oktober 1986 20 til Sunshine et al. Endvidere kan der også anvendes bronchodilaterende midler, såsom theophyllin og albuterol.

Andre eventuelle bestanddele, der er velkendte inden for det farmaceutiske område, kan også indbefattes i mængder, som almindeligvis er kendte for 25 disse bestanddele, f.eks. naturlige eller kunstige sødemidler, smagsstoffer, farvestoffer og lignende til tilvejebringelse af et velsmagende produkt med et godt udseende, antioxidanter, f.eks. butyleret hydroxyanisol eller butyleret hydroxytoluen, og konserveringsmidler, f.eks. methyl- eller propylparaben eller natriumbenzoat, for at forlænge og forbedre holdbarheden ved opbeva-30 ring.

DK 175659 B1 I

i I

Forsøqsmetode I

Fugtighedsbestemmelser blev udført med et Mettler® LP16 infrarødt varme- I

apparat på en PE160-vægt. På grund af variationen i fugtighedsindhold over I

5 forholdsvis korte tidsrum blev fugtighedsbestemmelseme altid udført umid- I

delbart før anvendelse af en hvilken som helst harpiks eller et hvilket som I

helst lægemiddel-harpikskompleks, og der blev udført korrektioner i mæng- I

deme, således at alle værdier blev udtrykt på tørvægtbasis. I

10 Umiddelbart efter fremstillingen blev alle lægemiddel-harpikskomplekser va- I

sket med et passende opløsningsmiddel for at sikre fjernelse af ubundet læ- I

gemiddel. Når der blev anvendt saltformer af lægemidlerne i bindingsbian- fl

dingen, blev der anvendt vand til at vaske komplekset. Når der blev anvendt I

frie base- eller frie syreformer af lægemidlerne i bindingsblandingen, blev der I

15 anvendt ethanol til at vaske komplekset. Vask blev fortsat ved en portions- I

eller percolationsfremgangsmåde, indtil alle vaskevæskeme ifølge spektrofo- I

j tometriske målinger viste sig at være i det væsentlige fri for lægemiddel. H

| Alle komplekser indeholdende kationiske lægemidler blev analyseret for læ- I

20 gemiddelindhold ved at sætte en nøje afvejet prøve (ca. 500 mg) til en 200 I

ml målekolbe indeholdende 100 ml 0,5M natriumacetat i 90% ethanol og op- I

varme blandingen ved tilbagesvaling i 1 time. For komplekset indeholdende I

det anioniske lægemiddel ibuprofen blev prøven sat til en 200 ml målekolbe I

indeholdende 100 0,1 N HCI i ethanol og opvarmet på tilsvarende måde. I

25 Blandingen fik lov at afkøle til stuetemperatur og blev fortyndet til 200 ml med I

ethanol. En delprøve blev fjernet fra den klare supernatant efter bundfæld- I

ning eller centrifugering. Efter passende fortynding blev lægemiddélindholdet I

i supernatanten bestemt spektrofotometrisk. Lægemiddelindholdet i kom- I

plekset blev udtrykt som vægtprocent på basis af den frie base- eller den frie I

30 syreform af lægemidlet, medmindre andet er anført. I

Bestemmelser af lægemiddelfrigørelse fra lægemiddel-harpikskomplekser I

blev udført med udstyr, der svarer til USP Dissolution Apparatus 2. I alle til- I

13 DK 175659 B1 i i fælde blev der anvendt en tobladet rørearm med rotation med 50 omdr./minut. Frigørelsesmedier blev anvendt i et volumen på 900 ml pr. opløsningskar holdt ved 37 °C og blev valgt med henblik på at simulere mave-væske (0,1 N saltsyre) eller tarmvæske (0.05M phosphatpuffer, pH 7,2). In 5 situ-omdannelse af simuleret mavevæske til pH 7,2-puffer blev udført ved at sætte 24,8 g trinatriumphosphatdodecahydrat til 900 ml 0,1 N saltsyre. Der blev tilsat tilstrækkeligt lægemiddel-harpikskomplekser til tilvejebringelse af følgende doser (udtrykt som de almindeligt administrerede former): 60 mg dextromethorphanhydrobromidmonohydrat; 200 mg ibuprofen (fri syre); 75 10 mg phenylpropanolaminhydrochlorid; og 120 mg pseudoephedrinhydrochlo-rid. Lægemiddel-harpikskomplekseme blev sat til frigørelsesmedierne som tørre pulvere eller som i forvejen fremstillede suspensioner i 10 ml destilleret for at simulere en i det væsentlige ionfri væskeformig dosisform. Med passende tidsintervaller blev der fjernet prøver på ca. 10 ml fra opløsningsbæge-15 ret og straks filtreret gennem et sprøjtemonteret filter. Der blev gemt nøjagtigt 5,0 ml af filtratet til analyse. Resten af filtratet blev returneret til opløsningsbægeret. Partikler af lægemiddel-harpikskomplekset, som adhærerede til filteret, blev skyllet ned i opløsningsbægeret med nøjagtigt 5,0 ml frisk frigørelsesmedium. Absorbanseme af de filtrerede prøver blev bestemt ved top-20 bølgelængden i det ultraviolette spektrum med et Perkin-Elmer® model 552-eller Lambda 3B-uv/vis-spektrofotometer. Absorbansværdieme blev omregnet til procent tilsat lægemiddel, som var frigjort. Alternativt blev prøverne analyseret ved HPLC på en modfasephenylsøjle under anvendelse af methanol:vand:eddikesyre (50:50:3 på basis af volumen, med 5 mm natrium-25 hexansulfonat) med en Waters-pumpe model 6000A og en variabel bølgelængdedetektor model 450 indstillet til topabsorptionsbølgelængden for lægemidlet. Toparealerne blev omregnet til procent frigjort lægemiddel.

Diffusionsbarrierebelægninger blev påført med et belægningsapparat med 30 flydende leje og af Glatt® CPCG-5 Wurster-typen. Betingelserne anvendt ved en typisk belægningsprocedure var som følgen indgangslufttemperatur 70 °C; atomiseringslufttryk 60 psi; sprøjtehastighed 20-25 g/min.; udgangslufttemperatur 40-50 °C. Mikroskopisk undersøgelse af de belagte partikler

I DK 175659 B1 I

I

I , blev udført med et lysmikroskop og med et scanningselektronmikroskop. Par- I

I i tikelstørrelsesbestemmelser af lægemiddel-harpikskomplekser før og efter I

I belægning blev udført med et Malvem® Serie 2600C dråbe- og partikelstør- I

relsesbestemmelsesapparat. I

I 5 I

Omfanget af belægning indeholdt på det belagte lægemiddel-harpiks- I

H ; kompleks blev bestemt ved at strippe belægningen med et passende opløs- I

, ningsmiddel, afdampe opløsningsmidlet og veje den tørrede rest. For de be- I

lægninger, der kun indeholdt ethylcellulose, blev en nøje afvejet prøve af be- I

I 10 lagt lægemiddel-harpikskompleks på ca. 2,0 g anbragt i et 30 ml glascentri- I

H fugerør. Der blev tilsat 20 ml ethanol, og blandingen blev omrørt lejlighedsvis I

over et tidsrum på ca. 30 minutter. Blandingen blev centrifugeret, og super- I

I natanten blev dekanteret til en rundbundet kolbe. Ekstraktion, centrifugering I

og dekantering blev gentaget endnu tre gange. De kombinerede ethanoliske I

I 15 ekstrakter blev koncentreret til tørhed i en rotationsvakuumfordamper. Kolben I

I indeholdende den tørrede rest blev skyllet fire gange, hver gang med flere ml I

methylenchlorid/acetone (9:1 volumen/volumen). Skyllevæskerne blev over- I

I ført til en afvejet aluminiumpande og fik lov at inddampe i stinkskab. Panden I

blev opvarmet ved 55 °C i 30 minutter, fik lov at afkøle og blev vejet. For be- I

I 20 lægninger, som indeholdt ethylcellulose og Myvacet 9-40® (et acetyleret mo- I

I noglycerid) var stripningsopløsningsmidlét methylenchlorid/acetone (9:1 vo- I

lumen/volumen). Øgningen i forhold til den tarerede vægt blev tilskrevet I

ethylcellulosebelægningen. De opnåede værdier svarede meget godt til I

I mængden af belægning, som blev påført i beiægningsapparatet med flyden- I

I I 25 de leje. I

Nedenstående eksempler illustrerer udførelsesformer af den foreliggende I

opfindelser, hvor både væsentlige og valgfrie bestanddele kombineres. I

i 15 DK 175659 B1

Eksempel I

j A. Fremstilling af pseudoephedrin-Amberlite IRP-69®*kompleks med et 5 pseudoephedrinindhold på 38,2 vægtprocent.

Amberlite IRP-69® (H+-form) 1400 g

Pseudoephedrinbase 857 g 10 Harpiksen blev blandet med ca. 20 liter destilleret vand. Pseudo-ephedrinbasen blev tilsat under omrøring af blandingen. Omrøringen blev fortsat i 3 timer. Blandingen blev filtreret med en Btichner-tragt, og lægemid-> del-harpikskagen, som blev tilbageholdt af filteret, blev vasket med ethanol (ca. 8 liter), indtil vaskevæskerne havde en ubetydelig absorbans ved 257 15 nm. Lægemiddel-harpikskomplekset, der var vasket fri for ubundet lægemid-| del, blev bakketørret ved stuetemperatur. Analyse viste, at komplekset inde- i holdt 38,2 vægtprocent pseudoephedrin. Lægemiddel-harpikskomplekset udviste følgende frigørelser: i 20 % Pseudoephedrin frigjort i

Tid (minutter) 0,1 N HCI

15 78 30 84 60 88 25 120 89 180 89 B. Belægning af lægemiddel-harpikskomplekset fra (A) ovenfor: 30 Pseudoephedrin-IRP-69®-kompleks fra (A) 2000 g

Ethylcellulose, N-10 170 g

Myvacet 9-40® 30,0 g

Ethylacetat 3800,0 g

I DK 175659 B1 I

I I

Myvacet 9-40®, et acetyleret monoglycerid, blev opløst i ethylacetatet. Der I

blev sat ethylcellulose til denne opløsning, og blandingen blev omrørt, indtil I

ethylcellulosen var opløst. Harpikskomplekset blev anbragt i et i forvejen op- I

5 varmet belægningsapparat med flydende leje og fluidiseret med 70 °C ind- I

gangsluft. Belægningsopløsningen blev påført med en hastighed på 20-25 I

I g/minut, indtil der var påført 4000 g. Fluidiseringen fortsattes med den op- I

I i varmede luft i yderligere 10 minutter efter afslutning af påføring af belæg- I

I ningsopløsningen. I

I I

I Den frigørelse, der blev opnået med dette belagte kompleks, var væsentligt I

I mindre end den, der blev opnået med det ubelagte kompleks fra (A) ovenfor I

I og med det belagte kompleks fra eksempel I på alle prøveudtagningstids- I

I punkter. Endvidere var denne frigørelse meget parallel med den af det mere I

I 15 belagte kompleks i eksempel II. I

I % Pseudoephedrin frigjort i I

I Tid (minutter) 0.1NHCI I

I 15 I

I 20 30 63 I

I 60 73 I

I 120 80 I

I 180 83 I

25 Eksempel II I

I A. Fremstilling af pseudoephedrin-Amberlite IRP-69®-kompleks med et I

I pseudoephedrinindhold på 48,0 vægtprocent. I

I 30 Amberlite IRP-69® (H+-form) 6827 g I

I Pseudoephedrinbase 5869 g I

17 DK 175659 B1

Harpiksen blev blandet med ca. 20 liter destilleret vand. Pseudo-ephedrinbasen blev tilsat under omrøring af blandingen. Omrøringen blev i fortsat i 3 timer. Blandingen blev filtreret med en BOchner-tragt, og lægemid- ; del-harpikskagen, som blev tilbageholdt af filteret, blev vasket med ethanol 5 (ca. 8 liter), indtil vaskevæskerne havde en ubetydelig absorbans ved 257 nm. Lægemiddel-harpikskomplekset, der var vasket fri for ubundet lægemiddel, blev bakketørret ved stuetemperatur. Analyse viste, at komplekset indeholdt 48,0 vægtprocent pseudoephedrin. Det ubelagte lægemiddel-harpikskompleks udviste følgende frigørelser: 10

Tid (minutter) " % Pseudoephedrin frigjort i 0,1 N HCI

15 83 30 86 60 89 15 120 94 180 93 I B. Belægning af lægemiddel-harpikskomplekset fra (A) ovenfor 20 Pseudoephedrin-IRP-69®-kompleksfra (A) 2000 g

Ethylcellulose, N-10 170 g

Myvacet 9-40® . 30,0 g

Ethylacetat 3800 g i ; 25 Myvacet 9-40®, et acetyleret monoglycerid, blev opløst i ethylacetatet. Der blev sat ethylcellulose til denne opløsning, og blandingen blev omrørt, indtil ethylcellulosen var opløst. Harpikskomplekset blev anbragt i et i forvejen opvarmet belægningsapparat med flydende leje og fluidiseret med 70 °C indgangsluft. Belægningsopløsningen blev påført med en hastighed på 20-25 30 g/minut, indtil der var påført 4000 g. Fluidiseringen fortsattes med den opvarmede luft i yderligere 10 minutter efter afslutning af påføring af belægningsopløsningen. Frigørelse af lægemiddel fra dette belagte kompleks er vist nedenfor.

I DK 175659 B1 I

I 18 1

H Tid (minutter) .% Pseudoephedrin frigjort i 0,1 N HCI I

I 15 36 I

30 54 - I

I 5 60 69 I

I 120 79 I

I 180 75 I

I Eksempel III I

B 10 I

I A. Fremstilling af pseudoephedrin-Amberlite IRP-69®-kompleks med et I

I pseudoephedrinindhold på 40,7 vægtprocent. I

I Amberiite IRP-69® (H+-form) 1400 g I

I 15 Pseudoephedrinbase 865 g

I Harpiksen blev blandet med ca. 20 liter destilleret vand. Pseudo- I

I ephedrinbasen blev tilsat under omrøring af blandingen. Omrøringen blev I

: fortsat i 3 timer. Blandingen blev filtreret med eri BCich ner-tragt, og lægemid- I

I i 20 del-harpikskagen, som blev tilbageholdt af filteret, blev vasket med ethanol I

I (ca. 8 liter), indtil vaskevæskerne havde en ubetydelig absorbans ved 257 I

I nm. Lægemiddel-harpikskomplekset, der var vasket fri for ubundet lægemid- I

del, blev bakketørret ved stuetemperatur. Analyse viste, at komplekset inde- I

I holdt 40,7 vægtprocent pseudoephedrin. Lægemiddel-harpikskomplekset I

I 25 udviste følgende frigørelser: I

I % Pseudoephedrin frigjort i I

I Tid (minutter) 0.1NHCI I

I 15 78 I

I 30 30 82 I

I 60 83 I

I 120 83 I

I 180 84 19 DK 175659 B1 \ B. Belægning af lægemiddel-harpikskomplekset fra (A) ovenfor:

Pseudoephedrin-lRP-69®-kompleks fra (A) 2000 g 5 Ethylcellulose, N-10 300 g

Ethylacetat 5700 g

Ethylcellulosen blev opløst i ethylacetatet. Harpiksen blev anbragt i et i forvejen opvarmet belægningsapparat med flydende leje og fluidiseret med 70 °C 10 indgangsluft. Belægningsopløsningen blev påført med en hastighed på 20-25 g/minut, indtil der var påført 6000 g. Fluidiseringen fortsattes med den opvarmede luft i yderligere 10 minutter efter afslutning af påføring af belægningsopløsningen. Der blev opnået følgende frigørelse fra dette belagte kompleks: 15 % Pseudoephedrin frigjort i

Tid (minutter) 0.1NHCI

15 12 30 18 20 60 25 120 34 180 39

Disse resultater viser, at der er væsentlig forsinkelse af frigørelse med dette 25 belagte kompleks.

Eksempel IV

Dette eksempel viser virkningen af tre belægningsomfang på lægemid-30 delfrigørelsen. Det til belægning anvendte kernekompleks var det samme som det, hvis fremstilling er beskrevet i eksempel II.

A. Påføring af forskellige belægningsomfang på komplekset fra eksempel II.

DK 175659 B1 I

I 20 I

Pseudoephedrin-IRP-69®-kompleks fra eksempel II 2000 g I

H Ethylcellulose, N-10 400 g I

Ethylacetat 7600 g I

I 5 I

Ethylcellulosen blev opløst i ethylacetatet under omrøring. Komplekset blev I

anbragt i et i forvejen opvarmet belægningsapparat med flydende leje og flui- I

diseret med 70 °C indgangsluft. Belægningsopløsningen blev påført med en I

hastighed på 20-25 g/minut, indtil der var påført 4000 g. En prøve på ca. 10 I

10 af harpikskomplekset påført 10 vægtprocent belægning blev fjernet gennem I

I en prøveudtagningsåbning. Påføring af belægningsopløsningen blev genop- I

: taget med korte afbrydelser og prøveudtagning af det belagte kompleks, efter I

at 6000 g og 8000 g var blevet påført som henholdsvis 15,0 og 20,0 vægt- I

procent af komplekset. Frigørelserne opnået med disse forskellige belagte I

H 15 komplekser var som følger: I

I Tid (minutter) % Pseudoephedrin frigjort i 0,1 N HCI I

I 10,0% belægning 15.0% belægning 20,0% belægning I

I 15 33 23 10 I

I 20 30 39 31 13 I

I 60 49 41 18 I

I 120 62 50 24 I

I 180 69 56 28 I

I 240 73 66 36 I

I 25 I

Disse frigørelsesprofiler viser tydeligt, at en forøgelse af mængden af belæg- I

ning påført harpikskomplekset forårsager en forøgelse af forsinkelse af læ- I

gemiddelfrigørelse. Sammenligning af frigørelsesprofilen opnået med en 10% - I

påført belægning af ethylcellulose med den profil, der blev opnået med sam- I

30 me mængde ethylcellulose plus plastificeringsmiddel som i eksempel II, an- I

tyder, at udeladelse af plastificeringsmidlet medfører større forsinkelse af I

lægemiddelfrigørelsen. I

21 DK 175659 B1

Eksempel V

! A. Fremstilling af phenylpropanolamin-Amberlite IRP-69®-kompleks med et ! phenylpropanolaminindhold på 44,7 vægtprocent.

5

Amberlite IRP-69® (H+-form) 1286 g

Phenylpropanolaminbase 1019 g

Harpiksen blev blandet med ca. 20 liter destilleret vand. Phenylpro-10 panolaminbasen blev tilsat under omrøring af blandingen. Omrøringen blev fortsat i 3 timer. Blandingen blev filtreret med en Buchner-tragt, og lægemid-del-harpikskagen, som blev tilbageholdt af filteret, blev vasket med ethanol (ca. 8 liter), indtil vaskevæskeme havde en ubetydelig absorbans ved 257 nm. Lægemiddel-harpikskomplekset, der var vasket fri for ubundet lægemid-15 del, blev bakketørret ved stuetemperatur. Analyse viste, at komplekset indeholdt 44,7 vægtprocent phenylpropanolamin. Det ubelagte kompleks udviste følgende frigørelser: % Phenylpropanolamin frigjort i

20 Tid (minutter) 0,1NHCI

15 91 30 94 60 99 120 104 25 180 103 B. Belægning af lægemiddel-harpikskomplekset fra (A) ovenfor:

Phenylpropanolamin-IRP-69®-kompleks fra (A) 2000 g 30 Ethylcellulose, N-10 300 g

Ethylacetat 5700 g

I DK 175659 B1 I

I I

i

Ethylcellulosen blev opløst i ethylacetatet under omrøring. Harpiks- I

komplekset blev anbragt i et i forvejen opvarmet belægningsapparat med I

flydende leje og fluidiseret med 70 °C indgangsluft. Belægningsopløsningen I

blev påført med en hastighed på 20-25 g/minut, indtil der var påført 6000 g. I

H 5 Fluidiseringen fortsattes med den opvarmede luft i yderligere 10 minutter ef- ^ I

ter afslutning af påføring af belægningsopløsningen. Frigørelsen fra det be- I

lagte kompleks er vist nedenfor I

I % Phenylpropanolamin frigjort i i I

I 10 Tid (minutter) 0.1NHCI I

I 15 24 I

I 30 27 I

I 60 42 I

I 120 46 I

15 180 53 I

I 240 65 I

I Frigørelsen af phenylpropanolamin er væsentligt forsinket i sammenligning I

I med frigørelsen fra det ubelagte kompleks og svarer meget til frigørelsen fra I

I. 20 pseudoephedrin-IRP-69®-komplekset belagt med samme mængde (15%) i I

I det foregående eksempel. I

I Eksempel VI I

25 A. Fremstilling af pseudoephedrin-Dow-harpikskompleks med et pseudo- I

I ephedrinindhold på 47,2 vægtprocent. I

I Dow XYS-40010.00®-harpiks (H+-form) 4312 g I

Pseudoephedrinbase 3814 g I

I 30 I

Harpiksen blev blandet med ca. 20 liter destilleret vand. Pseudo- I

I ephedrinbasen blev tilsat under omrøring af blandingen. Omrøringen blev I

I fortsat i 3 timer. Blandingen blev filtreret med en Biichner-tragt, og lægemid- I

h I

23 DK 175659 B1 del-harpikskagen, som blev tilbageholdt af filteret, blev vasket med ethanol (ca. 8 liter), indtil vaskevæskeme havde en ubetydelig absorbans ved 257 nm. Lægemiddel-harpikskomplekset, der var vasket fri for ubundet lægemiddel, blev bakketørret ved stuetemperatur. Analyse viste, at komplekset inde-5 holdt 47,2 vægtprocent pseudoephedrin. Dette ubelagte kompleks udviste følgende frigørelser: % Pseudoephedrin frigjort i

Tid (minutter) 0.1NHCI

10 15 84 30 88 60 90 120 90 180 91 15 B. Belægning af lægemiddel-harpikskomplekset fra (A) ovenfor:

Pseudoephedrin-harpikskompleks fra (A) 2000 g

Ethylcellulose, N-10 100 g 20 Ethylacetat 1900 g

Ethylcellulosen blev opløst i ethylacetatet under omrøring. Komplekset blev anbragt i et i forvejen opvarmet belægningspparat med flydende leje og flui-diseret med 70 °C indgangsluft. Belægningsopløsningen blev påført med en 25 hastighed på 20-25 g/minut, indtil der var påført 1000 g. En prøve på ca. 10 g af harpikskomplekset påført en belægning på 2,5 vægtprocent blev fjernet gennem en prøveudtagningsåbning. Påføring åf belægningsopløsningen blev genoptaget, indtil der var påført 2000 g. Frigørelserne fra disse belagte komplekser er angivet nedenfor.

I DK 175659 B1 I

I i

H % Pseudoephedrin frigjort i I

Tid (minutter) 0.1NHCI I

2.5% belægning 5.0% belægning I

I 5 15 22 5 I

I 30 24 7 ' I

I 60 34 12 I

I 120 44 19 I

U 180 53 23 I

I 10 240 25 I

I | Dette eksempel illustrerer den vellykkede påføring af en diffusions- I

| banrierebelægning på et lægemiddel-harpikskompleks, i hvilket harpiksen I

; kemisk er den samme som Amberlite IRP-69®-harpiks men har en anden I

I ; 15 fysisk form. Dow XYS-40010.00®-harpiksen, der anvendtes i dette eksempel, I

leveres som sfæriske partikler med en størrelse på fra 45 pm til 150 pm. På- I

føring af en 5% belægning af ethylcellulose medførte kraftig forsinkelse af I

I lægemiddelfrigørelsen. I

I 20 Nedenstående eksempel illustrerer virkningen på belægningsintegriteten, når I

lægemiddelindholdet i komplekser fremstillet med den sfæriske harpiks redu- I

ceres. I

I ' Eksempel VII I

I I 25 I

I A. Fremstilling af pseudoephedrin-Dow-harpikskompleks med et pseudo- I

ephedrinindhold på 33,0 vægtprocent. I

I Dow XYS-40010.00®-harpiks (H+-form) 1500 g I

I 30 Pseudoephedrin-Dow-harpikskompleks I

(46,4 vægtprocent pseudoephedrin) 3000 g I

i 25 DK 175659 B1

Harpiksen og lægemiddel-harpikskomplekset blev kombineret med 7,5 liter 0,1 N saltsyre. Blandingen fik lov åt henstå i 6 dage med lejlighedsvis omrøring. Supernatantvæsken blev fradekanteret, og lægemiddel-harpikskagen ΐ blev vasket fri for ubundet lægemiddel med vand og derpå med ethanol.

5 Komplekset blev derpå spredt ud på bakker og lufttørret ved stuetemperatur. Analyse viste, at komplekset indeholdt 33,0 vægtprocent pseudoephedrin.

i i De ubeiagte kompleks udviste følgende frigørelse: 10 % Pseudoephedrin frigjort i

Tid (minutter) 0.1N HCI

15 57 30 61 60 71 15 120 80 180 83 240 87 B. Belægning af lægemiddel-harpikskomplekset fra (A) ovenfor 20

Pseudoephedrin-Dow-harpikskompleks fra (A) 1000 g

Ethylcellulose, N-10 50 g

Ethylacetat 950 g 25 Ethylcellulosen blev opløst i ethylacetatet under omrøring. Komplekset blev anbragt i ét i forvejen opvarmet belægningspparat med flydende leje og flui-diseret med 70 °C indgangsluft. Belægningsopløsningen blev påført med en hastighed på 20-25 g/minut, indtil der var påført 500 g. En prøve på ca. 10 g af harpikskomplekset med 2,5 vægtprocent påført belægning blev fjernet 30 gennem en prøveudtagningsåbning. Påføring af belægningsopløsningen blev genoptaget, indtil der var påført 1000 g. Frigørelserne fra disse belagte komplekser er angivet nedenfor.

Η DK 175659 B1 I

I 26 I

% Pseudoephedrin frigjort i I

I Tid (minutter) 0.1NHCI I

2.5% belægning 5.0% belægning I

I 5 15 35 20 I

I 30 48 28 I

60 60 37 I

120 68 46 I

I 180 71 50 I

I 10 240 74 54 I

På trods af det lave lægemiddelindhold i dette kompleks var belægningen I

I effektiv med hensyn til at forårsage mindskelse af lægemiddelfrigørelsen. I

I 15 Eksempel VIII I

I A. Fremstilling af dextromethorphan-Dow-harpikskompleks med et dextro- I

I methorphanindhold på 56,2 vægtprocent. I

I 20 Dow XYS-40010.00®-harpiks (H+-form) 2000 g I

I Dextromethorphanbase 2478 g I

I Harpiksen blev sat til ca. 20 liter destilleret vand, som i forvejen var opvarmet I

I til 90-100 °C i en 70 liters glasreaktionsbeholder udstyret med en varmekap- I

I 25 pe, en omrører og en kondensator. Dextromethorphanbasen blev tilsat, og I

I blandingen blev omrørt i ca. 1 time under opretholdelse af den forhøjede I

temperatur, opvarmningen blev standset, og omrøringen blev fortsat, indtil I

I blandingen var afkølet til 40-50 °C. Indholdet i beholderen blev pumpet ind i I

I i en passende ikke-reaktiv plastbeholder og derpå filtreret med en Buchner- I

I 30 tragt. Lægemiddel-harpikskagen, der var tilbageholdt af filteret, blev vasket I

I . med ethanol (ca. 10 liter), indtil vaskevæskerne havde en ubetydelig absor- I

I bans ved 278 nm. Lægemiddel-harpikskomplekset, der var vasket fri for I

I ubundet lægemiddel, blev bakketørret ved stuetemperatur. Analyse viste, at I

H

27 DK 175659 B1 komplekset indeholdt 56,2 vægtprocent dextromethorphan. Det ubelagte læ-gemiddel-harpkskompleks gav følgende frigørelse af lægemidlet: % Dextromethorphan frigjort i

5 Tid (minutter) 0.1NHCI

15 24 30 33 60 44 120 56 10 180 63 B. Belægning af lægemiddel-harpikskomplekset fra (A) ovenfor:

Dextromethorphan-Dow-harpikskompleks fra (A) 2000 g 15 Ethylcellulose, N-50 119 g

Myvacet 9-40® 11 g

Ethanol 2470 g

Myvacet 9-40 blev opløst i ethanol. Der blev sat ethylcellulose til denne op-20 løsning, og blandingen blev omrørt, indtil ethylcellulosen var opløst. Harpikskomplekset blev anbragt i et i forvejen opvarmet belægningsapparat med flydende leje og fluidiseret med 70 °C indgangsluft. Belægningsopløsningen blev påført med en hastighed på 20-25 g/minut, indtil der var påført 700 g. En prøve på ca. 10 g af harpikskomplekset og med en påført belægning på 1,75 25 vægtprocent blev fjernet gennem en prøveudtagningsåbning. Påføring af belægningsopløsningen blev genoptaget med en kort standsning og prøveudtagning, efter at der var blevet påført 1760 g. Derpå fortsattes påføringen af belægning, indtil der var påført 2600 g belægningsopløsning. Frigørelserne fra disse forskelligt belagte komplekser er anført nedenfor.

30

I DK 175659 B1 I

I

Η I

Tid (minutter) % Dextromethorphan frigjort i I

I 0.1NHCI I

H 1.75% belægning 4.4% belægning 6.5% belægning I

15 8 7 4 I

5 30 11 9 6 I

I 60 19 15 11 I

120 33 28 19 I

180 41 35 25 I

10 Disse resultater viser, at alle belægningsomfang var effektive med hensyn til I

I , at forsinke frigørelsen af dextromethorphan, og at et stigende omfang be- I

I lægning forårsagede større forsinkelse af frigørelsen. I

Eksempel IX I

15 I

I Dette eksempel illustrerer anvendelse af opfindelsen i forbindelse med et I

belagt kompleks bestående af et anionisk lægemiddel bundet til en anionbyt- I

I terharpiks. Det anvendte lægemiddel var ibuprofen bundet som sin carboxy- I

I latanion. Harpiksen er Dow XYS-40013.00®, en anionbytterharpiks, som har I

I 20 en kvatemær funktionel ammoniumgruppe, og som tilføres i form af kugler I

I med en partikelstørrelse på fra ca. 50 pm til 150 pm. I

A. Fremstilling af ibuprofen-Dow-harpikskompleks med et ibuprofenindhold I

I på 29,6 vægtprocent: I

I 25 I

I Dow XYS-40013.00®-harpiks (OH'-form) 1240 g I

I Ibuprofen 766 g I

I Harpiksen blev blandet med ca. 3 liter ethanol. Ibuprofen blev tilsat under I

I 30 omrøring af blandingen. Blandingen fik lov at henstå i fire dage ved stuetem- I

I peratur. Den ethanoliske supernatant blev fradekanteret. Resten blev omrørt I

I med 3 liter frisk ethanol og fik lov at bundfælde sig. Den ethanoliske superna- I

I tant blev fradekanteret. Resten blev blandet med 3 liter ethanol, og opslæm- I

i ' i DK 175659 B1 29 ningen filtreret med en Buchner-tragt. Lægemiddel-harpikskagen, der blev tilbageholdt af filteret, blev vasket med ethanol, indtil vaskevæskerne havde en ubetydelig absorbans ved 264 nm. Lægemiddel-harpikskomplekset, der var vasket fri for ubundet lægemiddel, blev bakketørret ved stuetemperatur.

5 Analyse viste, at komplekset indeholdt 29,6 vægtprocent ibuprofen. Frigørelsen opnået med det ubelagte lægemiddel-harpikskompleks er vist nedenfor:

% Ibuprofen frigjort i 0.05M

Tid (minutter) phosphatpuffer, pH 7,2 10 15 32 30 38 60 45 120 48 180 49 15 300 50 B. Belægning af lægemiddel-harpikskomplekset fra (A) ovenfor:

Ibuprofen-Dow-harpikskompleks fra (A) 1000 g 20 Ethylcellulose, N-10 25 g

Ethylacetat 475 g

Ethylcellulose blev opløst i ethylacetat under omrøring. Lægemiddel-harpikskomplekset blev anbragt i et i forvejen opvarmet belægningsapparat 25 med flydende leje og fluidiseret med 70 °C indgangsluft. Belægningsopløsningen blev påført med en hastighed på 20-25 g/minut, indtil der var påført 500 g. Det belagte kompleks udviste følgende følgende frigørelse.

I DK 175659 B1 I

I I

% Ibuprofen frigjort i 0.05M I

H Tid (minutter) phosphatpuffer, pH 7,2 I

I 15 4 I

I 30 6 I

5 60 10 I

I 120 14 I I

180 18 I

I 300 24 I

H 10 Eksempel X I

A. Fremstilling af pseudoephedrin-Dow-harpikskompleks med et pseudo- I

ephedrinindhold på 47,25 vægtprocent: I

I 15 DowXYS-40010.00®-harpiks(H+-form) 6000 g I

Pseudoephedrinbase 5550 g I

B Harpiksen blev blandet med ca. 60 liter destilleret vand. Pseudo- I

ephedrinbasen blev tilsat under omrøring af blandingen. Omrøringen blev I

B 20 fortsat i 3 timer. Blandingen blev filtreret i tre portioner med Buchner-tragte, I

B og lægemiddel-harpikskageme, der blev tilbageholdt af filtrene, blev hver I

B især vasket med ethanol (ca. 8 liter), indtil vaskevæskerne havde en ubety- I

B delig absorbans ved 257 nm. Lægemiddel-harpikskomplekset, der var vasket I

B fri for ubundet lægemiddel, blev bakketørret ved stuetemperatur. Analyse I

25 viste, at komplekset indeholdt 47,25 vægtprocent pseudoephedrin. Frigørel- I

sen fra dette kompleks er vist nedenfor: I

31 DK 175659 B1 % Pseudoephedrin frigjort i

Tid (minutter) 0.1NHCI

15 84 30 88 5 60 88 120 90 180 ~ 90 240 91 10 B. Belægning af lægemiddel-harpikskomplekset fra (A) ovenfor:

Pseudoephedrin-Dow-harpikskompleksfra (A) 2000 g

Ethylcellulose, N-10 50 g 15 Ethylacetat 950 g

Ethylcellulosen blev opløst i ethylacetatet under omrøring. Komplekset blev i anbragt i et i forvejen opvarmet belægningsapparat med flydende leje og flui-diseret med 70 °C indgangsluft. Belægningsopløsningen blev påført med en 20 hastighed på 20-25 g/minut, indtil der var påført 1000 g. Der blev udført et andet belægningsgennemløb med en anden portion på 2000 g af komplekset fra (A) som beskrevet ovenfor. Der blev udført et tredie belægningsgennemløb som beskrevet ovenfor, men med følgende mængder af komplekset fra (A) og belægningsopløsning.

25

Pseudoephedrin-Dow-harpikskompleks fra (A) 3000 g * Ethylcellulose, N-10 75 g

Ethylacetat 1425 g 30

Frigørelsen opnået med hvert af disse belagte komplekser er vist nedenfor.

DK 175659 B1 I

I 32 I

1 i

% Pseudoephedrin frigjort i I

Tid (minutter) 0.1NHCI j I

: Belægnings- Belægnings- Belægnings- I

’ gennemløb 1 gennemløb 2 gennemløb 3 I

I 5 30 31 31 35 I

I 60 40 41 44 I

180 60 59 65 I

360 72 74 79 I

10 Frigørelsen fra det belagte kompleks fra belægningsgennemløb 3 i 0.05M I

I phosphatpuffer, pH 7,2, er vist nedenfor sammen med frigørelserne fra to I

blandinger af dette belagte kompleks med ubelagt kompleks fra (A). I

% i blanding % Pseudoephedrin frigjort i phosphatpuffer I

I 15 Belagt Ubelagt 15 min. 30 min. 60 min. 120 min. 180 min. 240 min. I

I 100 0 22 33 47 62 64 66 I

I 80 20 36 45 55 66 70 75 I

I 60 40 46 52 62 69 75 78 I

20 Disse resultater viser, at belægningsprocessen kan tilvejebringe belægnin- I

ger, som virker ensartet med hensyn til at styre frigørelsen af lægemiddel. I

I For det belagte kompleks fra belægningsgennemløb 3 blev der fundet god I

I overensstemmelse mellem frigørelsen i 0,1 N HCI og i phosphatpuffer med I

I pH 7,2. Evnen til at ændre frigørelsesprofilen med henblik på at tilvejebringe I

I 25 en belastningsdosis af lægemiddel er vist ved de resultater, der er opnået I

med blandingerne af belagte og ubelagte komplekser. I

I Eksempel XI I

I 30 En gelatinekapsel med hård skal til oral indgivelse ifølge den foreliggende I

I opfindelse blev fremstillet som følger: I

33 DK 175659 B1

Bestanddele Mænade

Belagt lægemiddel-harpikskompleks fra eks. Ill 276,9 mg

Lactose 280,3 mg

Magnesiumstearat 2,8 mg 5

Bestanddelene blev tørblandet og indkapslet i en nr. 1 gelatinekapsel med hård skal under anvendelse af metoder, som er kendte inden for fagområdet.

Eksempel XII

10

Der blev fremstillet en tablet til oral indgivelse som følger:

Bestanddele Mænade

Belagt lægemiddel-harpikskompleks fra eks. Ill 276,9 mg 15 Lactose 238,1 mg

Maltodextrin 50,0 mg I Croscarmelose 25,0 mg

Magnesiumstearat 5,0 mg 20 Lægemiddel-harpikskomplekset og lactosen blev tørblandet og derpå granuleret med en 10% vandig opløsning af maltodextrin. Det resulterende granulat blev tørret ved 45 °C natten over. Det tørre granulat blev formalet og blandet med croscarmelose og magnesiumstearat. Den resulterende pulverblanding blev komprimeret til 595 mg tabletter.

25

Eksempel XIII

Der blev fremstillet en tyggetablet til oral indgivelse som følger: 30 Bestanddele Mænade

Belagt lægemiddel-harpikskompleks fra eks. Ill 276,9 mg

Krystallinsk sorbitol 276,9 mg

Maltodextrin 55,5 mg

DK 175659 B1 I

I I

Magnesiumstearat 62,2 mg I

Farve- og smagsstof qs I

I Lægemiddel-harpikskomplekset og sorbitolet blev tørblandet og derpå granu- I

5 leret med en 10% vandig opløsning af maltodextrin. Det resulterende granu- I

lat blev tørret ved en temperatur på ca. 45 °C natten over. Det tørre granulat I

| blev formalet og blandet med de resterende bestanddele. Den resulterende I

Η | pulverblanding blev komprimeret til 615,5 mg tabletter secundum artem. I

I 10 Eksempel XIV I

I Der blev fremstillet en suspension til oral indgivelse som følger: I

I Bestanddele Mængde I

15 Saccharose 6000,0 mg I

I Xanthangummi 50,0 mg I

I Belagt lægemiddel-harpikskompleks fra eks. Ill 276,9 mg I

I Methylparaben 15,0 mg I

I Glycerol 500,0 mg I

I : 20 Polysorbat 80 0,2 mg I

I Smagsstof 12,0 mg I

I Farvestof 0,2 mg I

I Vand, renset qsad 10,0 ml I

I 25 Ovennævnte bestanddele blev kombineret til fremstilling af en suspension, I

I således at 10,0 ml ville bibringe et voksent menneske med behov for en så- I

I dan behandling pseudoephedrin svarende til 120 mg pseudoephedrin- I

I hydrochlorid, hvorved der tilvejebragtes dekongestion i 12 timer. ' I

Claims (13)

1. Farmaceutisk sammensætning på enhedsdosisform til peroral administration, kendetegnet ved, at den omfatter irregulært formede ionbyt- 5 terharpikspartikler med en ionbytningskapacitet på mindre end 6 milliækviva-lenter/g og med en partikelstørrelse på fra 10 til 500 pm, hvilke partikler har et farmakologisk aktivt lægemiddel bundet til sig, idet lægemidlet udgør mere end 38 vægtprocent af lægemiddel-harpikskomplekset, og at lægemiddel-harpikskomplekspartikleme efterfølgende og direkte er blevet belagt med fra 10 1,5 til 25 vægtprocent, men ikke 0,7/3 af en vandpermeabel diffusions barriere på basis af lægemiddel-harpikskompleksets vægt, og at sammensætningen tilvejebringer styret frigørelse af det aktive lægemiddel.

2. Farmaceutisk sammensætning ifølge krav 1,kendetegnet ved, at 15 de irregulært formede partikler har en størrelse på fra 35 pm til 150 pm.

3. Farmaceutisk sammensætning ifølge krav 2, kendetegnet ved, at de irregulært formede partikler har en størrelse på fra 40 pm til 80 pm. j 20 4. Farmaceutisk sammensætning ifølge krav 3, kendetegnet ved, at vægtforholdet mellem farmakologisk aktivt lægemiddel og harpiks ligger på fra 0,5:1 til 1,5:1. j

5. Farmaceutisk sammensætning ifølge krav 4, kendetegnet ved, at 25 vægtforholdet mellem farmakologisk aktivt lægemiddel og harpiks ligger på fra 0,8:1 til 1,5:1.

6. Farmaceutisk sammensætning ifølge krav 5, kendetegnet ved, at det farmakologisk aktive lægemiddel er udvalgt fra gruppen omfattende de- 30 hydrocholinsyre, diflunisal, ethacrynsyre, fenoprofen, furosemid, gemfibrozil, ibuprofen, naproxen, phenytoin, probenecid, sulindac, theophyllin, salicylsyre, acetylsalicylsyre, acetophenazin, amitriptylin, amphetamin, benztropin, biperiden, bromdiphenhydramin, brompheniramin, carbinoxamin, chlor- I DK 175659 B1 I I i cyclizin, chlorpheniramin, chlorphenoxamin, chlorpromazin, clemastin, do- I miphen, clonidin, codein, cyclizin, cyclobenzaprin, cyproheptadin, desipra- I I min, dexbrompheniramin, dexchlorpheniramin, dextroamphetamin, dextro- I methorphan, dicyclomin, diphemanil, diphenhydramin, doxepin, doxylamin, I 5 ergotamin, fluphenazin, haloperidol, hydrocodon, hydroxychloroquin, hydro- I I ' xyzin, hyoscyamin, imipramin, levepropoxyphen, maprotilin, meclizin, me- I penzolat, meperidin, mephentermin, mesorida’zin, methadon, methdilazin, I i methscopolamin, methysergid, metoprolol, nortriptylen, noscapin, nylindrin, I orphenadrin, papaverin, pentazocin, phendimetrazin, phentermin, phenyl- I 10 propanolamin, pyrilamin, tripelennamin, triprolidin, promazin, propoxyphen, I I propanolol, pseudoephedrin, pyrilamin, quinidin, scopolamin, dextro- I I methorphan, chlorpheniramin, codein, aminocapronsyre, aminosalicylsyre, I I hydromorphon, isoxsuprin, levorphanol, melphalan, morphin, nalidixinsyre og I i para-aminosalicylsyre samt blandinger deraf. I H II 15 I I 1 7. Farmaceutisk sammensætning ifølge krav 6, kendetegnet ved, at I I harpikspartikleme har en ionbytningskapacitet på mindre end 5,5 milliækviva- I I lenter/g. I I 20 8. Farmaceutisk sammensætning ifølge krav 7, kendetegnet ved, at I I vægtforholdet mellem farmakologisk aktivt lægemiddel og harpiks ligger på I I fra 1:1 til 1,5:1. I

9. Farmaceutisk sammensætning ifølge krav 8, kendetegnet ved, at I I 25 den vandpermeable diffusionsbarriere er udvalgt fra gruppen omfattende I ethylceilulose, methylcellulose og blandinger heraf. 1 Farmaceutisk sammensætning på enhedsdosisform til peroral indgivel- I se, kendetegnet ved, at den omfatter regulært formede ionbytterhar- I 30 pikspartikler med en ionbytningskapacitet på mindre end 6 milliækvivalen- ter/g og med partikelstørrelser på fra 10 til 500 pm, hvilke partikler har et I farmakologisk aktivt lægemiddel bundet til sig, idet lægemidlet udgør mere I end 30 vægtprocent af lægemiddel-harpikskomplekset, og at lægemiddel- I DK 175659 B1 harpikskompiekspartikleme efterfølgende og direkte er blevet belagt med fra I, 5 til 25 vægtprocent, men ikke 0,7/3 af en vandpermeabel diffusionsbarriere på basis af lægemiddel-harpikskompleksets vægt, og at sammensætningen tilvejebringer styret frigørelse af det aktive lægemiddel. 5 II. Farmaceutisk sammensætning ifølge krav 10, kendetegnet ved, at de regulært formede partikler har en størrelse på fra 35 pm til 150 pm.

12. Farmaceutisk sammensætning ifølge krav 11, kendetegnet ved, 10 at de regulært formede partikler har en størrelse på fra 40 pm til 80 pm.

13. Farmaceutisk sammensætning ifølge krav 12, kendetegnet ved, at vægtforholdet mellem farmakologisk aktivt lægemiddel og harpiks ligger på fra 0,4:1 til 1,5:1. 15

14. Farmaceutisk sammensætning ifølge krav 13, kendetegnet ved, at vægtforholdet mellem farmakologisk aktivt lægemiddel og harpiks ligger på fra 0,8:1 til 1,5:1.

15. Farmaceutisk sammensætning ifølge krav 14, kendetegnet ved, at det farmakologisk aktive lægemiddel er udvalgt fra gruppen omfattende dehydrocholinsyre, diflunisal, ethacrynsyre, fenoprofen, furosemid, gemfibrozil, ibuprofen, naproxen, phenytoin, probenecid, sulindac, theophyllin, salicylsyre, acetylsalicylsyre, acetophenazin, amitriptylin, amphetamin, benztropin, 25 biperiden, bromdiphenhydramin, brompheniramin, carbinoxamin, chlor-. cyclizin, chlorpheniramin, chlorphenoxamin, chlorpromazin, clemastin, clo- miphen, clonidin, codein, cyclizin, cyclobenzaprin, cyproheptadin, desipra-’ min, dexbrompheniramin, dexchlorpheniramin, dextroamphetamin, dextro methorphan, dicyclomin, diphemanil, diphenhydramin, doxepin, doxylamin, 30 ergotamin, fluphenazin, haloperidol, hydrocodon, hydroxychloroquin, hydro-xyzin, hyoscyamin, imipramin, levepropoxyphen, maprotilin, meclizin, me-penzolat, meperidin, mephentermin, mesoridazin, methadon, methdilazin, methscopolamin, methysergid, metoprolol, nortriptylen, noscapin, nylindrin, DK 175659 B1 I I I orphenadrin, papaverin, pentazocin, phendimetrazin, phentermin, phenyl- I propanolamin, pyrilamin, tripelennamin, triprolidin, promazin, propoxyphen, I propanolol, pseudoephedrin, pyrilamin, quinidin, scopolamin, dextro- I methorphan, chlorpheniramin, codein, aminocapronsyre, aminosalicylsyre, I H 5 hydromorphon, isoxsuprin, levorphanol, melphalan, morphin, nalidixinsyre og I para-aminosalicylsyre samt blandinger deraf. I

16. Farmaceutisk sammensætning ifølge krav 15, kendetegnet ved, I at harpikspartiklerne har en ionbytningskapacitet på mindre end 5,5 mil- I 10 liækvivalenter/g. I

17. Farmaceutisk sammensætning ifølge krav 16, kendetegnet ved, I I at vægtforholdet mellem farmakologisk aktivt lægemiddel og harpiks ligger på I I fra 1:1 til 1,5:1. I I 15 I

18. Farmaceutisk sammensætning ifølge krav 17, kendetegnet ved, I at den vandpermeable diffusionsbarriere er udvalgt fra gruppen omfattende I ethylcellulose, methylcellulose og blandinger heraf. I