DK175752B1

DK175752B1 - Flydende oralt farmaceutisk diclofenacpræparat og fremgangsmåde til fremstilling deraf

Info

Publication number: DK175752B1
Application number: DK198905615A
Authority: DK
Inventors: Heidi Affolter
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1988-11-10
Filing date: 1989-11-09
Publication date: 2005-02-07
Also published as: ZA898554B; AU4434389A; DK561589D0; KR0152983B1; JPH02178224A; NZ231320A; DK561589A; ATE87476T1; EP0373103A1; SA90100152B1; JP2894744B2; IL92190A0; IL92190A; CA2002472C; EP0373103B1; AU624190B2; PT92228B; IE893611L; KR910009253A; GR3007995T3

Description

DK 175752 B1

Den foreliggende opfindelse angår et vandigt, oralt farmaceutisk diclofenacpræparat samt en fremgangsmåde til fremstilling deraf.

> 5 Diclofenac med den kemiske betegnelse o-( 2,6-dichlorani- 1 ino) -phenyleddikesyre er et kendt kraftigt analgetikum og antirheumatikum og er eksempelvis beskrevet i US-patent-skrift nr. 3.558.690.

10 Der er gjort mange forsøg på at udvikle en vandig, individuel doserbar oral indgiftsform for dette virksomme stof. Den tilstræbte indgiftsform skal have en neutral eller behagelig smag og desuden have en tilfredsstillende lagerstabilitet, således at læger samt patienter får 15 mulighed for at anvende et hensigtsmæssigt alternativ til andre orale præparater.

Det er kendt, at diclofenac har en bitter smag og fremkalder en kradsende fornemmelse i halsen. Det er endvidere 20 en ulempe, at der ved dannelse af sædvanlige vandige orale opløsninger dannes tungtopløselige hydrater, der medfører udfældninger. Desuden er det kendt, at diclofenac især i sur opløsning cycliserer til l-(2,6-dichlorphenyl)-indo-lin-2-on. Tilsvarende vandige farmaceutiske diclofenac-.

25 formuleringer har derfor ikke tilstrækkelige lagerstabilitet og ville følgelig ikke opfylde kriterierne for registrering som lægemiddel.

Det er formålet med den foreliggende opfindelse at til-30 vejebringe et vandigt oralt farmaceutisk diclofenacpræparat, som ikke har de ovenfor omtalte ulemper.

Dette opnås med præparatet ifølge opfindelsen, der er ejendommeligt ved, at diclofenac foreligger i et pH-35 område på 2-3,5.

|

I DK 175752 B1 I

I il

I 1 I

I Ved anvendelse af sådanne vandige formuleringer eller I

I præparater har overraskende vist sig, at der især ikke I

I konstateres nogen prohibitiv indolinondannelse. Endvidere I

har sådanne præparater en behagelig smag og fremkalder I

5 ingen kradsende fornemmelse i halsen. I

Den foretrukne koncentration af aktivt stof i præparatet I

ifølge opfindelsen ligger mellem 0,5 og 10 vægt-%, især I

I mellem 1 og 5 vægt-%, forst og fremmest ved 1 vægt-%; I

B 10 I

Det her omhandlede pH-områ de ligger imellem 2 og 3,5, I

I fortrinsvis mellem 2,5 og 3,5, og det indstilles ved hjælp I

af kendte, farmaceutisk anvendelige syrer eller puffer- I

systemer. Som farmaceutiske anvendelige syrer kan I

15 eksempelvis nævnes carboxylsyrer, såsom eddikesyre, I

malonsyre, furmarsyre, maleinsyre, ravsyre, mælkesyre, I

vinsyre eller i første række citronsyre. Som eksempler på I

puffersystemer kan nævnes natriumcitrat/HCl-puffer eller I

citronsyre/phosphatpuffer. I

I 20 I

Tilsvarende applikationsformer for suspensionen ifølge I

opfindelsen er dråber, miksturer, saft eller sirup, som I

også kan anvendes på dosisenhedsform. I

25 De omhandlede præparater kan endvidere indeholde farma- I

I ceutisk anvendelige hjælpe- og tilsætningsstoffer, eksem- I

I pelvis konserveringsmidler, antioxidanter, aromastoffer, I

H farvestoffer, sødemidler, suspensionsstabilisatorer I

I og/eller fugtemidler. I

I 30 I

Som konserveringsmidler, der beskytter mod mikroorganisme- I

I angreb, kan anvendes benzoesyre eller salte deraf, såsom I

I natrium-, kalium- eller calciumsalte, 4-hydroxybenzoesyre- I

1 estere, såsom 4-hydroxybenzoesyremethyl-, -ethyl- eller I

35 -propylester (PHB-ester), phenoler, såsom tert-butyl-4- I

methoxy- eller 2,6-di-tert-butyl-4-methyl-phenol, phenyl- I

3 DK 175752 B1 lavalkanoler, benzylalkohol, 4-chlor- eller 2,4-dichlor-benzylalkohol, 2-phenylethanol eller 3-phenylpropanol, chlorhexidindiacetat eller -digluconat, thiabendazol, 5 endvidere nitrofural, kvaternære ammoniumhalogenider, såsom alkoniumbromid, benzalkoniumchlorid, cetrimonium-bromid, phenododeciniumbromid eller cetylpyridinium-chlorid, eller i første række sorbinsyre, f.eks. i en mængde på fra ca. 0,01 til ca. 0,1 vægt-%.

10 Egnede antioxidationsmidler, som skal hæmme de oxidative processer, er eksempelvis sulfiter, såsom alkalimetalsul-fiter, -hydrogensulfiter eller -pyrosulfiter, f.eks. de tilsvarende natrium- eller kaliumsalte, thiodipropionsyre, thioglycol, thiomælkesyre, glutathion, fortrinsvis dog 15 cystein, ascorbinsyre og estere deraf, f.eks. ascorbin-syremyristat, -palmitat eller -stearat, eller gallussyre-estere, såsom galluspropyl-, -octyl- eller -dodecylester, f.eks. i en mængde på fra ca. 0,01 til ca. 0,1 vægt-%. Der kan eventuelt også anvendes synergister, såsom citronsyre, 20 citraconsyre, phosphorsyre eller vinsyre.

Til forbedring af smagen kan der som aromastoffer eksempelvis anvendes etheriske olier, især olier fra frugter, såsom appelsin-, pomerans-, mandarin- eller citronolie, og endvidere sukkerkulør.

25 Egnede farvestoffer er eksempelvis indigotin I (blå), amaranth (rød), gulorange S (orange), tartrazin XX (gul) eller chlorofyl (grøn).

Som sødemidler, der f.eks. i sirupper foreligger i høj koncentration, kan eksempelvis anvendes sukker, såsom 30 mono- eller disaccharider, f.eks. D-glucose, D-fructose, D-xylose, maltose eller saccharose, polyoler, såsom glycerol, dulcitol, mannitol, sorbitol eller xylitol, eller kunstigesødestoffer, såsom saccharin eller det tilsvarende natrium-, kalium- eller calciumsalt, cyclamat

I DK 175752 B1 I

I I

H

li I

eller det tilsvarende natrium- eller calciumsalt, aspartam I

eller acesulfam eller dets kaliumsalt, endvidere dulcln I

eller ammonlumglycyrrhlzlnat. I

I 5 Formålet med stabilisatortilsætningen til suspensionerne I

er at sikre, at de indtagne enkeltdoser har en konstant I

I koncentration af aktivt stof. Tilsvarende stabilisatorer I

H er f.eks. uorganiske stabilisatorer til suspensioner, I

f.eks. kolloide silikater med stort aluminium- og magne- I

10 siumindhold, såsom bentoniter, veegum eller gelwhite, I

I kolloidt kiselsyre, f.eks. "Aerosil"® (Degussa), I

I "Cabosil"® (Cabot), organiske stabilisatorer, f.eks. I

I. kvældemidler, såsom alginater, f.eks. natriumalginat, I

kaliumalginat eller propylenglycolalginat, gummi arabicum, I

I 15 tragant, karaya-gummi, sterculia-gummi, carageenan, I

I guargummi eller agar, syntetiske eller halvsyntetiske I

I kvældemidler, f.eks. 1,2-epoxidpolymerer, især ethylen- I

I oxidhomopolymerer med en polymerisationsgrad på ca. 2000 I

til ca. 100.000, der eksempelvis forhandles under navnet I

20 "Polyox"® (Union Carbide), fortrinsvis kvældbare cellulo- I

seethere, f.eks. methyl- eller ethylcellulose, hydroxy- I

ethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropy1- I

methylcellulose, methyl- eller ethylhydroxyethylcellulose, I

carboxymethylcellulose eller et alkalimetalsalt deraf I

25 eller mikrokrystallinsk cellulose, eller vandopløselige I

polyvinylforbindelser, såsom polyvinylacetat, polyvinyl- I

alkohol eller polyvinylpyrrolidon.

Stabilisatorerne kan fordelagtigt være tilsat fugtemidler. I

Egnede fugtemidler er eksempelvis sulfosuccinater, såsom I

30 dihexyl-, dioctyl- eller diamylsuccinat, sulfonater eller I

sulfater, f.eks. Na-alkylnaphthalensulfonat, .fedtalkohol- I

sulfonater eller fedtalkoholpolyglycolethersulfater, I

fedtsyrepolyglycolestere, f.eks. polyethylenglycolstearat, I

polyglycolestere af C(8-18)-fedtsyrer, fedtalkoholpoly- I

35 glycolethere, f.eks. lauryl-, cetyl, stearyl- eller oleyl- I

alkoholpolyglycolether eller cetylstearylalkoholpolygly- I

5 DK 175752 B1 colether, polyfedtsyreester-polyglycolethere,. f.eks. polyethylenglycolsorbitanmonolaurat, -monopalmitat, -mono-stearat eller -monooleat, glycerolfedtsyreesterpolygiy-colethere eller pentaerythritol-fedtsyrepolyglycolethere, ^ saccharoseestere, f.eks. saccharosemono- eller -distearat eller saccharosemonopalmitat, ethoxy lerede planteolier, f.eks. ethoxyleret ricinusolie eller hydrogeneret eller ethoxyleret ricinusolie, eller blokpolymerisater, såsom polyoxyethylen-polyoxypropylen-polymerer.

10 '

De omhandlede vandige orale farmaceutiske diclofenacpræ-parater fremstilles afhængigt af applikationsformen eksempelvis som beskrevet i det følgende.

15 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man suspenderer diclofenac i vand, indstiller pH-værdien ved hjælp af syre eller et puffersystem og eventuelt tilblander farmaceutisk anvendelige hjælpe- og tilsætningsstoffer 20

Man kan eksempelvis starte med at indarbejde hjælpe- og tilsætningsstofferne i vandet eventuelt under opvarmning, f.eks. i et temperaturområde fra ca. 20 til ca. 100°C. I dette grundlag suspenderes derefter det aktive stof. Blan-22 dingsrækkefølgen for komponenterne i præparatet ifølge opfindelsen er dog ikke kritisk.

Til fremstilling af sirupper sættes eksempelvis suspensionsmidlet og den tilsvarende suspensionsstabilisator til 2Q vandet. Derefter indarbejdes sødemiddel samt eventuelt konserveringsmiddel, antioxidanter, aromastoffer og/eller j farvestoffer, eventuelt under opvarmning, f.eks. i et tem peraturområde fra ca. 50 til ca.lOO’C. Derpå suspenderes det aktive stof i mediet.

Det omhandlede vandige orale farmaceutiske præparat kan eksempelvis anvendes til behandling af smertetilstande og inflammatoriske processer.

35

I DK 175752 B1 I

I 6 I

Opfindelsen angår især også de i eksemplerne beskrevne I

præparater og fremstillingsmåder. I

Opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de efterfølgende I

H 5 eksempler I

Eksempel 1 I

Sirup indeholdende 1 vægt-% diclofenac. I

B ίο I

S ammensætning I

B Diclofenac (fri syre) 1,00 g I

B Hydroxyethylcellulose ("Natrosol®"250G) 0,50 g I

15 Cellulose og natriumcarboxymethylcellulose I

B ("Avicel®" RC591) 1,20 g I

Sorbitolopløsning 25,00 g I

I Sorbinsyre 0,05 g I

I Vitamin C 0,10 g I

20 Citronsyre 0,20 g I

Saccharin-natrium 0,06 g I

I Vand demineraliseret 71,89 g I

100,00 g I

I pH-værdi: 2,9 I

I I

I Fremstilling . I

X vandet suspenderes "Avicel"® ved hjælp af en hurtigtgå- I

I ende blander, hvorpå der under blanding tilsættes I

30 "Natrosol®”, og blandingen henstår til kvældning i ca. 1 I

I time. Der tilsættes sorbitolopløsning og sorbinsyre, og I

under omrøring opvarmes til ca. 85CC. Efter afkøling til I

stuetemperatur opløses vitamin C, citronsyre og saccharin I

i nævnte rækkefølge i blandingen under omrøring. Ved hjælp I

35 af blanderen suspenderes det aktive stof, hvorpå I

blandingen til sidst afluftes. : I

Eksempel 2 DK 175752 B1 7

Sirup indeholdende 1% diclofenac.

5

Diclofenac (fri syre) 1,0 g

Saccharose 40,0 g

Agar-pulver 0,3 g

Sorbinsyre 0,1 g 2Q Vitamin C 0,1 g

Citronsyre 1 AQ 0,2 g

Dinatriumphosphat 2 AQ 0,08 g

Citronaroma 0,1 g

Vand demineraliseret 58,12 g 15 100,00 g pH-værdi: 3,2

Fremstilling 2o Vandet opvarmes til ca. 90eC, hvorpå sorbinsyren opløses deri. Derpå drysses agarpulver til opløsningen under dispergering med en hurtigtgående blander. Blandingen henstår derefter i ca. 30 minutter ved 90®C til kvæld-ning. Derpå tilsættes saccharosen, som opløses under 25 omrøring. Efter afkøling til ca. 40°C tilsættes og opløses citronsyre, dinatriumphosphat og vitamin C i nævnte rækkefølge. Efter tilsætning af aromastoffet udrives det aktive stof med en lille mængde af grundlaget, hvorpå denne blanding fordeles i resten af grundlaget.

30 ; 35

I DK 175752 B1 I

Eksempel 3 I

Mikstur indeholdende 1% diclofenac. I

Diclofenac (fri syre) 1,0 g I

Hydroxyethylcellulose ("Natrosol®"250G) 0,5 g I

Cellulose og natriumcarboxymethylcellulose I

i ("Avicel®" RC591) 1,2 g I

! 10 Sorbinsyre 0,1 g I

Vitamin C 0,1 g I

Citronsyre 1 AQ 0,2 g I

Saccharin-natrium 0,05 g I

Dinatriumphosphat 2 AQ 0,08 g I

15 Citronaroma 0,1 g I

Vand demineraliseret 97,16 g I

100,00 g I

pH-værdi: 3,2 I

20 Fremstilling I

I 50 g vand dispergeres "Avicel"® ved hjælp af en hurtigt- I

gående blander, hvorpå der under blanding tilsættes I

"Natrosol"®, og blandingen henstår i ca. 1 time til kvæld- I

25 ning. Resten af vandet (47,16 g) opvarmes til ca. 60eC, og I

sorbinsyren opløses deri. Efter afkøling til 40®C I

tilsættes og opløses saccharin-natrium, citronsyre, I

dinatriumphosphat og vitamin C i nævnte rækkefølge. Denne I

opløsning blandes med "Aviel"®-dispersionen. Efter I

30 tilsætning af aromastoffet udrives det aktive stof med en I

lille del af grundlaget, hvorpå denne blanding fordeles i I

resten af grundlaget. I

DK 175752 B1 9

Eksempel 4

Dråber indeholdende 1% diclofenac.

5

Diclofenac (fri syre) 1,0 g "Meyprogat" 150 (guargummi) 0,5 g

Sorbitolopløsning 50,0 g

Sorbinsyre 0,1 g 10 Vitamin C 0,1 g

Citronsyre 1 AQ 0,2 g

Dinatriumphosphat 1 AQ 0,08 g

Citronaroma 0,1 g

Vand demineraliseret 47,92 g 15 100,00 g pH-værdi: 3,1 Fremstilling 20 Vandet opvarmes til ca. 90°C, hvorpå sorbinsyren opløses deri. Derpå inddrysses "Mayprogat", og der foretages dis-pergering med en hurtigtgående blander. Derefter henstår blandingen i ca. 30 minutter ved 90°C til kvældning, hvorpå sorbitolopløsningen tilsættes. Efter afkøling til 25 ca. 40°C tilsættes 6g opløses citronsyre, dinatriumphosphat og vitamin C under omrøring. Efter tilsætning af aromastoffet udrives det aktive stof i en lille del af ! grundlaget, og denne blanding fordeles derefter i resten af grundlaget.

30 35

I DK 175752 B1 I

I io I

H Eksempel 5 I

I Sirup indeholdende 1 vægt-% Diclofenac. I

I 5 I

I Diclofenac (fri syre) 1,00 g I

I Hydroxyethylcellulose ("Natrosol®"250G) 0,50 g -I

I Cellulose og natriumcarboxymethylcellulose I

I ("Avicel®" RC591) 1,20 g I

I 10 Sorbitolopløsning 25,00 g I

Sorbinsyre 0,05 g I

I Vitamin C 0,60 g I

I Citronsyre 1,00 g I

I Saccharin-natrium 0,06 g I

Hi 15 Vand demineraliseret 70,59 g I

I I 100,00 g I

Η i pH-værdi: 2,3 I

H Fremstilling I

I 20 I

Η I vandet suspenderes "Avicel"® med en hurtigtgående I

H blander, hvorpå der under blanding tilsættes "Natrosol"®, I

H og blandingen henstår i ca. 1 time til kvældning. Derpå I

tilsættes sorbitolopløsning og sorbinsyre, og der opvarmes I

25 under omrøring til ca. 85°C. Efter afkøling til stuetempe- I

ratur opløses under omrøring vitamin C, citronsyre og I

saccharin i nævnte rækkefølge. Med blanderen suspenderes I

det aktive stof deri, hvorpå blandingen til sidst I

afluftes. I

I

I 35 I

DK 175752 B1 11

Eksempel 6

Sirup indeholdende 1 vægt-% diclofenac.

5

Diclofenac (fri syre) 1,00 g

Hydroxyethylcellulose ("Natrosol®"250G) 0,50 g

Cellulose og natriumcarboxymethylcellulose ("Avicel®" RC591) 1,20 g 10 Sorbitolopløsning 25,00 g

Vitamin C 0,60 g I Citronsyre 1,00 g

Methylparaben 0,12 g

Propylparaben 0,05 g j 15 Saccharin-natrium 0,06 g

Vand demineraliseret 70,49 g I

100,00 g pH-værdi: 3,0 20 Fremstilling i - I vandet suspenderes "Avicel"® med hurtigtgående blander, hvorpå der under blanding tilsættes "Natrosol"®, og blandingen henstår i ca. 1 time til kvældning. Derpå 25 tilsættes sorbitolopløsning og sorbinsyre, og blandingen opvarmes under omrøring til ca. B5°C. Efter afkøling til stuetemperatur tilsættes og opløses vitamin C, citronsyre og saccharin under omrøring. Med blanderen suspenderes det aktive stof, hvorpå blandingen til sidst afluftes.

30 i i 35

Claims

1. Vandigt oralt farmaceutisk diclofenacpræparat, kende- I tegnet ved, at diclofenac foreligger på suspenderet form I I 5 i et pH-område fra 2 til 3,5. I

2. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at I koncentrationen af aktivt stof udgør fra 0,5 til 10 vægt- I I I I 10 I

3. Præparat ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at pH- I I området ligger mellem 2,5 og ca. 3,5. I

4. Præparat ifølge krav 3, kendetegnet ved, at pH-værdien I 15 indstilles med citronsyre. I

5. Præparat ifølge krav 3, kendetegnet ved, at pH-værdien I indstilles med citronsyre/phosphat-puffer. I I 20

6. Præparat ifølge et af kravene 1-5, kendetegnet ved, at I det indeholder farmaceutisk anvendelige hjælpe- og I I tilsætningsstoffer valgt blandt konserveringsmidler, I antioxidanter, aromastoffer, farvestoffer, sødemidler, I suspensionsmidler og fugtemidler. I I : I

7. Præparat ifølge krav 6, kendetegnet ved, at det som I konserveringsmiddel indeholder benzoesyre eller salte I I deraf, 4-hydroxybenzoesyreestere, phenoler, phenyllavalka- I noler, kvaternære ammoniumhalogenider eller sorbinsyre. I I 30 I

8. Præparat ifølge krav 7, kendetegnet ved, at det I indeholder sorbinsyre. I

9. Præparat ifølge krav 6, kendetegnet ved, at det som I I 35 antioxidant indeholder cystein, ascorbinsyre eller estere I H deraf eller en gallussyreester. I DK 175752 B1

10. Præparat if elge krav 9, kendetegnet ved, at det indeholder ascorbinsyre.

11. Præparat ifølge krav 6, kendetegnet ved, at det som 5 sødemiddel indeholder et mono- eller disaccharid, en polyol eller et kunstigt sødestof. i

12. Præparat ifølge krav 6, kendetegnet ved, at det som suspensionsstabilisator indeholder kolloide silikater med 10 stor aluminium- og magnesiumindhold, kolloid kiselsyre, kvældemidler, kvældbare celluloseethere, carboxymethyl-cellulose eller et alkalimetalsalt deraf, mikrokrystal-linsk cellulose eller vandopløselige polyvinylfor-bindelser. 15

13. Præparat ifølge krav 12, kendetegnet ved, at det indeholder hydroxyethylcellulose og/eller cellulose og natriumcarboxymethylcellulose eller agar eller guargummi.

14. Præparat ifølge et af kravene 1-13 i form af dråber, mikstur, saft eller sirup.

15. Præparat ifølge krav 14, på dosisenhedsform.

16. Fremgangsmåde til fremstilling af et vandigt oralt farmaceutisk diclofenacpræparat ifølge et af kravene 1-15, kendetegnet ved, at man suspenderer diclofenac i vand, indstiller pH-værdien ved hjælp af syre eller et puffersystem og eventuelt tilblander farmaceutisk anvendelige 30 hjælpe- og tilsætningsstoffer.

17. Fremgangsmåde til fremstilling af et vandig oralt farmaceutisk diclofenacpræparat kendetegnet ved, at man suspenderer diclofenac i et pH-område på 2-3,5 og 35 eventuelt tilblander farmaceutisk anvendelige hjælpe- og tilsætningstoffer.