DK175982B1 - Farmaceutisk præparat til transdermal systemisk administration af et farmakologisk aktivt middel, fremgangsmåde til fremstilling af et præparat og anvendelse af et polyacrylat til fremstilling af et lægemiddel - Google Patents
Farmaceutisk præparat til transdermal systemisk administration af et farmakologisk aktivt middel, fremgangsmåde til fremstilling af et præparat og anvendelse af et polyacrylat til fremstilling af et lægemiddel Download PDFInfo
- Publication number
- DK175982B1 DK175982B1 DK200401790A DKPA200401790A DK175982B1 DK 175982 B1 DK175982 B1 DK 175982B1 DK 200401790 A DK200401790 A DK 200401790A DK PA200401790 A DKPA200401790 A DK PA200401790A DK 175982 B1 DK175982 B1 DK 175982B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- active agent
- polymer
- skin
- drug
- tizanidine
- Prior art date
Links
- 229960000488 tizanidine Drugs 0.000 title abstract description 12
- XFYDIVBRZNQMJC-UHFFFAOYSA-N tizanidine Chemical compound ClC=1C=CC2=NSN=C2C=1NC1=NCCN1 XFYDIVBRZNQMJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 12
- UUOJIACWOAYWEZ-UHFFFAOYSA-N 1-(tert-butylamino)-3-[(2-methyl-1H-indol-4-yl)oxy]propan-2-yl benzoate Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1OCC(CNC(C)(C)C)OC(=O)C1=CC=CC=C1 UUOJIACWOAYWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 9
- 229960001035 bopindolol Drugs 0.000 title abstract description 8
- ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N Ketotifene Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CC(=O)C2=C1C=CS2 ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 7
- YNNUSGIPVFPVBX-NHCUHLMSSA-N clemastine Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CCO[C@@](C)(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNNUSGIPVFPVBX-NHCUHLMSSA-N 0.000 title abstract description 7
- 229960004958 ketotifen Drugs 0.000 title abstract description 7
- KPJZHOPZRAFDTN-ZRGWGRIASA-N (6aR,9R)-N-[(2S)-1-hydroxybutan-2-yl]-4,7-dimethyl-6,6a,8,9-tetrahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@H](CO)CC)C2)=C3C2=CN(C)C3=C1 KPJZHOPZRAFDTN-ZRGWGRIASA-N 0.000 title abstract description 6
- 229960002881 clemastine Drugs 0.000 title abstract description 6
- 229960001186 methysergide Drugs 0.000 title abstract description 6
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 title 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 77
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 48
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 39
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 39
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 27
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 18
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims description 17
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 claims description 14
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 9
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 claims description 9
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 claims description 8
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 3
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 abstract description 11
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 46
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 26
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 21
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 14
- -1 salt anions Chemical class 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 8
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 8
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 5
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 5
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 4
- ZWUKMNZJRDGCTQ-UHFFFAOYSA-N Tizanidine hydrochloride Chemical compound Cl.ClC=1C=CC2=NSN=C2C=1NC1=NCCN1 ZWUKMNZJRDGCTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- DTPCFIHYWYONMD-UHFFFAOYSA-N decaethylene glycol Polymers OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO DTPCFIHYWYONMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 229960002388 tizanidine hydrochloride Drugs 0.000 description 4
- FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N (z)-1-[(z)-octadec-9-enoxy]octadec-9-ene Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 3
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002313 adhesive film Substances 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 3
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 3
- 229940074047 glyceryl cocoate Drugs 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920003149 Eudragit® E 100 Polymers 0.000 description 2
- 229920003155 Eudragit® RL 100 Polymers 0.000 description 2
- 229920003159 Eudragit® RS 100 Polymers 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 2
- MMOXZBCLCQITDF-UHFFFAOYSA-N N,N-diethyl-m-toluamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=CC(C)=C1 MMOXZBCLCQITDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000806 elastomer Substances 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- BARWIPMJPCRCTP-CLFAGFIQSA-N oleyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC BARWIPMJPCRCTP-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 2
- 229940066675 ricinoleate Drugs 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- KPJZHOPZRAFDTN-JFIBYHEFSA-N (6ar)-n-(1-hydroxybutan-2-yl)-4,7-dimethyl-6,6a,8,9-tetrahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)CC(C=2)C(=O)NC(CO)CC)C2)=C3C2=CN(C)C3=C1 KPJZHOPZRAFDTN-JFIBYHEFSA-N 0.000 description 1
- FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 1-hexadecoxyhexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCCCCCC FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLMXUUQMSMKFMH-UZRURVBFSA-N 2-hydroxyethyl (z,12r)-12-hydroxyoctadec-9-enoate Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCCO XLMXUUQMSMKFMH-UZRURVBFSA-N 0.000 description 1
- HBTAOSGHCXUEKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n,n-dimethyl-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 HBTAOSGHCXUEKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 1
- JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N Aldoclor Chemical class C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC=NS2(=O)=O JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- LDOONRJGLKHGJI-UHFFFAOYSA-N Bopindolol malonate Chemical compound OC(=O)CC(O)=O.C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1OCC(CNC(C)(C)C)OC(=O)C1=CC=CC=C1 LDOONRJGLKHGJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XTJFFFGAUHQWII-UHFFFAOYSA-N Dibutyl adipate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCC(=O)OCCCC XTJFFFGAUHQWII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004820 Pressure-sensitive adhesive Substances 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 150000000047 abietol derivative Chemical class 0.000 description 1
- 230000037374 absorbed through the skin Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229960004883 bopindolol hydrogen malonate Drugs 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- PMGQWSIVQFOFOQ-YKVZVUFRSA-N clemastine fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CN1CCC[C@@H]1CCO[C@@](C)(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 PMGQWSIVQFOFOQ-YKVZVUFRSA-N 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940031578 diisopropyl adipate Drugs 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- YMBNBZFZTXCWDV-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCCO.OCC(O)CO YMBNBZFZTXCWDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M fumarate(1-) Chemical compound OC(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 229940100242 glycol stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- YNQQEYBLVYAWNX-WLHGVMLRSA-N ketotifen fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CC(=O)C2=C1C=CS2 YNQQEYBLVYAWNX-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-M malonate(1-) Chemical compound OC(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000037368 penetrate the skin Effects 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920006267 polyester film Polymers 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- NFMZSVGMSKKROM-UHFFFAOYSA-N propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CC(C)=O.CC(C)=O.CC(C)=O NFMZSVGMSKKROM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGSFNCRAZOCNDJ-UHFFFAOYSA-N propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CC(C)=O YGSFNCRAZOCNDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- WBHHMMIMDMUBKC-QJWNTBNXSA-M ricinoleate Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C/CCCCCCCC([O-])=O WBHHMMIMDMUBKC-QJWNTBNXSA-M 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 1
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
DK 175982 B1
Den foreliggende opfindelse angår et farmaceutisk præparat til trans-dermal systemisk administration af farmakologisk aktive midler som angivet i krav 1 med fordelagtige udførelsesformer angivet i krav 2-4. Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstilling af et sådant 5 præparat som angivet i krav 5 samt en anvendelse af et polyacrylat som angivet i krav 6.
Der har været foreslået mange farmaceutiske præparater til forlænget transdermal administration af farmakologisk aktive midler i det syste-10 miske kredsløb. Disse omfatter i almindelighed i det væsentlige et fast reservoir eller en matrix fremstillet af en fast polymer eller gel indeholdende det farmakologisk aktive middel dispergeret deri. På den ene side af lægemiddel reservoiret er der en belægning, der er uigennemtrængelig for lægemidlet, og på den anden side er der en beskyttende 15 afrivningsstrimmel, der fjernes før anvendelse. Belægningen kan være større end lægemiddelreservoiret og kan nær sine kanter have et klæbende lag for at holde på den beskyttende afrivningsstrimmel, og, når denne er fjernet, at klæbe enheden til huden. Endvidere eller alternativt kan der på reservoiret være anbragt et lægemiddelperme-2ø abelt klæbende lag for at holde på den beskyttende afrivningsstrimmel og klæbe enheden til huden. I nogle forslag har lægemiddel reservoiret en lægemiddelpermeabe! reguleringsmembran eller -anordning bundet til sig, gennem hvilken det farmakologisk aktive middel passerer, med henblik på at regulere det aktive middels gennemtrængningshastighed, __ fx for at forhindre dosisfald ("dose dumping").
2o
Ved anvendelse efter at afrivningsstrimlen er blevet fjernet, klæbes enheden på huden, og det farmakologisk aktive middel passerer fra lægemiddel reservoiret til huden. Der har været foreslået mere kompli-30 cerede systemer for at forbedre det farmakologisk aktive middels gennemtrængningshastighed gennem huden. Imidlertid giver de fleste systemer ikke en tilstrækkelig gennemtrængningshastighed for det farmakologisk aktive middel, eller de har andre ulemper. Før nærværende ansøgnings prioritetsdato var de transdermale farmaceutiske 35 præparater til systemisk administration af lægemidler, der var kommercielt tilgængelige i bred målestok, begrænset til farmakologisk aktive midler, der eksisterer i væskeform, fx scopolamin eller nitro- 2 DK 175982 B1 glycerin, og som i alle tilfælde let trænger gennem huden.
Der er således behov for nye måder at angribe spørgsmålet vedrørende transdermal påføring af faste og flydende farmakologisk aktive 5 midler under anvendelse af systemer med reguleret afgivelse.
Opfindelsen kan anvendes i forbindelse med det farmakologisk aktive middel bopindolol, 4-(2-benzoyloxy-3-tert.butylaminopropoxy)-2-me-thylindol, en β-blokker, som er kendt til oral administration, fx ved 10 behandling af hypertension, og methysergid, (9,10-didehydro-N-[l-(hydroxy methyl )propyl]-l,6-d i methylergolin-8-carboxamid), en kendt serotoninantagonist, fx til profylakse af migræne.
Disse aktive midlers gennemtrængning af huden kan observeres ved 15 standardtests in vitro eller in vivo.
Én in Wtro-test er den velkendte diffusionstest, der kan udføres i overensstemmelse med principperne beskrevet i GB 2098865 A og af T.J. Franz i J. Invest. Der mat oi 6H, 1975, s. 194-195. Opløsninger 20 indeholdende det aktive middel i umærket eller radioaktivt mærket form påføres på den ene side af isolerede stykker intakt menneskehud eller hud fra hårløse rotter og med et areal på ca. 2 cm2. Den anden side af huden er i kontakt med fysiologisk saltvandsopløsning. Mængden af aktivt middel i saltvandsopløsningen måles på konventionel 25 måde, fx ved HPLC eller spektrofotometriske teknikker eller ved at bestemme radioaktiviteten.
Ved anvendelse af rottehud observeres der fra de aktive midler typisk en gennemtrængningsflux på 0,1-10 yg/cm2/time i løbet af 24 30 timer.
I almindelighed er der til påføring fx bag øret indiceret en mængde bopindolol eller methysergid på fra ca. 1 til 6 mg, fx 5 mg i en dosis til 1-3 dage.
De aktive midler kan indgives i ethvert flydende eller fast transdermalt farmaceutisk præparat, fx som beskrevet i Remington's Pharmaceutical 1 35 3 DK 175982 B1
Sciences, 16th Edition, Mack; Sucker, Fuchs and Spieser, Phar-maceutische Tecnnologie, 1. udg., Springer, og i GB 2098865 A eller DE-OS 3212053. Præparatet er bekvemt i form af en viskos væske, salve eller fast matrix. Det aktive middel kan være inkorporeret i et 5 plaster.
Det har nu vist sig, at de ovennævnte aktive midler, bopindolol og methysergid, samt de farmakologisk aktive midler tizanidin, ketotifen og clemastin med fordel kan administreres transdermalt fra et 10 lægemiddelreservoir omfattende en polyacrylatpolymer indeholdende kationiske estergrupper og med det farmakologisk aktive middel dispergeret i sig.
Tizanidin, ketotifen og clemastin har tidligere været beskrevet til 15 transdermal administration. GB 2098865 A beskriver topiske mikro-emulsioner, der indeholder disse farmakologisk aktive midler. Mikro-emulsionerne skal påføres huden som en creme.
Tizanidin er et kendt myotonolytisk middel, fx til behandling af lokale 20 muskelkramper såsom rheumatiske smerter og spastiske tilstande.
Opfindelsen angår anvendelsen af disse aktive midler i en hydrofil polymer til fremstilling af et transdermalt lægemiddel egnet til systemisk administration af det aktive middel gennem intakt hud.
25
De hydrofile polymerer optager vand og er permeable for vand, fx fugt fra huden, selv om polymererne kan være uopløselige i vand. Polymererne kan kvælde og medføre frigørelse af en stor mængde farmakologisk aktivt middel, hvilket fører til en høj koncentrationsgradient af 30 farmakologisk aktivt middel mellem hudoverfladen og stratum corneum j ved en pH-værdi på fra 4 til 7, fortrinsvis ved hud-pH, fx 5,5. Hvis det ønskes, kan de være opløselige i organiske opløsningsmidler. Eksempler på egnede polymerer omfatter polyacrylamid og copolymerer deraf, polyvinylpyrrolidon (PVP), vinylacetat-vinylalkohol-copolymerer, poly-35 vinylalkohol (PVA) og derivater deraf, ethylcellulose og andre cellulose- og stivelsesderivater.
4 DK 175982 B1
Polymeren har fortrinsvis en gennemsnitlig molekylvægt pi ca.
50.000 - ca. 300.000 Daltons såsom 100.000-200.000 Daltons, og er fortrinsvis filmdannende.
5 Hydrofile polyacrylater er foretrukne polymerer. Acrylatet kan være substitueret, fx et methacrylat. De kan være kommercielt tilgængelige acrylat-methacrylat-copolymerer. Nogle af eller alle syregrupperne kan være esterificeret, fx med alkylgrupper såsom methyl- eller ethyl-grupper. Fortrinsvis kan mindst 2% af alkylgrupperne indeholde po-10 lære substituenter, fx en hydroxygruppe.
Det har vist sig, at polyacrylater indeholdende kationiske funktionelle grupper er særligt foretrukne.
15 Opfindelsen angår farmaceutiske præparater til transdermal systemisk administration af farmaceutisk aktive midler gennem intakt hud, hvor det aktive middel er i et reservoir indeholdende en polyacrylatpolymer indeholdende kationiske estergrupper.
20 Opfindelsen angår også anvendelsen af et polyacrylat indeholdende kationiske estergrupper til fremstilling af et lægemiddel egnet til transdermal systemisk administration af et farmakologisk aktivt middel gennem en patients intakte hud.
25 Eksempler på kationiske grupper omfatter dialkylaminoalkylgrupper, fx dimethylaminoalkylgrupper.
Specielt foretrukne kationiske grupper omfatter kvaternære ammoniumgrupper, fortrinsvis en tri(alkyl)aminoalkylgruppe. Eksempler på 30 sådanne grupper er trimethylaminoethylestergrupper.
Polyacrylatet kan indeholde nogle carboxylsyregrupper i fri form eller saltanioner, fx chloranioner, med henblik på at afbalancere de kationiske grupper.
Forholdet mellem kationiske grupper og neutrale grupper er fortrinsvis fra 1:10 til 1:50, fx fra 1:20 til 1:40.
35 5 DK 175982 B1
Polymererne har fortrinsvis et alkalital (defineret på en måde analogt med syretallet) på fra ca. 10 til ca. 200 mg KOH pr. g polymer, fx 10-30 mg KOH pr. g polymer.
® Eksempler på kommercielt tilgængelige polymerer af denne type omfatter: 1) Polymerer af acrylat- og methacrylatestere indeholdende neutrale methyl- og ethylestergrupper og kationiske trimethylaminoethylester-grupper. Der er chloridioner til stede. Gennemsnitlig molekylvægt 150.000 Daltons. Viskositet (20°C) maksimum 15 cP. Brydningsindeks 1,380-1,385. Massefylde 0,815-0,835 g/cm1. Forhold mellem kationiske estergrupper og neutrale alkylgrupper 1:20, hvilket giver et alkalital ^ på 28,1 mg KOH pr. g polymer (Eudragit® RL 100 tilgængeligt fra Rohm, Darmstadt, Vesttyskland) eller 1:40, hvilket giver et alkalital på 15,2 mg KOH pr. g polymer (Eudragit® RS 100, også tilgængeligt fra Rohm).
20 2) Polymer af methacrylatestere indeholdende kationiske trimethylami- noethylestergrupper og andre neutrale C^^-alkylestergrupper. Chloridioner er til stede. Gennemsnitlig molekylvægt 150.000. Viskositet (20°C) 10 cP. Brydningsindeks 1,38. Massefylde 0,815. Alkalital på 180 mg KOH pr. g polymer (Eudragit® E 100, også tilgængeligt fra 25 Rohm).
Lægemiddel reservoiret kan indeholde plasticen ngs- og/eller blødgø-ringsmidler, fortrinsvis hudkompatible tensider, fx for at give enheden fleksibilitet, og/eller for delvist eller fuldstændigt at opløse det 30 farmakologisk aktive middel i reservoiret.
Eksempler på additiver omfatter: 35 6 DK 175982 B1 1) Polyoxyethylenfedtalkoholethere. Alkoholen kan fx være en Ci2_ig-alkohol. HLB-Værdien kan fx være fra 10 til 18. Et foretrukket eksempel er polyoxyethylen-(10)-oleylether. En egnet ether kan have en viskositet (25®C) på ca. 100 cP, et storkningspunkt på ca.
5 16°C, en HLB-værdi på 12,4 og et syretal på maksimum 1,0 (Brij® 97 tilgængeligt fra Atlas Chemie, Vesttyskland).
2) Polyoxyethylensorbitanfedtsyreestere. Fedtsyren kan fx være en Ci2_ig"fedtsyre. HLB-Værdien kan fx være fra 10 til 18. Et fore- 10 trukket eksempel er polyoxyethylen-(20)-sorbitanmonooleat, fx Tween® 80 tilgængeligt fra Atlas Chemie, Vesttyskland.
3) Polyoxyethylen-(5-40)stearinsyreestere, fx Myrj® tilgængeligt fra Atlas Chemie, Vesttyskland.
15 4) Polyoxyethylenglycolfedtalkoholethere, fx polyethylenglycol-(6-25)-cetylether, glycerolpolyethylenricinoleat, glycerolpolyethylenglycolste-arat (mærket Cremophor® tilgængeligt fra BASF, Vesttyskland).
20 5) Polyoxyethylenglycoler med molvægt fra 200 til 600 Daltons, fx 300 eller 400 Daltons.
6) Estere af poly(2-7)ethylenglycolglycerolether med mindst én hy-droxygruppe og en aliphatisk (C6.22)carboxylsyre, fx polyethylenglycol- 25 (7)-glycerylcocoat, fx Cetiol® HE, fra Henkel, Vesttyskland.
7) Adipinsyre-lavere alkylestere, fx di-n-butyladipat og diisopropyl-adipat.
30 8) Glycerolpolyethylenglycolricinoleat, fx produktet af 35 mol ethy- lenoxid og ricinusolie, fx mærket Chremophor® EL tilgængeligt fra BASF, Vesttyskland.
9) Triacetin-(1,2,3).
Mængden og arten af det nødvendige additiv vil afhænge af en række faktorer, fx tensidets HLB-værdi og den nødvendige fleksibilitet af 35 7 DK 175982 B1 enheden. Overraskende nok påvirker mængden af additiv ikke i signifikant grad polyacrylatets evne til at danne film. I almindelighed er vægtforholdet mellem tensid og hydrofil polymer fra 1:10 til 5:1, fx 1:10 til 1:3.
5 Lægemiddel reservoiret kan indeholde hudgennemtrængningsfremmende midler, fx 1 -dodecylazacycloheptan-2-on(azon) og N, N-diethyl-m-tolu-amid (DEET).
10 Mængden og arten af tilstedeværende hudgennemtrængningsfremmende midler og/eller additiver vil afhænge af en række faktorer. I almindelighed vil vægtforholdet mellem hudgennemtrængningsfremmende middel og hydrofil polymer være fra ca. 1:1 til 1:10. Mængden af tensid og/eller hudgennemtrængningsfremmende middel er fortrinsvis fra ca.
15 3 til ca. 50 vægtprocent, fortrinsvis 20-40 vægtprocent af det farma ceutiske præparat.
Hvis det ønskes, kan lægemiddelreservoiret indeholde en hydrofob elastomer, fx en syntetisk harpiks. Sådanne harpikser er almindelige 20 inden for plasterteknikken. Egnede harpikser omfatter ikke-kvældbare acrylatharpikser. Disse kan, hvis det ønskes, være klæbende. Vægtforholdet mellem hydrofil polymer og harpiks kan fx være fra 1:0,5 til 1:10. Harpiksen kan indeholde modifikatorer, extendere, fx med et blødgøringspunkt på ca. 50-100°C. Sådanne extendere kan have 25 klæbende eller blødgørende egenskaber. Eksempler på sådanne extendere omfatter harpikssyrer, glyceryl- og phthalatestere af harpikssyrer, hydrogeneret abietylalkohol og dens phthalatestere. Exten-derne kan fx være til stede i en mængde på fra 5 til 40 vægtprocent af harpiksen.
30
Der kan i polyacrylatpolymeren være dispergeret et hvilket som helst farmakologisk aktivt middel, der er i stand til at trænge gennem huden. Den indikation, for hvilken det aktive middel anvendes, er ikke kritisk. Det foretrækkes, at den daglige transdermale dosis for 35 sådanne midler er mindre end 20 mg pr. dag, fx mindre end 10 ml pr. dag.
8 DK 175982 B1
Det aktive middel til anvendelse i et hvilket som helst af de ovenfor nævnte farmaceutiske præparater kan være i fri form, fx fri baseform, eller i farmaceutisk acceptabel sal tform, fx farmaceutisk acceptabel syreadditionssaltform.
5 Sådanne syreadditlonssaltformer omfatter hydrogenmalonatet, hydro-genmaleinatet, hydrogenfumaratet, hydrochloridet, tartratet etc. Et fast aktivt middel har fortrinsvis en gennemsnitlig partikeldiameter på fra 30 til 50 pm.
10
Det aktive middel kan være delvist suspenderet og/eller delvist opløst i reservoiret. Det kan være dispergeret så fint, at det for det blotte øje resulterer i en jævn homogen film.
15 De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen er nyttige til systemisk administration af farmakologisk aktive midler gennem intakt hud, således som det indiceres ved standardtests in vitro og in vivo.
Frigørelsen af aktivt middel fra de farmaceutiske præparater kan fx 20 følges ved, at mængden af aktivt middel, der frigøres ved rystning af det farmaceutiske præparat i 0,9% NaCI-opløsning ved 37°C ved en omrørerhastighed på ca. 120 omdrejninger pr. minut, bestemmes fx ved ultraviolet spektroskop!.
25 Gennemtrængningen af det aktive middel gennem isoleret rotte- og menneskehud kan følges ved den velkendte diffusionstest udført i overensstemmelse med de principper, der fx er beskrevet i GB 2098865 A og i T.J. Franz, J.invest.Dermatol. £4, 1975, s. 191-195.
De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen påføres på den ydre 30 side af isolerede stykker af rotte- eller menneskehud med et areal på ca. 2 cm*. Rottehuden er hårløs. Den anden side vaskes kontinuerligt · med fysiologisk saltvandsopløsning. Mængden af aktivt middel i saltvandet bestemmes på konventionel måde, fx HPLC. Derefter kan gennemtrængningsfluxen over 24 timer bestemmes, og, om ønsket, 35 fluxen ved den stationære tilstand. Gennemtrængningsfluxhastigheden er af størrelsesordenen 1-10 yg/cmVtime.
DK 175982 B1 i | 9 i i
Alternativt kan det aktive middels gennemtrængen følges in vivo ved at påføre det farmaceutiske præparat på intakt hud, fx på brystet, | ryggen, armen eller bag ved øret, på en forsøgsperson og måle i mængden af aktivt middel i blodet.
5
De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen kan anvendes til de samme indikationer, som er kendt til oral eller intravenøs administration. Mængden af farmaceutisk aktivt middel, der skal administreres, vil afhænge individuelt af de farmaceutiske præparaters læge-10 middelfrigørelsesegenskaber, lægemiddelgennemtrængningshastigheden observeret ved tests in vitro og in vivo, det aktive middels styrke, [ i størrelsen af hudkontaktområdet, den del af kroppen, til hvilken j »
enheden klæbes, og den ønskede virkningsvarighed. Mængden af I
i aktivt middel og det farmaceutiske præparats areal etc. kan bestem-15 mes ved sædvanlige biotilgængelighedstests, der sammenligner blodniveauerne af det aktive middel efter administration af det aktive middel i et farmaceutisk præparat ifølge opfindelsen på intakt hud og j blodniveauer af aktivt middel observeret efter oral eller intravenøs administration af en terapeutisk virksom dosis af det farmakologisk 20 aktive middel.
Hvis den daglige dosis af et lægemiddel til oral administration er givet, vil valget af en egnet mængde lægemiddel, der skal inkorporeres i et transdermalt præparat ifølge opfindelsen, afhænge af det aktive middels farma kokinetiske egenskaber, deriblandt førstepas-sagevirkningen; den mængde lægemiddel, der kan absorberes gennem huden fra den relevante matrix for et givet påføringsområde og inden for et givet tidsrum; og den tid, i hvilken præparatet skal påføres.
Således kan et lægemiddel med en høj førstepassagevirkning kræve en 30 relativt lav mængde i det transdermale præparat sammenlignet med den orale daglige dosis, eftersom førstepassagevirkningen vil blive undgået. På den anden side frigøres i almindelighed maksimalt kun ca.
50% af lægemidlet i matrixen gennem huden inden for en 3-dages periode.
35
De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen har i almindelighed fx et effektivt kontaktareal af lægemiddelreservoiret på huden på fra ca.
i i j 10 DK 175982 B1 1 til ca. 50 cm2, fortrinsvis ca. 2-20 cm2 og er beregnet til at være påført i 1-7 dage, fortrinsvis 1-3 dage.
Eksempler på repræsentative doser er: 5 1) Tizanidin En dosis på 20 mg i en flade på ca. 10 cm2, som skal administreres én gang for hver 3 dage til systemisk behandling af rheumatiske smerter og muskelkramper.
10 2) Bopindolol En dosis på 1-10 mg i en flade på 10 cm2, der skal administreres én gang over 3 på hinanden følgende dage i hver uge til behandling af hypertension.
15 3) Clemastin En dosis på ca. 1-20 mg i en flade på ca. 10 cm2, der-skal administreres én gang for hver 3 dage, til behandling af allergier, fx høfeber.
4) Ketotifen En dosis på ca. 1-20 mg i en flade på ca. 10 cm2, 20 der skal administreres én gang for hver 3 dage, til profylakse af astma.
5) Methysergid En dosis på ca. 1-10 mg i en flade på 10 cm2, der skal administreres én gang for hver 3 dage, til 25 profylakse af migræne og intervalbehandling af migræne.
De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen kan fremstilles på konventionel måde ved at dispergere eller opløse et hensigtsmæssigt 30 farmakologisk aktivt middel i et hydrofilt lægemiddelreservoir.
Vægtforholdet mellem farmakologisk aktivt middel og hydrofil polymer kan variere inden for vide grænser. Vægtforholdet kan fx være tilstrækkeligt til at give en overmætning af det farmakologisk aktive 35 middel i lægemiddelreservoiret. I almindelighed er vægtforholdet fra ca. 1:10 til ca. 1:1.
11 DK 175982 B1
Fx i tilfældet tizanidin kan mængden være fx fra 10 til 40 vægtprocent, såsom 15-30 eller 20-25 vægtprocent.
Hvis lægemiddel reservoiret ikke i sig selv er klæbende, kan der 5 anvendes et trykfølsomt klæbemiddel til at klæbe lægemiddel reservoiret til intakt hud. Der kan anvendes et hvilket som helst konventionelt klæbemiddel, fx et polyacrylat. Laget kan påføres lægemiddel reservoiret og have en tykkelse på fra ca. 1 til ca. 200 ym, fortrinsvis 10-100 ym. Hvis det klæbende lag er tyndt nok, vil det farmakolo-10 giske middel passere gennem' det. Alternativt kan det klæbende lag påføres på kanterne af et ydre dække for lægemiddel reservoiret, og det ydre dække kan klæbes til den intakte hud, hvorved lægemid-I del reservoiret holdes i tæt kontakt med den intakte hud.
15 Lægemiddel reservoiret kan fremstilles på konventionel måde, fx i et klæbende plaster eller en lap. Hvis det er en polymermatrix, kan det fremstilles ved at dispergere eller opløse det farmakologisk aktive middel i en opløsning af polymeren og andre additiver i et flygtigt organisk opløsningsmiddel, fx ethanol, methylenchlorid eller acetone.
20 Der dannes en film ved at sprede dispersionen eller opløsningen over det ydre beskyttende dække. Den våde film kan have en tykkelse på ca. 0,05-0,5 mm, fx fra 0,1 til ca. 0,3 mm. Filmen får lov at tørre, fx ved stuetemperatur eller svagt forhøjet temperatur under 50°C. Lægemiddel reservoiret kan være bygget op i serier af lag, idet et 25 eventuelt klæbende lag tilvejebringes i det sidste lag.
De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen kan fremstilles på en for hudgennemtraengende farmaceutiske præparater konventionel måde. Fig. 1 på tegningen viser skematisk et tværsnit gennem lagene 30 på et repræsentativt farmaceutisk præparat ifølge opfindelsen. Fig. 2 på tegningen viser skematisk et tværsnit gennem en anden udførelsesform, fx i form af en bandage eller et plaster. På figurerne 1 og 2 er der flere lag a*d, og i tilfældet fig. 2 er der et yderligere lag e.
Laget a er et medicinsk dække fremstillet af fx polyester/aluminium-35 laminatfolie. Lag b er en spærrefolie, fx aluminiumfolie. Hvis det ønskes, kan denne udelades. Lag c kan være fremstillet af 1-10 Ig af et lægemiddelreservoir. Lægemiddelreservoiret er en homogen 12 DK 175982 B1 dispersion af partikler af aktivt middel eller en opløsning af aktivt middel i en polymermatrix. Lag d kan være et klæbende lag. I én udførelsesform (ikke vist) kan laget d udstrække sig mellem de ydre kanter af lag a og lag e. Alternativt kan laget e udelades helt. Lag a 5 kan strække sig rundt om lagene b-d i fig. 2. Lag e er et beskyttende afrivningslag, der er klæbet til det klæbende lag samt til kanterne af dæklaget a.
Ved anvendelse rives et eventuelt beskyttende lag af, og enheden 10 klæbes på intakt hud.
I følgende eksempler er alle temperaturer ukorrigerede. Alle mængder er i vsgtdele, medmindre andet er angivet.
15 Detaljer for komponenterne er angivet i "Lexicon fϋr Pharmazie, Kos-metic und angrenzende Gebiete” af H.P. Fiedler, 2. udgave, Cantor Aulendorf, Vesttyskland eller fra de relevante fabrikanter.
I følgende eksempler har de anførte betegnelser den herunder anførte 20 betydning: PAM Aminpolymer RL: Kationisk polyacrylat/methacrylat-poly- mer som defineret ovenfor under be tegnelsen EUDRAGIT® RL 100.
25 PAM Aminpolymer RS: Kationisk polyacrylat/methacrylat-poly- mer som defineret ovenfor under be tegnelsen EUDRAGIT® RS 100.
30 PAM Aminpolymer E: Kationisk polymethacrylat-polymer som defineret ovenfor under betegnelsen EUDRAGIT® E 100.
35 13 DK 175982 B1
Polyoxyethylen(10)-oleylether: BRIJ® 97 som defineret ovenfor. Glycerolpolyethylenglycol(35)-ricinoJeat = Cremophor® EL som defineret ovenfor.
Polyoxyethylen(20)-sorbitanmonooleat = Tween® 80 som defineret 5 ovenfor.
Polyethylen(7)-glycolglycerylcocoat = Cetiol® HE som defineret ovenfor.
Syntetisk acrylatharpiks er et selvtværbindende acrylat af mærket 10 Durotack 280-2416, der er tilgængeligt fra Delft National Chemie,
Zutphen, Holland og fås som en lysegul opløsning, der som opløsningsmiddel indeholder 57% ethytacetat, 32% ethanol, 9% hexan, 2% methanol: faststofindhold 41%, viskositet (Brookfield) = 2100-6000 mPas, plasticitet (Williams) ± 3 mm, massefylde 0,94, flammepunkt 15 0,94.
EKSEMPEL A
Fremstilling af farmaceutisk præparat indeholdende en hydrofil poly-20 mer
Sammensætning
Farmakologisk aktivt middel 20%
Hydrofil polymer 40% 25 Tensid 40% 1,2 g hydrofil polymer opløses i 3 g acetone eller ethanol eller et andet hensigtsmæssigt flygtigt organisk opløsningsmiddel under omrøring i 1-2 timer. Der tilsættes 0,6 g farmakologisk aktivt middel og 30 1,2 g tensidblødgører. Blandingen omrøres kraftigt i 5-20 minutter ved hjælp af en high speed-omrører, hvilket giver en viskos masse.
Massen spredes som en film oven på en aluminiseret polyesterfolie (tykkelse 23 vm) under anvendelse af konventionelt apparatur, fx et 35 Erichsen-filmapparat model 411/150. Massen spredes hen over folien med en hastighed på 18 mm/sekund til dannelse af en film med en tykkelse på 0,2 mm i våd tilstand.
14 DK 175982 B1
Filmen får lov at tørre ved stuetemperatur i løbet af 4-6 timer. Den resulterende hydrofile polymerlægemiddelmatrix vejer 8,5 mg pr. cm2 og indeholder 1,7 mg aktivt middel pr. cm2.
5 En yderligere film af et acrylatklæbemiddel (Rohm Pharma 7708/47) påføres derefter oven på lægemiddeipolymermatrixen J form af et tyndt lag (tykkelse 0,1 mm) på analog måde.
Aluminiumsfolien skæres derefter op i stykker med et areal på 10 cm2.
10
Medmindre andet er angivet, opbygges lægemiddelmatrixen ud fra ét filmlag. Den kan, hvis det ønskes, bygges op som mere end ét lag.
Frigørelsen af aktivt middel måles in vitro ved standardhuddiffusions-15 tests gennem frisk isoleret hårløs rottehud. Rottehudstykket anbringes i et Franz-diffusionskammer, jfr. T.J. Franz, J. Invest. Dermatoi 64, (1975), s. 191-195. Receptorfasen pumpes kontinuerligt, og hver time udtages der prøver, der måles med hensyn til indhold af aktivt middel under anvendelse af HPLC. Afprøvningen varer 24 timer, og 20 der måles gennemtrængningsfluxen over 24 timer (i det følgende betegnet "flux") og, hvis det ønskes, en flux ved ligevægtstilstand efter en henfaldstid på 3-10 timer.
25 EKSEMPEL 1
Tizanidin præparat
Fremstilles som beskrevet i eksempel A med en sammensætning af 30
Tizanidin-hydrochlorid 20% PAM Aminpolymer RL 40%
Polyoxyethylen-10-ofeylether 40% 35 15 DK 175982 B1
Gennemtrængningshastighed for aktivt middel i rottehud:
Gennemtrængningsflux t ~ 0,0145 mg/cm2/time Total gennemtrængning - ~ 0,290 mg/cm2 ca. 21,46% ® Rest målt i plaster ca. 47% EKSEMPEL 2 10 Tizanidinpræparat
Fremstilles analogt med det i eksempel A beskrevne med en sammensætning af ^ Tizanidin-hydrochlorid 1,144 g PAM Aminpolymer RL 1,928 g
Polyoxyethylen-10-oleylether 1,928 g
Det aktive middel opløses i 5 g ethanol som opløsningsmiddel.
20
Spredningshastighed 6 mm/sekund
Tykkelse af våd film 0,25 mm
Koncentration af aktivt middel i film 2,6 mg/cm2
Der er ingen klæbende acrylatfilm til stede.
25
Gennemtrængningshastighed af aktivt middel gennem rottehud:
Gennemtrængningsflux =8,5 yg/cm2/time Flux ved ligevægtstilstand = 16,2 yg/cm2/time.
30
Ved en klinisk afprøvning blev et stykke på 2 cm2 af præparatet påført på venstre underarm, og efter 12, 24 og 36 timer blev det tilbageværende tizanidinindhold i stykket bestemt.
35 Fluxhastighed = 5,1 yg/cmVtime.
16 EKSEMPEL 3 DK 175982 B1
Fremstilles som beskrevet i eksempel 2 under anvendelse af methylen-chlorid som opløsningsmiddel i stedet for ethanol. Sammensætning: 5
Tizanidin-hydrochlorid 1,144 g PAM Aminpolymer RL 1,928 g
Polyoxyethylen-10-oleylether 1,628 g Triacetrn (1,2,3 ) 0,250 g 10
Gennemtrængningshastighed gennem rottehud:
Gennemtrængningsflux ® 10,4 yg/cm2/time.
^ Ved en klinisk afprøvning blev et stykke på 2 cm2 påført som i eksempel 2.
Gennemtrængningsflux = 4,9 yg/cm2/time.
20 EKSEMPEL 4
Farmaceutisk tizanidinprsparat 25 Fremstilles analogt med det i eksempel 2 beskrevne.
Spredningshastighed = 18 mm/sekund Tykkelse af våd film: 0,2 mm Koncentration af aktivt middel: 1,7 mg/cm2 30 Der påføres et klæbende acrylatfilmlag som i eksempel A.
Gennemtrængningshastighed gennem rottehud.
Gennemtrængningsflux = 14,5 yg/cm2/time 35 Flux ved ligevægtstilstand = 30,8 yg/cm2/time.
i i EKSEMPEL 5 17 DK 175982 B1
Farmaceutiske tiza nidi npræparater 5 Tensidet i eksempel 2 erstattes med en ækvivalent mængde af i) Polyethylenglycol 300 ii) Glycerolpolyethylenglycol-(35)-ricinoleat iii) Polyoxyethylen-(20)-$orbitanmonooleat 10 iv) Azon og/eller PAM aminpolymer RL erstattes med PAM aminpolymer RS eller PM aminpolymer E.
15 20 i 25 30 35 EKSEMPEL 6-8 18 DK 175982 B1
Farmaceutiske clemastinpræparater 5 Følgende præparater fremstilles analogt med eksempel 2.
Eksempel 6 7 8 -jQ Clemastin-hydrogenfumarat 1 g 1,34 g 1 g PAM Aminpolymer RL 2 g PM Aminpolymer E - 2,41 g 2,66 g
Polyoxyethylen-(10)-oleylether 2 g 1,25 g
Polyethylenglycol 300 - - 1,34 g 15
Opløsningsmiddel Acetone Acetone CH^OH
Opløsningsmiddelmængde (g/- g tør film) 0,6 0,5 2,0
Tykkelse af våd film (mm) 0,2 0,15 0,3
Spredningshastighed (mm/sek.) 6 6 6
Acrylatklæbefilm (tykkelse af våd film) 0,15 ingen ingen
Gennemtrængning af aktivt middel gennem isoleret rottehud Gennemtrængningsf lux (vg/cmVtime) 1,3 4,5 3,2
Flux ved ligevægtstilstand (pg/cmVtime) 10 12 8,6 30 35 EKSEMPEL 9-12 19 DK 175982 B1
Farmaceutiske bopindololpræparater 5 v Følgende præparater fremstilles analogt med eksempel 2
Eksempel 9 10 11 12 10 Bopindolol-hydrogenmalonat 1,275 g 1,275 g -
Bopindolol, fri base - - 1,0 g 1,0 g PAM Aminpolymer RL 1,225 g 1,225 g - PM Aminpolymer E - 2,665 g 2,665 g
Polyoxyethylen-(10)-oleylether - 0,25 g 1,335 g - 15 Polyethylen-(9)-glycol- glycerylcocoat ... 1,335 g
Azon 2,5 g 2,25 g -
Opløsningsmiddel CH2C l2 CH2CI2 CHgOH CHgOH
20 Opløsningsmiddelmængde (g/- g tør film) 1,0 1,0 4,0 4,0
Tykkelse af våd film (mm) 0,25 0,25 0,3 0,3
Sprednings hastighed (mm/sek.) 6 6 6 6 25 Acrylatklæbefilm (tykkelse af våd film) ingen ingen ingen ingen
Gennemtrængning af aktivt middel gennem isoleret rottehud 2Q Gennemtrængningsflux (pg/cmVtime) 1,7 4,0 11,1 8,6
Flux ved ligevægtstilstand (vg/cmVtime) 5,7 12,5 59,0 33,0 35 EKSEMPEL 13-16 20 DK 175982 B1
Farmaceutiske ketotifenpræparater 5 Følgende præparater fremstilles analogt med eksempel 2
Eksempel 13 14 15 16
Ketotifen-hydrogenfumarat 0,5 g 0,5 g ^ Ketotifen, fri base - - 1,0 g 1,0 g PAM Aminpolymer RL - - 2,0 g 2,0 g PM Aminpolymer E 2,5 g 2,5 g -
Polyoxyethylen- (20) -sorbi- tanmonooletat - - - 2,0 g
Polyethylenglycol 300 - 2,0 g -
Polyethylenglycol-(7)- glycerylcocoat 2,0 g - 2,0 g
Opløsningsmiddel acetone acetone acetone acetone 20 Tykkelse af våd film (mm) 0,2 0,2 0,2 0,2
Spredningshastighed (mm/sek.) 6 6 6 6
Acrylatklæbefilm ingen ingen ingen ingen 25 Gennemtrængning af aktivt middel gennem isoleret rottehud 6,8 8,5 4,0 2,8
Gennemtrængningsflux (yg/cmVtime)
Flux ved ligevægtstilstand 30 (jig/cmVtime) 10,0 15,0 18,0 12,0
EKSEMPEL B
35 På en måde analog med den i eksempel A beskrevne fremstilles et farmaceutisk præparat uden et klæbende acrylatlag. Lægemiddelmatrixen er baseret på en elastomer.
21 DK 175982 B1
Bl B2 Vægt (g/m*) 80 79
Tizanidin-hydrochlorid (mg/10 cm*) 15,00 14,81
Tizanidin, fri base 17,16 16,95 5 Syntetisk acrylatharpiks (vægtdele) 50 50 PAM Aminpolymer RL (vægtdele) 50 PM Aminpolymer E (vægtdele) 50
Polyethylenglycol 400 2% 2% 10 In vitro data, frigørelse af aktivt middel i mg/10 cm* 2 timer 14,36 19,48 4 timer 15,78 22,22 ! 8 timer 17,33 24,03 24 timer 22,57 28,98
Claims (6)
1. Farmaceutisk præparat til transdermal systemisk administration af farmakologisk aktive midler, kendetegnet ved, at det farmakologisk 5 aktive middel er i et reservoir, der omfatter en polyacrylatpolymer indeholdende kationiske estergrupper.
2. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at polymeren er en a cry la t/methacrylat-polymer. 10
3. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at polymeren indeholder trimethytaminoethylestergrupper.
4. Præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet 15 ved, at det er i form af et klæbende plaster eller lap omfattende a) et dæklag, c) et lægemiddelreservoir omfattende 1-10 lag af en homogen dispersion af partikler af aktivt middel eller en opløsning af aktivt middel i en polymermatrix, og d) et klæbende lag, idet reservoiret c) er anbragt mellem lagene a) og d). 20
5. Fremgangsmåde til fremstilling af et farmaceutisk præparat til transdermal administration, kendetegnet ved, at man dispergerer et farmaceutisk aktivt middel i en polyacrylatpolymer indeholdende kationiske estergrupper til dannelse af et lægemiddelreservoir og even- 25 tuelt påfører et klæbende lag.
6. Anvendelse af et polyalcrylat indeholdende kationiske estergrupper til fremstilling af et lægemiddel egnet til transdermal systemisk administration af et farmakologisk aktivt middel.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK200401790A DK175982B1 (da) | 1984-03-01 | 2004-11-18 | Farmaceutisk præparat til transdermal systemisk administration af et farmakologisk aktivt middel, fremgangsmåde til fremstilling af et præparat og anvendelse af et polyacrylat til fremstilling af et lægemiddel |
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH100884 | 1984-03-01 | ||
| CH100884 | 1984-03-01 | ||
| DK502985 | 1985-10-31 | ||
| DK198505029A DK175774B1 (da) | 1984-03-01 | 1985-10-31 | Farmaceutisk præparat til transdermal systemisk administration af et farmakologisk aktivt middel, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt anvendelse af ketotifen til fremstilling af et lægemiddel |
| DK200401790A DK175982B1 (da) | 1984-03-01 | 2004-11-18 | Farmaceutisk præparat til transdermal systemisk administration af et farmakologisk aktivt middel, fremgangsmåde til fremstilling af et præparat og anvendelse af et polyacrylat til fremstilling af et lægemiddel |
| DK200401790 | 2004-11-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK200401790A DK200401790A (da) | 2004-11-18 |
| DK175982B1 true DK175982B1 (da) | 2005-10-24 |
Family
ID=35004872
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK200401790A DK175982B1 (da) | 1984-03-01 | 2004-11-18 | Farmaceutisk præparat til transdermal systemisk administration af et farmakologisk aktivt middel, fremgangsmåde til fremstilling af et præparat og anvendelse af et polyacrylat til fremstilling af et lægemiddel |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DK (1) | DK175982B1 (da) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2338473A1 (en) | 2009-12-18 | 2011-06-29 | MDM S.p.A. | Pharmaceutical dosage forms of tizanidine and administration routes thereof |
-
2004
- 2004-11-18 DK DK200401790A patent/DK175982B1/da not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2338473A1 (en) | 2009-12-18 | 2011-06-29 | MDM S.p.A. | Pharmaceutical dosage forms of tizanidine and administration routes thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK200401790A (da) | 2004-11-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5593686A (en) | Pharmaceutical compositions | |
| DK175774B1 (da) | Farmaceutisk præparat til transdermal systemisk administration af et farmakologisk aktivt middel, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt anvendelse af ketotifen til fremstilling af et lægemiddel | |
| AU678237B2 (en) | Active substance-containing plaster | |
| KR101080026B1 (ko) | 의료용 경피 흡수 테이프 제제용 비수성 점착제 및 의료용경피 흡수 테이프 제제 및 그 제조법 | |
| PT2158905E (pt) | Composição para a libertaçao transdérmica de fentanilo | |
| US20070264319A1 (en) | Transdermal Antiemesis Delivery System, Method and Composition Therefor | |
| CN106074453A (zh) | 高乌甲素凝胶贴膏及其制备方法 | |
| US20120071511A1 (en) | Fentanyl-containing adhesive preparation for external use | |
| KR950006217B1 (ko) | 니코란딜 외용제 | |
| CN112915071A (zh) | 一种含有美金刚的透皮贴剂 | |
| DK175981B1 (da) | Farmaceutisk præparat til transdermal systemisk administration af et farmakologisk aktivt middel, indeholdende tizanidin samt fremgangsmåde til fremstilling af præparatet | |
| EP0315217B1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| CN117797125B (zh) | 含有秋水仙碱的贴剂及其制备方法和应用 | |
| IE69475B1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| WO2001003678A2 (de) | Transdermales therapeutisches system zur anwendung von tolterodin | |
| HK40050766A (en) | Transdermal therapeutic system containing rivastigmine | |
| CN112533594A (zh) | 含有卡巴拉汀的透皮治疗系统 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |