DK176371B1 - Olie-i-vand-formulering af avermectiner, fremgangsmåde til fremstilling af en olie-i-vand-formulering af avermectiner samt anvendelse deraf - Google Patents

Description

i DK 176371 B1

Den foreliggende opfindelse angår olie-i-vand-emulsionsformuleringer (EW) af avermectiner baseret på phthalater som organisk opløsningsmiddel, fremgangsmåde til fremstilling af olie-i-vand-formuleringer af avermectiner og anvendelsen af sådanne formuleringer til skadedyrsbe-5 kæmpelse.

Baggrund

Abamectin er en forbindelse tilhørende den velkendte klasse af avermectiner, som er en gruppe af makrocykliske forbindelser afledt af fer-10 menteringsprodukter fra en stamme af Streptomyces avermitilis, der besidder stærke ormebekæmpende og insekticide aktiviteter. De individuelle avermectiner, enten naturligt afledt eller fremstillet ved syntetiske metoder, er sædvanligvis blandinger af op til 8 hovedkomponenter benævnt Ala, Alb A2a, A2b, Bia, Bib B2a, B2b i forskellige forhold. For ek-15 sempel er Abamectin en blanding af de to tæt strukturelt forbundne komponenter benævnt Bia og Bib sædvanligvis i et 80:20 forhold, hvorimod den aktive forbindelse kendt som Aversectin C ydermere omfatter yderligere komponenter ud over dem i Abamectin.

20 Abamectin er kommercielt tilgængelig i form af emulgerbare koncentrater (EC), det vil sige formuleringer, hvor det aktive stof er emulgeret i et organisk opløsningsmiddel. Ud fra et miljømæssigt synspunkt er sådanne formuleringer imidlertid ikke ønskelige på grund af den store mængde af organisk opløsningsmiddel, der anvendes. Derudover gør EC-25 produktet omfattende Abamectin, der sælges under varemærket Verti-mec, brug af IM-methyl-2-pyrrolidon, som mistænkes for at være terato-gent. Det ville således være ønskeligt at tilvejebringe det aktive stof i en mere miljømæssig og brugervenlig form, fx at erstatte det organiske opløsningsmiddel fuldstændigt eller delvist med vand. sådanne præpa-30 rater er også attraktive ud fra et økonomisk synspunkt.

Olie-i-vand-formuleringer reducer den anvendte mængde af opløsningsmiddel betydeligt, men som beskrevet af Mosin et al (Russian Journal of Ecology, Bind 29, nr. 2 1998, s. 127-129) har Aversectin C

2 DK 176371 B1 eksempelvis en tendens til at nedbrydes betydeligt over tid i nærvær af vand, og der observeres en endnu hurtigere nedbrydning, hvis det udsættes for lys som beskrevet af Wislocki et al i Ivermectin and Abamec-tin, Cambell, W.C.; Red., New York: Springer-Verlag, 1989, isærs. 184-5 185.

I europæisk patentpublikationsnr. EP 1210877-A1 og PCT publika-tionsnr. WO 02/43488-A1 foreslås det at formulere forskellige insekticider, især pyrethroider, som olie-i-vand-emulsioner under anvendelse af 10 et eller flere opløsningsmidler fra gruppen af estere af alifatiske mono-carboxylsyrer, estere af alifatiske dicarboxylsyrer, estere af aromatiske monocarboxylsyrer, estere af aromatiske dicarboxylsyrer og tri-n al-kylphosphater, et emulgatorsystem omfattende et eller flere anioniske overfladeaktive midler og to eller flere non-ioniske overfladeaktive mid-15 ler, og et eller flere filmdannende midler/fortykningsmidler, og vand.

Sådanne præparater siges at være stabile, men der er ikke fundet nogen lære omkring stabiliteten af det aktive stof (de aktive stoffer) i sig selv i beskrivelserne.

20 PCT publikationsnr. WO 95/31898-A1 beskriver formuleringer af forskellige insekticider, især pyrethroider, som olie-i-vand-emulsioner under anvendelse af et eller flere opløsningsmidler fra gruppen af estere af phthalater eller fedtsyreestere afledt af vegetabilske olier, og en vandig fase omfattende et silicaderivat. Det foreslås imidlertid ikke, at sam-25 mensætningerne har en fordelagtig virkning på stabiliteten af det aktive stof (de aktive stoffer) i sig selv.

I US patent nr. 5,227,402 er der beskrevet vandige mikroemulsionsfor-muleringer af Abamectin (fx. eksempel 11). Selvom formuleringerne si-30 ges at være stabile, er der ikke fundet nogen lære omkring stabiliteten af det aktive stof i sig selv i beskrivelserne. Derudover omfatter den eksemplificerede anvendelse af cyclohexanon som organisk opløsningsmiddel en fare for miljøet.

3 DK 176371 B1

Derudover kræver mikroemulsioner anvendelse af store mængder af overfladeaktive midler for at sikre stabilitet af nanomikrodråberne i den vandige fase, og så store mængder af overfladeaktivt middel har en tendens til at øge risikoen for hudgennemtrængning og omfatter som 5 sådan en fare under håndtering. Mens mikroemulsioner helt igennem forekommer som værende transparente eller halvtransparente præparater med oliemikrodråber sædvanligvis i størrelsesordenen 10-200 nm, er olie-i-vand-emulsioner ikke-transparente, og oliemikrodråberne er i størrelsesordenen 1-20 pm.

10 I europæisk patent beskrivelse nr. EP 45655-A2 er der tilvejebragt stabile mikroemulsioner af Ivermectin egnet til parental eller oral administration under anvendelse af co-opløsningsmidler valgt blandt glycerol-formal, propylenglycol, glycerin eller polyethylenglycol. Mikroemulsio-15 nerne kan yderligere stabiliseres med inklusion af et eller flere substrater valgt blandt benzylalkohol, lidocain, et paraben eller cholin.

Det har nu overraskende vist sig, at EW-formuleringer af avermectiner med signifikant stabilisering af avermectinforbindelsen i sig selv kan 20 fremstilles baseret på phthalater som organisk opløsningsmiddel.

Beskrivelse af opfindelsen I ét aspekt af den foreliggende opfindelse er der tilvejebragt olie-i-vand-emulsionsformuleringer (EW) omfattende 25 a) et eller flere aktive pesticidstoffer valgt blandt avermectiner b) et eller flere organiske opløsningsmidler valgt blandt phthalater c) et emulgatorsystem omfattende et eller flere overfladeaktive midler d) vand 30

Formuleringerne ifølge opfindelsen tilvejebringer en signifikant stabilisering af de aktive stoffer sammenlignet med olie-i-vand-formuleringer omfattende avermectiner ifølge kendt teknik og bibeholder fordelene ved olie-i-vand-emulsioner. Derudover reducerer formuleringerne 4 DK 176371 B1 mærkbart nedbrydningen af avermectinet (avermectinerne), også når de udsættes for tys.

Som sådan tiivejebringer den foreliggende opfindelse en fremgangsmåde til stabilisering af avermectiner i olie-i-vand-emulsionsformuleringer 5 under anvendelse af ovenstående sammensætning. Formuleringerne tilvejebringer fortrinsvis stabilisering af avermectinet (avermectinerne) i en sådan grad, at mindre end 5%, mere foretrukket 3%, af den oprindelige koncentration af avermectinet (avermectinerne) er blevet nedbrudt, når formuleringerne har været opbevaret ved 54°C i 14 dage, el-10 ler mindre end 10%, mere foretrukket 5%, af den oprindelige koncentration af avermectinet (avermectinerne) er blevet nedbrudt, når formuleringerne har været opbevaret ved 70°C i 14 dage.

Avermectinet (avermectinerne) er fx. valgt blandt Abamectin, Aversec-15 tin C, Doramectin, Emamectin (eventuelt i form af dets benzoatsalt), Eprinomectin, Ivermectin og Selamectin og især valgt blandt Abamectin, Aversectin C, Ivermectin og Emamectin (eventuelt i form af dets benzoatsalt), hvor Abamectin er det mest foretrukne valg.

For så vidt angår denne opfindelse er alle procenter udtrykt heri vægt%, 20 med mindre andet specifikt er angivet.

Koncentrationen af avermectinet er generelt mellem 0,001 og 30%, fortrinsvis 0,1 og 10% og mere foretrukket 1 og 5%.

25 Phthalatet (phthalaterne), der anvendes som organisk opløsningsmiddel, er valgt blandt dialkyl- eller alkylarylestere af 1,2-benzendicarboxyl-syrer (underforstået at alkyl- eller aikylarylgrupperne kan være ens eller forskellige og alkylgrupperne ligekædede eller forgrenede) og omfatter diethylhexylphthalat, ethylhexyiphthalat, dimethylphthalat, diethyl-30 phthalat, butylbenzylphthalat, dibutylphthalat, diisononylphthalat og dioctylphthalat. Foretrukket er dimethylphthalat, diethylphthalat og diisononylphthalat og især diethylphthalat.

Mængden af phthalat er generelt mellem 10 og 60%, fortrinsvis 20-50%.

5 DK 176371 B1

Emulgatorsystemet omfattende et eller flere overfladeaktive midler er valgt blandt anioniske, kationiske, non-ioniske, zwitterioniske og polymere overfladeaktive midler eller blandinger deraf.

5 Eksempler på egnede anioniske overfladeaktive midler omfatter alkali-, jordalkali- eller ammoniumsalte af fedtsyrerne, såsom kaliumstearat, alkylsulfater, alkylethersulfater, alkylsulfonater eller iso-alkylsulfonater, alkylbenzensulfonater, såsom natriumdodecylbenzenelsulfonat, alkyl-naphthalensulfonater, alkylmethylestersulfonater, acylglutamater, alkyl-10 sulfosuccinater, sarcosinater såsom natriumlauroylsarcosinat, taurater eller ethoxylerede og phosphorylerede styryl-substituerede phenoler.

Eksempler på egnede kationiske overfladeaktive midler omfatter halo-genider eller alkyltrimethylammoniumalkylsulfater, alkylpyridiniumhalo-genider eller dialkyldimethylammoniumhalogenider eller diafkyldimethyl-15 ammoniumalkylsulfater. Eksempler på egnede non-ioniske overfladeaktive midler omfatter alkoxylerede animalske eller vegetabilske fedtstoffer og olier, såsom majsolieethoxylater, ricinusolieethoxylater, talofedt-ethoxylater, glycerolestere, såsom glycerolmonostearat, fedtalkoholal-koxylater og oxoalkoholalkoxylater, fedtsyrealkoxylater, såsom oliesy-20 reethoxylater, alkylphenolalkoxylater, såsom isononylphenolethoxylater, fede aminalkoxylater, fedtsyreamidalkoxylater, sukkeroverfladeaktive midler, såsom sorbitanfedtsyreestere (sorbitanmonooleat, sorbi-tantristearat), polyoxyethylensorbitanfedtsyreestere, alkylpolyglycosi-der, ethoxylerede styryl-substituerede phenoler, N-alkylgluconamider, 25 alkylmethylsulfoxider, alkyldimethylphosphinoxider, såsom tetradecyl-dimethylphosphinoxid.

Eksempler på egnede zwitterioniske overfladeaktive midler omfatter al-kylbetainer, alkylamidobetainer, amino-propionater, aminoglycinater, imidazoliniumbetainer og sulfobetainer.

30

Eksempler på polymere overfladeaktive midler omfatter di-, tri- eller multiblokpolymerer af (AB)x-, ABA- og BAB-typen, såsom polyethyleno-xidblokpolypropylenoxid, polystyrenblokpolyethylenoxid, AB Graft- 6 DK 176371 B1 polymerer, såsom polymethacrylat Graft-polyethylenoxid eller polyacry-lat Graft-polyethylenoxid.

De nævnte overfladeaktive midler er alle kendte forbindelser.

Mængden af overfladeaktivt middel i formuleringerne er generelt mellem 5 0,1-20%, fortrinsvis mellem 0,5-15% og mere foretrukket mellem 1- 10%.

Det er foretrukket som emulgatorsystem at anvende et eller flere overfladeaktive midler valgt blandt anioniske overfladeaktive midler, mere foretrukket ethoxylerede og phosphorylerede styryl-substituerede phe-10 noler og alkylethersulfater.

Yderligere eventuelle hjælpestoffer som kan være indbefattet i enten den organiske eller vandige fase (afhængigt af opløselighed) omfatter co-opløsningsmidler, pH-regulerende midler, fortykningsmidler, film-15 dannende midler, antifrysemidler, konserveringsmidler, antiskumnings-og afskumningsmidler, stabilisatorer, spredemidler, klæbemidler, be-fugtningsmidler, strukturmidler, UV-beskyttelsesmidler og et eller flere yderligere insekticider. Sådanne hjælpestoffer er generelt kendt inden for formuleringskemien, og selvom en specifik bestanddel klassificeres 20 som værende inden for én kategori, kan den godt opfylde formålet med en hvilken som helst af de andre.

Egnede co-opløsningsmidler omfatter mineralske olier og vegetabilske olier, fx. avocadoolie, kokosolie, rapsfrøolie, majsolie, sesamolie, oliven-25 olie, sojabønneolie, palmeolie, vindruekerneolie, mandelolie, hørfrøolie, jordnøddeolie, valnøddeolie, tallolie, tidselfrøolie, hvedekimolie, solsikkeolie, valmuefrøolie, bomuldsfrøolie, persic-olie, abrikoskerneolie, jojo-baolie, ricinusolie og sesamolie.

30 De pH-regulerende midler omfatter både syrer og baser af den organiske eller uorganiske type. Egnede pH-regulerende midler omfatter organiske syrer og alkalimetalforbindelser. De organiske syrer omfatter sådanne som citron-, æble-, adipin-, kanel-, fumar-, malein-, rav- og vinsyre, og mono-, di-, eller tribasiske salte af disse syrer er egnede orga- 7 DK 176371 B1 niske syresalte. Egnede salte af disse syrer er de opløselige eller smeltelige salte og omfatter de salte, hvor en eller flere sure protoner er erstattet med en kation, såsom natrium, kalium, calcium, magnesium og ammonium. Alkalimetalforbindelser omfatter hydroxider af alkalimetal-5 ler, såsom natriumhydroxid og kaliumhydroxid, carbonater af alkalimetaller, såsom natriumcarbonat og kaliumcarbonat, hydrogencarbonater af alkalimetaller, såsom natriumhydrogencarbonat, og alkalimetalphos-phater, såsom natriumphosphat.

10 Mængden af tilsætning af pH-regulerende midler til sammensætningen er valgfri, men det har vist sig, at pH-værdien af emulsionerne, dvs. inden fortynding, til en vis grad har indflydelse på stabiliteten af avermec-tinet, og de valgfrie pH-regulerende midler er hensigtsmæssigt til stede i mængder til at sikre en pH-værdi af emulsionerne fra 3 til 10, fortrins- 15 vis 4-9 og endnu mere foretrukket 5-8. Man behøver imidlertid ikke nødvendigvis at tilsætte pH-regulerende midler, eftersom emulgatorsystemet i sig selv eller de eventuelle hjælpestoffer, afhængigt af valg af komponenter, kan sikre, at pH-værdien er inden for det foretrukne område.

20

Fortykningsmidler og filmdannende midler omfatter stivelser, gummier, casein og gelatine, polyvinylpyrrolidoner, polyethylen og polypropylen-glycoler, polyacrylater, polyacrylamider, polyethyleniminer, polyvinylal-koholer, polyvinylacetater og methyl-, hydroxyethyl- og hydroxypropyl- 25 celluloser og derivater deraf.

Eksempler på antifrysemidlet omfatter ethylenglycol, diethylenglycol, propylenglycol og lignende.

30 Typiske konserveringsmidler omfatter methyl- og propylparahydroxy-benzoat, 2-brom-2-nitro-propan-l,3-diol, natriumbenzoat, formaldehyd, glutaraldehyd, O-phenylphenol, benzisothiazolinoner, 5-chlor-2-methyl- 4-isothiazolin-3-on, pentachlorphenol, 2,4-dichlorbenzylalkohol og sor-binsyre og derivater deraf.

8 DK 176371 B1

Foretrukne anti-skumnings- og afskumningsmidler er silikonebaserede forbindelser, fx polyalkylsiloxaner.

5 Det valgfrie yderligere insekticid (herunder acaricider og nematicider) kan med fordel indbefattes, for eksempel til udvidelse af virkningsspektret eller til at forhindre opbygningen af resistens. Egnede eksempler på sådanne yderligere insekticider er fx: acephat, acetamiprid, acrinathrin, alanycarb, aldicarb, alphamethrin, 10 amitraz, azadirachtin, azinphos, azocyclotin,

Bacillus thuringiensis, bendiocarb, benfuracarb, bensultap, betacyfluth-rin, bifenazat, bifenthrin, bistrifluron, BPMC, brofenprox, bromophos, bufencarb, buprofezin, butocarboxin, butylpyridaben, cadusafos, carbaryl, carbofuran, carbophenothion, carbosulfan, cartap, 15 chloethocarb, chlorethoxyfos, chlorfenapyr, chlorfenvinphos, chlorflua-zuron, chlormephos, chlorpyrifos, chromafenozid, cis-resmethrin, clothianidin, ciocythrin, clofentezin, cyanophos, cycloprothrin, cyfluthrin, cyhalothrin, cyhexatin, cypermethrin, cyromazin, deltamethrin, demeton, difenthiuron, diazinon, dichlofenthion, dichlor-20 vos, didiphos, dicrotophos, diethion, diflubenzuron, dimethoat, di-methylvinphos, dinotefuran, dioxathion, disulfoton, edifenphos, esfenvalerat, ethiofencarb, ethion, ethofenprox, ethopro-phos, etoxazol, etrimphos, fenamiphos, fenzaquin, fenbutatinoxid, fenitrothion, fenobucarb, fe-25 nothiocarb, fenoxycarb, fenpropathrin, fenpyrad, fenpyroximat, fenthion, fenvalerat, fipronil, flonicamid, fluazinam, fluazuron, flucyclo-xuron, flucythrinat, flufenoxuron, flufenprox, fluvalinat, fonophos, for-mothion, fosthiazat, fubfenprox, furathiocarb, gamma-cyhalothrin, 30 HCH, heptenophos, hexaflumuron, hexythiazox, imidacloprid, indoxacarb, iprobenfos, isazophos, isofenphos, isoprocarb, isoxathion, lambda-cyhalothrin, lufenuron, 9 DK 176371 B1 malathion, mecarbam, mevinphos, mesulfenphos, metaldehyd, metha-crifos, methamidophos, methidathion, methiocarb, methomyl, methoxy-fenozid, metofcarb, milbemectin, monocrotophos, moxidectin, naled, ni-tenpyram, 5 omethoat, oxamyl, oxydmethon M, oxydprofos, parathion A, parathion M, permethrin, phenthoat, phorat, phosalon, phosmet, phosphamidon, phoxim, pirimicarb, pirimiphos, profenofos, promecarb, propaphos, propoxur, prothiofos, prothoat, pymetrozin, py-rachlophos, pyridaphenthion, pyresmethrin, pyrethrum, pyridaben, py-10 rimidifen, pyriproxifen, quinalphos, salithion, sebufos, silafluofen, spinosad, spirodiclofen, sulfotep, sulprofos, tebufenozid, tebufenpyrad, tebupirimiphos, teflubenzuron, tefluthrin, . 15 temephos, terbam, terbufos, tetrachlorvinphos, thiadoprid, thiafenox, thiamethoxam, thiodicarb, thiofanox, thiomethon, thionazin, thuringien-sin, tralomethrin, triarathen, triazophos, triazuron, trichlorfon, triflumu-ron, trimethacarb, vamidothion, XMC, xylylcarb, zetamethrin.

20

Det foretrækkes at inkludere et eller flere insektidder valgt blandt de naturlige eller syntetiske pyrethroider fx som fundet ovenfor og især valgt blandt acrinathrin, cypermethrin, cyfluthrin, cyhalothrin, delta-methrin, fenvalerat og tefluthrin, herunder en hvilken som helst af de 25 tidligere nævnte forbindelser i sin delvist eller helt adskilte isomerform.

Særligt foretrukket er acrinathrin.

Erstatningen af det yderligere insekticid og/eller yderligere tilsætning af andre kendte aktive forbindelser, såsom herbicider, fungicider, gødningsmidler eller vækstregulatorer, er også mulig.

30

Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstilling af en olie-i-vand-emulsionsformulering som beskrevet heri omfattende trinnene: 10 DK 176371 B1 a) fremstilling af en organisk fase omfattende phthalatet (phthala-terne), avermectinet (avermectinerne) og eventuelt yderligere hjælpestoffer i den organiske fase, b) fremstilling af en vandig fase omfattende vand, emulgatorsy- 5 stemet og eventuelt yderligere hydrofile hjælpestoffer, c) blanding af den organiske fase og den vandige fase under omrøring til opnåelse afen olie-i-vand-emulsion.

Som fagmanden let vil forstå, er rækkefølgen af tilsætning af de forskel-10 lige stoffer, der anvendes i både den organiske og vandige fase, af mindre betydning. Dette gælder også rækkefølgen for kombinering af den organiske fase med den vandige fase. Nogle af de eventuelle hjælpestoffer kan endda tilsættes efter blanding af den organiske og vandige fase. En fagmand vil yderligere forstå, at et hvilken som helst af en 15 række apparater kan anvendes til gennemførelse af blandingstrinnet.

Der kræves ikke intensiv homogenisering. I alle ovenstående trin kan der påføres varme for at lette dannelsen af en homogen fase.

Opfindelsen angår yderligere anvendelsen af olie-i-vand-emulsions-20 formuleringer som beskrevet heri til ikke-terapeutisk skadedyrsbekæmpelse, hvor anvendelsen omfatter påføring af emulsionen, fortrinsvis i fortyndet form (fx vandig fortyndet form), på skadedyr eller på planter, jord, overflader og lignende, der er angrebet af skadedyr eller har sandsynlighed for at blive indtaget af skadedyr. Mens sådan anvendelse ge-25 nerelt er rettet mod at beskytte afgrøder mod skadedyr, udgør andre anvendelser også en del af den foreliggende opfindelse fx husholdningsanvendelser og veterinære anvendelser herunder skadedyrsbekæmpelse på kæledyr. Ved anvendelse i afgrødebeskyttelse kan formuleringerne ifølge den foreliggende opfindelse anvendes til at bekæmpe skadedyr, 30 såsom for eksempel bladlus, mider, blodmider, nematoder, acarinae, kakerlakker, myrer og lignende.

Formuleringerne ifølge opfindelsen viser bioeffektivitet, der er sammenlignelig med den af sædvanlige EC-formu leri nger, men undgår på sam- 11 DK 176371 B1 me tid anvendelsen af store mængder farlige organiske opløsningsmidler og er som sådan mere miljø- og brugervenlige. Derudover reducerer formuleringerne mærkbart nedbrydningen af avermectinet (avermecti-nerne), også når det (de) udsættes for lys.

5

Formuleringerne ifølge opfindelsen har de følgende karakteristika: En volumenoverfladegennemsnitsdiameter i intervallet 1-20 pm, fortrinsvis 1-10 pm, ingen tydelig lugt, højt flammepunkt og er hvide og frit flydende (200-55000 cP, fortrinsvis 200-25000 cP afhængigt af den særli-10 ge sammensætning af formuleringen) efter fremstilling.

Mens koncentrerede formuleringer er mere foretrukket som kommercielt tilgængelige varer, benytter slutforbrugeren som regel fortyndede sammensætninger. Sådanne sammensætninger er en del af den forelig-15 gende opfindelse.

Opfindelsen er illustreret med de følgende eksempler, som er tilvejebragt udelukkende for beskrivende formål og ikke bør betragtes som værende begrænsende: 20

Eksempel 1 l,90g Abamectin (94,55%) opløses i 25g dimethylphthalat, og en samlet mængde på 6,8g konserveringsmiddel, klæbemiddel, fortykningsmiddel og co-opløsningsmiddel tilsættes og opløses. 73,3g vandig fase 25 bestående af et buffermiddel, en anionisk emulgator (1,5% vægt/vægt af emulsionen) og vand fremstilles. Emulgeringen udføres på én af to måder, der begge resulterer i en olie-i-vand-emulsion med sammenlignelig elektrisk ledningsevne og volumenoverfladegennemsnitsdiameter af emulsionsmikrodråberne. 1) Under kraftig omrøring (3000-4000 rpm) 30 tilsættes den vandige fase til den organiske fase, og omrøring fortsættes, indtil volumenoverfladegennemsnitsdiameteren er i intervallet 1-20 pm. 2) Under kraftig omrøring (3000-4000 rpm) tilsættes den organiske fase til den vandige fase, og omrøring fortsættes, indtil volumenoverfia-degennemsnitsdiameteren er i intervallet 1-20 pm. Regulering af pH og 12 DK 176371 B1 viskositet foretages, når det er relevant, efter emulgeringsprocessen. Præparaterne fremkommer som hvide ikke-transparente emulsioner.

Eksempel 2 5 Abamectin 18 g/l olie-i-vand-emulsioner indeholdende forskellige oliefaser blev fremstillet i overensstemmelse med fremgangsmåden beskrevet i eksempel 1 under anvendelse af inerte stoffer af bedste kvalitet og en optimal kombination af emulgeringsmidler i hver fremstillet emulsion.

Kun den nødvendige mængde af organiske opløsningsmidler blev an-10 vendt for at holde Abamectinet opløst i oliefasen. Omrøringshastigheden i løbet af emulsionsdannelsen blev reguleret, således at volumenover-fladegennemsnitsdiameteren var i intervallet 1-20 pm efter fremstilling.

Mens eksempler A og B i tabel 1 er udarbejdet ifølge opfindelsen, er eksempler C til K komparative.

DK 176371 B1 ID σ r\i r* οι ιλ m o -

in „'.-tå n iniMrti-iinrMxrvinN

- O >D V. ^ >l [L-I-I ΓΟ-ι-ΗτΗ ΟτΗΐΟΟΟΟΟτ-ίτΙ-τΗ^---

Tf 00 - σ f - σι γν σ (Ν_ τη g ν w g ill ή' srO’d·' U50 τΗΐο-r-Tv^.

ίο γμ 0 η ^ ^ °\ ο ’-ί ο ‘Β °- ^ Ω Τ-Γ ro'rO'rH O'-Ι Ή ΓΜ Ο id 00 ο 00 σ· Β. ο * * * " ο °. t S r

Ui-ΗΓΟ Γ-* O O ο ^ m W ο ------ -—--------------------------j3 <ϋ ι_ . 4-> C c

« S

c S ~ g - I'' _ T-t <v t-i f -γη σ σ „ oo ' o. id J, ld <n οοίπ^ΓΜίηοοσ E„ ΓΠ -. -.-» 'wJ-· ^-0^- CQ i—i γν| *h Ο OOO ιηπη^ιι)

cu "O

J2----------- Ξ m ^ a (N ®

Tf fv fMlDLD TH -M-

ID' kO iN ΙΛ (N τΗ H LO N ? O VD 00 fTJ

K 1» 1£} S, ·. V k. V <. «. a.

^τΗΓ»Ί Η Η ΟΉ^ΟΟΟΟΟ^-Ι^’ι-Ι^·^

-_------------------- QJ

u o _ ΰ Ω-

d) <1> QJ -Q _ E

tj *σ cj 0) 2 'F ω 9 Φωα)<υα)^(υ<υω5 B 5 -- ^ Ξ

tdootoofootop-t-, 2 2 E<u — S

c 22222tn222<n-g EE in o _ E > o EEE£E?EEE^ ^ ^ £ o £«j S £ ,*S^ww«‘qiW'F<i'injnSc1-l_^i-uooSS ~ h S c 7 v q σ οι σ σι σ c σ σ σ ^Eooooo+j+j — — qj ^ ^ i«CCCCCincCCWQJ°°SS*jn3rTJ<U<l>i-i->3>C pj, E m - = ~ ·= = α - Q in ra ro (c nj (o m ω ^ = 3 £ ^ t c 2' ίΐί'Π'Π'Π'σισ'ΞΞ^^ΪΪ ω Φ " 5 -= it-.iaQQElQOiaiaQOtDDDIJSXi-QjijiDDSi'rni-^ O1 “ϊάάαααϋάάάΐΕΕΕΕΕίίοοϋοΐ^ 2 ι/ΐ<ΟΟΟΟΟϋΟΟθυ<ιυιυιυιυιυ(/)(/)ΐιιι.ι/)(Λ^ αϊ< l_ _____ aj ti τι ., « 1- U u-

> O O

ΰ g> S Ϊ Æ - ? = 3 >

- ? s g > I

JJ Π3 ,Q C a> (Ό S 5Γ 5 -*ό .S ffl « _aj *3 .* .tn g = Tj^ > "g ~ 5 <u '<n -d- <u J= £ cOjo ^ So {jj 4— 2 ' B ID c

o 10 I c >, „n QJ

—2— § -* c £ i" ~ ^ .ES

C <L) c — n CJ P (U jj ·— i_ (/]

^ m>coE c E ΐ·μ raC Ol QJ

Bts 5S og1 O o ? I Sr og > o J2 o w , Ec'i' cn >. λ ^ n g"g i- g o ^ c gg g^ugo 7 ^ å 73 c — σ F 'F — _ < t-ι 3 ^5=--04-10-^- i> 2 ra = o Ή £ g M u"7T>c0w«xSS£g’ -o £ -gz= S _ -10 c O .g

Mil Ις aatS!f|s5gnga°lSSg .2 ! 5 - gtg^n Ϊ5II Sf il sti sag· & listig fe ° « g | -Q ii|S5E5&ci = «ga = iS?i=|ofi«c&2L|?" I g m Sj3.~:=<niuoCTi<u^:£oELL.j;Ei>--croB(oS·— σ-col -Q ni (_ e)<OQ|-ZOZ<H(5i/tii(/)iiJJO.miOlciUi/l>o.U<o;> o. < > DK 176371 B1 - § T ? X. -—I w 1-1 Q O' if r\t_ co o co g o I-! ι-T γ·-γοι-η<γΓ th m o —- rv ιλ (η

tNrv (NIT) LD _ CO

UD — ΰ(Μ1/1Ν-ΗΗΙ/1Ν°Οί ^ t. '_i VU W - > (Ti μ -π m i-ι ι-)Οτ-ιιοοοοοι-)^·ι-<-__

UD iT

r'-p» cn in m—O' ud ~ (ΟίΝΐηΝΗΗίπΝΰίΜΐη o _ *. O VD U s ^ (Ti

i i“H Γ0 τ-Η ίΗ (O i-I \£) Q i-· t—I

jJ-------------------- --

C

"53 o.

Ela r* i? <urN.fv. rg in m _ m -.

Y) m - ir> (DiNinrMHH^fMSm^ -i ,_ - o uj ss».sv».v*u lu O η rn i-ι ιηΟτηοοοοο^μ·ή-—

TD

— "O

<U "O _ — — — — — ω π C ω αι <u gj <d cd 2 2 Ξ Ό Ό υ Ό Ό - 2 EdJ — C 2 2 2 2 2-π Ε ui Τ3 Ε ο EEEEES S ? £ £ & SSSSSSSEfefefeS fe £ 3 .Ε ώ c ιλ -- — — — — in to ro ro ^ 3 = £ g. Ε c J- 5" S 5 S « 5 s "S c

SSatiaaQ^ £ Ε E o i i: o i I ϋ E

V><00000<ujLLiLiJu.tnui^ o.^< fe ________ ______________U-

O

LU

y ^ S 2 2 -o c o g £ dl -* u cd aj c <u 11 >. t o o £ B <5 i -S 5 2 Λ| s 3 f u- C J. UD — cu nj O O) _ ^ -η u 5-2¾ S — * f £

Eo£>- ’E ! 4-1 ^ ’s« o E

.9 S' I Sig > o 2 E

^2-c aio *- 5 « ^ ” g S 9 g S 7 § £ fe .§£««> s!f*i&sS® * ? I e ti 2 c 1 *$ o 2 Z s 8 3 O jJ Oj o >| ^ g _ I I * ^ ^O^^BcfoT^tSiKr5? ~ g.

; ls2s|i|iifi?g|i|s&| i i 0 ^EiCoo—Ortct-O^^So.ÉOOro c £ -Q orocwSc^QxajCioScoh;4-011-^ ra r£ ns +jd Φσσίσι- Sir θΓ.“·(υί:·-σΐΓ roi _a lu H V1<C9<<<QQ__iCLV)o;co>CLU<Qi>CL < 15 DK 176371 B1

Eksempel 3

Olie-i-vand-emulsioner af Abamectin som aktivt stof og dimethylphtha-lat som organisk opløsningsmiddel fremstilles som beskrevet i eksempel 1 med et antal pH-værdier, og stabiliteten af det aktive stof i accelere-5 rede lagringsforsøg ved 54°C og 70°C i 14 dage bestemmes, se tabel 2. Sammensætningen af den undersøgte emulsion er som følger: 1,68% Abamectin, 23,4% dimethyiphthalat, 5,6% co-opløsningsmiddel (Shell fluid 2613), 0,86% konserveringsmiddel, antiskumningsmiddel, klæbemiddel, fortykningsmiddel og citronsyre, 1,5% anionisk emulgator 10 (Soprophor FLK) og vand op til 100%. pH reguleres ved anvendelse af NaOH.

Tabel 2

Accelererede stabilitetsdata for Abamectin olie-i-vand under anvendelse af di- 15 methylphthalat som organisk opløsningsmiddel ved forskellige pH-værdier.__ pH Oprindeligt ind- Indhold af abamectin ef- Indhold af abamectin efter

hold af Abamectin ter lagring i 14 dage ved lagring i 14 dage ved 70°C

(% vægt/vægt) 54°C I parentes % af resteren- I parentes % af resteren- de Abamectin ___de Abamectin__ 3,33* 1,71__1,58 (92,4)__1,40 (81,9)_ 5,15 1,71__1,64 (95,9)__1,59 (93,0)_ 6.01 1,73__1,67 (96,5)__1,62 (93,6)_ 7,19 1,69__1,68 (99,4)__1,66 (98,2)_ 8.02 1,68 1,68 (100) 1,68 (100) *pH ikke reguleret efter emulgering

Stabiliteten af det aktive stof i den fremstillede EW-formulering forøges ved regulering af pH, hvilket resulterer i et acceptabelt niveau af ned-20 brydning på mindre end 2% ved pH 7 og pH 8, selv for lagring ved 70°C i 14 dage. For lagring ved 54°C behøver pH-værdien kun reguleres til pH 5 til opnåelse af denne forbedring i stabilitet.

Eksempel 4 25 Olie-i-vand-emulsioner af Abamectin som aktivt stof og diethylphthalat som organisk opløsningsmiddel fremstilles som beskrevet i eksempel 1 med et antal pH-værdier, og stabiliteten af det aktive stof ved accelereret lagring ved 54°C og 70°C i 14 dage bestemmes, tabel 3. Sammensætningen af den undersøgte emulsion er som følger: 1,7% Abamectin, 30 23,4% diethylphthalat, 5,6% co-opløsningsmiddel (Shell fluid 2613), 16 DK 176371 B1 0,86% konserveringsmiddel, antiskumningsmiddel, klæbemiddel, for-tykningsmiddet og citronsyre, 1,5% anionisk emulgator og vand op til 100%. pH reguleres med NaOH.

5 Tabel 3

Accelererede stabilitetsdata for Abamectin olie-i-vand-formuleringer under anvendel-se af diethylphthalat som organisk opløsningsmiddel ved forskellige pH-værdier. pH Oprindeligt ind- Indhold af Abamectin efter Indhold af Abamectin ef-hold af Abamec- lagring i 14 dage ved 54°C ter lagring i 14 dage ved tin (% I parentes % af resterende 70°C

vægt/vægt) Abamectin I parentes % af resteren- ____de Abamectin_ 3,34* 1,70__1,52 (89,4)__1,38 (81,2)_ 5,00 1,70__1,65 (97,1)__1,59 (93,5)_ 5,95 1,67__1,67 (100)__1,63 (97,6)_ 7.04 1,72__1,70 (98,8)__1,67 (97,1)_ 8.05 I 1,71 j 1,69 (98,8) 11,66 (97,1) *pH ikke reguleret efter emulgering 10 Stabiliteten af det aktive stof i den fremstillede EW-formulering forøges ved regulering af pH, hvilket resulterer i et acceptabelt niveau af nedbrydning pi mindre end 3% ved pH 6 og over, selv for lagring ved 70°C i 14 dage. For lagring ved 54°C behøver pH-værdien kun reguleres til pH 5 til opnåelse af denne forbedring i stabilitet.

15

Eksempel 5

Olie-i-vand-emulsioner af Abamectin som aktivt stof og diisononylphtha-lat som organisk opløsningsmiddel fremstilles som beskrevet i eksempel 1 med et antal pH-værdier, og stabiliteten af det aktive stof ved accele-20 reret lagring ved 54°C og 70°C i 14 dage bestemmes (tabel 4). Sammensætningen af den undersøgte emulsion er som følger (% vægt/vægt): 0,70% Abamectin, 43,9% diisononylphthalat, 5,6% co-opløsningsmiddel (Shell fluid 2613), 0,86% konserveringsmiddel, antiskumningsmiddel, klæbemiddel, fortykningsmiddel og citronsyre, 1,5% 25 anionisk emulgator og vand op til 100%. pH reguleret under anvendelse af NaOH.

17 DK 176371 B1

Tabel 4

Accelererede stabilitetsdata for Abamectin olie-i-vand-formuleringer under anvendel-se af diisononylphthalat som organisk opløsningsmiddel ved forskellige pH-værdier. pH Oprindeligt ind- Indhold af abamectin efter Indhold af abamectin efter hold af Abamec- lagring i 14 dage ved 54°C lagring i 14 dage ved 70°C tin (% I parentes % resterende I parentes % resterende __vægt/vægt)__Abamectin__Abamectin _ 3,19* 0,712__0,639 (89,7)__0,491 (69,0)_ 5,1 0,702__0,713 (100)__0,702 (99,9)_ 5.98 0,746__0,710 (95,1)__0,679 (95,6)_ 7,04 0,735__0,723 (98,3)__0,716 (97,4)_ 7.99 0,737 0,687 (93,2) 0,637 (86,4) ~~ *pH ikke reguleret efter emulgering 5

Stabiliteten af det aktive stof i den fremstillede EW-formulering er acceptabel i pH-værdiomrldet 5-7, selv for lagring ved 70°C i 14 dage.

Eksempel 6 10 En Abamectin 1,64% olie-i-vand-emulsion indeholdende 30,7% diethylphthalat og en Abamectin 1,78% mikroemulsion blev anvendt på barberet rottehud anbragt i Franz-diffusionsceller. Mikroemulsionen indeholdt, ud over Abamectin, 22 % cyclohexanon, 15 % tristyrylphenol oxethyleret med 20 mol EO phosphoryleret og neutraliseret med 15 triethanolaminemulgator, 3% natriumsalt af et alkyldiglycolether-sulfat, og 58% de-mineraliseret vand (fremstillet ifølge fremgangsmåden angivet i US 5,227,402 - eksempel 11).

Ifølge tabel 5 trængte der mindre Abamectin gennem den barberede rotterud fra olie-i-vand-emulsionen end fra mikroemulsionen, p<0,05, 20 Student's t-test). I gennemsnit trængte der 48,4 mikrogram og 17,8 mikrogram Abamectin gennem rottehuden fra henholdsvis mikroemulsionen og olie-i-vand-emulsionen. En lav Abamectin-gennemtræng-ningsgrad gennem pattedyrhud er særdeles ønskelig.

En anden ønskelig egenskab er et højt flammepunkt for formuleringen, 25 så den kan håndteres med mindre risiko. Flammepunktet af olie-i-vand-emulsionen blev bestemt til at være højere end 95°C, for mikroemulsionen var flammepunktet 53°C, og af den kommercielt tilgængelige Abamectin EC-formulering blev det bestemt til at være 70°C (Petrotest, closed cup flash point tester, Pensky-Martens, Tyskland).

30 18 DK 176371 B1

Tabel 5

Abamectin (pg) trængt gennem rottehud anbragt i Franz-diffusionsceller, 48 timer efter formuleringerne, dvs. ME ~ mikroemulsion og EW ~ olie-i-vand-emulsion, blev påført på huden._________

Forsøg ME EW Forskel Gennem- nr. (pg) (pg) (pg) snitsforskel STDEV t- _____CjjgJ__fpg) værdi _1__103,4__28,67__74,73 _2__44,65__38,54__6,11 3 19,74 46,06 -26,32 4 27,73 ~ 0 27,73 J5__49,82__6*11__43,71 _6__87,89__0__87,89 _7__70*5__23*5__47,0 _8__37*6__14*1__23,5 30,613 42,369 2,798 _9__23*5__79*9__-56,4 10 __o__g__g_ 11 __g__4*7__:4*7_ 12 __94__5*17__88,83 13 __42,77__11,75__31,02 14 __41,83__5*17__36,66 15 __83,19__3*76__79,43

Gen‘ 48,441 17,829 nemsnit '_______ 5 to,95 (14) = 1,761

Eksempel 7 (Komparativt)

Stabiliteten af Abamectin i vand ved forskellige pH-værdier og temperaturer blev bestemt. 194,4 mg abamectin blev opløst i 10 ml methanol, 10 og 1 m! af opløsningen blev overført til 100 ml demineraliseret vand, og en del af dette blev overført til en bufferopløsning. Prøven blev holdt i mørke, og opløsningen blev analyseret under anvendelse af en HPLC. Resultaterne er vist i tabel 6.

15 Tabel 6

Nedbrydning af Abamectin i vand ved forskellige pH-værdier og temperaturer.

Buffer pH 4: Kaliumbiphthalat/NaOH; pH 7: Natriumphosphat/Kaliumphosphat; pH

9: Natriumtetraborat.___

Temperatur Tidspunkt for måling Abamectinkoncentration (ppm)_ (°C) (dage)_ pH 4,0 pH 7,0 pH 9,0 ~ Første__3,495__3,327__3,555 _7__1,054__2,952__1,265 50 _14__0,383__2,780__0,519 21__0,123__2,194__0,205 __28__0,0609 1,949__0,0628 25 Første__3,495__3,327__3,555 _7__3,130__3,188__3,005 _ 14 2,782 3,040 2,596 ~~ 19 DK 176371 B1 21 2,566 2,829 2,380 _I 28 2,524 2,676 2,287 ~

Eksempel 8 (Komparativt)

Stabiliteten af Abamectin i vand udsat for lys ved forskellige pH-værdier blev bestemt. 194,4 mg Abamectin blev opløst i 10 ml methanol, og 1 5 ml af opløsningen blev overført til 100 ml demineraliseret vand, og en del af dette blev overført til en bufferopløsning. Opløsningen blev udsat for lys (5000-6000 lux) ved 25°C og analyseret under anvendelse af en HPLC. Resultaterne er vist i tabel 7.

10 Tabel 7

Nedbrydning af Abamectin i vand ved forskellige pH-værdier med eller uden udsættelse for lys ved 25°C.

Buffer pH 4: Kaliumbiphthalat/NaOH; pH 7: Natriumphosphat/Kaliumphosphat; pH

9: Natriumtetraborat._ _ t ] Tidspunkt for måling Abamectinkoncentration (ppm)

Tlistand (dage)_ pH 4,0 TpH 7,0 I pH 9,0 Første__3,495__3,327__3,555 _7__2,923__2,941__3,163

Lys _14__2,332__2,529__2,810 21__1,961__2,223__2,360 __28__1,666__2,034__2,173 Første__3,495__3,327__3,555 _7__ 3,130__3,188__3,005 Mørke JA__2,782__3,040__2,596 21__2,566__2,829__2,380 _ 28 2,524 2,676 2,287 15

Eksempel 9

Olie-i-vand-emulsioner, som indeholdt enten 0,85% Abamectin og 3,55% Acrinathrin, formulering I, eller 0,22% Abamectin og 6,87% Acrinathrin, formulering II, blev fremstillet. Fremstillingsfremgangsmå-20 den beskrevet i eksempel 1 blev fulgt strengt, og indholdet af inert stof i de foreliggende blandingsformuleringer var som beskrevet i tabel 1, eksempel A.

Ifølge et accelereret stabilitetsforsøg var den kemiske stabilitet af både 25 Acrinathrin og Abamectin udmærket i de foreliggende blandingsformuleringer. Resultaterne er vist i tabel 8.

20 DK 176371 B1

Tabel 8

Kemisk stabilitet af Acrinathrin og Abamectin i olie-i-vand-emulsioner, diethyl phtha-lat blev anvendt som opløsningsmiddel for begge aktive stoffer i emulsionerne.

Indhold af Acri- Indhold af Aba-Oprindeligt Oprindeligt nathrin efter lag- mectin efter lag-

Formuler- indhold indhold af ring i 14 dage ring i 14 dage

ing af Acrinath- Abamectin ved 54°C ved 54°C

rin % % (vægt/vægt) % (vægt/vægt) % (vægt/vægt) __(vægt/vægt)____ J__3J>5__0,85__3J55__0JS3_ II 6,87 0,22 6,87 0,22 5 Eksempel 10

Abamectin olie-i-vand-emulsioner blev fremstillet ved anvendelse af den i Eksempel 1 beskrevne fremstillingsfremgangsmåde. En mineralolie,

Shell fluid 2613, eller et spredemiddel, Lutensol A07, blev inkluderet i henholdsvis den organiske fase og vandfasen af emulsionerne.

10

Virkningen af formuleringerne blev malt på Tetranychus urticae mider ved anvendelse af et drivhusforsøg. De fortyndede formuleringer blev sprøjtet på bønneplanter i et sprøjtekabinet, og mider blev overført til planterne lige efter bladoverfladerne var blevet tørre.

15

Ifølge virkningsdataene i tabel 9 forbedrede inklusionen af mineralolie,

Shell fluid 2613, eller spredemidlet, Lutensol A07, aktiviteten af Abamectin olie-i-vand-emulsionen.

20

Tabel 9 21 DK 176371 B1

Virkning (ED 50 g/ha) af Abamectin olie-i-vand-emulsioner i et løvdrivhusforsøg på bønneplanter mod Tetranychus urticae.______

Formulering/ stof Indhold ED 50 Konfidensinterval (%vægt/v (g/ha) (95%) __æ9t>____ A:

Abamectin 1,705

Diethylphthalat 28,7

Soprophor FLK 1,5

Rhodopol 23 0,21

Propylpara-hydroxy-benzoat 0,09 10,9 3,4 - 35,3

Citronsyredihydrat 0,09

Ag rimer AL 10 0,5

Vand op til 100 _

Som A

Shell fluid 2613__3__5*5__3,2 - 9,2_ C:

Som A

Shell fluid 2613__6__1*6__0,7 - 3,6_ D:

Som A

Lutensol A07__2__6*5__3,6- 11,6_ E:

Som A

Lutensol AQ7__4__4*8__2,8 - 8,1_ F:

Som A

Lutensol A07_ 6__2*9__1,6 - 5,5_

Kommerciel Abamectin 18 g/l EC-formulerinq__:__5*4__2,7 - 10,8_ 5 Eksempel 11

Abamectin olie-i-vand-emulsioner blev fremstillet ved anvendelse af den i Eksempel 1 beskrevne fremstillingsfremgangsmide. Emulsioner blev fremstillet ved at tilsætte vandfasen til den organiske fase eller omvendt. Efter fremstilling blev pH-værdien af emulsionerne reguleret til 10 5,0 med 1M NaOH, og ledningsevnemålinger blev foretaget for at sikre, at de færdige produkter var olie-i-vand- og ikke vand-i-olie-emulsioner. Sammensætningen af emulsionerne er opstillet i tabelform nedenfor, tabel 10. Ifølge de kemiske stabilitetsdata i tabel 10, gav begge fremstillingsfremgangsmåder, dvs. tilsætning af vandfase til oliefase eller til-15 sætning af oliefase til vandfase, formuleringer med udmærket kemisk 22 DK 176371 B1 stabilitet. Derudover forekom inklusion af en mineralolie, fx. Shell fluid 2613, at forbedre den kemiske stabilitet af Abamectin i emulsionerne.

Biologisk aktivitet af formuleringerne over for Tetranychus urticae mider blev studeret som beskrevet i eksempel 10. Både de friske formulerin-5 ger og formuleringerne lagret i 14 dage ved 54°C viste udmærket aktivitet over for miderne.

Tabel 10

Kemiske stabilitetdata og virkningsdata (ED 50 g ai/ha) for Abamectin olie-i-vand-10 emulsioner. Virkningen biev målt i et løvdrivhusforsøg på bønneplanter over for 7e- tranychus urticae. ____ ED 50 g ai/ha

Indhold Emulsionsteknik % resterende Konfidensinter-

Formulering/Stof (%vægt Abamectin ef- val /vægt) ter lagring i 14 95% dage ved 54°C Friskt produkt (Produkt lagret i 14 dage ved _____54°) _ A:

Abamectin 1,682

Diethylphthalat 28,7

Soprophor FLK 1,5

Rhodopol 23 0,21 1,28

Propylparahydroxy- 0,09 Oliefase tilsat til 97,8 0,58 - 2,61 benzoat vandfase

Citronsyredihydrat 0,09

Agrimer AL 10 0,5 (1/79) (0,80 - 4,90)

Vand op til__100____ 0,20 B: - 0,65

Som A Vandfase tilsat 97,6 til oliefase (0,68) _____(0,23 - 1,59) 0,44 C: 0,12 - 1,07

Som A Oliefase tilsat til

Shell fluid 2613 6 vandfase 98,0 (0,30) _____(0,07 - 0,73) 0,89 D: 0,35 - 2,68

Som A Vandfase tilsat

Shell fluid 2613 6 til oliefase 97,9 (0,43) _____(0,10 - 1,14) 1,59 _E,____ 0,74 - 3,49 23 DK 176371 B1

Som A Olie fase tilsat til

Shell fluid 2613 12 vandfase 98,5 (1,31) _____(0,55 - 4,16) 1,01 F: 0,43 - 2,39

Som A Vandfase tilsat

Shell fluid 2613 12 til oliefase 98,8 (1,19) ____ (0,51 - 3,42)

Eksempel 12

En Abamectin 18 g/l olie-i-vand-emulsion indeholdende diethylphthalat 5 som organisk opløsningsmiddel blev fremstillet ved anvendelse af fremgangsmåden i eksempel 1 under anvendelse af inerte stoffer af bedste kvalitet og et emulgeringsmiddel. Omrøringshastigheden under emulsionsdannelsen blev reguleret, således at volumenoverfladegennemsnits-diameteren var i intervallet 1-20 μπι efter fremstilling.

10 Virkningen af formuleringerne blev målt i en drivhusanalyse og i en markanalyse. For drivhusanalysen blev de fortyndede formuleringer sprøjtet på bønneplanter i et sprøjtekabinet, og mider blev overført til planterne, lige efter bladoverfladerne var blevet tørre. Formuleringen viste sig at være sammenlignelig med en sædvanlig emulgerbar koncen-15 tratformulering (EC-formulering) af Abamectin i toksicitet over for to plettede edderkopmider (Tetranycus urticae) på bønneplanter i en drivhusanalyse som indikeret ved de opnåede ED50 værdier vist i tabel 11.

Over for roehærorme (Spodoptera exigua) på tradescantis-blade viste EW-formuleringen sig at være endnu mere toksisk end den sædvanlige 20 EC-formulering i drivhusanalysen.

Tabel 11

Sammensætnings- og toksicitetsdata for en 18g/l Abamectin olie-i-vand-formulering med diethylphthalat som organisk opløsningsmiddel opnået i en drivhusanalyse. Da-25 ta for en Abamectin EC-formulering er indbefattet med henblik på sammenligning.

95%-konfidensintervallet for hver værdi er angivet i parenteser._

Sammensætning ED50 af Tetranycus urti- ED50 af Spodoptera exi-

Anvendte inerte stoffer cae gua (%væqt/væqt)__på bønneplanter__på tradescantis-blade

Abamectin 1,72 Diethylphthalat 28,7

Emulgator 1,5 3,7 (2,1-6,5) 2,36 (0,2-6,6)

Konserveringsmiddel,_anti- ___ 24 DK 176371 B1 skumningsmiddel, klæbemid-del, fortykningsmidter, buffermiddel 0,86

Vand op til 100___

Abamectin 18 9/1 EC ~ ^ ^ η , λ * ·* λ λ , ^ kommerciel _ 3'6 t1'8'7·1)_ 13,94 (8,16-25) j

Der blev også udført markforsøg med olie-r-vand-formuleringen, som viser, at EW-formuleringerne og de kommercielle EC-formuleringer havde sammenlignelig virkninger over for to plettede eddekopmider (Tetrany-5 chus urticae) på aubergine (Solarium melongena L), som rapporteret i tabel 12.

Tabel 12

Sammensætning og virkning af en 18 g/l Abamectin olie-i-vand-formulering med 10 diethylphthalat som opløsningsmiddel opnået i markforsøg. Målarterne var to plettede edderkopmider (Tetranychus urticae), og den anvendte afgrøde var aubergine (Solanum melongena L). Resultater for den konventionelle Abamectin EC- formulering er inkluderet med henblik på sammenligning. DAA = dage efter sprøjtning, DAB = dage efter anden sprøjtning, som foregik 28 dage efter første sprøjt-15 ning, dvs. 28DAA. Dataene (angivet som virkning i Abbott%) er opdelt i tre intervaller: <60% utilstrækkelig virkning, 60-85% tilfredsstillende virkning og >85% god til udmærket virkning. __

Sammensætning Abamectin 1,72 Abamectin 18 g/l EC

Anvendte inerte Diethylphthalat 28,7 kommerciel stoffer Emulgator 1,5 (%vægt/vægt) Konserveringsmiddel, anti- skumningsmiddel, klæbemiddel, fortykningsmidler, buffermiddel 0,86 __Vand op til 100__ 1DAA__Tilfredsstillende__Tilfredsstillende_ 3DAA__God til udmærket__God til udmærket_ 7DAA__God til udmærket__God til udmærket_ 14DAA__God til udmærket__God til udmærket_ 21 DAA__God til udmærket__God til udmærket_ 28DAA__God til udmærket__God til udmærket_ 3DAB__God til udmærket__God til udmærket_ 7DAB__God til udmærket__God til udmærket_ 14DAB__God til udmærket God til udmærket_ I 21DAB God til udmærket God til udmærket

Eksempel 13 20 Olie-i-vand-emulsioner af Abamectin som aktivt stof og dimethylphtha-lat som organisk opløsningsmiddel fremstilles som beskrevet i eksempel 1 under anvendelse af forskellige co-opløsningsmidler, pH reguleret til 7 under anvendelse af NaOH. Resultaterne er vist i tabel 13.

Tabel 13 25 DK 176371 B1 Mængde

Stof (vægt/vaeqt%)_

_ A I B

Organisk fase:

Shell fluid 2613 ~6,0

Solsikkeolie__3^5__14,0_

Abamectin__1,64 1,60_

Propylparabenzoat__0J.__0^1_

Aqrimer AL 10__0^5__0,5_ dimethylphthalat__23,4__23,3_

Rhodopol 23__0^2__0^2_

Vandfase:

Citronsyremonohydrat__0J.__0^1_

Soprophor FLK__1^5__ljj_

Demineraliseret vand op til 100__Til 100

Abamectinindhold efter lag- 1,57 1,54 ring i 14 dage ved 54°C__(95,7) (96,3)

Eksempel 14

En olie-i-vand-formulering af Abamectin fremstilles ifølge eksempel 1.

5 Sammensætningen af emulsionerne er som følger: 1,8% Abamectin, 25,0% dimethylphthalat, 0,9% konserveringsmiddel, antiskumnings-middel, klæbemiddel, fortykningsmiddel og buffer, 6% co-opløsningsmiddel (Shell fluid 2613), 6,6 % samlet af to anioniske emulgatorer (Soprophor FLK og LFS) og vand op til 100%. En mikroemulsion 10 (ME) af Abamectin også indeholdende lidocain fremstilles ifølge europæisk patent nr. 45655-A2, eksempel 1. For hver emulsion overføres der 1 ml emulsion til 4 krystallisationsskåle og efterlades til tørring i mørke.

To skåle udsættes for lys fra en xenonlampe (400 lux) i 10 timer, og to skåle efterlades i mørket også i 10 timer. Efter udsættelse opløses for-15 muleringen i 10ml ethanol, og den resterende mængde af Abamectin bestemmes ved HPLC-analyse. Forsøget gentages under anvendelse af en kommerciel 18 g/l EC-formulering af Abamectin til sammenligning.

Tabel 14 viser stabiliteten af begge fremstillede emulsioner sammen med resultaterne af den konventionelle EC-formulering af Abamectin.

20 Tabellen indikerer, at stabiliteten af Abamectin under lysbestrålingen er større for emulsionen fremstillet ifølge eksempel 1 end for den komparative mikroemulsion og den kommercielle EC-formulering.

Tabel 14 26 DK 176371 B1

Stabilitet af Abamectin ved udsættelse for lys fra en xenonlampe i en periode på 10 timer. Den anvendte mængde af Abamectin svarer til en koncentration på 18 ppm i den endelige analyse.____

Indhold af Aba- Indhold af Abamec- % resterende mectin efter tin efter Abamectin 10 timer i mørke 10 timers lysekspo- efter ekspone- (ppm) nering ring for lys ___(ΡΡ^)__ ME (EP 45655-A2) 12,2__6i4__52J?_ EC kommerciel__16,3__12,1__74,0_ EW 20,3 I 18,1 89,2 5 Resultaterne er gennemsnit af to forsøg i hvert tilfælde.

Claims (16)

1. Olie-i-vand-emulsionsformulering omfattende a) et eller flere aktive pesticidstoffer valgt blandt avermecti-ner 5 b) et eller flere organiske opløsningsmidler valgt blandt phthalater c) et emulgatorsystem omfattende et eller flere overfladeaktive midler d) vand

2. Formulering ifølge krav 1, hvor avermectinet (avermectiner- ne) er valgt blandt Abamectin, Aversectin C, Doramectin, Emamectin (eventuelt i form af dets benzoatsalt), Eprinomectin, Ivermectin, Lepi-mectin og Selamectin.

3. Formulering ifølge krav 2, hvor avermectinet er Abamectin.

4. Formulering ifølge krav 1, hvor phthalatet (phthalaterne) er valgt blandt dialkyl- eller alkylarylestere af 1,2-benzendicarboxylsyrer.

5. Formulering ifølge krav 4, hvor phthalatet er valgt blandt di-methylphthalat, diethylphthatat og diisononylphthalat.

6. Formulering ifølge et hvilket som helst af de foregående 20 krav, som yderligere omfatter et eller flere yderligere hjælpestoffer valgt blandt grupperne af co-opløsningsmidler, UV-beskyttelsesmidler, pH-regulerende midler, fortykningsmidler, filmdannende midler, antifry-semidler, konserveringsmidler, stabilisatorer, antiskummidler, sprede-midler, klæbemidler, befugtningsmidler, strukturmidler og yderligere in-25 sekticider.

7. Formulering ifølge krav 6, hvor det (de) yderligere insekticid (insekticider) er valgt blandt pyrethroider.

8. Formulering ifølge krav 7, hvor pyrethroidet er acrinathrin.

9. Formulering ifølge krav 6, hvor pH-værdien af emulsionen 30 inden fortynding er mellem 3-10.

10. Formulering ifølge krav 9, hvor pH-værdien er mellem 4-9.

11. Formulering ifølge krav 10, hvor pH-værdien er mellem 5-8. DK 176371 B1

12. Formulering ifølge krav 6, hvor et eller flere co-opløsningsmidler er indbefattet og fortrinsvis valgt blandt mineralske olier og vegetabilske olier.

13. Fremgangsmåde til fremstilling af en olie-i-vandemulsions-5 formulering ifølge krav 1 til 12, omfattende trinnene: a) fremstilling af en organisk fase omfattende phthalatet (phthalaterne), avermectinet (avermectinerne) og eventuelt yderligere hjælpestoffer i den organiske fase, b) fremstilling af en vandig fase omfattende vand, emulgator-10 systemet og eventuelt yderligere hydrofile hjælpestoffer, c) blanding af den organiske fase og den vandige fase under omrøring til opnåelse afen olie-i-vand-emulsion.

14. Fremgangsmåde til ikke-terapeutisk skadedyrsbekæmpelse omfattende påføring af en olie-i-vand-emulsionsformulering ifølge krav 15. til 12, på skadedyr, på planter, på dyr, jord eller overflader angrebet af skadedyr.

15. Fremgangsmåde ifølge krav 14, hvor formuleringen anvendes i fortyndet form.

16. Fremgangsmåde ifølge krav 15, hvor formuleringen er an-20 vendes til planter.