DK200401720A - Blandinger af sulfaterede polysaccharider samt fremstilling og anvendelse deraf - Google Patents

Description

Patentkrav 1. Blandinger af sulfaterede polysaccharider med samme generelle struktur som de polysaccharider, der indgår i heparin, kendetegnet ved, at de har lavere gennemsnitsmolekylvægt efter vægt end heparin, at de indeholder mellem 9 og 20% kæder med en molekylvægt på under 2000 dalton og mellem 5 og 20% kæder med en molekylvægt på over 8000 dalton, og at forholdet mellem gennemsnitsmolekylvægten efter vægt og gennemsnitsmolekylvægten efter antal er på mellem 1,3 og 1,6. 2. Blandinger ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de indeholder mindre end 2% dermatansulfat. 3. Blandinger ifølge krav 1 eller 2, kendetegne t ved, at de har en gennemsnitsmolekylvægt efter vægt på mellem ca. 3500 og ca. 5500 dalton. 4. Blandinger ifølge ethvert af kravene 1-3, kendetegnet ved, at kæderne af sulfaterede polysaccharider indeholder en 2-0-sulfo-4-enopyranosuronsyre ved en af kædeenderne. 5. Fremgangsmåde til fremstilling af blandinger af sulfaterede polysaccharider ifølge ethvert af kravene 1-4, kendetegnet ved, at der gennemføres de følgende trin: {a) i et første trin omdannes et heparin i vandholdigt medium til et salt deraf ved hjælp af et kvaternært ammoniumsalt med lang kæde, (b) i et andet trin forestres det fremkomne salt til en ester med en forestringsgrad mellem 9,5 og 14%, og (c) i et tredje trin depolymeriseres den fremkomne ester med en forestringsgrad mellem 9,5 og 14%. 6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendeteg net ved, at det andet trin gennemføres i et chloreret organisk opløsningsmiddel i nærværelse af en chlorforbin-delse. 7. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendeteg net ved, at chlorforbindelsen er benzylchlorid, og at opløsningsmidlet er chloroform eller methylenchlorid. 8. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 5-7, kendetegnet ved, at forestringen gennemføres ved blanding af 1 vægtdel heparinsalt med ca. 1 volumendel af en chlorforbindelse i 3-5 volumendele af et chloreret organisk opløsningsmiddel ved en temperatur på mellem 25 og 45°C, fortrinsvis mellem 30 og 40°C. 9. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at det tredje trin gennemføres ved, at esteren behandles med en stærk base i vandig opløsning. 10. Fremgangsmåde ifølge krav 9, kendeteg net ved, at vægt forholdet mellem base og ester er mellem 0,05 og 2, fortrinsvis mellem 0,08 og 0,15. 11. Fremgangsmåde ifølge krav 9, kendeteg net ved, at vægtforholdet mellem vand og ester er mellem 15 og 30. 12. Fremgangsmåde ifølge krav 9, kendete g- n e t ved, at mediets temperatur indstilles på en værdi på mellem 50 og 70°C, fortrinsvis mellem 55 og 65°C, og at reaktionen gennemføres i løbet af 30 minutter til 3 timer, fortrinsvis i løbet af 1-2 timer. 13. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 5-12, kendetegnet ved, at man i et indledende trin udfælder udgangsheparinet ved hjælp af en alkohol. 14. Anvendelse af blandinger af sulfaterede polysac-charider ifølge ethvert af kravene 1-4 til fremstilling af terapeutiske præparater. 15. Anvendelse ifølge krav 14 til fremstilling af terapeutiske præparater beregnet til anvendelse til forhindring af venethromboser efter operationer. 16. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at urenheder fjernes fra blandingerne. 17. Fremgangsmåde ifølge krav 16, kendetegnet ved, at urenheder valgt blandt nucleinsyrer, poly-peptider og polysaccharider, især chondroitinsulfater, heparan- og dermatansulfat, fjernes. 18. Fremgangsmåde ifølge krav 17, kendetegnet ved, at dermantansulfatet fjernes til et restindhold på under 2%. 19. Fremgangsmåde ifølge ethvert af de foregående krav 5 og 16-18, kendetegnet ved, at der fremstilles blandinger med en gennemsnitsmolekylvægt mellem ca. 3500 dalton og ca. 5500 dalton. 20. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at i det første trin omdannes heparinet til benzethoniumsaltet. 21. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegne t ved, at i det andet trin gennemføres forestringen med et chlorderivat, især benzylchlorid. 22. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at i det andet trin gennemføres forestringen med et organisk opløsningsmiddel. 23. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, i det andet trin reguleres mængderne af de forskellige reagenser og temperaturen og reaktionstiden. 24. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at i det andet trin af forestringen dannes en aromatisk ester som heparinester. 25. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at esteren, der er dannet i det andet trin, udvindes ved udfældning med alkohol, især methanol, i nærværelse af natriumacetat. 26. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at forestringsgraden af heparinesteren reguleres, især ved højeffektiv væskechromatografi i væskefase. 27. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at i det tredje trin gennemføres depolymerisa-tionen med en stærk base i vandig opløsning, især med natriumhydroxid . 28. Terapeutisk præparat på basis af blandinger af sulfaterede polysaccharider med samme generelle strukturer som de polysaccharider, der indgår i heparin, og som har en lavere gennemsnitsmolekylvægt efter vægt end heparin, som indeholder mellem 9 og 20% kæder med en molekylvægt på under 2000 dalton og mellem 5 og 20% kæder med en molekylvægt på over 8000 dalton, og hvis forhold mellem gennemsnitsmolekylvægten efter vægt og gennemsnitsmolekylvægten efter antal ligger mellem 1,3 og 1,6. 29. Præparat ifølge krav 28, som er et antithrombotisk præparat.