DK2767538T3 - Tetrandrinderivater med substitueret 5-carbon, fremstillingsfremgangsmåde og anvendelse deraf - Google Patents

Tetrandrinderivater med substitueret 5-carbon, fremstillingsfremgangsmåde og anvendelse deraf Download PDF

Info

Publication number
DK2767538T3
DK2767538T3 DK12825975.1T DK12825975T DK2767538T3 DK 2767538 T3 DK2767538 T3 DK 2767538T3 DK 12825975 T DK12825975 T DK 12825975T DK 2767538 T3 DK2767538 T3 DK 2767538T3
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
alkyl
heteroaryl
substituted
aryl
nitrogen
Prior art date
Application number
DK12825975.1T
Other languages
English (en)
Inventor
Rongzhen Xu
Frank Rong
Fuwen Xie
Hongxi Lai
Original Assignee
Hangzhou Bensheng Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hangzhou Bensheng Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Hangzhou Bensheng Pharmaceutical Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of DK2767538T3 publication Critical patent/DK2767538T3/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • C07D491/147—Ortho-condensed systems the condensed system containing one ring with oxygen as ring hetero atom and two rings with nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/18—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Claims (21)

1. 5-substitueret tetrandrin-derivat med formel (I),
hvor X er valgt fra oxygen, svovl, nitrogen og carbonyloxy; n er 1 eller 2, hvor n = l når X er oxygen eller svovl, og n=2 når X er nitrogen; R er uafhængigt valgt fra H, C1-C6 alkyl, C3-C7 cycloalkyl eller cycloalkenyl, aryl eller heteroaryl, aryl-Ci-C3 alkyl, heteroaryl-Ci-C3 alkyl, aryloxy-Ci-C3 alkyl og heteroaryloxy-Ci-C3 alkyl; når X er carbonyloxy, R kan også være C1-C6 alkoxy eller C1-C6 alkylthio; når X er nitrogen, kan de to R-grupper sammen med det nitrogenatom til hvilket de er bundet danne ikke-aromatisk nitrogen-indeholdende heterocyclyl eller nitrogen-indeholdende heteroaryl; de ovenfor nævnte radikaler, med undtagelse af H, er eventuelt substitueret med en substituent valgt fra gruppen bestående af halogen, amino, Ci-C6alkyl amino, nitro, cyano, hydroxyl, C1-C6 alkoxy, thiol og Ci-C6 alkylthio; hvilken cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, heteroaryl, nitrogenindeholdende heterocyclyl eller nitrogen-indeholdende heteroaryl er eventuelt substitueret med en substituent valgt fra C1-C6 alkyl, hydroxyl Ci-Ce alkyl, thiol Ci-Ce alkyl og phenyl; eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
2. Det 5-substituerede tetrandrin-derivat eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf ifølge krav 1, hvor X er carbonyloxy, og forbindelsen med formel (I) er vist med formel (I-b)
hvor Ri er valgt fra H, C1-C6 alkyl, aryl eller heteroaryl, C1-C6 alkoxy og C1-C6 alkylthio; de ovenfor nævnte radikaler, med undtagelse af H, er eventuelt substitueret med en substituent valgt fra gruppen bestående af halogen, amino, C1-C6 alkyl amino, nitro, cyano, hydroxyl, Ci-C6alkoxy, thiol og C1-C6 alkylthio; hvilkenaryl og heteroaryl er eventuelt substitueret med en substituent valgt fra Ci-Ce alkyl, hydroxyl Ci-Ce alkyl og thiol Ci-Ce alkyl.
3. Det 5-substituerede tetrandrin-derivat eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf ifølge krav 1, hvor X er nitrogen, og forbindelsen med formel (I) er vist med formel (I-c)
hvor Ri og R2 er uafhængigt valgt fra H, C1-C6 alkyl, C3-C7 cycloalkyl eller cycloalkenyl, aryl-Ci-C3 alkyl, heteroaryl-Ci-C3 alkyl, aryloxy-Ci-C3 alkyl og heteroaryloxy-Ci-C3 alkyl, eller Ri og R2 sammen med det nitrogenatom til hvilket de er bundet danner ikke-aromatisk nitrogen-indeholdende heterocyclyl eller nitrogen-indeholdende heteroaryl; de ovenfor nævnte radikaler, med undtagelse af H, er eventuelt substitueret med en substituent valgt fra gruppen bestående af halogen, amino, C1-C6 alkyl amino, nitro, cyano, hydroxyl, C1-C6 alkoxy, thiol og C1-C6 alkylthio; hvilken cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, heteroaryl, nitrogenindeholdende heterocyclyl eller nitrogen-indeholdende heteroaryl er eventuelt substitueret med en substituent valgt fra C1-C6 alkyl, hydroxyl C1-C6 alkyl, thiol Ci-Ce alkyl og phenyl.
4. Det 5-substituerede tetrandrinderivat eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf ifølge krav 1, hvor X er oxygen eller svovl, og forbindelsen med formel (I) er vist med formel (I-d) eller (I-e),
hvor R2 er valgt fra Ci-Ce alkyl, aryl, C3-C7 cycloalkyl eller cycloalkenyl, aryl-Ci-C3 alkyl, heteroaryl-Ci-C3 alkyl, heterocyclic-Ci-C3 alkyl, aryloxy-Ci-C3 alkyl, og heteroaryloxy-Ci-C3 alkyl, der eventuelt er substitueret med en substituent valgt fra gruppen bestående af halogen, amino, C1-C6 alkyl amino, nitro, cyano, hydroxyl, C1-C6 alkoxy, thiol og C1-C6 alkylthio; hvilkencycloalkyl, cycloalkenyl, aryl og heteroaryl er eventuelt substitueret med substituenter valgt fra C1-C6 alkyl, hydroxyl C1-C6 alkyl og thiol C1-C6 alkyl.
5. Det 5-substituerede tetrandrin-derivat eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf ifølge krav 2, hvor Ri er valgt fra C1-C6 alkyl, aryl og heteroaryl.
6. Det 5-substituerede tetrandrin-derivat eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf ifølge krav 5, hvor Ri er valgt fra methyl, ethyl, propyl, isopropyl, phenyl, dimethylaminophenyl, furanyl, thienyl og methylthienyl.
7. Det 5-substituerede tetrandrin-derivat eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf ifølge krav 3, hvor Ri og R2 er uafhængigt valgt fra H, C1-C6 alkyl, C3-C7 cycloalkyl, aryl-Ci-C3 alkyl og heteroaryl-Ci-C3 alkyl, eller Ri og R2 sammen med det nitrogenatom til hvilket de er bundet danner ikke-aromatisk nitrogenindeholdende heterocyclyl eller nitrogen-indeholdende heteroaryl.
8. Det 5-substituerede tetrandrin-derivat eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf ifølge krav 3 eller krav 7, hvor de ovenfor nævnte radikaler, med undtagelse af H, er substitueret med en substituent valgt fra gruppen bestående af amino, Ci-C6alkyl amino, nitro, cyano, hydroxyl og C1-C6 alkoxy; hvilken cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, heteroaryl, nitrogen-indeholdende heterocyclyl eller nitrogenindeholdende heteroaryl er substitueret med en substituent valgt fra C1-C6 alkyl, hydroxyl C1-C6 alkyl og phenyl.
9. Det 5-substituerede tetrandrin-derivat eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf ifølge krav 8, hvor Ri og R2 er uafhængigt valgt fra H, C1-C6 alkyl eventuelt substitueret med hydroxyl eller C1-C6 alkoxy, C3-C7 cycloalkyl eventuelt substitueret med hydroxyl eller C1-C6 alkoxy, aryl-Ci-C3 alkyl eventuelt substitueret på aryl med C1-C6 alkyl, heteroaryl-Ci-C3 alkyl eventuelt substitueret på heteroaryl med C1-C6 alkyl, eller R, og R2 sammen med det nitrogenatom til hvilket de er bundet danner ikke-aromatisk nitrogen-indeholdende heterocyclyl eller nitrogen-indeholdende heteroaryl; hvilken ikke-aromatiske nitrogenindeholdende heterocyclyl eventuelt er substitueret med en substituent valgt fra hydroxyl, hydroxyl C1-C6 alkyl, amino, C1-C6 alkyl amino, C1-C6 alkyl, cyano, nitro og phenyl.
10. Det 5-substituerede tetrandrin-derivat eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf ifølge krav 9, hvor Ri og R2 er uafhængigt valgt fra H, C1-C3 alkyl substitueret med C1-C3 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, arylmethyl, aryl(methyl)methyl og heteroarylmethyl, eller Ri og R2 sammen med det nitrogenatom til hvilket de er bundet danner ikke-aromatisk nitrogen-indeholdende heterocyclyl; hvilken ikke-aromatiske nitrogen-indeholdende heterocyclyl eventuelt er substitueret med en substituent valgt fra hydroxyl, hydroxyl C1-C6 alkyl, amino, C1-C6 alkyl amino, Ci-Ce alkyl, cyano, nitro og phenyl.
11. Det 5-substituerede tetrandrin-derivat eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf ifølge et hvilket som helst af kravene 3 og 7-10, hvor den ikke-aromatiske nitrogen-indeholdende heterocyclyl er en 5-7 leddet ring, eventuelt omfattende 1- 2 heteroatomer valgt fra nitrogen, oxygen og svovl udover det nitrogenatom bundet til Ri og R2; den ikke-aromatiske nitrogen-indeholdende heterocyclyl er fortrinsvis pyrrolidinyl, pyrrolinyl, piperidyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl eller diazacycloheptyl.
12. Det 5-substituerede tetrandrinderivat eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf ifølge et hvilket som helst af kravene 3 og 7-10, hvor aryl i de aryl-indeholdende radikaler fortrinsvis er phenyl; heteroaryl i de heteroaryl-indeholdende radikaler fortrinsvis er pyridyl eventuelt substitueret med C1-C3 alkyl, furyl eventuelt substitueret med C1-C3 alkyl, eller thienyl eventuelt substitueret med C1-C3 alkyl.
13. Det 5-substituerede tetrandrin-derivat eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf ifølge krav 4, hvor R2 er valgt fra aryl-Ci-C3 alkyl, heteroaryl-Ci-C3 alkyl, aryloxy-Ci-C3 alkyl og heteroaryloxy-Ci-C3 alkyl.
14. Det 5-substituerede tetrandrin-derivat eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf ifølge krav 4 eller krav 13, hvor aryl i de aryl-indeholdende radikaler eller heteroaryl i de heteroaryl-indeholdende radikaler er substitueret med en substituent valgt fra halogen og Ci-C6alkoxy; arylen i de aryl-indeholdende radikaler er fortrinsvis phenyl; heteroaryl i de heteroaryl-indeholdende radikaler er fortrinsvis pyridyl, imidazolyl eller thienyl.
15. Det 5-substituerede tetrandrin-derivat eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf ifølge krav 1, valgt fra følgende forbindelser:
16. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelsen med formel (I),
omfattende at underkaste tetrandrin og formaldehyd til Blanc Reaction af chlormethylering i tilstedeværelse af saltsyre og zinkchlorid for at få 5-chlormethyltetrandrin (I-a, X=CI); og underkaste 5-chlormethyltetrandrin (I-a, X=CI) for esteficerings-, aminerings- eller etherificeringsreaktion for at få et 5-substitueret tetrandrin-derivat med formel (I), hvor R og X i formel (I) er som defineret i krav 1.
17. Farmaceutisk sammensætning, omfattende det 5-substituerede tetrandrin-derivat eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf ifølge et hvilket som helst af kravene 1-15 og en farmaceutisk acceptabel excipiens.
18. Den farmaceutisk sammensætning ifølge krav 17, hvor den aktive bestanddel varierer fra 0,1 mg til 1000 mg pr. enhedsdosisform.
19.
Det 5-substituerede tetrandrin-derivat eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf ifølge et hvilket som helst af kravene 1-15, der er til anvendelse som et antitumormiddel. 20. 5-substitueret tetrandrin-derivat til anvendelse ifølge krav 19, hvor tumoren er leukæmi, multipel myelom, lymfom, levercancer, mavecancer, brystcancer, cholangiocellulær carcinom, bugspytkirtelcancer, lungecancer, colorektalcancer, osteosarcom, human livmoderhalscancer, gliom, nasopharyngeal carcinom, strubecarcinom, esophagealcancer, mellemøretumor, melanom- og prostatacancer.
21. Forbindelse med formel (I-a) eller et salt deraf,
hvor X er valgt fra hydroxyl, thiol, amino og halogen.
DK12825975.1T 2011-08-19 2012-08-20 Tetrandrinderivater med substitueret 5-carbon, fremstillingsfremgangsmåde og anvendelse deraf DK2767538T3 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2011078622 2011-08-19
PCT/CN2012/080384 WO2013026383A1 (zh) 2011-08-19 2012-08-20 5-位碳取代的汉防己甲素衍生物、及其制备方法和应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DK2767538T3 true DK2767538T3 (da) 2016-12-12

Family

ID=47745944

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK12825975.1T DK2767538T3 (da) 2011-08-19 2012-08-20 Tetrandrinderivater med substitueret 5-carbon, fremstillingsfremgangsmåde og anvendelse deraf

Country Status (5)

Country Link
US (1) US9133207B2 (da)
EP (1) EP2767538B1 (da)
JP (1) JP5976810B2 (da)
DK (1) DK2767538T3 (da)
WO (1) WO2013026383A1 (da)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107207524B (zh) * 2014-08-15 2020-02-07 贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室 双苄基异喹啉衍生物、其制备方法及其在肝病的治疗与预防中的用途
CN107033157B (zh) * 2016-02-03 2020-05-05 贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室 双苄基异喹啉衍生物及其在制备用于治疗或预防肿瘤的药物中的用途
CN108904500A (zh) * 2018-08-13 2018-11-30 河北工业大学 双醚键型BBI在抑制Kv10.1离子通道活性中的应用和药物
US12173000B2 (en) 2019-01-18 2024-12-24 City Of Hope Berbamine derivatives and methods of use thereof
CN112125914B (zh) * 2019-06-25 2024-02-13 杭州卫本药业有限公司 5-取代的小檗胺衍生物，其制备方法和应用
CN114031623B (zh) * 2021-11-12 2023-04-11 山西医科大学 一种c14位氨基取代粉防己碱衍生物及其制备和应用
CN116731031A (zh) * 2023-06-16 2023-09-12 贵州药法自然医药科技有限公司 芬氏唐松草碱衍生物及其应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02134382A (ja) * 1988-11-14 1990-05-23 Kaken Shiyouyaku Kk ビスベンジルイソキノリン誘導体
US5025020A (en) 1989-09-28 1991-06-18 Cancer Biologics Of America, Inc. Use of tetrandrine and its derivatives to treat malaria
CN1111160C (zh) * 2000-09-08 2003-06-11 成都康弘制药有限公司 双苄基异喹啉类生物碱和药物组合物及用途
US6617335B1 (en) * 2002-05-02 2003-09-09 Kanghong Usa, Inc. Preparation and drug composition of bis-benzyl-isoquinoline class alkaloids
CN101423519A (zh) * 2008-11-28 2009-05-06 浙江大学 粉防己碱有机酸盐及制备方法和应用
CN101780082B (zh) * 2009-01-20 2015-11-25 张宏 双苄基异喹啉类生物碱在制备抗感染药物增效剂中的用途及其药物组合物
CN102875560B (zh) * 2011-07-15 2014-12-03 复旦大学 5-取代粉防己碱类化合物及其在制备抗癌药增敏剂中的用途

Also Published As

Publication number Publication date
WO2013026383A1 (zh) 2013-02-28
EP2767538A4 (en) 2015-05-06
JP2014524449A (ja) 2014-09-22
EP2767538A1 (en) 2014-08-20
US9133207B2 (en) 2015-09-15
JP5976810B2 (ja) 2016-08-24
US20140343047A1 (en) 2014-11-20
EP2767538B1 (en) 2016-07-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK2767538T3 (da) Tetrandrinderivater med substitueret 5-carbon, fremstillingsfremgangsmåde og anvendelse deraf
US8987502B2 (en) Oleanolic acid amidate derivatives, preparation methods and uses thereof
US9902736B2 (en) 1-oxo/acylation-14-acylated oridonin derivative, preparation method therefor and application thereof
CN114437077B (zh) 用作激酶抑制剂的化合物及其应用
WO2015151490A1 (ja) 新規な三環性キノン誘導体
JP6298768B2 (ja) ７−置換ハンファンギチンｂ誘導体、その調製方法及び使用
US20130178470A1 (en) Heterocyclic aminoberbamine derivatives, the preparation process and use thereof
DK2862869T3 (da) Acylerede derivater af polyphyllin i, fremgangsmåde til fremstilling dertil og anvendelse deraf
US9676789B2 (en) Aminated derivative of homoharringtonine, preparation method therefor, and application thereof
DK2610257T3 (da) Di-imideret derivat af berbamin, og fremgangsmåde til fremstilling og anvendelse deraf
CN103635475B (zh) 5-位碳取代的汉防己甲素衍生物、及其制备方法和应用
JP6059734B2 (ja) ２−アルキル−又は２−アリール−置換タンシノン誘導体、その調製方法及び適用
CN104039794B (zh) 7‑位取代的汉防己乙素衍生物、及其制备方法和应用
US9428519B2 (en) Acylated derivative of homoharringtonine, preparation method therefor, and application thereof
CN103635476B (zh) 高三尖杉酯碱的酰化衍生物、及其制备方法和应用