DK2802328T3 - Tryptolin-derivater med kinase-inhiberende aktivitet og anvendelser deraf - Google Patents

Claims (14)

1. Forbindelse, som har formlen:

eller en stereoisomer, eller farmaceutisk acceptabelt salt, hvor hver R1, R2, R3, og R4 er, uafhængigt, N eller CR5, hvor hver R5 er, uafhængigt, H, Ci-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, halo-Ci-e alkyl, Ci-e alkoxy, C2-6 alkenyloxy, C2-6 alkynyloxy, halo-Ci-6 alkoxy, Ci-e alkoxy-Ci-e alkyl, C1-7 acyl, C1-7 acylamino, C1-7 acyloxy, Ce-ιο aryl, C1-6 alk-Ce-ιο aryl, amino, halo, cyano, nitro, hydroxy, eller carboxyl; A er H, Ci-e alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-7 acyl, C1-12 heterocyclyl, carboxyl, -C(0)-NRA1RA2, eller -NRA1-C(0)-RA2, hvor hver RA1 og RA2 er, uafhængigt, H, Ci-e alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, eller C1-6 alkoxy-Ci-e alkyl, eller hvor kombinationen af RA1 og RA2 sammen kan danne C1-12 heterocyclyl; X er

og hvor hver af Xa, Xb, og Xc er, uafhængigt, valgt fra O, S, NRX1, N, eller CRX2; RX1 er H eller Ci-e alkyl; og Rx2 er H, halo, eller C1-6 alkyl; L er -CH2-NZN1- eller -CH2-O-, hvor hver ZN1 er, uafhængigt, H, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, eller en /V-beskyttelsesgruppe; hver Z3a, Z3b, Z4, Z5a og Z5b er, uafhængigt, H, eller Ci-6 alkyl; og Y er bicyklisk C1-12 heterocyclyl.

2. Forbindelsen ifølge krav 1, hvor hver R1, R2, R3, og R4 er, uafhængigt, N eller CR5, hvor hver R5 er, uafhængigt, H eller C1-6 alkyl; A er H, Ci-6 alkyl, carboxyl, -C(0)-NRA1RA2, eller -NRA1-C(0)-RA2, hvor hver RA1 og RA2 er, uafhængigt, H, Ci-6 alkyl, eller Ci-6 alkoxy-Ci-6 alkyl.

3. Forbindelsen ifølge krav 1, hvor nævnte forbindelse har formlen: (a)

eller et farmaceutisk acceptabelt salt, hvor Z3a er H eller Ci-6 alkyl; (b)

eller et farmaceutisk acceptabelt salt, hvor Z3a er H eller Ci-6 alkyl; (c)

eller en stereoisomer, eller farmaceutisk acceptabelt salt, hvor Z3a er H eller Ci-6 alkyl; eller (d)

eller en stereoisomer, eller farmaceutisk acceptabelt salt, hvor Z3a er H eller Ci-6 alkyl.

4. Forbindelsen ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, hvor Y har formlen:

og hvor kombinationen af Ya og Yb eller kombinationen af Yb og Yc sammen kan danne C1-12 heterocyclyl, fortrinsvis hvor Y er C1-12 heteroaryl, mere fortrinsvis hvor Y er valgt fra gruppen bestående af quinoxalinyl, dihydroquinoxalinyl, quinazolinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinolyl, isoquinolyl, dihydroquinolyl, tetrahydroquinolyl, dihydroisoquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, indolyl, dihydroindolyl, indazolyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, og benzothienyl, endnu mere fortrinsvis hvor Y er dihydroquinoxalinyl, dihydroquinolyl, tetrahydroquinolyl, dihydroisoquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, eller dihydroindolyl omfattende oxo.

5. Forbindelsen ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4, hvor X er valgt fra gruppen bestående af furyl, pyrazolyl, thiazolyl, pyrrolyl, oxadiazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, imidazolyl, thienyl, isothiazolyl, og thiadiazolyl.

6. Forbindelsen ifølge et hvilket som helst af kravene 1-5, hvor A er H, C1-12 heteroaryl, -C(0)-NRA1RA2, eller - NRA1-C(0)-RA2, hvor hver RA1 og RA2 er, uafhængigt, H, Ci-e alkyl, eller C1-6 alkoxy-Ci-e alkyl.

7. Forbindelsen ifølge et hvilket som helst af kravene 1-6, hvor hver af Z1, Z2, Z3a, og Z3b, hvis til stede, er, uafhængigt, H eller methyl.

8. Forbindelsen ifølge et hvilket som helst af kravene 1-7, hvor hver R1, R2, R3, og R4 er, uafhængigt, CR5, fortrinsvis hvor både R1 og R4 er CH og/eller hvor hver R2 og R3 er, uafhængigt, CR5 og hvor hver R5 er, uafhængigt, H, C1-6 alkyl, halo-Ci-6 alkyl, Ci-e alkoxy, halo-Ci-e alkoxy, C1-7 acyl, C1-7 acylamino, C1-7 acyloxy, amino, halo, cyano, nitro, eller hydroxy, fortrinsvis hvor hver R5 er, uafhængigt, H, Ci-e alkyl, halo-Ci-e alkyl, halo, cyano, nitro, eller hydroxyl eller hver R5 er, uafhængigt, H, Ci-e alkyl, halo-C1-6 alkyl, Ci-e alkoxy, halo-Ci-e alkoxy, eller halo.

9. Forbindelsen ifølge krav 1, hvor nævnte forbindelse har formlen: (a)

eller en stereoisomer, eller farmaceutisk acceptabelt salt, hvor hver R2', R3’, og R4' er, uafhængigt, H, Ci-e alkyl, halo-Ci-e alkyl, Ci-e alkoxy, halo-Ci-6 alkoxy, C1-7 acyl, C1-7 acylamino, C1-7 acyloxy, Ce-ιο aryl, amino, halo, cyano, nitro, hydroxy, eller carboxyl; hver af Xa, Xb, og Xc er, uafhængigt, valgt fra O, S, NRX1, N, eller CRX2, hvor RX1 er H eller Ci-e alkyl, og Rx2 er H, halo, eller C1-6 alkyl; og kombinationen af Ya og Yb eller kombinationen af Yb og Yc sammen danner C1-12 heterocyclyl; eller (b)

eller en stereoisomer, eller farmaceutisk acceptabelt salt, hvor hver R2', R3’, og R4’ er, uafhængigt, H, C1-6 alkyl, halo-Ci-6 alkyl, Ci-e alkoxy, halo-C1-6 alkoxy, C1-7 acyl, C1-7 acylamino, C1-7 acyloxy, Ce-io aryl, amino, halo, cyano, nitro, hydroxy, eller carboxyl; hver af Xa, Xb, og Xc er, uafhængigt, valgt fra O, S, NRX1, N, eller CRX2, hvor RX1 er H eller C1-6 alkyl, og Rx2 er H, halo, eller C1-6 alkyl; og kombinationen af Ya og Yb eller kombinationen af Yb og Yc sammen danner C1-12 heterocyclyl.

10. Forbindelsen ifølge krav 1, som har formlen:

eller en stereoisomer, eller farmaceutisk acceptabelt salt.

11. Farmaceutisk sammensætning omfattende forbindelsen ifølge et hvilket som helst af kravene 1-10, eller en stereoisomer, eller farmaceutisk acceptabelt salt, og en farmaceutisk acceptabel excipiens.

12. Forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-10 til anvendelse i en fremgangsmåde til behandling eller profylaktisk behandling afen cancer, en inflammatorisk lidelse, eller en autoimmun lidelse hos et individ med behov derfor, hvor nævnte fremgangsmåde omfatter at administrere en effektiv mængde af forbindelsen ifølge et hvilket som helst af kravene 1-10, eller en stereoisomer, eller farmaceutisk acceptabelt salt, eller en farmaceutisk sammensætning deraf, til nævnte individ.

13. Forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-10 til anvendelse i en fremgangsmåde til behandling eller profylaktisk behandling af cancer hos et individ med behov derfor, hvor nævnte fremgangsmåde omfatter at administrere en effektiv mængde af forbindelsen ifølge et hvilket som helst af kravene 1-10, eller en stereoisomer, eller farmaceutisk acceptabelt salt, eller en farmaceutisk sammensætning deraf, til nævnte individ, fortrinsvis hvor nævnte cancer er leukæmi, lymfom, myelom, eller en pankreatisk neoplasme, mere fortrinsvis hvor nævnte cancer er non-Hodgkin lymfom, B-cellelymfom, kronisk lymfocytleukæmi, små-lymfocytlymfom, pankreatisk insulinom, pankreatisk glucagonom, eller pankreatisk gastrinom.

14. Forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-10 til anvendelse i en fremgangsmåde til behandling eller profylaktisk behandling afen inflammatorisk eller autoimmun lidelse hos et individ med behov derfor, hvor nævnte fremgangsmåde omfatter at administrere en effektiv mængde af forbindelsen ifølge et hvilket som helst af kravene 1-10, eller en stereoisomer, eller farmaceutisk acceptabelt salt, eller en farmaceutisk sammensætning deraf, til nævnte individ, fortrinsvis hvor nævnte inflammatoriske eller autoimmune lidelse er rheumatoid arthritis, systemisk lupus erythematosus, multipel sklerose, idiopatisk trombocytopenisk purpura, glomerulonefritis, autoimmun-medieret hæmolytisk anæmi, immunkompleks-medieret vaskulitis, eller psoriasis.