DK2947111T3 - Monofunktionel forgrenet polyethylenglycol og biorelateret stof modificeret af samme - Google Patents

Claims (15)

1. Monofunktionel forgrenet poly(ethylenglycol) (PEG) repræsenteret af den følgende generelle formel (1):

hvor Xi og X2 er hver uafhængigt en carbonhydridgruppe med 1 til 20 carbonatomer ved den terminale ende af de to forgrenede kæder, hvor ni og n2 er hver uafhængigt en værdi valgt fra 1 til 1000, hvor n3 er en værdi valgt fra 11 til 1000, hvor Ri er et hydrogenatom, en carbonhydridgruppe med 1 til 20 carbonatomer, eller en carbonhydridgruppe med 1 til 20 carbonatomer med en eller flere grupper valgt fra en gruppe bestående af en amidbinding, en etherbinding, en dobbeltbinding, en tripelbinding og en tertiær aminogruppe, og hvor R er en funktionel gruppe på terminalen af hovedkæden af det forgrenede poly(ethylenglycol), og R kan reagere med den reaktive gruppe af et bio relate ret stof, hvor p er 0 eller 1, hvor Li og L2 er hver uafhængigt en linker-gruppe og kombinationen af Li og L2 er valgt fra en af en gruppe bestående af: gruppe I: Li er en divalent carbonhydridgruppe med 1 til 20 carbonatomer, og Li udelukker en methylengruppe, når p er 0, gruppe II: Li er en divalent carbonhydridgruppe med 1 til 20 carbonatomer og indeholder mindst en af en gruppe bestående af en etherbinding, en thioetherbinding, en dobbeltbinding, en tripelbinding, og en aminogruppe, når p er 0, gruppe III: Li og L· er hver uafhængigt en divalent carbonhydridgruppe med 1 til 20 carbonatomer, når p er 1, gruppe IV: Li er en divalent carbonhydridgruppe med 1 til 20 carbonatomer, udelukkende en methylengruppe, og hvor Lz er en divalent carbonhydridgruppe med 1 til 20 carbonatomer indeholdende en etherbinding, når p er 1, gruppe V: Li er en divalent carbonhydridgruppe med 1 til 20 carbonatomer, og hvor Li er en divalent carbonhydridgruppe med 1 til 20 carbonatomer indeholdende en etherbinding, når p er 1, og gruppe VI: Li og L2 er hver uafhængigt en divalent carbonhydridgruppe med 1 til 20 carbonatomer og indeholder mindst en afen gruppe bestående afen etherbinding, en thioetherbinding, en dobbeltbinding, en tripelbinding, og en aminogruppe, når p er 1, hvor Li udelukker en etherbinding, når L2 indeholder en etherbinding, og hvor L2 udelukker en etherbinding, når Li indeholder en etherbinding, hvor nævnte monofunktionelle forgrenede poly(ethylenglycol) er opnåelig med en fremgangsmåde hvori

er en startinitiator for en første polymerisering, og hvor

er et intermediat for en anden polymerisering, og PG er en beskyttelsesgruppe af en hydroxylgruppe.

2. Den monofunktionelle forgrenede PEG ifølge krav 1, hvor Xi og X2 er hver uafhængigt en gruppe valgt fra gruppen bestående af en methyl, en ethyl, en propyl, en propenyl, en propinyl, en isopropyl, en butyl, en tertiær butyl, en pentyl, en heptyl, en 2-ethylhexyl, en octyl, en nonyl, en decyl, en undecyl, en dodecyl, en tridecyl, en tetradecyl, en pentadecyl, en hexadecyl, en heptadecyl, en octodecyl, en nonadecyl, en eicosyl, en benzyl og en butylphenyl, og Xi og X2 er de samme eller forskellige fra hinanden i et molekyle.

3. Den monofunktionelle forgrenede PEG ifølge krav 1, hvor R er valgt fra de følgende grupper:

hvor Z er en alkylengruppe eller en alkylengruppe indeholdende mindst en gruppe valgt fra en gruppe bestående afen amidbinding, en etherbinding, en dobbeltbinding, en tripelbinding og en sekundær aminogruppe, hvor q er 0 eller 1, hvor Y er en carbonhydridgruppe med 1 til 10 carbonatomer eller en carbonhydridgruppe med 1 til 10 carbonatomer, der indeholder et fluoratom, hvor Q er hydrogen eller en gruppe favoriserende induktiv effekt, konjugativ effekt eller begge elektroner på en umættet binding, hvor M er et carbonatom eller et nitrogenatom på ringen, og hvor W er et halogenatom.

4. Den monofunktionelle forgrenede PEG ifølge krav 3, hvor Z er valgt fra en gruppe bestående af: en methylengruppe, en 1,2-ethylengruppe, en 1,3-propylengruppe, en 1,2-propylengruppe, en isopropylengruppe, en butylengruppe, en pentylengruppe og en hexylengruppe.

5. Den monofunktionelle forgrenede PEG ifølge krav 1, hvor hver af ni og m er uafhængigt en værdi valgt fra 10 til 800, fortrinsvis fra 25 til 800, og mere fortrinsvis fra 50 til 500.

6. Den monofunktionelle forgrenede PEG ifølge krav 1, hvor n3 er en værdi valgt fra 11 til 800, fortrinsvis fra 11 til 500, og mere fortrinsvis fra 11 til 200.

7. Den monofunktionelle forgrenede PEG ifølge krav 1, hvor det biorelatererede stof er valgt fra en gruppe bestående af polypeptid, protein, enzym, small molecule lægemiddel, farvestof, liposom, nukleosid, nukleotid, oligonukleotid, polynukleotid, nukleinsyre, polysaccharid, steroid, lipid, phospholipid, glycolipid, glycoprotein, celle og virus.

8. Den monofunktionelle forgrenede PEG ifølge krav 1, hvor den reaktive gruppe af et biorelateret stof er valgt fra en af en gruppe bestående af en aminogruppe, en mercaptogruppe, en umættet binding, en carboxylgruppe og en hydroxylgruppe.

9. Fremgangsmåde til fremstilling af den monofunktionelle forgrenede PEG ifølge et hvilket som helst af kravene 1-8, der inkluderer de følgende trin: Trin (a): I et co-initiatorsystem bestående af en small molecule-initiator (4) og en base, polymeriseres ethylenoxid til de to geometrisk symmetriske hydroxylgrupper af initiator (4) for at generere to forgrenede kæder; Derefter, deprotoneres terminalenderne af de to nydannede forgrenede kæder for at opnå et intermediat (5), Trin (b): De initierende aktive terminaler af de to forgrenede kæder af intermediat (5) alkyl-etherificeres for at opnå et intermediat (6); Trin c): Den terminale hydroxylgruppe på symmetriaksen af intermediat (6) afbeskyttes for at opnå et intermediat (7); Trin (d): Ethylenoxid polymeriseres til den afbeskyttede terminale hydroxylgruppe på symmetriaksen af intermediat (7) for at generere en hovedkæde, der efterfølgende protoneres for at opnå et intermediat (3) med en terminal hydroxylgruppe; Trin (e): Terminalen af hovedkæden af intermediat (3) funktionaliseres, og derved kan den monofunktionelle forgrenede poly(ethylenglycol) af den generelle formel (1) opnås;

hvor PG repræsenterer en beskyttelsesgruppe afen hydroxylgruppe.

10. Biorelateret stof modificeret af den monofunktionelle forgrenede PEG ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 8, og med en kemisk struktur vist i den generelle formel (2):

hvor D er et biorelateret stof, q er 0 eller 1, og hvor Z er en linker-gruppe igennem hvilken en funktionel gruppe i stand til at reagere med det biorelatererede stof er forbundet til hovedkæden af PEG, og kan reagere med det biorelatererede stof for at danne en restgruppe l_3.

11. Det PEG-modificerede biorelaterede stof ifølge krav 10, hvor D er valgt fra en gruppe bestående af polypeptid, protein, enzym, small molecule lægemiddel, farvestof, liposom, nukleosid, nukleotid, oligonukleotid, polynukleotid, nukleinsyre, polysaccharid, steroid, lipid, phospholipid, glycolipid, glycoprotein, celle og virus.

12. Det PEG-modificerede biorelaterede stof ifølge krav 11, hvor D er valgt fra en gruppe bestående af polypeptid, protein, enzym, farvestof, liposom, nukleosid, nukleotid, oligonukleotid, polynukleotid, nukleinsyre, polysaccharid, steroid, lipid, phospholipid, glycolipid, glycoprotein, celle og virus, fortrinsvis valgt fra en gruppe bestående af polypeptid, protein, enzym, nukleosid, nukleotid, oligonukleotid, polynukleotid og nukleinsyre, og mere fortrinsvis valgt fra en gruppe bestående af interferon, lysozym og antisense-oligodeoxynukleotid.

13. Det PEG-modificerede biorelaterede stof ifølge krav 10, hvor l_3 er valgt fra en gruppe bestående afen triazolbinding, en isoxazolbinding, en etherbinding, en amidbinding, en imidbinding, en iminogruppe, en sekundær aminogruppe, en tertiær aminogruppe, en thioesterbinding, en disulfidbinding, en urethanbinding, en thiocarbonatbinding, en sulfonatbinding, en sulfamidbinding, en carbamatbinding, en tyrosingruppe, en cysteingruppe, en histidingruppe og kombinationen deraf.

14. Forbindelse af den følgende formel (3)

hvor Xi, Xi, ni, m, n3, Li, Li og Ri er de samme som de defineret i generel formel (1) ifølge krav 1.

15. Fremgangsmåde til fremstilling af intermediatforbindelsen med formlen (3) nedenfor, hvilken inkluderer de følgende trin: Trin (a): i et co-initiatorsystem bestående af en small molecule-initiator (4) og en base, polymeriseres ethylenoxid til de to geometrisk symmetriske hydroxylgrupper af initiator (4) for at generere to forgrenede kæder; derefter, deprotoneres terminalenderne af de to nydannede forgrenede kæder for at opnå et intermediat (5), Trin (b): de initierende aktive terminaler af de to forgrenede kæder af intermediat (5) alkyl-etherificeres for at opnå et intermediat (6); Trin (c): den terminale hydroxylgruppe på symmetriaksen af intermediat (6) afbeskyttes for at opnå et intermediat (7); Trin (d): ethylenoxid polymeriseres til den afbeskyttede terminale hydroxylgruppe på symmetriaksen af intermediat (7) for at generere en hovedkæde, der efterfølgende protoneres for at opnå et intermediat (3) med en terminal hydroxylgruppe;

hvor PG repræsenterer en beskyttelsesgruppe af en hydroxylgruppe.