EA005158B1 - Применение ингибиторов cyp2d6 в комбинированных способах лечения - Google Patents

Применение ингибиторов cyp2d6 в комбинированных способах лечения Download PDF

Info

Publication number
EA005158B1
EA005158B1 EA200100934A EA200100934A EA005158B1 EA 005158 B1 EA005158 B1 EA 005158B1 EA 200100934 A EA200100934 A EA 200100934A EA 200100934 A EA200100934 A EA 200100934A EA 005158 B1 EA005158 B1 EA 005158B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
drug
humans
group
acceptable salt
Prior art date
Application number
EA200100934A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200100934A1 (ru
Inventor
Роналд Скотт Обач
Original Assignee
Пфайзер Продактс Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Продактс Инк. filed Critical Пфайзер Продактс Инк.
Publication of EA200100934A1 publication Critical patent/EA200100934A1/ru
Publication of EA005158B1 publication Critical patent/EA005158B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/38—Clusiaceae, Hypericaceae or Guttiferae (Hypericum or Mangosteen family), e.g. common St. Johnswort
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к применению ингибитора CYP2D6 (CYP - цитохром Р-450) в сочетании с лекарственным средством, метаболизм которого катализируется CYP2D6, где лекарственное средство и ингибитор CYP2D6 не являются одним и тем же соединением, и к фармацевтическим композициям для указанного применения.

Description

Предпосылки изобретения
Данное изобретение относится к применению ингибитора СУР2Э6 в сочетании с лекарственным средством, метаболизм которого катализируется СУР2О6. для улучшения фармакокинетического профиля лекарственного средства.
Клиренс лекарственных средств у людей может осуществляться несколькими механизмами, такими как метаболизм, экскреция с мочой, экскреция с желчью и так далее. Несмотря на множество типов механизмов клиренса, значительная доля лекарственных средств выводится у людей путем метаболизма в печени. Метаболизм в печени может состоять из реакций окисления (например гидроксилирование, деалкилирование по гетероатому) и конъюгации (например глюкуронизация, ацетилирование). Кроме того, несмотря на множество возможностей типов метаболических реакций, преобладающее большинство лекарственных средств метаболизируется посредством окислительных путей. Таким образом, первичный путь клиренса подавляющего большинства лекарственных средств представляет собой окислительный метаболизм в печени.
Из числа ферментов, вовлеченных в окислительный метаболизм лекарственных средств, основной вклад принадлежит надсемейству ферментов цитохром Р-450 (СУР). СУР составляет класс из более чем 200 ферментов, которые способны катализировать множество типов окислительных реакций (путем предполагаемого общего механизма реакций) в широком диапазоне ксенобиотических субстратных структур. У людей метаболизм большинства лекарственных средств, катализируемый СУР, осуществляется одной из пяти изоформ: СУР1Л2, СУР2С19, СУР2С9, СУР2Э6 и СУР3Л4, причем последние три изоформы являются наиболее важными из этих ферментов.
Из всех известных у людей изоформ СУР наиболее хорошо развита база знаний субстратной специфичности для СУР2Э6. Эта изоформа является почти единственной формой, которая вовлечена в окислительный метаболизм лекарственных средств, представляющих собой липофильные амины. Хорошо известные субстраты СУР2Э6 включают в себя нейролептики, антиаритмические агенты типа 1С, β-блокаторы, антидепрессанты (трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и ингибиторы моноаминоксидазы) и другие, такие как кодеин и декстрометорфан (бех!готе!йогрйаи). Предполагают, что очевидная специфичность в отношении аминов в качестве субстратов возникает вследствие наличия кислотного остатка аминокислоты в сайте связывания субстрата. Этот остаток может формировать межионное взаимодействие с аминными субстратами во время позиционирования сайтов окисления по соседству с реак ционноспособным железосодержащим центром гема СУР. Взаимосвязи структуры и активности для СУР2Э6 и метаболизм аминов привели к разработке прогнозирующей модели для этого фермента, которая утверждает, что местоположение окисления субстрата СУР2Э6 находится в 5-7 А от атома основного аминного азота. Также были выдвинуты предположения относительно некоторых дополнительных стерических требований.
Множество соединений, основной механизм клиренса которых у людей представляет собой окислительную биотрансформацию, опосредованную СУР2Э6, обычно проявляют одно или более чем одно вредное свойство в отношении фармакокинетики у людей. Эти свойства представляют собой: (1) значительное различие в воздействии у индивидуумов, имеющих и лишенных копии гена СУР2Э6 (экстенсивные и медленные метаболизаторы); (2) высокая изменчивость в воздействии у индивидуумов среди экстенсивных метаболизаторов; (3) предрасположенность к сверхпропорциональным соотношениям доза-воздействие; (4) частые взаимодействия между лекарственными средствами и (5) непродолжительные периоды полувыведения и плохая пероральная биодоступность вследствие большого клиренса при первом прохождении через печень.
Хотя не все субстраты СУР2Э6 обладают этими свойствами, большинство субстратов СУР2Э6 зависят от одного или более чем одного из этих свойств.
В середине 1980-х гг. были проведены исследования, касающиеся различия в воздействии лекарственных средств в небольшой подгруппе населения. В некоторых случаях высокие уровни воздействия, наблюдаемые у меньшей части индивидуумов, также были связаны с неблагоприятными реакциями. Эти исследования привели к открытию генетического полиморфизма СУР2Э6. Ген СУР2Э6 отсутствует у 5-10% представителей кавказского населения (называемых медленными метаболизаторами, или ММ). Таких индивидуумов можно отличить от оставшейся части населения (экстенсивных метаболизаторов, или ЭМ) путем изучения генотипа посредством анализа полиморфизма рестрикционных фрагментов или посредством определения фенотипа путем измерения соотношения декстрорфан (бех1гогрйаи)/декстрометорфан в моче после введения последнего соединения. При построении популяционных гистограмм воздействия соединений-прототипов, выводимых с участием СУР2Э6, обнаружили бимодальное распределение. Например, средняя конечная фаза периода полувыведения пропафенона, представляющего собой хорошо известное соединение, выводимое с участием СУР2Э6, составляет 5,5 ч у экстенсивных метаболизаторов и 17,2 ч у медленных метаболизаторов. Различия между ЭМ и ММ типично уси ливаются при пероральном введении соединений, выводимых с участием СУР2О6. вследствие значительных различий в удалении при первом прохождении. Воздействие пропафенона после перорального введения в 4,2 раза больше у ММ по сравнению с ЭМ. Таким образом, соединения, выводимые с участием СУР2И6, могут являться основанием для увеличения числа нежелательных действий вследствие повышения системных воздействий, наблюдаемых у ММ.
Независимо от генетического полиморфизма, у индивидуумов, которых считают экстенсивными метаболизаторами, существует высокая степень изменчивости между индивидуумами в воздействии соединений, выводимых с участием СУР2И6. Хотя причина этой изменчивости в настоящее время не известна, повидимому, она не является следствием увеличения числа копий гена СУР2Э6 (хотя об одном таком генотипе сообщалось в литературе в Швеции), а также, по-видимому, она не является следствием факторов окружающей среды, поскольку никогда не демонстрировали, что эта изоформа СУР является индуцируемой. Пример этого явления изменчивости показан путем воздействия антидепрессантного агента имипрамина и его метаболита дезипрамина, который демонстрирует 20-кратный размах колебаний установившихся концентраций в плазме после перорального введения. Для соединений с широкими терапевтическими индексами эта изменчивость может не являться проблемой. Тем не менее, если терапевтический индекс для соединения, выводимого с участием СУР2И6, приближается к 10, вероятно, будет наблюдаться увеличение числа нежелательных действий.
Метаболический клиренс представляет собой потенциально насыщаемый процесс. Истинный кпиренс (С1'1п1, представляющий собой способность органа выводить соединение без ограничений, налагаемых кровотоком в органе или связыванием белков плазмы) представляет собой функцию параметров Михаэлиса-Ментен:
----ί----к СГИ = —Уши— пероральное воздействие К„+[8] где как Утах, так и Км представляют собой фиксированные константы, и [8] представляет собой концентрацию лекарственного средства в органе, участвующем в выведении. Для большинства лекарственных средств их концентрации, обычно достигаемые ίη νίνο, находятся значительно ниже Км и, таким образом, знаменатель вышеуказанного выражения вырождается в постоянную величину Км. Тем не менее, для множества реакций, катализируемых СУР2И6, значения Км обычно являются низкими. Это предположение выдвинуто вследствие образования сильной (по сравнению с другими ферментами СУР) ионной связи между катионными аминными субстратами и анионной аминокислотой в сайте связывания субстрата СУР2И6. Таким образом, для соединений, выводимых с участием СУР2И6, концентрации лекарственных средств могут приближаться к значениям Км и превышать их, приводя к значениям истинного клиренса, которые уменьшаются с увеличением концентрации лекарственного средства. Поскольку концентрация лекарственного средства зависит от дозы, обнаружено, что клиренс уменьшается с увеличением дозы. Таким образом, обнаружено, что с уменьшением клиренса при увеличении дозы воздействие увеличивается сверхпропорционально с увеличением дозы. Такая взаимосвязь была описана в научной литературе для соединений пропафенона и пароксетина, выводимых с участием СУР2И6. Интересно, что это явление не обнаруживается у медленных метаболизаторов, поскольку изоформа СУР2И6 не присутствует у таких индивидуумов.
Параметр Км представляет собой сложную функцию констант скорости ферментативной реакции, имеющий для СУР сильную составляющую констант скорости связывания субстрата. Существует возможность, что конкурентное ингибирование метаболизма одного лекарственного средства может возникнуть вследствие каталитически достаточного связывания субстрата - второго лекарственного средства. Поскольку Км для ферментов СУР тесно связаны с константами связывания, они во многих случаях приближаются к значениям К1. Для СУР2И6 низкие значения Км для типичных субстратов могут также приводить в результате к низким значениям К1 для этих же самых субстратов, выступающих в качестве конкурентных ингибиторов. Низкие значения К1 отражают большую возможность приводить в результате к взаимодействию между лекарственными средствами, поскольку более низкие концентрации и дозы лекарственного средства являются достаточными для того, чтобы проявлять ингибирование. Таким образом, возможность взаимодействий между лекарственными средствами будет, вероятно, связана с субстратами СУР2И6, нежели чем с субстратами других СУР вследствие больших значений сродства к связыванию первого. Таким образом, поскольку значения К1 обычно следуют за значениями Км, возможность взаимодействий между лекарственными средствами обычно осуществляется в тесной взаимосвязи с возможностью сверхпропорциональных соотношений доза-воздействие.
Как было упомянуто выше, клиренс связан с отношением Утах/Км. Для соединений с близкими значениями Утах, чем ниже значение Км, тем больше клиренс. Поскольку многие субстраты СУР2И6 имеют очень низкие значения Км, эти соединения, как класс, будут вероятно демонстрировать высокий печеночный клиренс ίη νίνο. Высокий печеночный клиренс приводит в результате к меньшим периодам полувыведения. Это также приводит в результате к большему удалению при первом прохождении через печень, которое может привести в результате к низким значениям пероральной биодоступности. Эта точка зрения демонстрируется соединениями (78,98)-2-(2 -пиримидинил)-7-(сукцинамидометил)-прегидро-1Н-пиридо-[1,2-а]пиразин) сунипетрон (кишреКоп)) (Км составляет приблизительно 1 мкМ, период полувыведения у людей составляет приблизительно 1 ч), (28,38)-2-фенил-3-(2-метоксифенил)-метиламинопиперидин (Км составляет приблизительно 1 мкМ, период полувыведения у людей составляет приблизительно 4,7 ч), (18,28)-1-(4гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанол (Км составляет приблизительно 3-4 мкМ, период полувыведения у людей составляет приблизительно 3-4 ч) и (28,38)2-фенил-3-(2-метокси-5-трифторметоксифенил)метиламинопиперидин (Км составляет приблизительно 1 мкМ, период полувыведения у людей составляет приблизительно 8 ч), которые все являются субстратами СУР2Э6. Два первые соединения имеют значения Км, находящиеся в диапазоне 1 мкМ. Периоды полувыведения у людей для этих двух соединений составляют 1,1 и 4,7 ч, и значения пероральной биодоступности у людей для этих двух соединений составляют 4,6 и 1,0%, соответственно. Значения клиренса для первых двух соединений, измеренные после внутривенного введения людям, находятся в диапазоне значений, ограниченных кровотоком, что свидетельствует о том, что удаление через печень превышает 90%.
Известно, что существует несколько соединений, которые ингибируют реакции СУР2И6 или путем чистого ингибирования, или путем действия в качестве конкурентных субстратов. В отличие от многих других ферментов СУР существует несколько сильных ингибиторов, известных для СУР2И6. Кроме того, полагают, что межионное взаимодействие между катионной аминогруппой ингибитора и остатком анионной аминокислоты СУР2И6 по меньшей мере частично ответственно за силу ингибиторов СУР2И6. Двумя примерами сильных ингибиторов СУР2И6 являются хинидин и аймалацин (а.)та1асте)
Хинидин представляет собой обычно используемый антиаритмический агент, тогда как аймалацин представляет собой менее хорошо известный естественный продукт, обладающий сосудорасширяющим действием. Поскольку хинидин представляет собой обычно вводимое соединение, ίη νίνο были проведены исследования взаимодействия этого лекарственного средства и соединений, выводимых с участием СУР2И6. Хинидин оказывал действие, заключающееся в превращении фенотипа экстенсивного метаболизатора в фенотип медленного метаболизатора путем ингибирования СУР2И6.
В дополнение, недавно было обнаружено, что экстракты зверобоя содержат составляющие вещества, которые проявляют ингибирующую СУР активность, включающую в себя ингибирование СУР2И6. Примерами составляющих веществ экстракта зверобоя, которые проявляют ингибирующую СУР активность, являются гиперфорин (йурегСогш), 13, 118-биапигенин (ЫарБ дешп), гиперицин (йурепст) и кверцетин. Другие неидентифицированные компоненты также проявляют ингибирующую СУР активность.
Для соединений, выводимых с участием СУР2И6, проблема, которой часто уделяют внимание, представляет собой различие в воздействии между экстенсивными и медленными метаболизаторами и высокую изменчивость, демонстрируемую экстенсивными метаболизаторами. Тем не менее, то, что обычно игнорируется, так это тот факт, что эти соединения обычно имеют очень удовлетворительную фармакокинетику у медленных метаболизаторов. У субъектов, лишенных фермента СУР2И6, соединения, выводимые с участием СУР2И6: (1) обычно имеют большие значения 11/2 и высокую пероральную биодоступность и (2) не проявляют сверхпропорциональных соотношений доза воздействие. Благодаря отсутствию фермента СУР2И6, изменчивость воздействий лекарственных средств у медленных метаболизаторов не превышает изменчивости, проявляемой соединениями, выводимыми без участия СУР2И6. Хотя были сделаны попытки связать статус медленного метаболизатора с предрасположенностью к различным патологическим состояниям, определенная причинно-следственная связь пока не была установлена. Таким образом, так как медленные метаболизаторы составляют нормальную и здоровую часть населения, не ожидают, что превращение экстенсивных метаболизаторов в медленные метаболизаторы путем введения конкретного ингибитора СУР2И6 приведет в результате к каким-либо неблагоприятным эффектам, связанным с ингибированием этого фермента.
Данное изобретение относится к совместному препарату или комбинированному применению ингибитора СУР2И6 и соединения, выводимого с участием СУР2И6. Таким образом, вместо того, чтобы избегать взаимодействия между лекарственными средствами, данное изобретение включает в себя умышленную разработку такого взаимодействия для того, чтобы улучшить фармакокинетику терапевтически полезных, но имеющих фармакокинетические недостатки соединений. Такой подход аналогичен использованию препаратов с длительным высвобождением для усиления фармакокинетики лекарственных средств. Тем не менее, вместо того, чтобы модулировать выведение лекарственного средства путем ограничения скорости поступления, с помощью этого подхода пытаются добиться того же самого путем модулирования непосредственно скорости выведения. Кроме того, в дополнение к увеличению периода полувыведения ингибитор СУР2О6 будет увеличивать воздействие при пероральном введении вследствие подавления удаления при первом прохождении через печень.
Краткое изложение сущности изобретения
Данное изобретение относится к способу введения лекарственного средства, основной механизм клиренса которого у людей представляет собой окислительную биотрансформацию, опосредованную СУР2О6 (также называемого на протяжении этого документа терапевтическое лекарственное средство), или его фармацевтически приемлемой соли в сочетании с ингибитором С'УР20б или его фармацевтически приемлемой солью человеку, нуждающемуся в предназначенной фармацевтической активности такого лекарственного средства, где лекарственное средство, основной механизм клиренса которого у людей представляет собой окислительную биотрансформацию, опосредованную СУР2О6. выбрано из группы, состоящей из антагониста ΝΜΌΆ (Ν-метил-Э-аспартат) рецепторов, содержащего первичную, вторичную или третичную алкиламиногруппировку, и антагониста рецепторов нейрокинина-1 (НК-1), содержащего первичную, вторичную или третичную алкиламиногруппировку, и где указанное лекарственное средство и ингибитор СУР2О6 не являются одним и тем же соединением. Вышеуказанный способ далее называется комбинированный способ.
Данное изобретение также относится к комбинированному способу, где лекарственным средством, основной механизм клиренса которого у людей представляет собой окислительную биотрансформацию, опосредованную СУР2Об, выбрано из группы, состоящей из селективного ингибитора обратного захвата серотонина, содержащего первичную, вторичную или третичную алкиламиногруппировку, антагониста ΝΜΌΆ (Ν-метил-Э-аспартат) рецепторов, содержащего первичную, вторичную или третичную алкиламиногруппировку, анатгониста рецепторов нейрокинина-1 (НК-1), содержащего первичную, вторичную или третичную алкиламиногруппировку, трициклического антидепрессанта, содержащего первичную, вто ричную или третичную алкиламиногруппировку, и их фармацевтически приемлемых солей.
Предпочтительное воплощение данного изобретения относится к комбинированному способу, где лекарственное средство, основной механизм клиренса которого у людей представляет собой окислительную биотрансформацию, опосредованную СУР2Об, или его фармацевтически приемлемая соль выбраны из группы, состоящей из: (28,38)-2-фенил-3-(2-метокси-5трифторметоксифенил)-метиламинопиперидина, (18,28)-1 -(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1 -пропанола, сунипетрона и их фармацевтически приемлемых солей.
Сунипетрон имеет следующую структуру
где Υ представляет собой группу формулы
Примерами других лекарственных средств, основной механизм клиренса которых у людей представляет собой окислительную биотрансформацию, опосредованную СΥР2^б, являются следующие лекарственные средства или их фармацевтически приемлемые соли: меквитазин (тсс|ш1а/тс) (1. Ркагтасо1. Ехр. Ткег., 284, 437442 (1998)); тамсулозин (ХеиоЬюкса, 28, 909-22 (1998)); оксибутинин (охуЬШушп) (Ркагтасодеи., 8, 449-51 (1998)); илоперидон (борепбоие) (1. Ркагтасо1. Ехр. Ткег., 28б, 1285-93 (1998)); ибогаин (1Ьода1ие) (Эгид Ме1аЬ. О1крок., 2б, 7б48 (1998)); делавирдин (бе1аупбте) (Эгид Ме1аЬ. О1крок., 2б, б31-9 (1998)); толтеридин (1о1(епбте) (Ски. Ркагтсо1. ТЬег., б3, 529-39 (1998)); прометазин (рготеФахте) (Кгиккоуакои, 29, 231-38 (1998)); пимозид (1. Ркагтасо1. Ехр. ТЬег., 285, 428-37 (1998)); эпинастин (ер1иаккие) (Кек. Сотт. Мб. Ра1к. Ркагтасо1., 98, 273-92 (1997)); трамодол (1гатобо1) (Еиг. 1. С1т. Ркагт., 53, 235-239 (1997)); прокаинамид (ргосатат1бе) (Ркагтасодеиекск, 7, 381-90 (1997)); метамфетамин (те1катрке1атше) (Эгид Ме1аЬ. О1крок., 25, 1059-б4 (1997)); тамоксифен (Саисег Кек., 57, 3402-0б (1997)) и ницерголин (Вг. 1. Ркагт., 42, 707-11 (199б)) и их фармацевтически приемлемые соли. Все вышеупомянутые ссылки включены в данное изобретение путем ссылок.
Примерами других лекарственных средств, основной механизм клиренса которых у людей представляет собой окислительную биотрансформацию, опосредованную С'УРЗОб, на которые ссылаются, вместе с их соответствующими путями окислительной биотрансформации, опосредованной С'УР20б (например О-деметили рование, гидроксилирование и так далее), по М.Е. Еготт е! а1. в Лбхапсеб Эгид Оебуегу КеУ1С\\'5. 27, 171-199 (1997), являются следующие лекарственные средства или их фармацевтически приемлемые соли: альпренолол (а1ргепо1о1), амифламин (атШатте), амитриптилин, априндин (аргшбте), брофаромин (ЬгоГаготте), бутуралол (Ьи1ига1о1), циннаризин, кломипрамин, кодеин, десметилциталопрам (бекте1бу1сйа1оргат), дексфенфлюрамин, декстрометорфан, дигидрокодин (бШубгособте), доласетрон (бо1а8е1гоп), энкаинид (епсашбе), этилморфин, флекаинид (Г1еса1шбе), флунаризин, гуаноксан (диапохап), галоперидол, гидрокодон (бубгособопе), индорамин (шбогатте), имипрамин, мапротилин, метоксиамфетамин (те!бохуатрбе1атте), метоксифенамин (те!бохурбепат1пе), метилендиоксиметамфетамин (те1бу1епеб|охуте1батрбе1ат1пе), метопролол, мексилетин, миансерин, минаприн (ттаргше), прокодеин (ргособете), нортриптилин (пог1г1р1у1|пе), Νпропилаймалин, ондансетрон, оксикодон (охусобопе), пергексилин (регбехШие), перфеназин (регрбепа71ие), фенформин (рбеиГо^т^ие), прометазин (рютеНш/бю), пропафенон, пропанолол (ргорапо1о1), рисперидон (гтрепбопе), спартеин, тиоридазин, тимолол, томоксетин (!отохебпе), трописетрон, венлафаксин (уеп1аГахше), зуклопентиксол и их фармацевтически приемлемые соли.
Другие предпочтительные воплощения данного изобретения относятся к комбинированному способу, где ингибитором С.УР2О6 или его фармацевтически приемлемой солью, которые используют в таком способе, являются хинидин, аймалацин и фармацевтически приемлемая соль этих соединений.
Другие воплощения данного изобретения относятся к комбинированному способу, где ингибитор С.УР2О6 или его фармацевтически приемлемая соль, которые используют в таком способе, выбраны из следующих соединений или их фармацевтически приемлемых солей: сертралина (1. Сбп. Ркусборбагт., 18, 55-61 (1998)), венлафаксина (Вг. 1. Рбагт., 43, 619-26 (1997)), дексмедетомидина (бехтебе1от1бте) (ΌΜΌ, 25, 651-55 (1997)), трипеннеламина (ΐ^^реηие1ат^ие), преметазина (рютеНш/бю), гидроксизина, (Эгид Ме!аЬ. Отрок., 26, 531-39 (1998)), галофринтана (ба1оί^^иΐаие), хлорохина (Вг. 1. Сбп. Рбагт., 45, 315-(1998)), моклобемида (Ркусборбагт., 135, 22-26 (1998)) и их фармацевтически приемлемых солей.
Другое воплощение данного изобретения относится к комбинированному способу, где ингибитором СУР2Э6 или его фармацевтически приемлемой солью, которые используют в таком способе, является зверобой либо его экстракт или компонент.
Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей:
(а) терапевтически эффективное количество лекарственного средства, основной механизм клиренса которого у людей представляет собой окислительную биотрансформацию, опосредованную СУР2Э6 (также называемого на протяжении всего этого документа терапевтическое лекарственное средство), или его фармацевтически приемлемой соли;
(б) количество ингибитора СУР2Э6 или его фармацевтически приемлемой соли, которое эффективно в лечении расстройства или состояния, для лечения которого предназначено терапевтическое лекарственное средство, упомянутое в (а); и (в) фармацевтически приемлемый носитель;
где лекарственное средство, основной механизм клиренса которого у людей представляет собой окислительную биотрансформацию, опосредованную СУР2Э6, выбрано из группы, состоящей из антагониста ΝΜΌΆ (Ν-метил-Эаспартат) рецепторов, содержащего первичную, вторичную или третичную алкиламиногруппировку, и антагониста рецепторов нейрокинина-1 (НК-1), содержащего первичную, вторичную или третичную алкиламиногруппировку, и где указанное лекарственное средство и указанный ингибитор СУР2Э6 не являются одним и тем же соединением.
Вышеупомянутую фармацевтическую композицию далее называют комбинированной фармацевтической композицией.
Предпочтительные воплощения данного изобретения относятся к комбинированным фармацевтическим композициям, где лекарственное средство, основной механизм клиренса которого у людей представляет собой окислительную биотрансформацию, опосредованную СУР2Э6, или его фармацевтически приемлемая соль, которые содержатся в такой фармацевтической композиции, выбраны из группы, состоящей из: (28,38)-2-фенил-3-(2-метокси-5трифторметоксифенил)метиламинопиперидина, сунипетрона, (18,28)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанола и их фармацевтически приемлемых солей.
Другие воплощения данного изобретения относятся к комбинированным фармацевтическим композициям, где лекарственное средство, основной механизм клиренса которого у людей представляет собой окислительную биотрансформацию, опосредованную СУР2Э6, или его фармацевтически приемлемая соль выбраны из следующих соединений и их фармацевтически приемлемых солей: меквитазина (1. Рбагтасо1. Ехр. Тбег., 284, 437-442 (1998)); тамсулозина (ХепоЬюбса, 28, 909-22 (1998)); оксибутинина (Рбагтасодеп., 8, 449-51 (1998)); ритонавира (Сбп. РК, 35, 275-291 (1998)); илоперидона (1. Рбагтасо1. Ехр. Тбег., 286, 1285-93 (1998)); ибогаина (Эгид Ме!аЬ. О15ро5., 26, 764-8 (1998)); делавирдина (Эгид Ме!аЬ. О15ро5., 26, 631-9 (1998)); толтеридина (Сйп. Ρΐιαηηοοί. ТНсг.. 63, 529-39 (1998)); прометазина (КткИоуакоп, 29, 231-38 (1998)); пимозида (I РИагтасо1. Ехр. ТИег., 285, 428-37 (1998)); эпинастина (Кек. Сотт. Мб. Ра!й. РЬагтасо1., 98, 273-92 (1997)); трамодола (Еиг. I. С1ш. РИагт., 53, 235-239 (1997)); прокаинамида (РИагтасодепейск, 7, 38190 (1997)); метамфетамина (Эгид Ме!аЬ. Эйрок., 25, 1059-64 (1997)); тамоксифена (Сапсег Кек., 57, 3402-06 (1997)); ницерголина (Вг. I. РИагт., 42, 707-11 (1996)) и флуоксетина (Сйп.
РИагтсо1. ТИег., 60, 512-21 (1996)). Все вышеупомянутые ссылки включены в данное изобретение путем ссылки.
Другие воплощения данного изобретения относятся к комбинированным фармацевтическим композициям, где лекарственное средство, основной механизм клиренса которого у людей представляет собой окислительную биотрансформацию, опосредованную СУР2Э6, или его фармацевтически приемлемая соль выбраны из следующих соединений и их фармацевтически приемлемых солей, на которые ссылаются, вместе с их соответствующими путями окислительной биотрансформации, опосредованной С’УР2О6 (например О-деметилирование, гидроксилирование и так далее), М.Е. Еготт е! а1. в Абуапсеб Эгид Оейуегу Кеу1е^к. 27, 171 - 199 (1997): альпренолола, амифламина, амитриптилина, априндина, брофаромина, бутуралола, циннаризина, кломипрамина, кодеина, дебризохина, дезипрамина, десметилциталопрама, дексфенфлюрамина, декстрометорфана, дигидрокодина, доласетрона, энкаинида, этилморфина, флекаинида, флунаризина, флувоксамина, гуаноксана, галоперидола, гидрокодона, индорамина, имипрамина, мапротилина, метоксиамфетамина, метоксифенамина, метилендиоксиметамфетамина, метопролола, мексилетина, миансерина, минаприна, прокодеина, нортриптилина, Ν-пропилаймалина, ондансетрона, оксикодона, пароксетина, пергексилина, перфеназина, фенформина, прометазина, пропафенона, пропанолола, рисперидона, спартеина, тиоридазина, тимолола, томоксетина, трописетрона, венлафаксина и зуклопентиксола.
Другие воплощения данного изобретения относятся к комбинированным фармацевтическим композициям, где ингибитор СУР2Э6 или его фармацевтически приемлемая соль выбраны из группы, состоящей из хинидина, аймалацина, сертралина (I Сйп. РкусИорИагт., 18, 55-61 (1998)), венлафаксина (Вг. I. РИагт., 43, 619-26 (1997)), дексмедетомидина (ΌΜΌ, 25, 651-55 (1997)), трипеннеламина, преметазина, гидроксизина, (Эгид Ме!аЬ. О1крок., 26, 531-39 (1998)), галофринтана, хлорохина (Вг. I. Сйп. РИагт., 45, 315-(1998)), моклобемида (РкусИорИагт., 135, 22-26 (1998)) и их фармацевтически приемлемых солей.
Дополнительное воплощение данного изобретения относится к комбинированным компо зициям, где ингибитором СУР2Э6 является зверобой либо его экстракт или компонент.
Используемый здесь термин лечение относится к реверсированию, облегчению, подавлению развития или предотвращению расстройства или состояния, по отношению к которому используют такой термин, или одного или более чем одного симптома такого состояния или расстройства. Используемый здесь термин лечение относится к процессу лечения, в том значении, в котором лечение было определено непосредственно выше.
Используемый здесь термин окислительная биотрансформация, опосредованная СУР2О6 относится к окислительным реакциям, катализируемым СУР2Э6 (например гидроксилированию бензильных, ароматических или алифатических соединений, О-деалкилированию, Ν-деалкилированию, сульфоокислению боковой цепи), посредством которых осуществляется метаболизм лекарственных средств, являющихся субстратом СУР2Э6.
Подробное описание изобретения
Данное изобретение относится как к комбинированным способам, как они определены выше, при которых терапевтическое лекарственное средство или его фармацевтически приемлемую соль и ингибитор СУР2Э6 или его фармацевтически приемлемую соль вводят вместе как часть одной и той же фармацевтической композиции, так и к комбинированным способам, при которых эти два активные агента вводят по отдельности как часть подходящей схемы приема лекарственного средства, предназначенной для получения преимуществ комбинированного лечения.
Подходящая схема приема лекарственного средства, количество каждой вводимой дозы и определенные интервалы между дозами каждого активного агента будут зависеть от пациента, которого лечат, и причины и тяжести состояния. Как правило, при осуществлении способов по данному изобретению терапевтическое лекарственное средство будут вводить в количестве, находящемся в диапазоне от порядка величины, меньшей чем количество, которое, как известно, является эффективным и терапевтически приемлемым для применения терапевтического лекарственного средства самого по себе (то есть в качестве одиночного активного агента), до количества, которое, как известно, является эффективным и терапевтически приемлемым для применения терапевтического лекарственного средства самого по себе. Например, (28,38)-2фенил-3-(2-метокси-5-трифторметоксифенил)метиламинопиперидин, как правило, будут вводить взрослому человеку со средней массой (приблизительно 70 кг) в количестве, находящемся в диапазоне от приблизительно 5 до приблизительно 1500 мг в сутки в виде разовых или дробных доз, предпочтительно от приблизительно 0,07 до приблизительно 21 мг/кг. (18,28)13
1- (4-Гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанол или его фармацевтически приемлемую соль будут, как правило, вводить взрослому человеку со средней массой в количестве, находящемся в диапазоне от приблизительно 0,02 до приблизительно 250 мг в сутки в виде разовых или дробных доз, предпочтительно от приблизительно 0,15 до приблизительно 250 мг в сутки. Сунипетрон будут, как правило, вводить взрослому человеку со средней массой в количестве, находящемся в диапазоне от приблизительно 2 до приблизительно 200 мг в сутки в виде разовых или дробных доз. Тем не менее, могут возникать изменения в зависимости от физического состояния пациента, которого лечат, и его или ее индивидуальной реакции на указанное лекарственное средство, а также типа выбранного фармацевтического препарата и периода времени и интервала, в которые осуществляют такое введение. В некоторых случаях уровни дозировки, находящиеся ниже нижнего предела вышеуказанного диапазона могут быть более чем достаточными, тогда как в других случаях могут использоваться все же большие дозы без оказания какого-либо вредного побочного действия, при условии, что такие большие дозы сначала делят на несколько небольших доз для введения в течение суток.
Терапевтические лекарственные средства, например соединения (78,98)-2-(2-пиримидинил)-7-(сукцинамидометил)-прегидро-1Нпиридо-[1,2-а]пиразин) (сунипетрон), (28,38)-
2- фенил-3-(2-метоксифенил)-метиламинопиперидин, (18,28)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанол, (28,38)-2-фенил-3-(2-метокси-5-трифторметоксифенил)метиламинопиперидин и ингибитор СУР2Э6 и их фармацевтически приемлемые соли (как терапевтические лекарственные средства, так и ингибиторы СУР2Э6. а также их фармацевтически приемлемые соли далее в данном изобретении также называемые в отдельности или собирательно активные агенты) каждое можно вводить по отдельности или вводить вместе, каждое или оба в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями в виде разовых или многочисленных доз. Более конкретно, такие агенты можно вводить в широком разнообразии различных лекарственных форм, то есть их можно комбинировать с различными фармацевтически приемлемыми инертными носителями в форме таблеток, капсул, лепешек, пастилок, карамелек, порошков, аэрозолей, кремов, бальзамов, суппозиториев, желе, гелей, паст, лосьонов, мазей, водных суспензий, инъекционных растворов, эликсиров, сиропов и тому подобного. Такие носители включают в себя твердые разбавители или наполнители, стерильные водные среды и различные нетоксичные органические растворители и так далее. Кроме того, пероральные фармацевтические композиции можно подходящим образом подсластить и/или в них могут быть добавлены корригенты. Как правило, каждый или оба вышеупомянутые активные агента представлены в таких лекарственных формах при уровнях концентраций, находящихся в диапазоне от приблизительно 5,0 до приблизительно 70 мас.%.
Для перорального введения можно использовать таблетки, содержащие различные эксципиенты, такие как микрокристаллическая целлюлоза, цитрат натрия, карбонат кальция, гидрофосфат кальция и глицин наряду с различными разрыхлителями, такими как крахмал (и предпочтительно кукурузный, картофельный или маниоковый крахмал), альгиновая кислота и некоторые сложные силикаты, вместе со связывающими веществами, используемыми при гранулировании, такими как поливинилпирролидон, сахароза, желатин и аравийская камедь. Дополнительно, часто для целей таблетирования очень полезны смазывающие вещества, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Твердые композиции похожего типа можно также использовать в качестве наполнителей в желатиновых капсулах; предпочтительные вещества в этой связи также включают в себя лактозу, или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Когда для перорального введения желательны водные суспензии и/или эликсиры, активный ингредиент можно комбинировать с различными подсластителями или корригентами, красящими веществами или красителями, и, если желательно, эмульгаторами и/или суспендирующими агентами вместе с такими разбавителями как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и различными подобными их комбинациями.
Для парентерального введения можно использовать растворы одного или обоих активных агентов или их фармацевтически приемлемых солей, используемых в способах по данному изобретению, либо в кунжутном или арахисовом масле, либо в водном пропиленгликоле. Водные растворы при необходимости следует подходящим образом забуферить (предпочтительно рН больше 8), и жидкий разбавитель сначала сделать изотоническим. Эти водные растворы подходят для целей внутривенной инъекции. Масляные растворы подходят для целей внутрисуставной, внутримышечной и подкожной инъекции. Приготовление всех этих растворов в стерильных условиях легко осуществить путем стандартных фармацевтических способов, хорошо известных специалистам в данной области техники.
Дополнительно, при лечении воспалительных состояний кожи также возможно вводить местно один или оба активных агента или их фармацевтически приемлемые соли, используемые в способах по данному изобретению, и это можно осуществить при помощи кремов, желе, гелей, паст, пластырей, мазей и тому подобного в соответствии со стандартной фармацевтической практикой.
Путем измерения концентраций лекарственного средства декстрометорфана и его метаболита декстрорфана в крови, моче или слюне человека после прохождения периода времени после введения лекарственного средства можно определить, является ли человек медленным метаболизатором или экстенсивным метаболизатором. Соотношение декстрометорфан/декстрорфан, составляющее менее 0,3, характеризует экстенсивного метаболизатора, тогда как то же самое соотношение более 0,3 или равное 0,3 характеризует медленного метаболизатора. Подходящие периоды времени ожидания после введения лекарственного средства для этого фенотипа составляют: приблизительно от 4 до 8 часов для измерений в моче, от 2 до 8 часов для измерений в плазме и от трех до 8 часов для измерений в слюне. Такой способ описан 8ο1ιιηίάΙοΙ;·ι1.. С1т. Рйагтасо1. Тйсг.. 38, 618, 1985.
Следующий протокол можно использовать для определения воздействия, которое совместное введение ингибитора СУР2Э6 с терапевтическим лекарственным средством, как они были определены выше, будет оказывать на фармакокинетику терапевтического лекарственного средства.
Способ:
1. Субъектам, которые предварительно были определены как экстенсивные метаболизаторы (ЭМ; те индивидуумы, которые обладают функциональной активностью СУР2Э6), вводят пероральную дозу соединения, исследуемого в качестве ингибитора СУР2Э6.
2. Одновременно или через некоторый предварительно определенный период времени после дозы ингибитора СУР2Э6 этим субъектам вводят дозу лекарственного средства, которое, как известно, главным образом выводится путем метаболизма, опосредованного СУР2Э6.
3. В моменты времени 0 ч (перед введением дозы) и в предварительно определенные моменты времени после введения соединения, выводимого с участием СУР2Э6, у каждого субъекта берут несколько проб крови. Пример моментов времени взятия пробы будет представлять собой 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 18, 24, 36, 48 и 72 ч.
4. Кровь (или плазму, или сыворотку) анализируют на наличие соединения, выводимого с участием СУР2Э6, используя специальный биоаналитический способ (такой как ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) с детектированием с помощью УФ (ультрафиолетового излучения) или МС (масс-спектрометрии)).
5. Концентрации в крови соединения, выводимого с участием СУР2Э6, наносят на график в зависимости от времени, и из этих данных рассчитывают фармакокинетику. Измеряемые фармакокинетические параметры представляют собой площадь под кривой зависимости концентрации от времени (ППК), максимальную концентрацию (Смакс), момент времени, при котором зарегистрирована максимальная концентрация (Тмакс), клиренс (С1) и период полувыведения (11/2).
6. Второй этап эксперимента включает в себя введение тем же субъектам дозы соединения, выводимого с участием СУР2Э6, при отсутствии ингибитора СУР2Э6. Стадии 3-5 повторяют. (Порядок двух этапов в этом исследовании не является важным при условии, что используется подходящий период вымывания).
7. Графики зависимости концентрации от времени и фармакокинетические параметры, полученные после двух этапов этого исследования, сравнивают и действие ингибитора СУР2Э6 оценивают путем этого сравнения.

Claims (10)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ введения лекарственного средства, основной механизм клиренса которого у людей представляет собой окислительную биотрансформацию, опосредованную СУР2Э6 (СУР - цитохром Р-450), или его фармацевтически приемлемой соли в сочетании с ингибитором СУР2Э6 или его фармацевтически приемлемой солью человеку, нуждающемуся в предназначенной фармацевтической активности такого лекарственного средства, где лекарственное средство, основной механизм клиренса которого у людей представляет собой окислительную биотрансформацию, опосредованную СУР2Э6, выбрано из группы, состоящей из антагониста ΝΜΌΑ (Ν-метил-Э-аспартат) рецепторов, содержащего первичную, вторичную или третичную алкиламиногруппировку и антагониста рецепторов нейрокинина-1 (НК-1), содержащего первичную, вторичную или третичную алкиламиногруппировку, и где указанное лекарственное средство и указанный ингибитор СУР2Э6 не являются одним и тем же соединением.
  2. 2. Способ по п.1, где лекарственное средство, основной механизм клиренса которого у людей представляет собой окислительную биотрансформацию, опосредованную СУР2П6, выбрано из группы, состоящей из селективного ингибитора обратного захвата серотонина, содержащего первичную, вторичную или третичную алкиламиногруппировку, антагониста ΝΜΌΑ (Ν-метил-Э-аспартат) рецепторов, содержащего первичную, вторичную или третичную алкиламиногруппировку, антагониста рецепторов нейрокинина-1 (НК-1), содержащего первичную, вторичную или третичную алкиламиногруппировку, трициклического антидепрессанта, содержащего первичную, вторичную или третичную алкиламиногруппировку, и их фармацевтически приемлемых солей.
  3. 3. Способ по п.1, где лекарственное средство, основной механизм клиренса которого у людей представляет собой окислительную биотрансформацию, опосредованную СУР2О6. или его фармацевтически приемлемая соль выбраны из группы, состоящей из (28,38)-2-фенил-3-(2метокси-5-трифторметоксифенил)метиламинопиперидина, (18,28)-1 -(4-гидроксифенил)-2-(4гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанола, сунипетрона и их фармацевтически приемлемых солей.
  4. 4. Способ по п.1, где лекарственное средство, основной механизм клиренса которого у людей представляет собой окислительную биотрансформацию, опосредованную СУР2П6, или его фармацевтически приемлемая соль выбраны из группы, состоящей из меквитазина, тамсулозина, оксибутинина, илоперидона, ибогаина, делавирдина, толтеридина, прометазина, пимозида, эпинастина, трамодола, прокаинамида, метамфетамина, тамоксифена, ницерголина, альпренолола, амифламина, амитриптилина, априндина, брофаромина, бутуралола, циннаризина, кломипрамина, кодеина, десметилциталопрама, дексфенфлюрамина, декстрометорфана, дигидрокодина, доласетрона, энкаинида, этилморфина, флекаинида, флунаризина, гуаноксана, галоперидола, гидрокодона, индорамина, имипрамина, мапротилина, метоксиамфетамина, метоксифенамина, метилендиоксиметамфетамина, метопролола, мексилетина, миансерина, минаприна, прокодеина, нортриптилина, Ν-пропилаймалина, ондансетрона, оксикодона, пергексилина, перфеназина, фенформина, прометазина, пропафенона, пропанолола, рисперидона, спартеина, тиоридазина, тимолола, томоксетина, трописетрона, венлафаксина, зуклопентиксола и их фармацевтически приемлемых солей.
  5. 5. Способ по п.1, где ингибитор СУР2Э6 или его фармацевтически приемлемая соль выбраны из группы, состоящей из хинидина, аймалацина, сертралина, венлафаксина, дексмедетомидина, трипеннеламина, преметазина, гидроксизина, галофринтана, хлорохина, моклобемида и их фармацевтически приемлемых солей, и зверобоя либо его экстракта или компонента.
  6. 6. Фармацевтическая композиция, содержащая (а) терапевтически эффективное количество лекарственного средства, основной механизм клиренса которого у людей представляет собой окислительную биотрансформацию, опосредованную СУР2И6, или его фармацевтически приемлемой соли;
    (б) количество ингибитора СУР2Э6 или его фармацевтически приемлемой соли, которое эффективно в лечении расстройства или состояния, для лечения которого предназначено лекарственное средство, упомянутое в (а); и (в) фармацевтически приемлемый носитель;
    где лекарственное средство, основной механизм клиренса которого у людей представляет собой окислительную биотрансформацию, опосредованную СУР2И6, выбрано из группы, состоящей из антагониста ΝΜΌΆ (Ν-метил-Эаспартат) рецепторов, содержащего первичную, вторичную или третичную алкиламиногруппировку и антагониста рецепторов нейрокинина-1 (НК-1), содержащего первичную, вторичную или третичную алкиламиногруппировку, и где указанное лекарственное средство и указанный ингибитор СУР2Э6 не являются одним и тем же соединением.
  7. 7. Фармацевтическая композиция по п.6, где лекарственное средство, основной механизм клиренса которого у людей представляет собой окислительную биотрансформацию, опосредованную СУР2Э6, или его фармацевтически приемлемая соль, которые содержатся в такой фармацевтической композиции, выбраны из группы, состоящей из (28,38)-2-фенил-3-(2-метокси-5-трифторметоксифенил)метиламинопиперидина, сунипетрона, (18,28)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанола и их фармацевтически приемлемых солей.
  8. 8. Фармацевтическая композиция по п.6, где лекарственное средство, основной механизм клиренса которого у людей представляет собой окислительную биотрансформацию, опосредованную СУР2Э6, или его фармацевтически приемлемая соль, выбраны из группы, состоящей из меквитазина, тамсулозина, оксибутинина, ритонавира, илоперидона, ибогаина, делавирдина, толтеридина, прометазина, пимозида, эпинастина, трамодола, прокаинамида, метамфетамина, тамоксифена, ницерголина, флуоксетина, альпренолола, амифламина, амитриптилина, априндина, брофаромина, бутуралола, циннаризина, кломипрамина, кодеина, дебризохина, дезипрамина, десметилциталопрама, дексфенфлюрамина, декстрометорфана, дигидрокодина, доласетрона, энкаинида, этилморфина, флекаинида, флунаризика, флувоксамина, гуаноксана, галоперидола, гидрокодона, индорамика, имипрамина, мапротилина, метоксиамфетамина, метоксифенамина, метилендиоксиметамфетамина, метопролола, мексилетина, миансерина, минаприна, прокодеина, нортриптилина, Νпропилаймалина, ондансетрона, оксикодона, пароксетина, пергексилина, перфеназина, фенформина, прометазина, пропафенона, пропанолола, рисперидона, спартеина, тиоридазина, тимолола, томоксетина, трописетрона, венлафаксина, зуклопентиксола и их фармацевтически приемлемых солей.
  9. 9. Фармацевтическая композиция по п.6, где ингибитор СУР2И6 или его фармацевтически приемлемая соль выбраны из группы, состоящей из хинидина, аймалацина, сертралина, венлафаксина, дексмедетомидина, три19 пеннеламина, преметазина, гидроксизина, галофринтана, хлорохина, моклобемида и их фармацевтически приемлемых солей.
  10. 10. Фармацевтическая композиция по п.6, где ингибитором СУР2Э6 является зверобой либо его экстракт или компонент.
EA200100934A 1999-04-07 2000-03-20 Применение ингибиторов cyp2d6 в комбинированных способах лечения EA005158B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12813699P 1999-04-07 1999-04-07
PCT/IB2000/000304 WO2000059486A2 (en) 1999-04-07 2000-03-20 Use of cyp2d6 inhibitors in combination therapies

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200100934A1 EA200100934A1 (ru) 2002-08-29
EA005158B1 true EA005158B1 (ru) 2004-12-30

Family

ID=22433828

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200100934A EA005158B1 (ru) 1999-04-07 2000-03-20 Применение ингибиторов cyp2d6 в комбинированных способах лечения

Country Status (38)

Country Link
US (3) US20030144220A1 (ru)
EP (1) EP1242058A1 (ru)
JP (1) JP3704290B2 (ru)
KR (1) KR20010104388A (ru)
CN (1) CN1479628A (ru)
AP (1) AP2001002290A0 (ru)
AR (1) AR019507A1 (ru)
AU (1) AU774923B2 (ru)
BG (1) BG106075A (ru)
BR (1) BR0009564A (ru)
CA (1) CA2367052A1 (ru)
CZ (1) CZ20013599A3 (ru)
DZ (1) DZ3032A1 (ru)
EA (1) EA005158B1 (ru)
EE (1) EE200100524A (ru)
GE (1) GEP20043251B (ru)
GT (1) GT200000041A (ru)
HR (1) HRP20010722A2 (ru)
HU (1) HUP0300535A2 (ru)
ID (1) ID30355A (ru)
IL (1) IL145451A0 (ru)
IS (1) IS6083A (ru)
MA (1) MA26728A1 (ru)
MY (1) MY132882A (ru)
NO (1) NO20014858L (ru)
NZ (1) NZ514466A (ru)
OA (1) OA11858A (ru)
PA (1) PA8493401A1 (ru)
PE (1) PE20010051A1 (ru)
PL (1) PL359022A1 (ru)
SK (1) SK13832001A3 (ru)
SV (1) SV2002000049A (ru)
TN (1) TNSN00071A1 (ru)
TR (1) TR200102876T2 (ru)
UY (1) UY26092A1 (ru)
WO (1) WO2000059486A2 (ru)
YU (1) YU70101A (ru)
ZA (1) ZA200108158B (ru)

Families Citing this family (151)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8071128B2 (en) 1996-06-14 2011-12-06 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Intrabuccally rapidly disintegrating tablet and a production method of the tablets
GB0102841D0 (en) * 2001-02-05 2001-03-21 Novartis Ag Organic compounds
CA2451914A1 (en) * 2001-08-08 2003-02-20 John-Michael Sauer Combination therapy for the treatment of neurological disorders
WO2003016274A2 (en) * 2001-08-21 2003-02-27 Sepracor, Inc. 2-substituted piperidines that are ligands for monoamine receptors and transporters
US9358214B2 (en) 2001-10-04 2016-06-07 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, sustained release systems for propranolol
TWI326214B (en) * 2002-07-17 2010-06-21 Avanir Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical compositions comprising dextromethorphan and quinidine for the treatment of neurological disorders
US8367111B2 (en) 2002-12-31 2013-02-05 Aptalis Pharmatech, Inc. Extended release dosage forms of propranolol hydrochloride
DE10319741A1 (de) * 2003-04-30 2004-11-18 Basf Ag Verfahren zur Verbesserung der Bedruckbarkeit von Papier und Papierprodukten beim Bedrucken mit Hilfe des Tintenstrahldruckverfahrens
EP1944042A1 (en) 2003-10-27 2008-07-16 Vertex Pharmceuticals Incorporated Combinations for HCV treatment
JP2007519706A (ja) * 2004-01-30 2007-07-19 ファイザー・インク Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤及びシトクロームｐ４５０酵素活性阻害剤を含んでなる組成物
US8545881B2 (en) 2004-04-19 2013-10-01 Eurand Pharmaceuticals, Ltd. Orally disintegrating tablets and methods of manufacture
US20100063093A1 (en) * 2007-03-28 2010-03-11 Curt Wolfgang Methods for the administration of iloperidone
CA3113166A1 (en) 2004-09-30 2006-04-13 Vanda Pharmaceuticals Inc. Methods for the administration of iloperidone
DE102004048927A1 (de) * 2004-10-06 2006-04-20 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Pharmazeutische Kombination enthaltend Desoxypeganin und Cyp2D6 Inhibitoren
US9884014B2 (en) 2004-10-12 2018-02-06 Adare Pharmaceuticals, Inc. Taste-masked pharmaceutical compositions
WO2006047493A2 (en) 2004-10-21 2006-05-04 Eurand Pharmaceuticals Limited Taste-masked pharmaceutical compositions with gastrosoluble pore-formers
MY141025A (en) 2004-10-29 2010-02-25 Vertex Pharma Dose forms
EP1817023A4 (en) * 2004-11-16 2010-08-18 Limerick Biopharma Inc METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING PAIN
US20070087977A1 (en) * 2004-11-16 2007-04-19 Wendye Robbins Methods and compositions for treating pain
US9161918B2 (en) 2005-05-02 2015-10-20 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, pulsatile release systems
EP2518079A3 (en) 2006-04-11 2012-12-12 Novartis AG HCV/HIV inhibitors and their uses
US20080031932A1 (en) * 2006-08-04 2008-02-07 Watson Laboratories, Inc. Transdermal atomoxetine formulations and associated methods
US20080145318A1 (en) * 2006-12-13 2008-06-19 Midha Kamal K Atomoxetine formulations and associated methods
JP5745855B2 (ja) * 2007-11-28 2015-07-08 セコイア、ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッドＳｅｑｕｏｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． シトクロムｐ４５０ ２ｄ６を阻害するための組成物および方法
WO2010062690A1 (en) * 2008-10-30 2010-06-03 Concert Pharmaceuticals Inc. Combination of morphinan compounds and antidepressant for the treatment of pseudobulbar affect, neurological diseases, intractable and chronic pain and brain injury
EP2396028A2 (en) 2009-02-12 2011-12-21 Vertex Pharmceuticals Incorporated Hcv combination therapies comprising pegylated interferon, ribavirin and telaprevir
US20110182850A1 (en) 2009-04-10 2011-07-28 Trixi Brandl Organic compounds and their uses
US8512690B2 (en) 2009-04-10 2013-08-20 Novartis Ag Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors
SG10201407965XA (en) 2009-12-02 2015-02-27 Aptalis Pharma Ltd Fexofenadine microcapsules and compositions containing them
CN101824467B (zh) * 2009-12-29 2012-07-18 广州益善生物技术有限公司 Cyp2d6基因突变检测液相芯片及检测方法
WO2012109646A1 (en) 2011-02-11 2012-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treatment of hcv in hiv infection patients
US10716784B2 (en) * 2013-03-07 2020-07-21 Mindlab LLC Pain medicine combination and uses thereof
US9474731B1 (en) 2013-11-05 2016-10-25 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects
US11129826B2 (en) 2013-11-05 2021-09-28 Axsome Therapeutics, Inc. Bupropion as a modulator of drug activity
US20160324807A1 (en) 2013-11-05 2016-11-10 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11298351B2 (en) 2013-11-05 2022-04-12 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11234946B2 (en) 2013-11-05 2022-02-01 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11439636B1 (en) 2013-11-05 2022-09-13 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US9968568B2 (en) 2013-11-05 2018-05-15 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects
US11617728B2 (en) 2013-11-05 2023-04-04 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US9867819B2 (en) 2013-11-05 2018-01-16 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects
US11213521B2 (en) 2013-11-05 2022-01-04 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US9457025B2 (en) 2013-11-05 2016-10-04 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions and methods comprising bupropion or related compounds for sustained delivery of dextromethorphan
US11433067B2 (en) 2013-11-05 2022-09-06 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US12109178B2 (en) 2013-11-05 2024-10-08 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11426401B2 (en) 2013-11-05 2022-08-30 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US10874663B2 (en) 2013-11-05 2020-12-29 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US9457023B1 (en) 2013-11-05 2016-10-04 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects
US10881657B2 (en) 2013-11-05 2021-01-05 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11141416B2 (en) 2013-11-05 2021-10-12 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11969421B2 (en) 2013-11-05 2024-04-30 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11065248B2 (en) 2013-11-05 2021-07-20 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11291638B2 (en) 2013-11-05 2022-04-05 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US20220233470A1 (en) 2013-11-05 2022-07-28 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US10894047B2 (en) 2013-11-05 2021-01-19 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US10966974B2 (en) 2013-11-05 2021-04-06 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11090300B2 (en) 2013-11-05 2021-08-17 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11273133B2 (en) 2013-11-05 2022-03-15 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11571417B2 (en) 2013-11-05 2023-02-07 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11541021B2 (en) 2013-11-05 2023-01-03 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11311534B2 (en) 2013-11-05 2022-04-26 Antecip Bio Ventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US10772850B2 (en) 2013-11-05 2020-09-15 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US10688066B2 (en) 2018-03-20 2020-06-23 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion and dextromethorphan for treating nicotine addiction
US10786469B2 (en) 2013-11-05 2020-09-29 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects
US11285146B2 (en) 2013-11-05 2022-03-29 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11273134B2 (en) 2013-11-05 2022-03-15 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11534414B2 (en) 2013-11-05 2022-12-27 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11419867B2 (en) 2013-11-05 2022-08-23 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US10874665B2 (en) 2013-11-05 2020-12-29 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11298352B2 (en) 2013-11-05 2022-04-12 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US20200338022A1 (en) 2019-01-07 2020-10-29 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US9763932B2 (en) 2013-11-05 2017-09-19 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects
US11576877B2 (en) 2013-11-05 2023-02-14 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as modulator of drug activity
US11096937B2 (en) 2013-11-05 2021-08-24 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11058648B2 (en) 2013-11-05 2021-07-13 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US9700528B2 (en) 2013-11-05 2017-07-11 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects
US11510918B2 (en) 2013-11-05 2022-11-29 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11253491B2 (en) 2013-11-05 2022-02-22 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11382874B2 (en) 2013-11-05 2022-07-12 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US12194006B2 (en) 2013-11-05 2025-01-14 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11191739B2 (en) 2013-11-05 2021-12-07 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US10945973B2 (en) 2013-11-05 2021-03-16 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11291665B2 (en) 2013-11-05 2022-04-05 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US10966942B2 (en) 2019-01-07 2021-04-06 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US9707191B2 (en) 2013-11-05 2017-07-18 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects
US10940124B2 (en) 2019-01-07 2021-03-09 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US10966941B2 (en) 2013-11-05 2021-04-06 Antecip Bioventures Ii Llp Bupropion as a modulator of drug activity
US11576909B2 (en) 2013-11-05 2023-02-14 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11426370B2 (en) 2013-11-05 2022-08-30 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11596627B2 (en) 2013-11-05 2023-03-07 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US10512643B2 (en) 2013-11-05 2019-12-24 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects
US11185515B2 (en) 2013-11-05 2021-11-30 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US10894046B2 (en) 2013-11-05 2021-01-19 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US9402843B2 (en) 2013-11-05 2016-08-02 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions and methods of using threohydroxybupropion for therapeutic purposes
US11524007B2 (en) 2013-11-05 2022-12-13 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US10898453B2 (en) 2013-11-05 2021-01-26 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US9861595B2 (en) 2013-11-05 2018-01-09 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects
US10813924B2 (en) 2018-03-20 2020-10-27 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion and dextromethorphan for treating nicotine addiction
US11344544B2 (en) 2013-11-05 2022-05-31 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11517543B2 (en) 2013-11-05 2022-12-06 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US10980800B2 (en) 2013-11-05 2021-04-20 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11357744B2 (en) 2013-11-05 2022-06-14 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11007189B2 (en) 2013-11-05 2021-05-18 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11590124B2 (en) 2013-11-05 2023-02-28 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US20200261431A1 (en) 2019-01-07 2020-08-20 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11207281B2 (en) 2013-11-05 2021-12-28 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11197839B2 (en) 2013-11-05 2021-12-14 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11123343B2 (en) 2013-11-05 2021-09-21 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11147808B2 (en) 2013-11-05 2021-10-19 Antecip Bioventures Ii Llc Method of decreasing the fluctuation index of dextromethorphan
US9408815B2 (en) 2013-11-05 2016-08-09 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US10105361B2 (en) 2013-11-05 2018-10-23 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects
US11541048B2 (en) 2013-11-05 2023-01-03 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11478468B2 (en) 2013-11-05 2022-10-25 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
EP3981403A1 (en) 2013-11-05 2022-04-13 Antecip Bioventures II LLC Compositions and methods comprising bupropion or related compounds and dextromethorphan
US11229640B2 (en) 2013-11-05 2022-01-25 Antecip Bioventures Ii Llc Combination of dextromethorphan and bupropion for treating depression
US10799497B2 (en) 2013-11-05 2020-10-13 Antecip Bioventures Ii Llc Combination of dextromethorphan and bupropion for treating depression
US11571399B2 (en) 2013-11-05 2023-02-07 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US10864209B2 (en) 2013-11-05 2020-12-15 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11497721B2 (en) 2013-11-05 2022-11-15 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11285118B2 (en) 2013-11-05 2022-03-29 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US10933034B2 (en) 2013-11-05 2021-03-02 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11123344B2 (en) 2013-11-05 2021-09-21 Axsome Therapeutics, Inc. Bupropion as a modulator of drug activity
US10105327B2 (en) 2013-11-05 2018-10-23 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphane and related pharmacodynamic effects
US10874664B2 (en) 2013-11-05 2020-12-29 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11364233B2 (en) 2013-11-05 2022-06-21 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11020389B2 (en) 2013-11-05 2021-06-01 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11617747B2 (en) 2013-11-05 2023-04-04 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US20160361305A1 (en) 2013-11-05 2016-12-15 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions and methods comprising bupropion or related compounds for sustained delivery of dextromethorphan
US10080727B2 (en) 2013-11-05 2018-09-25 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects
US11253492B2 (en) 2013-11-05 2022-02-22 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
EP2985036A3 (en) 2014-08-14 2016-03-09 Fraunhofer Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. CYP2J2 antagonists in the treatment of pain
US12569479B2 (en) 2016-05-25 2026-03-10 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
GB2571696B (en) 2017-10-09 2020-05-27 Compass Pathways Ltd Large scale method for the preparation of Psilocybin and formulations of Psilocybin so produced
WO2020095979A1 (ja) * 2018-11-08 2020-05-14 大日本住友製薬株式会社 チペピジンを含む中枢性疾患の治療剤
US10925842B2 (en) 2019-01-07 2021-02-23 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
KR20220008824A (ko) 2019-04-17 2022-01-21 컴퍼스 패쓰파인더 리미티드 실로시빈으로 불안 장애, 두통 장애 및 섭식 장애를 치료하는 방법
KR102272993B1 (ko) * 2019-07-09 2021-07-06 충남대학교산학협력단 퀴니딘 유도체를 유효성분으로 함유하는 항암보조제
US20250073188A1 (en) 2020-06-05 2025-03-06 Antecip Bioventures Ii Llc Compounds and combinations thereof for treating neurological and psychiatric conditions
US12472156B2 (en) 2020-06-05 2025-11-18 Antecip Bioventures Ii Llc Compounds and combinations thereof for treating neurological and psychiatric conditions
US12433884B2 (en) 2020-06-05 2025-10-07 Antecip Bioventures Ii Llc Compounds and combinations thereof for treating neurological and psychiatric conditions
AU2021292943B2 (en) * 2020-06-15 2024-04-04 Universitätsspital Basel MDMA response prediction
CN112697921B (zh) * 2020-12-24 2022-08-30 北京和合医学诊断技术股份有限公司 马普替林的检测方法
KR102315103B1 (ko) * 2021-01-21 2021-10-20 주식회사 뉴캔서큐어바이오 티오리다진 및 퍼헥실린을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2023039187A1 (en) * 2021-09-10 2023-03-16 ATAI Life Sciences AG Ibogaine combination treatment
WO2023233051A1 (es) * 2022-05-18 2023-12-07 Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A. Composiciones inyectables de liberación prolongada para su uso en el tratamiento con risperidona junto a inhibidores de la enzima cyp2d6
US12036191B1 (en) * 2022-06-30 2024-07-16 Antecip Bioventures Ii Llc Treatment of poor metabolizers of dextromethorphan with a combination of bupropion and dextromethorphan
US11717518B1 (en) 2022-06-30 2023-08-08 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion dosage forms with reduced food and alcohol dosing effects
US11730706B1 (en) 2022-07-07 2023-08-22 Antecip Bioventures Ii Llc Treatment of depression in certain patient populations
WO2024064825A1 (en) * 2022-09-21 2024-03-28 Axsome Therapeutics, Inc. Compounds and combinations thereof for treating neurological and psychiatric conditions
JP2025531623A (ja) * 2022-09-28 2025-09-22 オリオン コーポレーション タシピミジンおよびｃｙｐ２ｄ６阻害薬の併用療法
US11977085B1 (en) 2023-09-05 2024-05-07 Elan Ehrlich Date rape drug detection device and method of using same

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5166207A (en) * 1991-06-17 1992-11-24 Neurotherapeutics, Inc. Method for enhancing the systemic delivery of dextromethorphan for the treatment of neurological disorders
US5470846A (en) * 1994-01-14 1995-11-28 Sandyk; Reuven Treatment of neurological and mental disorders
US5567592A (en) * 1994-02-02 1996-10-22 Regents Of The University Of California Screening method for the identification of bioenhancers through the inhibition of P-glycoprotein transport in the gut of a mammal
TW450807B (en) * 1995-09-15 2001-08-21 Pfizer Pharmaceutical compositions for treating tinnitus comprising neuroprotective agents

Also Published As

Publication number Publication date
BG106075A (en) 2002-06-28
AU3185000A (en) 2000-10-23
OA11858A (en) 2006-03-02
US20030144220A1 (en) 2003-07-31
CN1479628A (zh) 2004-03-03
GT200000041A (es) 2001-09-27
DZ3032A1 (fr) 2004-03-27
IL145451A0 (en) 2002-06-30
EA200100934A1 (ru) 2002-08-29
SV2002000049A (es) 2002-12-02
ID30355A (id) 2001-11-22
NO20014858L (no) 2001-12-05
PE20010051A1 (es) 2001-02-06
TNSN00071A1 (fr) 2005-11-10
EE200100524A (et) 2002-12-16
KR20010104388A (ko) 2001-11-24
US20040018253A1 (en) 2004-01-29
WO2000059486A2 (en) 2000-10-12
MA26728A1 (fr) 2004-12-20
PA8493401A1 (es) 2002-07-30
US20040028755A1 (en) 2004-02-12
UY26092A1 (es) 2000-10-31
CA2367052A1 (en) 2000-10-12
IS6083A (is) 2001-09-25
YU70101A (sh) 2004-05-12
JP2003523936A (ja) 2003-08-12
TR200102876T2 (tr) 2006-12-21
WO2000059486A8 (en) 2002-07-25
ZA200108158B (en) 2003-07-24
CZ20013599A3 (cs) 2003-01-15
JP3704290B2 (ja) 2005-10-12
AU774923B2 (en) 2004-07-15
HRP20010722A2 (en) 2002-08-31
AP2001002290A0 (en) 2001-12-31
GEP20043251B (en) 2004-06-25
HUP0300535A2 (hu) 2003-07-28
AR019507A1 (es) 2002-02-20
BR0009564A (pt) 2002-01-08
NZ514466A (en) 2004-10-29
MY132882A (en) 2007-10-31
NO20014858D0 (no) 2001-10-05
SK13832001A3 (sk) 2004-01-08
EP1242058A1 (en) 2002-09-25
PL359022A1 (en) 2004-08-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU774923B2 (en) Use of CYP2D6 inhibitors in combination therapies
Skinner et al. Duloxetine is both an inhibitor and a substrate of cytochrome P4502D6 in healthy volunteers
US5350756A (en) Use of a cytochrome oxidase inhibitor to increase the cough-suppressing activity of dextromorphan
Zhou et al. Substrate specificity, inhibitors and regulation of human cytochrome P450 2D6 and implications in drug development
US20240261298A1 (en) Methods of treating depression and anxiety
CA2282396A1 (en) Use of descarboethoxyloratadine for the manufacture of a medicament for the treatment of urinary incontinence, motion sickness and vertigo
JP2012036212A (ja) ムスカリン性受容体ｍ１拮抗剤を使用する精神状態の処置
Gross et al. The influence of the sparteine/debrisoquine genetic polymorphism on the disposition of dexfenfluramine
EP2031964B1 (en) Treating obesity with muscarinic receptor m1 antagonists
WO2006072203A1 (fr) Inhibiteur ou promoteur de l’uridinediphosphate-glucuronosyltransferase2b (ugt2b)
CN101472476B (zh) 毒蕈碱型受体m1拮抗剂在制备治疗肥胖症的药物中的应用
RU2455981C2 (ru) Лечение ожирения антагонистами мускаринового рецептора м1
MXPA01010106A (en) Use of cyp2d6 inhibitors in combination therapies
Barbhaiya et al. Steady-state pharmacokinetics of nefazodone in subjects with normal and impaired renal function
HK1059400A (en) Use of cyp2d6 inhibitors in combination therapies
MXPA06002504A (es) Combinacion de un inhibidor de recaptacion de serotonina y loxapina.
Gibaldi Pharmacogenetics: Part II

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU