EA007736B1 - Комбинация ингибитора pde и антагониста лейкотриенового рецептора - Google Patents
Комбинация ингибитора pde и антагониста лейкотриенового рецептора Download PDFInfo
- Publication number
- EA007736B1 EA007736B1 EA200400416A EA200400416A EA007736B1 EA 007736 B1 EA007736 B1 EA 007736B1 EA 200400416 A EA200400416 A EA 200400416A EA 200400416 A EA200400416 A EA 200400416A EA 007736 B1 EA007736 B1 EA 007736B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- inn
- pharmaceutically acceptable
- active substance
- acceptable derivatives
- roflumilast
- Prior art date
Links
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 title claims abstract description 46
- 229940065725 leukotriene receptor antagonists for obstructive airway diseases Drugs 0.000 title abstract description 4
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 title description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 60
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 13
- 208000018569 Respiratory Tract disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 85
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- 229960002586 roflumilast Drugs 0.000 claims description 56
- MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N roflumilast Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=C1OCC1CC1 MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- -1 benzothiophen-2yl Chemical group 0.000 claims description 53
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 52
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 44
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 31
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 claims description 29
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 claims description 29
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 26
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N Montelukast Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N 0.000 claims description 24
- 229960005127 montelukast Drugs 0.000 claims description 24
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 24
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N Zafirlukast Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 21
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 21
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 21
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 19
- 206010006487 Bronchostenosis Diseases 0.000 claims description 18
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 17
- VWQZJJZGISNFOE-UHFFFAOYSA-N acitazanolast Chemical compound OC(=O)C(=O)NC1=CC=CC(C2=NNN=N2)=C1 VWQZJJZGISNFOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 16
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 14
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- LBFBRXGCXUHRJY-HKHDRNBDSA-M montelukast sodium Chemical compound [Na+].CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC([O-])=O)CC1 LBFBRXGCXUHRJY-HKHDRNBDSA-M 0.000 claims description 12
- 229960004764 zafirlukast Drugs 0.000 claims description 12
- NBQKINXMPLXUET-UHFFFAOYSA-N Pranlukast Chemical compound C=1C=C(OCCCCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(=O)NC1=CC=CC(C(C=2)=O)=C1OC=2C=1N=NNN=1 NBQKINXMPLXUET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N zileuton Chemical compound C1=CC=C2SC([C@H](N(O)C(N)=O)C)=CC2=C1 MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N 0.000 claims description 11
- 229960005332 zileuton Drugs 0.000 claims description 11
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 10
- 229950001122 acitazanolast Drugs 0.000 claims description 9
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 9
- MMSNEKOTSJRTRI-LLVKDONJSA-N 1-[(2r)-4-[5-[(4-fluorophenyl)methyl]thiophen-2-yl]but-3-yn-2-yl]-1-hydroxyurea Chemical compound S1C(C#C[C@@H](C)N(O)C(N)=O)=CC=C1CC1=CC=C(F)C=C1 MMSNEKOTSJRTRI-LLVKDONJSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 229950010288 atreleuton Drugs 0.000 claims description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 7
- 102000003835 leukotriene receptors Human genes 0.000 claims description 7
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 claims description 6
- 108090000146 leukotriene receptors Proteins 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- KAPLCTQKGGWZTG-UHFFFAOYSA-N n-(3,5-dichloropyridin-4-yl)benzamide Chemical compound ClC1=CN=CC(Cl)=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 KAPLCTQKGGWZTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims description 6
- 206010052613 Allergic bronchitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 3
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims 2
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 claims 2
- 241000260897 Acidota Species 0.000 claims 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 claims 1
- XQTARQNQIVVBRX-UHFFFAOYSA-N Tazanolast Chemical compound CCCCOC(=O)C(=O)NC1=CC=CC(C2=NNN=N2)=C1 XQTARQNQIVVBRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims 1
- 229950011558 tazanolast Drugs 0.000 claims 1
- MWLSOWXNZPKENC-UHFFFAOYSA-N zileuton Chemical compound C1=CC=C2SC(C(N(O)C(N)=O)C)=CC2=C1 MWLSOWXNZPKENC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101100296720 Dictyostelium discoideum Pde4 gene Proteins 0.000 abstract 1
- 101100135868 Dictyostelium discoideum pde3 gene Proteins 0.000 abstract 1
- 101100082610 Plasmodium falciparum (isolate 3D7) PDEdelta gene Proteins 0.000 abstract 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 61
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 18
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 12
- CVDXFPBVOIERBH-JWQCQUIFSA-N 4-[(4ar,10bs)-9-ethoxy-8-methoxy-2-methyl-3,4,4a,10b-tetrahydro-1h-benzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl]-n,n-di(propan-2-yl)benzamide Chemical compound N([C@@H]1CCN(C)C[C@@H]1C=1C=C(C(=CC=11)OC)OCC)=C1C1=CC=C(C(=O)N(C(C)C)C(C)C)C=C1 CVDXFPBVOIERBH-JWQCQUIFSA-N 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 6
- JOPSSWGWLCLPPF-RUDMXATFSA-N 5-[2-(2-carboxyethyl)-3-[(e)-6-(4-methoxyphenyl)hex-5-enoxy]phenoxy]pentanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1\C=C\CCCCOC1=CC=CC(OCCCCC(O)=O)=C1CCC(O)=O JOPSSWGWLCLPPF-RUDMXATFSA-N 0.000 description 5
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 5
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 5
- KPWYNAGOBXLMSE-UHFFFAOYSA-N Tipelukast Chemical compound CCCC1=C(O)C(C(C)=O)=CC=C1SCCCOC1=CC=C(C(C)=O)C(OCCCC(O)=O)=C1CCC KPWYNAGOBXLMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HSJYWBXYCFIGLA-UHFFFAOYSA-N [5-[(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)methylamino]-1h-pyrazol-4-yl]methanol Chemical compound C1=C(OC2CCCC2)C(OC)=CC=C1CNC1=NNC=C1CO HSJYWBXYCFIGLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GVTLDPJNRVMCAL-UHFFFAOYSA-N arofylline Chemical compound C1=2N=CNC=2C(=O)N(CCC)C(=O)N1C1=CC=C(Cl)C=C1 GVTLDPJNRVMCAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CFBUZOUXXHZCFB-OYOVHJISSA-N chembl511115 Chemical compound COC1=CC=C([C@@]2(CC[C@H](CC2)C(O)=O)C#N)C=C1OC1CCCC1 CFBUZOUXXHZCFB-OYOVHJISSA-N 0.000 description 5
- 229950001653 cilomilast Drugs 0.000 description 5
- KSPYMJJKQMWWNB-UHFFFAOYSA-N cipamfylline Chemical compound O=C1N(CC2CC2)C(=O)C=2NC(N)=NC=2N1CC1CC1 KSPYMJJKQMWWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-N isonicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NC=C1 VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 5
- CKVDCQYUEYONIA-UHFFFAOYSA-N Dehydroxyzyleuton Chemical compound C1=CC=C2SC(C(NC(N)=O)C)=CC2=C1 CKVDCQYUEYONIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 4
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 4
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 4
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- VSOSXKMEQPYESP-UHFFFAOYSA-N 1,6-naphthyridine Chemical compound C1=CN=CC2=CC=CN=C21 VSOSXKMEQPYESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LITNEAPWQHVPOK-FFSVYQOJSA-N 2(1h)-pyrimidinone, 5-[3-[(1s,2s,4r)-bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-methoxyphenyl]tetrahydro- Chemical compound C1=C(O[C@@H]2[C@H]3CC[C@H](C3)C2)C(OC)=CC=C1C1CNC(=O)NC1 LITNEAPWQHVPOK-FFSVYQOJSA-N 0.000 description 3
- CGFRGBQJWVFTRF-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)methyl]-n-ethyl-8-propan-2-ylpurin-6-amine Chemical compound C12=NC(C(C)C)=NC2=C(NCC)N=CN1CC(C=1)=CC=C(OC)C=1OC1CCCC1 CGFRGBQJWVFTRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CFBUZOUXXHZCFB-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C(C2(CCC(CC2)C(O)=O)C#N)C=C1OC1CCCC1 CFBUZOUXXHZCFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 229950006944 atizoram Drugs 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 3
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 3
- 238000005399 mechanical ventilation Methods 0.000 description 3
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- MMSNEKOTSJRTRI-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[5-[(4-fluorophenyl)methyl]thiophen-2-yl]but-3-yn-2-yl]-1-hydroxyurea Chemical compound S1C(C#CC(C)N(O)C(N)=O)=CC=C1CC1=CC=C(F)C=C1 MMSNEKOTSJRTRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MJBGIFXNMHAJLS-UHFFFAOYSA-N 4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C(C2CCC(CC2)C(O)=O)C=C1OC1CCCC1 MJBGIFXNMHAJLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N chromone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=COC2=C1 OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 2
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 2
- DPHDSIQHVGSITN-UHFFFAOYSA-N n-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-2-[1-[(4-fluorophenyl)methyl]-5-hydroxyindol-3-yl]-2-oxoacetamide Chemical compound C1=C(C(=O)C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C2=CC(O)=CC=C2N1CC1=CC=C(F)C=C1 DPHDSIQHVGSITN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC=C21 SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJZHMCWDKOPQG-UHFFFAOYSA-N 2-anilino-2-oxoacetic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)NC1=CC=CC=C1 PQJZHMCWDKOPQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003836 4-phenylbutoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical class [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical class [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- OTZRAYGBFWZKMX-SHSCPDMUSA-N Leukotriene E4 Natural products CCCCCC=C/CC=C/C=C/C=C/C(SCC(N)C(=O)O)C(O)CCCC(=O)O OTZRAYGBFWZKMX-SHSCPDMUSA-N 0.000 description 1
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical class [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010039094 Rhinitis perennial Diseases 0.000 description 1
- 208000036284 Rhinitis seasonal Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical class [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- CQCWWDOACZTBTD-UHFFFAOYSA-N [3-[[2-methoxy-4-[(2-methylphenyl)sulfonylcarbamoyl]phenyl]methyl]-1-methylindol-5-yl]carbamic acid Chemical compound C=1C=C(CC=2C3=CC(NC(O)=O)=CC=C3N(C)C=2)C(OC)=CC=1C(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C CQCWWDOACZTBTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 208000037883 airway inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical class [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BYXCINYJZUMIJI-UHFFFAOYSA-N benzo[c][1,6]naphthyridine Chemical compound C1=NC=C2C3=CC=CC=C3C=NC2=C1 BYXCINYJZUMIJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 125000001887 cyclopentyloxy group Chemical group C1(CCCC1)O* 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-O guanidinium Chemical class NC(N)=[NH2+] ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108010082108 leukotriene C4 receptor Proteins 0.000 description 1
- OTZRAYGBFWZKMX-JUDRUQEKSA-N leukotriene E4 Chemical compound CCCCCC=CCC=C\C=C\C=C\[C@@H](SC[C@H](N)C(O)=O)[C@@H](O)CCCC(O)=O OTZRAYGBFWZKMX-JUDRUQEKSA-N 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N mepyramine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000582 mepyramine Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001951 montelukast sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003379 pancuronium bromide Drugs 0.000 description 1
- NPIJXCQZLFKBMV-YTGGZNJNSA-L pancuronium bromide Chemical compound [Br-].[Br-].C[N+]1([C@@H]2[C@@H](OC(C)=O)C[C@@H]3CC[C@H]4[C@@H]5C[C@@H]([C@@H]([C@]5(CC[C@@H]4[C@@]3(C)C2)C)OC(=O)C)[N+]2(C)CCCCC2)CCCCC1 NPIJXCQZLFKBMV-YTGGZNJNSA-L 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000002226 simultaneous effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001550 time effect Effects 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
В изобретении описано комбинированное применение ингибиторов PDE4 или PDE3/4 и антагонистов лейкотриенового рецептора для лечения заболеваний дыхательных путей.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к комбинациям фармацевтически активных веществ для применения при лечении заболеваний дыхательных путей.
Вещества, используемые в предлагаемых в изобретении комбинациях, представляют собой биологически активные соединения из класса ингибиторов ΡΌΕ4 и ΡΌΕ3/4 и биологически активные соединения из класса антагонистов лейкотриенового рецептора.
Уровень техники
В заявке №0 02/38155 описано применение рофлумиласта, Ν-оксида рофлумиласта или их фармацевтически приемлемых солей, с одной стороны, в сочетании с антагонистом лейкотриенового рецептора, с другой стороны, для лечения заболеваний бронхов и дыхательных путей. В заявке №0 01/90076 описана фармацевтическая композиция, содержащая Ν-оксид рофлумиласта и антагонист лейкотриенового рецептора.
Описание изобретения
Астма является широко распространенным воспалительным заболеванием дыхательных путей, на которое по статистике в США приходится от 1 до 3% от всех обращений к врачу, около 500000 случаев госпитализации в год и наибольшее число случаев госпитализации детей, чем на любое иное отдельное заболевание. Ежегодно в Соединенных Штатах от приступов астмы умирает более 5000 детей и взрослых (№1Шаш Ε.8., Сообтапп Сбшаии А., Тйе рйаттасо1ощса1 Βαδίδ оГ Тйегареибск, 9-е изд., изд-во МсСгаи Н111, Хеи Уогк, 1996, сс. 152 и 659-682).
Астма не может более рассматриваться просто как обратимая обструкция дыхательных путей. Более того, ее следует рассматривать, прежде всего, как воспалительное заболевание, результатом которого является гиперфункция бронхов и бронхоспазм. Аллергенспецифичный иммуноглобулин Е (1дЕ) связывается с лаброцитами через Ес-рецептор. Он представляет собой фрагмент, образующийся в результате расщепления молекул иммуноглобулина папаином, и содержит наибольшее количество антигенных детерминант. При контакте аллергена с 1дЕ лаброциты активируются, высвобождая целый ряд медиаторов воспаления, которые присутствуют в содержимом гранул, например гистамин, протеазы, гепарин и фактор некроза опухоли (ΤΝΕ от англ. 1итот пестов Гас1от), разнообразные молекулы, выделяющиеся из липидной мембраны, например простагландины, лейкотриены и фактор активации тромбоцитов (РАЕ от англ. р1а1е1е! асбуабпд Гас1от), и целый ряд цитокинов, таких как интерлейкин (1Ь) 1, 3, 4, 5, 6 и 8, и хемокинов. Таким образом, из лаброцитов высвобождается исключительно большое количество разнообразных медиаторов, каждый из которых оказывает собственное, отличное от других медиаторов сильное влияние на воспаление дыхательных путей.
Следствием вазодилатации, повышенной сосудистой проницаемости и повышенной способности эндотелия к адгезии лейкоцитов является далее поступление воспалительных клеток, таких как лимфоциты, эозинофилы и макрофаги, из системы кровообращения в ткани. Этот эффект, в свою очередь, приводит к высвобождению медиаторов, которые оказывают дополнительное влияние на прогрессирование воспаления (Као А.К. и др., Еесеп1 Регаресбуек ίη 1йе беыдп оГ апбакШтабс адепй, Р11агта/1е, 55, 7, 2000, сс. 475-482).
Таким образом, представляется маловероятным, чтобы лекарственные средства, воздействующие на медиатор одного-единственного типа, могли индивидуально обеспечить достижение удовлетворительных результатов в лечении заболевания. Поскольку астма является одним из наиболее серьезных заболеваний, встречающихся у человека, существует необходимость в разработке лекарственных средств, которые позволяли бы одновременно воздействовать на самые разнообразные медиаторы воспаления.
Исходя из вышеизложенного, в основу настоящего изобретения была положена задача предложить терапевтические средства для лечения заболеваний дыхательных путей, удовлетворяющие следующим условиям:
эффективное одновременное влияние на несколько медиаторов воспаления, значительное расслабляющее и расширяющее действие на бронхи, хорошая биодоступность при оральном применении, незначительные побочные действия, высокая пригодность для длительного лечения, эффективное влияние на повышенную реактивность бронхов.
При создании изобретения было установлено, что указанным выше условиям в полной мере удовлетворяет схема лечения, основанная на комбинированном применении ингибитора ΡΌΕ4 или ΡΌΕ3/4 и антагониста лейкотриенового рецептора.
В соответствии с этим настоящее изобретение относится к комбинированному применению ингибитора ΡΌΕ4 или ΡΌΕ3/4 и антагониста лейкотриенового рецептора при лечении заболеваний дыхательных путей.
Выражение комбинированное применение в контексте настоящего изобретения означает одновременное, последовательное или отдельное введение в организм ингибитора ΡΌΕ4 или ΡΌΕ3/4, с одной стороны, и антагониста лейкотриенового рецептора, с другой стороны.
Под одновременным введением в организм помимо одновременного приема двух отдельных дозированных лекарственных форм, одна из которых содержит ингибитор ΡΌΕ4 или ΡΌΕ3/4, а другая - антагонист лейкотриенового рецептора, подразумевается также введение в организм фармацевтических композиций, содержащих оба действующих вещества в одной-единственной дозированной лекарственной форме (лекарственная форма, содержащая действующие вещества в постоянной унифицированной дозировке).
- 1 007736
Под последовательным введением в организм в контексте настоящего изобретения подразумевается введение ингибитора ΡΌΕ4 или ΡΌΕ3/4, с одной стороны, и антагониста лейкотриенового рецептора, с другой стороны, в виде отдельных дозированных лекарственных форм с интервалом, составляющим менее 12 ч, более предпочтительно с интервалом, составляющим менее 1 ч, наиболее предпочтительно с интервалом в 5 мин или менее.
Под отдельным введением в организм в контексте настоящего изобретения подразумевается введение ингибитора ΡΌΕ4 или ΡΌΕ3/4, с одной стороны, и антагониста лейкотриенового рецептора, с другой стороны, в виде отдельных дозированных лекарственных форм с интервалом в 12 ч или более.
Под выражением комбинированное применение в контексте настоящего изобретения имеется в виду также применение фармацевтического продукта, содержащего ингибитор ΡΌΕ4 или ΡΌΕ3/4 и антагонист лейкотриенового рецептора в виде дискретных отдельных лекарственных форм, в отдельных упаковках или, например, в блистерных упаковках, в которых лекарственные средства обоих типов представлены в виде дискретных твердых разовых дозированных форм, предпочтительно в форме, в которой разовые дозированные формы, которые необходимо принимать совместно либо которые необходимо принимать в течение 1 дня, сгруппированы совместно удобным для пациента образом. Такой фармацевтический продукт как таковой или как компонент набора может быть снабжен необходимыми для пациента инструкциями по одновременному, последовательному или отдельному введению в организм дискретных отдельных разовых дозированных форм.
Под ингибитором ΡΌΕ4 подразумевается избирательно действующий ингибитор фосфодиэстеразы, который ингибирует преимущественно фосфодиэстеразу типа 4, а не фосфодиэстеразы других известных типов, например типа 1, 2, 3, 5 и т.д., и ингибирующее действие которого на фосфодиэстеразу типа 4 (ΡΌΕ4) проявляется при сравнительно низком значении 1С50 (соответствует более высокой активности), которое примерно в 10 раз ниже значения 1С50, при котором такое соединение ингибирует фосфодиэстеразы других известных типов, например типа 1, 2, 3, 5 и т.д.
Аналогичным образом трактуется и понятие ингибитор ΡΌΕ3/4. Методы определения активности и избирательности ингибиторов фосфодиэстераз хорошо известны в данной области. В качестве примера при этом можно назвать методы, описанные у Тйотркои и др. (Αάν. Сус1. Νιιοί. Век. 10, 1979, сс. 69-92) и у С1етЬусх и др. (Вг. 1. ΡΙιηγηκκοΙ. 118, 1996, сс. 1945-1958), а также фосфодиэстеразный δΡΑ-анализ (8стй11а!юи Ρ^оx^т^ΐу Аккау), разработанный компанией Атегкйат Ρΐιαηηααα Вю1ес11.
Под антагонистом лейкотриенового рецептора подразумеваются антагонисты рецептора лейкотриена С4, лейкотриена Ό4 и лейкотриена Е4, среди которых предпочтительны антагонисты рецептора лейкотриена Ό4.
В качестве примера возможных ингибиторов ΡΌΕ4 или ΡΌΕ3/4, которые могут применяться в соответствии с настоящим изобретением, можно назвать те ингибиторы ΡΌΕ4 или ΡΌΕ3/4, которые конкретно указаны в качестве примера или описаны либо заявлены в качестве объектов изобретения в следующих патентных заявках и патентах: ΌΕ 1545687, ΌΕ 2028869, ΌΕ 2123328, ΌΕ 2315801, ΌΕ 2402908, ΌΕ 2413935, ΌΕ 3900233, ЕР 0103497, ЕР 0139464, ЕР 0158380, ЕР 0163965, ЕР 0335386, ЕР 0389282, ЕР 0393500, ЕР 0428302, ЕР 0435811, ЕР 0449216, ЕР 0459505, ЕР 0470805, ЕР 0490823, ЕР 0506194, ЕР 0510562, ЕР 0511865, ЕР 0527117, ЕР 0553174, ЕР 0557016, ЕР 0626939, ЕР 0664289, ЕР 0671389, ЕР 0685474, ЕР 0685475, ЕР 0685479, ЕР 0731099, ЕР 0736532, ЕР 0738715, ЕР 0748805, ЕР 0763534, ЕР 0816357, ЕР 0819688, ЕР 0819689, ЕР 0832886, ЕР 0834508, ЕР 0848000, 1Ρ 92234389, 1Ρ 94329652, 1Ρ 95010875, 1Ρ 98072415, 1Ρ 98147585, И8 5703098, И8 5739144, АО 91/17991, АО 92/00968, АО 92/12961, АО 93/07146, АО 93/15044, АО 93/15045, АО 93/18024, АО 93/19068, АО 93/19720, АО 93/19747, АО 93/19749, АО 93/19751, АО 93/25517,
АО 94/02465, АО 94/12461, АО 94/20455, АО 94/22852, АО 94/27947, АО 95/00516, АО 95/01338,
АО 95/01980, АО 95/03794, АО 95/04045, АО 95/04046, АО 95/05386, АО 95/08534, АО 95/09623,
АО 95/09624, АО 95/09627, АО 95/09836, АО 95/14667, АО 95/14680, АО 95/14681, АО 95/17392,
АО 95/17399, АО 95/19362, АО 95/20578, АО 95/22520, АО 95/24381, АО 95/27692, АО 95/35281,
АО 95/35283, АО 95/35284, АО 96/00218, АО 96/01825, АО 96/06843, АО 96/03399, АО 96/11690,
АО 96/11917, АО 96/12720, АО 96/31486, АО 96/31487, АО 96/35683, АО 96/36595, АО 96/36596,
АО 96/36611, АО 96/36625, АО 96/36626, АО 96/36638, АО 96/38150, АО 96/39408, АО 96/40636,
АО 97/03967, АО 97/04779, АО 97/05105, АО 97/08143, АО 97/09345, АО 97/12895, АО 97/18208,
АО 97/19078, АО 97/20833, АО 97/22585, АО 97/22586, АО 97/23457, АО 97/23460, АО 97/23461,
АО 97/24117, АО 97/24355, АО 97/25312, АО 97/28131, АО 97/30999, АО 97/31000, АО 97/32853,
АО 97/35854, АО 97/36905, АО 97/40032, АО 97/43288, АО 97/44036, АО 97/44322, АО 97/47604,
АО 97/48697, АО 98/04534, АО 98/05327, АО 98/06692, АО 98/06704, АО 98/07715, АО 98/08828,
АО 98/08830, АО 98/08841, АО 98/08844, АО 98/09946, АО 98/09961, АО 98/11113, АО 98/14448,
АО 98/18796, АО 98/21207, АО 98/21208, АО 98/21209, АО 98/22453, АО 98/31674, АО 98/40382,
АО 98/45268, АО 98/55481, АО 98/56756, АО 99/05111, АО 99/05112, АО 95/05113, АО 99/06404,
АО 99/18095, АО 99/31071, АО 99/31090, АО 99/47505, АО 99/57115, АО 99/57118, АО 99/64414,
АО 00/01695, АО 00/12501, АО 00/26208, АО 00/42017, АО 00/42018, АО 00/42019, АО 00/42020,
АО 00/42034, АО 01/198/18, АО 01/30766, АО 01/30777, АО 01/51470, АО 0206239, АО 02/06270, АО 02/05616 и АО 02/06238.
Ниже представлены структурные формулы некоторых выбранных в качестве примера ингибиторов ΡΌΕ:
- 2 007736
- 3 007736
- 4 007736
- 5 007736
- 6 007736
- 7 007736
- 8 007736
- 9 007736
- 10 007736
- 11 007736
- 12 007736
- 13 007736
- 14 007736
- 15 007736
- 16 007736
В представленных выше формулах не приведена информация о стереохимическом строении молекул и не показаны атомы водорода [т.е. -О представляет собой соответственно группу -ОН, >Ν представляет собой группу >ΝΗ, а -Ν представляет собой группу ΝΗ2; метильные группы, например у атомов кислорода, обозначены линиями].
Особо при этом следует отметить те ингибиторы ΡΏΕ4 или ΡΏΕ3/4, которые конкретно указаны в качестве примера и/или заявлены в качестве объектов изобретения в следующих патентных заявках и патентах: ЕР 0163965, ЕР 0389282, ЕР 0393500, ЕР 0435811, ЕР 0482302, ЕР 0499216, ЕР 0506194, ЕР 0510562, ЕР 0528922, ЕР 0553174, ЕР 0731099, АО 93/19749, АО 95/00516, АО 95/01338, АО 96/00218, АО 96/03399, АО 96/11690, АО 96/36625, АО 96/36626, АО 97/23457, АО 97/28131, АО 97/35854, АО 97/40032,
АО 97/43288, АО 98/09946, АО 98/07715, АО 98/08841, АО 98/21207, АО 98/21208, АО 98/21209,
АО 98/22453, АО 98/31674, АО 98/40382, АО 98/55481, АО 99/05111, АО 99/05112, АО 99/05113,
АО 99/31071, АО 99/31090, АО 99/47505, АО 99/57115, АО 99/57118, АО 99/64414, АО 00/01695,
АО 00/12501, АО 00/42017, АО 00/42018, АО 00/42019, АО 00/42020, АО 00/42034, АО 01/19818,
- 17 007736
АО 01/30766, АО 01/30777, АО 01/51470, АО 02/06239, АО 02/06270, АО 02/05616 и АО 02/06238, а также соединения со следующими научно-исследовательскими кодами: СЭС-998, 8Н-636, Э-4396, 8СН351591, 1С-485, СС-1088 и КА-4490. Среди вышеуказанных веществ предпочтительны те из них, которые обладают хорошей биодоступностью при оральном применении.
К предпочтительным ингибиторам ΡΌΕ4 или ΡΌΕ3/4 относятся соединения с научноисследовательскими кодами ΟΌΟ-998. 8Н-636, Э-4396, 1С-485, СС-1088, а также 1-оксид 3,5-дихлор-4[8-метокси-2-(трифторметил)хинолин-5-илкарбоксамидо]пиридина [научно-исследовательский код 8СН351591], 3-[3-(циклопентилокси)-4-метоксибензил]-6-(этиламино)-8-изопропил-3Н-пурин [научно-исследовательский код У-11294Л], Ы-[9-метил-4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидропирроло[3,2,1-]к][1,4]бензодиазепин-3(Я)-ил]пиридин-4-карбоксамид [научно-исследовательский код С1-1018], оксим 4-(3,4диметоксифенил)тиазол-2-карбоксамида [научно-исследовательский код ОРО-202411, 3,7-дигидро-3-(4хлорфенил)-1-пропил-1Н-пурин-2,6-дион [МНН арофиллин] (МНН - международное непатентованное название), 3-[3-(циклопентилокси)-4-метоксибензиламино]-1Н-пиразол-4-метанол, (-)-цис-9-этокси-8-метокси-2-метил-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидро-6-(4-диизопропиламинокарбонилфенил)бензо-[с][1,6]нафтири-дин [МНН пумафентрин], Ы-(3,5-дихлор-4-пиридинил)-2-[1-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1Н-индол-3-ил]-2оксоацетамид [научно-исследовательский код ААЭ-12-281], Ы-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-2-[5-фтор-1-(4фторбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетамид [научно-исследовательский код ААЭ-12-343], 8-амино-1,3бис(циклопропилметил)ксантин [МНН ципамфиллин], тетрагидро-5-[4-метокси-3-[(18,28,4К.)-2-норборнилокси]фенил]-2(1Н)-пиримидон [МНН атизорам], в-[3-(циклопенгилокси)-4-метоксифенил]-1,3-дигидро1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-пропанамид [научно-исследовательский код СЭС-801], 2-(2,4-дихлорфенилкарбонил)-3-уреидобензофуран-6-иловый эфир метансульфоновой кислоты [МНН лиримиласт], (Ζ)-5(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилиден)-2-имидазотиазолидин-4-он [МНН дарбуфелон], цис-[4-циано-
4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновая кислота [МНН циломиласт] и 3циклопропилметокси-4-дифторметокси-Ы-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамид [МНН рофлумиласт].
Наиболее предпочтительными ингибиторами ΡΌΕ4 или ΡΌΕ3/4 являются 3-циклопропилметокси-4дифторметокси-Ы-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамид [МНН рофлумиласт] и (-)-цис-9-этокси-8-метокси-2метил-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидро-6-(4-диизопропиламинокарбонилфенил)бензо-[с][1,6]нафтиридин [МНН пумафентрин].
В качестве примера возможных антагонистов лейкотриенового рецептора, которые могут применяться в соответствии с настоящим изобретением, можно назвать 3(8)-[2-(карбоксиэтил)тио]-3-[2-(8-фенилоктил) фенил] пропионовую кислоту [научно-исследовательский код 8КЕ-8-106203], Ы-(этоксикарбонил)-
4- [3-[4-[1 -(4-гидроксифенил)-1-метилэтил] феноксиметил] бензилокси] бензолкарбоксимидамид [научноисследовательский код ВПЬ-284], 5-[2-(2-карбоксиэтил)-3-[6-(4-метоксифенил)-5(Е)-гексенилокси]фенокси] пентановую кислоту [научно-исследовательский код ОЫО-4057], (28,58)-транс-2-(4-фторфеноксиметил)-
5- (4-№гидроксиуреидил-1-бутинил)тетрагидрофуран [научно-исследовательский код СМ1-977], 4-[6-ацетил3-[3-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфенилтио)пропокси]-2-пропилфенокси]масляную кислоту [научно-исследовательский код КСА-757], (К.)-Ы-[3-[5-(4-фторбензил)тиен-2-ил]-1-метил-2-пропинил]-Н-гидроксимочевину [МНН атрелеутон], 3-(1Н-тетразол-5-ил)оксаниловую кислоту [МНН ацитазаноласт], Ν-гидроксиЫ-[1-(бензотиофен-2-ил)этил]мочевину [МНН зилеутон], циклопентил-3-{2-метокси-4-[(2-метилфенилсульфонил)карбамоил]бензил}-1-метилиндол-5-карбамат [МНН зафирлукаст], 8-[4-(4-фенилбутокси)бензамидо]-2-(тетразол-5-ил)-4Н-1-бензопиран-4-он [МНН пранлукаст] и 2-[1-[1(Я)-[3-[2(Е)-(7-хлорхинолин-2-ил) винил] фенил] -3-[2-(1-гидрокси-1-метилэтил) фенил] пропилсульфанилметил] циклопропил]уксусную кислоту [МНН монтелукаст].
Предпочтительными антагонистами лейкотриенового рецептора являются №гидрокси-№[1-(бензотиофен-2-ил)этил]мочевина [МНН зилеутон], циклопентил-3-{2-метокси-4-[(2-метилфенилсульфонил) карбамоил]бензил}-1-метилиндол-5-карбамат [МНН зафирлукаст], 8-[4-(4-фенилбутокси)бензамидо]-2(тетразол-5-ил)-4Н-1-бензопиран-4-он [МНН пранлукаст] и 2-| 1-| 1(Р)-|3-|2(Е)-(7-хлорхинолин-2-ил)винил]фенил]-3-[2-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил]пропилсульфанилметил]циклопропил]уксусная кислота [МНН монтелукаст].
Наиболее предпочтительна при этом 2-[1-[1(Р)-[3-[2(Е)-(7-хлорхинолин-2-ил)винил]фенил]-3-[2-(1гидрокси-1-метилэтил)фенил]пропилсульфанилметил]циклопропил]уксусная кислота [МНН монтелукаст].
Под фармацевтически приемлемым производным действующего вещества в контексте настоящего изобретения подразумевается, если не указано иное, его фармацевтически приемлемая соль либо фармацевтически приемлемый сольват (например, гидрат), фармацевтически приемлемый сольват такой соли, фармацевтически приемлемый Ν-оксид или его фармацевтически приемлемая соль либо фармацевтически приемлемый сольват.
К соответствующим фармакологически приемлемым солям при этом, во-первых, относятся, в частности, водорастворимые и водонерастворимые кислотно-аддитивные соли, образованные, например, с такими кислотами, как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, серная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, Ό-глюконовая кислота, бензойная кислота,
2-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, масляная кислота, сульфосалициловая кислота, малеиновая кислота, лауриновая кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, щавелевая кисло
- 18 007736 та, винная кислота, эмбоновая кислота, стеариновая кислота, толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота или 1-гидрокси-2-нафтойная кислота, при этом кислоты используют для солеобразования в эквимолярных количествах либо в отличающихся от них количествах в зависимости от того, является ли кислота одно- или многоосновной, а также в зависимости от конкретного типа соли, которую требуется получить. Помимо этого указанные выше действующие вещества могут быть также представлены в виде чистых энантиомеров либо в виде смесей энантиомеров в любом их соотношении в смеси.
К соответствующим фармакологически приемлемым солям, во-вторых, относятся также соли, образованные с основаниями. В качестве примера подобных солей, образованных с основаниями, можно назвать соли щелочных металлов (лития, натрия, калия) либо кальция, алюминия, магния, титана, аммония, меглумина или гуанидиния, при этом такие основания также используют для солеобразования в эквимолярных количествах либо в отличающихся от них количествах.
Некоторые из действующих веществ, используемых в настоящем изобретении, могут существовать в стереоизомерных формах. В соответствии с этим в объем изобретения включены все возможные стереоизомеры действующих веществ и смеси таких стереоизомеров, включая рацематы. В объем изобретения включены также таутомеры и смеси таутомеров действующих веществ.
Согласно настоящему изобретению первым его объектом является фармацевтическая композиция, которая содержит первое действующее вещество, выбранное из ингибитора ΡΌΕ4, ингибитора ΡΌΕ3/4 и их фармацевтически приемлемых производных, в смеси со вторым действующим веществом, выбранным из антагониста лейкотриенового рецептора и его фармацевтически приемлемых производных.
Вторым объектом настоящего изобретения, который представляет собой один из вариантов первого его объекта, является фармацевтическая композиция, которая содержит первое действующее вещество, выбранное из группы соединений, включающей СОС-998, 8Н-636, Ό-4396, 1С-485, СС-1088, а также 1оксид 3,5-дихлор-4-[8-метокси-2-(трифторметил)хинолин-5-илкарбоксамидо]пиридина [научно-исследовательский код 8СН-351591], 3-[3-(циклопенгилокси)-4-метоксибензил]-6-(этиламино)-8-изопропил-3Нпурин [научно-исследовательский код У-11294А], Ы-[9-метил-4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидропирроло [3,2,1-)к][1,4]бензодиазепин-3(К.)-ил]пиридин-4-карбоксамид [научно-исследовательский код С1-1018], оксим 4-(3,4-диметоксифенил)тиазол-2-карбоксамида [научно-исследовательский код ΘΚ.Ο-20241], 3,7дигидро-3-(4-хлорфенил)-1-пропил-1Н-пурин-2,6-дион [МНН арофиллин], 3-[3-(циклопентилокси)-4-метоксибензиламино]-1Н-пиразол-4-метанол, (-)-цис-9-этокси-8-метокси-2-метил-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидро-
6-(4-диизопропиламинокарбонилфенил)бензо-[с][1,6]нафтиридин [МНН пумафентрин], Ы-(3,5-дихлор-4пиридинил)-2-[1-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетамид [научно-исследовательский код ЛУЭ-12-281 ], Ы-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-2-[5-фтор-1-(4-фторбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетамид [научно-исследовательский код ЛУО-12-343], 8-амино-1,3-бис(циклопропилметил)ксантин [МНН ципамфиллин], тетрагидро-5-[4-метокси-3-[(18,2§,4К.)-2-норборнилокси]фенил]-2(1Н)-пиримидон [МНН атизорам], в-[3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил]-1,3-дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-пропанамид [научноисследовательский код СОС-801], 2-(2,4-дихлорфенилкарбонил)-3-уреидобензофуран-6-иловый эфир метансульфоновой кислоты [МНН лиримиласт], (2)-5-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилиден)-2- имидазотиазолидин-4-он [МНН дарбуфелон], цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновую кислоту [МНН циломиласт], 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-Ы-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамид [МНН рофлумиласт] и их фармацевтически приемлемые производные, в смеси со вторым действующим веществом, выбранным из группы, включающей 3(8)-[2-(карбоксиэтил)тио]-3[2-(8-фенилоктил)фенил]пропионовую кислоту [научно-исследовательский код 8КЕ-8-106203], Ы-(этоксикарбонил)-4-[3-[4-[1-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил]феноксиметил]бензилокси]бензолкарбоксимидамид [научно-исследовательский код ВПЬ-284], 5-[2-(2-карбоксиэтил)-3-[6-(4-метоксифенил)-5(Е)-гексенилокси] фенокси] пентановую кислоту [научно-исследовательский код ΟΝΟ-4057], (28,5§)-транс-2-(4-фторфеноксиметил)-5-(4-Ы-гидроксиуреидил-1-бутинил)тетрагидрофуран [научно-исследовательский код СМ1-977], 4-[6-ацетил-3-[3-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфенилтио)пропокси]-2-пропилфенокси]масляную кислоту [научно-исследовательский код КСА-757], (К.)-№[3-[5-(4-фторбензил)тиен-2-ил]- 1-метил-2-пропинил |-Νгидроксимочевину [МНН атрелеутон], 3-(1Н-тетразол-5-ил)оксаниловую кислоту [МНН ацитазаноласт], №гидрокси-№[1-(бензотиофен-2-ил)этил]мочевину [МНН зилеутон], циклопентил-3-{2-метокси-4-[(2метилфенилсульфонил)карбамоил]бензил}-1-метилиндол-5-карбамат [МНН зафирлукаст], 8-[4-(4-фенилбутокси)бензамидо]-2-(тетразол-5-ил)-4Н-1-бензопиран-4-он [МНН пранлукаст], 2-[1-[ 1(К.)-[3-[2(Е)-(7-хлорхинолин-2-ил)винил] фенил] -3-[2-(1 -гидрокси-1 -метилэтил)фенил] пропилсульфанилметил]циклопропил] уксусную кислоту [МНН монтелукаст] и их фармацевтически приемлемые производные.
Третьим объектом настоящего изобретения, который представляет собой другой вариант первого его объекта, является фармацевтическая композиция, которая содержит первое действующее вещество, выбранное из группы, включающей (-)-цис-9-этокси-8-метокси-2-метил-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидро-6-(4диизопропиламинокарбонилфенил)бензо-[с][1,6]нафтиридин [МНН пумафентрин], 3-циклопропилметокси4-дифторметокси-№(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамид [МНН рофлумиласт] и их фармацевтически приемлемые производные, в смеси со вторым действующим веществом, выбранным из группы, включающей 2[1-[1(К)-[3-[2(Е)-(7-хлорхинолин-2-ил)винил]фенил]-3-[2-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил]пропилсульфанилметил]циклопропил]уксусную кислоту [МНН монтелукаст] и ее фармацевтически приемлемые производные.
- 19 007736
Четвертым объектом изобретения является фармацевтический продукт, содержащий препарат на основе первого действующего вещества, выбранного из ингибитора ΡΌΕ4, ингибитора ΡΌΕ3/4 и их фармацевтически приемлемых производных, в сочетании с препаратом на основе второго действующего вещества, выбранного из антагониста лейкотриенового рецептора и его фармацевтически приемлемых производных, для одновременного, последовательного или отдельного применения в терапии.
Пятым объектом настоящего изобретения, который представляет собой один из вариантов четвертого его объекта, является фармацевтический продукт, содержащий препарат на основе первого действующего вещества, выбранного из группы соединений, включающей СПС-998, 8Н-636, Ό-4396, 1С-485, СС-1088, а также 1-оксид 3,5-дихлор-4-[8-метокси-2-(трифторметил)хинолин-5-илкарбоксамидо]пиридина [научно-исследовательский код 8СН-351591], 3-[3-(циклопентилокси)-4-метоксибензил]-6-(этиламино)8-изопропил-3Н-пурин [научно-исследовательский код У-11294А], Ы-[9-метил-4-оксо-1-фенил-3,4,6,7тетрагидропирроло [3,2,1 -)к|| 1,4]бензодиазепин-3(К.)-ил]пиридин-4-карбоксамид [научно-исследовательский код С1-1018], оксим 4-(3,4-диметоксифенил)тиазол-2-карбоксамида [научно-исследовательский код ОЯС-20241], 3,7-дигидро-3-(4-хлорфенил)-1-пропил-1Н-пурин-2,6-дион [МНН арофиллин], 3-[3-(циклопентилокси)-4-метоксибензиламино]-1Н-пиразол-4-метанол, (-)-цис-9-этокси-8-метокси-2-метил-1,2,3,4,4а,10Ьгексагидро-6-(4-диизопропил-аминокарбонилфенил)бензо-[с][1,6]нафтиридин [МНН пумафентрин], N-(3,5дихлор-4-пиридинил)-2-[1-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетамид [научно-исследовательский код Л\УЭ-12-281 ], №(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-2-[5-фтор-1-(4-фторбензил)-1Н-индол-3-ил]-2оксоацетамид [научно-исследовательский код ЛЖО-12-343], 8-амино-1,3-бис(циклопропилметил)ксантин [МНН ципамфиллин], тетрагидро-5-[4-метокси-3-[(18,28,4К.)-2-норборнилокси]фенил]-2(1Н)-пиримидон [МНН атизорам], в-[3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил]-1,3-дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-пропанамид [научно-исследовательский код СЦС-801], 2-(2,4-дихлорфенилкарбонил)-3-уреидобензофуран6-иловый эфир метансульфоновой кислоты [МНН лиримиласт], (2)-5-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилиден)-2-имидазотиазолидин-4-он [МНН дарбуфелон], цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновую кислоту [МНН циломиласт], 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси№(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамид [МНН рофлумиласт] и их фармацевтически приемлемые производные, в сочетании с препаратом на основе второго действующего вещества, выбранного из группы, включающей 3(8)-[2-(карбоксиэтил)тио]-3-[2-(8-фенилоктил)фенил]пропионовую кислоту [научно-исследовательский код 8КЕ-8-106203], №(этоксикарбонил)-4-[3-[4-[1-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил]феноксиметил]бензилокси]бензолкарбоксимидамид [научно-исследовательский код ВПЬ-284], 5-[2-(2-карбоксиэтил)-3-[6-(4-метоксифенил)-5(Е)-гексенилокси]фенокси]пентановую кислоту [научно-исследовательский код ΟΝΟ-4057], (28,58)-транс-2-(4-фторфеноксиметил)-5-(4-№гидроксиуреидил-1-бутинил)тетрагидрофуран [научно-исследовательский код СМ1-977], 4-[6-ацетил-3-[3-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфенилтио)пропокси]-2-пропилфенокси]масляную кислоту [научно-исследовательский код КСА-757], (К.)-№[3-[5-(4-фторбензил)тиен-2-ил]-1-метил-2-пропинил]-№гидроксимочевину [МНН атрелеутон], 3(1Н-тетразол-5-ил)оксаниловую кислоту [МНН ацитазаноласт], №гидрокси-№[1-(бензотиофен-2-ил) этил]мочевину [МНН зилеутон], циклопентил-3-{2-метокси-4-[(2-метилфенилсульфонил)карбамоил]бензил}-1-метилиндол-5-карбамат [МНН зафирлукаст], 8-[4-(4-фенилбутокси)бензамидо]-2-(тетразол-5-ил)4Н-1-бензопиран-4-он [МНН пранлукаст], 2-[1-[1(К.)-[3-[2(Е)-(7-хлорхинолин-2-ил)винил]фенил]-3-[2-(1гидрокси-1-метилэтил)фенил]пропилсульфанилметил]циклопропил]уксусную кислоту [МНН монтелукаст] и их фармацевтически приемлемые производные, для одновременного, последовательного или отдельного применения в терапии.
Шестым объектом настоящего изобретения, который представляет собой другой вариант четвертого его объекта, является фармацевтический продукт, который содержит препарат на основе первого действующего вещества, выбранного из группы, включающей (-)-цис-9-этокси-8-метокси-2-метил-1,2,3,4,4а,10Ьгексагидро-6-(4-диизопропиламинокарбонилфенил)бензо-[с][1,6]нафтиридин [МНН пумафентрин], 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-№(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамид [МНН рофлумиласт] и их фармацевтически приемлемые производные, в сочетании с препаратом на основе второго действующего вещества, выбранного из группы, включающей 2-[1-[1(К.)-[3-[2(Е)-(7-хлорхинолин-2-ил)винил]фенил]-3-[2-(1гидрокси-1-метилэтил)фенил]пропилсульфанилметил]циклопропил]уксусную кислоту [МНН монтелукаст] и ее фармацевтически приемлемые производные, для одновременного, последовательного или отдельного применения в терапии.
Седьмым объектом настоящего изобретения является набор, содержащий препарат на основе первого действующего вещества, выбранного из ингибитора ΡΌΕ4, ингибитора ΡΌΕ3/4 и их фармацевтически приемлемых производных, препарат на основе второго действующего вещества, выбранного из антагониста лейкотриенового рецептора и его фармацевтически приемлемых производных, и необходимые для пациента инструкции по одновременному, последовательному или отдельному введению в организм указанных препаратов.
Восьмым объектом настоящего изобретения, который представляет собой один из вариантов седьмого его объекта, является набор, содержащий препарат на основе первого действующего вещества, выбранного из группы соединений, включающей СЦС-998, 8Н-636, Ό-4396, 1С-485, СС-1088, а также 1оксид 3,5-дихлор-4-[8-метокси-2-(трифторметил)хинолин-5-илкарбоксамидо]пиридина [научно-исследо
- 20 007736 вательский код 8СН-351591], 3-[3-(циклопентилокси)-4-метоксибензил]-6-(этиламино)-8-изопропил-3Нпурин [научно-исследовательский код У-11294А], Ы-[9-метил-4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидропирроло [3,2,1-]к][1,4]бензодиазепин-3(К.)-ил]пиридин-4-карбоксамид [научно-исследовательский код С1-1018], оксим 4-(3,4-диметоксифенил)тиазол-2-карбоксамида [научно-исследовательский код ОКО-20241], 3,7дигидро-3-(4-хлорфенил)-1-пропил-1Н-пурин-2,6-дион [МНН арофиллин], 3-[3-(циклопентилокси)-4-метоксибензиламино]-1Н-пиразол-4-метанол, (-)-цис-9-этокси-8-метокси-2-метил-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидро6-(4-диизопропиламинокарбонилфенил)бензо-[с][1,6]нафтиридин [МНН пумафентрин], Ы-(3,5-дихлор-4пиридинил)-2-[1-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетамид [научно-исследовательский код АУЭ-12-281|. Ы-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-2-[5-фтор-1-(4-фторбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетамид [научно-исследовательский код А^Э-12-343], 8-амино-1,3-бис(циклопропилметил)ксантин [МНН ципамфиллин], тетрагидро-5-[4-метокси-3-[(18,28,4К)-2-норборнилокси]фенил]-2(1Н)-пиримидон [МНН атизорам], в-[3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил]-1,3-дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-пропанамид [научно-исследовательский код СОС-801], 2-(2,4-дихлорфенилкарбонил)-3-уреидобензофуран-6-иловый эфир метансульфоновой кислоты [МНН лиримиласт], (2)-5-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилиден)-2имидазотиазолидин-4-он [МНН дарбуфелон], цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновую кислоту [МНН циломиласт], 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-Ы-(3,5дихлорпирид-4-ил)бензамид [МНН рофлумиласт] и их фармацевтически приемлемые производные, препарат на основе второго действующего вещества, выбранного из группы, включающей 3(8)-[2-(карбоксиэтил)тио]-3-[2-(8-фенилоктил)фенил]пропионовую кислоту [научно-исследовательский код 8КЕ-8-106203], Ы-(этоксикарбонил)-4-[3-[4-[1-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил]феноксиметил]бензилокси]бензолкарбоксимидамид [научно-исследовательский код БПЬ-284], 5-[2-(2-карбоксиэтил)-3-[6-(4-метоксифенил)-5(Е)гексенилокси] фенокси] пентановую кислоту [научно-исследовательский код ΟΝΟ-4057], (28,58)-транс-2(4-фторфеноксиметил)-5-(4-Ы-гидроксиуреидил-1-бутинил)тетрагидрофуран [научно-исследовательский код СМ1-977], 4-[6-ацетил-3-[3-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфенилтио)пропокси]-2-пропилфенокси] масляную кислоту [научно-исследовательский код КСА-757], (К.)-№[3-[5-(4-фторбензил)тиен-2-ил]-1метил-2-пропинил]-№гидроксимочевину [МНН атрелеутон], 3-(1Н-тетразол-5-ил)оксаниловую кислоту [МНН ацитазаноласт], №гидрокси-№[1-(бензотиофен-2-ил)этил]мочевину [МНН зилеутон], циклопентил-
3-{2-метокси-4-[(2-метилфенилсульфонил)карбамоил]бензил}-1-метилиндол-5-карбамат [МНН зафирлукаст], 8-[4-(4-фенилбутокси)бензамидо]-2-(тетразол-5-ил)-4Н-1-бензопиран-4-он [МНН пранлукаст], 2-[1-[1(К)[3-[2(Е)-(7-хлорхинолин-2-ил)винил] фенил] -3-[2-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил]пропилсульфанилметил] циклопропил]уксусную кислоту [МНН монтелукаст] и их фармацевтически приемлемые производные, и необходимые для пациента инструкции по одновременному, последовательному или отдельному введению в организм указанных препаратов.
Девятым объектом настоящего изобретения, который представляет собой другой вариант седьмого его объекта, является набор, содержащий препарат на основе первого действующего вещества, выбранного из группы, включающей (-)-цис-9-этокси-8-метокси-2-метил-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидро-6-(4-диизопропиламинокарбонилфенил)бензо-[с][1,6]нафтиридин [МНН пумафентрин], 3-циклопропилметокси-4дифторметокси-№(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамид [МНН рофлумиласт] и их фармацевтически приемлемые производные, препарат на основе второго действующего вещества, выбранного из группы, включающей 2-[1-[1(К)-[3-[2(Е)-(7-хлорхинолин-2-ил)винил]фенил]-3-[2-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил]пропилсульфанилметил]циклопропил]уксусную кислоту [МНН монтелукаст] и ее фармацевтически приемлемые производные, и необходимые для пациента инструкции по одновременному, последовательному или отдельному введению в организм указанных препаратов.
Преимущество предлагаемого в изобретении комбинированного применения действующих веществ перед индивидуальным применением действующих веществ из класса ингибиторов ΡΌΕ4 и ΡΌΕ3/4 и класса антагонистов лейкотриенового рецептора состоит, как неожиданно было установлено, в уменьшении вероятности ранней аллергической реакции, а также в уменьшении вероятности поздней воспалительной реакции дыхательных путей.
Предлагаемую в изобретении фармацевтическую композицию можно получать смешением первого действующего вещества со вторым действующим веществом.
При проведении вышеуказанного процесса смешения первое действующее вещество и второе действующее вещество можно
а) на первой стадии смешивать между собой как таковые, после чего перерабатывать совместно с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами и/или эксципиентами и в завершение прессовать в таблетки или каплетки, либо
б) на первой стадии по отдельности перерабатывать совместно с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами и/или эксципиентами с получением гранул или пеллетов, содержащих только одно из двух действующих веществ, после чего такие пеллеты или гранулы, в свою очередь, можно смешивать между собой в любом приемлемом соотношении и либо прессовать, необязательно совместно с дополнительными фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами и/или эксципиентами, с получением, например, таблеток или каплеток, либо расфасовывать в более или менее сыпучей форме в капсулы.
- 21 007736
В соответствии с этим десятым объектом настоящего изобретения является способ получения фармацевтической композиции, заключающийся в смешении первого действующего вещества, выбранного из ингибитора ΡΌΕ4, ингибитора ΡΌΕ3/4 и их фармакологически приемлемые производных, со вторым действующим веществом, выбранным из антагониста лейкотриенового рецептора и его фармакологически приемлемых производных.
Одиннадцатым объектом настоящего изобретения, который представляет собой один из вариантов десятого его объекта, является способ получения фармацевтической композиции, заключающийся в смешении первого действующего вещества, выбранного из группы соединений, включающей СЭС-998. 8Н-636, Ό-4396, 1С-485, СС-1088, а также 1-оксид 3,5-дихлор-4-[8-метокси-2-(трифторметил)хинолин-5илкароксамидо] пиридина [научно-исследовательский код 8СН-351591], 3-[3-(циклопентилокси)-4-метоксибензил]-6-(этиламино)-8-изопропил-3Н-пурин [научно-исследовательский код У-11294А], Ы-[9-метил-4оксо-1 -фенил-3,4,6,7-тетрагидропирроло [3,2,1 -)к| [1,4]бензодиазепин-3 (Р)-ил]пиридин-4-карбоксамид [научно-исследовательский код С1-1018], оксим 4-(3,4-диметоксифенил)тиазол-2-карбоксамида [научноисследовательский код ΟΚΟ-20241], 3,7-дигидро-3-(4-хлорфенил)-1-пропил-1Н-пурин-2,6-дион [МНН арофиллин], 3 -[3 -(циклопентилокси)-4-метоксибензиламино]-1Н-пиразол-4-метанол, (-)-цис-9-этокси-8метокси-2-метил-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидро-6-(4-диизопропиламинокарбонилфенил)бензо-[с][1,6]нафтиридин [МНН пумафентрин], Ы-(3,5-дихлор-4-пиридинил)-2-[1-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетамид [научно-исследовательский код Ά^Ό-12-281], Ы-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-2-[5-фтор-1-(4фторбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетамид [научно-исследовательский код Ά^Ό-12-343], 8-амино-1,3бис(циклопропилметил)ксантин [МНН ципамфиллин], тетрагидро-5-[4-метокси-3-[(18,28,4К)-2-норборнилокси]фенил]-2(1Н)-пиримидон [МНН атизорам], в-[3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил]-1,3-дигидро1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-пропанамид [научно-исследовательский код СЭС-801], 2-(2,4-дихлорфенилкарбонил)-3-уреидобензофуран-6-иловый эфир метансульфоновой кислоты [МНН лиримиласт], (Ζ)-5(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилиден)-2-имидазотиазолидин-4-он [МНН дарбуфелон], цис-[4-циано-
4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновую кислоту [МНН циломиласт], 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-Ы-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамид [МНН рофлумиласт] и их фармакологически приемлемые производные, со вторым действующим веществом, выбранным из группы, включающей 3(8)-[2-(карбоксиэтил)тио]-3-[2-(8-фенилоктил)фенил]пропионовую кислоту [научноисследовательский код 8КЕ-8-106203], Ы-(этоксикарбонил)-4-[3-[4-[1-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил] феноксиметил]бензилокси]бензолкарбоксимидамид [научно-исследовательский код ВПЬ-284], 5-[2-(2карбоксиэтил)-3-[6-(4-метоксифенил)-5(Е)-гексенилокси]фенокси]пентановую кислоту [научно-исследовательский код ΟΝΟ-4057], (28,58)-транс-2-(4-фторфеноксиметил)-5-(4-Ы-гидроксиуреидил-1-бутинил) тетрагидрофуран [научно-исследовательский код СМ1-977], 4-[6-ацетил-3-[3-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфенилтио)пропокси]-2-пропилфенокси]масляную кислоту [научно-исследовательский код КСА-757], (К)-№[3-[5-(4-фторбензил)тиен-2-ил]-1-метил-2-пропинил]-№гидроксимочевину [МНН атрелеутон], 3(1Н-тетразол-5-ил)оксаниловую кислоту [МНН ацитазаноласт], №гидрокси-№[1-(бензотиофен-2-ил)этил] мочевину [МНН зилеутон], циклопентил-3-{2-метокси-4-[(2-метилфенилсульфонил)карбамоил]бензил}1-метилиндол-5-карбамат [МНН зафирлукаст], 8-[4-(4-фенилбутокси)бензамидо]-2-(тетразол-5-ил)-4Н-1бензопиран-4-он [МНН пранлукаст], 2-[1-[1(К)-[3-[2(Е)-(7-хлорхинолин-2-ил)винил]фенил]-3-[2-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил]пропилсульфанилметил]циклопропил]уксусную кислоту [МНН монтелукаст] и их фармакологически приемлемые производные.
Двенадцатым объектом настоящего изобретения, который представляет собой другой вариант десятого его объекта, является способ получения фармацевтической композиции, заключающийся в смешении первого действующего вещества, выбранного из группы, включающей (-)-цис-9-этокси-8-метокси-2метил-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидро-6-(4-диизопропиламинокарбонилфенил)бензо-[с][1,6]нафтиридин [МНН пумафентрин], 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-№(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамид [МНН рофлумиласт] и их фармакологически приемлемые производные, со вторым действующим веществом, выбранным из группы, включающей 2-[1-[1(К)-[3-[2(Е)-(7-хлорхинолин-2-ил)винил]фенил]-3-[2-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил]пропилсульфанилметил]циклопропил]уксусную кислоту [МНН монтелукаст] и ее фармакологически приемлемые производные.
Настоящее изобретение относится далее к применению предлагаемой в нем фармацевтической композиции или предлагаемого в нем фармацевтического продукта для получения медикамента, предназначенного для профилактики и/или лечения заболеваний дыхательных путей.
В качестве примера заболеваний дыхательных путей, для лечения которых может использоваться предлагаемая в изобретении комбинация действующих веществ, в том числе и для длительного лечения (при необходимости с соответствующей корректировкой дозировки индивидуальных компонентов в соответствии с текущими потребностями в приеме лекарственных средств, например в соответствии с потребностями, которые подвержены зависящим от времени года изменениям), можно назвать, в частности, вызванные аллергенами и воспалительными процессами бронхиальные заболевания (бронхит, обструктивный бронхит, спастический бронхит, аллергический бронхит, аллергическая астма, бронхиальная астма, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), аллергический, сезонный и круглогодичный ринит).
- 22 007736
Еще одним объектом настоящего изобретения является способ эффективного лечения заболеваний дыхательных путей, при которых показано применение ингибитора ΡΌΕ4, ингибитора ΡΌΕ3/4 или антагониста лейкотриенового рецептора, путем отдельного, последовательного или одновременного введения в организм I) ингибитора ΡΌΕ4 или ΡΌΕ3/4 в первом количестве и II) антагониста лейкотриенового рецептора во втором количестве, при этом сумма указанных первого и второго количеств соответствует терапевтически эффективному количеству.
Этим методом предусмотрено также применение фармацевтического продукта или набора, содержащего ингибитор ΡΌΕ4 или ΡΌΕ3/4 и письменное описание с указанием о возможности введения в организм этого ингибитора ΡΌΕ4 или ΡΌΕ3/4 совместно с антагонистом лейкотриенового рецептора для лечения заболевания дыхательных путей, при котором показано применение ингибитора ΡΌΕ4, ингибитора ΡΌΕ3/4 или антагониста лейкотриенового рецептора. Равным образом этим методом предусмотрено применение фармацевтического продукта или набора, содержащего антагонист лейкотриенового рецептора и письменное описание с указанием о возможности введения в организм этого антагониста лейкотриенового рецептора совместно с ингибитором ΡΌΕ4 или ΡΌΕ3/4 для лечения заболевания дыхательных путей, при котором показано применение ингибитора ΡΌΕ4, ингибитора ΡΌΕ3/4 или антагониста лейкотриенового рецептора.
В составе фармацевтической композиции, фармацевтического продукта или препарата действующие вещества можно использовать и обычно используют в смеси с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами и/или эксципиентами.
Пригодные для применения в составе конкретной фармацевтической композиции, продукта или препарата эксципиенты или вспомогательные вещества хорошо известны специалистам в данной области техники. Помимо растворителей, гелеобразователей, эксципиентов для таблеток и иных носителей для действующих веществ можно также использовать, например, антиоксиданты, диспергаторы, эмульгаторы, антивспениватели, корригенты, консерванты, солюбилизаторы, красители или способствующие проникновению агенты и комплексообразователи (например, циклодекстрины).
Под термином применение в контексте настоящего изобретения преимущественно подразумевается пероральное введение обоих действующих веществ. Однако оба этих действующих вещества можно вводить в организм и иными методами, в качестве примера которых можно назвать парентеральное, интраназальное, подъязычное или ректальное введение. Действующие вещества равным образом можно вводить в организм и путем ингаляции либо инсуфляции.
Предлагаемые в изобретении фармацевтические композиции или препараты предпочтительно выпускать в виде унифицированных дозированных лекарственных форм, таких как таблетки, таблетки с покрытием, пилюли, капсулы, каплетки, порошки, гранулы, эмульсии, суспензии или (стерильные парентеральные) растворы, дозированные аэрозоли или жидкие спреи, капли, ампулы, трансдермальные бляшки, автоинъекторы или суппозитории, с содержанием действующего вещества предпочтительно от 0,1 до 95%, при этом за счет соответствующего подбора эксципиентов и вспомогательных веществ возможно получение фармацевтических лекарственных форм, которые обеспечивают достижение оптимального эффекта при применении входящего(-их) в их состав действующего(-их) вещества(веществ) и/или действие которых начинается в точно заданный момент (например, лекарственных форм с пролонгированным действием или кишечно-растворимых лекарственных форм).
Очевидно, что назначаемая пациенту для указанного выше терапевтического применения доза лекарственных веществ может варьироваться в зависимости от конкретно используемых первого и второго действующих веществ, пути введения, требуемого терапевтического эффекта и конкретного заболевания, выявленного у пациента.
В целом же, при пероральном введении первого(-ых) действующего(-их) вещества(веществ), т.е. ингибитора(-ов) ΡΌΕ4, соответственно ΡΌΕ3/4, удовлетворительных результатов удается достичь при его(их) применении в суммарной суточной дозировке от 1 до 2000 мкг/кг веса тела. В случае рофлумиласта, являющегося особо предпочтительным ингибитором ΡΌΕ4, его суточная доза составляет от 1 до 20 мкг/кг веса тела. Суточная доза пумафентрина, являющегося особо предпочтительным ингибитором ΡΌΕ3/4, составляет от 300 до 1500 мкг/кг веса тела.
Суточная доза второго(-ых) действующего(-их) вещества(веществ), т.е. антагониста(-ов) лейкотриенового рецептора, также может варьироваться в широких пределах. В случае монтелукаста, являющегося особо предпочтительным антагонистом лейкотриенового рецептора, его суточная доза при пероральном введении составляет от 50 до 400 мкг/кг веса тела.
Фармакология
Цель исследования.
С целью определить, является ли ингибирующий эффект при применении рофлумиласта, представляющего собой избирательно действующий ингибитор фосфодиэстеразы 4, в сочетании с монтелукастом, представляющим собой антагонист лейкотриенового рецептора, аддитивным или синергетическим, проводили исследования на анестезированных морских свинках (МС), у которых газообмен поддерживали путем искусственной вентиляции легких с помощью автоматического дыхательного аппарата и которым на ранней стадии опосредуемого преимущественно лейкотриеном (медленно реагирующим вещест
- 23 007736 вом анафилаксии, МРВ-А) бронхостеноза оба эти вещества вводили перорально за 1 ч до провокации овальбумином (ОВА).
Животные.
В исследованиях использовали самцов морских свинок ΟιιηΚίη НагОсу. вес которых составлял 200250 г при сенсибилизации и 350-500 г при проведении экспериментов.
Лекарственные средства. вещества и методика проведения экспериментов.
В качестве аллергена для активной сенсибилизации использовали овальбумин (ОВА). Каждому животному 2 дня подряд ОВА вводили внутрибрюшинно в количестве 20 мкг совместно с 20 мг А1(ОН)3 в виде суспензии в 0.5 мл 0.9%-ного раствора №101 (рассола). По истечении 2-3 недель животным в качестве провокационной пробы внутривенно вводили суспендированный в рассоле ОВА в разовой дозе. равной 0.15 мг/кг. Лекарственные вещества суспендировали в 4%-ном растворе метоцела и за 1 ч до провокации овальбумином перорально вводили через желудочный зонд находящимся в сознании животным (лекарственные вещества в каждой дозе вводили группам из η=10 животных):
1) рофлумиласт (3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-Ы-(3.5-дихлорпирид-4-ил)бензамид) вводили в дозах 0.01. 0.1. 1.0 и 3.0 мкмоля/кг (0.004. 0.04. 0.4 и 1.2 мг/кг);
2) натриевую соль монтелукаста (натриевую соль 2-[1-[1(В)-[3-[2(Е)-(7-хлорхинолин-2-ил)винил] фенил]-3-[2-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил]пропилсульфанилметил]циклопропил]уксусной кислоты) вводили в дозах 0.03. 0.10. 0.17 и 0.5 мкмоля/кг (0.018. 0.06. 0.1 и 0.3 мг/кг);
3) рофлумиласт вводили в дозах 0.1. 0.3 и 1 мкмоль/кг (0.04. 0.12 и 0.4 мг/кг) в сочетании с натриевой солью монтелукаста. которую вводили в дозе 0.03 мкмоля/кг (0.018 мг/кг).
Контрольным животным (η=12) за 1 ч до провокации овальбумином вводили не содержащий лекарственных веществ раствор метоцела в качестве плацебо. Провокацию овальбумином и измерения по определению деятельности легких проводили на анестезированных животных. у которых газообмен поддерживали путем искусственной вентиляции легких с помощью автоматического дыхательного аппарата. Для анестезии использовали уретан. который вводили животным в виде 12.5%-ного раствора путем внутрибрюшинной инъекции в дозе. равной 1.5 г/кг. примерно за 50 мин до провокации овальбумином. Во избежание спонтанного дыхания животным примерно за 14 мин до провокации овальбумином внутривенно вводили в качестве миорелаксанта панкурония бромид в дозе. равной 1.5 мг/кг. Для усиления опосредуемого МРВ-А бронхостеноза животным предварительно вводили следующие вещества. За 20 мин до провокации овальбумином животным внутривенно вводили индометацин в дозе 10 мг/кг с целью блокировать циклооксигеназный путь метаболизма и увеличить продуцирование медиаторов липоксигеназного пути метаболизма. преимущественно лейкотриенов. За 6 мин до провокации овальбумином животным внутривенно вводили пириламин в дозе 2 мг/кг с целью ингибировать проявляющееся в сокращении бронхов действие эндогенно высвобождающегося гистамина. За 5 мин до провокации овальбумином животным внутривенно вводили пропранолол в дозе 0.1 мг/кг во избежание эндогенного адренергического тонуса. Все эти вводившиеся животным путем внутривенной инъекции соединения вводили в объеме 1 мл/кг.
Исследование опосредуемого МРВ-А бронхостеноза.
После инъекции миорелаксанта дыхание животных поддерживали путем искусственной вентиляции легких с использованием небольшого дыхательного аппарата для животных при 60 вдохах/мин. при объеме обмениваемого за одно дыхание воздуха. равном 7 мл/кг. и при соотношении между вдохом и выдохом. равном 40%/60%. Динамическую податливость легочной ткани и проходимость дыхательных путей (величина. обратная сопротивлению дыханию) рассчитывали при каждом дыхательном цикле на основе объема обмениваемого за одно дыхание воздуха и давления заклинивания в легочной артерии и соответственно на основе расхода воздуха и давления заклинивания в легочной артерии. используя компьютерное программное обеспечение для анализа. сбора и архивирования данных о параметрах дыхательной и сердечно-сосудистой системы. Опосредуемый МРВ-А бронхостеноз индуцировали путем внутривенной инъекции ОВА. Бронхостеноз проявлялся в уменьшении податливости и проходимости дыхательных путей. которое начиналось примерно через 1 мин после инъекции ОВА и по истечении 4-6 мин достигало максимального уровня. соответствующего уменьшению податливости и проходимости дыхательных путей на 70-90%. По данным об уменьшении податливости и проходимости дыхательных путей в процентах (А%) строили кривую зависимости время-эффект. продолжая наблюдения максимально на протяжении 12 мин после провокации овальбумином. Жизнеспособность животных контролировали путем непрерывного измерения кровяного давления и частоты сердечных сокращений.
Анализ данных.
По полученным для каждого животного данным вычисляли площадь под кривой (ППК) зависимости уменьшения податливости и проходимости дыхательных путей в процентах (Δ%) от времени. На основе этих ППК-значений рассчитывали степень ингибирования опосредуемого МРВ-А уменьшения податливости и проходимости дыхательных путей в сравнении с контрольными животными. которые получали плацебо. Для определения значений ЭД50 (эффективной средней дозы) после исключения выбросов (в соответствии с критерием Граббса) на основе преимущественно логарифмического регрессионного анализа строили кривые зависимости доза-эффект. После этого определяли фармакодинамическое действие рофлумиласта при его применении в сочетании с натриевой солью монтелукаста и полученные
- 24 007736 данные в соответствии с методом, описанным у С. Роек [1], сравнивали с полученными расчетным путем данными о действии. Полученные экспериментальным и расчетным путем значения ЭД5о для выявления между ними статистически значимых различий сравнивали между собой с использованием непарного ΐкритерия.
Результаты.
1) Рофлумиласт ингибирует уменьшение проходимости дыхательных путей при ЭД5о, равной 0,69 мг/кг (1,73 мкмоля/кг), а уменьшение податливости дыхательных путей - при ЭД5о, равной 0,58 мкмоля/кг (1,45 мг/кг) (фиг. 1 и 2).
2) Монтелукаст в виде его натриевой соли ингибирует уменьшение проходимости дыхательных путей при ЭД50, равной 0,055 мг/кг (0,090 мкмоля/кг), а уменьшение податливости дыхательных путей - при ЭД50, равной 0,053 мкмоля/кг (0,086 мг/кг) (фиг. 3 и 4).
3) Рофлумиласт при его применении в сочетании с натриевой солью монтелукаста в дозе 0,018 мг/кг (0,030 мкмоля/кг) ингибирует уменьшение проходимости дыхательных путей при ЭД50, равной 0,07 мг/кг (0,18 мкмоля/кг), а уменьшение податливости дыхательных путей - при ЭД50, равной 0,08 мкмоля/кг (0,19 мг/кг) соответственно (фиг. 5 и 6).
4) Вычисление значений ЭД» в соответствии с методом, описанным у С. Роек [1], для рофлумиласта при его применении в сочетании с натриевой солью монтелукаста в дозе 0,018 мг/кг (0,030 мкмоля/кг) на основе приведенных выше в пп.1) и 2) значений дает следующие значения ЭД50: ЭД50=0,15 мг/кг (0,38 мкмоля/кг) для ингибирования уменьшения проходимости дыхательных путей и ЭД50=0,11 мг/кг (0,28 мкмоля/кг) для ингибирования уменьшения податливости дыхательных путей (фиг. 5 и 6).
5) Между полученными экспериментальным и расчетным путем значениями ЭД50 не наблюдается значимых различий.
Вывод.
Эффект, проявляющийся в ингибировании опосредуемого МРВ-А бронхостеноза при применении рофлумиласта и монтелукаста в виде его натриевой соли, является аддитивным.
Описание чертежей
На фиг. 1 показано ингибирующее действие рофлумиласта на индуцированный овальбумином опосредуемый МРВ-А бронхостеноз у морских свинок (МС) (проходимость).
На фиг. 2 показано ингибирующее действие рофлумиласта на индуцированный овальбумином опосредуемый МРВ-А бронхостеноз у МС (податливость).
На фиг. 3 показано ингибирующее действие натриевой соли монтелукаста, которую вводили перорально за 1 ч до провокации овальбумином, на индуцированный им опосредуемый МРВ-А бронхостеноз у МС (проходимость).
На фиг. 4 показано ингибирующее действие натриевой соли монтелукаста, которую вводили перорально за 1 ч до провокации овальбумином, на индуцированный им опосредуемый МРВ-А бронхостеноз у МС (податливость).
На фиг. 5 показано ингибирующее действие комбинации рофлумиласта и натриевой соли монтелукаста в дозе 0,018 мг/кг, которые вводили перорально за 1 ч до провокации овальбумином, на индуцированный им опосредуемый МРВ-А бронхостеноз у МС (проходимость).
На фиг. 6 показано ингибирующее действие комбинации рофлумиласта и натриевой соли монтелукаста в дозе 0,018 мг/кг, которые вводили перорально за 1 ч до провокации овальбумином, на индуцированный им опосредуемый МРВ-А бронхостеноз у МС (податливость).
Ссылки [1] С. Роек, ОиапШакхс Егткбипд ро1еп/1егепбег обет кеттепбег КотЬшакопкмтткипдеп д1е1скктпщ \\тгкепбег Ркагтака, Аг/пекп. Еоткск./Итид Век. 31 (II), № 7, 1981, сс. 1135-1140.
Claims (36)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Фармацевтическая композиция, включающая первое действующее вещество, представляющее собой ингибитор РИЕ4, выбранный из 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-И-(3,5-дихлорпирид-4ил)бензамида [МНН рофлумиласт] и его фармацевтически приемлемых производных, в смеси со вторым действующим веществом, представляющим собой антагонист лейкотриенового рецептора, выбранный из (В)-И-[3-[5-(4-фторбензил)тиен-2-ил]-1-метил-2-пропинил]-И-гидроксимочевины [МНН атрелеутон], 3(1Н-тетразол-5-ил)оксаниловой кислоты [МНН ацитазаноласт], И-гидрокси-И-[1-(бензотиофен-2ил)этил]мочевины [МНН зилеутон], циклопентил-3-{2-метокси-4-[(2-метилфенилсульфонил)карбамоил]бензил}-1-метилиндол-5-карбамата [МНН зафирлукаст], 8-[4-(4-фенилбутокси)бензамидо]-2-(тетразол-5-ил)-4Н-1-бензопиран-4-она [МНН пранлукаст] и 2-[1-[1(В)-[3-[2(Е)-(7-хлорхинолин2-ил)винил] фенил]-3-[2-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил] пропилсульфанилметил] циклопропил]уксусной кислоты [МНН монтелукаст] и их фармацевтически приемлемых производных.
- 2. Фармацевтическая композиция по п.1, включающая первое действующее вещество, представляющее собой ингибитор РИЕ4, выбранный из 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-И-(3,5дихлорпирид-4-ил)бензамида [МНН рофлумиласт] и его фармацевтически приемлемых производных, в- 25 007736 смеси со вторым действующим веществом, представляющим собой антагонист лейкотриенового рецептора, выбранный из (К)-Ы-[3-[5-(4-фторбензил)тиен-2-ил]-1-метил-2-пропинил]-Ы-гидроксимочевины [МНН атрелеутон] и ее фармацевтически приемлемых производных.
- 3. Фармацевтическая композиция по п.1, включающая первое действующее вещество, представляющее собой ингибитор ΡΌΕ4, выбранный из 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-Ы-(3,5дихлорпирид-4-ил)бензамида [МНН рофлумиласт] и его фармацевтически приемлемых производных, в смеси со вторым действующим веществом, представляющим собой антагонист лейкотриенового рецептора, выбранный из 3-(1Н-тетразол-5-ил)оксаниловой кислоты [МНН ацитазаноласт] и ее фармацевтически приемлемых производных.
- 4. Фармацевтическая композиция по п.1, включающая первое действующее вещество, представляющее собой ингибитор ΡΌΕ4, выбранный из 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-Ы-(3,5дихлорпирид-4-ил)бензамида [МНН рофлумиласт] и его фармацевтически приемлемых производных, в смеси со вторым действующим веществом, представляющим собой антагонист лейкотриенового рецептора, выбранный из Ы-гидрокси-Ы-[1-(бензотиофен-2-ил)этил]мочевины [МНН зилеутон] и ее фармацевтически приемлемых производных.
- 5. Фармацевтическая композиция по п.1, включающая первое действующее вещество, представляющее собой ингибитор ΡΌΕ4, выбранный из 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-Ы-(3,5дихлорпирид-4-ил)бензамида [МНН рофлумиласт] и его фармацевтически приемлемых производных, в смеси со вторым действующим веществом, представляющим собой антагонист лейкотриенового рецептора, выбранный из циклопентил-3-{2-метокси-4-[(2-метилфенилсульфонил)карбамоил]бензил}-1метилиндол-5-карбамата [МНН зафирлукаст] и его фармацевтически приемлемых производных.
- 6. Фармацевтическая композиция по п.1, включающая первое действующее вещество, представляющее собой ингибитор ΡΌΕ4, выбранный из 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-Ы-(3,5дихлорпирид-4-ил)бензамида [МНН рофлумиласт] и его фармацевтически приемлемых производных, в смеси со вторым действующим веществом, представляющим собой антагонист лейкотриенового рецептора, выбранный из 8-[4-(4-фенилбутокси)бензамидо]-2-(тетразол-5-ил)-4Н-1-бензопиран-4-она [МНН пранлукаст] и его фармацевтически приемлемых производных.
- 7. Фармацевтическая композиция по п.1, включающая первое действующее вещество, представляющее собой ингибитор ΡΌΕ4, выбранный из 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-Ы-(3,5дихлорпирид-4-ил)бензамида [МНН рофлумиласт] и его фармацевтически приемлемых производных, в смеси со вторым действующим веществом, представляющим собой антагонист лейкотриенового рецептора, выбранный из 2-[1-[1(К)-[3-[2(Е)-(7-хлорхинолин-2-ил)винил]фенил]-3-[2-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил]пропилсульфанилметил]циклопропил]уксусной кислоты [МНН монтелукаст] и ее фармацевтически приемлемых производных.
- 8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-7, в которой первое и/или второе действующее вещество представлено в виде фармацевтически приемлемой соли, сольвата, Ν-оксида или сольвата соли или Ν-оксида.
- 9. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-7, в которой первым действующим веществом является 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-Ы-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамид [МНН рофлумиласт] или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, Ν-оксид или сольват соли или Ν-оксида.
- 10. Фармацевтическая композиция по п.7, в которой вторым действующим веществом является 2[1-[1(Я)-[3-[2(Е)-(7-хлорхинолин-2-ил)винил]фенил]-3-[2-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил]пропилсульфанилметил]циклопропил]уксусная кислота [МНН монтелукаст] или ее фармацевтически приемлемая соль, сольват, Ν-оксид или сольват соли или Ν-оксида.
- 11. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-10, которая представляет собой предназначенную для перорального применения фиксированную комбинацию действующих веществ.
- 12. Способ получения фармацевтической композиции по любому из пп.1-10, заключающийся в смешении первого действующего вещества со вторым действующим веществом.
- 13. Фармацевтический продукт, включающий препарат на основе первого действующего вещества, представляющего собой ингибитор ΡΌΕ4, выбранный из 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-И(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамида [МНН рофлумиласт] и его фармацевтически приемлемых производных, в сочетании с препаратом на основе второго действующего вещества, представляющего собой антагонист лейкотриенового рецептора, выбранный из (К)-И-[3-[5-(4-фторбензил)тиен-2-ил]-1-метил-2пропинил]-И-гидроксимочевины [МНН атрелеутон], 3-(1Н-тетразол-5-ил)оксаниловой кислоты [МНН ацитазаноласт], N-гидрокси-N-[1-(бензотиофен-2-ил)этил]мочевины [МНН зилеутон], циклопентил-3-{2метокси-4-[(2-метилфенилсульфонил)карбамоил]бензил}-1-метилиндол-5-карбамата [МНН зафирлукаст], 8-[4-(4-фенилбутокси)бензамидо]-2-(тетразол-5-ил)-4Н-1-бензопиран-4-она [МНН пранлукаст] и 2[1-[1(К)-[3-[2(Е)-(7-хлорхинолин-2-ил)винил]фенил]-3-[2-(1-гидрокси-1метилэтил)фенил]пропилсульфанилметил]циклопропил]уксусной кислоты [МНН монтелукаст] и их фармацевтически приемлемых производных.
- 14. Фармацевтический препарат по п.13, включающий препарат на основе первого действующего вещества, представляющего собой ингибитор ΡΌΕ4, выбранный из 3-циклопропилметокси-4- 26 007736 дифторметокси-Ы-(3,5-дихлориирид-4-ил)бензамида [МНН рофлумиласт] и его фармацевтически приемлемых производных, в сочетании с препаратом на основе второго действующего вещества, представляющего собой антагонист лейкотриенового рецептора, выбранный из (В)-Ы-[3-[5-(4-фторбензил)тиен-2ил]-1-метил-2-пропинил]-Ы-гидроксимочевины [МНН атрелеутон] и ее фармацевтически приемлемых производных.
- 15. Фармацевтический препарат по п.13, включающий препарат на основе первого действующего вещества, представляющего собой ингибитор ΡΌΕ4, выбранный из 3-циклопропилметокси-4дифторметокси-Ы-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамида [МНН рофлумиласт] и его фармацевтически приемлемых производных, в сочетании с препаратом на основе второго действующего вещества, представляющего собой антагонист лейкотриенового рецептора, выбранный из 3-(1Н-тетразол-5-ил)оксаниловой кислоты [МНН ацитазаноласт] и ее фармацевтически приемлемых производных.
- 16. Фармацевтический препарат по п.13, включающий препарат на основе первого действующего вещества, представляющего собой ингибитор ΡΌΕ4, выбранный из 3-циклопропилметокси-4дифторметокси-Ы-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамида [МНН рофлумиласт] и его фармацевтически приемлемых производных, в сочетании с препаратом на основе второго действующего вещества, представляющего собой антагонист лейкотриенового рецептора, выбранный из Ы-гидрокси-Ы-[1-(бензотиофен-2ил)этил]мочевины [МНН зилеутон] и ее фармацевтически приемлемых производных.
- 17. Фармацевтический препарат по п.13, включающий препарат на основе первого действующего вещества, представляющего собой ингибитор ΡΌΕ4, выбранный из 3-циклопропилметокси-4дифторметокси-Ы-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамида [МНН рофлумиласт] и его фармацевтически приемлемых производных, в сочетании с препаратом на основе второго действующего вещества, представляющего собой антагонист лейкотриенового рецептора, выбранный из циклопентил-3-{2-метокси-4-[(2метилфенилсульфонил)карбамоил]бензил}-1-метилиндол-5-карбамата [МНН зафирлукаст] и его фармацевтически приемлемых производных.
- 18. Фармацевтический препарат по п.13, включающий препарат на основе первого действующего вещества, представляющего собой ингибитор ΡΌΕ4, выбранный из 3-циклопропилметокси-4дифторметокси-Ы-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамида [МНН рофлумиласт] и его фармацевтически приемлемых производных, в сочетании с препаратом на основе второго действующего вещества, представляющего собой антагонист лейкотриенового рецептора, выбранный из 8-[4-(4-фенилбутокси)бензамидо]2-(тетразол-5-ил)-4Н-1-бензопиран-4-она [МНН пранлукаст] и его фармацевтически приемлемых производных.
- 19. Фармацевтический препарат по п.13, включающий препарат на основе первого действующего вещества, представляющего собой ингибитор ΡΌΕ4, выбранный из 3-циклопропилметокси-4дифторметокси-Ы-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамида [МНН рофлумиласт] и его фармацевтически приемлемых производных, в сочетании с препаратом на основе второго действующего вещества, представляющего собой антагонист лейкотриенового рецептора, выбранный из 2-[1-[1(В)-[3-[2(Е)-(7-хлорхинолин-2-ил)винил]фенил]-3-[2-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил]пропилсульфанилметил]циклопропил] уксусной кислоты [МНН монтелукаст] и ее фармацевтически приемлемых производных.
- 20. Фармацевтический продукт по любому из пп.13-19, в котором первое и/или второе действующее вещество представлено в виде фармацевтически приемлемой соли, сольвата, Ν-оксида или сольвата соли или Ν-оксида.
- 21. Фармацевтический продукт по любому из пп.13-19, в котором первым действующим веществом является 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-Ы-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамид [МНН рофлумиласт] или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, Ν-оксид или сольват соли или Ν-оксида.
- 22. Фармацевтический продукт по п.19, в котором вторым действующим веществом является 2-[1[1(В)-[3-[2(Е)-(7-хлорхинолин-2-ил)винил]фенил]-3-[2-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил]пропилсульфанилметил]циклопропил]уксусная кислота [МНН монтелукаст] или ее фармацевтически приемлемая соль, сольват, Ν-оксид или сольват соли или Ν-оксида.
- 23. Набор, включающий препарат на основе первого действующего вещества, представляющего со- бой ингибитор ΡΌΕ4, выбранный из 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-М-(3,5-дихлорпирид-4ил)бензамида [МНН рофлумиласт] и его фармацевтически приемлемых производных, препарат на основе второго действующего вещества, представляющего собой антагонист лейкотриенового рецептора, выбранный из (К.)-М-[3-[5-(4-фторбензил)тиен-2-ил]-1-метил-2-пропинил]-М-гидроксимочевины [МНН атрелеутон], 3-(1Н-тетразол-5-ил)оксаниловой кислоты [МНН ацитазаноласт], ^гидрокси-И-Ц(бензотиофен-2-ил)этил]мочевины [МНН зилеутон], циклопентил-3-{2-метокси-4-[(2-метилфенилсульфонил)карбамоил]бензил}-1-метилиндол-5-карбамата [МНН зафирлукаст], 8-[4-(4-фенилбутокси)бензамидо]-2-(тетразол-5-ил)-4Н-1-бензопиран-4-она [МНН пранлукаст] и 2-[1-[1(В)-[3-[2(Е)-(7-хлорхинолин2-ил)винил] фенил]-3-[2-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил] пропилсульфанилметил] циклопропил]уксусной кислоты [МНН монтелукаст] и их фармацевтически приемлемых производных, и необходимые для пациента инструкции по одновременному, последовательному или отдельному введению в организм указанных препаратов.
- 24. Набор по п.23, включающий препарат на основе первого действующего вещества, представ- 27 007736 ляющего собой ингибитор ΡΌΕ4, выбранный из 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-Ы-(3,5дихлорпирид-4-ил)бензамида [МНН рофлумиласт] и его фармацевтически приемлемых производных, препарат на основе второго действующего вещества, представляющего собой антагонист лейкотриенового рецептора, выбранный из (К.)-Ы-[3-[5-(4-фторбензил)тиен-2-ил]-1-метил-2-пропинил]-Н-гидроксимочевины [МНН атрелеутон] и ее фармацевтически приемлемых производных, и необходимые для пациента инструкции по одновременному, последовательному или отдельному введению в организм указанных препаратов.
- 25. Набор по п.23, включающий препарат на основе первого действующего вещества, представляющего собой ингибитор ΡΌΕ4, выбранный из 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-Ы-(3,5дихлорпирид-4-ил)бензамида [МНН рофлумиласт] и его фармацевтически приемлемых производных, препарат на основе второго действующего вещества, представляющего собой антагонист лейкотриенового рецептора, выбранный из 3-(1Н-тетразол-5-ил)оксаниловой кислоты [МНН ацитазаноласт] и ее фармацевтически приемлемых производных, и необходимые для пациента инструкции по одновременному, последовательному или отдельному введению в организм указанных препаратов.
- 26. Набор по п.23, включающий препарат на основе первого действующего вещества, представляющего собой ингибитор ΡΌΕ4, выбранный из 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-Ы-(3,5дихлорпирид-4-ил)бензамида [МНН рофлумиласт] и его фармацевтически приемлемых производных, препарат на основе второго действующего вещества, представляющего собой антагонист лейкотриенового рецептора, выбранный из Ы-гидрокси-Ы-[1-(бензотиофен-2-ил)этил]мочевины [МНН зилеутон] и ее фармацевтически приемлемых производных, и необходимые для пациента инструкции по одновременному, последовательному или отдельному введению в организм указанных препаратов.
- 27. Набор по п.23, включающий препарат на основе первого действующего вещества, представляющего собой ингибитор ΡΌΕ4, выбранный из 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-Ы-(3,5дихлорпирид-4-ил)бензамида [МНН рофлумиласт] и его фармацевтически приемлемых производных, препарат на основе второго действующего вещества, представляющего собой антагонист лейкотриенового рецептора, выбранный из циклопентил-3-{2-метокси-4-[(2-метилфенилсульфонил)карбамоил]бензил}1-метилиндол-5-карбамата [МНН зафирлукаст] и его фармацевтически приемлемых производных, и необходимые для пациента инструкции по одновременному, последовательному или отдельному введению в организм указанных препаратов.
- 28. Набор по п.23, включающий препарат на основе первого действующего вещества, представляющего собой ингибитор ΡΌΕ4, выбранный из 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-Ы-(3,5дихлорпирид-4-ил)бензамида [МНН рофлумиласт] и его фармацевтически приемлемых производных, препарат на основе второго действующего вещества, представляющего собой антагонист лейкотриенового рецептора, выбранный из 8-[4-(4-фенилбутокси)бензамидо]-2-(тетразол-5-ил)-4Н-1-бензопиран-4-она [МНН пранлукаст] и его фармацевтически приемлемых производных, и необходимые для пациента инструкции по одновременному, последовательному или отдельному введению в организм указанных препаратов.
- 29. Набор по п.23, включающий препарат на основе первого действующего вещества, представляющего собой ингибитор ΡΌΕ4, выбранный из 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-Ы-(3,5дихлорпирид-4-ил)бензамида [МНН рофлумиласт] и его фармацевтически приемлемых производных, препарат на основе второго действующего вещества, представляющего собой антагонист лейкотриенового рецептора, выбранный из 2-[1-[1(К.)-[3-[2(Е)-(7-хлорхинолин-2-ил)винил]фенил]-3-[2-(1-гидрокси-1метилэтил)фенил]пропилсульфанилметил]циклопропил]уксусной кислоты [МНН монтелукаст] и ее фармацевтически приемлемых производных, и необходимые для пациента инструкции по одновременному, последовательному или отдельному введению в организм указанных препаратов.
- 30. Набор по любому из пп.23-29, в котором первое и/или второе действующее вещество представлено в виде фармацевтически приемлемой соли, сольвата, Ν-оксида или сольвата соли или Ν-оксида.
- 31. Набор по любому из пп.23-29, в котором первым действующим веществом является 3циклопропилметокси-4-дифторметокси-Ы-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамид [МНН рофлумиласт] или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, Ν-оксид или сольват соли или Ν-оксида.
- 32. Набор по п.29, в котором вторым действующим веществом является 2-[1-[1(К.)-[3-[2(Е)-(7хлорхинолин-2-ил)винил] фенил]-3-[2-( 1-гидрокси-1-метилэтил)фенил]пропилсульфанилметил]циклопропил] уксусная кислота [МНН монтелукаст] или ее фармацевтически приемлемая соль, сольват, Νоксид или сольват соли или Ν-оксида.
- 33. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.1-11 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения заболевания дыхательных путей.
- 34. Применение по п.33, согласно которому заболевания дыхательных путей выбирают из группы, включающей бронхит, обструктивный бронхит, спастический бронхит, аллергический бронхит, аллергическую астму, бронхиальную астму, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), аллергический, сезонный и круглогодичный риниты.
- 35. Применение фармацевтического продукта по любому из пп.13-22 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний дыхательных путей.- 28 007736
- 36. Применение по п.35, согласно которому заболевания дыхательных путей выбирают из группы, включающей бронхит, обструктивный бронхит, спастический бронхит, аллергический бронхит, аллергическую астму, бронхиальную астму, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), аллергический, сезонный и круглогодичный риниты.и Я Я Я η о о. я ко я и Я КИнгибирующее действие рофлумиласта на индуцированный овальбумином опосредуемый МРВ-А бронхостеноз у МС (проходимость) __и»· №к я я υ а Λ я υ 2 о4Я ίο о г я оX о а. яЭД50 = 0,69 мг/кг или 1,73 мкмоля/кг •а»·ΟιΜΙI I '1 I ~1 1 I I I0.01 011 1 10Доза [мг/кг]Фиг. 1Ингибирующее действие рофлумиласта на индуцированный овальбумином опосредуемый МРВ-А бронхостеноз у МС (податливость)Доза [мг/кг]Фиг. 2Ингибирующее действие натриевой соли монтелукаста, вводимой перорально за 1 ч до провокации овальбумином, на индуцированный им опосредуемый МРВ-А бронхостеноз у МС (проходимость)Доза [мг/кг]Фиг. 3- 29 007736Ингибирующее действие натриевой соли монтелукаста, вводимой перорально за 1 ч до провокации овальбумином, на индуцированный им опосредуемый МРВ-А бронхостеноз у МС (податливость) о I ...............I............... I---------------1---------------10.М ОЛЗ 0.1 0.3 1Доза [мг/кг]Фиг. 4Ингибирующее действие комбинации рофлумиласта (Р) и натриевой соли монтелукаста (М) в дозе 0,018 мг/кг, вводимых перорально за 1 ч до провокации овальбумином, на индуцированный им опосредуемый МРВ-А бронхостеноз у МС (проходимость) • Рофлумиласт, ЭДзо = 0,69 мг/кг (1,73 мкмоля/кг) ♦ Р + М в дозе 0,030 мкмоля/кг, рассчитанная ЭД50 = 0,15 мг/кг (0,38 мкмоля/кг) □ Р + М в дозе 0,030 мкмоля/кг, измеренная ЭДзо = 0,07 мг/кг (0,18 мкмоля/кг)Фиг. 5Ингибирующее действие комбинации рофлумиласта (Р) и натриевой соли монтелукаста (М) в дозе 0,018 мг/кг, вводимых перорально за 1 ч до провокации овальбумином, на индуцированный им опосредуемый МРВ-А бронхостеноз у МС (податливость)Доза [мг/кг] • Рофлумиласт, ЭДзо = 0,58 мг/кг (1,45 мкмоля/кг) * Р + Мв дозе 0,030 мкмоля/кг, рассчитанная ЭДзо = 0,11 мг/кг (0,28 мкмоля/кг) □ Р + М в дозе 0,030 мкмоля/кг, измеренная ЭДзо = 0,08 мг/кг (0,19 мкмоля/кг)Фиг. 6
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP01000474 | 2001-09-19 | ||
| PCT/EP2002/010423 WO2003024488A2 (en) | 2001-09-19 | 2002-09-17 | Combination of a pde inhibitor and a leukotriene receptor antagonist |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200400416A1 EA200400416A1 (ru) | 2004-12-30 |
| EA007736B1 true EA007736B1 (ru) | 2006-12-29 |
Family
ID=8176066
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200400416A EA007736B1 (ru) | 2001-09-19 | 2002-09-17 | Комбинация ингибитора pde и антагониста лейкотриенового рецептора |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20050014762A1 (ru) |
| EP (1) | EP1429843B1 (ru) |
| JP (1) | JP2005505570A (ru) |
| KR (1) | KR20040044946A (ru) |
| CN (1) | CN100346831C (ru) |
| AT (1) | ATE349243T1 (ru) |
| BR (1) | BR0212582A (ru) |
| CA (1) | CA2460442A1 (ru) |
| CO (1) | CO5560584A2 (ru) |
| CY (1) | CY1106365T1 (ru) |
| DE (1) | DE60217139T2 (ru) |
| DK (1) | DK1429843T3 (ru) |
| EA (1) | EA007736B1 (ru) |
| ES (1) | ES2279004T3 (ru) |
| HU (1) | HUP0500078A3 (ru) |
| IL (2) | IL160272A0 (ru) |
| MA (1) | MA27136A1 (ru) |
| MX (1) | MXPA04002560A (ru) |
| NO (1) | NO331885B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ532279A (ru) |
| PL (1) | PL205927B1 (ru) |
| PT (1) | PT1429843E (ru) |
| SI (1) | SI1429843T1 (ru) |
| WO (1) | WO2003024488A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA200402653B (ru) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0719518D0 (en) * | 2007-10-05 | 2007-11-14 | Therapeutics Ltd E | Therapy |
| AU2008316283A1 (en) * | 2007-10-25 | 2009-04-30 | Merck Frosst Canada Ltd | Inhalation compositions comprising montelukast acid and a PDE-4 inhibitor or an inhaled corticosteroid |
| WO2012168907A1 (en) * | 2011-06-10 | 2012-12-13 | Glenmark Pharmaceuticals Sa | Pharmaceutical composition comprising revamilast and montelukast or zafirlukast |
| WO2014012954A1 (en) | 2012-07-18 | 2014-01-23 | Takeda Gmbh | Treatment of partly controlled or uncontrolled severe asthma |
| EA201591360A1 (ru) | 2013-02-19 | 2016-03-31 | Пфайзер Инк. | Азабензимидазолы в качестве ингибиторов изозимов фдэ4 для лечения цнс и других расстройств |
| WO2015063669A1 (en) | 2013-10-30 | 2015-05-07 | Wockhardt Limited | Pharmaceutical compositions comprising combination of roflumilast and acebrophylline or pharmaceutically acceptable salts thereof |
| JP2017503814A (ja) | 2014-01-22 | 2017-02-02 | タケダ ゲー・エム・ベー・ハーＴａｋｅｄａ ＧｍｂＨ | 部分的コントロール状態の重症喘息またはコントロール不良状態の重症喘息のｐｄｅ４インヒビターを用いた（およびロイコトリエン調節薬と組み合わせて用いた）治療 |
| JP6713982B2 (ja) | 2014-07-24 | 2020-06-24 | ファイザー・インク | ピラゾロピリミジン化合物 |
| AP2017009744A0 (en) | 2014-08-06 | 2017-02-28 | Pfizer | Imidazopyridazine compounds |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000050011A1 (en) * | 1999-02-23 | 2000-08-31 | Smithkline Beecham Corporation | Controlled release formulation for treating copd |
| WO2001013953A2 (en) * | 1999-08-21 | 2001-03-01 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Synergistic combination of pde inhibitors and beta 2 adrenoceptor agonist |
| WO2001046151A1 (en) * | 1999-12-22 | 2001-06-28 | Merck Frosst Canada & Co. | Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors |
| WO2001057036A1 (en) * | 2000-01-31 | 2001-08-09 | Pfizer Products Inc. | Nicotinamide benzofused-heterocyclyl derivatives useful as selective inhibitors of pde4 isozymes |
| WO2001070738A2 (en) * | 2000-03-23 | 2001-09-27 | Merck Frosst Canada & Co. | Tri-aryl-substituted-ethane pde4 inhibitors |
| WO2001090076A1 (en) * | 2000-05-25 | 2001-11-29 | Merck Frosst Canada & Co. | Fluoroalkoxy-substituted benzamide dichloropyridinyl n-oxide pde4 inhibitor |
-
2002
- 2002-09-17 EA EA200400416A patent/EA007736B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-09-17 US US10/489,903 patent/US20050014762A1/en not_active Abandoned
- 2002-09-17 MX MXPA04002560A patent/MXPA04002560A/es active IP Right Grant
- 2002-09-17 HU HU0500078A patent/HUP0500078A3/hu unknown
- 2002-09-17 NZ NZ532279A patent/NZ532279A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-09-17 DK DK02798730T patent/DK1429843T3/da active
- 2002-09-17 BR BR0212582-0A patent/BR0212582A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-09-17 DE DE60217139T patent/DE60217139T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-17 KR KR10-2004-7003963A patent/KR20040044946A/ko not_active Ceased
- 2002-09-17 CA CA002460442A patent/CA2460442A1/en not_active Abandoned
- 2002-09-17 WO PCT/EP2002/010423 patent/WO2003024488A2/en not_active Ceased
- 2002-09-17 ES ES02798730T patent/ES2279004T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-17 CN CNB02818260XA patent/CN100346831C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-17 PL PL367414A patent/PL205927B1/pl unknown
- 2002-09-17 AT AT02798730T patent/ATE349243T1/de active
- 2002-09-17 SI SI200230500T patent/SI1429843T1/sl unknown
- 2002-09-17 PT PT02798730T patent/PT1429843E/pt unknown
- 2002-09-17 JP JP2003528582A patent/JP2005505570A/ja active Pending
- 2002-09-17 IL IL16027202A patent/IL160272A0/xx active IP Right Grant
- 2002-09-17 EP EP02798730A patent/EP1429843B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-02-08 IL IL160272A patent/IL160272A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-03-18 MA MA27581A patent/MA27136A1/fr unknown
- 2004-03-24 CO CO04027775A patent/CO5560584A2/es not_active Application Discontinuation
- 2004-04-05 ZA ZA200402653A patent/ZA200402653B/en unknown
- 2004-04-19 NO NO20041595A patent/NO331885B1/no not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-03-09 CY CY20071100329T patent/CY1106365T1/el unknown
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000050011A1 (en) * | 1999-02-23 | 2000-08-31 | Smithkline Beecham Corporation | Controlled release formulation for treating copd |
| WO2001013953A2 (en) * | 1999-08-21 | 2001-03-01 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Synergistic combination of pde inhibitors and beta 2 adrenoceptor agonist |
| WO2001046151A1 (en) * | 1999-12-22 | 2001-06-28 | Merck Frosst Canada & Co. | Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors |
| WO2001057036A1 (en) * | 2000-01-31 | 2001-08-09 | Pfizer Products Inc. | Nicotinamide benzofused-heterocyclyl derivatives useful as selective inhibitors of pde4 isozymes |
| WO2001070738A2 (en) * | 2000-03-23 | 2001-09-27 | Merck Frosst Canada & Co. | Tri-aryl-substituted-ethane pde4 inhibitors |
| WO2001090076A1 (en) * | 2000-05-25 | 2001-11-29 | Merck Frosst Canada & Co. | Fluoroalkoxy-substituted benzamide dichloropyridinyl n-oxide pde4 inhibitor |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| CAMPILLO N. ET AL.: "Novel bronchodilators in the treatment of asthma and COPD", EXPERT OPINION ON THERAPEUTIC PATENTS, (2002) 12/1 (53-63), XP008002080, page 58-60 * |
| KRAWIEC, MARZENA E. ET AL.: "Leukotriene inhibitors and non-steroidal therapies in the treatment of asthma", EXPERT OPINION ON PHARMACOTHERAPY (2001), 2(1), 47-65, XP008002079, page 57; figure 1 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CY1106365T1 (el) | 2011-10-12 |
| WO2003024488A3 (en) | 2003-09-04 |
| CN1655846A (zh) | 2005-08-17 |
| CN100346831C (zh) | 2007-11-07 |
| MA27136A1 (fr) | 2005-01-03 |
| MXPA04002560A (es) | 2004-05-31 |
| KR20040044946A (ko) | 2004-05-31 |
| BR0212582A (pt) | 2004-10-13 |
| NZ532279A (en) | 2006-02-24 |
| DE60217139D1 (de) | 2007-02-08 |
| EP1429843A2 (en) | 2004-06-23 |
| US20050014762A1 (en) | 2005-01-20 |
| ATE349243T1 (de) | 2007-01-15 |
| NO20041595L (no) | 2004-06-16 |
| HUP0500078A3 (en) | 2010-07-28 |
| ZA200402653B (en) | 2005-02-14 |
| DE60217139T2 (de) | 2007-10-04 |
| NO331885B1 (no) | 2012-04-30 |
| HUP0500078A2 (hu) | 2005-04-28 |
| JP2005505570A (ja) | 2005-02-24 |
| EA200400416A1 (ru) | 2004-12-30 |
| CA2460442A1 (en) | 2003-03-27 |
| CO5560584A2 (es) | 2005-09-30 |
| EP1429843B1 (en) | 2006-12-27 |
| ES2279004T3 (es) | 2007-08-16 |
| HK1066752A1 (en) | 2005-04-01 |
| DK1429843T3 (da) | 2007-04-30 |
| IL160272A (en) | 2008-03-20 |
| PL367414A1 (en) | 2005-02-21 |
| PT1429843E (pt) | 2007-03-30 |
| IL160272A0 (en) | 2004-07-25 |
| PL205927B1 (pl) | 2010-06-30 |
| SI1429843T1 (sl) | 2007-06-30 |
| WO2003024488A2 (en) | 2003-03-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10688096B2 (en) | Methods for treatment of sleep-related breathing disorders | |
| CA2539512A1 (en) | Iloprost in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension | |
| KR20130069855A (ko) | 폐 고혈압 치료의 조성물 및 방법 | |
| EP2359826B1 (en) | Combination of HMG-COA reductase inhibitor rosuvastatin with a phosphodiesterase 4 inhibitor, such as roflumilast, roflumilast-N-oxide for the treatment of inflammatory pulmonary diseases | |
| ES2381116T3 (es) | Combinación de anticolinérgicos e inhibidores de fosfodiesterasa tipo 4 para el tratamiento de enfermedades respiratorias | |
| JP2025510942A (ja) | 亜酸化窒素及び５－ｈｔ２ａ受容体作動薬の組み合わせ | |
| EA007736B1 (ru) | Комбинация ингибитора pde и антагониста лейкотриенового рецептора | |
| KR20150011379A (ko) | 옥시부티닌 투여를 위한 방법 및 조성물 | |
| JP2007509113A (ja) | 異脂肪血症並びに異脂肪血症および／または肥満症に関連する疾患の予防および治療において有用である医用製品の調製へのピラゾール誘導体の使用 | |
| IL163336A (en) | Pharmaceutical preparations containing a mixture of PDE4 or 3 / 4PDE inhibitor and histamine receptor antagonist | |
| JP2003528927A (ja) | 腎機能障害の処置 | |
| EA015483B1 (ru) | ПРИМЕНЕНИЕ ИНГИБИТОРА p38 КИНАЗЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПСИХИАТРИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ | |
| WO2006034631A1 (en) | Composition comprising amlodipine and angiotensin ii receptor blocker | |
| CN119700755A (zh) | 化合物在制备预防和/或治疗高原病的药物中的应用 | |
| EP1567139A1 (en) | New synergistic combination comprising roflumilast and formoterol | |
| JP2026506102A (ja) | 疼痛緩和に有用なレジメンおよび組成物 | |
| CN118354761A (zh) | 包含布洛芬和精氨酸的药物组合物 | |
| JP2010163426A (ja) | ホスホジエステラーゼ５阻害剤とアルギニンを含有する医薬組成物 | |
| KR20220019715A (ko) | 만성 기침의 치료를 위한 [((1r,2s,5r)-2-이소프로필-5-메틸-사이클로헥산카르보닐)-아미노]-아세트산 이소프로필 에스테르 | |
| HK1066752B (en) | Combination of a pde inhibitor and a leukotriene receptor antagonist | |
| JP2002326957A (ja) | 慢性閉塞性肺疾患の治療方法 | |
| HK1071308B (en) | Pharmaceutical composition of a pde4 or a pde3/4 inhibitor and a histamine receptor antagonist | |
| MXPA06003273A (en) | Iloprost in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension | |
| JP2008530189A (ja) | ２型糖尿病の防止および処置において使用することができる医薬品を調製するためのリモナバントの使用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title | ||
| PD4A | Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title | ||
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): BY RU |