EA007747B1 - Submitted amides active at the cannabinoid-1 receptor - Google Patents

Submitted amides active at the cannabinoid-1 receptor Download PDF

Info

Publication number
EA007747B1
EA007747B1 EA200401066A EA200401066A EA007747B1 EA 007747 B1 EA007747 B1 EA 007747B1 EA 200401066 A EA200401066 A EA 200401066A EA 200401066 A EA200401066 A EA 200401066A EA 007747 B1 EA007747 B1 EA 007747B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
chlorophenyl
trifluoromethyl
methylpropyl
methylpropanamide
pyridyloxy
Prior art date
Application number
EA200401066A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
EA200401066A1 (en
Inventor
Уилльям К. Хэгманн
Линус С. Лин
Шреник К. Шах
Равиндра Н. Гутхиконда
Хонгбо Кви
Линда Л. Чанг
Пинг Лиу
Хелен М. Армстронг
Джеймс П. Джуэлл
Томас Дж. мл. Ланза
Original Assignee
Мерк Энд Ко., Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32393400&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA007747(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Мерк Энд Ко., Инк. filed Critical Мерк Энд Ко., Инк.
Publication of EA200401066A1 publication Critical patent/EA200401066A1/en
Publication of EA007747B1 publication Critical patent/EA007747B1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
    • C07C235/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B40/00—Libraries per se, e.g. arrays, mixtures
    • C40B40/04—Libraries containing only organic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B50/00—Methods of creating libraries, e.g. combinatorial synthesis
    • C40B50/08—Liquid phase synthesis, i.e. wherein all library building blocks are in liquid phase or in solution during library creation; Particular methods of cleavage from the liquid support
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Structural Engineering (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

Novel compounds of the structural formula (I) are antagonists and/or inverse agonists of the Cannabinoid-1 (CB1) receptor and are useful in the treatment, prevention and suppression of diseases mediated by the CB1 receptor. The compounds of the present invention are useful as centrally acting drugs in the treatment of psychosis, memory deficits, cognitive disorders, migraine, neuropathy, neuro-inflammatory disorders including multiple sclerosis and Guillain-Barre syndrome and the inflammatory sequelae of viral encephalitis, cerebral vascular accidents, and head trauma, anxiety disorders, stress, epilepsy, Parkinson s disease, movement disorders, and schizophrenia. The compounds are also useful for the treatment of substance abuse disorders, the treatment of obesity or eating disorders, as well as the treatment of asthma, constipation, chronic intestinal pseudo-obstruction, and cirrhosis of the liver.

Description

Предпосылки к созданию изобретенияBACKGROUND OF THE INVENTION

Марихуану (СаппаЬщ δαίίνα Ь.) и ее производные используют в течение столетий для медицинских целей и развлечений. Установлено, что основным активным ингредиентом в марихуане и гашише является А9-тетрагидроканнабинол (А9-ТНС). Подробное исследование выявило, что биологическое действие А9-ТНС и других членов семейства каннабиноида осуществляется через два спаренных рецептора Сбелка, названные СВ1 и СВ2. Рецептор СВ1 обнаружен, главным образом, в центральной и периферической нервных системах и в меньшей степени в некоторых периферических органах. Рецептор СВ2 обнаружен преимущественно в лимфоидных тканях и клетках. Было идентифицировано три эндогенных лиганда для рецептора каннабиноида, производные арахидоновой кислоты (анандамид, 2арахидоноилглицерин и 2-арахидонилглицериновый простой эфир). Каждый является агонистом с активностями, подобными А9-ТНС, включая успокоение, гипотермию, неподвижность кишечника, антинотицепцию, аналгезию, каталепсию, противорвотное действие и стимуляцию аппетита.Marijuana (Sappa δαίίνα b.) And its derivatives have been used for centuries for medical purposes and entertainment. It has been established that the main active ingredient in marijuana and hash is A 9 -tetrahydrocannabinol (A 9 -THC). A detailed study revealed that the biological effect of A 9 -THC and other members of the cannabinoid family occurs through two paired Squirrel receptors, called CB1 and CB2. The CB1 receptor is found mainly in the central and peripheral nervous systems and to a lesser extent in some peripheral organs. The CB2 receptor is found primarily in lymphoid tissues and cells. Three endogenous ligands for the cannabinoid receptor, derivatives of arachidonic acid (anandamide, 2arachidonoylglycerol and 2-arachidonylglycerol ether) have been identified. Each is an agonist with activities similar to A 9 -THC, including sedation, hypothermia, intestinal immobility, antinotiception, analgesia, catalepsy, antiemetic and appetite stimulation.

Гены для соответствующих рецепторов каннабиноида были разрушены у мышей. Мыши с удаленным СВ1-/-рецептором выглядели нормальными и фертильными. Они были резистентными к действию А9-ТНС и демонстрировали сильное уменьшение усиливающих свойств морфина и тяжести абстинентного синдрома. Они также демонстрировали пониженную двигательную активность и гипоальгезию. Избыточное воздействие А9-ТНС может приводить к перееданию, психозу, гипотермии, потере памяти и успокоению. В настоящее время в клинических исследованиях для лечения нарушений питания имеется по меньшей мере один модулятор СВ1, характеризующийся как обратный агонист или антагонист, N-(1пиперидинил)-5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метилпиразол-3-карбоксамид (БВ141716Л). Все еще сохраняется потребность в сильнодействующих низкомолекулярных модуляторах СВ1, которые имели бы фармакокинетические и фармакодинамические свойства, подходящие для применения в качестве фармацевтических средств для человека.Genes for the corresponding cannabinoid receptors were destroyed in mice. The CB1 - / - receptor mice looked normal and fertile. They were resistant to the action of A 9 -THC and showed a strong decrease in the enhancing properties of morphine and the severity of withdrawal symptoms. They also showed reduced locomotor activity and hypoalgesia. Excessive exposure to A 9 -THS can lead to overeating, psychosis, hypothermia, memory loss, and sedation. Currently, in clinical trials for the treatment of eating disorders, there is at least one CB1 modulator, characterized as an inverse agonist or antagonist, N- (1 piperidinyl) -5- (4-chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -4 methylpyrazole-3-carboxamide (BV141716L). There is still a need for potent low molecular weight CB1 modulators that have pharmacokinetic and pharmacodynamic properties suitable for use as pharmaceuticals for humans.

Лечение астмы модуляторами рецептора СВ1 (такими как обратные агонисты СВ1) подтверждается обнаружением того, что пресинаптические рецепторы каннабиноида СВ1 опосредуют ингибирование высвобождения норадреналина (в легких морских свинок) (Еигор. 1. о£ Рйаттасо1оду, 2001, 431 (2), 237-244).The treatment of asthma with CB1 receptor modulators (such as inverse CB1 agonists) is supported by the discovery that presynaptic CB1 cannabinoid receptors mediate inhibition of norepinephrine release (in guinea pig lungs) (Eigor. 1. £ Ryattasodu, 2001, 431 (2), 237-244 )

Лечение цирроза печени модуляторами рецептора СВ1 подтверждается обнаружением того, что модулятор рецептора СВ1 может менять низкое кровяное давление на противоположное, наблюдаемое у крыс с циррозом печени, вызванным тетрахлоридом углерода, и уменьшает повышенный мезентериальный кровоток и давление в воротной вене (№Ш1гс Мебюше, 2001, 7 (7), 827-832).Treatment of cirrhosis of the liver with CB1 receptor modulators is confirmed by the discovery that the CB1 receptor modulator can reverse the low blood pressure observed in rats with cirrhosis caused by carbon tetrachloride, and reduces elevated mesenteric blood flow and portal vein pressure (No. Ш1гс Mobius, 2001, 7 (7), 827-832).

Патенты США 5624941 и 6028084, заявки РСТ №№ №098/43636 и №098/43635 и заявка ЕРО № ЕР-658546 раскрывают замещенные пиразолы, имеющие активность против рецепторов каннабиноида.US patent 5624941 and 6028084, PCT application No. No. 098/43636 and No. 098/43635 and application EPO No. EP-658546 disclose substituted pyrazoles having activity against cannabinoid receptors.

Заявки РСТ №№ №0 98/31227 и №0 98/41519 также раскрывают замещенные пиразолы, имеющие активность против рецепторов каннабиноида.PCT applications Nos. 0 98/31227 and 0 98/41519 also disclose substituted pyrazoles having activity against cannabinoid receptors.

Заявки РСТ №№ №0 98/37061, №0 00/10967 и №0 00/10968 раскрывают сульфонамиды простых диариловых эфиров, имеющие активность против рецепторов каннабиноида.PCT applications Nos. 0 98/37061, 0 00/10967 and 0 00/10968 and 0 0/10/10 968 disclose sulfonamides of diaryl ethers having activity against cannabinoid receptors.

Заявки РСТ №№ №0 97/29079 и №0 99/02499 раскрывают алкоксиизоиндолоны и алкоксихинолоны, как имеющие активность против рецепторов каннабиноида.PCT Applications Nos. 0 97/29079 and 0 99/02499 disclose alkoxyisoindolones and alkoxyquinolones as having activity against cannabinoid receptors.

Патент США 5532237 раскрывает производные Ν-бензоилиндола, имеющие активность против рецепторов каннабиноида.US patent 5532237 discloses derivatives of Ν-benzoylindole having activity against cannabinoid receptors.

Патенты США 4973587, 5013837, 5081122 и 5112820, 5292736 раскрывают производные аминоалкилиндола, как имеющие активность против рецепторов каннабиноида.US patents 4973587, 5013837, 5081122 and 5112820, 5292736 disclose aminoalkylindole derivatives as having activity against cannabinoid receptors.

Публикация РСТ №0 01/58869 раскрывает пиразолы, пирролы и имидазол в качестве модуляторов рецептора каннабиноида, полезные для лечения респираторных и нереспираторных связанных с активацией лейкоцитов расстройств.PCT Publication No. 0 01/58869 discloses pyrazoles, pyrroles and imidazole as cannabinoid receptor modulators useful in the treatment of respiratory and non-respiratory leukocyte activation disorders.

Публикации РСТ №0 01/64632, 01/64633 и 01/64634, переуступленные Луеп1к. относятся к производным азетидина в качестве антагонистов каннабиноида.PCT Publications No. 0 01/64632, 01/64633 and 01/64634 assigned to Luep1k. belong to azetidine derivatives as cannabinoid antagonists.

БсНиИх, Е.М., е1 а1. I. Меб. Сйет. 1967, 10, 717 и Ртек, 8.Н. е1 а1. I. Меб. Сйет. 1967, 10, 725 раскрывают малеаминовые кислоты, воздействующие на холестерин плазмы и экскрецию пенициллина.BsNiih, E.M., e1 a1. I. Furniture Siet. 1967, 10, 717 and Rtek, 8.N. e1 a1. I. Furniture Siet. 1967, 10, 725 disclose maleamic acids acting on plasma cholesterol and penicillin excretion.

Соединения данного изобретения являются модуляторами рецептора каннабиноида-1 (СВ1) и полезны для лечения, предупреждения и подавления заболеваний, опосредуемых рецептором каннабиноида-1 (СВ1). В частности, соединения данного изобретения являются антагонистами или обратными агонистами рецептора СВ1. Изобретение относится к применению указанных соединений для модуляции рецептора каннабиноида-1 (СВ1). Как таковые, соединения данного изобретения полезны в качестве лекарственных средств, действующих на центральную нервную систему при лечении психоза, ухудшения памяти, нарушений познавательной способности, мигрени, невропатии, нейро-воспалительных расстройств, включая рассеянный склероз и синдром Гийена-Барре, и воспалительные осложнения вирусного энцефалита, церебральных сосудистых нарушений и травмы головы, беспокойных состояний, стресса, эпилепсии, болезни Паркинсона, двигательных расстройств и шизофрении. Соединения также полезны для лечения злоупотребления веществами, вызывающими зависимость, в частности опиатами, алкогоThe compounds of this invention are modulators of the cannabinoid-1 receptor (CB1) and are useful for the treatment, prevention and suppression of diseases mediated by the cannabinoid-1 receptor (CB1). In particular, the compounds of this invention are CB1 receptor antagonists or inverse agonists. The invention relates to the use of these compounds for modulating the cannabinoid-1 receptor (CB1). As such, the compounds of this invention are useful as drugs acting on the central nervous system in the treatment of psychosis, memory impairment, cognitive impairment, migraine, neuropathy, neuro-inflammatory disorders, including multiple sclerosis and Guillain-Barré syndrome, and inflammatory complications of the viral encephalitis, cerebral vascular disorders and head trauma, restless conditions, stress, epilepsy, Parkinson's disease, motor disorders and schizophrenia. The compounds are also useful in the treatment of substance abuse, in particular opiates, alcohol

- 1 007747 лем, марихуаной и никотином. Соединения также полезны для лечения нарушений питания путем ингибирования избыточного приема пищи и являющегося результатом этого ожирения и связанных с ним осложнений. Соединения также полезны для лечения запора и хронической кишечной псевдообструкции, а также для лечения астмы и цирроза печени.- 1 007747 lem, marijuana and nicotine. The compounds are also useful for treating eating disorders by inhibiting excessive food intake and resulting from this obesity and its associated complications. The compounds are also useful in the treatment of constipation and chronic intestinal pseudo-obstruction, as well as in the treatment of asthma and cirrhosis.

Краткое описание изобретенияSUMMARY OF THE INVENTION

Данное изобретение относится к новым замещенным амидам общей формулы IThis invention relates to new substituted amides of the general formula I

0) и их фармацевтически приемлемым солям, которые являются антагонистами и/или обратными агонистами рецептора каннабиноида-1 (СВ 1) и полезны для лечения, предупреждении и подавлении заболеваний, опосредуемых рецептором каннабиноида-1 (СВ1). Изобретение относится к применению указанных новых соединений для селективной антагонизации рецептора каннабиноида-1 (СВ1). Как таковые, соединения данного изобретения полезны в качестве лекарственных средств, действующих на центральную нервную систему при лечении психоза, ухудшения памяти, нарушений познавательной способности, мигрени, невропатии, нейро-воспалительных расстройств, включая рассеянный склероз и синдром Гийена-Барре, и воспалительные осложнения вирусного энцефалита, церебральных сосудистых нарушений и травмы головы, беспокойных состояний, стресса, эпилепсии, болезни Паркинсона, двигательных расстройств и шизофрении. Соединения также полезны для лечения злоупотребления веществами, вызывающими зависимость, в частности опиатами, алкоголем, марихуаной и никотином, включая прекращение курения. Соединения также полезны для лечения ожирения или нарушений питания, связанных с избыточным приемом пищи, и связанных с этим осложнений. Соединения также полезны для лечения запора и хронической кишечной псевдообструкции. Соединения также полезны для лечения цирроза печени. Соединения также полезны для лечения астмы.0) and their pharmaceutically acceptable salts, which are antagonists and / or inverse agonists of the cannabinoid-1 receptor (CB 1) and are useful for the treatment, prevention and suppression of diseases mediated by the cannabinoid-1 receptor (CB1). The invention relates to the use of these new compounds for the selective antagonization of the cannabinoid-1 receptor (CB1). As such, the compounds of this invention are useful as drugs acting on the central nervous system in the treatment of psychosis, memory impairment, cognitive impairment, migraine, neuropathy, neuro-inflammatory disorders, including multiple sclerosis and Guillain-Barré syndrome, and inflammatory complications of the viral encephalitis, cerebral vascular disorders and head trauma, restless conditions, stress, epilepsy, Parkinson's disease, motor disorders and schizophrenia. The compounds are also useful for treating the abuse of addictive substances, in particular opiates, alcohol, marijuana and nicotine, including smoking cessation. The compounds are also useful for treating obesity or eating disorders associated with excessive eating and related complications. The compounds are also useful in the treatment of constipation and chronic intestinal pseudo-obstruction. The compounds are also useful for the treatment of cirrhosis. The compounds are also useful for treating asthma.

Данное изобретение также относится к лечению указанных состояний и применению соединений данного изобретения для изготовления лекарственного средства, полезного при лечении указанных состояний. Данное изобретение относится также к лечению указанных состояний путем комбинации соединений формулы I и других доступных в настоящее время фармацевтических средств.The present invention also relates to the treatment of these conditions and the use of the compounds of this invention for the manufacture of a medicament useful in the treatment of these conditions. The invention also relates to the treatment of these conditions by a combination of compounds of formula I and other currently available pharmaceutical agents.

Изобретение также относится к новым соединениям структурной формулы I.The invention also relates to new compounds of structural formula I.

Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим одно из соединений в качестве активного ингредиента.The invention also relates to pharmaceutical compositions containing one of the compounds as an active ingredient.

Изобретение дополнительно относится к способам получения соединений данного изобретения.The invention further relates to methods for producing compounds of this invention.

Подробное описание изобретенияDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Соединения, используемые в способах данного изобретения, представлены соединением структурной формулы IThe compounds used in the methods of this invention are represented by a compound of structural formula I

или его фармацевтически приемлемой солью, гдеor its pharmaceutically acceptable salt, where

К1 выбран из:K 1 is selected from:

(1) циклогетероалкила, (2) арила, (3) гетероарила и (4) -ЫКаК°;(1) cycloheteroalkyl, (2) aryl, (3) heteroaryl, and (4) -YK a K °;

где арил и гетероарил необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из Кь;where aryl and heteroaryl are optionally substituted with one to three substituents independently selected from K b ;

К2 выбран из:K 2 selected from:

(1) С1-10алкила, (2) С3-10циклоалкил-С1-4алкила, (3) арил-С1-4алкила и (4) гетероарил-С1-4алкила;(1) C 1-10 alkyl, (2) C 3-10 cycloalkyl-C 1-4 alkyl, (3) aryl-C 1-4 alkyl, and (4) heteroaryl-C 1-4 alkyl;

где каждый циклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из Кь;where each cycloalkyl, aryl and heteroaryl is optionally substituted with one to three substituents independently selected from K b ;

каждый Ка независимо выбран из:each K a is independently selected from:

(1) водорода,(1) hydrogen,

- 2 00ΊΊ4Ί- 2 00ΊΊ4Ί

К1;K 1 ;

(2) метила и (3) -СЕз;(2) methyl and (3) -SEC;

каждый К.1’ независимо выбран из:each K. 1 'is independently selected from:

(1) галогена, (2) циано, (3) трифторметила, (4) трифторметокси, (5) С1-3алкилокси и (6) С1-3алкила;(1) halogen, (2) cyano, (3) trifluoromethyl, (4) trifluoromethoxy, (5) C 1-3 alkyloxy and (6) C 1-3 alkyl;

Кс независимо выбран из:K s is independently selected from:

(1) водорода, (2) С1-6алкила, (3) арила, (4) гетероарила, (5) арилметила и (6) гетероарилметила, каждый Кс может быть незамещенным или замещен одним-тремя заместителями, выбранными из(1) hydrogen, (2) C 1-6 alkyl, (3) aryl, (4) heteroaryl, (5) arylmethyl and (6) heteroarylmethyl, each K s may be unsubstituted or substituted with one to three substituents selected from

К1;K 1 ;

К0 независимо выбран из:K 0 is independently selected from:

(1) циклоалкила, (2) арила и (3) гетероарила, каждый К0 может быть незамещенным или замещен одним-тремя заместителями, выбранными из каждый К1 независимо выбран из:(1) cycloalkyl, (2) aryl, and (3) heteroaryl, each K 0 may be unsubstituted or substituted with one to three substituents selected from each K 1 independently selected from:

(1) галогена, (2) С1-3алкила, (3) ΕΝ и (4) -СЕ3, где, когда пиридильные группы являются незамещенными на азоте, они могут быть необязательно представлены как Ν-оксид.(1) halogen, (2) C1 -3 alkyl, (3) ΕΝ and (4) -CE3, where when the pyridyl groups are unsubstituted on nitrogen, they may optionally be represented as Ν-oxide.

В одном варианте по данному изобретению К1 выбран из:In one embodiment of the invention, K 1 is selected from:

(1) фенила, (2) пиридила, (3) индолила, (4) 7-азаиндолила, (5) тиофенила и(1) phenyl, (2) pyridyl, (3) indolyl, (4) 7-azaindolyl, (5) thiophenyl and

(6) где каждый арил и гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из К.1’, и каждый пиридил необязательно представлен как Ν-оксид.(6) where each aryl and heteroaryl is optionally substituted with one or two substituents independently selected from K. 1 ', and each pyridyl is optionally represented as Ν-oxide.

В одном классе данного варианта по данному изобретению К1 выбран из:In one class of this embodiment of this invention, K 1 is selected from:

(1) фенила, (2) 3-цианофенила, (3) 3-метилфенила, (4) 3,5-дифторфенила, (5) 3-пиридила, (6) 5-хлор-3-пиридила, (7) 5-метил-3-пиридила, (8) 5-циано-3-пиридила, (9) 1-оксидо-5-циано-3-пиридила, (10) 1-индолила, (11) 7-азаиндол-№ила, (12) 2-тиофенила и(1) phenyl, (2) 3-cyanophenyl, (3) 3-methylphenyl, (4) 3,5-difluorophenyl, (5) 3-pyridyl, (6) 5-chloro-3-pyridyl, (7) 5 -methyl-3-pyridyl, (8) 5-cyano-3-pyridyl, (9) 1-oxide-5-cyano-3-pyridyl, (10) 1-indolyl, (11) 7-azaindole-noyl, (12) 2-thiophenyl and

(13)(thirteen)

В подклассе данного класса по данному изобретению К1 означает 5-циано-3-пиридил.In a subclass of this class of the invention, K 1 is 5-cyano-3-pyridyl.

В другом варианте по данному изобретению К2 выбран из:In another embodiment of the invention, K 2 is selected from:

(1) С1-6алкила,(1) C 1-6 alkyl,

- 3 00ΊΊ4Ί (2) Сз-бДиклоалкилметила, (3) фенилметила, (4) гетероарилметила, где каждый циклоалкил, фенил и гетероарил необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из К.ь - 3 00ΊΊ4Ί (2) Cs-bDikloalkilmetila, (3) phenylmethyl, (4) heteroarylmethyl, wherein each cycloalkyl, phenyl and heteroaryl are optionally substituted with one to three substituents independently selected from K. v

В одном классе данного варианта по данному изобретению В2 выбран из:In one class of this embodiment of this invention, B 2 is selected from:

(1) С1-балкила, (2) С4-бциклоалкилметила, (3) фенилметила, (4) пиридила, где каждый циклоалкил, фенил и гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из Вь.(1) -b C1 alkyl, (2) C4-btsikloalkilmetila, (3) phenylmethyl, (4) pyridyl, wherein each cycloalkyl, phenyl and heteroaryl are optionally substituted with one or two substituents independently selected from B s.

В подклассе данного класса по данному изобретению В2 выбран из:In a subclass of this class according to this invention, B 2 is selected from:

(1) 2-метилпропила, (2) н-пентила, (3) циклобутилметила, (4) циклопентилметила, (5) циклогексилметила, (6) бензила, (7) 4-хлорбензила, (8) 4-метилбензила, (9) 4-фторбензила, (10) 4-метоксибензила и (11) (5-хлор-2-пиридил)метила.(1) 2-methylpropyl, (2) n-pentyl, (3) cyclobutylmethyl, (4) cyclopentylmethyl, (5) cyclohexylmethyl, (6) benzyl, (7) 4-chlorobenzyl, (8) 4-methylbenzyl, (9 ) 4-fluorobenzyl, (10) 4-methoxybenzyl and (11) (5-chloro-2-pyridyl) methyl.

В одном варианте по данному изобретению каждый Ва независимо выбран из:In one embodiment of the invention, each B a is independently selected from:

(1) водорода, (2) метила и (3) -СРз.(1) hydrogen; (2) methyl; and (3) -CP3.

В одном классе данного варианта по данному изобретению каждый Ва независимо выбран из:In one class of this embodiment of this invention, each B a is independently selected from:

(1) водорода и (2) метила.(1) hydrogen; and (2) methyl.

В одном варианте по данному изобретению каждый Вь независимо выбран из:In one embodiment of the present invention, each of L is independently selected from:

(1) галогена, (2) циано, (3) С1-3алкилокси и (4) С1-3алкила.(1) halogen, (2) cyano, (3) C1 -3 alkyloxy, and (4) C1 -3 alkyl.

В одном классе данного варианта по данному изобретению каждый Вь независимо выбран из:In one class of this option according to this invention, each b independently selected from:

(1) фтора, (2) хлора, (3) брома, (4) иода, (5) циано, (6) метокси и (7) метила.(1) fluorine, (2) chlorine, (3) bromine, (4) iodine, (5) cyano, (6) methoxy, and (7) methyl.

В одном подклассе данного класса каждый Вь независимо выбран из:In one subclass of this class, each of L is independently selected from:

(1) фтора, (2) хлора, (3) циано, (4) метокси и (5) метила.(1) fluorine, (2) chlorine, (3) cyano, (4) methoxy, and (5) methyl.

В одном варианте по данному изобретению каждый Вс независимо выбран из:In one embodiment of the invention, each B s is independently selected from:

(1) водорода, (2) С1-балкила, (3) фенила, (4) пиридила, (5) бензила и (6) пиридилметила;(1) hydrogen, (2) a C1 -B alkyl, (3) phenyl, (4) pyridyl, (5) benzyl, and (6) pyridylmethyl;

каждый Вс может быть незамещенным или замещен заместителем, выбранным из В1.each B c may be unsubstituted or substituted with a substituent selected from B 1 .

В одном классе Вс означает фенил.In one class, B c is phenyl.

В одном варианте по данному изобретению В'1 выбран из:In one embodiment of the invention, B ′ 1 is selected from:

(1) С4-бциклоалкила, (2) арила и(1) C4-bicycloalkyl; (2) aryl; and

- 4 ^0ΊΊ4Ί (3) гетероарила, где Ва может быть незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, выбранными из В1.- 4 ^ 0ΊΊ4Ί (3) heteroaryl, where B a may be unsubstituted or substituted with one or two substituents selected from B 1 .

В одном классе по данному изобретению Ва выбран из:In one class of the invention, B a is selected from:

(1) фенила, (2) пиридила и (3) пиримидила, где Ва может быть незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, выбранными из В1.(1) phenyl, (2) pyridyl, and (3) pyrimidyl, wherein B a may be unsubstituted or substituted with one or two substituents selected from B 1 .

В одном подклассе по данному изобретению Ва выбран из:In one subclass of the invention, B a is selected from:

(1) фенила, (2) 4-хлорфенила, (3) 3-хлорфенила, (4) 3,5-дифторфенила, (5) 3,5-дихлорфенила, (6) 2-пиридила, (7) 5-хлор-2-пиридила, (8) 6-метил-2-пиридила, (9) 5-трифторметил-2-пиридила, (10) 4-трифторметил-2-пиридила, (11) 4-трифторметил-2-пиримидила и (12) 6-трифторметил-4-пиримидил.(1) phenyl, (2) 4-chlorophenyl, (3) 3-chlorophenyl, (4) 3,5-difluorophenyl, (5) 3,5-dichlorophenyl, (6) 2-pyridyl, (7) 5-chlorine -2-pyridyl, (8) 6-methyl-2-pyridyl, (9) 5-trifluoromethyl-2-pyridyl, (10) 4-trifluoromethyl-2-pyridyl, (11) 4-trifluoromethyl-2-pyrimidyl and ( 12) 6-trifluoromethyl-4-pyrimidyl.

В другом подклассе по данному изобретению Ва означает 5-трифторметил-2-пиридил.In another subclass of this invention, B a is 5-trifluoromethyl-2-pyridyl.

В одном варианте по данному изобретению каждый В1 независимо выбран из:In one embodiment of the invention, each B 1 is independently selected from:

(1) галогена, (2) С1-3алкила, (3) -СЫ и (4) -СР3.(1) halogen, (2) C 1-3 alkyl, (3) -CO, and (4) -CP 3 .

В одном классе по данному изобретению каждый В1 независимо выбран из:In one class of the invention, each B 1 is independently selected from:

(1) фтора, (2) хлора, (3) метила, (4) -СЫ и (5) -СР3.(1) fluorine, (2) chlorine, (3) methyl, (4) -СЫ and (5) -СР 3 .

Конкретные новые соединения, которые могут быть использованы в способах, применениях и композициях данного изобретения, включают:Specific new compounds that can be used in the methods, applications and compositions of this invention include:

(1) Ы-[3-(4-хлорфенил)-1-метил-2-фенилпропил]-2-(4-хлорфенилокси)-2-метилпропанамид;(1) Y- [3- (4-chlorophenyl) -1-methyl-2-phenylpropyl] -2- (4-chlorophenyloxy) -2-methylpropanamide;

(2) Ы-[3-(4-хлорфенил)-1-метил-2-фенилпропил]-2-(2-пиридилокси)-2-метилпропанамид;(2) Y- [3- (4-chlorophenyl) -1-methyl-2-phenylpropyl] -2- (2-pyridyloxy) -2-methylpropanamide;

(3) Ы-[3-(4-хлорфенил)-1-метил-2-(3-пиридил)пропил]-2-(4-хлорфенилокси)-2-метилпропанамид;(3) Y- [3- (4-chlorophenyl) -1-methyl-2- (3-pyridyl) propyl] -2- (4-chlorophenyloxy) -2-methylpropanamide;

(4) Ы-[3-(4-хлорфенил)-1-метил-2-фенилпропил]-2-(3,5-дифторфенилокси)-2-метилпропанамид;(4) Y- [3- (4-chlorophenyl) -1-methyl-2-phenylpropyl] -2- (3,5-difluorophenyloxy) -2-methylpropanamide;

(5) Ы-[3-(4-хлорфенил)-2-фенил-1-метилпропил]-2-(3,5-дихлорфенилокси)-2-метилпропанамид;(5) Y- [3- (4-chlorophenyl) -2-phenyl-1-methylpropyl] -2- (3,5-dichlorophenyloxy) -2-methylpropanamide;

(6) Ы-[3-(4-хлорфенил)-1-метил-2-фенилпропил]-2-(3-хлорфенилокси)-2-метилпропанамид;(6) Y- [3- (4-chlorophenyl) -1-methyl-2-phenylpropyl] -2- (3-chlorophenyloxy) -2-methylpropanamide;

(7) Ы-[3-(4-хлорфенил)-2-(3,5-дифторфенил)-1-метилпропил]-2-(2-пиридилокси)-2-метилпропанамид;(7) Y- [3- (4-chlorophenyl) -2- (3,5-difluorophenyl) -1-methylpropyl] -2- (2-pyridyloxy) -2-methylpropanamide;

(8) Ы-[3-(4-хлорфенил)-1-метил-2-фенилпропил]-2-(5-хлор-2-пиридилокси)-2-метилпропанамид;(8) Y- [3- (4-chlorophenyl) -1-methyl-2-phenylpropyl] -2- (5-chloro-2-pyridyloxy) -2-methylpropanamide;

(9) N-[3 -(4-хлорфенил)-1 -метил-2-фенилпропил]-2-(6-метилпиридилокси)-2-метилпропанамид;(9) N- [3 - (4-chlorophenyl) -1-methyl-2-phenylpropyl] -2- (6-methylpyridyloxy) -2-methylpropanamide;

(10) N-[3 -(4-хлорфенил)-1-метил-2-фенилпропил]-2-(фенилокси)-2-метилпропанамид;(10) N- [3 - (4-chlorophenyl) -1-methyl-2-phenylpropyl] -2- (phenyloxy) -2-methylpropanamide;

(11) N-[(3-(4-хлорфенил)-1-метил-2-фенилпропил]-2-(5-трифторметилпиридилокси)-2-метилпропанамид;(11) N - [(3- (4-chlorophenyl) -1-methyl-2-phenylpropyl] -2- (5-trifluoromethylpyridyloxy) -2-methylpropanamide;

(12) Ы-[3-(4-хлорфенил)-2-(3-пиридил)-1-метилпропил] -2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-2-метилпропанамид;(12) Y- [3- (4-chlorophenyl) -2- (3-pyridyl) -1-methylpropyl] -2- (5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy) -2-methylpropanamide;

(13) N-[3-(4-хлорфенил)-2-(3-цианофенил)-1-метилпропил]-2-(5 -трифторметил-2-пиридилокси)-2-метилпропанамид;(13) N- [3- (4-chlorophenyl) -2- (3-cyanophenyl) -1-methylpropyl] -2- (5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy) -2-methylpropanamide;

(14) N-[3-(4-хлорфенил)-2-(5-хлор-3-пиридил)-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)2-метилпропанамид;(14) N- [3- (4-chlorophenyl) -2- (5-chloro-3-pyridyl) -1-methylpropyl] -2- (5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy) 2-methylpropanamide;

(15) N-[3-(4-хлорфенил)-2-(5-метил-3-пиридил)-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-2метилпропанамид;(15) N- [3- (4-chlorophenyl) -2- (5-methyl-3-pyridyl) -1-methylpropyl] -2- (5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy) -2methylpropanamide;

(16) N-[3-(4-хлорфенил)-2-(5-циано-3-пиридил)-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-2метилпропанамид;(16) N- [3- (4-chlorophenyl) -2- (5-cyano-3-pyridyl) -1-methylpropyl] -2- (5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy) -2methylpropanamide;

(17) N-[3-(4-хлорфенил)-2-(3-метилфенил)-1-метилпропил]-2-(5 -трифторметил-2-пиридилокси)-2-метилпропанамид;(17) N- [3- (4-chlorophenyl) -2- (3-methylphenyl) -1-methylpropyl] -2- (5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy) -2-methylpropanamide;

(18) N-[3-(4-хлорфенил)-2-фенил-1-метилпропил]-2-(4-трифторметил-2-пиридилокси)-2-метилпропанамид;(18) N- [3- (4-chlorophenyl) -2-phenyl-1-methylpropyl] -2- (4-trifluoromethyl-2-pyridyloxy) -2-methylpropanamide;

(19) N-[3-(4-хлорфенил)-2-фенил-1-метилпропил]-2-(4-трифторметил-2-пиримидилокси)-2-метилпропанамид;(19) N- [3- (4-chlorophenyl) -2-phenyl-1-methylpropyl] -2- (4-trifluoromethyl-2-pyrimidyloxy) -2-methylpropanamide;

- 5 00ΊΊ4Ί (20) М-[3-(4-хлорфенил)-1-метил-2-(тиофен-3-ил)пропил]-2-(5-хлор-2-пиридилокси)-2-метилпропанамид;- 5 00ΊΊ4Ί (20) M- [3- (4-chlorophenyl) -1-methyl-2- (thiophen-3-yl) propyl] -2- (5-chloro-2-pyridyloxy) -2-methylpropanamide;

(21) Ы-[3-(5-хлор-2-пиридил)-2-фенил-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-2-метилпропанамид;(21) Y- [3- (5-chloro-2-pyridyl) -2-phenyl-1-methylpropyl] -2- (5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy) -2-methylpropanamide;

(22) Ы-[3-(4-метилфенил)-1-метил-2-фенилпропил]-2-(4-трифторметилфенилокси)-2-метилпропанамид;(22) Y- [3- (4-methylphenyl) -1-methyl-2-phenylpropyl] -2- (4-trifluoromethylphenyloxy) -2-methylpropanamide;

(23) Ы-[3-(4-фторфенил)-2-(3-цианофенил)-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-2-метилпропанамид;(23) Y- [3- (4-fluorophenyl) -2- (3-cyanophenyl) -1-methylpropyl] -2- (5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy) -2-methylpropanamide;

(24) N-[3 -(4-хлорфенил)-2-(1 -индолил)-1-метилпропил]-2- (5-трифторметил-2-оксипиридин-2-ил)-2метилпропанамид;(24) N- [3 - (4-chlorophenyl) -2- (1-indolyl) -1-methylpropyl] -2- (5-trifluoromethyl-2-hydroxypyridin-2-yl) -2methylpropanamide;

(25) №[3-(4-хлорфенил)-2-(7-азаиндол-№ил)-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-2метилпропанамид;(25) No. [3- (4-chlorophenyl) -2- (7-azaindole-noyl) -1-methylpropyl] -2- (5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy) -2methylpropanamide;

(26) №[3-(4-хлорфенил)-2-( 1-индолинил)-1-метилпропил] -2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-2-метилпропанамид;(26) No. [3- (4-chlorophenyl) -2- (1-indolinyl) -1-methylpropyl] -2- (5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy) -2-methylpropanamide;

(27) №[3-(4-хлорфенил)-2-(№метиланилино)-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-2метилпропанамид;(27) No. [3- (4-chlorophenyl) -2- (No. methylanilino) -1-methylpropyl] -2- (5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy) -2methylpropanamide;

(28) №[3-(4-метоксифенил)-2-(3-цианофенил)-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-2метилпропанамид;(28) No. [3- (4-methoxyphenyl) -2- (3-cyanophenyl) -1-methylpropyl] -2- (5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy) -2methylpropanamide;

(29) №[3-(4-хлорфенил)-2-(3 -цианофенил)-1-метилпропил]-2-(6-трифторметил-4-пиримидилокси)-2метилпропанамид;(29) No. [3- (4-chlorophenyl) -2- (3-cyanophenyl) -1-methylpropyl] -2- (6-trifluoromethyl-4-pyrimidyloxy) -2methylpropanamide;

(30) №[2-(3-цианофенил)-1,4-диметилпентил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-2-метилпропанамид;(30) No. [2- (3-cyanophenyl) -1,4-dimethylpentyl] -2- (5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy) -2-methylpropanamide;

(31) №[3-(4-хлорфенил)-2-(1-оксидо-5-циано-3-пиридил)-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-2-метилпропанамид;(31) No. [3- (4-chlorophenyl) -2- (1-oxide-5-cyano-3-pyridyl) -1-methylpropyl] -2- (5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy) -2-methylpropanamide;

(32) №[2-(3-цианофенил)-3-циклобутил-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-2-метилпропанамид;(32) No. [2- (3-cyanophenyl) -3-cyclobutyl-1-methylpropyl] -2- (5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy) -2-methylpropanamide;

(33) №[2-(3-цианофенил)-1-метилгептил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-2-метилпропанамид;(33) No. [2- (3-cyanophenyl) -1-methylheptyl] -2- (5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy) -2-methylpropanamide;

(34) №[2-(3-цианофенил)-3-циклопентил-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-2-метилпропанамид;(34) No. [2- (3-cyanophenyl) -3-cyclopentyl-1-methylpropyl] -2- (5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy) -2-methylpropanamide;

(35) №[2-(3-цианофенил)-3-циклогексил-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-2-метилпропанамид;(35) No. [2- (3-cyanophenyl) -3-cyclohexyl-1-methylpropyl] -2- (5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy) -2-methylpropanamide;

и их фармацевтически приемлемые соли.and their pharmaceutically acceptable salts.

Алкил, а также другие группы, имеющие префикс алк, такие как алкокси, алканоил, означают углеродные цепи, которые могут быть линейными или разветвленными или их сочетанием. Примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор- и трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил и тому подобное.Alkyl, as well as other groups having an alk prefix, such as alkoxy, alkanoyl, mean carbon chains which may be linear or branched or a combination thereof. Examples of alkyl groups include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec- and tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl and the like.

Циклоалкил означает моно- или бициклические или связанные мостиком насыщенные карбоциклические кольца, каждое из которых имеет от 3 до 10 атомов углерода. Примеры циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и тому подобное.Cycloalkyl means mono- or bicyclic or bridged saturated carbocyclic rings, each of which has 3 to 10 carbon atoms. Examples of cycloalkyl include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and the like.

Арил означает моно- или бициклические ароматические кольца, содержащие только атомы углерода. Примеры арила включают фенил, нафтил и тому подобное.Aryl means mono- or bicyclic aromatic rings containing only carbon atoms. Examples of aryl include phenyl, naphthyl and the like.

Гетероарил означает моно- или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О и 8, причем каждое кольцо содержит 5-6 атомов. Примеры гетероарила включают пирролил, изоксазолил, изотиазолил, пиразолил, пиридил, оксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, фуранил, триазинил, тиенил, пиримидил, пиридазинил, пиразинил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофенил, фуро(2,3-Ь)пиридил, хинолил, индолил, изохинолил, имидазотиазолил и тому подобное. В частности, гетероарил включает пиридил, пиримидил и тиофенил. Кольцо гетероарила может быть замещено на одном или нескольких атомах углерода или азота.Heteroaryl means a mono- or bicyclic aromatic ring containing at least one heteroatom selected from Ν, O and 8, each ring containing 5-6 atoms. Examples of heteroaryl include pyrrolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, pyridyl, oxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, furanyl, triazinyl, thienyl, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrazinyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, furo (2,3-b) pyridyl, quinolyl, indolyl, isoquinolyl, imidazothiazolyl and the like. In particular, heteroaryl includes pyridyl, pyrimidyl and thiophenyl. The heteroaryl ring may be substituted on one or more carbon or nitrogen atoms.

Циклогетероалкил означает моно- или бициклические или связанные мостиком насыщенные кольца, содержащие по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, 8 и О, причем каждое из указанных колец имеет от 3 до 10 атомов, где местом присоединения может быть углерод или азот. Термин также охватывает моноциклический гетероцикл, конденсированный с группой арила или гетероарила, где место присоединения находится на неароматической части. Примеры циклогетероалкила включают индолил, азаиндолил и тому подобное. Кольцо циклогетероалкила может быть замещено на атомах углерода кольца и/или на атомах азота кольца.Cycloheteroalkyl means mono- or bicyclic or bridged saturated rings containing at least one heteroatom selected from Ν, 8 and O, each of these rings having from 3 to 10 atoms, where the attachment site may be carbon or nitrogen. The term also encompasses a monocyclic heterocycle fused to an aryl or heteroaryl group, where the attachment site is on the non-aromatic moiety. Examples of cycloheteroalkyl include indolyl, azaindolyl and the like. The cycloheteroalkyl ring may be substituted on the carbon atoms of the ring and / or on the nitrogen atoms of the ring.

Галоген включает фтор, хлор, бром и иод.Halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.

Когда какой-либо из радикалов (например, К1, Я3 и т.д.) встречается более чем один раз в какойлибо составляющей или в формуле I, его определение в каждом случае является независимым от его определения в каждом другом случае. Кроме того, сочетания заместителей и/или радикалов являются допустимыми только, если такие сочетания приводят к стабильным соединениям.When any of the radicals (for example, K 1 , R 3 , etc.) occurs more than once in any component or in formula I, its definition in each case is independent of its definition in every other case. In addition, combinations of substituents and / or radicals are permissible only if such combinations result in stable compounds.

По стандартной номенклатуре, используемой в данном описании, концевая часть указанной боковой цепи описана вначале с последующим указанием соседней функциональности по направлению к месту присоединения. Например, заместитель С1-5алкилкарбониламино-С1-6алкил является эквивалентом дляAccording to the standard nomenclature used in this description, the end part of the specified side chain is described first with the subsequent indication of adjacent functionality towards the point of attachment. For example, the substituent C1 -5 alkylcarbonylamino-C 1 -6 alkyl is equivalent to

- 6 ΜΊΊ4Ί- 6 ΜΊΊ4Ί

О II С^аЛКИЛ- Ο-ΝΗ-Οι.θβηΚΜΠПри выборе соединений данного изобретения специалист в данной области должен отдавать себе отчет в том, что выбор различных заместителей, т.е. К1, К2 и т.д., должен проводиться в соответствии с хорошо известными принципами связывания и стабильности химической структуры.O II C ^ alKyl- Ο-ΝΗ-Οι.θβηΚΜΠWhen choosing the compounds of this invention, one skilled in the art should be aware that the choice of various substituents, i.e. K 1 , K 2 , etc., should be carried out in accordance with well-known principles of binding and stability of the chemical structure.

Термин замещенный, как подразумевается, включает многократные замещения названным заместителем. Когда многочисленные группы заместителей раскрыты или заявлены, замещенное соединение может быть независимо замещено одной или несколькими из раскрываемых или заявленных групп заместителей единожды или многократно. Под независимо замещенным подразумевается, что заместители (два или более) могут быть одинаковыми или различными.The term substituted is intended to include multiple substitutions with the named substituent. When multiple substituent groups are disclosed or claimed, a substituted compound may be independently substituted with one or more of the disclosed or claimed substituent groups once or repeatedly. By independently substituted is meant that the substituents (two or more) may be the same or different.

Соединения формулы I могут содержать один или несколько асимметрических центров и поэтому могут существовать как рацематы и рацемические смеси, отдельные энантиомеры, диастереомерные смеси и отдельные диастереомеры.The compounds of formula I may contain one or more asymmetric centers and therefore can exist as racemates and racemic mixtures, individual enantiomers, diastereomeric mixtures and individual diastereomers.

Подразумевается, что данное изобретение охватывает все такие изомерные формы соединений формулы I.The invention is intended to cover all such isomeric forms of the compounds of formula I.

Некоторые соединения, описываемые в данном описании, содержат олефиновые двойные связи, и, если не указано иначе, подразумевается, что они включают геометрические изомеры как Е, так и Ζ.Some of the compounds described herein contain olefinic double bonds, and unless otherwise indicated, they are intended to include geometric isomers of both E and Ζ.

Таутомеры характеризуются как соединения, которые подвержены быстрым сдвигам протонов от одного атома соединения к другому атому соединения. Некоторые соединения, описываемые в данном описании, могут существовать как таутомеры с различными точками присоединения водорода. Так, примером могут быть кетон и его енольная форма, известные как кето-енольные таутомеры. Отдельные таутомеры, а также их смесь охвачены соединениями формулы I.Tautomers are characterized as compounds that are subject to rapid proton shifts from one atom of the compound to another atom of the compound. Some compounds described herein may exist as tautomers with different hydrogen attachment points. For example, ketone and its enol form, known as keto-enol tautomers, can be an example. Individual tautomers, as well as their mixture, are encompassed by compounds of formula I.

Соединения формулы I могут быть разделены на диастереомерные пары энантиомеров, например, фракционной кристаллизацией из подходящего растворителя, например, МеОН или ЕЮАс или их смеси. Полученная таким образом пара энантиомеров может быть разделена на отдельные стереоизомеры обычными средствами, например, с использованием оптически активного амина в качестве разделяющего агента или колонки хиральной ВЭЖХ.The compounds of formula I can be resolved into diastereomeric pairs of enantiomers, for example, by fractional crystallization from a suitable solvent, for example, MeOH or EUAc or mixtures thereof. The pair of enantiomers thus obtained can be separated into individual stereoisomers by conventional means, for example, using an optically active amine as a resolving agent or a chiral HPLC column.

Альтернативно, какой-либо энантиомер соединения общей формулы I может быть получен стереоспецифическим синтезом с использованием оптически чистых исходных веществ или реагентов известной конфигурации.Alternatively, any enantiomer of a compound of general formula I can be obtained by stereospecific synthesis using optically pure starting materials or reagents of known configuration.

Как правило, предпочтительно вводить соединения данного изобретения в виде энантиомерно чистых составов. Рацемические смеси могут быть разделены на их отдельные энантиомеры каким-либо из многочисленных традиционных методов. К ним относятся хиральная хроматография, получение производных с хиральным вспомогательным веществом с последующим разделением хроматографией или кристаллизацией, и фракционная кристаллизация диастереомерных солей.It is generally preferred to administer the compounds of this invention in the form of enantiomerically pure formulations. Racemic mixtures can be separated into their individual enantiomers by any of the many traditional methods. These include chiral chromatography, derivatization with a chiral auxiliary, followed by separation by chromatography or crystallization, and fractional crystallization of diastereomeric salts.

Кроме того, некоторые кристаллические формы соединений данного изобретения могут существовать как полиморфы и, как таковые, включены в данное изобретение. В дополнение, некоторые соединения данного изобретения могут образовывать сольваты с водой или обычными органическими растворителями. Такие сольваты входят в объем данного изобретения.In addition, some crystalline forms of the compounds of this invention may exist as polymorphs and, as such, are included in this invention. In addition, some of the compounds of this invention may form solvates with water or common organic solvents. Such solvates are included in the scope of this invention.

Термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований или кислот, включая неорганические или органические основания и неорганические или органические кислоты. Соли, полученные из неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа(Ш), железа(П), лития, магния, марганца(Ш), марганца(П), калия, натрия, цинка и тому подобное. Особенно предпочтительны соли аммония, кальция, магния, калия и натрия. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклические амины и ионообменные смолы основного характера, такие как аргинин, бетаин, кофеин, холин, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, Ν-этилморфолин, Ν-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и тому подобное. Термин фармацевтически приемлемая соль дополнительно включает все приемлемые соли, такие как ацетат, лактобионат, бензолсульфонат, лаурат, бензоат, малат, бикарбонат, малеат, бисульфат, манделат, битартрат, мезилат, борат, метилбромид, бромид, метилнитрат, эдетат кальция, метилсульфат, камсилат, мукат, карбонат, напсилат, хлорид, нитрат, клавуланат, Νметилглюкамин, цитрат, соль аммония, дигидрохлорид, олеат, эдетат, оксалат, эдисилат, памоат (эмбонат), эстолат, пальмитат, эзилат, пантотенат, фумарат, фосфат/дифосфат, глюцептат, полигалактуронат, глюконат, салицилат, глутамат, стеарат, гликолиларсанилат, сульфат, гексилрезорцинат, субацетат, гидрабамин, сукцинат, гидробромид, таннат, гидрохлорид, тартрат, гидроксинафтоат, теоклат, иодид, тозилат, изотионат, триэтиодид, лактат, паноат, валерат и тому подобное, которые могут быть использованы в виде дозированной формы для модификации характеристик растворимости или гидролиза или могутThe term pharmaceutically acceptable salts refers to salts derived from pharmaceutically acceptable non-toxic bases or acids, including inorganic or organic bases and inorganic or organic acids. Salts derived from inorganic bases include salts of aluminum, ammonium, calcium, copper, iron (III), iron (II), lithium, magnesium, manganese (III), manganese (II), potassium, sodium, zinc and the like. Salts of ammonium, calcium, magnesium, potassium and sodium are particularly preferred. Salts derived from pharmaceutically acceptable organic non-toxic bases include salts of primary, secondary and tertiary amines, substituted amines, including naturally occurring substituted amines, cyclic amines and basic ion exchange resins such as arginine, betaine, caffeine, choline, Ν, Ν'- dibenzylethylenediamine, diethylamine, 2-diethylaminoethanol, 2dimethylaminoethanol, ethanolamine, ethylenediamine, Ν-ethylmorpholine, Ν-ethylpiperidine, glucamine, glucosamine, histidine, hydrabamine, isopropylamine, lysine, methylgluzipamine, morpholzincine, in, polyamine resins, procaine, purines, theobromine, triethylamine, trimethylamine, tripropylamine, tromethamine and the like. The term pharmaceutically acceptable salt further includes all acceptable salts, such as acetate, lactobionate, benzenesulfonate, laurate, benzoate, malate, bicarbonate, maleate, bisulfate, mandelate, bitartrate, mesylate, borate, methyl bromide, bromide, methyl nitrate, calcium edetate, methyl sulfate, , mucatum, carbonate, napsilate, chloride, nitrate, clavulanate, methyl glucamine, citrate, ammonium salt, dihydrochloride, oleate, edetate, oxalate, edisilate, pamoate (embonate), estolate, palmitate, ezilate, pantothenate phosphate, fuma polygalacturonate , gluconate, salicylate, glutamate, stearate, glycolyl arsenylate, sulfate, hexylresorcinate, subacetate, hydrabamine, succinate, hydrobromide, tannate, hydrochloride, tartrate, hydroxynaphthoate, theoclat, iodide, tosylate, isotanoate, triethylate, triethylate, triethylate, triethylate, triethate, triethylate, triethylate, triethate, triethylate, triethylate, triethate, triethylate, triethylate, triethate, triethylate, triethate, triethylate, triethate, triethate, triethylate, triethate, triethylate, triethate, triethate, triethylate, triethate, triethylate, triethate, triethylate, triethate, triethate, triethylate, triethate, triethylate, triethate, triethylate, triethylate, triethate, triethate, triethylate, triethate, triethylate, triethylate, triethate, which can be used in dosage form to modify the solubility or hydrolysis characteristics, or may

- 7 00ΊΊ4Ί быть использованы в композициях с замедленным высвобождением активного вещества или в пролекарственных композициях.- 7 00ΊΊ4Ί to be used in compositions with delayed release of the active substance or in prodrug compositions.

Следует понимать, что используемые в данном описании ссылки на соединения формулы I, означают, что фармацевтически приемлемые соли также включены.It should be understood that the references used in this description to compounds of formula I mean that pharmaceutically acceptable salts are also included.

Соединения данного изобретения являются модуляторами рецептора СВ 1. В частности, соединения структурной формулы I являются антагонистами или обратными агонистами рецептора СВ 1.The compounds of this invention are modulators of the CB 1 receptor. In particular, compounds of structural formula I are antagonists or inverse agonists of the CB 1 receptor.

Агонистом является соединение (гормон, нейротрансмиттер или синтетическое соединение), которое связывается с рецептором, вызывая конформационное изменение в рецепторе, что, в свою очередь, дает ответную реакцию, такую как противодействие, релаксация, секреция, изменение активности фермента и т.д., подобную той, которая вызывается физиологически реливантным лигандом (лигандами) агониста для указанного рецептора. Антагонистом является соединение, которое ослабляет эффект агониста. Обратным агонистом является соединение, которое действует на рецептор, но создает эффект противоположный тому, который создает агонист конкретного рецептора.An agonist is a compound (hormone, neurotransmitter or synthetic compound) that binds to the receptor, causing a conformational change in the receptor, which in turn gives a response, such as reaction, relaxation, secretion, change in enzyme activity, etc., similar to that which is caused by the physiologically relevant ligand (s) of the agonist for the indicated receptor. An antagonist is a compound that attenuates the effect of an agonist. An inverse agonist is a compound that acts on a receptor, but produces an effect opposite to that created by an agonist of a particular receptor.

Соединения данного изобретения являются модуляторами рецептора СВ1 и, как таковые, полезны в качестве лекарственных средств, действующих на центральную нервную систему при лечении психоза, ухудшения памяти, нарушений познавательной способности, мигрени, невропатии, нейровоспалительных расстройств, включая рассеянный склероз и синдром Гийена-Барре, и воспалительные осложнения вирусного энцефалита, церебральных сосудистых нарушений и травмы головы, беспокойных состояний, стресса, эпилепсии, болезни Паркинсона, двигательных расстройств и шизофрении. Соединения также полезны для лечения злоупотребления веществами, вызывающими зависимость, в частности, опиатами, алкоголем, марихуаной и никотином. Соединения также полезны для лечения ожирения или нарушений питания, связанных с избыточным приемом пищи, и связанных с этим осложнений. Соединения также полезны для лечения запора и хронической кишечной псевдообструкции. Соединения также полезны для лечения цирроза печени. Соединения также полезны для лечения астмы.The compounds of this invention are modulators of the CB1 receptor and, as such, are useful as drugs acting on the central nervous system in the treatment of psychosis, memory impairment, cognitive impairment, migraine, neuropathy, neuro-inflammatory disorders, including multiple sclerosis and Guillain-Barré syndrome, and inflammatory complications of viral encephalitis, cerebral vascular disorders and head trauma, restless conditions, stress, epilepsy, Parkinson's disease, motor disorders in and schizophrenia. The compounds are also useful in the treatment of substance abuse, in particular opiates, alcohol, marijuana and nicotine. The compounds are also useful for treating obesity or eating disorders associated with excessive eating and related complications. The compounds are also useful in the treatment of constipation and chronic intestinal pseudo-obstruction. The compounds are also useful for the treatment of cirrhosis. The compounds are also useful for treating asthma.

Термины назначение и/или введение соединения следует понимать как предоставление соединения данного изобретения индивидууму, нуждающемуся в таком лечении.The terms administration and / or administration of a compound should be understood as providing the compound of this invention to an individual in need of such treatment.

Введение соединения структурной формулы I для того, чтобы осуществить данные способы лечения, производят введением эффективного количества соединения структурной формулы I пациенту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике. Необходимость профилактического назначения согласно способам данного изобретения определяют с помощью хорошо известных факторов риска. Эффективное количество отдельного соединения определяется в конечном анализе лечащим врачом, ответственным за ситуацию, но в зависимости от факторов, таких как конкретное заболевание, требующее лечения, тяжесть заболевания и другие заболевания или состояния, от которых пациент страдает, выбора пути введения других лекарственных средств и лечений, которые могут требоваться пациенту одновременно, и других факторов по решению лечащего врача.Administration of a compound of structural formula I in order to implement these treatment methods is accomplished by administering an effective amount of a compound of structural formula I to a patient in need of such treatment or prophylaxis. The need for prophylactic use according to the methods of this invention is determined using well-known risk factors. The effective amount of a single compound is determined in the final analysis by the attending physician responsible for the situation, but depending on factors such as the particular disease requiring treatment, the severity of the disease and other diseases or conditions that the patient suffers from, choosing the route of administration of other drugs and treatments , which may be required by the patient at the same time, and other factors by decision of the attending physician.

Полезность данных соединений при указанных заболеваниях или расстройствах может быть продемонстрирована на животных моделях заболеваний, о которых сообщалось в литературе. Следующими примерами таких животных моделей заболеваний являются: а) подавление приема пищи и как результат потеря массы у крыс (Ьйе 8е1епеек 1998, 63, 113-117; Ь) уменьшение приема сладкой пищи у игрунок (мартышек) (Вейауюита1 Рйатш. 1998, 9, 179-181); с) уменьшение приема сахарозы и этанола у мышей (Ркуейорйатт. 1997, 132, 104-106); б) повышенная двигательная активность и восстановление адекватного поведения у крыс (Ркуейорйатт. 1998, 135, 324-332; Ркуе1юр11агтаео1. 2000, 151:25-30); е) спонтанная локомоторная активность у мышей (I. Рйатт. Ехр. Т1ег. 1996, 277, 586-594); ί) уменьшение самовведения опиата у мышей (8е1. 1999, 283, 401-404); д) бронхиальная повышенная реактивность у овец и морских свинок в качестве моделей различных фаз астмы (например, см. ν.Μ. АЬтайат е1 а1., а.НШедпщ теб1а1е апйдеп-тбиееб 1а1е ЬгопеЫа1 гекропкек апб рго1опдеб а1г\тау йуреттекропкгуепекк ίη кйеер. ί. С1ш. Шуей. 93, 776 (1993) и Α.Α.Υ. Мйпе апб Р.Р. Р1рег, Ко1е о£ УЪА-4 йиедпп ίη 1еиеоеу1е теетийтеШ апб ЬтопеЫа1 йуреттекропк1уепекк ш Не дипеа-р1д. Еиг. ί. РйагтаеоЕ 282, 243 (1995)); 1) опосредование состояния вазодилатации при прогрессирующем циррозе печени, вызванном тетрахлоридом углерода (№1Шге Меб1еше, 2001, 7(7), 827-832); ί) индуцированный амитриптилином запор у обезьян еупото1дик является полезным для оценки слабительных (Вю1. Рйагт. Вы11е11п (1арап), 2000, 23(5), 657-9); р невропатология педиатрической хронической кишечной псевдообструкции и животные модели, относящиеся к невропатологии педиатрической хронической кишечной псевдообструкции (4оигпа1 о£ Ра11ю1оду (Епд1апб), 2001, 194 (3), 277-88).The usefulness of these compounds for these diseases or disorders can be demonstrated in animal models of diseases reported in the literature. The following examples of such animal models of diseases are: a) suppression of food intake and, as a result, weight loss in rats (Lye 8e1eepek 1998, 63, 113-117; b) decrease in the intake of sweet food in marmosets (monkeys) (Vejuyuuita Ryatsh. 1998, 9, 179-181); c) a decrease in the intake of sucrose and ethanol in mice (Rkueyoryatt. 1997, 132, 104-106); b) increased motor activity and the restoration of adequate behavior in rats (Rkueyoryatt. 1998, 135, 324-332; Rkue1yur11agtaeo.1. 2000, 151: 25-30); f) spontaneous locomotor activity in mice (I. Ryatt. Exp. T1eg. 1996, 277, 586-594); ί) a decrease in the self-administration of opiate in mice (8е1. 1999, 283, 401-404); e) bronchial increased reactivity in sheep and guinea pigs as models of the various phases of asthma (for example, see ν.Μ. Ь ат е ат. а Н.... C. Shuei. 93, 776 (1993) and Α.Α.Υ. Mipe apb R.R. P1reg, Kölö У UlA-4 едед 1 1 ие ие 1 й й й й й д д д д д д д д д д д... 282, 243 (1995)); 1) mediation of the state of vasodilation with progressive liver cirrhosis caused by carbon tetrachloride (No. 1 Shge Mebeshe, 2001, 7 (7), 827-832); ί) amitriptyline-induced constipation in monkeys is useful for evaluating laxatives (Vu1. Ryagt. Vl11e11n (1arap), 2000, 23 (5), 657-9); p neuropathology of pediatric chronic intestinal pseudo-obstruction and animal models related to the neuropathology of pediatric chronic intestinal pseudo-obstruction (4oigpa1 o £ Pa11yuodu (Epdap), 2001, 194 (3), 277-88).

Величина профилактической или терапевтической дозы соединения формулы I будет, конечно, изменяться в зависимости от характера тяжести состояния, требующего лечения, и от конкретного соединения формулы I и пути его введения. Она также будет изменяться в соответствии с возрастом, массой и реакцией отдельного пациента. Как правило, суточная доза находится в пределах от около 0,001 до около 100 мг на кг массы тела млекопитающего, предпочтительно от 0,01 до около 50 мг на кг и наиболее предпочтительно от 0,1 до 10 мг на кг, в одной или раздельных дозах. С другой стороны, в некоторых случаях может быть необходимым применение дозировок, выходящих за указанные пределы.The magnitude of the prophylactic or therapeutic dose of the compound of formula I will, of course, vary depending on the nature of the severity of the condition requiring treatment, and on the particular compound of formula I and its route of administration. It will also vary according to the age, weight and response of the individual patient. Typically, the daily dose is in the range from about 0.001 to about 100 mg per kg of mammalian body weight, preferably from 0.01 to about 50 mg per kg, and most preferably from 0.1 to 10 mg per kg, in single or separate doses . On the other hand, in some cases, it may be necessary to use dosages beyond these limits.

При использовании композиции для внутривенного введения подходящим диапазоном дозированияWhen using the composition for intravenous administration with a suitable dosage range

- 8 ^0ΊΊ4Ί является от около 0,001 до около 25 мг (предпочтительно от 0,01 до около 1 мг) соединения формулы I на кг массы тела в сутки и для профилактического применения от около 0,1 до около 100 мг (предпочтительно от около 1 до около 100 мг, и более предпочтительно от около 1 до около 10 мг) соединения формулы I на кг массы тела в сутки.- 8 ^ 0ΊΊ4Ί is from about 0.001 to about 25 mg (preferably from 0.01 to about 1 mg) of a compound of formula I per kg of body weight per day and for prophylactic use from about 0.1 to about 100 mg (preferably from about 1 up to about 100 mg, and more preferably from about 1 to about 10 mg) of the compound of formula I per kg of body weight per day.

В случае, когда используют композицию для перорального введения, подходящим диапазоном дозирования является, например, от около 0,01 до около 1000 мг соединения формулы I в сутки, предпочтительно от около 0,1 до около 10 мг в сутки. Для перорального введения композиции предпочтительно представляют собой форму таблеток, содержащих от 0,01 до 1000 мг, предпочтительно 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1, 2,5, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 100, 250, 500, 750 или 1000 мг активного ингредиента для симптоматического корректирования дозировки для пациента, требующего лечения.In the case where an oral composition is used, a suitable dosage range is, for example, from about 0.01 to about 1000 mg of the compound of formula I per day, preferably from about 0.1 to about 10 mg per day. For oral administration, the compositions are preferably in the form of tablets containing from 0.01 to 1000 mg, preferably 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1, 2.5, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 100, 250, 500, 750, or 1000 mg of active ingredient for symptomatic dosage adjustment for a patient requiring treatment.

Другой аспект данного изобретения относится к фармацевтическим композициям, которые содержат соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель. Термин композиция, как в фармацевтической композиции, предназначен для охвата продукта, содержащего активный ингредиент(ы) и инертный ингредиент(ы) (фармацевтически приемлемые эксципиенты), который составляет носитель, а также какой-либо продукт, который является результатом, непосредственно или косвенно, объединения, комплексообразования или агрегации каких-либо двух или более ингредиентов, или диссоциации одного или нескольких ингредиентов, или других типов реакций или взаимодействий одного или нескольких ингредиентов.Another aspect of the present invention relates to pharmaceutical compositions that comprise a compound of formula I and a pharmaceutically acceptable carrier. The term composition, as in a pharmaceutical composition, is intended to encompass a product containing the active ingredient (s) and inert ingredient (s) (pharmaceutically acceptable excipients), which constitutes a carrier, as well as any product that results directly or indirectly, combining, complexing or aggregating any two or more ingredients, or dissociating one or more ingredients, or other types of reactions or interactions of one or more ingredients.

Соответственно, фармацевтические композиции данного изобретения охватывают любую композицию, полученную смешиванием соединения формулы I, дополнительного активного ингредиента (ингредиентов) и фармацевтически приемлемых эксципиентов.Accordingly, the pharmaceutical compositions of this invention encompass any composition made by admixing a compound of formula I, additional active ingredient (s) and pharmaceutically acceptable excipients.

Любой подходящий метод введения может быть использован для обеспечения млекопитающего, особенно человека, эффективной дозой соединения данного изобретения. Например, могут быть использованы пероральный, ректальный, местный, парентеральный, глазной, легочный, назальный и подобный метод введения. Дозированные формы включают таблетки, пилюли, дисперсии, суспензии, растворы, капсулы, кремы, мази, аэрозоли и тому подобное.Any suitable method of administration can be used to provide a mammal, especially a human, with an effective dose of a compound of this invention. For example, an oral, rectal, topical, parenteral, ophthalmic, pulmonary, nasal and similar route of administration may be used. Dosage forms include tablets, pills, dispersions, suspensions, solutions, capsules, creams, ointments, aerosols and the like.

Фармацевтические композиции данного изобретения содержат в качестве активного ингредиента соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и могут также содержать фармацевтически приемлемый носитель и необязательно другие терапевтические ингредиенты. Под фармацевтически приемлемым подразумевается, что носитель, разбавитель или эксципиент должен быть совместимым с другими ингредиентами композиции и невредным для его реципиента. В частности, термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований или кислот, включая неорганические основания или кислоты и органические основания или кислоты.The pharmaceutical compositions of this invention contain, as an active ingredient, a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and may also contain a pharmaceutically acceptable carrier and optionally other therapeutic ingredients. By pharmaceutically acceptable is meant that the carrier, diluent or excipient should be compatible with other ingredients of the composition and not harmful to its recipient. In particular, the term pharmaceutically acceptable salts refers to salts derived from pharmaceutically acceptable non-toxic bases or acids, including inorganic bases or acids and organic bases or acids.

Композиции включают композиции, подходящие для перорального, ректального, местного, парентерального (включая подкожное, внутримышечное и внутривенное), глазного (офтальмического), легочного (ингаляция аэрозоля) или назального введения, хотя наиболее подходящий путь в каждом конкретном случае будет зависеть от характера и тяжести состояний, которые подвергаются лечению, и характера активного ингредиента. Они могут быть представлены для удобства в единичной дозированной форме и получены каким-либо из методов хорошо известных в фармации.Compositions include compositions suitable for oral, rectal, local, parenteral (including subcutaneous, intramuscular and intravenous), ophthalmic (ophthalmic), pulmonary (aerosol inhalation) or nasal administration, although the most appropriate route in each case will depend on the nature and severity conditions being treated and the nature of the active ingredient. They can be presented for convenience in a unit dosage form and obtained by any of the methods well known in pharmacy.

Для введения ингаляцией соединения данного изобретения обычно доставляют в виде струи аэрозоля из находящихся под давлением упаковок или из распылителей. Соединения могут быть также доставлены в виде порошков, которые могут быть приготовлены по рецептуре, и порошковую композицию можно использовать для вдыхания с помощью ингалятора для нагнетания порошка. Предпочтительные системы доставки для ингаляции - это системы, отмеряющие дозу аэрозоля для ингаляции (МОЩ который может быть приготовлен по рецептуре в виде суспензии или раствора соединения формулы I в подходящих газах-вытеснителях, таких как фторуглероды или углеводороды, и системы для ингаляции аэрозоля сухого порошка (ΌΜ), который может быть приготовлен по рецептуре в виде сухого порошка соединения формулы I с дополнительными эксципиентами или без них.For administration by inhalation, the compounds of this invention are typically delivered as an aerosol stream from pressurized packages or from nebulizers. The compounds can also be delivered in the form of powders, which can be formulated, and the powder composition can be used for inhalation using an inhaler to inject the powder. Preferred inhalation delivery systems are those that measure the dose of aerosol for inhalation (MOSH which can be formulated as a suspension or solution of a compound of formula I in suitable propellants, such as fluorocarbons or hydrocarbons, and dry powder aerosol inhalation systems ( ΌΜ), which can be formulated as a dry powder of a compound of formula I with or without additional excipients.

Подходящие композиции для местного применения соединения формулы I включают трансдермальные устройства, аэрозоли, кремы, растворы, мази, гели, лосьоны, присыпки и тому подобное. Фармацевтические композиции для местного применения, содержащие соединения данного изобретения, обычно содержат около 0,005 до 5 мас.% активного соединения в смеси с фармацевтически приемлемым носителем. Трансдермальные кожные пластыри, полезные для введения соединений данного изобретения, включают те, которые хорошо известны специалистам в данной области. При введении с помощью системы трансдермальной доставки дозированное введение будет, конечно, скорее непрерывным, чем прерывистым, на всем протяжении режима дозирования.Suitable topical compositions for the compounds of formula I include transdermal devices, aerosols, creams, solutions, ointments, gels, lotions, powders, and the like. Topical pharmaceutical compositions containing the compounds of this invention typically contain about 0.005 to 5% by weight of the active compound in admixture with a pharmaceutically acceptable carrier. Transdermal skin patches useful for administering the compounds of this invention include those that are well known to those skilled in the art. When administered using a transdermal delivery system, the metered administration will of course be continuous rather than discontinuous throughout the dosage regimen.

При практическом применении соединения формулы I могут быть объединены в качестве активного ингредиента в тонкую смесь с фармацевтическим носителем, согласно обычным методикам составления фармацевтических смесей. Носитель может иметь разнообразные формы в зависимости от формы препарата, желаемого для введения, например, перорального или парентерального (включая внутривенное). При получении композиций в форме для перорального введения может быть использована какаяIn practical use, the compounds of formula I can be combined as an active ingredient into a thin mixture with a pharmaceutical carrier, according to the usual methods for the preparation of pharmaceutical mixtures. The carrier may take a variety of forms, depending on the form of preparation desired for administration, for example, oral or parenteral (including intravenous). Upon receipt of the compositions in the form for oral administration can be used which

- 9 00ΊΊ4Ί либо обычная фармацевтическая среда, такая как, например, вода, гликоли, масла, спирты, ароматизирующие агенты, консерванты, красители и тому подобное, в случае жидких пероральных препаратов, таких как, например, суспензии, эликсиры и растворы, или могут быть использованы носители, такие как крахмалы, сахара, микрокристаллическая целлюлоза, разбавители, гранулирующие агенты, лубриканты, связующие, дезинтегрирующие агенты и тому подобное, в случае твердых пероральных препаратов, таких как, например, порошки, капсулы и таблетки, причем твердые пероральные препараты предпочтительнее, чем жидкие пероральные препараты. Благодаря легкости их введения, таблетки и капсулы представляют наиболее удобную дозированную форму для перорального введения в том случае, когда явно используют твердые фармацевтические носители. Если желательно, на таблетки могут быть нанесены покрытия с использованием стандартных водных или неводных методов.- 9 00ΊΊ4Ί or the usual pharmaceutical medium, such as, for example, water, glycols, oils, alcohols, flavoring agents, preservatives, colorants and the like, in the case of liquid oral preparations, such as, for example, suspensions, elixirs and solutions, or may carriers such as starches, sugars, microcrystalline cellulose, diluents, granulating agents, lubricants, binders, disintegrating agents and the like, can be used in the case of solid oral preparations such as, for example, powders, capsules and tablets, solid oral formulations are preferred over liquid oral formulations. Due to their ease of administration, tablets and capsules represent the most convenient dosage form for oral administration when solid pharmaceutical carriers are obviously used. If desired, tablets may be coated using standard aqueous or non-aqueous methods.

Фармацевтические композиции данного изобретения, подходящие для перорального введения, могут быть представлены как дискретные единицы, такие как капсулы (включая композиции с рассчитанным по времени высвобождением и с продолжительным высвобождением), пилюли, облатки, порошки, гранулы или таблетки, каждая из которых содержит заранее определенное количество активного ингредиента; как порошок или гранулы или как раствор или суспензия в водной жидкости, неводной жидкости, жидкой эмульсии типа масло-в-воде или вода-в-масле, включая эликсиры, тинктуры, растворы, суспензии, сиропы и эмульсии. Такие композиции могут быть получены каким-либо из методов фармации, но все методы включают стадию объединения активного ингредиента с носителем, который состоит из одного или нескольких необходимых ингредиентов. Как правило, композиции получают однородным и равномерным смешиванием активного ингредиента с жидкими носителями или тонко измельченными твердыми носителями или и с теми, и другими, и затем, если необходимо, приданием продукту желательной формы. Например, таблетка может быть получена прессованием или формованием необязательно с одним или несколькими вспомогательными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть получены прессованием на подходящей машине активного ингредиента в свободно сыпучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно в смеси со связующим, лубрикантом, инертным разбавителем, поверхностно-активным или диспергирующим агентом. Формованные таблетки могут быть получены формованием на подходящей машине смеси порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем. Желательно, когда каждая таблетка содержит от 0,01 до 1000 мг, в частности 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 3, 5, 6, 10, 15, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 180, 200, 225, 500, 750 и 1000 мг активного ингредиента для симптоматического корректирования дозировки для пациента, требующего лечения, и каждая облатка или капсула содержит от 0,01 до 1000 мг, в частности 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 3, 5, 6, 10, 15, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 180, 200, 225, 500, 750 и 1000 мг активного ингредиента для симптоматического корректирования дозировки для пациента, требующего лечения.Pharmaceutical compositions of this invention suitable for oral administration may be presented as discrete units, such as capsules (including timed release and sustained release formulations), pills, cachets, powders, granules or tablets, each of which contains a predetermined amount of active ingredient; as a powder or granules; or as a solution or suspension in an aqueous liquid, non-aqueous liquid, oil-in-water or water-in-oil liquid emulsion, including elixirs, tinctures, solutions, suspensions, syrups and emulsions. Such compositions can be obtained by any of the methods of pharmacy, but all methods include the stage of combining the active ingredient with a carrier, which consists of one or more necessary ingredients. Typically, compositions are prepared by uniformly and uniformly mixing the active ingredient with liquid carriers or finely divided solid carriers or both, and then, if necessary, giving the product the desired shape. For example, a tablet may be prepared by compression or molding, optionally with one or more accessory ingredients. Compressed tablets may be prepared by compressing, on a suitable machine, the active ingredient in a free-flowing form, such as a powder or granules, optionally in admixture with a binder, lubricant, inert diluent, surface active or dispersing agent. Molded tablets may be prepared by molding in a suitable machine a mixture of the powdered compound moistened with an inert liquid diluent. Preferably, when each tablet contains from 0.01 to 1000 mg, in particular 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 3, 5, 6, 10, 15, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 180, 200, 225, 500, 750 and 1000 mg of active ingredient for symptomatic dosage adjustment for a patient requiring treatment, and each cachet or capsule contains from 0.01 to 1000 mg, in particular 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 3, 5, 6, 10, 15, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 180, 200, 225, 500, 750 and 1000 mg of active ingredient for symptomatic dosage adjustment for a patient requiring treatment.

Дополнительные подходящие способы введения соединений данного изобретения включают инъекцию, внутривенный болюс или вливание интраперитонеальное, подкожное, внутримышечное или местное с окклюзией или без.Additional suitable methods for administering the compounds of this invention include injection, intravenous bolus, or intraperitoneal, subcutaneous, intramuscular or local infusion with or without occlusion.

Примером по изобретению является фармацевтическая композиция, содержащая какое-либо из соединений, описанных выше, и фармацевтически приемлемый носитель. Примером по изобретению служит также фармацевтическая композиция, полученная объединением какого-либо из соединений, описанных выше, и фармацевтически приемлемого носителя. Иллюстрацией изобретения является способ получения фармацевтической композиции, включающей объединение какого-либо из соединений, описанных выше, и фармацевтически приемлемого носителя.An example of the invention is a pharmaceutical composition comprising any of the compounds described above and a pharmaceutically acceptable carrier. An example of the invention is also a pharmaceutical composition obtained by combining any of the compounds described above and a pharmaceutically acceptable carrier. An illustration of the invention is a method for producing a pharmaceutical composition comprising combining any of the compounds described above and a pharmaceutically acceptable carrier.

Доза может быть введена в виде одной суточной дозы или полная суточная дозировка может быть введена раздельными дозами два, три или четыре раза в день. Кроме того, исходя из свойств отдельного соединения, выбранного для введения, доза может вводиться менее часто, например еженедельно, дважды в неделю, ежемесячно и т. п. Единичная доза будет, конечно, соответственно больше для менее частого введения.The dose may be administered as a single daily dose or the full daily dosage may be administered in divided doses two, three or four times a day. In addition, based on the properties of the individual compound selected for administration, the dose may be administered less frequently, for example weekly, twice a week, monthly, etc. A single dose will, of course, be correspondingly larger for less frequent administration.

При введении через интраназальные пути, трансдермальные пути, ректальными или вагинальными суппозиториями или с непрерывно вводимым внутривенным раствором дозированное введение будет, конечно, скорее непрерывным, чем прерывистым на всем протяжении режима дозирования.When administered via the intranasal route, transdermal route, rectal or vaginal suppositories or with a continuously administered intravenous solution, the metered dose will, of course, be continuous rather than intermittent throughout the dosing regimen.

Следующее является примерами типичных фармацевтических дозированных форм для соединений формулы I: __________________________________________________________________The following are examples of typical pharmaceutical dosage forms for compounds of formula I: __________________________________________________________________

Суспензия для инъекций (Ι.Μ.) Suspension for injection (Ι.Μ.) мг/мл mg / ml Соединение формулы I The compound of formula I 10 10 Метилцеллюлоза Cellulose 5,0 5,0 Т\уссп 80 T \ usp 80 0,5 0.5 Бензиловый спирт Benzyl alcohol 9,0 9.0 Хлорид бензалкония Benzalkonium chloride 1,0 1,0 Вода для инъекций Water for injections До общего объема 1 мл Up to a total volume of 1 ml

- 10 ^0ΊΊ4Ί- 10 ^ 0ΊΊ4Ί

Таблетка Tablet мг/таблетка mg / tablet Соединение формулы I The compound of formula I 25 25 Микрокристаллическая целлюлоза Microcrystalline cellulose 415 415 Повидон Povidone 14,0 14.0 Пептизированный крахмал Peptized starch 43,5 43.5 Стеарат магния Magnesium stearate 2,5 2,5 500 500

Капсула Capsule мг/капсула mg / capsule Соединение формулы I The compound of formula I 25 25 Порошок лактозы Lactose powder 573,5 573.5 Стеарат магния Magnesium stearate 1,5 1,5 600 600

Аэрозоль Spray can На контейнер Per container Соединение формулы I The compound of formula I 24 мг 24 mg Лецитин, ΝΕ жидк. конц. Lecithin, ΝΕ liquid conc. 1,2 мг 1.2 mg Трихлорфторметан, ΝΕ Trichlorofluoromethane, ΝΕ 4,025 г 4.025 g Дихлордифторметан, ΝΕ Dichlorodifluoromethane, ΝΕ 12,15 г 12.15 g

Соединения формулы I могут быть использованы в комбинации с другими лекарственными средствами, которые используются для лечения/предупреждения/подавления или облегчения заболеваний или состояний, для которых соединения формулы I полезны. Такие лекарственные средства могут быть введены таким путем и в таком количестве, которые обычно используются для них, одновременно или последовательно с соединением формулы I. Когда соединение формулы I применяют одновременно с одним или несколькими другими лекарственными средствами, предпочтительна фармацевтическая композиция, содержащая такие другие лекарственные средства в дополнение к соединению формулы I. Соответственно фармацевтические композиции данного изобретения включают и те, которые также содержат один или несколько других активных ингредиентов в дополнение к соединению формулы I.The compounds of formula I can be used in combination with other drugs that are used to treat / prevent / suppress or alleviate diseases or conditions for which the compounds of formula I are useful. Such drugs can be administered in such a way and in an amount that is usually used for them, simultaneously or sequentially with a compound of formula I. When a compound of formula I is used simultaneously with one or more other drugs, a pharmaceutical composition containing such other drugs is preferred in addition to the compound of formula I. Accordingly, the pharmaceutical compositions of this invention include those that also contain one or more GIH active ingredients in addition to a compound of formula I.

Примеры других активных ингредиентов, которые могут быть объединены с соединением формулы I, включают, но не ограничиваясь указанным, нейролептические средства, средства, улучшающие познавательную способность, средства против мигрени, антиастматические средства, противовоспалительные средства, анксиолитики, средства против болезни Паркинсона, средства против эпилепсии, анорексические средства и ингибиторы повторного поглощения серотонина и другие средства против ожирения, которые могут быть введены отдельно или в тех же самых фармацевтических композициях.Examples of other active ingredients that can be combined with a compound of formula I include, but are not limited to, antipsychotics, cognitive aids, migraines, anti-asthma drugs, anti-inflammatory drugs, anxiolytics, anti-Parkinson's drugs, anti-epilepsy drugs , anorexic agents and serotonin reuptake inhibitors and other anti-obesity drugs that can be administered separately or in the same pharmaceuticals evticheskih compositions.

Следует принимать во внимание, что для лечения или предупреждения нарушений питания, включая ожирение, булимический невроз и компульсивные нарушения питания, соединение данного изобретения может быть использовано в сочетании с другими анорексическими средствами.It should be appreciated that for the treatment or prevention of eating disorders, including obesity, bulimic neurosis and compulsive eating disorders, the compound of the present invention can be used in combination with other anorexic agents.

Данное изобретение относится также к способу лечения или предупреждения нарушений питания, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соединения данного изобретения и анорексического средства в таких количествах, чтобы они вместе давали эффективное облегчение.The present invention also relates to a method of treating or preventing eating disorders, which comprises administering to a patient in need of such treatment, a compound of the present invention and anorexic agent in such quantities that together they provide effective relief.

Ожирение - это состояние, при котором имеется избыток жира тела. Практическое определение ожирения основано на показателе массы тела (ΒΜΊ), который рассчитывают как массу тела на рост в квадратных метрах (кг/м2). Ожирение относится к состоянию, когда здоровый в других отношениях субъект имеет показатель массы тела (ВМЦ более чем или равный 30 кг/м2, или к состоянию, когда субъект по меньшей мере с одним сопутствующим заболеванием имеет ΒΜI более чем или равный 27 кг/м2. Тучным субъектом является здоровый в иных отношениях субъект с показателем массы тела (ВМЦ более чем или равным 30 кг/м2 или субъект по меньшей мере с одним сопутствующим заболеванием с ΒΜI более чем или равным 27 кг/м2. Субъектом с риском ожирения является здоровый в иных отношениях субъект с ΒΜI от 25 кг/м2 до менее чем 30 кг/м2 или субъект по меньшей мере с одним сопутствующим заболеванием с ΒΜI от 25 кг/м2 до менее чем 27 кг/м2.Obesity is a condition in which there is an excess of body fat. The practical definition of obesity is based on a body mass index (ΒΜΊ), which is calculated as body weight per height in square meters (kg / m 2 ). Obesity refers to a condition in which otherwise healthy subject has an indicator of body weight (VIC more than or equal to 30 kg / m 2 , or to a condition where a subject with at least one concomitant disease has a ΒΜI of more than or equal to 27 kg / m 2. An obese subject is an otherwise healthy subject with a body mass index (BMD greater than or equal to 30 kg / m 2 or a subject with at least one concomitant disease with an ΒΜI greater than or equal to 27 kg / m 2 . is otherwise healthy CT with an ΒΜI of 25 kg / m 2 to less than 30 kg / m 2 or a subject with at least one concomitant disease with an ΒΜI of 25 kg / m 2 to less than 27 kg / m 2 .

Повышенные риски, связанные с ожирением, случаются при более низком показателе массы тела (ВМО у жителей Азии. В азиатских странах, включая Японию, ожирение относится к состоянию, когда субъект по меньшей мере с одним вызванным ожирением или относящимся к ожирению сопутствующим заболеванием, которое требует снижения массы, имеет ΒΜI более чем или равный 25 кг/м2. В азиатских странах, включая Японию, тучный субъект относится к субъекту по меньшей мере с одним вызванным ожирением или относящимся к ожирению сопутствующим заболеванием, которое требует снижения массы или которое может быть облегчено снижением массы, с ΒΜI более чем или равным 25 кг/м2. В азиатских странах субъектом с риском ожирения является субъект с ΒΜI более чем 23 кг/м2 до менее чем 25 кг/м2.Increased risks associated with obesity occur at lower body weights (WMO in Asian people. In Asian countries, including Japan, obesity refers to a condition where a subject has at least one obesity-related or obesity-related concomitant disease that requires weight loss, has a ΒΜI greater than or equal to 25 kg / m 2 In Asian countries, including Japan, the obese subject refers to a subject with at least one obesity-related or obesity-related disease that requires weight reduction, or which can be alleviated by weight reduction, with a ΒΜI greater than or equal to 25 kg / m 2 In Asian countries, a subject with a risk of obesity is a subject with a ΒΜI greater than 23 kg / m 2 to less than 25 kg / m 2 .

Используемый термин ожирение означает охват всех указанных выше определений ожирения.Used the term obesity means the coverage of all of the above definitions of obesity.

- 11 00ΊΊ4Ί- 11 00ΊΊ4Ί

Вызванное ожирением или относящееся к ожирению сопутствующее заболевание включает, но не ограничиваясь перечисленным, диабет, инсулиннезависимый сахарный диабет типа II, ослабленную толерантность к глюкозе, недостаточное усвоение глюкозы, синдром устойчивости к инсулину, дислипидемию, гипертензию, гиперурикемию, подагру, болезнь коронарной артерии, инфаркт миокарда, стенокардию, приступы апноэ во сне, пиквикский синдром, ожирение печени, церебральный инфаркт, церебральный тромбоз, скоротечный ишемический приступ, ортопедические расстройства, деформирующий артрит, люмбодинию, дисменорею и бесплодие. В частности, сопутствующие заболевания включают гипертензию, гиперлипидемию, дислипидемию, непереносимость глюкозы, сердечно-сосудистое заболевание, приступы апноэ во сне, сахарный диабет и другие, относящиеся к ожирению состояния.Obesity-related or obesity-related concomitant illnesses include, but are not limited to diabetes, type II diabetes mellitus, impaired glucose tolerance, poor glucose uptake, insulin resistance syndrome, dyslipidemia, hypertension, hyperuricemia, gout, coronary disease myocardium, angina pectoris, sleep apnea, picvik syndrome, liver obesity, cerebral infarction, cerebral thrombosis, transient ischemic attack, orthopedic distress deformities, deforming arthritis, lumbodynia, dysmenorrhea and infertility. In particular, concomitant diseases include hypertension, hyperlipidemia, dyslipidemia, glucose intolerance, cardiovascular disease, sleep apnea, diabetes mellitus and other obesity-related conditions.

Лечение (ожирения и относящихся к ожирению расстройств) относится к введению соединений или композиций данного изобретения для уменьшения или сохранения массы тела тучного субъекта. Одним последствием лечения может быть снижение массы тела субъекта по отношению к массе тела субъекта непосредственно до введения соединений или композиций данного изобретения. Другим последствием лечения может быть предотвращение восстановления массы тела, потерянной ранее в результате диеты, упражнений или фармакотерапии. Другим последствием лечения может быть уменьшение вероятности возникновения и/или тяжести относящихся к ожирению заболеваний. Результатом лечения, соответственно, может быть уменьшение потребления субъектом пищи или калорий, включая уменьшение суммарного потребления пищи или уменьшение потребления конкретных компонентов пищи, таких как углеводы или жиры, и/или ингибирование усвоения питательных веществ, и/или ингибирование снижения интенсивности обмена веществ и уменьшение массы тела пациентов, нуждающихся в этом. Результатом лечения может быть также изменение уровня обмена веществ, такое как увеличение интенсивности обмена веществ или вернее дополнение к ингибированию уменьшения интенсивности обмена веществ, и/или сведение к минимуму метаболической устойчивости, что обычно является результатом потери массы.Treatment (obesity and obesity-related disorders) refers to the administration of the compounds or compositions of this invention to reduce or maintain the body weight of an obese subject. One consequence of the treatment may be a decrease in the body weight of the subject relative to the body weight of the subject immediately prior to the administration of the compounds or compositions of this invention. Another consequence of treatment may be to prevent the restoration of body weight previously lost as a result of diet, exercise, or pharmacotherapy. Another consequence of treatment may be a decrease in the likelihood of occurrence and / or severity of obesity-related diseases. The result of treatment, respectively, can be a decrease in a subject’s intake of food or calories, including a decrease in total food intake or a decrease in the consumption of specific food components, such as carbohydrates or fats, and / or inhibition of nutrient absorption and / or inhibition of a decrease in metabolic rate and body weight of patients in need of this. The result of treatment can also be a change in the level of metabolism, such as an increase in metabolic rate, or rather an addition to inhibiting a decrease in metabolic rate, and / or minimizing metabolic stability, which is usually the result of weight loss.

Предупреждение (ожирения и относящихся к ожирению расстройств) относится к введению соединений или композиций данного изобретения для уменьшения или поддержания массы тела субъекта с риском ожирения. Одним последствием предупреждения может быть снижение массы тела субъекта при риске ожирения по отношению к массе тела этого субъекта непосредственно до введения соединений или композиций данного изобретения. Другим последствием предупреждения может быть предотвращение восстановления массы тела, потерянной ранее в результате диеты, упражнений или фармакотерапии. Другим последствием предупреждения может быть предотвращение вероятности возникновения ожирения, если лечение назначается до начала ожирения субъекта при риске ожирения. Другим последствием предупреждения может быть уменьшение вероятности возникновения и/или тяжести относящихся к ожирению расстройств, если лечение назначается до начала ожирения субъекта при риске ожирения. Более того, если начинается лечение уже тучных субъектов, такое лечение может предотвращать вероятность возникновения, прогрессирование или тяжесть относящихся к ожирению расстройств, таких как, но, не ограничиваясь указанным, артериосклероз, диабет типа II, поликистозная болезнь яичников, сердечно-сосудистые заболевания, остеоартрит, дерматологические болезни, гипертензия, устойчивость к инсулину, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия и желчнокаменная болезнь.Prevention (obesity and related obesity disorders) refers to the administration of the compounds or compositions of this invention to reduce or maintain the body weight of a subject at risk of obesity. One consequence of the warning may be a decrease in the body weight of the subject at risk of obesity with respect to the body weight of the subject immediately before the administration of the compounds or compositions of this invention. Another consequence of the warning may be to prevent the restoration of body weight that was previously lost as a result of diet, exercise or pharmacotherapy. Another consequence of the warning may be to prevent the likelihood of obesity if treatment is prescribed prior to the onset of obesity in a subject at risk of obesity. Another consequence of the warning may be a decrease in the likelihood and / or severity of obesity-related disorders if treatment is prescribed prior to the onset of obesity in a subject at risk of obesity. Moreover, if treatment of already obese subjects begins, such treatment can prevent the occurrence, progression or severity of obesity-related disorders such as, but not limited to, arteriosclerosis, type II diabetes, polycystic ovarian disease, cardiovascular disease, osteoarthritis , dermatological diseases, hypertension, insulin resistance, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia and gallstone disease.

Относящиеся к ожирению расстройства связаны с ожирением, вызваны им или являются результатом ожирения. Примеры относящихся к ожирению расстройств включают переедание и булимию, гипертензию, диабет, повышенные концентрации инсулина в плазме и устойчивость к инсулину, дислипидемию, гиперлипидемию, рак эндометрия, молочной железы, простаты и толстой кишки, остеоартрит, обструктивные приступы апноэ во сне, желчно-каменную болезнь, камни желчного пузыря, болезнь сердца, аномальные ритмы сердца и аритмию, инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, коронарную болезнь, внезапную смерть, удар, поликистозную болезнь яичников, краниофарингиому, синдром Прадера-Вилли, синдром Фрохлиха, ОН-дефицитных субъектов, малый рост при нормальной фигуре, синдром Тернера и другие патологические состояния, показывающие пониженную метаболическую активность или снижение затрат энергии в состоянии покоя, как процентную долю общей массы без жира, например, у детей с острым лимфобластозным лейкозом. Дополнительными примерами относящихся к ожирению расстройств являются метаболический синдром, известный также как синдром X, синдром устойчивости к инсулину, половая и репродуктивная дисфункция, такая как бесплодие, недоразвитие половой системы (гипогонадизм) у мужчин и избыточное оволосение (гиррсутизм) у женщин, нарушения желудочно-кишечной перистальтики, такие как относящийся к ожирению гастроэзофагиальный рефлюкс, респираторные расстройства, такие как синдром гиповентиляции (пиквикский синдром), сердечно-сосудистые расстройства, воспаление, такое как системное воспаление сосудистой сети, артериосклероз, гиперхолестеринемия, гиперурикемия, боль в нижней части спины, болезнь желчного пузыря, подагра и рак почек. Композиции данного изобретения полезны также для снижения риска вторичных последствий ожирения, такого как риск гипертрофии левого желудочка.Obesity-related disorders are associated with obesity, caused by it, or are the result of obesity. Examples of obesity-related disorders include overeating and bulimia, hypertension, diabetes, elevated plasma insulin concentrations and insulin resistance, dyslipidemia, hyperlipidemia, endometrial, breast, prostate and colon cancer, osteoarthritis, obstructive sleep apnea, gallstone disease, gallbladder stones, heart disease, abnormal heart rhythms and arrhythmia, myocardial infarction, congestive heart failure, coronary disease, sudden death, stroke, polycystic ovary disease, craniophus angioma, Prader-Willi syndrome, Frohlich syndrome, OH-deficient subjects, short stature with a normal figure, Turner syndrome and other pathological conditions showing reduced metabolic activity or reduced energy consumption at rest, as a percentage of the total mass without fat, for example, in children with acute lymphoblastic leukemia. Additional examples of obesity-related disorders are metabolic syndrome, also known as Syndrome X, insulin resistance syndrome, sexual and reproductive dysfunction, such as infertility, underdevelopment of the reproductive system (hypogonadism) in men and excessive hair growth (hirsutism) in women, gastrointestinal disorders intestinal peristalsis, such as obesity-related gastroesophagic reflux, respiratory disorders such as hypoventilation syndrome (Pickwick syndrome), cardiovascular disorders, inflammation, such as systemic inflammation of the vasculature, arteriosclerosis, hypercholesterolemia, hyperuricemia, lower back pain, gall bladder disease, gout, and kidney cancer. The compositions of this invention are also useful for reducing the risk of secondary effects of obesity, such as the risk of left ventricular hypertrophy.

Используемый термин диабет включает как инсулинзависимый сахарный диабет (т.е. ШБМ), известный также как диабет типа I, так и инсулиннезависимый сахарный диабет (т.е. ΝΣΟϋΜ), известный также как диабет типа II). Диабет типа I или инсулинзависимый диабет является результатом абсолютнойThe term diabetes used includes both insulin-dependent diabetes mellitus (i.e., BWM), also known as type I diabetes, and non-insulin-dependent diabetes mellitus (i.e., ΝΣΟϋΜ), also known as type II diabetes). Type I diabetes or insulin-dependent diabetes is the result of absolute

- 12 ^0ΊΊ4Ί недостаточности инсулина, гормона, который регулирует усвоение глюкозы. Диабет типа II или инсулиннезависимый диабет (т.е. инсулиннезависимый сахарный диабет) часто случается у лиц с нормальными или даже повышенными уровнями инсулина и, вероятно, является результатом неспособности тканей соответственно реагировать на инсулин. Большинство страдающих диабетом типа II являются также тучными. Соединения и композиции данного изобретения полезны для лечения диабета и типа I и типа II. Соединения и композиции особенно эффективны для лечения диабета типа II. Соединения и композиции данного изобретения полезны для лечения и/или предупреждения гестационного сахарного диабета.- 12 ^ 0ΊΊ4Ί insulin deficiency, a hormone that regulates glucose uptake. Type II diabetes or non-insulin-dependent diabetes mellitus (i.e., non-insulin-dependent diabetes mellitus) often occurs in individuals with normal or even elevated levels of insulin and is likely to result from the tissue's inability to respond adequately to insulin. Most type II diabetics are also obese. The compounds and compositions of this invention are useful for treating diabetes of both type I and type II. The compounds and compositions are particularly effective in the treatment of type II diabetes. The compounds and compositions of this invention are useful for the treatment and / or prevention of gestational diabetes.

Используемый термин злоупотребления вызывающими зависимость веществами включает зависимость от вещества или злоупотребление им без физиологической зависимости или с приобретенной зависимостью. Веществами, связанными с такими нарушениями, являются алкоголь, амфетамины (или подобные амфетамину вещества), кофеин, гашиш, кокаин, галлюциногены, вдыхаемые вещества, марихуана, никотин, опиоиды, фенциклидин (или подобные фенциклидину соединения), успокоительные снотворные или бензодиазепины и другие (или неизвестные) вещества и сочетания указанных выше.The term abuse of addictive substances as used includes substance abuse or abuse without physiological dependence or with acquired dependence. Substances associated with such disorders are alcohol, amphetamines (or amphetamine-like substances), caffeine, hash, cocaine, hallucinogens, inhaled substances, marijuana, nicotine, opioids, phencyclidine (or phencyclidine-like compounds), sedative hypnotics or benzodiazepines and others ( or unknown) substances and combinations of the above.

В частности, термин злоупотребления вызывающими зависимость веществами включает расстройства при прекращении приема лекарственного средства, такие как алкогольная абстиненция с перцепционными патологическими отклонениями или без них, расстройство сознания при алкогольной абстиненции, амфетаминовая абстиненция, кокаиновая абстиненция, никотиновая абстиненция, опиоидная абстиненция, седативная, гипнотическая или анксиолитическая абстиненция с перцепционными патологическими отклонениями или без них, расстройство сознания при седативной, гипнотической или анксиолитической абстиненции и абстинентные симптомы из-за других веществ. Следует принимать во внимание, что ссылка на лечение никотиновой абстиненции включает лечение симптомов, связанных с прекращением курения.In particular, the term abuse of addictive substances includes drug withdrawal disorders, such as alcohol withdrawal with or without perceptual abnormalities, consciousness disorder with alcohol withdrawal, amphetamine withdrawal, cocaine withdrawal, nicotine withdrawal, opioid withdrawal, sedative, hypnotic anxiolytic withdrawal with or without perceptual abnormalities, impaired consciousness during sed tive, hypnotic or anxiolytic withdrawal and withdrawal symptoms due to other substances. It should be noted that reference to the treatment of nicotine withdrawal includes treatment for symptoms associated with smoking cessation.

Другие злоупотребления вызывающими зависимость веществами включают вызванное веществом беспокойное состояние во время приступа абстиненции, вызванное веществом нарушение сознания во время приступа абстиненции и вызванное веществом нарушение сна во время приступа абстиненции.Other abuses of addictive substances include substance-induced restlessness during a withdrawal episode, substance-induced disturbance of consciousness during an withdrawal episode, and substance-induced sleep disturbance during an withdrawal episode.

Следует принимать во внимание, что комбинация обычного антипсихотического лекарственного средства с модулятором рецептора СВ 1 может обеспечить улучшенный эффект при лечении мании. Такая комбинация, как предполагается, могла бы обеспечить быстрое начало действия для лечения маниакального эпизода, давая тем самым возможность предписания как необходимой основы. Более того, такая комбинация может позволить уменьшить используемую дозу антипсихотического средства без ухудшения эффективности антипсихотического средства, снижая тем самым риск вредных побочных эффектов. И еще одна выгода от такой комбинации в том, что благодаря действию модулятора рецептора СВ1, вредные побочные эффекты, вызываемые антипсихотическим средством, такие как острая дистония, дискинезия, акатезия и тремор, могут быть уменьшены или предотвращены.It should be noted that the combination of a conventional antipsychotic drug with a CB 1 receptor modulator can provide an improved effect in the treatment of mania. Such a combination is supposed to provide a quick onset of action for the treatment of a manic episode, thereby giving the possibility of prescribing as a necessary basis. Moreover, such a combination can reduce the used dose of an antipsychotic without compromising the effectiveness of the antipsychotic, thereby reducing the risk of harmful side effects. And another benefit of this combination is that, thanks to the action of the CB1 receptor modulator, harmful side effects caused by an antipsychotic, such as acute dystonia, dyskinesia, akatesia and tremor, can be reduced or prevented.

Данное изобретение относится также к способу лечения или предупреждения мании, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении или при риске развития мании, такого количества модулятора рецептора СВ1 и такого количества антипсихотического средства, что они вместе будут давать эффективное облегчение.The present invention also relates to a method for treating or preventing mania, which comprises administering to a patient in need of such treatment or at risk of developing mania, such an amount of CB1 receptor modulator and so many antipsychotics that together provide effective relief.

Следует принимать во внимание, что модулятор рецептора СВ1 и антипсихотическое средство могут быть представлены как комбинированный препарат для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении или предотвращении мании.It should be borne in mind that the CB1 receptor modulator and antipsychotic agent can be presented as a combined preparation for simultaneous, separate or sequential use in the treatment or prevention of mania.

Следует принимать во внимание, что при использовании комбинации данного изобретения модулятор рецептора СВ1 и антипсихотическое средство могут находиться в одном и том же фармацевтически приемлемом носителе и, следовательно, могут быть введены одновременно. Они могут быть в раздельных фармацевтических носителях, таких как обычные дозированные формы для перорального введения, которые могут быть введены одновременно. Термин комбинация относится также к случаю, когда соединения предоставляются в отдельных дозированных формах и вводятся последовательно. Следовательно, например, антипсихотическое средство может быть введено в виде таблетки и затем, в пределах рационального периода времени, модулятор рецептора СВ1 может быть введен или перорально, как дозированная форма для перорального введения, такая как таблетка, или в виде быстрорастворимой дозированной формы для перорального введения. Быстрорастворимая композиция для перорального введения означает форму для перорального введения, которая при помещении на язык пациента растворяется в течение около 10 с.It will be appreciated that when using a combination of the present invention, the CB1 receptor modulator and antipsychotic agent may be in the same pharmaceutically acceptable carrier and, therefore, may be administered simultaneously. They can be in separate pharmaceutical carriers, such as conventional dosage forms for oral administration, which can be administered simultaneously. The term combination also refers to the case when the compounds are provided in separate dosage forms and are administered sequentially. Therefore, for example, an antipsychotic agent can be administered in the form of a tablet and then, within a rational period of time, the CB1 receptor modulator can be administered either orally, as an oral dosage form, such as a tablet, or as a quick-dissolving oral dosage form . An instant composition for oral administration means an oral administration form that, when placed on the patient’s tongue, dissolves within about 10 seconds.

Следует принимать во внимание, что комбинация обычного антипсихотического лекарственного средства с модулятором рецептора СВ1 может обеспечить улучшенный эффект при лечении шизофренических расстройств. Такая комбинация, как предполагается, могла бы обеспечить быстрое начало действия для лечения шизофренических симптомов, давая тем самым возможность предписания как необходимой основы. Более того, такая комбинация может позволить уменьшить используемую дозу средства ЦНС без ухудшения эффективности антипсихотического средства, тем самым сводя к минимуму риск вредных побочных эффектов. Еще одна выгода от такой комбинации в том, что благодаря действию модулятора рецептора СВ1, вредные побочные эффекты, вызываемые антипсихотическим средством, такие как острая дистония, дискинезия, акатезия и тремор, могут быть уменьшены или предотвращены.It should be appreciated that the combination of a conventional antipsychotic drug with a CB1 receptor modulator can provide an improved effect in the treatment of schizophrenic disorders. Such a combination is thought to provide a rapid onset of action for the treatment of schizophrenic symptoms, thereby giving the possibility of prescribing as a necessary basis. Moreover, such a combination can reduce the used dose of the central nervous system without sacrificing the effectiveness of the antipsychotic, thereby minimizing the risk of harmful side effects. Another benefit of this combination is that due to the action of the CB1 receptor modulator, harmful side effects caused by an antipsychotic, such as acute dystonia, dyskinesia, akathia and tremor, can be reduced or prevented.

- 13 007747- 13 007747

Следует принимать во внимание, что комбинация обычного антипсихотического лекарственного средства с модулятором рецептора СВ1 может обеспечить улучшенный эффект при лечении астмы.It should be appreciated that a combination of a conventional antipsychotic drug with a CB1 receptor modulator can provide an improved effect in the treatment of asthma.

Так, согласно дополнительному аспекту данного изобретения, предложено применение модулятора рецептора СВ1 и антиастматического средства для производства лекарственного средства для лечения или профилактики астмы.Thus, according to a further aspect of the present invention, there is provided the use of a CB1 receptor modulator and anti-asthma agent for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of asthma.

Данное изобретение относится также к способу лечения или предупреждения астмы, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, таких количеств соединения данного изобретения и антипсихотического средства, что они вместе будут давать эффективное облегчение.The present invention also relates to a method for treating or preventing asthma, which comprises administering to a patient in need of such treatment such amounts of a compound of the present invention and an antipsychotic agent that together provide effective relief.

Способ лечения данного изобретения включает способ модуляции рецептора СВ1 и лечения опосредуемых рецептором СВ1 заболеваний введением пациенту, нуждающемуся в таком лечении, нетоксичного терапевтически эффективного количества соединения данного изобретения, которое селективно антагонизирует рецептор СВ1 преимущественно по отношению к другим рецепторам СВ или связанным с белком О рецепторам.A method of treating this invention includes a method of modulating CB1 receptor and treating CB1 receptor-mediated diseases by administering to a patient in need of such treatment a non-toxic therapeutically effective amount of a compound of this invention that selectively antagonizes the CB1 receptor predominantly with respect to other CB receptors or protein O-linked receptors.

Термин терапевтически эффективное количество означает количество соединения структурной формулы I, которое будет вызывать биологическую или лечебную ответную реакцию ткани, системы, животного или человека, к которой стремится исследователь, ветеринар, врач или другой клиницист, которая включает облегчение симптомов расстройства, которое лечат. Новые способы лечения данного изобретения предназначены для расстройств, известных специалистам в данной области. Термин млекопитающее включает человека.The term “therapeutically effective amount” means the amount of a compound of structural formula I that will elicit a biological or therapeutic response from a tissue, system, animal or human that a researcher, veterinarian, doctor or other clinician seeks to relieve the symptoms of the disorder being treated. New methods of treatment of the present invention are intended for disorders known to specialists in this field. The term mammal includes humans.

Аббревиатуры, используемые на следующих схемах и в примерах: вод.: водный; АР1-Е8: ионизация-электроспрей при атмосферном давлении (термин масс-спектрометрии); (ΌΜΕ): диметилформамид; ДМСО (ΌΜ8Θ): диметилсульфоксид; БОС: гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида; ЕРА: этиленполиакриламид (пластик); ЕЮАс: этилацетат; ч: часы; Нех: гексан; ΗΘΒΐ: 1-гидроксибензотриазол; ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография; ВЭЖХ/МС: высокоэффективная жидкостная хроматография/масс-спектр; в вакууме: испарение на роторном испарителе; 1РАС: изопропилацетат; ΚΗΜΌ8: гексаметилдисилазид калия; ЖХ: жидкостная хроматография; ЖХ/МС, ЖХ-МС: жидкостная хроматография-масс-спектр; М: молярный; Ме: метил; МеОН: метанол; ммоль: миллимоль; МС: масс-спектр; н.: нормальный; ΝαΗΜΌδ: гексаметилдисилазид натрия; ЯМР: ядерный магнитный резонанс; РуВОР: гексафторфосфат (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфония; В1: время удерживания; кт или КТ: комнатная температура; ТЕА: трифторуксусная кислота; ТГФ (ТНЕ): тетрагидрофуран; ТСХ: тонкослойная хроматография.Abbreviations used in the following diagrams and examples: water: water; AP1-E8: ionization-electrospray at atmospheric pressure (term mass spectrometry); (ΌΜΕ): dimethylformamide; DMSO (ΌΜ8Θ): dimethyl sulfoxide; BOS: 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride; EPA: ethylene polyacrylamide (plastic); ESAc: ethyl acetate; h: hours; Nech: hexane; ΗΘΒΐ: 1-hydroxybenzotriazole; HPLC: high performance liquid chromatography; HPLC / MS: high performance liquid chromatography / mass spectrum; in vacuum: rotary evaporation; 1RAC: isopropyl acetate; ΚΗΜΌ8: potassium hexamethyldisilazide; LC: liquid chromatography; LC / MS, LC-MS: liquid chromatography-mass spectrum; M: molar; Me: methyl; MeOH: methanol; mmol: millimol; MS: mass spectrum; N .: normal; ΝαΗΜΌδ: sodium hexamethyldisilazide; NMR: nuclear magnetic resonance; RuVOR: hexafluorophosphate (benzotriazol-1-yloxy) tripyrrolidinophosphonium; B 1 : retention time; CT or CT: room temperature; TEM: trifluoroacetic acid; THF (THE): tetrahydrofuran; TLC: thin layer chromatography.

Соединения данного изобретения могут быть получены методиками, поясняемыми на сопровож дающих схемах и в примерах.The compounds of this invention can be prepared by the methods explained in the accompanying schemes and examples.

Схема 1Scheme 1

ЕРС, НОВТ, РМ80 г ЕРС, НОВТ, РМ80 g

Пиридин, РМАР,СРС13, ч при 20-25°С затем 14 ч при 65°С в3 оPyridine, РМАР, СРС1 3 , h at 20-25 ° С then 14 h at 65 ° С at 3 о

На схеме 1 соответственно замещенный амин А подвергают взаимодействию с карбоновой кислотой В в обычных условиях образования амидной связи для получения акриламида С. Для пояснения изобретения приведены следующие примеры. Эти примеры не ограничивают изобретение. Они предназначены только для подтверждения способа осуществления изобретения на практике. Специалисты в данной области могут найти другие способы практического применения изобретения, которые очевидны для них. Однако эти способы также рассматриваются, как входящие в объем данного изобретения.In Scheme 1, an appropriately substituted amine A is reacted with a carboxylic acid B under normal amide bond formation conditions to produce acrylamide C. The following examples are provided to explain the invention. These examples do not limit the invention. They are intended only to confirm the practice of the invention. Specialists in this field can find other methods of practical application of the invention that are obvious to them. However, these methods are also contemplated as being within the scope of this invention.

Общие методики.General techniques.

Анализы ЖХ/МС проводят с помощью масс-спектрометра ΜIСВОΜΑ88 ΖΜΌ, связанного с комплектом для ВЭЖХ ΑΘΙΕΕΝΤ 1100 с колонкой ΥΜС 0Ό8 4,бх50 мм, элюируемой при 2,5 мл/мин с градиентом растворителя от 10 до 95% В в течение 4,5 мин, затем в течение 0,5 мин при 95% В: растворитель А=0,0б% ТЕА в воде; растворитель В=0,05% ТЕА в ацетонитриле. Спектр 1Н-ЯМР получают на спектрометре 500 МГц УАКЛАН в СРС13 или СР3ОР, как указано, и химические сдвиги представляют как δ, используя пик растворителя в качестве сравнения, и константы взаимодействия представляют в Герцах (Гц).LC / MS analyzes were performed using a СIСВОΜΑ88 масс mass spectrometer connected to an HPLC ΑΘΙΕΕΝΤ 1100 kit with a ΥΜС 0Ό8 4 column, bx50 mm, eluting at 2.5 ml / min with a solvent gradient of 10 to 95% V for 4, 5 min, then for 0.5 min at 95% B: solvent A = 0.0b% TEM in water; solvent B = 0.05% TEA in acetonitrile. Spectrum 1 H-NMR is obtained on a 500 MHz UCLAN spectrometer in CPC1 3 or CP 3 OP, as indicated, and chemical shifts are represented as δ using a solvent peak as a comparison, and the interaction constants are in Hertz (Hz).

Справочный пример 1. Гидрохлорид Н-[2,3-бис(4-хлорфенил)-1-метилпропил]амина.Reference Example 1. H- [2,3-bis (4-chlorophenyl) -1-methylpropyl] amine hydrochloride.

- 14 007747- 14 007747

Получение двух диастереомеров (альфа и бета) гидрохлорида П-[2,3-бис(4-хлорфенил)-1-метилпропил]амина было описано (Зсйикг, Е.М., е! а1., I. Меб СЬет. 1967, 10, 717).The preparation of two diastereomers (alpha and beta) of P- [2,3-bis (4-chlorophenyl) -1-methylpropyl] amine hydrochloride has been described (Zsikg, E.M., e! A1., I. Meb Szet. 1967, 10, 717).

Диастереомер α:Diastereomer α:

ЖХ-МС: вычислено для С16Н17С12П 293, найдено т/е 294 (М+Н)+ (время удерживания 2,5 мин).LC-MS: calculated for C 16 H 17 Cl 1 P 2 293, found t / e 294 (M + H) + (retention time 2.5 min).

Диастереомер β:Diastereomer β:

ЖХ-МС: вычислено для С16Н17С12П 293, найдено т/е 294 (М+Н)+ (время удерживания 2,2 мин). Справочный пример 2. Гидрохлорид 2-амино-4-(4-хлорфенил)-3-фенилбутана.LC-MS: calculated for C 16 H 17 C1 1 P 2 293, found t / e 294 (M + H) + (retention time 2.2 min). Reference Example 2. 2-amino-4- (4-chlorophenyl) -3-phenylbutane hydrochloride.

Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной в справочном примере 1.The title compound was prepared according to the procedure described in Reference Example 1.

Диастереомер α:Diastereomer α:

ЖХ-мС: вычислено для С16Н18СШ 259, найдено т/е 260 (М+Н)+ (2,3 мин).LC-MS: calculated for C 16 H 18 SC 259, found t / e 260 (M + H) + (2.3 min).

Диастереомер β:Diastereomer β:

ЖХ-мС: вычислено для С16Н18СШ 259, найдено т/е 260 (М+Н)+ (2,2 мин).LC-MS: calculated for C 16 H 18 SC 259, found t / e 260 (M + H) + (2.2 min).

Справочный пример 3. Гидрохлорид П-[3-(4-хлорфенил)-2-фенил-1-метилпропил]амина (диастереомер α).Reference Example 3. P- [3- (4-chlorophenyl) -2-phenyl-1-methylpropyl] amine hydrochloride (α diastereomer).

Стадия А. Метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-2-фенилпропановой кислоты.Stage A. 3- (4-Chlorophenyl) -2-phenylpropanoic acid methyl ester.

К раствору метилфенилацетата (12 г, 80 ммоль) и 4-хлорбензилбромида (16 г, 80 ммоль) в 250 мл безводного ТГФ при -78°С добавляют гексаметилдисилазид натрия (1М в ТГФ, 80 мл, 80 ммоль) (гексаметилдисилазид калия в толуоле может быть использован с подобными результатами). Реакционной смеси дают нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Летучие вещества удаляют на роторном испарителе и полученную смесь распределяют между насыщенным хлоридом аммония (200 мл) и ЕЮАс (200 мл). Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют ЕЮАс (2x200 мл). Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха, получая указанное в заголовке соединение.Sodium hexamethyldisilazide (1M in THF, 80 ml, 80 mmol) (potassium hexamethyldisilazide in toluene) is added to a solution of methyl phenyl acetate (12 g, 80 mmol) and 4-chlorobenzyl bromide (16 g, 80 mmol) in anhydrous THF at -78 ° C. can be used with similar results). The reaction mixture was allowed to warm to room temperature overnight. Volatiles were removed on a rotary evaporator and the resulting mixture was partitioned between saturated ammonium chloride (200 ml) and EyAc (200 ml). The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with EyAc (2x200 ml). The combined organic extracts were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness to afford the title compound.

1Н ЯМР (500 МГц, СО3ОО): δ 7,36-7,10 (м, 9Н), 3,81 (дд, 1Н), 3,52 (с, 3Н), 3,36 (дд, 1Н), 3,02 (дд, 1Н). 1 H NMR (500 MHz, CO 3 O): δ 7.36-7.10 (m, 9H), 3.81 (dd, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.36 (dd, 1H), 3.02 (dd, 1H).

Стадия В. 3-(4-Хлорфенил)-2-фенилпропановая кислота.Stage B. 3- (4-Chlorophenyl) -2-phenylpropanoic acid.

К смеси метил-3-(4-хлорфенил)-2-фенилпропионата (стадия А, 20 г, 74 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) и воды (100 мл) добавляют моногидрат гидроксида лития (8,8 г, 0,21 моль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 дней летучие вещества удаляют концентрированием на роторном испарителе и остаток распределяют между водой (300 мл) и смесью гексан/простой эфир (1:1, 200 мл). Водный слой отделяют, подкисляют до рН=2-3 и экстрагируют ЕЮАс (2x200 мл). Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха, получая указанное в заголовке соединение.To a mixture of methyl 3- (4-chlorophenyl) -2-phenylpropionate (step A, 20 g, 74 mmol) in acetonitrile (100 ml) and water (100 ml), lithium hydroxide monohydrate (8.8 g, 0.21) mole). After stirring at room temperature for 3 days, the volatiles were removed by concentration on a rotary evaporator and the residue was partitioned between water (300 ml) and hexane / ether (1: 1, 200 ml). The aqueous layer was separated, acidified to pH = 2-3 and extracted with EJAc (2x200 ml). The combined organic extracts were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness to afford the title compound.

1Н ЯМР (500 МГц, СОЮ1Т): δ 7,34-7,10 (м, 9Н), 3,82 (дд, 1Н), 3,36 (дд, 1Н), 2,98 (дд, 1Н). 1 H NMR (500 MHz, SOYU1T): δ 7.34-7.10 (m, 9H), 3.82 (dd, 1H), 3.36 (dd, 1H), 2.98 (dd, 1H) .

Стадия С. П-Метокси-П-метил-3-(4-хлорфенил)-2-фенилпропанамид.Step C. P-Methoxy-P-methyl-3- (4-chlorophenyl) -2-phenylpropanamide.

К раствору 3-(4-хлорфенил)-2-фенилпропионовой кислоты (стадия В, 14 г, 55 ммоль) в СН2С12 (125 мл) при 0°С добавляют диметилформамид (50 мкл) и оксалилхлорид (14 г, 0,11 моль) по каплям. Реакционной смеси дают нагреваться до комнатной температуры в течение ночи и концентрируют досуха, получая неочищенный ацилхлорид, который используют без дальнейшей очистки. Так, к раствору ацилхлорида в СН2С12 (250 мл) добавляют гидрохлорид Ν-метокси-П-метиламина (11 г, 0,11 моль) и триэтиламин (высушенный над активированными молекулярными ситами, 30 мл, 0,22 моль) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 ч реакционную смесь разбавляют простым эфиром (500 мл) и затем промывают водой, разбавленным водным гидросульфатом натрия и насыщенным раствором соли, сушат над безводным М§8О4, фильтруют и концентрируют досуха, получая неочищенный продукт, который используют без дальнейшей очистки.To a solution of 3- (4-chlorophenyl) -2-phenylpropionic acid (stage B, 14 g, 55 mmol) in CH 2 Cl 2 (125 ml) at 0 ° C, dimethylformamide (50 μl) and oxalyl chloride (14 g, 0 , 11 mol) dropwise. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature overnight and concentrated to dryness to give crude acyl chloride, which was used without further purification. Thus, Ν-methoxy-P-methylamine hydrochloride (11 g, 0.11 mol) and triethylamine (dried over activated molecular sieves, 30 ml, 0.22 mol) are added to a solution of acyl chloride in CH 2 Cl 2 (250 ml) at 0 ° C. After stirring at room temperature for 4 hours, the reaction mixture was diluted with ether (500 ml) and then washed with water, dilute aqueous sodium hydrogen sulfate and brine, dried over anhydrous Mg 8 O 4 , filtered and concentrated to dryness to give a crude product, which used without further purification.

1Н ЯМР (500 МГц, СОэОО): δ 7,4-7,1 (м, 9Н), 4,38 (уш., 1Н), 3,48 (с, 3Н), 3,35 (дд, 1Н), 3,10 (с, 3Н), 2,92 (дд, 1Н). 1 H NMR (500 MHz, SOeOO): δ 7.4-7.1 (m, 9H), 4.38 (br, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.35 (dd, 1H ), 3.10 (s, 3H), 2.92 (dd, 1H).

ЖХ-М8: т/е 304 (3,6 мин).LC-M8: t / e 304 (3.6 min).

- 15 007747- 15 007747

Стадия Ώ. 4-(4-Хлорфенил)-3-фенил-2-бутанон.Stage Ώ. 4- (4-Chlorophenyl) -3-phenyl-2-butanone.

К раствору Ы-метокси-Ы-метил-3-(4-хлорфенил)-2-фенилпропанамида (стадия С, 16 г, 53 ммоль, высушенному азеотропной перегонкой с толуолом) в безводном ТГФ (200 мл) при 0°С добавляют метилбромид магния (3М в простом эфире, 35 мл, 0,11 моль). После перемешивания при 0°С в течение 2 ч реакцию гасят МеОН (5 мл) и 2М хлористо-водородной кислотой (50 мл). Летучие вещества удаляют концентрированием на роторном испарителе и остаток распределяют между насыщенным хлоридом аммония (200 мл) и простым эфиром (200 мл). Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют простым эфиром (2x200 мл). Объединенные органические экстракты сушат над безводным М§8О4, фильтруют и концентрируют досуха, получая указанное в заголовке соединение, которое используют без дальнейшей очистки.To a solution of Y-methoxy-Y-methyl-3- (4-chlorophenyl) -2-phenylpropanamide (stage C, 16 g, 53 mmol, dried by azeotropic distillation with toluene) in anhydrous THF (200 ml) at 0 ° C, methyl bromide is added magnesium (3M in ether, 35 ml, 0.11 mol). After stirring at 0 ° C for 2 h, the reaction was quenched with MeOH (5 ml) and 2M hydrochloric acid (50 ml). Volatiles were removed by concentration on a rotary evaporator and the residue was partitioned between saturated ammonium chloride (200 ml) and ether (200 ml). The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with ether (2x200 ml). The combined organic extracts were dried over anhydrous Mg 8 O 4 , filtered and concentrated to dryness to afford the title compound, which was used without further purification.

1Н ЯМР (500 МГц, СОзОО): δ 7,45-7,02 (м, 9Н), 4,08 (дд, 1н), 3,34 (дд, 1Н), 2,90 (дд, 1Н), 2,03 (с, 3Н). Стадия Е. 4-(4-Хлорфенил)-3-фенил-2-бутанол. 1 H NMR (500 MHz, SOzOO): δ 7.45-7.02 (m, 9H), 4.08 (dd, 1H), 3.34 (dd, 1H), 2.90 (dd, 1H) 2.03 (s, 3H). Step E. 4- (4-Chlorophenyl) -3-phenyl-2-butanol.

К раствору 4-(4-хлорфенил)-3-фенил-2-бутанона (стадия Ώ, 13 г, 50 ммоль) в МеОН (100 мл) при 0°С добавляют боргидрид натрия (3,8 г, 100 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 30 мин реакцию гасят добавлением 2М хлористо-водородной кислоты (50 мл). Летучие вещества удаляют концентрированием на роторном испарителе и остаток распределяют между водой (100 мл) и ЕЮАс (200 мл). Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют ЕЮАс (2x200 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха, получая неочищенный продукт, который очищают колоночной флэшхроматографией на силикагеле, элюируют 10% ЕЮАс в гексане, получая чистый быстрее элюируемый изомер и смесь, содержащую как быстрее элюируемый изомер, так и медленнее элюируемый изомер.To a solution of 4- (4-chlorophenyl) -3-phenyl-2-butanone (step Ώ, 13 g, 50 mmol) in MeOH (100 ml) at 0 ° C, sodium borohydride (3.8 g, 100 mmol) was added. After stirring at 0 ° C for 30 minutes, the reaction was quenched by the addition of 2M hydrochloric acid (50 ml). Volatiles were removed by concentration on a rotary evaporator and the residue was partitioned between water (100 ml) and EyAc (200 ml). The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with EyAc (2x200 ml). The combined organic extracts were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness to give a crude product, which was purified by flash column chromatography on silica gel, eluting with 10% EJAc in hexane to give a pure eluting isomer and a mixture containing the faster eluting isomer and slower eluting isomer.

Быстрее элюируемый изомер:Faster Eluting Isomer:

1Н ЯМР (500 МГц, СО3ОО): δ 7,25-7,00 (м, 9Н), 4,00 (м, 1Н), 3,15 (м, 1Н), 2,97 (м, 1Н), 2,85 (м, 1Н), 1,10 (д, 3Н). 1 H NMR (500 MHz, CO 3 O): δ 7.25-7.00 (m, 9H), 4.00 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 1.10 (d, 3H).

Стадия Т. 4-(4-Хлорфенил)-2-метансульфонилокси-3-фенилбутан.Step T. 4- (4-Chlorophenyl) -2-methanesulfonyloxy-3-phenylbutane.

К раствору 4-(4-хлорфенил)-3-фенил-2-бутанола (стадия Е, быстрее элюируемый изомер, 9,0 г, 34 ммоль) в ЕЮАс (100 мл) при 0°С добавляют триэтиламин (высушенный над активированными молекулярными ситами, 5,8 мл, 42 ммоль) и метансульфонилхлорид (3,0 мл, 38 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 30 мин реакцию гасят добавлением насыщенного водного бикарбоната натрия (100 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч органический слой отделяют, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха, получая указанное в заголовке соединение, которое используют без дополнительной очистки.To a solution of 4- (4-chlorophenyl) -3-phenyl-2-butanol (step E, the more rapidly eluting isomer, 9.0 g, 34 mmol) in ESAc (100 ml) at 0 ° C, triethylamine (dried over activated molecular sieves, 5.8 ml, 42 mmol) and methanesulfonyl chloride (3.0 ml, 38 mmol). After stirring at 0 ° C for 30 minutes, the reaction was quenched by the addition of saturated aqueous sodium bicarbonate (100 ml). After stirring at room temperature for 1 h, the organic layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness to give the title compound, which was used without further purification.

1Н ЯМР (500 МГц, СО3ОО): δ 7,3-7,0 (м, 9Н), 5,05 (м, 1Н), 3,2-3,0 (м, 3Н), 2,80 (с, 3Н), 1,40 (д, 3Н). Стадия О. 2-Азидо-4-(4-хлорфенил)-3-фенилбутан. 1 H NMR (500 MHz, CO3OO): δ 7.3-7.0 (m, 9H), 5.05 (m, 1H), 3.2-3.0 (m, 3H), 2.80 ( s, 3H), 1.40 (d, 3H). Stage O. 2-Azido-4- (4-chlorophenyl) -3-phenylbutane.

К раствору 4-(4-хлорфенил)-2-метансульфонилокси-3-фенилбутана (стадия Т, 12 г, 34 ммоль) в ДМФА (50 мл) добавляют азид натрия (11 г, 0,17 моль). После перемешивания при 120°С в течение 1 ч реакционную смесь выливают в воду (200 мл) и продукт экстрагируют простым эфиром (2x100 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой, сушат над М§804, фильтруют и концентрируют досуха и остаток очищают на колонке силикагеля, элюируя гексаном, получая указанное в заголовке соединение.To a solution of 4- (4-chlorophenyl) -2-methanesulfonyloxy-3-phenylbutane (step T, 12 g, 34 mmol) in DMF (50 ml) was added sodium azide (11 g, 0.17 mol). After stirring at 120 ° C. for 1 h, the reaction mixture was poured into water (200 ml) and the product was extracted with ether (2x100 ml). The combined organic extracts were washed with water, dried over Mg80 4 , filtered and concentrated to dryness and the residue was purified on a silica gel column, eluting with hexane, to give the title compound.

Стадия Н. 2-(Ы-трет-Бутоксикарбонил)амино-4-(4-хлорфенил)-3-фенилбутан.Step N. 2- (Y-tert-Butoxycarbonyl) amino-4- (4-chlorophenyl) -3-phenylbutane.

К раствору 2-азидо-4-(4-хлорфенил)-3-фенилбутана (стадия О, 7,0 г, 24 ммоль) в ЕЮАс (150 мл) добавляют ди(трет-бутил)дикарбонат (8,0 г, 37 ммоль) и диоксид платины (0,50 г, 2,2 ммоль). Смесь дегазируют и наполняют водородом из баллона. После перемешивания в течение 1 дня реакционную смесь фильтруют через диатомовую землю СЕБ1ТЕ и фильтрат концентрируют, получая неочищенный продукт, который загрязнен некоторым количеством непрореагировавшего ди(трет-бутил)дикарбоната.To a solution of 2-azido-4- (4-chlorophenyl) -3-phenylbutane (step O, 7.0 g, 24 mmol) in ESAc (150 ml) was added di (tert-butyl) dicarbonate (8.0 g, 37 mmol) and platinum dioxide (0.50 g, 2.2 mmol). The mixture is degassed and filled with hydrogen from a cylinder. After stirring for 1 day, the reaction mixture was filtered through CEB1TE diatomaceous earth and the filtrate was concentrated to give a crude product that was contaminated with some unreacted di (tert-butyl) dicarbonate.

1Н ЯМР (500 МГц, СО3ОО): δ 7,25-6,88 (м, 9Н), 3,89 (м, 1Н), 3,20 (м, 1Н), 2,86-2,77 (м, 2Н), 1,54 (с, 9Н), 0,92 (д, 3Н). 1 H NMR (500 MHz, CO 3 O): δ 7.25-6.88 (m, 9H), 3.89 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.86-2, 77 (m, 2H), 1.54 (s, 9H), 0.92 (d, 3H).

Стадия I. Гидрохлорид Ы-[3-(4-хлорфенил)-2-фенил-1-метилпропил] амина (диастереомер α).Stage I. Y- [3- (4-chlorophenyl) -2-phenyl-1-methylpropyl] amine hydrochloride (diastereomer α).

2-(Ы-трет-Бутоксикарбонил)амино-4-(4-хлорфенил)-3-фенилбутан (стадия Н, 7,0 г, 24 ммоль) обрабатывают насыщенным раствором хлористого водорода в ЕЮАс (100 мл) при комнатной температуре в течение 30 мин (4М хлорид водорода в диоксане может быть использован с подобными результатами). Смесь концентрирует досуха, получая указанное в заголовке соединение.2- (L-tert-Butoxycarbonyl) amino-4- (4-chlorophenyl) -3-phenylbutane (step H, 7.0 g, 24 mmol) is treated with a saturated solution of hydrogen chloride in EJAc (100 ml) at room temperature for 30 min (4M hydrogen chloride in dioxane can be used with similar results). The mixture was concentrated to dryness to afford the title compound.

1Н ЯМР (500 МГц, СО3ОО): δ 7,35-6,98 (м, 9Н), 3,62 (м, 1Н), 3,20 (дд, 1Н), 3,05 (м, 1Н), 2,98 (дд, 1Н), 1,19 (д, 3Н). 1 H NMR (500 MHz, CO 3 O): δ 7.35-6.98 (m, 9H), 3.62 (m, 1H), 3.20 (dd, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.98 (dd, 1H), 1.19 (d, 3H).

ЖХ-МС: т/е 260 (М+Н)+ (2,3 мин).LC-MS: t / e 260 (M + H) + (2.3 min).

Справочный пример 4. Гидрохлорид Ы-[3-(4-хлорфенил)-2(8)-фенил-1(8)-метилпропил]амина.Reference Example 4. Y- [3- (4-chlorophenyl) -2 (8) -phenyl-1 (8) -methylpropyl] amine hydrochloride.

- 16 007747- 16 007747

Стадия А. 4-(4-Хлорфенил)-3(8)-фенил-2(К)-бутанол.Stage A. 4- (4-Chlorophenyl) -3 (8) -phenyl-2 (K) -butanol.

Навеску магния (20 г, 0,82 моль) активируют перемешиванием в атмосфере азота в течение 12 ч и добавляют безводный простой эфир (100 мл), чтобы покрыть твердое вещество. Смесь охлаждают до 0°С и добавляют по каплям 4-хлорбензилхлорид (40 г, 0,25 ммоль) в 400 мл безводного простого эфира. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч пробу указанного раствора (32 мл) добавляют с помощью шприца при 0°С к (1К,2К)-1-фенилпропиленоксиду (1,0 г, 7,5 ммоль) в 100 мл простого эфира. После перемешивания при 0°С в течение 2 ч реакцию гасят добавлением насыщенного водного хлорида аммония (100 мл). Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют простым эфиром (2x100 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным М§804, фильтруют и концентрируют досуха и остаток очищают колоночной флэшхроматографией на силикагеле, элюируя градиентом от гексана до 15% ЕЮАс в гексане, получая указанное в заголовке соединение.A portion of magnesium (20 g, 0.82 mol) was activated by stirring under nitrogen for 12 hours and anhydrous ether (100 ml) was added to coat the solid. The mixture was cooled to 0 ° C. and 4-chlorobenzyl chloride (40 g, 0.25 mmol) in 400 ml of anhydrous ether was added dropwise. After stirring at room temperature for 1 h, a sample of the solution (32 ml) was added via syringe at 0 ° C to (1K, 2K) -1-phenylpropylene oxide (1.0 g, 7.5 mmol) in 100 ml of ether . After stirring at 0 ° C for 2 hours, the reaction was quenched by the addition of saturated aqueous ammonium chloride (100 ml). The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with ether (2x100 ml). The combined organic extracts were washed with brine, dried over anhydrous Mg80 4 , filtered and concentrated to dryness, and the residue was purified by flash column chromatography on silica gel, eluting with a gradient of hexane to 15% EluAc in hexane to give the title compound.

1Н ЯМР (500 МГц, СШЮ): δ 7,28-7,02 (м, 9Н), 4,01 (м, 1Н), 3,14 (дд, 1Н), 2,97 (дд, 1Н), 2,85 (м, 1Н), 1,12 (д, 3Н). 1 H NMR (500 MHz, SSH): δ 7.28-7.02 (m, 9H), 4.01 (m, 1H), 3.14 (dd, 1H), 2.97 (dd, 1H) 2.85 (m, 1H); 1.12 (d, 3H).

Стадия В. Гидрохлорид И-[3-(4-хлорфенил)-2(8)-фенил-1(8)-метилпропил]амина.Stage B. Hydrochloride of I- [3- (4-chlorophenyl) -2 (8) -phenyl-1 (8) -methylpropyl] amine.

Продукт стадии А (4-(4-хлорфенил)-3(8)-фенил-2(К)-бутанол (1,8 г, 7,0 ммоль) превращают в указанное в заголовке соединение, следуя стадиям, описанным в справочном примере 3, стадии Ρ-Σ, за исключением того, что хлорид водорода в диоксане (4 М) используют вместо хлористого водорода в ЕЮАс.The product of step A (4- (4-chlorophenyl) -3 (8) -phenyl-2 (K) -butanol (1.8 g, 7.0 mmol) was converted to the title compound following the steps described in the reference example 3, steps Ρ-Σ, except that the hydrogen chloride in dioxane (4 M) is used instead of the hydrogen chloride in EJAc.

1Н ЯМР (500 МГц, СШЮ): δ 7,35-6,98 (м, 9Н), 3,62 (м, 1Н), 3,20 (дд, 1Н), 3,05 (м, 1Н), 2,98 (дд, 1Н), 1,19 (д, 3Н). 1 H NMR (500 MHz, SSH): δ 7.35-6.98 (m, 9H), 3.62 (m, 1H), 3.20 (dd, 1H), 3.05 (m, 1H) 2.98 (dd, 1H); 1.19 (d, 3H).

ЖХ-МС: т/е 260 (М+Н)+ (2,3 мин).LC-MS: t / e 260 (M + H) + (2.3 min).

Справочный пример 5. Гидрохлорид И-[3-(4-хлорфенил)-2-(3-пиридил)-1-метилпропил]амина (смесь диастереомеров α/β 10:1).Reference example 5. Hydrochloride of I- [3- (4-chlorophenyl) -2- (3-pyridyl) -1-methylpropyl] amine (mixture of diastereomers α / β 10: 1).

Стадия А. 4-(4-Хлорфенил)-3-пиридил-2-бутанон.Stage A. 4- (4-Chlorophenyl) -3-pyridyl-2-butanone.

К раствору гидрохлорида 3-пиридилацетона (Ш1Ьаи0, уап бег V. Кес1. Тгау. СЫт. Рауз-Ваз. 1952, 71, 798) (10 г, 58 ммоль) и 4-хлорбензилхлорида (9,1 г, 58 ммоль) в 100 мл СН2С12 при -78°С добавляют моногидрат гидроксида цезия (39 г, 0,23 моль) и иодид тетрабутиламмония (1 г). Реакционной смеси дают нагреваться до комнатной температуры в течение ночи и полученную смесь распределяют между насыщенным раствором соли (100 мл) и ЕЮАс (100 мл). Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют ЕЮАс (2x100 мл). Объединенные органические экстракты сушат над безводным М§804, фильтруют и концентрируют досуха, получая указанное в заголовке соединение.To a solution of 3-pyridylacetone hydrochloride (Sch1bA0, vap run V. Kes1. Thau. Sat. Rauz-Waz. 1952, 71, 798) (10 g, 58 mmol) and 4-chlorobenzyl chloride (9.1 g, 58 mmol) 100 ml of CH 2 Cl 2 at -78 ° C add cesium hydroxide monohydrate (39 g, 0.23 mol) and tetrabutylammonium iodide (1 g). The reaction mixture was allowed to warm to room temperature overnight and the resulting mixture was partitioned between brine (100 ml) and EyAc (100 ml). The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with EyAc (2x100 ml). The combined organic extracts were dried over anhydrous Mg80 4 , filtered and concentrated to dryness to afford the title compound.

1Н ЯМР (500 МГц, ШОА δ 8,42 (д, 1Н), 8,34 (д, 1Н), 7,72 (д, 1Н), 7,40 (дд, 1Н), 7,18 (д, 2Н), 7,06 (д, 1Н), 4,23 (дд, 1Н), 3,38 (дд, 1Н), 2,95 (дд, 1Н), 2,10 (с, 3Н). 1 H NMR (500 MHz, SHO, δ 8.42 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.18 (d , 2H), 7.06 (d, 1H), 4.23 (dd, 1H), 3.38 (dd, 1H), 2.95 (dd, 1H), 2.10 (s, 3H).

ЖХ-МС: т/е 260 (М+Н)+ (1,9 мин).LC-MS: t / e 260 (M + H) + (1.9 min).

Стадия В. Гидрохлорид И-[3-(4-хлорфенил)-2-(3-пиридил)-1-метилпропил]амина (смесь диастереомеров α/β 10:1).Stage B. Hydrochloride of I- [3- (4-chlorophenyl) -2- (3-pyridyl) -1-methylpropyl] amine (mixture of diastereomers α / β 10: 1).

Продукт стадии А (4-(4-хлорфенил)-3-пиридил-2-бутанон) (14 г, 57 ммоль) превращают в указанное в заголовке соединение, следуя методике, описанной в справочном примере 3, стадии Е-РThe product of step A (4- (4-chlorophenyl) -3-pyridyl-2-butanone) (14 g, 57 mmol) was converted to the title compound following the procedure described in Reference Example 3, step EP

ЖХ-МС: т/е 261 (М+Н)+ (1,2 мин).LC-MS: t / e 261 (M + H) + (1.2 min).

Справочный пример 6. 2-(2-Фторфенилокси)-2-метилпропионовая кислота.Reference Example 6. 2- (2-Fluorophenyloxy) -2-methylpropionic acid.

О ЕAbout e

Стадия А. 2-(2-Фторфенилокси)-2-метилпропионовая кислота.Stage A. 2- (2-Fluorophenyloxy) -2-methylpropionic acid.

К раствору 2-фторфенола (2,0 г, 18 ммоль) и 1,1,1-трихлор-2-метил-2-пропанола (7,9 г, 45 ммоль) в ацетоне (100 мл) добавляют гидроксид натрия (7,1 г, 0,18 моль) и периодически используют водяную баню со льдом, чтобы поддерживать умеренное кипячение с обратным холодильником. После затихания кипячения с обратным холодильником реакционную смесь перемешивают в течение одного дополнительного часа. Летучие вещества удаляют на роторном испарителе и остаток распределяют между простым эфиром (100 мл), гексаном (100 мл) и водой (200 мл). Водный слой отделяют и подкисляют концентрированной хлористо-водородной кислотой (рН=2) и экстрагируют простым эфиром (3x100 мл). Объединенные экстракты сушат над безводным М§804, фильтруют и концентрируют досуха, получая указанное в заголовке соединение, которое используют без дальнейшей очистки.To a solution of 2-fluorophenol (2.0 g, 18 mmol) and 1,1,1-trichloro-2-methyl-2-propanol (7.9 g, 45 mmol) in acetone (100 ml), sodium hydroxide (7 , 1 g, 0.18 mol) and periodically use an ice water bath to maintain moderate reflux. After the refluxing subsided, the reaction mixture was stirred for one additional hour. Volatiles were removed on a rotary evaporator and the residue was partitioned between ether (100 ml), hexane (100 ml) and water (200 ml). The aqueous layer was separated and acidified with concentrated hydrochloric acid (pH = 2) and extracted with ether (3x100 ml). The combined extracts were dried over anhydrous Mg80 4 , filtered and concentrated to dryness to afford the title compound, which was used without further purification.

- 17 007747 1Н ЯМР (500 МГц, ΟΌβΘΌ): δ 7,15-7,05 (м, 4Н), 1,56 (с, 6Н).- 17 007747 1 H NMR (500 MHz, ΟΌβΘΌ): δ 7.15-7.05 (m, 4H), 1.56 (s, 6H).

ЖХ-МС: т/е 199 (М+1)+ (2,3 мин).LC-MS: t / e 199 (M + 1) + (2.3 min).

Кислоты справочных примеров 7 и 8 получают, следуя методикам, описанным для справочного примера 6, заменяя 2-фторфенол подходяще замещенными фенолами.The acids of Reference Examples 7 and 8 are obtained following the procedures described for Reference Example 6, replacing 2-fluorophenol with suitably substituted phenols.

Справочный пример 7. 2-(3-Хлорфенилокси)-2-метилпропионовая кислота.Reference Example 7. 2- (3-Chlorophenyloxy) -2-methylpropionic acid.

ОABOUT

1Н ЯМР (500 МГц, СРзОР): δ 7,23 (т, 1Н), 7,00 (дд, 1Н), 6,93 (т, 1Н), 6,84 (дд, 1Н), 1,59 (с, 6Н). ЖХ-МС: т/е 215 (М+1)+ (2,7 мин). 1 H NMR (500 MHz, SRzOR): δ 7.23 (t, 1H), 7.00 (dd, 1H), 6.93 (t, 1H), 6.84 (dd, 1H), 1.59 (s, 6H). LC-MS: t / e 215 (M + 1) + (2.7 min).

Справочный пример 8. 2-(3,5-Дихлорфенилокси)-2-метилпропионовая кислота.Reference Example 8. 2- (3,5-Dichlorophenyloxy) -2-methylpropionic acid.

1Н ЯМР (500 МГц, СР3ОР): δ 7,05 (т, 1Н), 6,84 (д, 2Н), 1,60 (с, 6Н). Справочный пример 9. 2-(2-Пиридилокси)-2-метилбутановая кислота. 1 H NMR (500 MHz, SR 3 OR): δ 7.05 (t, 1H), 6.84 (d, 2H), 1.60 (s, 6H). Reference Example 9. 2- (2-Pyridyloxy) -2-methylbutanoic acid.

Стадия А. Бензил-2-(2-пиридилокси)пропионат.Stage A. Benzyl 2- (2-pyridyloxy) propionate.

К смеси 2-гидроксипиридина (2,9 г, 30 ммоль), бензиллактата (5,0 г, 21 ммоль) и трифенилфосфина (12 г, 47 ммоль) в 100 мл СН2С12 добавляют диэтилазодикарбоксилат (7,8 мл, 45 ммоль) при 0°С. Реакционной смеси дают нагреваться до комнатной температуры в течение 4 ч. Полученную смесь разбавляют гексаном (100 мл) и концентрируют с 20 г силикагеля. Продукт загружают в колонку силикагеля, которую элюируют 10% ЕЮАс в гексане, получая указанное в заголовке соединение.To a mixture of 2-hydroxypyridine (2.9 g, 30 mmol), benzyl lactate (5.0 g, 21 mmol) and triphenylphosphine (12 g, 47 mmol) in 100 ml of CH 2 Cl 2 diethyl azodicarboxylate (7.8 ml, 45 mmol) at 0 ° C. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature over 4 hours. The resulting mixture was diluted with hexane (100 ml) and concentrated with 20 g of silica gel. The product was loaded onto a silica gel column, which was eluted with 10% EJAc in hexane to give the title compound.

1Н ЯМР (500 МГц, СО3ОО): δ 8,00 (дд, 1Н), 7,68 (ддд, 1Н), 7,36-7,28 (м, 5Н), 6,94 (дд, 1Н), 6,84 (дд, 1Н), 5,30 (кв, 1Н), 5,18 (с, 2Н), 1,59 (д, 3Н). 1 H NMR (500 MHz, CO 3 O): δ 8.00 (dd, 1H), 7.68 (ddd, 1H), 7.36-7.28 (m, 5H), 6.94 (dd, 1H), 6.84 (dd, 1H), 5.30 (q, 1H), 5.18 (s, 2H), 1.59 (d, 3H).

ЖХ-МС: т/е 258 (М+Н)+ (3,3 мин).LC-MS: t / e 258 (M + H) + (3.3 min).

Стадия В. Бензил-2-(2-пиридилокси)-2-метилбутаноат.Stage B. Benzyl-2- (2-pyridyloxy) -2-methylbutanoate.

К раствору бензил-2-(2-пиридилокси)пропионата (1,6 г, 6,2 ммоль) и этилиодида (1,5 мл, 25 ммоль) в 10 мл безводного ТГФ при -78°С добавляют гексаметилдисилазид натрия (1М в ТГФ, 9,3 мл, 9,3 ммоль) (гексаметилдисилазид калия в толуоле может быть использован с подобными результатами). Реакционной смеси дают нагреваться до комнатной температуры в течение 2 ч и распределяют между насыщенным хлоридом аммония (100 мл) и ЕЮАс (100 мл). Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха и остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируют 10% ЕЮАс в гексане, получая указанное в заголовке соединение.To a solution of benzyl 2- (2-pyridyloxy) propionate (1.6 g, 6.2 mmol) and ethyl iodide (1.5 ml, 25 mmol) in 10 ml of anhydrous THF at -78 ° C was added sodium hexamethyldisilazide (1M in THF, 9.3 ml, 9.3 mmol) (potassium hexamethyldisilazide in toluene can be used with similar results). The reaction mixture was allowed to warm to room temperature over 2 hours and partitioned between saturated ammonium chloride (100 ml) and EyAc (100 ml). The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with EyAc (2x50 ml). The combined organic extracts were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness, and the residue was purified by flash column chromatography on silica gel, eluting with 10% EuAc in hexane to give the title compound.

1Н ЯМР (500 МГц, С1),()!)): δ 7,87 (дд, 1Н), 7,63 (ддд, 1Н), 7,27 (м, 3Н), 7,18, (м, 2Н), 6,85 (дд, 1Н), 6,74 (дд, 1Н), 5,08 (АВ кв, 2Н), 2,13 (м, 1Н), 1,94 (м, 1Н), 1,65 (с, 3Н), 0,95 (т, 3н). 1 H NMR (500 MHz, C1), ()!)): Δ 7.87 (dd, 1H), 7.63 (ddd, 1H), 7.27 (m, 3H), 7.18, (m , 2H), 6.85 (dd, 1H), 6.74 (dd, 1H), 5.08 (AB q, 2H), 2.13 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.65 (s, 3H); 0.95 (t, 3n).

ЖХ-МС: т/е 286 (М+Н)+ (3,8 мин).LC-MS: t / e 286 (M + H) + (3.8 min).

Стадия С. 2-(2-Пиридилокси)-2-метилбутановая кислота.Stage C. 2- (2-Pyridyloxy) -2-methylbutanoic acid.

Смесь бензил-2-(2-пиридилокси)-2-метилбутаноата (1,6 г, 5,5 ммоль) и 10% палладия на углероде (50 мг) в 50 мл МеОН дегазируют и наполняют водородом, используя баллон. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи, реакционную смесь фильтруют через диатомовую землю СЕБ1ТЕ и промывают МеОН (20 мл) и фильтрат концентрируют досуха, получая указанное в заголовке соединение.A mixture of benzyl 2- (2-pyridyloxy) -2-methylbutanoate (1.6 g, 5.5 mmol) and 10% palladium on carbon (50 mg) in 50 ml of MeOH is degassed and filled with hydrogen using a balloon. After stirring at room temperature overnight, the reaction mixture was filtered through CEB1TE diatomaceous earth and washed with MeOH (20 ml), and the filtrate was concentrated to dryness to give the title compound.

1Н ЯМР (500 МГц, СО3ОО): δ 8,03 (дд, 1Н), 7,64 (ддд, 1Н), 6,89 (дд, 1Н), 6,76 (дд, 1Н), 2,14 (м, 1Н), 1,94 (м, 1Н), 1,64 (с, 3Н), 0,99 (т, 3Н). 1 H NMR (500 MHz, CO 3 OH): δ 8.03 (dd, 1H), 7.64 (ddd, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.76 (dd, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.64 (s, 3H), 0.99 (t, 3H).

ЖХ-МС: т/е 196 (М+Н)+ (1,8 мин).LC-MS: t / e 196 (M + H) + (1.8 min).

Справочный пример 10. 2-(2-Пиридилокси)-2-метилпропионовая кислота.Reference Example 10. 2- (2-Pyridyloxy) -2-methylpropionic acid.

ОABOUT

Указанное в заголовке соединение получают, следуя методикам, описанным для справочного примера 9, заменяя этилиодид и гексаметилдисилазид натрия метилиодидом и гексаметилдисилазидом каThe title compound was prepared following the procedures described for Reference Example 9, replacing sodium ethyl iodide and sodium hexamethyldisilazide with methyl iodide and hexamethyldisilazide

- 18 007747 лия, соответственно, на стадии В.- 18 007747 li, respectively, at stage B.

1Н ЯМР (500 МГц, СБ3ОП): δ 8,04 (дд, 1Н), 7,64 (ддд, 1Н), 6,89 (дд, 1Н), 6,76 (дд, 1Н), 1,66 (с, 6Н). ЖХ-МС: т/е 182 (М+Н)+ (1,5 мин). 1 H NMR (500 MHz, SB 3 OD): δ 8.04 (dd, 1H), 7.64 (ddd, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.76 (dd, 1H), 1 66 (s, 6H). LC-MS: t / e 182 (M + H) + (1.5 min).

Справочный пример 11. Гидрохлорид №[3-(4-хлорфенил)-2-(3,5-дифторфенил)-1-метилпропил] амина (диастереомер α).Reference Example 11. Hydrochloride No. [3- (4-chlorophenyl) -2- (3,5-difluorophenyl) -1-methylpropyl] amine (α diastereomer).

Указанное в заголовке соединение получают, следуя методикам, описанным для справочного примера 3, заменяя метилфенилацетат метил-3,5-дифторфенилацетатом (полученным из 3,5-дифторфенилуксусной кислоты и триметилсилилдиазометана) на стадии А и боргидрид натрия в МеОН три(втор-бутил) боргидридом лития в ТГФ на стадии Е.The title compound was prepared following the procedures described for Reference Example 3, replacing methyl phenylacetate with methyl 3,5-difluorophenylacetate (obtained from 3,5-difluorophenylacetic acid and trimethylsilyldiazomethane) in step A and sodium borohydride in MeOH tri (sec-butyl) lithium borohydride in THF in step E.

ЖХ-МС: т/е 296 (М+Н)+ (2,39 мин).LC-MS: t / e 296 (M + H) + (2.39 min).

Справочный пример 12. Гидрохлорид №[3-(4-хлорфенил)-2-(3-цианофенил)-1-метилпропил]амина (диастереомер α).Reference Example 12. Hydrochloride No. [3- (4-chlorophenyl) -2- (3-cyanophenyl) -1-methylpropyl] amine (α diastereomer).

Стадия А. 2-(№трет-Бутоксикарбонил)амино-4-(4-хлорфенил)-3-(3-цианофенил)бутан.Stage A. 2- (No. tert-Butoxycarbonyl) amino-4- (4-chlorophenyl) -3- (3-cyanophenyl) butane.

К раствору 2-(№трет-бутоксикарбонил)амино-3-бромфенил-4-(4-хлорфенил)бутана (полученного согласно методике справочного примера 3, стадия Н, 1,0 г, 2,3 ммоль) в 5 мл ДМФА добавляют цианид цинка (0,16 г, 1,4 ммоль), комплекс трис(дибензилиденацетон)дипалладий-хлороформ (3,0 мг, 2,8 (мкмоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (5,0 мг, 9,0 мкмоль) и воду (0,1 мл). После нагревания при 120°С в течение 6 ч в атмосфере азота добавляют другую загрузку цианида цинка (0,16 г, 1,4 ммоль), комплекса трис(дибензилиденацетон)дипалладий-хлороформ (5,0 мг, 4,8 мкмоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена (5,0 мг, 9,0 мкмоль) и воды (0,05 мл) и нагревание продолжают следующие 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры полученную смесь распределяют между водой (50 мл) и простым эфиром (50 мл). Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют простым эфиром (2x50 мл). Объединенные экстракты сушат над безводным М§8О4, фильтруют и концентрируют и остаток очищают колоночной флэшхроматографией на силикагеле, элюируют 20% БЮАс в гексане, получая указанное в заголовке соединение.To a solution of 2- (No. tert-butoxycarbonyl) amino-3-bromophenyl-4- (4-chlorophenyl) butane (prepared according to the procedure of Reference Example 3, step H, 1.0 g, 2.3 mmol) in 5 ml of DMF was added zinc cyanide (0.16 g, 1.4 mmol), complex Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium-chloroform (3.0 mg, 2.8 (μmol), 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene (5.0 mg , 9.0 μmol) and water (0.1 ml). After heating at 120 ° C for 6 hours in a nitrogen atmosphere, another charge of zinc cyanide (0.16 g, 1.4 mmol), Tris complex (dibenzylideneacetone) is added dipalladium-chloroform (5.0 mg, 4.8 μmol), 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferro the price (5.0 mg, 9.0 μmol) and water (0.05 ml) and heating continue for the next 18 hours. After cooling to room temperature, the resulting mixture was partitioned between water (50 ml) and ether (50 ml). the layer was separated and the aqueous layer was extracted with ether (2x50 ml). The combined extracts were dried over anhydrous Mg 8 O 4 , filtered and concentrated, and the residue was purified by flash column chromatography on silica gel, eluting with 20% BYuC in hexane to give the title compound.

1Н ЯМР (400 МГц, СБ3ОП): δ 7,6-7,3 (м, 4Н), 7,10 (д, 2Н), 6,92 (д, 2Н), 3,88 (м, 1Н), 3,20 (м, 1Н), 2,97 (м, 1Н), 1,82 (м, 1Н), 1,45 (с, 9Н), 0,94 (д, 3Н). 1 H NMR (400 MHz, SB 3 OD): δ 7.6-7.3 (m, 4H), 7.10 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 3.88 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 0.94 (d, 3H).

ЖХ-МС: т/е 385 (М+Н)+ (3,9 мин).LC-MS: t / e 385 (M + H) + (3.9 min).

Стадия В. Гидрохлорид №[3-(4-хлорфенил)-2-(3-цианофенил)-1-метилпропил]амина (диастереомер α).Stage B. Hydrochloride No. [3- (4-chlorophenyl) -2- (3-cyanophenyl) -1-methylpropyl] amine (diastereomer α).

Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для справочного примера 3, стадия I.The title compound was prepared following the procedure described for Reference Example 3, Step I.

ЖХ-МС: т/е 285 (М+Н)+ (2,2 мин).LC-MS: t / e 285 (M + H) + (2.2 min).

Справочный пример 13. 2-Метил-2-(5-хлор-2-пиридилокси)пропионовая кислота.Reference Example 13. 2-Methyl-2- (5-chloro-2-pyridyloxy) propionic acid.

ОABOUT

Стадия А. Этил-2-метил-2-(5-хлор-2-пиридилокси)пропионат.Stage A. Ethyl 2-methyl-2- (5-chloro-2-pyridyloxy) propionate.

Смесь 5-хлор-2-гидроксипиридина (5,0 г, 39 ммоль), этил-2-бромизобутирата (5,7 мл, 39 ммоль) и карбоната цезия (25 г, 77 ммоль) в 50 мл ацетонитрила нагревают при 50°С в течение ночи. Летучие вещества удаляют концентрированием на роторном испарителе и остаток распределяют между водой (100 мл) и БЮАс (100 мл). Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют БЮАс (2x100 мл). Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха и остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируют 5% БЮАс в гек сане, получая указанное в заголовке соединение.A mixture of 5-chloro-2-hydroxypyridine (5.0 g, 39 mmol), ethyl 2-bromisobutyrate (5.7 ml, 39 mmol) and cesium carbonate (25 g, 77 mmol) in 50 ml of acetonitrile is heated at 50 ° With during the night. Volatiles were removed by concentration on a rotary evaporator and the residue was partitioned between water (100 ml) and BYAc (100 ml). The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with BYAc (2x100 ml). The combined organic extracts were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness, and the residue was purified by flash column chromatography on silica gel, eluting with 5% BYuC in hexane to give the title compound.

- 19 007747 1Н ЯМР (500 МГц, С1):()!)): δ 7,99 (д, 1Н), 7,67 (дд, 1Н), 6,68 (д, 1Н), 4,13 (кв, 2Н), 1,64 (с, 6Н), 1,14 (т, 3Н).- 19 007747 1 H NMR (500 MHz, C1) : ()!)): Δ 7.99 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 4.13 (q, 2H), 1.64 (s, 6H), 1.14 (t, 3H).

ЖХ-МС: т/е 244 (М+Н)+ (3,41 мин).LC-MS: t / e 244 (M + H) + (3.41 min).

Стадия В. 2-Метил-2-(5-хлор-2-пиридилокси)пропионовая кислота.Stage B. 2-Methyl-2- (5-chloro-2-pyridyloxy) propionic acid.

Смесь этил-2-метил-2-(5-хлор-2-пиридилокси)пропионата и гидроксида натрия (0,85 г, 21 ммоль) в 15 мл ацетонитрила и 15 мл воды нагревают при 50°С в течение ночи. Летучие вещества удаляют концентрированием на роторном испарителе и остаток распределяют между 2М хлористо-водородной кислотой (100 мл) и простым эфиром (100 мл). Органический слой отделяют и промывают водой (2x50 мл), сушат над безводным Мд8О4, фильтруют и концентрируют досуха, получая указанное в заголовке соединение.A mixture of ethyl 2-methyl-2- (5-chloro-2-pyridyloxy) propionate and sodium hydroxide (0.85 g, 21 mmol) in 15 ml of acetonitrile and 15 ml of water was heated at 50 ° C. overnight. Volatiles were removed by concentration on a rotary evaporator and the residue was partitioned between 2M hydrochloric acid (100 ml) and ether (100 ml). The organic layer was separated and washed with water (2x50 ml), dried over anhydrous MD8O 4 , filtered and concentrated to dryness to give the title compound.

1Н ЯМР (500 МГц, ΟΌ3ΟΌ): δ 8,02 (д, 1Н), 7,65 (дд, 1Н), 6,77 (д, 1Н), 1,62 (с, 6Н). 1 H NMR (500 MHz, ΟΌ3ΟΌ): δ 8.02 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H), 1.62 (s, 6H).

ЖХ-МС: т/е 216 (М+Н)+ (2,33 мин).LC-MS: t / e 216 (M + H) + (2.33 min).

Справочный пример 14. 2-Метил-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)пропионовая кислота.Reference Example 14. 2-Methyl-2- (5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy) propionic acid.

Указанное в заголовке соединение получают, следуя методикам, описанным для справочного примера 13, заменяя 5-хлор-2-гидроксипиридин 5-трифторметил-2-гидроксипиридином на стадии А.The title compound was prepared following the procedures described for Reference Example 13, replacing 5-chloro-2-hydroxypyridine with 5-trifluoromethyl-2-hydroxypyridine in Step A.

1Н ЯМР (500 МГц, ΟΌ3ΟΌ): δ 8,38 (уш.с, 1Н), 7,93 (дд, 1Н), 7,13 (д, 1Н), 1,70 (с, 6Н). 1 H NMR (500 MHz, ΟΌ3ΟΌ): δ 8.38 (br s, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.13 (d, 1H), 1.70 (s, 6H).

ЖХ-МС: т/е 250 (М+Н)+ (2,6 мин).LC-MS: t / e 250 (M + H) + (2.6 min).

Справочный пример 15. 2-Метил-2-(6-метил-2-пиридилокси)пропионовая кислота.Reference Example 15. 2-Methyl-2- (6-methyl-2-pyridyloxy) propionic acid.

ОABOUT

ОABOUT

Указанное в заголовке соединение получают, следуя методикам, описанным для справочного примера 13, заменяя 5-хлор-2-гидроксипиридин 6-метил-2-гидроксипиридином на стадии А.The title compound was prepared following the procedures described for Reference Example 13, replacing 5-chloro-2-hydroxypyridine with 6-methyl-2-hydroxypyridine in Step A.

1Н ЯМР (500 МГц, ΟΌ3ΟΌ): δ 7,51 (т, 1Н), 6,74 (д, 1Н), 6,53 (д, 1Н), 2,34 (с, 3Н), 1,64 (с, 6Н). ЖХ-МС: т/е 196 (М+Н)+ (1,3 мин). 1 H NMR (500 MHz, ΟΌ3ΟΌ): δ 7.51 (t, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.53 (d, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.64 (s, 6H). LC-MS: t / e 196 (M + H) + (1.3 min).

Справочный пример 16. 2-Амино-3-(1-(1,2,3-триазолил))-4-(4-хлорфенил)бутан.Reference Example 16. 2-Amino-3- (1- (1,2,3-triazolyl)) - 4- (4-chlorophenyl) butane.

Стадия А. Бензил-2-(1-(1,2,3-триазолил))ацетат.Stage A. Benzyl-2- (1- (1,2,3-triazolyl)) acetate.

Смесь 1,2,3-триазола (2,07 г, 30 ммоль), фенилбромацетата (6,9 г, 30 ммоль) и диизопропилэтиламина (5,1 мл, 30 ммоль) в 40 мл СН2С12 перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь затем разбавляют простым эфиром до тех пор, пока больше не образуется осадок. Твердое вещество фильтруют и промывают простым эфиром. Фильтрат концентрируют и остаток очищают на силикагеле, используя 10% гексан в СН2С12, получая изомер указанного в заголовке соединения, бензил-2-(2(1,2,3-триазолил)ацетата, в виде аморфного твердого вещества. Дополнительное элюирование смесью растворителей, содержащей равные количества простого эфира и СН2С12, дает указанное в заголовке соединение в виде аморфного твердого вещества.A mixture of 1,2,3-triazole (2.07 g, 30 mmol), phenylbromoacetate (6.9 g, 30 mmol) and diisopropylethylamine (5.1 ml, 30 mmol) in 40 ml of CH 2 Cl 2 was stirred overnight at room temperature. The mixture was then diluted with ether until a precipitate formed. The solid is filtered and washed with ether. The filtrate was concentrated and the residue was purified on silica gel using 10% hexane in CH 2 Cl 2 to give an isomer of the title compound, benzyl 2- (2 (1,2,3-triazolyl) acetate, as an amorphous solid. a mixture of solvents containing equal amounts of ether and CH2C12 affords the title compound as an amorphous solid.

1Н ЯМР (400 МГц, С! )СБ): δ 2,251 (с, 2Н), 7,267-7,390 (м, 5Н), 7,723 (с, 1Н), 7,785 (с, 1Н). 1 H NMR (400 MHz, C!) SB): δ 2.251 (s, 2H), 7.267-7.390 (m, 5H), 7.723 (s, 1H), 7.785 (s, 1H).

Стадия В. 2-(1-(1,2,3-Триазолил))уксусная кислота.Stage B. 2- (1- (1,2,3-Triazolyl)) acetic acid.

Гидроксид палладия (20% на углероде, 800 мг) добавляют к раствору бензил-2-(1-(1,2,3-триазолил)) ацетата (стадия А, 8,68 г, 39,9 ммоль) в 150 мл МеОН и смесь гидрируют в течение ночи на шейкере Парра в атмосфере водорода при комнатной температуре и при давлении 45 фунтов на кв.дюйм. Катализатор фильтруют через слой диатомовой земли СБЫТЕ и промывают МеОН. Фильтрат концентрируют, получая твердое вещество, которое сушат в вакууме при 50°С в течение 36 ч, получая указанное в заголовке соединение.Palladium hydroxide (20% on carbon, 800 mg) is added to a solution of benzyl 2- (1- (1,2,3-triazolyl)) acetate (step A, 8.68 g, 39.9 mmol) in 150 ml of MeOH and the mixture was hydrogenated overnight on a Parr shaker under a hydrogen atmosphere at room temperature and at a pressure of 45 psi. The catalyst is filtered through a pad of diatomaceous earth SALES and washed with MeOH. The filtrate was concentrated to give a solid, which was dried in vacuo at 50 ° C. for 36 hours to obtain the title compound.

1Н ЯМР (500 МГц, СО3ОО): δ 5,3 (с, 2Н), 7,75 (с, 1Н), 8,016 (с, 1Н). 1 H NMR (500 MHz, CO 3 OH): δ 5.3 (s, 2H), 7.75 (s, 1H), 8.016 (s, 1H).

Стадия С. Ы-Метокси-Ы-метил-2-(1-(1,2,3-триазолил))ацетамид.Step C. Y-Methoxy-Y-methyl-2- (1- (1,2,3-triazolyl)) acetamide.

Оксалилхлорид (0,95 мл, 11 ммоль) добавляют по каплям к суспензии 2-(1-(1,2,3-триазолил))уксусной кислоты (стадия В, 1,27 г, 10 ммоль) в 10 мл СН2С12, содержащем 0,05 мл ДМФА. Наблюдается интенсивное газовыделение. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч и охлаждают до -78°С. Раствор гидрохлорида Ы,О-диметилгидроксиламина (1,2 г, 13 ммоль) и диизопропилэтиламинаOxalyl chloride (0.95 ml, 11 mmol) is added dropwise to a suspension of 2- (1- (1,2,3-triazolyl)) acetic acid (stage B, 1.27 g, 10 mmol) in 10 ml of CH 2 C1 2 containing 0.05 ml of DMF. Intense gas evolution is observed. The mixture was stirred at room temperature for 4 hours and cooled to -78 ° C. Solution of Hydrochloride S, O-dimethylhydroxylamine (1.2 g, 13 mmol) and diisopropylethylamine

- 20 00ΊΊ4Ί (6,0 мл, 35 ммоль) в 10 мл СН2С12 добавляют медленно в течение 3 мин. Смеси затем дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь затем разбавляют простым эфиром до тех пор, пока не будет появляться дополнительного осадка. Твердое вещество фильтруют и промывают простым эфиром. Фильтрат концентрируют и остаток очищают на силикагеле, используя ЕЮАс в качестве растворителя, получая указанное в заголовке соединение в виде аморфного твердого вещества.- 20 00ΊΊ4Ί (6.0 ml, 35 mmol) in 10 ml of CH 2 Cl 2 is added slowly over 3 minutes. The mixture was then allowed to warm to room temperature and stirred overnight. The reaction mixture was then diluted with ether until an additional precipitate appeared. The solid is filtered and washed with ether. The filtrate was concentrated and the residue was purified on silica gel, using EJAc as solvent, to give the title compound as an amorphous solid.

1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 3,252 (с, 3Н), 3,812 (с, 3Н), 5,379 (с, 2Н), 7,753 и 7,761 (все с, 2Н). Стадия Ώ. №Метокси-№-метил-3-(4-хлорфенил)-2-(1-(1,2,3-триазолил))пропионамид. Гексаметилдисилазид лития (1-молярный в ТГФ, 8,4 мл, 8,4 ммоль) добавляют по каплям к раствору №метокси-№-метил-2-(1-(1,2,3-триазолил))ацетамида (стадия С, 1,19 г, 7 ммоль) в 15 мл ТГФ при -78°С. После дополнительных 30 мин перемешивания добавляют по каплям раствор 4-хлорбензилбромида (1,65 г, 8 ммоль) в 5 мл ТГФ. Смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают 5,5 ч. Смесь очищают на силикагеле, используя 40% ЕЮАс в гексане, получая указанное в заголовке соединение. 1 H NMR (400 MHz, SES1 3 ): δ 3.252 (s, 3H), 3.812 (s, 3H), 5.379 (s, 2H), 7.753 and 7.761 (all s, 2H). Stage Ώ. No. Methoxy-No.-methyl-3- (4-chlorophenyl) -2- (1- (1,2,3-triazolyl)) propionamide. Lithium hexamethyldisilazide (1 molar in THF, 8.4 ml, 8.4 mmol) is added dropwise to a solution of No. methoxy-No.-methyl-2- (1- (1,2,3-triazolyl)) acetamide (step C , 1.19 g, 7 mmol) in 15 ml of THF at -78 ° C. After an additional 30 minutes of stirring, a solution of 4-chlorobenzyl bromide (1.65 g, 8 mmol) in 5 ml of THF was added dropwise. The mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 5.5 hours. The mixture was purified on silica gel using 40% EuAc in hexane to give the title compound.

1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 3,186 (с, 3Н), 3,234-3,267 (м, 1Н), 3,453-3,506 (м, 1Н), 3,582 (с, 3Н), 6,145-6,188 (м, 1Н), 7,048-7,279 (м, 4Н), 7,726 (с, 1Н), 7,954 (с, 1Н). 1 H NMR (400 MHz, SBS13): δ 3.186 (s, 3H), 3.234-3.267 (m, 1H), 3.453-3.506 (m, 1H), 3.582 (s, 3H), 6.145-6.188 (m, 1H ), 7.048-7.279 (m, 4H), 7.726 (s, 1H), 7.954 (s, 1H).

Стадия Е. 2-Азидо-3-(1-(1,2,3-триазолил))-4-(4-хлорфенил)бутан.Stage E. 2-Azido-3- (1- (1,2,3-triazolyl)) - 4- (4-chlorophenyl) butane.

Продукт стадии I). №метокси-№-метил-3-(4-хлорфенил)-2-(1-(1,2,3-триазолил)пропион)амид, превращают в указанное в заголовке соединение, следуя методикам, описанным в справочном примере 3, стадии Ώ-Θ.The product of stage I). No. methoxy-no-methyl-3- (4-chlorophenyl) -2- (1- (1,2,3-triazolyl) propion) amide is converted to the title compound following the procedures described in Reference Example 3, steps Ώ-Θ.

1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 1,219-1,246 (все д, 3Н), 3,253-4,754 (м, 4Н), 6,866-7,299 (все д, 4Н), 7,313, 7,618, 7,63 и 7,706 (все с, 2Н). 1 H NMR (400 MHz, SES1 3 ): δ 1.219-1.246 (all d, 3H), 3.253-4.754 (m, 4H), 6.866-7.299 (all d, 4H), 7.313, 7.618, 7.63 and 7.706 (all s, 2H).

Стадия Г. 2-Амино-3-(1-(1,2,3-триазолил))-4- (4-хлорфенил)бутан.Stage G. 2-amino-3- (1- (1,2,3-triazolyl)) - 4- (4-chlorophenyl) butane.

Оксид платины (14 мг) добавляют к раствору 2-азидо-3-(1-(1,2,3-триазолил))-4-(4-хлорфенил)бутана (стадия Е, 138 мг, 0,5 ммоль) в 4 мл МеОН. Смесь гидрируют в атмосфере водорода, используя заполненный водородом баллон, в течение 3 ч при комнатной температуре. Катализатор фильтруют через слой диатомовой земли СЕЫТЕ и промывают МеОН. Фильтрат концентрируют, получая указанное в заголовке соединение в виде масла.Platinum oxide (14 mg) is added to a solution of 2-azido-3- (1- (1,2,3-triazolyl)) - 4- (4-chlorophenyl) butane (step E, 138 mg, 0.5 mmol) in 4 ml Meon. The mixture was hydrogenated in a hydrogen atmosphere using a hydrogen-filled balloon for 3 hours at room temperature. The catalyst is filtered through a layer of CEAT diatomaceous earth and washed with MeOH. The filtrate was concentrated to give the title compound as an oil.

1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 1,085-1,174 (все д, 3Н), 3,220-3,361 (м, 2Н), 3,517-3,563 (м, 1Н), 4,3794,431 (м, 1Н), 6,679-7,179 (все д, 4Н), 7,297, 7,40, 7,592 и 7,607 (все с, 2Н). 1 H NMR (400 MHz, SES1 3 ): δ 1.085-1.174 (all d, 3H), 3.220-3.361 (m, 2H), 3.517-3.563 (m, 1H), 4.3794.431 (m, 1H) 6.679-7.179 (all d, 4H), 7.297, 7.40, 7.592 and 7.607 (all s, 2H).

Справочный пример 17. Гидрохлорид №[3-(4-хлорфенил)-2-(3-метилфенил)-1-метилпропил]амина (диастереомер α).Reference Example 17. Hydrochloride No. [3- (4-chlorophenyl) -2- (3-methylphenyl) -1-methylpropyl] amine (α diastereomer).

Стадия А. 2-(№трет-Бутоксикарбонил)амино-4-(4-хлорфенил)-3-(3-метилфенил)бутан.Stage A. 2- (No. tert-Butoxycarbonyl) amino-4- (4-chlorophenyl) -3- (3-methylphenyl) butane.

Смесь 2-(№трет-бутоксикарбонил)амино-3-(3-бромфенил)-4-(4-хлорфенил)бутана (справочный пример 3, стадия Н, 0,50 г, 1,1 ммоль), тетраметилолова (0,41 г, 2,3 ммоль), трифенилфосфина (0,12 г, 0,46 ммоль), хлорида лития (0,38 г, 9,1 ммоль) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладия (0,12 г, 0,17 ммоль) в 20 мл безводного ДМФА нагревают при 100°С в атмосфере азота в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и распределяют между водой (100 мл) и простым эфиром (100 мл). Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют простым эфиром (100 мл). Объединенные экстракты сушат над безводным М§804, фильтруют и концентрируют досуха и остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируют 10% ЕЮАс в гексане, получая указанное в заголовке соединение.A mixture of 2- (N-tert-butoxycarbonyl) amino-3- (3-bromophenyl) -4- (4-chlorophenyl) butane (Reference Example 3, Step H, 0.50 g, 1.1 mmol), tetramethyltin (0, 41 g, 2.3 mmol), triphenylphosphine (0.12 g, 0.46 mmol), lithium chloride (0.38 g, 9.1 mmol) and dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (0.12 g, 0.17 mmol) in 20 ml of anhydrous DMF was heated at 100 ° C under nitrogen for 18 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and partitioned between water (100 ml) and ether (100 ml). The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with ether (100 ml). The combined extracts were dried over anhydrous Mg80 4 , filtered and concentrated to dryness, and the residue was purified by flash column chromatography on silica gel, eluting with 10% EJAc in hexane to give the title compound.

1Н ЯМР (500 МГц, СЭ30П): δ 7,2-6,8 (м, 8Н), 3,84 (м, 1Н), 3,16 (м, 1Н), 2,80-2,68 (м, 2Н), 2,24 (с, 3Н), 1,45 (с, 9Н), 0,86 (д, 3Н). 1 H NMR (500 MHz, SE 3 0P): δ 7.2-6.8 (m, 8H), 3.84 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.80-2, 68 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 0.86 (d, 3H).

ЖХ-МС: т/е 396 (Μ+Να)+ (4,4 мин).LC-MS: t / e 396 (Μ + Να) + (4.4 min).

Стадия В. Гидрохлорид Щ3-(4-хлорфенил)-2-(3-метилфенил)-1-метилпропил]амина (диастереомер α).Stage B. Hydrochloride Shch3- (4-chlorophenyl) -2- (3-methylphenyl) -1-methylpropyl] amine (diastereomer α).

Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для справочного примера 3, стадия I.The title compound was prepared following the procedure described for Reference Example 3, Step I.

ЖХ-МС: т/е 274 (М+Н)+ (2,5 мин).LC-MS: t / e 274 (M + H) + (2.5 min).

Справочный пример 18. Гидрохлорид №[3-(5-хлор-2-пиридил)-2(8)-фенил-1(8)-метилпропил]амина (диастереомер α).Reference Example 18. Hydrochloride No. [3- (5-chloro-2-pyridyl) -2 (8) -phenyl-1 (8) -methylpropyl] amine (diastereomer α).

- 21 007747- 21 007747

Стадия А. 5-Хлор-2-метилпиридин.Stage A. 5-Chloro-2-methylpyridine.

Смесь 2,5-дихлорпиридина (15 г, 0,10 моль), тетраметилолова (15 мл, 0,11 моль) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладия (2,0 г, 2,8 ммоль) в 200 мл безводного ДМФА нагревают при 110°С в атмосфере азота в течение 72 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в насыщенный раствор фторида калия (200 мл). Полученную смесь распределяют между водой (500 мл) и простым эфиром (500 мл). Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют простым эфиром (200 мл). Объединенные экстракты сушат над безводным Мд8О4, фильтруют и концентрируют досуха и остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируют градиентом от 2 до 10% простого эфира в гексане, получая указанное в заголовке соединение.A mixture of 2,5-dichloropyridine (15 g, 0.10 mol), tetramethyltin (15 ml, 0.11 mol) and dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (2.0 g, 2.8 mmol) in 200 ml of anhydrous DMF is heated at 110 ° C. under nitrogen for 72 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and poured into a saturated solution of potassium fluoride (200 ml). The resulting mixture was partitioned between water (500 ml) and ether (500 ml). The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with ether (200 ml). The combined extracts were dried over anhydrous Md8O 4, filtered and concentrated to dryness and the residue was purified by flash column chromatography on silica gel, eluting with a gradient of 2 to 10% ether in hexane to give the title compound.

1Н ЯМР (500 МГц, СЭзОЭ): δ 8,41 (д, 1Н), 7,75 (дд, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 2,53 (с, 3Н). 1 H NMR (500 MHz, SEZOE): δ 8.41 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.30 (d, 1H), 2.53 (s, 3H).

Стадия В. 4-(5-Хлор-2-пиридил)-3(8)-фенил-2(К)-бутанол.Stage B. 4- (5-Chloro-2-pyridyl) -3 (8) -phenyl-2 (K) -butanol.

К раствору 5-хлор-2-метилпиридина (стадия А, 1,1 г, 8,7 ммоль) в 15 мл безводного простого эфира добавляют фениллитий (1,8М в смеси циклогексан/простой эфир, 7,2 мл, 13 ммоль) при 0°С и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Полученную смесь охлаждают снова до 0°С и добавляют (1К,2К)-1-фенилпропиленоксид (2,3 г, 17 ммоль) и реакционной смеси дают нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь распределяют между ЕЮАс (100 мл) и водой (100 мл). Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют ЕЮАс (2x100 мл). Объединенные органические экстракты сушат над безводным Мд8О4, фильтруют и концентрируют досуха и остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируют с градиентом от 10 до 40% ЕЮАс в гексане, получая указанное в заголовке соединение.To a solution of 5-chloro-2-methylpyridine (stage A, 1.1 g, 8.7 mmol) in 15 ml of anhydrous ether is added phenyl lithium (1.8 M in a mixture of cyclohexane / ether, 7.2 ml, 13 mmol) at 0 ° C and the reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The resulting mixture was cooled again to 0 ° C and (1K, 2K) -1-phenylpropylene oxide (2.3 g, 17 mmol) was added and the reaction mixture was allowed to warm to room temperature overnight. The reaction mixture was partitioned between EJAc (100 ml) and water (100 ml). The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with EyAc (2x100 ml). The combined organic extracts were dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated to dryness, and the residue was purified by flash column chromatography on silica gel, eluting with a gradient of 10 to 40% EuAc in hexane to give the title compound.

1Н ЯМР (500 МГц, СП3ОП): δ 8,28 (д, 1Н), 7,59 (дд, 1Н), 7,25-7,12 (м, 5Н), 7,05 (д, 1Н), 4,03 (м, 1Н), 3,29 (дд, 1Н), 3,19 (дд, 1Н), 3,12 (м, 1Н), 1,12 (д, 3Н). 1 H NMR (500 MHz, SP3OP): δ 8.28 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.25-7.12 (m, 5H), 7.05 (d, 1H) 4.03 (m, 1H), 3.29 (dd, 1H), 3.19 (dd, 1H), 3.12 (m, 1H), 1.12 (d, 3H).

Стадия С. 2(8)-Азидо-4-(5-хлор-2-пиридил)-3(8)-фенилбутан.Step C. 2 (8) -Azido-4- (5-chloro-2-pyridyl) -3 (8) -phenylbutane.

К смеси 4-(5-хлор-2-пиридил)-3-фенил-2-бутанола (стадия В, 0,24 г, 0,92 ммоль), трифенилфосфина (1,5 г, 1,4 ммоль) и дифенилфосфорилазида (0,30 мл, 1,4 ммоль) в 5 мл безводного ТГФ добавляют диэтилазодикарбоксилат (0,24 мл, 1,4 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи полученную смесь концентрируют с силикагелем (10 г) и остаток загружают на колонку силикагеля. Элюирование с градиентом от 5 до 15% ЕЮАс в гексане дает указанное в заголовке соединение.To a mixture of 4- (5-chloro-2-pyridyl) -3-phenyl-2-butanol (stage B, 0.24 g, 0.92 mmol), triphenylphosphine (1.5 g, 1.4 mmol) and diphenylphosphorylazide (0.30 ml, 1.4 mmol) in 5 ml of anhydrous THF was added diethyl azodicarboxylate (0.24 ml, 1.4 mmol). After stirring at room temperature overnight, the resulting mixture was concentrated with silica gel (10 g) and the residue was loaded onto a silica gel column. Elution with a gradient of 5 to 15% EJAc in hexane afforded the title compound.

1Н ЯМР (500 МГц, СП3ОЭ): δ 8,35 (д, 1Н), 7,52 (дд, 1Н), 7,25-7,05 (м, 5Н), 6,95 (д, 1Н), 3,81 (м, 1Н), 3,48 (м, 1Н), 3,15-3,05 (м, 2Н), 1,14 (д, 3Н). 1 H NMR (500 MHz, SP 3 OE): δ 8.35 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.25-7.05 (m, 5H), 6.95 (d, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.15-3.05 (m, 2H), 1.14 (d, 3H).

Стадия Ό. Гидрохлорид Н-[3-(5-хлор-2-пиридил)-2(8)-фенил-1(8)-метилпропил]амина.Stage Ό. H- [3- (5-chloro-2-pyridyl) -2 (8) phenyl-1 (8) methylpropyl] amine hydrochloride.

Продукт стадии С (0,20 г, 0,70 ммоль) превращают в указанное в заголовке соединение, следуя методике, описанной в справочном примере 3, стадии НЯ, за исключением того, что хлорид водорода в диоксане (4 М) используют вместо хлористого водорода в ЕЮАс.The product of step C (0.20 g, 0.70 mmol) was converted to the title compound following the procedure described in Reference Example 3, step AE, except that hydrogen chloride in dioxane (4 M) was used instead of hydrogen chloride at the EJAc.

1Н ЯМР (500 МГц, СП3ОЭ): δ 8,75 (д, 1Н), 8,19 (дд, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 7,4-7,2 (м, 5Н), 3,78 (м, 1Н), 3,62 (дд, 1Н), 3,48 (м, 1Н), 3,43 (дд, 1Н), 1,22 (д, 3Н). 1 H NMR (500 MHz, SP 3 OE): δ 8.75 (d, 1H), 8.19 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.4-7.2 (m, 5H), 3.78 (m, 1H), 3.62 (dd, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.43 (dd, 1H), 1.22 (d, 3H).

ЖХ-МС: т/е 261 (М+Н)+ (2,2 мин).LC-MS: t / e 261 (M + H) + (2.2 min).

Справочный пример 19. Гидрохлорид Н-[2-(3-бромфенил)-3-(5-хлор-2-пиридил)-1-метилпропил] амина (диастереомер α).Reference Example 19. H- [2- (3-Bromophenyl) -3- (5-chloro-2-pyridyl) -1-methylpropyl] amine hydrochloride (diastereomer α).

Стадия А. 3-Бромфенилацетон.Stage A. 3-Bromophenylacetone.

К раствору Ν-метокси-Н-метилацетамида (10 г, 100 ммоль) в 100 мл безводного простого эфира при 0°С добавляют бромид 3-бромбензилмагния (0,25М в простом эфире, 200 мл, 50 ммоль). Реакционной смеси дают нагреваться до комнатной температуры в течение ночи и гасят добавлением насыщенного хлорида аммония (100 мл). Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют гексаном (100 мл). Объединенные экстракты сушат над безводным Мд8О4, фильтруют и концентрируют досуха, получая указанное в заголовке соединение.To a solution of Ν-methoxy-N-methylacetamide (10 g, 100 mmol) in 100 ml of anhydrous ether at 0 ° C was added 3-bromobenzylmagnesium bromide (0.25 M in ether, 200 ml, 50 mmol). The reaction mixture was allowed to warm to room temperature overnight and was quenched by the addition of saturated ammonium chloride (100 ml). The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with hexane (100 ml). The combined extracts were dried over anhydrous Md8O 4, filtered and concentrated to dryness to give the title compound.

'И ЯМР (500 МГц, СО3ОО): δ 7,45-7,40 (м, 2Н), 7,26 (т, 1Н), 7,19 (д, 1Н), 2,20 (с, 3Н).'' NMR (500 MHz, CO3OO): δ 7.45-7.40 (m, 2H), 7.26 (t, 1H), 7.19 (d, 1H), 2.20 (s, 3H) .

Стадия В. 3-(3-Бромфенил)-4-(5-хлор-2-пиридил)-2-бутанон.Stage B. 3- (3-Bromophenyl) -4- (5-chloro-2-pyridyl) -2-butanone.

Суспензию 5-хлор-2-метилпиридина (справочный пример 18, стадия А, 6,4 г, 50 ммоль) и Ν-бромсукцинимида (12,5 г, 70 ммоль) в 100 мл тетрахлорида углерода нагревают до спокойного кипячения с обратным холодильником (температура бани 90°С) и добавляют несколькими порциями 2,2'-азобисизобутиронитрил (0,74 г) в течение 30 мин. После перемешивания при указанной температуре в течение 5 ч реакционную смесь концентрируют. Полученную густую суспензию разбавляют ЕЮАс (100 мл) и промывают водой (100 мл), смесью насыщенного водного бикарбоната натрия/насыщенного водного тиосульфата натрия и насыщенным раствором соли. Органический раствор сушат над безводным сульфатомA suspension of 5-chloro-2-methylpyridine (Reference Example 18, Step A, 6.4 g, 50 mmol) and Ν-bromosuccinimide (12.5 g, 70 mmol) in 100 ml of carbon tetrachloride is heated to gentle boiling under reflux ( the temperature of the bath is 90 ° C) and 2.2'-azobisisobutyronitrile (0.74 g) is added in several portions over 30 minutes. After stirring at the same temperature for 5 hours, the reaction mixture was concentrated. The resulting thick suspension was diluted with EJAc (100 ml) and washed with water (100 ml), a mixture of saturated aqueous sodium bicarbonate / saturated aqueous sodium thiosulfate and brine. The organic solution is dried over anhydrous sulfate.

- 22 007747 натрия, фильтруют и концентрируют досуха и остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируют градиентом смеси от 2 до 15% простой эфир/СН2С12 (1:1) в гексане, получая 2бромметил-5-хлорпиридин (6,0 г, 60%), который сразу используют для последующей реакции. Так, к энергично перемешиваемому раствору 2-бромметил-5-хлорпиридина (6,0 г, 29 ммоль) и 3-бромфенилацетона (стадия А, 6,0 г, 28 ммоль) и иодида тетрабутиламмония (20 мг) в 30 мл СН2С12 при -78°С добавляют моногидрат гидроксида цезия (10 г, 60 ммоль) и реакционной смеси дают медленно нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь распределяют между ЕЮАс (100 мл) и водой (100 мл) . Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют ЕЮАс (2x100 мл). Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха и остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируют с градиентом от 5 до 40% ЕЮАс в гексане, получая указанное в заголовке соединение.- 22 007747 sodium, filtered and concentrated to dryness and the residue was purified by flash column chromatography on silica gel, eluting with a gradient of 2 to 15% ether / CH 2 Cl 2 (1: 1) in hexane to give 2 bromomethyl-5-chloropyridine (6 , 0 g, 60%), which is immediately used for the subsequent reaction. So, to a vigorously stirred solution of 2-bromomethyl-5-chloropyridine (6.0 g, 29 mmol) and 3-bromophenylacetone (stage A, 6.0 g, 28 mmol) and tetrabutylammonium iodide (20 mg) in 30 ml of CH 2 C 1 2 at -78 ° C, cesium hydroxide monohydrate (10 g, 60 mmol) is added and the reaction mixture is allowed to slowly warm to room temperature overnight. The reaction mixture was partitioned between EJAc (100 ml) and water (100 ml). The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with EyAc (2x100 ml). The combined organic extracts were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness, and the residue was purified by flash column chromatography on silica gel, eluting with a gradient of 5 to 40% EuAc in hexane to give the title compound.

1Н ЯМР (500 МГц, СОзОО): δ 8,44 (д, 1Н), 7,66 (дд, 1Н), 7,46-7,41 (м, 2Н), 7,24 (т, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 4,42 (дд, 1Н), 3,54 (дд, 1Н), 3,07 (дд, 1Н), 2,12 (с, 3Н). 1 H NMR (500 MHz, SOzOO): δ 8.44 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.24 (t, 1H) 7.22 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 4.42 (dd, 1H), 3.54 (dd, 1H), 3.07 (dd, 1H), 2.12 ( s, 3H).

ЖХ-МС: т/е 338 (М+Н)+ (3,0 мин).LC-MS: t / e 338 (M + H) + (3.0 min).

Стадия С. 3-(3-Бромфенил)-4-(5-хлор-2-пиридил)-2-бутанол.Step C. 3- (3-Bromophenyl) -4- (5-chloro-2-pyridyl) -2-butanol.

К раствору 3-(3-бромфенил)-4-(5-хлор-2-пиридил)-2-бутанона (стадия В, 6,7 г, 20 ммоль) в 50 мл безводного ТГФ при -78°С добавляют боргидрид три(втор-бутил)лития (1,0М в ТГФ, 30 мл, 30 ммоль) и реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до 0°С, осторожно добавляют 2М хлористо-водородную кислоту (50 мл) и полученную смесь распределяют между гексаном (200 мл) и водой (200 мл). Водный слой отделяют и органический слой экстрагируют 2М хлористо-водородной кислотой (2x100 мл). Объединенные водные экстракты нейтрализуют 5н. водным гидроксидом натрия (рН>12) и экстрагируют ЕЮАс (2x200 мл). Объединенные экстракты сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха, получая указанное в заголовке соединение.Three borohydride is added to a solution of 3- (3-bromophenyl) -4- (5-chloro-2-pyridyl) -2-butanone (stage B, 6.7 g, 20 mmol) in 50 ml of anhydrous THF at -78 ° C. (sec-butyl) lithium (1.0 M in THF, 30 ml, 30 mmol) and the reaction mixture were allowed to warm to room temperature overnight. The reaction mixture was cooled to 0 ° C, 2M hydrochloric acid (50 ml) was carefully added and the resulting mixture was partitioned between hexane (200 ml) and water (200 ml). The aqueous layer was separated and the organic layer was extracted with 2M hydrochloric acid (2x100 ml). The combined aqueous extracts neutralize 5n. aqueous sodium hydroxide (pH> 12) and extracted with EAAc (2x200 ml). The combined extracts were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness to afford the title compound.

Стадия Ό. Гидрохлорид Ы-[2-(3-бромфенил)-3-(5-хлор-2-пиридил)-1-метилпропил]амина.Stage Ό. Y- [2- (3-bromophenyl) -3- (5-chloro-2-pyridyl) -1-methylpropyl] amine hydrochloride.

Продукт стадии С (5,9 г, 17 ммоль) превращают в указанное в заголовке соединение, следуя методике, описанной в справочном примере 18, стадии С-Ό.The product of step C (5.9 g, 17 mmol) was converted to the title compound following the procedure described in Reference Example 18, step C-Ό.

ЖХ-МС: т/е 338(М+Н)+ (2,3 мин).LC-MS: t / e 338 (M + H) + (2.3 min).

Справочный пример 20. Гидрохлорид Ы-[2-(5-бром-2-пиридил)-3-(4-хлорфенил)-1-метилпропил] амина (диастереомер α).Reference Example 20. L- [2- (5-Bromo-2-pyridyl) -3- (4-chlorophenyl) -1-methylpropyl] amine hydrochloride (diastereomer α).

Стадия А. 5-Бром-3-пиридилацетон.Stage A. 5-Bromo-3-pyridylacetone.

Смесь 3,5-дибромпиридина (50 г, 0,21 моль), изопропенилацетата (26 мл, 0,23 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (1,0 г, 1,1 ммоль) и 2-(дифенилфосфино)-2'-(Ы,Ы-диметиламино) бифенила (1,6 г, 4,2 ммоль) в 400 мл толуола нагревают при 100°С в атмосфере азота в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют до около 100 мл. Полученную смесь загружают на колонку силикагеля, которую элюируют с градиентом от 0 до 60% ЕЮАс в гексане, получая указанное в заголовке соединение.A mixture of 3,5-dibromopyridine (50 g, 0.21 mol), isopropenyl acetate (26 ml, 0.23 mmol), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (1.0 g, 1.1 mmol) and 2- (diphenylphosphino) - 2 '- (S, S-dimethylamino) biphenyl (1.6 g, 4.2 mmol) in 400 ml of toluene is heated at 100 ° C. under nitrogen for 2 hours. The reaction mixture is cooled to room temperature and concentrated to about 100 ml The resulting mixture was loaded onto a silica gel column, which was eluted with a gradient from 0 to 60% EJAc in hexane to give the title compound.

'Н ЯМР (500 МГц, СО3ОО): δ 8,54 (уш.с, 1Н), 8,33 (уш.с, 1Н), 7,88 (уш.с, 1Н), 3,90 (с, 2Н), 2,25 (с, 3Н).'H NMR (500 MHz, CO 3 OO): δ 8.54 (br.s, 1H), 8.33 (br.s, 1H), 7.88 (br.s, 1H), 3.90 ( s, 2H); 2.25 (s, 3H).

Стадия В. 3-(5-Бром-3-пиридил)-4-(4-хлорфенил)-2-бутанол.Stage B. 3- (5-Bromo-3-pyridyl) -4- (4-chlorophenyl) -2-butanol.

Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной в справочном примере 19, стадия В-С, заменяя 2-бромметил-5-хлорпиридин 4-хлорбензилхлоридом и 3-бромфенилацетон 5бром-3-пиридилацетоном (стадия А).The title compound was prepared following the procedure described in Reference Example 19, step B-C, replacing 2-bromomethyl-5-chloropyridine with 4-chlorobenzyl chloride and 3-bromophenylacetone 5bromo-3-pyridylacetone (step A).

'И ЯМР (500 МГц, СО3ОО): δ 8,43 (д, 1Н), 8,24 (д, 1Н), 7,98 (дд, 1Н), 7,17 (д, 2Н), 7,07 (д, 2Н), 4,04 (м, 1Н), 3,16 (дд, 1Н), 3,0-2,9 (м, 2Н), 1,04 (д, 3Н).'' NMR (500 MHz, CO3OO): δ 8.43 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.17 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 4.04 (m, 1H), 3.16 (dd, 1H), 3.0-2.9 (m, 2H), 1.04 (d, 3H).

Стадия С. Гидрохлорид Ы-[2-(5-бром-3-пиридил)-3-(4-хлорфенил)-1-метилпропил] амина (диастереомер α).Stage C. Hydrochloride Y- [2- (5-bromo-3-pyridyl) -3- (4-chlorophenyl) -1-methylpropyl] amine (diastereomer α).

Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для справочного примера 4, стадия В.The title compound was prepared following the procedure described for Reference Example 4, step B.

ЖХ-МС: т/е 339 (М+Н)+ (2,5 мин).LC-MS: t / e 339 (M + H) + (2.5 min).

Справочный пример 21. Гидрохлорид Ы-[3-(4-хлорфенил)-2-(5-циано-3-пиридил)-1-метилпропил] амина (диастереомер α).Reference Example 21. L- [3- (4-chlorophenyl) -2- (5-cyano-3-pyridyl) -1-methylpropyl] amine hydrochloride (diastereomer α).

- 23 007747- 23 007747

ΝΝ

Стадия А. 5-Циано-3-пиридилацетон.Stage A. 5-Cyano-3-pyridylacetone.

Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для справочного примера 20, заменяя 3,5-дибромпиридин 5-бромникотинонитрилом (5-бром-3-цианопиридином) на стадии А.The title compound was prepared following the procedure described for Reference Example 20, replacing 3,5-dibromopyridine with 5-bromonicotinonitrile (5-bromo-3-cyanopyridine) in step A.

2Н ЯМР (500 МГц, СП3ОЭ): δ 8,89 (д, 1Н), 8,60 (д, 1Н), 8,02 (т, 1Н), 3,98 (с, 2Н), 2,24 (с, 3Н). 2 H NMR (500 MHz, SP 3 OE): δ 8.89 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.02 (t, 1H), 3.98 (s, 2H), 2 24 (s, 3H).

Стадия В. Гидрохлорид №[3-(4-хлорфенил)-2-(5-циано-2-пиридил)-1-метилпропил]амина (диастереомер α/β 5:1).Stage B. Hydrochloride No. [3- (4-chlorophenyl) -2- (5-cyano-2-pyridyl) -1-methylpropyl] amine (diastereomer α / β 5: 1).

Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для справочного примера 5, заменяя 3-пиридилацетон 5-циано-3-пиридилацетоном (стадия А).The title compound was prepared following the procedure described for Reference Example 5, replacing 3-pyridylacetone with 5-cyano-3-pyridylacetone (step A).

ЖХ-МС: т/е 286 (М+Н)+ (1,9 мин).LC-MS: t / e 286 (M + H) + (1.9 min).

Справочный пример 22. Гидрохлорид №[3-(4-хлорфенил)-2-(5-хлор-3-пиридил)-1-метилпропил] амина (диастереомер α).Reference Example 22. Hydrochloride No. [3- (4-chlorophenyl) -2- (5-chloro-3-pyridyl) -1-methylpropyl] amine (α diastereomer).

Стадия А. 5-Хлор-3-пиридилацетон.Stage A. 5-Chloro-3-pyridylacetone.

Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для справочного примера 20, заменяя 3,5-дибромпиридин 3,5-дихлорпиридином и 2-(дифенилфосфино)-2'-(Н№диметиламино)бифенил 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенилом на стадии А.The title compound was prepared following the procedure described for Reference Example 20, replacing 3,5-dibromopyridine 3,5-dichloropyridine and 2- (diphenylphosphino) -2 '- (H # dimethylamino) biphenyl 2- (di-tert-butylphosphino ) biphenyl in stage A.

2Н ЯМР (500 МГц, СО3ОО): δ 8,42 (д, 1Н), 8,27 (д, 1Н), 7,73 (дд, 1Н), 3,90 (с, 2Н), 2,25 (с, 3Н). 2 H NMR (500 MHz, CO 3OO): δ 8.42 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 3.90 (s, 2H), 2.25 (s, 3H).

Стадия В. Гидрохлорид ^[3-(4-хлорфенил)-2-(5-хлор-3-пиридил)-1-метилпропил]амина (диастереомер α).Stage B. Hydrochloride ^ [3- (4-chlorophenyl) -2- (5-chloro-3-pyridyl) -1-methylpropyl] amine (diastereomer α).

Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для справочного примера 20, стадии В-С, заменяя 5-бром-3-пиридилацетон 5-хлор-3-пиридилацетоном на стадии В.The title compound was prepared following the procedure described for Reference Example 20, step B-C, replacing 5-bromo-3-pyridyl acetone with 5-chloro-3-pyridyl acetone in step B.

ЖХ-МС: т/е 295 (М+Н)+ (1,9 мин).LC-MS: t / e 295 (M + H) + (1.9 min).

Справочный пример 23. Гидрохлорид №[3-(4-хлорфенил)-2-(5-метил-3-пиридил)-1-метилпропил] амина (диастереомер α).Reference Example 23. Hydrochloride No. [3- (4-chlorophenyl) -2- (5-methyl-3-pyridyl) -1-methylpropyl] amine (diastereomer α).

Указанное в заголовке соединение получают, следуя методике, описанной для справочного примера 17, заменяя 2-(№трет-бутоксикарбонил)амино-3-(3-бромфенил)-4-(4-хлорфенил)бутан 2-(№трет-бутоксикарбонил)амино-3-(5-бром-3-пиридил)-4-(4-хлорфенил)бутаном (промежуточное соединение из справочного примера 20, стадия В) на стадии А.The title compound was prepared following the procedure described for Reference Example 17, replacing 2- (No. ter-butoxycarbonyl) amino-3- (3-bromophenyl) -4- (4-chlorophenyl) butane 2- (No. ter-butoxycarbonyl) amino-3- (5-bromo-3-pyridyl) -4- (4-chlorophenyl) butane (intermediate from Reference Example 20, step B) in step A.

ЖХ-МС: т/е 275 (М+Н)+ (1,3 мин).LC-MS: t / e 275 (M + H) + (1.3 min).

Справочный пример 24. 2-Метил-2-(2-пиримидилокси)пропионовая кислота.Reference Example 24. 2-Methyl-2- (2-pyrimidyloxy) propionic acid.

ОABOUT

Указанное в заголовке соединение получают, следуя методикам, описанным для справочного примера 13, заменяя 5-хлор-2-гидроксипиридин 2-гидроксипиримидином на стадии А.The title compound was prepared following the procedures described for Reference Example 13, replacing 5-chloro-2-hydroxypyridine with 2-hydroxypyrimidine in Step A.

2Н ЯМР (500 МГц, СО3ОО): δ 8,53 (д, 2Н), 7,09 (т, 1Н), 1,74 (с, 6Н). 2 H NMR (500 MHz, CO 3 OH): δ 8.53 (d, 2H), 7.09 (t, 1H), 1.74 (s, 6H).

- 24 007747- 24 007747

Справочный пример 25. 2-Метил-2-(4-трифторметил-2-пиридилокси)пропионовая кислота.Reference Example 25. 2-Methyl-2- (4-trifluoromethyl-2-pyridyloxy) propionic acid.

Указанное в заголовке соединение получают, следуя методикам, описанным для справочного примера 13, заменяя 5-хлор-2-гидроксипиридин 4-трифторметил-2-гидроксипиридином на стадии А.The title compound was prepared following the procedures described for Reference Example 13, replacing 5-chloro-2-hydroxypyridine with 4-trifluoromethyl-2-hydroxypyridine in Step A.

'Н ЯМР (500 МГц, СП30П): δ 8,30, (д, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 1,71 (с, 6Н).'H NMR (500 MHz, SP30P): δ 8.30, (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 1.71 (s, 6H).

Справочный пример 26. 2-Метил-2-(6-трифторметил-4-пиримидилокси)пропионовая кислота.Reference Example 26. 2-Methyl-2- (6-trifluoromethyl-4-pyrimidyloxy) propionic acid.

ОABOUT

Указанное в заголовке соединение получают, следуя методикам, описанным для справочного примера 13, заменяя 5-хлор-2-гидроксипиридин 6-трифторметил-4-гидроксипиримидином на стадии А.The title compound was prepared following the procedures described for Reference Example 13, replacing 5-chloro-2-hydroxypyridine with 6-trifluoromethyl-4-hydroxypyrimidine in Step A.

'Н ЯМР (500 МГц, СО30О): δ 8,81 (с, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 1,75 (с, 6Н).'H NMR (500 MHz, CO30 O): δ 8.81 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 1.75 (s, 6H).

ЖХ-МС: т/е 251 (М+Н)+ (2,1 мин).LC-MS: t / e 251 (M + H) + (2.1 min).

Справочный пример 27. 2-Метил-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)пропионовая кислота.Reference Example 27. 2-Methyl-2- (5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy) propionic acid.

В две продутые азотом 12-литровые 3-горлые круглодонные колбы, каждая из которых снабжена термометром и дефлегматором загружают КНМЭ8 в ТГФ (0,91 М, 3,52 л в каждую, 3,205 моль, 1,5 экв.). Растворы охлаждают до -70°С и перемешивают магнитной мешалкой. Этил-2-гидроксиизобутират (98%) (463 мл, 447 г, 3,38 моль) добавляют в каждую колбу в течение 30 мин, поддерживая температуру реакции ниже -62°С. Спустя 10 мин, 2-хлор-5-трифторметилпиридин (388 г, 2,14 моль) добавляют в каждую колбу одной порцией. Охлаждающую баню удаляют и реакционным смесям дают нагреваться до 20°С в течение ночи (около 16 ч). Реакции отслеживают по результатам ТСХ (диоксид кремния, 90/10 гекс/ЕЮЛс) и ВЭЖХ.Two nitrogen-purged 12-liter 3-necked round-bottom flasks, each equipped with a thermometer and a reflux condenser, are charged with KNME8 in THF (0.91 M, 3.52 L each, 3.205 mol, 1.5 eq.). The solutions are cooled to -70 ° C and stirred with a magnetic stirrer. Ethyl 2-hydroxyisobutyrate (98%) (463 ml, 447 g, 3.38 mol) was added to each flask over 30 minutes, keeping the reaction temperature below -62 ° C. After 10 minutes, 2-chloro-5-trifluoromethylpyridine (388 g, 2.14 mol) was added to each flask in one portion. The cooling bath was removed and the reaction mixtures were allowed to warm to 20 ° C. overnight (about 16 hours). Reactions are monitored by TLC (silica, 90/10 hex / UEPS) and HPLC.

Гидроксид натрия (1,36 л, 5н.) добавляют в каждую реакционную колбу и реакционные смеси нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение ночи (около 22 ч). Реакционные смеси концентрируют вместе на роторном испарителе, чтобы удалить ТГФ. К концентрату добавляют воду (4 л) и раствор экстрагируют н-гептаном (2x4 л). Водный слой добавляют в течение 10 мин к 2н. НС1 (9 л, 18 моль) при перемешивании. Полученную суспензию выдерживают в течение 30 мин (температура 30°С), затем фильтруют. Осадок на фильтре промывают водой (3x2 л) и сушат на воздухе, получая влажное желтовато-коричневое твердое вещество.Sodium hydroxide (1.36 L, 5N) was added to each reaction flask and the reaction mixtures were heated at reflux overnight (about 22 hours). The reaction mixtures were concentrated together on a rotary evaporator to remove THF. Water (4 L) was added to the concentrate and the solution was extracted with n-heptane (2x4 L). The aqueous layer was added over 10 minutes to 2N. HC1 (9 L, 18 mol) with stirring. The resulting suspension was incubated for 30 min (temperature 30 ° C), then filtered. The filter cake was washed with water (3x2 L) and air dried to give a wet tan solid.

Вещество растворяют в н-гептане (4 л) при 65°С. Добавляют 1РАс (1 л) и ЭАВС0 КВ (40 г, 100 меш). Смесь перемешивают в течение 15 мин, фильтруют через диатомовую землю СЕЫТЕ и осадок на фильтре промывают смесью 4:1 гептан/1РАс (3x500 мл). Фильтрат концентрируют до примерно 2 л, получая белую суспензию. Суспензию промывают гептаном (2x3 л) и концентрируют до примерно 3 л. Полученную белую суспензию охлаждают до 0°С и выдерживают 1 ч. Продукт фильтруют и осадок на фильтре промывают холодным гептаном (1 л), получая указанное в заголовке соединение в виде белого кристаллического вещества. Колонка ВЭЖХ: УМС СотЫзсгееп Рго С18, 50x4,6 мм; подвижная фаза: А 0,1% ТТЛ в Н20; В СН3СК Градиент: от 90/10 А/В до 10/90 А/В в 4 мин. Расход: 4 мл/мин. Обнаружение: 254 нм. 2-хлор-5-трифторметилпиридина 2,1 мин. 2-этокси-5-трифторметилпиридина 2,9 мин. сложного эфира продукта 3,1 мин. целевой кислоты 2,05 мин.The substance is dissolved in n-heptane (4 L) at 65 ° C. Add 1RAc (1 L) and EAWC0 KB (40 g, 100 mesh). The mixture was stirred for 15 minutes, filtered through CEAT and diatomaceous earth, and the filter cake was washed with a 4: 1 mixture of heptane / 1PAC (3x500 ml). The filtrate was concentrated to about 2 L to give a white suspension. The suspension is washed with heptane (2 x 3 L) and concentrated to about 3 L. The resulting white suspension was cooled to 0 ° C and held for 1 hour. The product was filtered and the filter cake washed with cold heptane (1 L) to give the title compound as a white crystalline solid. HPLC column: UMC SotYzsgeep Rgo C18, 50x4.6 mm; mobile phase: A 0.1% TTL in H 2 0; In CH 3 SC Gradient: from 90/10 A / B to 10/90 A / B in 4 min. Flow rate: 4 ml / min. Detection: 254 nm. 2-chloro-5-trifluoromethylpyridine 2.1 min. 2-ethoxy-5-trifluoromethylpyridine 2.9 min. ester product 3.1 min. target acid 2.05 min.

Справочный пример 28. 2-Амино-3-индолин-№ил-4-(4-хлор)фенилбутан.Reference example 28. 2-amino-3-indoline-noyl-4- (4-chloro) phenylbutane.

С1C1

Стадия А. Этил 3-(4-хлорфенил)-2-индолин-№илпропаноат.Stage A. Ethyl 3- (4-chlorophenyl) -2-indoline-noylpropanoate.

В высушенной в печи колбе в атмосфере азота 1,1 г ЬЮН-Н20 (26,25 ммоль) в ДМФА (20 мл) добавляют к перемешиваемой суспензии молекулярных сит 4 А. После 30 мин перемешивания при комнатной температуре добавляют по каплям 2,8 мл (25 ммоль) индолина. Через 1 ч при комнатной температуре добавляют по каплям 2,9 мл (26,25 ммоль) этилбромацетата. Спустя 1,5 ч твердое вещество фильтруют иIn an oven-dried flask under a nitrogen atmosphere, 1.1 g LUN-H 2 0 (26.25 mmol) in DMF (20 ml) was added to a stirred suspension of 4 A. molecular sieves. After 30 min stirring at room temperature, 2 were added dropwise. 8 ml (25 mmol) of indoline. After 1 h at room temperature, 2.9 ml (26.25 mmol) of ethyl bromoacetate were added dropwise. After 1.5 hours, the solid is filtered and

- 25 ^0ΊΊ4Ί остаток промывают обильным количеством ЕЮАс. Органическую часть промывают 3 раза водой и сушат его над Мд§04. Растворители выпаривают при пониженном давлении. Неочищенное вещество затем растворяют в 75 мл безводного ТГФ, загружают в высушенную в печи круглодонную колбу в атмосфере азота, охлаждают до -78°С и затем обрабатывают 26,25 мл 1М раствора ΝαΗΜΩΞ. Раствор перемешивают в течение 30 мин при -78°С и затем энолят алкилируют 5,4 г (26,25 ммоль) п-хлорбензилбромида (раствор в 25 мл безводного ТГФ). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры в течение ночи. На следующий день реакцию гасят водой. Водный слой экстрагируют 3 большими порциями ЕЮАс. Объединенные органические части сушат над Мд§04. Растворители удаляют при пониженном давлении и остаток очищают флэш-хроматографией, что дает указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.- 25 ^ 0ΊΊ4Ί the residue is washed with a copious amount of EJAc. The organic portion is washed 3 times with water and dried over MgO 4 . The solvents were evaporated under reduced pressure. The crude material is then dissolved in 75 ml of anhydrous THF, loaded into a round-bottom flask, dried in an oven, in a nitrogen atmosphere, cooled to -78 ° C and then treated with 26.25 ml of a 1M solution of ΝαΝΩΞ. The solution was stirred for 30 minutes at −78 ° C. and then the enolate was alkylated with 5.4 g (26.25 mmol) of p-chlorobenzyl bromide (solution in 25 ml of anhydrous THF). The reaction mixture was allowed to warm to room temperature overnight. The next day, the reaction is quenched with water. The aqueous layer was extracted with 3 large portions of ESAc. The combined organic parts are dried over MgO 4 . The solvents were removed under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography to give the title compound as a yellow oil.

ЖХ/МС т/е=331 (М+1).LC / MS t / e = 331 (M + 1).

ТСХ РГ=0.22 (20:1 гексаны:ЕЮАс).TLC RG = 0.22 (20: 1 hexanes: EJAc).

'|| ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 1,11 (т, 1=3,55 Гц, 3Н), 2,96 (м, 2Н), 3,06 (м, 1Н), 3,25 (м, 1Н), 3,60 (т, 2Н), 4,07 (м, 2Н), 4,36 (т, 1=3,75 Гц, 1Н).'|| NMR (500 MHz, SES1 3 ): δ 1.11 (t, 1 = 3.55 Hz, 3H), 2.96 (m, 2H), 3.06 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.60 (t, 2H), 4.07 (m, 2H), 4.36 (t, 1 = 3.75 Hz, 1H).

Стадия В. у0-Диметил-3-(4-хлорфенил)-2-индолин-№илпропанамид.Stage B. y0-Dimethyl-3- (4-chlorophenyl) -2-indoline-Noylpropanamide.

В высушенной в печи колбе в атмосфере азота 11,75 мл 1М раствора (СН3)2А1С1 в СН2С12 добавляют через делительную воронку к перемешиваемой суспензии 1,15 г (11,75 ммоль) гидрохлорида ΝΌ-диметилгидроксиламина при 0°С. После нагревания до комнатной температуры раствор 970 мг (2,94 ммоль) этил-3-(4-хлорфенил)-2-индолинилпропаноата (полученный на стадии А) в 10 мл добавляют через делительную воронку. После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 ч добавляют 35 мл раствора фосфатного буфера с рН 8 и полученную смесь энергично перемешивают в течение 30 мин. Фазы разделяют и водный слой экстрагируют 2 раза хлороформом. Объединенные органические материалы промывают водой и затем сушат над Мд§04. Коричневое масло собирают. Неочищенное вещество переносят на следующую стадию.In a furnace-dried flask in a nitrogen atmosphere, 11.75 ml of a 1M solution of (CH 3 ) 2 A1Cl in CH 2 Cl 2 is added via a separatory funnel to a stirred suspension of 1.15 g (11.75 mmol) of ΝΌ-dimethylhydroxylamine hydrochloride at 0 ° С . After warming to room temperature, a solution of 970 mg (2.94 mmol) of ethyl 3- (4-chlorophenyl) -2-indolinyl propanoate (obtained in Step A) in 10 ml was added through a separatory funnel. After stirring at room temperature for 5 hours, 35 ml of a pH 8 phosphate buffer solution was added and the resulting mixture was stirred vigorously for 30 minutes. The phases are separated and the aqueous layer is extracted 2 times with chloroform. The combined organic materials are washed with water and then dried over Mg§ 4 . Brown oil is collected. The crude material is transferred to the next step.

ТСХ КГ=0,12 (10:1 гексаны:ЕЮАс).TLC KG = 0.12 (10: 1 hexanes: EJAc).

'|| ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 2,83 (м, 1Н), 2,97(м, 2Н), 3,13 (с, 3Н), 3,34 (м, 1Н), 3,45 (с, 3Н), 3,61 (м, 2Н), 4,87 (уш., 1Н), 6,54 (д, 1Н), 6,66 (т, 1=7,1 Гц, 1Н), 7,07 (т, 1=7,1 Гц, 2Н), 7,18 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,24 (д, 1=8,5 Гц, 2Н).'|| NMR (500 MHz, SES1 3 ): δ 2.83 (m, 1H), 2.97 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.34 (m, 1H), 3.45 ( s, 3H), 3.61 (m, 2H), 4.87 (br., 1H), 6.54 (d, 1H), 6.66 (t, 1 = 7.1 Hz, 1H), 7 07 (t, 1 = 7.1 Hz, 2H), 7.18 (d, 1 = 8.5 Hz, 2H), 7.24 (d, 1 = 8.5 Hz, 2H).

Стадия С. 4-(4-Хлорфенил)-3-индолин-№илбутан-2-он.Step C. 4- (4-Chlorophenyl) -3-indolin-Noylbutan-2-one.

В высушенной в печи колбе в атмосфере азота 2,8 мл 1М раствора СН3МдВг в ТГФ добавляют по каплям к перемешиваемому раствору У0-диметил-3-(4-хлорфенил)-2-индолинилпропанамида (со стадии В, 965 мг) в 25 мл безводного ТГФ. Раствор перемешивают в течение 4 ч, давая нагреться до комнатной температуры. Затем добавляют приблизительно 20 мл воды. Смесь экстрагируют 3 раза 50 мл простого эфира. Объединенные экстракты сушат над Мд§04. Растворители удаляют при пониженном давлении, получая коричневое масло, которое переносят на следующую стадию без очистки.In a furnace-dried flask in a nitrogen atmosphere, 2.8 ml of a 1M solution of CH 3 MgVg in THF was added dropwise to a stirred solution of U0-dimethyl-3- (4-chlorophenyl) -2-indolinyl propanamide (from step B, 965 mg) in 25 ml of anhydrous THF. The solution was stirred for 4 hours, allowing to warm to room temperature. Then add approximately 20 ml of water. The mixture is extracted 3 times with 50 ml of ether. The combined extracts were dried over MgO 4 . The solvents were removed under reduced pressure to give a brown oil, which was transferred to the next step without purification.

ЖХ/МС т/е=301 (М+1).LC / MS t / e = 301 (M + 1).

ТСХ КГ=0,5 (4:1 гексаны:ЕЮАс).TLC KG = 0.5 (4: 1 hexanes: EJAc).

'|| ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 2,14 (с, 3Н), 2,81 (дд, 1=14,6, 6,6 Гц, 1Н), 2,97 (т, 1=8,5 Гц, 2Н), 3,26 (м, 2Н), 3,5 (м, 1Н), 4,21 (дд, 1=6,6, 6,6 Гц), 6,39 (д, 1=8 Гц, 1Н), 6,66 (дд, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,07 (м, 2Н), 7,13 (д, 1=8,5 Гц), 7,22 (д, 1=8,3 Гц).'|| NMR (500 MHz, SES1 3 ): δ 2.14 (s, 3H), 2.81 (dd, 1 = 14.6, 6.6 Hz, 1H), 2.97 (t, 1 = 8.5 Hz, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.5 (m, 1H), 4.21 (dd, 1 = 6.6, 6.6 Hz), 6.39 (d, 1 = 8 Hz, 1H), 6.66 (dd, 1 = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (m, 2H), 7.13 (d, 1 = 8.5 Hz), 7.22 (d, 1 = 8.3 Hz).

Стадия Ό. Метоксим 4-(4-хлорфенил)-3-индолин-№илбутан-2-она.Stage Ό. Metoxime 4- (4-chlorophenyl) -3-indolin-noylbutan-2-one.

Раствор 472 мг (1,573 ммоль) продукта стадии С и 263 мг (3,147 ммоль) гидрохлорида метоксиламина в безводном этаноле обрабатывают 255 мкл (3,147 ммоль) пиридина. Раствор перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток распределяют между водой и простым эфиром. Воду снова экстрагируют простым эфиром. Экстракты затем объединяют и сушат над Мд§04, фильтруют и концентрируют, получая неочищенное вещество. Оба изомера Е и Ζ переносят на следующую стадию.A solution of 472 mg (1.573 mmol) of the product of step C and 263 mg (3.147 mmol) of methoxylamine hydrochloride in anhydrous ethanol was treated with 255 μl (3.147 mmol) of pyridine. The solution was stirred for 2 hours at room temperature. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was partitioned between water and ether. Water was extracted again with ether. The extracts are then combined and dried over Mg 4 4 , filtered and concentrated to give a crude substance. Both isomers E and Ζ are transferred to the next step.

ЖХ/МС т/е=330 (М+1).LC / MS t / e = 330 (M + 1).

ТСХ КГ=0,77 и 0,65 (4:1 гексаны:ЕЮАс).TLC KG = 0.77 and 0.65 (4: 1 hexanes: EuAc).

'|| ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 1,78 (2с, 1Н), 2,88 (дд, 1=6,2, 13,8 Гц, 1Н), 2,95 (м, 2Н), 3,30 (м, 2Н), 3,45 (м, 1Н), 3,75 и 3,89 (2с, 3Н), 4,21 (дд, 1=6,9, 7,8 Гц, 1Н), 6,28 и 6,47 (2д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,61 (м, 1Н), 7,02 (м, 2Н), 7,22 (м, 4Н).'|| NMR (500 MHz, SES1 3 ): δ 1.78 (2s, 1H), 2.88 (dd, 1 = 6.2, 13.8 Hz, 1H), 2.95 (m, 2H), 3, 30 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.75 and 3.89 (2s, 3H), 4.21 (dd, 1 = 6.9, 7.8 Hz, 1H), 6 28 and 6.47 (2d, 1 = 8.1 Hz, 1H), 6.61 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 7.22 (m, 4H).

Стадия Е. 2-Амино-3-индолин-№ил-4-(4-хлор)фенилбутан.Step E. 2-Amino-3-indoline-Noyl-4- (4-chloro) phenylbutane.

В высушенной в печи колбе, снабженной водяным конденсатором, в атмосфере азота раствор 301 мг (0,914 ммоль) метоксима 4-(4-хлорфенил)-3-индолинилбутан-2-она (полученного со стадии Ό) в 1,5 мл безводного ТГФ обрабатывают 3,7 мл (3,7 ммоль) 1М ВН3-ТГФ при комнатной температуре. Раствор затем нагревают до 75°С в течение 2 дней. Затем раствор охлаждают до 0°С и обрабатывают крошками льда до прекращения выделения пузырьков. Затем добавляют 500 мкл 20% КОН и раствор нагревают при 45°С в течение 2 ч. Раствор затем охлаждают до комнатной температуры и экстрагируют простым эфиром 3х. Объединенные экстракты сушат над Мд§04, фильтруют и концентрируют, получая неочищенный амин, который используют в следующем эксперименте без дополнительной очистки.In a furnace-dried flask equipped with a water condenser, in a nitrogen atmosphere, a solution of 301 mg (0.914 mmol) of 4- (4-chlorophenyl) -3-indolinylbutan-2-one methoxy (obtained from step Ό) in 1.5 ml of anhydrous THF is treated 3.7 ml (3.7 mmol) of 1M BH 3 -THF at room temperature. The solution is then heated to 75 ° C for 2 days. Then the solution is cooled to 0 ° C and treated with ice crumbs until the cessation of bubbles. Then 500 μl of 20% KOH was added and the solution was heated at 45 ° C for 2 hours. The solution was then cooled to room temperature and extracted with 3x ether. The combined extracts were dried over Mg 4 4 , filtered and concentrated to give the crude amine, which was used in the next experiment without further purification.

- 26 007747- 26 007747

ЖХ/МС т/е=302 (М+1).LC / MS t / e = 302 (M + 1).

1Н ЯМР (500 МГц, СЭСЬ): δ 1,13, 1,14 (2д, -I=6,5 Гц, 1Н), 1,55-1,60 (м, 2Н), 2,80-3,10 (м, 4Н), 3,303,60 (м, 2Н), 6,348 и 6,38 (2д, .17.9 Гц, 1Н), 6,50-6,78 (м, 2Н), 6,95-7,24 (м, 5Н). 1 H NMR (500 MHz, SEC): δ 1.13, 1.14 (2d, -I = 6.5 Hz, 1H), 1.55-1.60 (m, 2H), 2.80-3 10 (m, 4H), 3.303.60 (m, 2H), 6.348 and 6.38 (2d, .17.9 Hz, 1H), 6.50-6.78 (m, 2H), 6.95-7 24 (m, 5H).

Справочный пример 29. 2-Амино-3-индол-И-ил-4-(4-хлор)фенилбутан.Reference Example 29. 2-Amino-3-indol-I-yl-4- (4-chloro) phenylbutane.

Указанное соединение получают аналогично справочному примеру 28, за исключением того, что во время стадии А гидрид натрия используют в качестве основания вместо комбинации моногидрат гидроксида лития/молекулярные сита.The title compound was prepared in the same manner as in Reference Example 28, except that during step A, sodium hydride was used as the base instead of the combination of lithium hydroxide monohydrate / molecular sieves.

ЖХ/МС: вычислено для С18Н19СШ2 299, найдено т/е 300 (М+Н)+ (2,4 мин).LC / MS Calcd for C 18 H 19 NL 2 299, found m / e 300 (M + H) + (2.4 min).

Справочный пример 30. 2-Амино-3-(Х-метил,Х-фенил)амино-4-(4-хлор)фенилбутан.Reference Example 30. 2-Amino-3- (X-methyl, X-phenyl) amino-4- (4-chloro) phenylbutane.

Указанное соединение получают аналогично справочному примеру 28. ЖХ/МС: вычислено для С17Н21СШ2 289, найдено т/е 290 (М+Н)+ (2,4 мин). Справочный пример 31. 2-Амино-3-(7-азаиндол-И-ил)-4-(4-хлор)фенилбутан.The specified compound is obtained analogously to reference example 28. LC / MS: calculated for C 17 H 21 BW 2 289, found t / e 290 (M + H) + (2.4 min). Reference Example 31. 2-amino-3- (7-azaindol-I-yl) -4- (4-chloro) phenylbutane.

Указанное соединение получают аналогично справочному примеру 28.The specified connection receive analogously to reference example 28.

ЖХ/МС: вычислено для С17Н18СШ3 300, найдено т/е 301 (М+Н)+ (2,7 мин).LC / MS Calcd for C 17 H 18 NL 3300, found m / e 301 (M + H) + (2.7 min).

Справочный пример 32. 4-(4-Метилфенил)-3-фенилбутан-2-амин (смесь 4 изомеров).Reference example 32. 4- (4-Methylphenyl) -3-phenylbutan-2-amine (mixture of 4 isomers).

Стадия А. 1-Фенилацетон.Stage A. 1-Phenylacetone.

К раствору Ν-метил-И-метоксиацетамида (9,9 мл, 97 ммоль) в простом эфире (300 мл) при 0°С добавляют бензилмагнийхлорид (97 мл 1М раствора в простом эфире). Мутную белую реакционную смесь нагревают до комнатной температуры в течение 2 ч и затем гасят осторожным добавлением 1н. хлористо-водородной кислоты (100 мл). Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат над М§8О4 и концентрируют. Неочищенное вещество очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом от 0-10% ЕЮАс/гексан, получая указанное в заголовке соединение.To a solution of Ν-methyl-I-methoxyacetamide (9.9 ml, 97 mmol) in ether (300 ml) at 0 ° C was added benzyl magnesium chloride (97 ml of a 1M solution in ether). The turbid white reaction mixture was warmed to room temperature for 2 hours and then quenched by the careful addition of 1N. hydrochloric acid (100 ml). The organic phase is separated, washed with brine, dried over MgSO 4 and concentrated. The crude material was purified by silica gel column chromatography, eluting with a gradient of 0-10% ENAc / hexane, to give the title compound.

1Н ЯМР (500 МГц, СБС13): δ 7,36 (т, 1=7,1 Гц, 2Н), 7,30 (т, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,24 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 3,72 (с, 2Н), 2,18 (с, 3Н). 1 H NMR (500 MHz, SBS13): δ 7.36 (t, 1 = 7.1 Hz, 2H), 7.30 (t, 1 = 7.3 Hz, 1H), 7.24 (d, 1 = 7.3 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.18 (s, 3H).

ЖХ-МС: т/е 135 (М+Н)+ (1,95 мин).LC-MS: t / e 135 (M + H) + (1.95 min).

Стадия В. 4-(4-Метилфенил)-3-фенилбутан-2-он.Stage B. 4- (4-Methylphenyl) -3-phenylbutan-2-one.

1-Фенилацетон (200 мг, 1,49 ммоль) смешивают с порошкообразным гидроксидом калия (167 мг, 2,98 ммоль) и бромидом тетра-н-бутиламмония (1 мол.%, 5 мг) в колбе без растворителя. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 90 мин перед добавлением 1-(хлорметил)-4-метилбензола (198 мкл, 1,49 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивают в течение ночи перед разбавлением водой и СН2С12. Водный слой отделяют и нейтрализуют до рН 7 2н. хлористо-водородной кислотой и экстрагируют снова в СН2С12. Объединенные органические смывы сушат М§8О4 и концентрируют. Неочищенное вещество очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом смеси от 0 до 10% ЕЮАс/гексан, получая указанное в заголовке соединение.1-Phenylacetone (200 mg, 1.49 mmol) was mixed with powdered potassium hydroxide (167 mg, 2.98 mmol) and tetra-n-butylammonium bromide (1 mol%, 5 mg) in a flask without solvent. The mixture was stirred at room temperature for 90 minutes before adding 1- (chloromethyl) -4-methylbenzene (198 μl, 1.49 mmol). The reaction mixture was then stirred overnight before dilution with water and CH2C12. The aqueous layer is separated and neutralized to pH 7 2n. hydrochloric acid and extracted again in CH 2 Cl 2 . The combined organic washings were dried M§8O 4 and concentrated. The crude material was purified by silica gel column chromatography, eluting with a gradient of 0 to 10% EJAc / hexane, to give the title compound.

1Н ЯМР (500 МГц, СБС13): δ 7,35 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 7,29 (т, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,23 (д, 1=7,1 Гц, 2Н), 7,05 (д, 7,8 Гц, 2Н), 6,98 (д, 1=7,8 Гц, 2Н), 3,94 (т, 1=7,3 Гц, 1Н), 3,43 (дд, 1=13,9, 7,5 Гц, 1Н), 2,91 (дд, 1=14,7,1 Гц, 1Н), 2,32 (с, 3Н), 2,08 (с, 3Н). 1 H NMR (500 MHz, SBS13): δ 7.35 (t, 1 = 7.0 Hz, 2H), 7.29 (t, 1 = 7.4 Hz, 1H), 7.23 (d, 1 = 7.1 Hz, 2H), 7.05 (d, 7.8 Hz, 2H), 6.98 (d, 1 = 7.8 Hz, 2H), 3.94 (t, 1 = 7.3 Hz, 1H), 3.43 (dd, 1 = 13.9, 7.5 Hz, 1H), 2.91 (dd, 1 = 14.7.1 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H ), 2.08 (s, 3H).

ЖХ-МС: т/е 239 (М+Н)+ (3,61 мин).LC-MS: t / e 239 (M + H) + (3.61 min).

- 27 007747- 27 007747

Стадия С. 4-(4-Метилфенил)-3-фенилбутан-2-амин.Step C. 4- (4-Methylphenyl) -3-phenylbutan-2-amine.

К раствору 4-(4-метилфенил)-3-фенилбутан-2-она (308 мг, 1,29 ммоль) в 7М аммиаке в МеОН (5 мл) и уксусной кислоты (3 мл) добавляют цианборгидрид натрия (130 мг, 2,0б ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасят, выливая в 2М раствор карбоната натрия, и экстрагируют в ЕЮАс. Водный слой подсаливают и повторно экстрагируют. Объединенные органические экстракты сушат над Μ§804 и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение в виде смеси 4 изомеров, которую используют без дальнейшей очистки.To a solution of 4- (4-methylphenyl) -3-phenylbutan-2-one (308 mg, 1.29 mmol) in 7M ammonia in MeOH (5 ml) and acetic acid (3 ml), sodium cyanoborohydride (130 mg, 2 , 0b mmol) and the reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction was quenched by pouring in a 2M sodium carbonate solution and extracted into EJAc. The aqueous layer is salted and re-extracted. The combined organic extracts were dried over Μ§80 4 and concentrated to give the title compound as a mixture of 4 isomers, which was used without further purification.

ЖХ-МС: т/е 240 (М+Н)+ (2,22 мин).LC-MS: t / e 240 (M + H) + (2.22 min).

Справочный пример 33. 3-[2-Амино-1-(4-фторбензил)пропил]бензонитрил.Reference Example 33. 3- [2-Amino-1- (4-fluorobenzyl) propyl] benzonitrile.

ΟΝΟΝ

Получают по методикам, описанным в примере 5, стадии В и С, используя 3-(2-оксопропил)бензонитрил и 1-(хлорметил)-4-фторбензол в качестве реагентов стадии В.Obtained according to the methods described in example 5, stages B and C, using 3- (2-oxopropyl) benzonitrile and 1- (chloromethyl) -4-fluorobenzene as the reagents of stage B.

ЖХ/МС: т/е 2б9 (М+Н)+ (2,87 мин).LC / MS: t / e 2b9 (M + H) + (2.87 min).

Справочный пример 34. 2-(1Н-1,2,3-Бензотриазол-1-ил)-3-(4-хлорфенил)-1-метилпропиламин.Reference Example 34. 2- (1H-1,2,3-Benzotriazol-1-yl) -3- (4-chlorophenyl) -1-methylpropylamine.

Стадия А. 2-(1Н-1,2,3-Бензотриазол-1-ил)-Н-метокси-Н-метилацетамид.Stage A. 2- (1H-1,2,3-Benzotriazol-1-yl) -H-methoxy-H-methylacetamide.

Смесь 1,77 г (10 ммоль) 2-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил)уксусной кислоты, 1,07 г (11 ммоль) гидрохлорида N,0-диметилгидроксиламина, 5,8 г (11 ммоль) РуВОР и 3,4 мл (24,2 ммоль) диизопропилэтиламина в 50 мл СН2С12 перемешивают в течение ночи при КТ. Смесь распределяют между ЕЮАс и водой. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным Μ§804. Растворитель удаляют, получая неочищенный продукт, который очищают на силикагеле, используя б0% ЕЮАС в гексане в качестве растворителя, получая 2,01 г желаемого амида в виде твердого вещества.A mixture of 1.77 g (10 mmol) of 2- (1H-1,2,3-benzotriazol-1-yl) acetic acid, 1.07 g (11 mmol) of N, 0-dimethylhydroxylamine hydrochloride, 5.8 g (11 mmol) of RuBOP and 3.4 ml (24.2 mmol) of diisopropylethylamine in 50 ml of CH 2 Cl 2 are stirred overnight at RT. The mixture was partitioned between ESAc and water. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Μ§80 4 . The solvent was removed to give a crude product, which was purified on silica gel using b0% EJAC in hexane as solvent, to obtain 2.01 g of the desired amide as a solid.

1Н ЯМР: (СРОД: δ 3,2б (с, 3Н), 3,84 (с, 3Н), 5,б3 (с, 2Н), 7,35-8,2 (м, 4Н). 1 H NMR: (FRS: δ 3.2b (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 5, b3 (s, 2H), 7.35-8.2 (m, 4H).

Стадия В. 2-(1Н-1,2,3-Бензотриазол-1-ил)-3-(4-хлорфенил)-Н-метокси-Н-метилпропанамид.Step B. 2- (1H-1,2,3-Benzotriazol-1-yl) -3- (4-chlorophenyl) -H-methoxy-H-methylpropanamide.

К раствору 2,0 г (9 ммоль) 2-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил)-Н-метокси-Н-метилацетамида в 15 мл безводного ТГФ при -78°С добавляют по каплям 10 мл (10 ммоль) 1М бис(триметилсилил)амида лития. После перемешивания в течение 25 мин добавляют раствор 2,0б г (10 ммоль) 4-хлорбензилбромида в 2 мл безводного ТГФ. Полученной реакционной смеси дают нагреться до КТ и перемешивают в течение б ч. Реакцию гасят, смесь разбавляют 75 мл ЕЮАс и промывают 3 раза по 10 мл насыщенного раствора соли. После сушки удаление растворителя органической фазы дает неочищенный продукт, который очищают на силикагеле, используя 40% ЕЮАс в гексане в качестве растворителя, получая желаемый продукт в виде твердого вещества.To a solution of 2.0 g (9 mmol) of 2- (1H-1,2,3-benzotriazol-1-yl) -H-methoxy-N-methylacetamide in 15 ml of anhydrous THF at -78 ° C was added dropwise 10 ml (10 mmol) 1M lithium bis (trimethylsilyl) amide. After stirring for 25 minutes, a solution of 2.0 g (10 mmol) of 4-chlorobenzyl bromide in 2 ml of anhydrous THF is added. The resulting reaction mixture was allowed to warm to rt and stirred for 6 hours. The reaction was quenched, the mixture was diluted with 75 ml of EuAc and washed 3 times with 10 ml of brine. After drying, removing the solvent of the organic phase gives a crude product, which is purified on silica gel using 40% EuAc in hexane as solvent to obtain the desired product as a solid.

1Н ЯМР: (СРС13): δ 3,2 (с, 3Н), 3,34 (с, 3Н), 3,52 (м, 1Н), 3,7 (м, 1Н), б,32 (т, 1Н), 6,9-8,2 (м, 8Н). 1 H NMR: (CPC 1 3 ): δ 3.2 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.52 (m, 1H), 3.7 (m, 1H), b, 32 ( t, 1H), 6.9-8.2 (m, 8H).

Стадия С. 2-(1Н-1,2,3-Бензотриазол-1-ил)-3-(4-хлорфенил)бутан-2-он.Step C. 2- (1H-1,2,3-Benzotriazol-1-yl) -3- (4-chlorophenyl) butan-2-one.

К раствору 1,73 г (5 ммоль) 2-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил)-3-(4-хлорфенил)-Н-метокси-Н-метилпропанамида в 10 мл безводного ТГФ при 0°С добавляют 4 мл (10 ммоль) 2,5М бромида метилмагния в простом эфире. Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч, когда она нагревается до КТ. Реакцию гасят добавлением 10 мл 1н. НС1 и полученную смесь распределяют между ЕЮАс и водой. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным Μ§804. Удаление растворителя дает неочищенный кетон, который очищают на силикагеле, используя 40% ЕЮАс в гексане, чтобы получить желаемый кетон.To a solution of 1.73 g (5 mmol) of 2- (1H-1,2,3-benzotriazol-1-yl) -3- (4-chlorophenyl) -H-methoxy-N-methylpropanamide in 10 ml of anhydrous THF at 0 ° C add 4 ml (10 mmol) of 2.5 M methylmagnesium bromide in ether. The reaction mixture was stirred for 4 hours when it was heated to RT. The reaction is quenched by the addition of 10 ml of 1N. HC1 and the resulting mixture are partitioned between EJAc and water. The organic phase is washed with brine and dried over anhydrous Μ§80 4 . Removal of the solvent gave a crude ketone, which was purified on silica gel using 40% EuAc in hexane to give the desired ketone.

Стадия Р. 2-(1Н-1,2,3-Бензотриазол-1-ил)-3-(4-хлорфенил)-1-метилпропиламин.Step R. 2- (1H-1,2,3-Benzotriazol-1-yl) -3- (4-chlorophenyl) -1-methylpropylamine.

К раствору 1,18 г (4 ммоль) 2-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил)-3-(4-хлорфенил)бутан-2-она в 8,5 мл (60 ммоль) 7н. аммиака в МеОН при 0°С добавляют 4 мл (964 ммоль) ледяной уксусной кислоты и затем 410 мг (б,5 ммоль) цианборгидрида натрия. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь распределяют между ЕЮАс и насыщенным раствором ΝαΙ 1С03. Органическую фазу сушат над безводным Μ§804. Растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают на силикагеле, используя смесь 5% 2н. метанольного раствора аммиака и 95% СН2С12,To a solution of 1.18 g (4 mmol) of 2- (1H-1,2,3-benzotriazol-1-yl) -3- (4-chlorophenyl) butan-2-one in 8.5 ml (60 mmol) 7n . ammonia in MeOH at 0 ° C add 4 ml (964 mmol) of glacial acetic acid and then 410 mg (b, 5 mmol) of sodium cyanoborohydride. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and was stirred overnight. The reaction mixture was partitioned between EJAc and saturated ΝαΙ 1C0 3 solution. The organic phase is dried over anhydrous Μ§80 4 . The solvent was removed in vacuo and the residue was purified on silica gel using a mixture of 5% 2N. methanol solution of ammonia and 95% CH 2 Cl 2 ,

- 28 007747 получая желаемый амин в виде смеси диастереомеров.- 28 007747 obtaining the desired amine as a mixture of diastereomers.

ЖХ-МС, К=2,0 мин, т/е=301.LC-MS, K = 2.0 min, t / e = 301.

Справочный пример 35. 3-(4-Хлорфенил)-2-(тиофен-3-ил)-1-метилпропиламин.Reference Example 35. 3- (4-Chlorophenyl) -2- (thiophen-3-yl) -1-methylpropylamine.

Указанный в заголовке амин получают способом, описанным в справочном примере 34, заменяя тиофен-3-уксусной кислотой 2-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил)уксусную кислоту на стадии А.The title amine was obtained by the method described in Reference Example 34, replacing thiophen-3-acetic acid with 2- (1H-1,2,3-benzotriazol-1-yl) acetic acid in step A.

ЖХ-МС, К=2,19 мин, т/е=266.LC-MS, K = 2.19 min, t / e = 266.

Справочный пример 36. 2-(3-Цианофенил)-3-циклобутил-1-метилпропиламин.Reference Example 36. 2- (3-Cyanophenyl) -3-cyclobutyl-1-methylpropylamine.

ΟΝΟΝ

Стадия А. 1-(3-Цианофенил)ацетон.Stage A. 1- (3-Cyanophenyl) acetone.

Указанное в заголовке соединение получают из 3-бромбензонитрила и изопропенилацетата по методике справочного примера 20, стадия А.The title compound was prepared from 3-bromobenzonitrile and isopropenyl acetate according to the procedure of Reference Example 20, Step A.

Стадия В. 3-(3-Цианофенил)-4-циклобутилбутан-2-он.Stage B. 3- (3-Cyanophenyl) -4-cyclobutylbutan-2-one.

К раствору 1,45 г (9,07 ммоль) 1-(3-цианофенил)ацетона в 18 мл ацетонитрила добавляют 1,1 мл (9,5 ммоль) циклобутилбромида и 5,91 г (18,1 ммоль) карбоната цезия. После нагревания в течение ночи раствора на бане при 60°С его охлаждают и фильтруют. Фильтрат распределяют между водой и ЕЮАс и водный слой экстрагируют ЕЮАс. Объединенный органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют. Остаток очищают на флэш-колонке, используя градиент 5-10% ЕЮАс/гексан, чтобы выделить указанное в заголовке соединение.To a solution of 1.45 g (9.07 mmol) of 1- (3-cyanophenyl) acetone in 18 ml of acetonitrile was added 1.1 ml (9.5 mmol) of cyclobutyl bromide and 5.91 g (18.1 mmol) of cesium carbonate. After heating the solution overnight in a bath at 60 ° C, it is cooled and filtered. The filtrate was partitioned between water and ESAc and the aqueous layer was extracted with EUAc. The combined organic layer was washed with brine, dried and concentrated. The residue was purified on a flash column using a gradient of 5-10% EluAc / Hexane to isolate the title compound.

1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 1,5-2,2 (м, 9Н), 2,13 (с, 3Н), 3,64 (м, 1Н), 7,4-7,7 (м, 4Н). 1 H NMR (500 MHz, SES1 3 ): δ 1.5-2.2 (m, 9H), 2.13 (s, 3H), 3.64 (m, 1H), 7.4-7.7 (m, 4H).

Стадия С. 2-(3-Цианофенил)-3-циклобутил-1-метилпропиламин.Step C. 2- (3-Cyanophenyl) -3-cyclobutyl-1-methylpropylamine.

Указанный амин получают, следуя способу справочного примера 3, стадии ЕЛ.The specified amine receive, following the method of reference example 3, stage EL.

ЖХ-МС, К, 2,48 мин, т/е=229.LC-MS, K, 2.48 min, t / e = 229.

Соединения справочных примеров 37 и 38 получают методиками, описанными в справочном примере 36.The compounds of Reference Examples 37 and 38 were prepared by the procedures described in Reference Example 36.

Справочный пример 37. 2-(3-Цианофенил)-3-циклопентил-1-метилпропиламин.Reference Example 37. 2- (3-Cyanophenyl) -3-cyclopentyl-1-methylpropylamine.

ЖХ-МС, К=2,7 мин, т/е=243.LC-MS, K = 2.7 min, t / e = 243.

Справочный пример 38. 2-(3-Цианофенил)-3-циклогексил-1-метилпропиламин.Reference Example 38. 2- (3-Cyanophenyl) -3-cyclohexyl-1-methylpropylamine.

ЖХ-МС, К=2,8 мин, т/е=257.LC-MS, K = 2.8 min, t / e = 257.

Пример 1. Автоматизированный синтез библиотеки одноразмерных амидов.Example 1. Automated synthesis of a library of one-dimensional amides.

Следующий синтез библиотеки 1-размерных отдельных чистых соединений осуществляют на системе ΜΥΚΣΛΏ СОКЕ. Все реакционные сосуды сушат в токе азота при 120°С в течение 12 ч перед использованием. Все растворители сушат над ситами в течение по меньшей мере 12 ч перед использованием. Соответствующий исходный раствор гидрохлорида Х-[2,3-бис(4-хлорфенил)-1-метилпропил]амина (альфа изомер) получают непосредственно перед использованием в пиридине с 0,05 эквивалента (по отношению к гидрохлориду Х-[2,3-бис(4-хлорфенил)-1-метилпропил]амина (альфа изомер)) добавленного диметиламинопиридина; различные карбоновые кислоты, доступные из коммерческих источников,The following synthesis of a library of 1-dimensional individual pure compounds is carried out on the ΜΥΚΣΛΏ SOKE system. All reaction vessels are dried in a stream of nitrogen at 120 ° C for 12 hours before use. All solvents are dried over sieves for at least 12 hours before use. An appropriate stock solution of X- [2,3-bis (4-chlorophenyl) -1-methylpropyl] amine hydrochloride (alpha isomer) is prepared immediately before use in pyridine with 0.05 equivalents (with respect to X- [2,3- hydrochloride] bis (4-chlorophenyl) -1-methylpropyl] amine (alpha isomer)) added dimethylaminopyridine; various carboxylic acids available from commercial sources,

- 29 007747 растворяют в ДМСО непосредственно перед использованием. Относительные количества реагентов и связующих реагентов перечислены в табл. 1.- 29 007747 dissolved in DMSO immediately before use. The relative amounts of reagents and binders are listed in table. one.

Таблица 1Table 1

Вещество Substance Количест во на реакцион ный сосуд The number of reaction vessel Мол. масс Like masses Концентра ция Concentration ммоль mmol Экв. Equ. Кислота в ДМСО Acid in DMSO 1 мл 1 ml - - 0,2М 0.2M 0,2 0.2 1,67 1,67 ΕϋΟ/ΗΟΒί. смесь в содержащем дейтерий хлороформе ΕϋΟ / ΗΟΒί. mixture in deuterium-containing chloroform 0,8 мл 0.8 ml ΕϋΟ: 191,71 НОВД: 135,13 ΕϋΟ: 191.71 NOVD: 135.13 0,25М каждый 0.25M each 0,2 каждый 0.2 each 1,67 каждый 1.67 each Амин в пиридине с каталитическим диметиламинопириди ном (~0,05 экв) Amine in pyridine with catalytic dimethylaminopyridine (~ 0.05 equiv) 0, 6 мл 0.6 ml 294,227 294,227 0,2М 0.2M 0,12 0.12 1,0 1,0

Методика.Methodology

В сосуд, один из 192 сухих обожженных реакционных сосудов МУКЛАЭ, емкостью 10 мл в атмосфере азота добавляют соответствующую субъединицу из различных кислот (1,0 мл, 0,2 ммоль, 0,2М в ДМСО); это повторяют для остальных 191 реакций, пока не используют различные кислоты для всех 192 реакционных сосудов. В каждый из 192 реакционных сосудов в атмосфере азота затем добавляют смесь ЕЭС/НОВЛ (0,8 мл, 0,2 ммоль, 0,25М каждый в содержащем дейтерий хлороформе). И, наконец, в каждый из 192 реакционных сосудов добавляют гидрохлорид Х-[2,3-бис(4-хлорфенил)-1-метилпропил]амина (альфа изомер) (0,6 мл, 0,12 ммоль, 0,2 М в пиридине). Реакционные смеси затем выдерживают в течение 4 ч при комнатной температуре (20-25°С) и последующие 16 ч при 65°С с перемешиванием впрыскиванием азота (1 с импульс азота каждые 30 мин). Неочищенные реакционные смеси анализируют методом 1 ВЭЖХ-МС.The corresponding subunit of various acids (1.0 ml, 0.2 mmol, 0.2 M in DMSO) is added to a vessel, one of the 192 dry fired reaction vessels of MUCLAE, with a capacity of 10 ml in a nitrogen atmosphere; this is repeated for the remaining 191 reactions until different acids are used for all 192 reaction vessels. An EES / NOVL mixture (0.8 ml, 0.2 mmol, 0.25 M each in deuterium-containing chloroform) is then added to each of the 192 reaction vessels in a nitrogen atmosphere. Finally, X- [2,3-bis (4-chlorophenyl) -1-methylpropyl] amine hydrochloride (alpha isomer) (0.6 ml, 0.12 mmol, 0.2 M) is added to each of the 192 reaction vessels in pyridine). The reaction mixtures are then allowed to stand for 4 hours at room temperature (20-25 ° C) and the next 16 hours at 65 ° C with stirring by nitrogen injection (1 s nitrogen pulse every 30 min). The crude reaction mixtures were analyzed by HPLC-MS method 1.

Аналитический метод 1 ЖХ:Analytical method 1 LC:

Колонка: Speaker: МеЛаСРет Ро1апз С-18А, 30 X 4,6 мм, 5,0 мкм MELASRET Ro1apz S-18A, 30 X 4.6 mm, 5.0 μm Элюент А: Eluent A: 0,1% ТРА в воде 0.1% TPA in water Элюент В: Eluent B: 0,1% ТРА в ацетонитриле 0.1% TPA in acetonitrile Градиент: Gradient: 5% В до 95% В за 3,3 мин, обратный спад до 5% В за 0,3 мин 5% B to 95% B in 3.3 min; reverse drop to 5% B in 0.3 min Расход: Consumption: 2,5 мл/мин 2.5 ml / min Температура колонки: Column Temperature: 50°С 50 ° C Впрыскиваемое количество: Injected amount: 5 мкл неразбавленной неочищенной реакционной смеси 5 μl of undiluted crude reaction mixture Обнаружение: Detection: УФ при 220 и 254 нм UV at 220 and 254 nm МС: MS: режим ионизации АР1-Е8, диапазон масс-сканирования (100-700) ionization mode AP1-E8, mass scan range (100-700) ЕЬ8В: E8B: детектор светорассеяния light scattering detector

Неочищенные реакционные смеси очищают препаративной ВЭЖХ, используя обнаружение на основе УФ (препаративный метод 2). Собранные фракции затем анализируют на чистоту ЖХ-МС (аналитический метод 3); фракции, обнаруженные как имеющие чистоту более чем 90%, сливают в тарированные склянки ЕРА емкостью 40 мл и лиофилизуют.The crude reaction mixtures were purified by preparative HPLC using UV-based detection (preparative method 2). The collected fractions are then analyzed for purity by LC-MS (analytical method 3); fractions detected as having a purity of more than 90% are poured into 40 ml EPA calibrated bottles and lyophilized.

Препаративный метод 2 ЖХ:Preparative method 2 LC:

Колонка: Speaker: МеЛаСРет Ро1апз С-18А, 100 X 21,2 мм, 10 мкм MELASRET Ro1apz S-18A, 100 X 21.2 mm, 10 μm Элюент А: Eluent A: 0,1% ТРА в воде 0.1% TPA in water Элюент В: Eluent B: 0,1% ТРА в ацетонитриле 0.1% TPA in acetonitrile Уравновешивание перед впрыскиванием: Balancing before injection: 1,0 мин 1.0 min Выдерживание после впрыскивания: Holding after injection: 0,0 мин 0.0 min Градиент: Gradient: 10% В до 100% В за 6,0 мин, выдерживание при 100% в течение дополнительных 2,0 мин, обратный спад от 100% В до 10% В за 1,5 мин 10% B to 100% B in 6.0 min, holding at 100% for an additional 2.0 min, reverse fall from 100% B to 10% B in 1.5 min Расход: Consumption: 25 мл/мин 25 ml / min Температура колонки: Column Temperature: окружающая Environment Впрыскиваемое количество: Injected amount: 1,5 мл неразбавленной неочищенной реакционной смеси 1.5 ml undiluted crude reaction mixture Обнаружение: Detection: УФ при 220 и 254 нм UV at 220 and 254 nm

- 30 007747- 30 007747

Аналитический метод 3 ЖХ:Analytical method 3 LC:

Колонка: Speaker: Ме1аСЬет Ро1аг18 С-18А, 30 х 2,0 мм, 3,0 мкм Ме1аСет Ро1аг18 С-18А, 30 х 2.0 mm, 3.0 μm Элюент А: Eluent A: 0,1% ТГА в воде 0.1% TGA in water Элюент В: Eluent B: 0,1% ТГА в ацетонитриле 0.1% TGA in acetonitrile Градиент: Gradient: 5% В до 95% В за 2,0 мин, обратный спад до 5% В за 0,1 мин 5% B to 95% B in 2.0 min; reverse drop to 5% B in 0.1 min Расход: Consumption: 1,75 мл/мин 1.75 ml / min Температура колонки: Column Temperature: 60°С 60 ° C Впрыскиваемое количество: Injected amount: 5 мкл неразбавленной фракции 5 μl undiluted fraction Обнаружение: Detection: УФ при 220 и 254 нм UV at 220 and 254 nm МС: MS: режим ионизации АР1-Е8, диапазон масс-сканирования (100-700) ionization mode AP1-E8, mass scan range (100-700) ЕЬ8Э: E8E: детектор светорассеяния light scattering detector

Параметры лиофилизации.Lyophilization parameters.

Контрольная точка начального замораживания: 1 ч при -70°СInitial freezing point: 1 h at -70 ° C

Контрольная точка конденсатора фазы сушки: -50°СDrying point condenser reference point: -50 ° C

Таблица сохнущей фазыDrying Phase Table

Температура (С) полки Temperature (C) shelves Длительность (минуты) Duration (minutes) Контрольная точка вакуума (мТорр) Vacuum Reference Point (mTorr) -60° -60 ° 240 240 25 25 -40° -40 ° 240 240 25 25 5° 5 ° 480 480 25 25 20° 20 ° 1000 1000 25 25

Примеры 2 и 3. №[2,3-бис(4-Хлорфенил)-1-метилпропил-2-(4-хлорфенилокси)-2-метилпропанамид (диастереомеры α и β).Examples 2 and 3. No. [2,3-bis (4-Chlorophenyl) -1-methylpropyl-2- (4-chlorophenyloxy) -2-methylpropanamide (diastereomers α and β).

К раствору 2-(4-хлорфенилокси)-2-метилпропионовой кислоты (А1бг1сЬ, 0,22 г, 1,0 ммоль) в СН2С12 (2 мл) при 0°С добавляют каплю ДМФА и оксалилхлорид (0,27 мл, 3,0 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч реакционную смесь концентрируют на роторном испарителе и сушат в вакууме и полученный неочищенный ацилхлорид используют без дальнейшей очистки. Так, неочищенный ацилхлорид растворяют в 1 мл СН2С12 и добавляют к суспензии гидрохлоридной соли 2амино-3,4-бис(4-хлорфенил)бутана (сравнительный пример 1) (диастереомер α, загрязненный некоторым количеством диастереомера β, 0,20 г, 0,60 ммоль) и Ν-метилморфолина (0,27 мл, 2,4 ммоль) в 4 мл СН2С12. После перемешивания при комнатной температуре в течение 6 ч реакционную смесь загружают на колонку силикагеля, которую элюируют 10% ЕЮАс, получая чистый быстрее элюируемый изомер (диастереомер α) и медленнее элюируемый изомер (диастереомер β).To a solution of 2- (4-chlorophenyloxy) -2-methylpropionic acid (A1bg1cb, 0.22 g, 1.0 mmol) in CH 2 Cl 2 (2 ml) at 0 ° C, a drop of DMF and oxalyl chloride (0.27 ml , 3.0 mmol). After stirring at room temperature for 1 h, the reaction mixture was concentrated on a rotary evaporator and dried in vacuo, and the resulting crude acyl chloride was used without further purification. Thus, the crude acyl chloride is dissolved in 1 ml of CH 2 Cl 2 and added to the suspension of 2 amino-3,4-bis (4-chlorophenyl) butane hydrochloride salt (comparative example 1) (diastereomer α contaminated with a certain amount of β diastereomer, 0.20 g 0.60 mmol) and Ν-methylmorpholine (0.27 ml, 2.4 mmol) in 4 ml of CH2C12. After stirring at room temperature for 6 hours, the reaction mixture was loaded onto a silica gel column, which was eluted with 10% EJAc, to obtain a pure faster eluting isomer (diastereomer α) and a slower eluting isomer (diastereomer β).

Диастереомер α.Diastereomer α.

'Н ЯМР (500 МГц, СЭ3ОЭ): δ 7,24 (д, 2Н), 7,20 (д, 2Н), 7,05 (д, 2Н), 7,01 (д, 2Н), 6,94 (д, 2Н), 6,76 (д, 2Н), 4,25 (м, 1Н), 3,03 (дд, 1Н), 2,88 (ддд, 1Н), 2,67 (дд, 1Н), 1,59 (с, 3Н), 1,53 (с, 3Н), 0,88 (д, 3Н).'H NMR (500 MHz, SE 3 OE): δ 7.24 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 6 94 (d, 2H), 6.76 (d, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.03 (dd, 1H), 2.88 (ddd, 1H), 2.67 (dd, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 0.88 (d, 3H).

ЖХ-МС: т/е 490(М+Н)+ (4,7 мин).LC-MS: t / e 490 (M + H) + (4.7 min).

Диастереомер β.Diastereomer β.

'Н ЯМР (500 МГц, СЭ3ОЭ): δ 7,16 (д, 2Н), 7,14 (д, 2Н), 7,09 (д, 2Н), 6,99 (д, 2Н), 6,88 (д, 2Н), 6,64 (д, 2Н), 4,33 (м, 1Н), 3,12 (дд, 1Н), 3,03 (ддд, 1Н), 2,74 (дд, 1Н), 1,36 (с, 3Н), 1,30 (д, 3Н), 1,30 (с, 3Н).'H NMR (500 MHz, SE 3 OE): δ 7.16 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 6.99 (d, 2H), 6 88 (d, 2H), 6.64 (d, 2H), 4.33 (m, 1H), 3.12 (dd, 1H), 3.03 (ddd, 1H), 2.74 (dd, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.30 (d, 3H), 1.30 (s, 3H).

ЖХ-МС: т/е 490 (М+Н)+ (4,7 мин).LC-MS: t / e 490 (M + H) + (4.7 min).

Соединения примеров 4-7 (табл. 2) получают, следуя методикам, описанным в примерах 2 и 3, заменяя гидрохлорид 2-амино-3,4-бис(4-хлорфенил)бутана соответствующими аминами из справочных примеров и 2-(4-хлорфенилокси)-2-метилпропионовую кислоту соответствующими кислотами из справочных примеров. В некоторых случаях используют коммерческие кислоты или ацилхлориды, и Νдиизопропилэтиламин может быть использован вместо Ν-метилморфолина с подобными результатами. Обозначения диастереомеров (α или β) соответствуют обозначениям исходных аминов.The compounds of examples 4-7 (table. 2) are obtained following the procedures described in examples 2 and 3, replacing the 2-amino-3,4-bis (4-chlorophenyl) butane hydrochloride with the corresponding amines from the reference examples and 2- (4- chlorophenyloxy) -2-methylpropionic acid with the corresponding acids from reference examples. In some cases, commercial acids or acyl chlorides are used, and Ν-diisopropylethylamine can be used instead of Ν-methylmorpholine with similar results. The designations of the diastereomers (α or β) correspond to the designations of the starting amines.

- 31 00ΊΊΑΊ- 31 00ΊΊΑΊ

Таблица 2table 2

Соединения, полученные согласно способам, описанным в примерах 2-3Compounds obtained according to the methods described in examples 2-3

Пр. № Etc. No. Наименование Name Структура Structure Время удерживания (мин) Retention Time (min) ВЭЖХмассспектр т/е HPLC mass spectrum t / e Диастереомер (а и/или β) Diastereomer (a and / or β) 4 4 N-[3-(4Хлорфенил)— 1 — метил-2фенилпропил]-2(3хлорфенилокси)-2метилпропанамид N- [3- (4 Chlorophenyl) - 1 - methyl-2phenylpropyl] -2 (3chlorophenyloxy) -2methylpropanamide 4,5 4,5 456 456 а but 5 5 N-[3-(4- Хлорфенил)-1метил-2фенилпропил]-2- (3,5дифторфенилокси)2-метилпропанамид N- [3- (4- Chlorophenyl) -1methyl-2phenylpropyl] -2- (3,5-difluorophenyloxy) 2-methylpropanamide 4,4 4.4 458 458 а but 6 6 Ν-[3-(4- Хлорфенил)-1метил-2фенилпропил]-2(2-пиридилокси)2-метилпропанамид Ν- [3- (4- Chlorophenyl) -1methyl-2phenylpropyl] -2 (2-pyridyloxy) 2-methylpropanamide 3,9 3.9 423 423 а but 7 7 N-[3-(4Хлорфенил)-1метил-2-(3 — пиридил)пропил]- 2-(4хлорфенилокси)-2метилпропанамид N- [3- (4 Chlorophenyl) -1methyl-2- (3 - pyridyl) propyl] - 2- (4chlorophenyloxy) -2 methylpropanamide 3,0 3.0 457 457 а but

Примеры 8 и 9. №[2,3-бис(4-Хлорфенил)-1-метилпропил]-2-(4-хлорфенилокси)-2-метилпропанамид (диастереомер α, энантиомеры А и В).Examples 8 and 9. No. [2,3-bis (4-Chlorophenyl) -1-methylpropyl] -2- (4-chlorophenyloxy) -2-methylpropanamide (diastereomer α, enantiomers A and B).

Препаративную ВЭЖХ проводят на системе Οίίδοπ для разделения энантиомеров. Так, раствор Ν[2,3-бис(4-хлорфенил)-1-метилпропил]-2-(4-хлорфенилокси)-2-метилпропанамида (диастереомер α) (пример 60, 1,0 г) в смеси гексан (3 мл)/этанол (7 мл) загружают на колонку СЫга1рак ΆΌ (2 X 25 см), которую элюируют 5% этанолом в гексане (расход 9 мл/мин, 500 мкл на впрыскивание), получая два чистых энантиомера. Быстрее элюируемый энантиомер (энантиомер А): аналитическая ВЭЖХ: время удерживания=7,8 мин (колонка СЫга1рак ΆΌ, расход=0,75 мл/мин, 5% этанол/гексан).Preparative HPLC was performed on a Οίίδοπ system to separate enantiomers. Thus, a solution of Ν [2,3-bis (4-chlorophenyl) -1-methylpropyl] -2- (4-chlorophenyloxy) -2-methylpropanamide (α diastereomer) (Example 60, 1.0 g) in a mixture of hexane (3 ml) / ethanol (7 ml) was loaded onto a Syga1rak ΆΌ column (2 X 25 cm), which was eluted with 5% ethanol in hexane (flow rate 9 ml / min, 500 μl per injection) to obtain two pure enantiomers. Faster eluting enantiomer (enantiomer A): analytical HPLC: retention time = 7.8 min (column Syra1rak ΆΌ, flow rate = 0.75 ml / min, 5% ethanol / hexane).

ЖХ-МС: т/е 490 (М+Н)+ (4,7 мин).LC-MS: t / e 490 (M + H) + (4.7 min).

Медленнее элюируемый энантиомер (энантиомер В): аналитическая ВЭЖХ: время удерживания=9,6 мин (колонка СЫга1рак ΆΌ, расход=0,75 мл/мин, 5% этанол/гексан).Slower eluting enantiomer (enantiomer B): analytical HPLC: retention time = 9.6 min (column Syga1rak ΆΌ, flow rate = 0.75 ml / min, 5% ethanol / hexane).

ЖХ-МС: т/е 490 (М+Н)+ (4,7 мин).LC-MS: t / e 490 (M + H) + (4.7 min).

Соединения примеров 10-17 (табл. 3) выделяют как отдельные энантиомеры, следуя методикам, описанным в примерах 8-9, из соответствующего рацемического вещества (табл. 2) с соответствующими модификациями (1) состава элюента (4-15% этанол/гексан), (2) расхода (6-9 мл/мин) и (3) объема впрыскивания (200-2000 мкл).The compounds of examples 10-17 (table 3) are isolated as separate enantiomers, following the procedures described in examples 8-9, from the corresponding racemic substance (table 2) with the corresponding modifications (1) of the composition of the eluent (4-15% ethanol / hexane ), (2) the flow rate (6-9 ml / min) and (3) the injection volume (200-2000 μl).

- 32 007747- 32 007747

Таблица 3Table 3

Энантиомерные соединения, выделенные согласно методам, описанным в примерах 8-9Enantiomeric compounds isolated according to the methods described in examples 8-9

Пр. № Etc. No. Наименование Name Структура Structure Время удержива НИЯ (мин) NII retention time (min) ВЭЖХмассспектр т/е HPLC mass spectrum t / e Энанти омер А или В Enanti Omer A or B 10 10 Ν-[3-(4Хлорфенил)— 1 — метил-2фенилпропил]-2(3хлорфенилокси)-2метилпропанамид Ν- [3- (4Chlorophenyl) - 1 - methyl-2phenylpropyl] -2 (3chlorophenyloxy) -2methylpropanamide 4,5 4,5 456 456 А BUT 11 eleven Ν-[3- (4Хлорфенил)— 1— метил-2фенилпропил]-2(3хлорфенилокси)-2- * /а гнт/ ппг>г>п ·5 и ·5» тт ХУАС: X Г А и А А А V/ А А С1П САХУХГА Да Ν- [3- (4Chlorophenyl) -1- methyl-2phenylpropyl] -2 (3chlorophenyloxy) -2- * / a GNT / PPG> r> n · 5 and · 5 "TT HUAS: X G A and A A A V / A A C1P SAHUHGA Yes 4,5 4,5 456 456 В IN 12 12 Ν-[3-(4- Хлорфенил)— 1— метил-2фенилпропил]-2- (3,5дифторфенилокси)2-метилпропанамид Ν- [3- (4- Chlorophenyl) -1- methyl-2phenylpropyl] -2- (3,5-difluorophenyloxy) 2-methylpropanamide 4,3 4.3 458 458 А BUT 13 thirteen Ν-[3- (4- Хлорфенил)— 1— метил-2фенилпропил]-2(3,5дифторфенилокси)2-метилпропанамид Ν- [3- (4- Chlorophenyl) -1-methyl-2phenylpropyl] -2 (3,5difluorophenyloxy) 2-methylpropanamide 4,3 4.3 458 458 В IN 14 14 N-[3-(4Хлорфенил)— 1— метил-2фенилпропил]-2(2-пиридилокси)2-метилпропанамид N- [3- (4 Chlorophenyl) -1- methyl-2phenylpropyl] -2 (2-pyridyloxy) 2-methylpropanamide 3,9 3.9 423 423 А BUT 15 fifteen Ν-[3-(4- Хлорфенил)-1метил-2фенилпропил]-2(2-пирилилокси)2-метилпропанамид Ν- [3- (4- Chlorophenyl) -1methyl-2phenylpropyl] -2 (2-pyryloxy) 2-methylpropanamide 3,9 3.9 423 423 В IN 16 sixteen Ν-[3-(4- Хлорфенил)-1метил-2-(3пиридил)пропил]2-(4хлорфенилокси)-2метилпропанамид Ν- [3- (4- Chlorophenyl) -1methyl-2- (3pyridyl) propyl] 2- (4chlorophenyloxy) -2methylpropanamide 3,0 3.0 457 457 А BUT 17 17 Ν-[3-(4- Хлорфенил)-1метил-2-(3пиридил)пропил]2-(4хлорфенилокси)-2метилпропанамид Ν- [3- (4- Chlorophenyl) -1methyl-2- (3pyridyl) propyl] 2- (4chlorophenyloxy) -2methylpropanamide 3, 0 thirty 457 457 В IN

Соединение примера 18 (табл. 4) получают, следуя методикам, описанным в примерах 2-3, используя гидрохлорид И-[3-(4-хлорфенил)-2(8)-фенил-1(8)-метилпропил]амина из справочного примера 4, комбинированный с подходящей карбоновой кислотой.The compound of example 18 (table. 4) receive, following the methods described in examples 2-3, using the hydrochloride of I- [3- (4-chlorophenyl) -2 (8) -phenyl-1 (8) -methylpropyl] amine from the reference Example 4, combined with a suitable carboxylic acid.

- 33 007747- 33 007747

Таблица 4Table 4

Отдельные энантиомерные соединения, полученные с гидрохлоридомIndividual enantiomeric compounds obtained with hydrochloride

К-[3-(4-хлорфенил)-2(8)-фенил-1(8)-метилпропил]амина из справочного примера 4K- [3- (4-chlorophenyl) -2 (8) -phenyl-1 (8) methylpropyl] amine from Reference Example 4

Пр. № Etc. No. Наименование Name Структура Structure Время удерживания (мин) Retention Time (min) ВЭЖХ-массспектр т/е HPLC mass spectrum t / e 18 eighteen Ν-[3-(4хлорфенил)-2(8)фенил-1(5)метилпропил]-2- (3,5- дихлорфенилокси)- 2-метилпропанамид Ν- [3- (4chlorophenyl) -2 (8) phenyl-1 (5) methylpropyl] -2- (3,5- dichlorophenyloxy) - 2-methylpropanamide 4,7 4.7 490 490

Пример 19. К-[2,3-бис(4-Хлорфенил)-1-метилпропил]-2-(4-хлорфениламино)-2-метилпропанамид.Example 19. K- [2,3-bis (4-Chlorophenyl) -1-methylpropyl] -2- (4-chlorophenylamino) -2-methylpropanamide.

К смеси гидрохлоридной соли 2-амино-3,4-бис(4-хлорфенил)бутана (диастереомер а, раздел I, справочный пример 1, 0,31 г, 0,94 ммоль) и 2-(4-хлорфениламино)-2-метилпропионовой кислоты (0,20 г, 0,94 ммоль) в 5 мл СН2С12 добавляют Ν-метилморфолин (0,41 мл, 3,5 ммоль) и гексафторфосфат трис(пирролидинил)фосфония (0,73 г, 1,4 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь загружают на колонку силикагеля, элюируют 30% ЕЮАс в гексане, получая указанное в заголовке соединение.To a mixture of the hydrochloride salt of 2-amino-3,4-bis (4-chlorophenyl) butane (diastereomer a, section I, reference example 1, 0.31 g, 0.94 mmol) and 2- (4-chlorophenylamino) -2 -methylpropionic acid (0.20 g, 0.94 mmol) in 5 ml of CH 2 Cl 2 add метил-methylmorpholine (0.41 ml, 3.5 mmol) and tris (pyrrolidinyl) phosphonium hexafluorophosphate (0.73 g, 1 4 mmol). After stirring at room temperature overnight, the reaction mixture was loaded onto a silica gel column, eluting with 30% EluAc in hexane to give the title compound.

2Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ 7,18 (д, 2Н), 7,04 (д, 2Н), 7,02 (д, 2Н), 6,97 (д, 2Н), 6,70 (д, 2Н), 6,56 (д, 2Н), 4,20 (м, 1Н), 3,02 (дд, 1Н), 2,78 (ддд, 1Н), 2,64 (дд, 1Н), 1,52 (с, 3Н), 1,45 (с, 3Н), 0,82 (д, 3Н). 2 H NMR (400 MHz, SP 3 OE): δ 7.18 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.97 (d, 2H), 6 70 (d, 2H), 6.56 (d, 2H), 4.20 (m, 1H), 3.02 (dd, 1H), 2.78 (ddd, 1H), 2.64 (dd, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 0.82 (d, 3H).

ЖХ-МС: т/е 489 (М+Н)+ (4,3 мин).LC-MS: t / e 489 (M + H) + (4.3 min).

Пример 20. №(2,3-Дифенил-1-метилпропил)-2-(4-хлорфенокси)-2-метилпропанамид (диастереомер β).Example 20. No. (2,3-Diphenyl-1-methylpropyl) -2- (4-chlorophenoxy) -2-methylpropanamide (diastereomer β).

Раствор 2-(4-хлорфенокси)-2-метилпропионовой кислоты (20 мг, 0,095 ммоль) в СН2С12 (1 мл) и ДМФА (10 мкл) обрабатывают оксалилхлоридом (11 мкл). Через 30 мин реакционную смесь концентрируют и остаток растворяют в 1 мл СН2С12. Раствор добавляют к смеси 16 мг №(2,3-дифенил-1-метил)пропиламина (β изомер) и 1 мл насыщенного №11СО3. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи и органический слой удаляют пипеткой. Очистка раствора препаративной ТСХ с элюированием смесью 30% ЕЮАс/гексан дает указанное в заголовке соединение.A solution of 2- (4-chlorophenoxy) -2-methylpropionic acid (20 mg, 0.095 mmol) in CH2C12 (1 ml) and DMF (10 μl) is treated with oxalyl chloride (11 μl). After 30 minutes, the reaction mixture was concentrated and the residue was dissolved in 1 ml of CH 2 Cl 2 . The solution was added to a mixture of 16 mg of No. (2,3-diphenyl-1-methyl) propylamine (β isomer) and 1 ml of saturated No. 11CO 3 . The reaction mixture was stirred overnight and the organic layer was pipetted off. Purification of the preparative TLC solution with elution with a mixture of 30% EJAc / hexane afforded the title compound.

2Н ЯМР (500 МГц, СП3ОП): δ 1,17 (д, 3Н), 1,36 (с, 3Н), 1,46 (с, 3Н), 2,85-3,05 (м, 3Н), 4,44 (м, 1Н), 6,37 (д, 1Н), 6,75-7,4 (м, 14Н). 2 H NMR (500 MHz, SP3OP): δ 1.17 (d, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 2.85-3.05 (m, 3H) 4.44 (m, 1H); 6.37 (d, 1H); 6.75-7.4 (m, 14H).

ЖХ-МС: К1=4,4 мин. т/е=422,2 (М+1).LC-MS: K1 = 4.4 min. t / e = 422.2 (M + 1).

Следующие соединения в таблице 5 получают, следуя методикам примера 20, заменяя соответствующим амином №(2,3-дифенил-1-метил)пропиламин и соответствующей карбоновой кислотой 2-(4хлорфенокси)-2-метилпропионовую кислоту.The following compounds in table 5 were prepared following the procedures of Example 20, replacing the corresponding amine No. (2,3-diphenyl-1-methyl) propylamine and the corresponding carboxylic acid 2- (4chlorophenoxy) -2-methylpropionic acid.

Таблица 5Table 5

Пр. № Etc. No. Наименование Name Структура Structure Время удерживания (мин) Retention Time (min) ВЭЖХмассспектр т/е HPLC mass spectrum t / e 21 21 Ν-[3-(4-хлорфенил)1-метил-2фенилпропил]-2-(4хлорфенилокси)-2метилпропанамид Ν- [3- (4-chlorophenyl) 1-methyl-2phenylpropyl] -2- (4chlorophenyloxy) -2methylpropanamide ν'Λι; ν'Λι; 4,5 4,5 456,0 456.0 22 22 Ν— (3 —(4-хлорфенил)2-фенил-1метилпропил)-2метил-2феноксипропанамид Ν— (3 - (4-chlorophenyl) 2-phenyl-1methylpropyl) -2methyl-2phenoxypropanamide 4,3 4.3 422,2 422.2

- 34 007747- 34 007747

Следующие соединения в табл. 6 получают, следуя методикам примеров 2-3, заменяя соответствующим амином Х-(2,3-дифенил-1-метилпропил)амин и соответствующей карбоновой кислотой 2-(4хлорфенокси)-2-метилпропионовую кислоту.The following compounds in table. 6 are prepared following the procedures of Examples 2-3, replacing the corresponding amine with X- (2,3-diphenyl-1-methylpropyl) amine and the corresponding carboxylic acid 2- (4chlorophenoxy) -2-methylpropionic acid.

Таблица 6Table 6

Соединения, полученные согласно методам, описанным в примерах 2-3Compounds obtained according to the methods described in examples 2-3

Пр. № Etc. No. Наименование Name Структура Structure Время удержи вания (мин) Retention Time (min) ВЭЖХмассспектр т/е HPLC mass spectrum t / e Энантио мер а и/или β Enantio measures a and / or β 23 23 Ν-[3-(4хлорфенил)-2-(3,5дифторфенил)-1метилпропил]-2метил-2-(2пиридилокси)пропан амид Ν- [3- (4chlorophenyl) -2- (3,5difluorophenyl) -1methylpropyl] -2methyl-2- (2pyridyloxy) propane amide 3,9 3.9 456 456 а but

Следующие соединения в табл. 7 выделяют согласно методикам разделения энантиомеров, описанным в примерах 8-9.The following compounds in table. 7 are isolated according to enantiomer separation techniques described in Examples 8-9.

Таблица 7Table 7

Энантиомерные соединения, выделенные согласно методам, описанным в примерах 8-9Enantiomeric compounds isolated according to the methods described in examples 8-9

Пр. № Etc. No. Наименование Name Структура Structure Время удержива ния (мин) Retention Time (min) ВЭЖХмассспект р т/е HPLC mass spectrum r / e Энантиомер А или В Enantiomer A or B 24 24 Ν-[3-(4-хлорфенил)2-(3,5-дифторфенил)1-метилпропил]-2метил-2- (2пиридилокси)пропанамид Ν- [3- (4-chlorophenyl) 2- (3,5-difluorophenyl) 1-methylpropyl] -2methyl-2- (2pyridyloxy) propanamide 3,9 3.9 459 459 А BUT 25 25 Ν-[3-(4-хлорфенил)2-(3,5-дифторфенил)1-метилпропил]-2метил-2-(2пиридилокси)пропанамид Ν- [3- (4-chlorophenyl) 2- (3,5-difluorophenyl) 1-methylpropyl] -2methyl-2- (2pyridyloxy) propanamide 3,9 3.9 459 459 В IN

Следующие соединения в табл. 8 получают из гидрохлорида Х-[3-(4-хлорфенил)-2(8)-фенил-1(8)метилпропил] амина справочного примера 4 и соответствующей кислоты, получая отдельный энантиомер.The following compounds in table. 8 is prepared from X- [3- (4-chlorophenyl) -2 (8) -phenyl-1 (8) methylpropyl] amine hydrochloride of Reference Example 4 and the corresponding acid to give a separate enantiomer.

- 35 007747- 35 007747

Таблица 8Table 8

Отдельные энантиомерные соединения, полученные из гидрохлорида Х-[3-(4-хлорфенил)-2(8)-фенил-1(8)-метилпропил]аминаIndividual enantiomeric compounds derived from X- [3- (4-chlorophenyl) -2 (8) -phenyl-1 (8) -methylpropyl] amine hydrochloride

Пр. № Etc. No. Наименование Name Структура Structure Время удерживания (мин) Retention Time (min) ВЭЖХ-массспектр ш/е HPLC mass spectrum w / e 26 26 Ν-[(23,33)-3-(4хлорфенил)— 1 — метил-2фенилпропил]-2(5хлорпиридилокси)2-метилпропанамид Ν - [(23,33) -3- (4chlorophenyl) - 1 - methyl-2phenylpropyl] -2 (5chloropyridyloxy) 2-methylpropanamide 4,2 4.2 457 457 27 27 Ν-[ (23,33)-3-(4хлорфенил)—1— метил-2фенилпропил]-2- (6- метилпиридилокси) -2- метилпропанамид Ν- [(23.33) -3- (4chlorophenyl) -1- methyl-2phenylpropyl] -2- (6- methylpyridyloxy) -2- methylpropanamide 3,8 3.8 437 437 28 28 Ν-[(23,33)-3-(4хлорфенил)-1ме тил-2фенилпропил]-2- (4- трифторме тилфенил окси)-2- метилпропанамид Ν - [(23.33) -3- (4chlorophenyl) -1me thyl-2phenylpropyl] -2- (4- trifluoromethylphenyl oxy) -2- methylpropanamide 4,5 4,5 490 490 29 29th Ν-[(23,33)-3-(4хлорфенил)— 1метил-2фенилпропил]-2(5трифторметилпирид илокси)-2метилпропанамид Ν - [(23,33) -3- (4chlorophenyl) -1methyl-2phenylpropyl] -2 (5trifluoromethylpyridine yloxy) -2methylpropanamide 4,3 4.3 491 491

Соединения примеров 30-33 (табл. 9) получают из гидрохлорида Х-[3-(4-хлорфенил)-2(8)-фенил-1(8)-метилпропил]амина (справочный пример 4) или гидрохлорида Х-[3-(5-хлор-2-пиридил)-2(8)-фенил-1(8)-метилпропил]амина (справочный пример 18) и соответствующей карбоновой кислоты, следуя методикам, описанным в примерах 2-3 (через ацилхлоридное промежуточное соединение) или в примере 19 (с реагентом сочетания).The compounds of examples 30-33 (table. 9) are obtained from X- [3- (4-chlorophenyl) -2 (8) -phenyl-1 (8) -methylpropyl] amine hydrochloride (Reference Example 4) or X- [3] hydrochloride - (5-chloro-2-pyridyl) -2 (8) -phenyl-1 (8) -methylpropyl] amine (Reference Example 18) and the corresponding carboxylic acid, following the procedures described in Examples 2-3 (via an acyl chloride intermediate) ) or in example 19 (with a reagent combination).

Таблица 9Table 9

Пр. № Etc. No. Наименование Name Структура Structure Время удерживания (мин) Retention Time (min) вэжхмассспектр ш/е vezhkhmassspectrum sh / e 30 thirty Ν- [3-(5-хлор-2пиридил)-2(3)фенил-1(3)— метилпропил]-2(5-трифторметил2-пиридилокси)-2метилпропанамид Ν- [3- (5-chloro-2pyridyl) -2 (3) phenyl-1 (3) methylpropyl] -2 (5-trifluoromethyl2-pyridyloxy) -2methylpropanamide ДЕ'Х· DE'H · 3,7 3,7 492 492 31 31 Ν-[3-(4хлорфенил)-2(3)фенил-1(3) метилпропил]-2- (4-трифторметил2-пиридилокси)-2метилпропанамид Ν- [3- (4chlorophenyl) -2 (3) phenyl-1 (3) methylpropyl] -2- (4-trifluoromethyl2-pyridyloxy) -2methylpropanamide 4,3 4.3 491 491 32 32 N-[3- (4хлорфенил)—2(3)— фенил-1(3)метилпропил]-2- (4-трифт орме тил2-пиримидилокси)2-метилпропанамид N- [3- (4chlorophenyl) —2 (3) - phenyl-1 (3) methylpropyl] -2- (4-trift orme til2-pyrimidyloxy) 2-methylpropanamide 3,9 3.9 492 492 33 33 N-[3- (4хлорфенил)-2(3)фенил-1 (3) — метилпропил]-2- (4-трифторметил4-пиримидилокси)2-метилпропанамид N- [3- (4chlorophenyl) -2 (3) phenyl-1 (3) methylpropyl] -2- (4-trifluoromethyl4-pyrimidyloxy) 2-methylpropanamide ΓΛ-ΰ рфр ΓΛ-ΰ rfr 4,1 4.1 492 492

- 36 007747- 36 007747

Соединения примеров 34-39 (табл. 10) получают из соответствующего амина и кислоты справочных примеров, следуя методикам, описанным в примерах 2-3 (через ацилхлоридное промежуточное соединение) или в примере 19 (с реагентом сочетания).The compounds of Examples 34-39 (Table 10) are prepared from the corresponding amine and acid of the Reference Examples, following the procedures described in Examples 2-3 (via the acyl chloride intermediate) or in Example 19 (with coupling reagent).

Таблица 10Table 10

Пр.№ Project No. Наименование Name Структура Structure Время удержива ния (мин) Retention Time (min) ВЭЖХмассспектр т/е HPLC mass spectrum t / e Диасте реомер (а и/или β) Diaste reomer (a and / or β) 34 34 N-[3-(4Хлорфенил)-2-(3метилфенил)-1метилпропил]-2-(5трифторметил-2пиридилокси)-2метилпропанамид N- [3- (4 Chlorophenyl) -2- (3methylphenyl) -1methylpropyl] -2- (5trifluoromethyl-2pyridyloxy) -2methylpropanamide 4,4 4.4 505 505 а but 35 35 Ν-[3-(4Хлорфенил)-2-(3цианофенил)-1метилпропил]-2-(5трифторметил-2пиридилокси)-2метилпропанамид Ν- [3- (4Chlorophenyl) -2- (3cyanophenyl) -1methylpropyl] -2- (5trifluoromethyl-2pyridyloxy) -2methylpropanamide 4,1 4.1 516 516 а but 36 36 Ν-[3-(4- Хлорфенил)-2-(3цианофенил)-1метилпропил]-2-(6трифторметил-4пиримидилокси)-2ме тилпропанамид Ν- [3- (4- Chlorophenyl) -2- (3cyanophenyl) -1methylpropyl] -2- (6trifluoromethyl-4pyrimidyloxy) -2me tilpropanamide 4,0 4.0 517 517 а but 37 37 N-[3-(4- Хлорфенил)-2-(3пиридил)-1метилпропил]-2-(5трифторметил-2пиридилокси)-2ме тилпропанамид N- [3- (4- Chlorophenyl) -2- (3pyridyl) -1methylpropyl] -2- (5trifluoromethyl-2pyridyloxy) -2me tilpropanamide 2,7 2.7 492 492 а but 38 38 Ν-[3-(4- Хлорфенил)-2-(5хлор-3-пиридил)-1метилпропил]-2-(5трифторметил-2пиридилокси)-2ме тилпропанамид Ν- [3- (4- Chlorophenyl) -2- (5chloro-3-pyridyl) -1methylpropyl] -2- (5trifluoromethyl-2pyridyloxy) -2me tilpropanamide 3,9 3.9 526 526 а but 39 39 Ν- [3- (4Хлорфенил)-2-(5циано-3-пиридил)1-метилпропил]-2(5-трифторме тил-2пиридилокси)-2метилпропанамид Ν- [3- (4Chlorophenyl) -2- (5cyano-3-pyridyl) 1-methylpropyl] -2 (5-trifluoromethyl-2pyridyloxy) -2methylpropanamide 3,7 3,7 517 517 а but 40 40 Ν-[3- (4Хлорфенил)-2- (5метил-3-пиридил)1-метилпропил]-2(5-трифторметил-2пиридилокси)-2метилпропанамид Ν- [3- (4 Chlorophenyl) -2- (5methyl-3-pyridyl) 1-methylpropyl] -2 (5-trifluoromethyl-2pyridyloxy) -2methylpropanamide 2,8 2,8 506 506 а but

Соединения примеров 41-52 (табл. 11) выделяют как отдельные энантиомеры из соответствующего рацемического вещества (табл. 10), следуя методикам, описанным в примерах 8-9, с соответствующими модификациями (1) состава элюента (4-15% этанол/гексан), (2) расхода (6-9 мл/мин) и (3) объема впрыскивания (200-2000 мкл).The compounds of examples 41-52 (table. 11) are isolated as separate enantiomers from the corresponding racemic substance (table. 10), following the procedures described in examples 8-9, with the corresponding modifications (1) of the composition of the eluent (4-15% ethanol / hexane ), (2) the flow rate (6-9 ml / min) and (3) the injection volume (200-2000 μl).

- 37 007747- 37 007747

Таблица 11Table 11

Энантиомерные соединения, выделенные согласно методам, описанным в примерах 8-9Enantiomeric compounds isolated according to the methods described in examples 8-9

Пр. № Etc. No. Наименование Name Структура Structure Время удержива НИЯ (мин) NII retention time (min) ВЭЖХмассспектр ш/е HPLC mass spectrum w / e Энанти омер Ά или В Enanti omer Ά or B 41 41 Ν-[3-(4хлорфенил)-2-(3метилфенил)-1метилпропил]-2-(5трифт орме тил-2пиридилокси)-2метилпропанамид Ν- [3- (4chlorophenyl) -2- (3methylphenyl) -1methylpropyl] -2- (5th trifold orme tyl-2pyridyloxy) -2methylpropanamide 4,4 4.4 505 505 А BUT 42 42 N-[3-(4хлорфенил)-2-(3метилфенил)-1метилпропил]-2-(5трифторметил-2пиридилокси)-2метилпропанамид N- [3- (4chlorophenyl) -2- (3methylphenyl) -1methylpropyl] -2- (5trifluoromethyl-2pyridyloxy) -2methylpropanamide 4,4 4.4 505 505 В IN 43 43 Ν-[3-(4хлорфенил)-2-(3цианофенил)-1метилпропил]-2-(5трифторметил-2пиридилокси)-2метилпропанамид Ν- [3- (4chlorophenyl) -2- (3cyanophenyl) -1methylpropyl] -2- (5trifluoromethyl-2pyridyloxy) -2methylpropanamide 3,9 3.9 516 516 А BUT 44 44 Ν-[3- (4хлорфенил)-2-(3цианофенил)-1метилпропил]-2-(5трифторметил-2пиридилокси)-2метилпропанамид Ν- [3- (4chlorophenyl) -2- (3cyanophenyl) -1methylpropyl] -2- (5trifluoromethyl-2pyridyloxy) -2methylpropanamide 3,9 3.9 516 516 в in 45 45 N-[3-(4хлорфенил)-2-(3пиридил)-1метилпропил]-2-(5трифторметил-2пиридилокси)-2метилпропанамид N- [3- (4chlorophenyl) -2- (3pyridyl) -1methylpropyl] -2- (5trifluoromethyl-2pyridyloxy) -2methylpropanamide 2,7 2.7 492 492 А BUT 46 46 N-[3- (4хлорфенил)-2-(3пиридил)-1метилпропил]-2-(5три ф т орме тил-2пиридилокси)-2метилпропанамид N- [3- (4chlorophenyl) -2- (3pyridyl) -1methylpropyl] -2- (5tree form t-2pyridyloxy) -2methylpropanamide 2,7 2.7 492 492 В IN 47 47 Ν-[3-(4хлорфенил)-2-(5хлор-3-пиридил)-1метилпропил]-2-(5трифторметил-2пиридилокси)-2метилпропанамид Ν- [3- (4chlorophenyl) -2- (5chloro-3-pyridyl) -1methylpropyl] -2- (5trifluoromethyl-2pyridyloxy) -2methylpropanamide 3,8 3.8 526 526 А BUT 48 48 Ν-[3- (4хлорфенил)-2-(5хлор-3-пиридил)-1метилпропил]-2-(5трифторметил-2пиридилокси)-2метилпропанамид Ν- [3- (4chlorophenyl) -2- (5chloro-3-pyridyl) -1methylpropyl] -2- (5trifluoromethyl-2pyridyloxy) -2methylpropanamide 3,8 3.8 526 526 В IN 49 49 Ν-[3-(4хлорфенил)-2-(5циано-3-пиридил)1-метилпропил]-2(5-трифторметил-2пиридилокси)-2метилпропанамид Ν- [3- (4chlorophenyl) -2- (5cyano-3-pyridyl) 1-methylpropyl] -2 (5-trifluoromethyl-2pyridyloxy) -2methylpropanamide 3,7 3,7 517 517 А BUT 50 fifty Ν-[3-(4хлорфенил)-2-(5циано-3-пиридил)1-метилпропил]-2(5-трифторме тил- 2 пиридилокси)-2метилпропанамид Ν- [3- (4chlorophenyl) -2- (5cyano-3-pyridyl) 1-methylpropyl] -2 (5-trifluoromethyl-2 pyridyloxy) -2methylpropanamide 3,7 3,7 517 517 В IN 51 51 Ν-[3-(4хлорфенил)-2-(5метил-3-пиридил)1-метилпропил]-2(5-трифторметил-2пиридилокси)-2метилпропанамид Ν- [3- (4chlorophenyl) -2- (5methyl-3-pyridyl) 1-methylpropyl] -2 (5-trifluoromethyl-2pyridyloxy) -2methylpropanamide Еч Ech 2,8 2,8 506 506 А BUT 52 52 N-[3-(4хлорфенил)-2-(5метил-3-пиридил)- 1-метилпропил]-2(5-трифторметил-2пиридилокси)-2метилпропанамид N- [3- (4chlorophenyl) -2- (5methyl-3-pyridyl) - 1-methylpropyl] -2 (5-trifluoromethyl-2pyridyloxy) -2methylpropanamide 2,8 2,8 506 506 В IN

- 38 007747- 38 007747

Соединения примеров 53-56 (табл. 12) выделяют как диастереомеры, как указано (изомер А или В), на хроматографических колонках на силикагеле. Отдельные, заслуживающие внимания энантиомеры отделяют на хиральной колонке АО, указанной выше.The compounds of Examples 53-56 (Table 12) were isolated as diastereomers, as indicated (Isomer A or B), on silica gel chromatography columns. Separate, noteworthy enantiomers are separated on the chiral AO column indicated above.

Таблица 12Table 12

Пр. № Etc. No. Наименование Name Структура Structure Время удержи вания (мин) Retention Time (min) ВЭЖХмассспектр т/е HPLC mass spectrum t / e Диастереоме р А или В Diastereomere A or B 53 53 N-(3-(4хлорфенил)-2(7-азаиндол-Л- ил)-1- метил)пропил-2- (5- трифторметил-2оксипиридин-2ил)-2метилпропанамид N- (3- (4chlorophenyl) -2 (7-azaindole-L- silt) -1- methyl) propyl-2- (5- trifluoromethyl-2oxypyridin-2yl) -2methylpropanamide 3,89 3.89 532,1 532.1 В IN 54 54 Ν- (3- (4хлорфенил)-2(Ν-μθτμπ-Νфенил)амино-1метил)пропил-2(5трифторметил-2оксипиридин-2ил)-2метилпропанамид Ν- (3- (4chlorophenyl) -2 (Ν-μθτμπ-Ν phenyl) amino-1methyl) propyl-2 (5trifluoromethyl-2oxypyridin-2yl) -2methylpropanamide 4,40 4.40 521 521 Отдельный энантиомер, полученный из изомера В Single enantiomer obtained from isomer B 55 55 Ν- (3-(4хлорфенил)-2(индол-Ы-ил)— 1 — метил)пропил-2- (5- трифторметил-2оксипиридин-2ил)-2метилпропанамид Ν- (3- (4chlorophenyl) -2 (indol-Y-yl) - 1 - methyl) propyl-2- (5- trifluoromethyl-2oxypyridin-2yl) -2methylpropanamide 4,32 ь'с 4.32 s' with 531 531 Отдельный энантиомер, полученный из изомера В Single enantiomer obtained from isomer B 56 56 Ν-(3-(4хлорфенил)-2(индолин-Ы-ил)- 1- метил)пропил- 2- (5трифторметил-2оксипиридин-2ил)-2метилпропанамид Ν- (3- (4chlorophenyl) -2 (indolin-Y-yl) - 1- methyl) propyl- 2- (5trifluoromethyl-2oxypyridin-2yl) -2methylpropanamide >4 > 4 4,40 4.40 533 533 В IN

Пример 57. 2-Метил-№-[1-метил-3-(4-метилфенил)-2-фенилпропил]-2-{[5-(трифторметил)пиридин2-ил]окси} пропанамид.Example 57. 2-Methyl-N- [1-methyl-3- (4-methylphenyl) -2-phenylpropyl] -2 - {[5- (trifluoromethyl) pyridin2-yl] oxy} propanamide.

К раствору 2-метил-2-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}пропановой кислоты (справочный пример 14, 250 мг, 1,04 ммоль) и 4-(4-метилфенил)-3-фенилбутан-2-амина (справочный пример 32, 260 мг, 1,04 ммоль, смесь 4 изомеров) в СН2С12 (5,5 мл) при КТ добавляют диизопропилэтиламин (272 мкл, 1,56 ммоль), затем РуВОР (649 мг, 1,25 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смеси очищают, загружая реакционную смесь непосредственно на колонку силикагеля и элюируя смесью 0-30% БЮЛс/гексан, получая указанное в заголовке соединение в виде смеси 4 изомеров. Диастереомеры разделяют ВЭЖХ на колонке /ОКНАХ Кх81, элюируя смесью 97% гексана:3% этанола при 20 мл/мин со временем удерживания: менее полярный диастереомер, элюированный на 4,73 мин; более полярный диастереомер, элюированный на 5,87 мин. Более полярный диастереомер дополнительно разделяют на энантиомеры на колонке СЫга1Рак АО, элюируя смесью 95% гексана:5% этанола при 8 мл/мин со временем удерживания: менее полярный энантиомер, элюированный на 6,84 мин; более полярный энантиомер, элюированный на 8,36 мин.To a solution of 2-methyl-2 - {[5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] oxy} propanoic acid (Reference Example 14, 250 mg, 1.04 mmol) and 4- (4-methylphenyl) -3-phenylbutane -2-amine (reference example 32, 260 mg, 1.04 mmol, mixture of 4 isomers) in CH 2 Cl 2 (5.5 ml) at RT add diisopropylethylamine (272 μl, 1.56 mmol), then RuBOP (649 mg, 1.25 mmol) and the reaction mixture was stirred overnight. The reaction mixture was purified by loading the reaction mixture directly onto a silica gel column and eluting with a 0-30% BULS / hexane mixture to give the title compound as a mixture of 4 isomers. The diastereomers were separated by HPLC on a KH81 / WINDOW column, eluting with a mixture of 97% hexane: 3% ethanol at 20 ml / min with retention time: less polar diastereomer eluted at 4.73 min; more polar diastereomer eluted at 5.87 min. The more polar diastereomer is further separated into enantiomers on a Syga1Rak AO column, eluting with a mixture of 95% hexane: 5% ethanol at 8 ml / min with retention time: less polar enantiomer eluted for 6.84 min; more polar enantiomer eluted at 8.36 min.

- 39 007747- 39 007747

Менее полярный диастереомер:Less polar diastereomer:

'Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8,44 (с, 1Н), 7,86 (дд, 1=8,6, 2,5 Гц, 1Н), 7,19 (т, 1=3,2 Гц, 3Н), 7,00 (дд, 1=21,3, 8,0 Гц, 4Н), 6,91 (м, 2Н), 6,83 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 5,70 (д, 1=9,4 Гц, 1Н), 4,43 (м, 1Н), 3,02 (дд, 1=13,3, 6,7 Гц, 1Н), 2,84 (дт, 1=7,3, 4,3 Гц, 1Н), 2,84 (дд, 1=13,2, 7,7 Гц, 1Н), 2,29 (с,3Н), 1,69 (с, 3Н), 1,66 (с, 3Н), 1,03 (д, 1=6,8 Гц, 3Н).'H NMR (500 MHz, COC13): δ 8.44 (s, 1H), 7.86 (dd, 1 = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.19 (t, 1 = 3, 2 Hz, 3H), 7.00 (dd, 1 = 21.3, 8.0 Hz, 4H), 6.91 (m, 2H), 6.83 (d, 1 = 8.7 Hz, 1H) 5.70 (d, 1 = 9.4 Hz, 1H), 4.43 (m, 1H), 3.02 (dd, 1 = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 2.84 ( dt, 1 = 7.3, 4.3 Hz, 1H), 2.84 (dd, 1 = 13.2, 7.7 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.69 (s , 3H), 1.66 (s, 3H), 1.03 (d, 1 = 6.8 Hz, 3H).

ЖХ-МС: т/е 471 (М+Н)+ (4,22 мин).LC-MS: t / e 471 (M + H) + (4.22 min).

Более полярный диастереомер:More polar diastereomer:

'Н ЯМР (500 МГц, СБС13): δ 8,40 (с, 1Н), 7,83 (дд, 1=8,7, 2,6 Гц, 1Н), 7,21 (м, 3Н), 7,00 (дд, 1=30,4, 6,2 Гц, 4Н), 6,82 (т, 1=9,2 Гц, 3Н), 5,84 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 4,36 (ддт, 1=9,1, 6,7, 6,6 Гц, 1Н), 3,06 (дд, 1=12,8, 4,1 Гц, 1Н) , 2,88 (м, 1Н), 2,26 (с, 3Н), 1,78 (с, 3Н), 1,73 (с, 3Н), 0,92 (д, 1=6,6 Гц, 3Н).'H NMR (500 MHz, SBS1 3 ): δ 8.40 (s, 1H), 7.83 (dd, 1 = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.21 (m, 3H), 7.00 (dd, 1 = 30.4, 6.2 Hz, 4H), 6.82 (t, 1 = 9.2 Hz, 3H), 5.84 (d, 1 = 9.2 Hz, 1H ), 4.36 (ddt, 1 = 9.1, 6.7, 6.6 Hz, 1H), 3.06 (dd, 1 = 12.8, 4.1 Hz, 1H), 2.88 ( m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 0.92 (d, 1 = 6.6 Hz, 3H).

ЖХ-МС: т/е 471 (М+Н)+ (4,17 мин).LC-MS: t / e 471 (M + H) + (4.17 min).

Пример 58. Ν- [2-(3-Цианофенил)-3-(4-фторфенил)-1 -метилпропил]2-метил-2-{[5-(трифторметил) пиридин-2-ил]окси}пропанамид.Example 58. Ν- [2- (3-Cyanophenyl) -3- (4-fluorophenyl) -1-methylpropyl] 2-methyl-2 - {[5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] oxy} propanamide.

Получают как в примере 57, только в качестве аминокомпонента используют 3-[2-амино-1-(4фторбензил) пропил] бензонитрил (справочный пример 33), получая указанное в заголовке соединение в виде смеси 4 изомеров. Диастереомеры разделяют ВЭЖХ на колонке /огбах Ρχδί, элюируя смесью 96% гексана:4% этанола при 20 мл/мин со временем удерживания: менее полярный диастереомер, элюированный на 11,75 мин; более полярный диастереомер, элюированный на 15,17 мин. Более полярный диастереомер дополнительно разделяют на энантиомеры на колонке СЫга1Рак ΛΙ), элюируя смесью 92% гексана:8% этанола при 8 мл/мин со временем удерживания: менее полярный энантиомер, элюированный на 9,65 минуты; более полярный энантиомер, элюированный на 11,78 мин.Prepared as in Example 57, only 3- [2-amino-1- (4-fluorobenzyl) propyl] benzonitrile (Reference Example 33) was used as the amino component, to give the title compound as a mixture of 4 isomers. The diastereomers were separated by HPLC on a Ρχδί column / head, eluting with a mixture of 96% hexane: 4% ethanol at 20 ml / min with a retention time: less polar diastereomer eluted for 11.75 min; more polar diastereomer eluted for 15.17 minutes. The more polar diastereomer is further separated into enantiomers on a ColAlRac ΛΙ column), eluting with a mixture of 92% hexane: 8% ethanol at 8 ml / min with retention time: less polar enantiomer eluted for 9.65 minutes; more polar enantiomer eluted at 11.78 min.

Менее полярный диастереомер:Less polar diastereomer:

' Н ЯМР (500 МГц, СБ3ОБ): δ 8,29 (с, 1Н), 7,93 (дд, 1=8,7, 2,5 Гц, 1Н), 7,50 (м, 1Н), 7,42 (м, 1Н), 7,27 (м, 2Н), 6,96-6,78 (м, 5Н), 5,70 (д, 1=9,6 Гц, 1н), 4,33 (м, 1Н), 3,18-3,04 (м, 2н), 2,7 (дд, 1=13,5, 6,6 Гц, 1Н), 1,52 (с, 3Н), 1,35 (с, 3Н), 1,17 (д, 1=6,6 Гц, 3Н).'H NMR (500 MHz, SB3OB): δ 8.29 (s, 1H), 7.93 (dd, 1 = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.50 (m, 1H), 7 42 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 6.96-6.78 (m, 5H), 5.70 (d, 1 = 9.6 Hz, 1n), 4.33 ( m, 1H), 3.18-3.04 (m, 2n), 2.7 (dd, 1 = 13.5, 6.6 Hz, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.17 (d, 1 = 6.6 Hz, 3H).

ЖХ-МС: т/е 500 (м+Н)+ (4,33 мин).LC-MS: t / e 500 (m + H) + (4.33 min).

Более полярный диастереомер:More polar diastereomer:

' Н ЯМР (500 МГц, СБ3ОБ): δ 8,28 (с, 1Н), 7,95 (дд, 1=8,7, 2,5 Гц, 1Н), 7,50 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,36 (м, 3Н), 7,05 (д, 1=8,9 Гц, 3Н), 6,78 (м, 2Н), 6,72 (м, 2Н), 4,26 (д кв, 1=10, 6,6 Гц, 1Н), 3,04 (дд, 1=13,7, 3,4 Гц, 1Н), 2,85 (ддт, 1=11,2, 3,7 Гц, 1Н), 2,63 (дд, 1=13,7, 11,4 Гц, 1Н), 1,77 (с, 3Н), 1,74 (с, 3Н), 0,81 (д, 1=6,8 Гц, 3Н).'H NMR (500 MHz, SB 3 OB): δ 8.28 (s, 1H), 7.95 (dd, 1 = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.50 (d, 1 = 7.5 Hz, 1H), 7.36 (m, 3H), 7.05 (d, 1 = 8.9 Hz, 3H), 6.78 (m, 2H), 6.72 (m, 2H) 4.26 (d q, 1 = 10, 6.6 Hz, 1H), 3.04 (dd, 1 = 13.7, 3.4 Hz, 1 H), 2.85 (dd, 1 = 11, 2, 3.7 Hz, 1H), 2.63 (dd, 1 = 13.7, 11.4 Hz, 1H), 1.77 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 0, 81 (d, 1 = 6.8 Hz, 3H).

ЖХ-МС: т/е 500 (М+Н)+ (4,25 мин).LC-MS: t / e 500 (M + H) + (4.25 min).

Соединение табл. 13 получают из соответствующего амина и кислоты из справочных примеров, следуя методикам, описанным в примерах 2-3 (через ацилхлоридное промежуточное соединение) или в примере 19 (с реагентом сочетания).Compound Table 13 is prepared from the corresponding amine and acid from reference examples, following the procedures described in examples 2-3 (via the acyl chloride intermediate) or in example 19 (with a coupling reagent).

Таблица 13Table 13

Пр. № Etc. No. Наименование Name Структура Structure Время удерживания (мин) Retention Time (min) вэжхмассспектр т/е vezhkhmassspectrum t / e 59 59 Ν- (3- (4хлорфенил)—1— метил-2-(тиофен3-ил)пропил)-2метил-2-(5хлорпиридин-2ил)окси)-2метилпропанамид Ν- (3- (4chlorophenyl) -1- methyl-2- (thiophen3-yl) propyl) -2methyl-2- (5chloropyridin-2yl) oxy) -2methylpropanamide 4,21 4.21 463 463

Соединения в табл. 14 выделяют согласно методике разделения энантиомеров, описанной в примерах 8-9.Compounds in the table. 14 are isolated according to the procedure for the separation of enantiomers described in examples 8-9.

- 40 007747- 40 007747

Таблица 14Table 14

Энантиомерные соединения, выделенные согласно методам, описанным в примерах 8-9Enantiomeric compounds isolated according to the methods described in examples 8-9

Пр. № Etc. No. Наименование Name Структура Structure Время удержи вания (мин) Retention Time (min) ВЭЖХмассспектр т/е HPLC mass spectrum t / e Энанти омер А или В Enanti Omer A or B 60 60 Ν-(2-(3цианофенил)-1,4диметилпентил)-2метил-2-(5- (трифторметил)пири дин-2- ил)окси)пропанамид Ν- (2- (3cyanophenyl) -1,4dimethylpentyl) -2methyl-2- (5- (trifluoromethyl) pyri din-2- silt) oxy) propanamide ΟΝ ΟΝ 4,0 4.0 448 448 В IN 61 61 Ν-(2-(3цианофенил)-3циклобутил-1метилпропил)-2метил-2( (5(трифторметил)пири дин-2- ил)окси)пропанамид Ν- (2- (3cyanophenyl) -3cyclobutyl-1methylpropyl) -2methyl-2 ((5 (trifluoromethyl) pyridine-2- silt) oxy) propanamide 4,1 4.1 460 460 В IN 62 62 Ν-(2-(3цианофенил)-3циклопентил-1метилпропил)-2метил-2((5- (трифторметил)пири дин-2- ил)окси)пропанамид Ν- (2- (3cyanophenyl) -3cyclopentyl-1methylpropyl) -2methyl-2 ((5- (trifluoromethyl) pyri din-2- silt) oxy) propanamide 4,18 4.18 474 474 В IN 63 63 Ν- (2- (3цианофенил)-3циклогексил-1метилпропил)-2метил-2((5- (трифторметил)пири дин-2- ил)окси)пропанамид Ν- (2- (3cyanophenyl) -3cyclohexyl-1methylpropyl) -2methyl-2 ((5- (trifluoromethyl) pyri din-2- silt) oxy) propanamide 4,29 4.29 488 488 В IN

Пример 64. Пиридин-Н-оксид Н-[3-(4-хлорфенил)-2-(5-циано-3-пиридил)-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-2-метилпропанамида (энантиомер В).Example 64. Pyridine-H-oxide H- [3- (4-chlorophenyl) -2- (5-cyano-3-pyridyl) -1-methylpropyl] -2- (5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy) -2- methylpropanamide (enantiomer B).

9'nine'

Смесь Н-[3-(4-хлорфенил)-2-(5-циано-3-пиридил)-1-метилпропил] -2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)2-метилпропанамида (энантиомер В, пример 50, 0,10 г, 0,19 ммоль) и м-хлорпербензойной кислоты (77%, 0,15 г, 0,67 ммоль) в 2 мл метиленхлорида перемешивают при комнатной температуре в течение 14 ч. Реакционную смесь концентрируют и остаток очищают ВЭЖХ, элюируя на колонке С18 с обращенной фазой с градиентом от 30 до 100% ацетонитрила в воде (содержит 0,1% трифторуксусной кислоты), получая указанное в заголовке соединение.A mixture of H- [3- (4-chlorophenyl) -2- (5-cyano-3-pyridyl) -1-methylpropyl] -2- (5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy) 2-methylpropanamide (enantiomer B, example 50, 0.10 g, 0.19 mmol) and m-chloroperbenzoic acid (77%, 0.15 g, 0.67 mmol) in 2 ml of methylene chloride were stirred at room temperature for 14 hours. The reaction mixture was concentrated and the residue was purified by HPLC, eluting on a C18 column with a reversed phase with a gradient of 30 to 100% acetonitrile in water (containing 0.1% trifluoroacetic acid) to give the title compound.

II ЯМР (500 МГц, СП3ОП): δ 8,58 (с, 1Н), 8,32 (уш.с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,99 (уш.д, 1Н), 7,97 (дд, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,16 (д, 2Н), 7,06 (д, 1Н), 6,87 (д, 2Н), 4,28 (м, 1Н), 3,11 (дд, 1Н), 3,01 (м, 1Н), 2,71 (дд, 1Н), 1,75 (с, 311), 1,74 (с, 3Н), 0,94 (д, 3Н).II NMR (500 MHz, SP3OP): δ 8.58 (s, 1H), 8.32 (br.s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.99 (br.s, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.16 (d, 2H), 7.06 (d, 1H), 6.87 (d, 2H), 4.28 (m , 1H), 3.11 (dd, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.71 (dd, 1H), 1.75 (s, 311), 1.74 (s, 3H), 0 94 (d, 3H).

ЖХ-МС: т/е 533 (М+Н)+ (4,1 мин).LC-MS: t / e 533 (M + H) + (4.1 min).

Пример 65. Анализ связывания рецептора каннабиноида 1 (СВ1).Example 65. Analysis of the binding of cannabinoid receptor 1 (CB1).

Определение аффинности связывания основано на рекомбинантном рецепторе СВ1 человека, экспрессированном в клетках яичника китайского хомячка (СНО) (РеИег е! а1., Мо1. РПагтасо1. 48: 443-450, 1995). Общий объем для анализа равен 250 мкл (240 мкл раствора мембран рецептора СВ1 плюс 5 мкл раствора испытуемого соединения плюс 5 мкл раствора [3Н]СР-55940). Конечная концентрация [3Н]СР55940 равна 0,6 нМ. Буфер связывания содержит 50 мМ Трис-НС1, рН 7,4, 2,5 мМ ЕЭТА, 5 мМ МдС12, 0,5 мг/мл альбумина бычьей сыворотки, свободного от жирных кислот, и ингибиторы протеазыThe determination of binding affinity is based on the recombinant human CB1 receptor expressed in Chinese hamster ovary (CHO) cells (ReEg e! A1., Mo1. RPagtaso. 48: 443-450, 1995). The total volume for analysis is 250 μl (240 μl of the CB1 receptor membrane solution plus 5 μl of the test compound solution plus 5 μl of the [3H] CP-55940 solution). The final concentration of [3H] CP55940 is 0.6 nM. The binding buffer contains 50 mM Tris-HCl, pH 7.4, 2.5 mM EETA, 5 mM MdCl 2 , 0.5 mg / ml bovine serum free of fatty acids, and protease inhibitors

- 41 007747 (Са1#Р8340 от 81§та). Для инициирования реакции связывания добавляют 5 мкл раствора радиолиганда, смесь инкубируют при легком взбалтывании на шейкере в течение 1,5 ч при 30°С. Связывание прекращают, используя 96-луночный харвестер и фильтруя через фильтр ОР/С, предварительно смоченный в 0,05% полиэтиленимине. Количество связанного радиоактивного изотопа определяют с использованием сцинтилляционного счетчика. Кажущиеся аффинности связывания для различных соединений рассчитывают из значений 1С50 (ОеВ1а81 е! а1., Тгепйз Рйагтасо1 8с1 10: 227-229,1989).- 41 007747 (Ca1 # P8340 from 81 §ta). To initiate the binding reaction, add 5 μl of a radioligand solution, the mixture is incubated with gentle agitation on a shaker for 1.5 hours at 30 ° C. Binding is terminated using a 96-well harvester and filtered through an OP / C filter soaked in 0.05% polyethyleneimine. The amount of bound radioactive isotope is determined using a scintillation counter. The apparent binding affinities for the various compounds are calculated from the values of 1C50 (OeB1a81 e! A1., Tgpyz Ryagtaso 8c1 10: 227-229.1989).

Анализ связывания рецептора СВ2 проводят подобным образом с рекомбинантным рецептором СВ2 человека, экспрессированным в клетках СНО.An analysis of the binding of the CB2 receptor is carried out in a similar manner with the recombinant human CB2 receptor expressed in CHO cells.

Пример 66. Анализ функциональной активности рецептора каннабиноида-1.Example 66. Analysis of the functional activity of the cannabinoid-1 receptor.

Функциональная активация рецептора СВ1 основана на рекомбинантном рецепторе СВ1 человека, экспрессированном в клетках СНО (РеШег е! а1, Мо1. Рйагтасо1. 48: 443-450, 1995). Чтобы определить активность агониста или обратного агониста какого-либо испытуемого соединения, 50 мкл суспензии клеток СВ1-СНО смешивают с испытуемым соединением и 70 мкл буфера для анализа, содержащего 0,34 мМ 3-изобутил-1-метилксантина и 5,1 мкМ форсколина в 96-луночных планшетах. Буфер для анализа содержит сбалансированный солевой раствор Эрла, обогащенный 5 мМ МдС12, 1 мМ глутамина, 10 мМ НЕРЕ8 и 1 мг/мл альбумина бычьей сыворотки. Смесь инкубируют при комнатной температуре в течение 30 минут и процесс прекращают добавлением 30 мл/лунка 0,5М НС1. Суммарное содержание внутриклеточного сАМР количественно определяют, используя Хе\\ Епд1апй Хис1еаг Р1а8Йр1а1е и набор для радиоиммуноанализа сАМР.Functional activation of the CB1 receptor is based on the recombinant human CB1 receptor expressed in CHO cells (Reshot e! A1, Mo1. Ryagtaso. 48: 443-450, 1995). To determine the activity of an agonist or inverse agonist of any test compound, 50 μl of a suspension of CB1-CHO cells are mixed with the test compound and 70 μl of assay buffer containing 0.34 mM of 3-isobutyl-1-methylxanthine and 5.1 μm of forskolin 96-well plates. The assay buffer contains a balanced Earl saline solution enriched with 5 mM MDS1 2 , 1 mM glutamine, 10 mM HEPE8 and 1 mg / ml bovine serum albumin. The mixture was incubated at room temperature for 30 minutes and the process was stopped by the addition of 30 ml / well of 0.5M HCl. The total content of intracellular cAMP is quantified using Xe \\ Epd1apy His1eag P1a8Yp1a1e and cAMP radioimmunoassay kit.

Для определения активности антагониста испытуемого соединения реакционная смесь также содержит 0,5 нМ агониста СР55940 и количественно определяют инверсию эффекта СР55940. Альтернативно, получают серию кривых отклика на дозу для СР55940 с возрастающей концентрацией испытуемого соединения в каждой из кривых отклика на дозу.To determine the antagonist activity of the test compound, the reaction mixture also contains 0.5 nM CP55940 agonist and the inversion of the effect of CP55940 is quantified. Alternatively, a series of dose response curves for CP55940 are obtained with increasing concentrations of the test compound in each of the dose response curves.

Функциональный анализ для рецептора СВ2 проводят подобным образом с рекомбинантным рецептором СВ2 человека, экспрессированным в клетках СНО.Functional analysis for the CB2 receptor is carried out similarly with the recombinant human CB2 receptor expressed in CHO cells.

Хотя изобретение описано и пояснено со ссылкой на конкретные его воплощения, специалисту в данной области будет очевидно, что могут быть выполнены различные изменения, модификации и замещения, не отходя от существа и объема изобретения. Поэтому подразумевается, что изобретение определено объемом формулы изобретения, которая следует далее, и что такая формула интерпретируется настолько широко, насколько это обосновано.Although the invention has been described and explained with reference to its specific embodiments, it will be obvious to a person skilled in the art that various changes, modifications and substitutions can be made without departing from the spirit and scope of the invention. Therefore, it is understood that the invention is defined by the scope of the claims that follows, and that such a formula is interpreted as broadly as justified.

Claims (20)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯCLAIM 1. Соединение структурной формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, где1. The compound of structural formula I or its pharmaceutically acceptable salt, where К1 выбран из:K 1 is selected from: (1) циклогетероалкила, (2) арила, (3) гетероарила и (4) -\'К К;(1) cycloheteroalkyl, (2) aryl, (3) heteroaryl, and (4) - 'KK; где арил и гетероарил необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из Кь;where aryl and heteroaryl are optionally substituted with one to three substituents independently selected from K b ; К2 выбран из:K 2 selected from: (1) С1-10алкила, (2) С3-10циклоалкил-С1-4алкила, (3) арил-С1-4алкила и (4) гетероарил-С1-4алкила;(1) C 1-10 alkyl, (2) C 3-10 cycloalkyl-C 1-4 alkyl, (3) aryl-C 1-4 alkyl, and (4) heteroaryl-C 1-4 alkyl; где каждый циклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из Кь;where each cycloalkyl, aryl and heteroaryl is optionally substituted with one to three substituents independently selected from K b ; каждый Ка независимо выбран из:each K a is independently selected from: (1) водорода, (2) метила и (3) -СР3;(1) hydrogen; (2) methyl; and (3) -CP3; каждый Кь независимо выбран из:each K b is independently selected from: (1) галогена,(1) halogen, - 42 007747- 42 007747 КЬ;K b ; (2) циано, (3) трифторметила, (4) трифторметокси, (5) С1-3алкилокси и (6) С1-3алкила;(2) cyano, (3) trifluoromethyl, (4) trifluoromethoxy, (5) C 1-3 alkyloxy and (6) C 1-3 alkyl; Кс независимо выбран из:K s is independently selected from: (1) водорода, (2) С1-6алкила, (3) арила, (4) гетероарила, (5) арилметила и (6) гетероарилметила, каждый Кс может быть незамещенным или замещен одним-тремя заместителями, выбранными из(1) hydrogen, (2) C 1-6 alkyl, (3) aryl, (4) heteroaryl, (5) arylmethyl and (6) heteroarylmethyl, each K s may be unsubstituted or substituted with one to three substituents selected from КЬ;K b ; К0 независимо выбран из:K 0 is independently selected from: (1) циклоалкила, (2) арила и (3) гетероарила, каждый К6 может быть незамещенным или замещен одним-тремя заместителями, выбранными из каждый КЬ независимо выбран из:(1) cycloalkyl, (2) aryl and (3) heteroaryl, each K 6 may be unsubstituted or substituted with one to three substituents selected from each K b independently selected from: (1) галогена, (2) С1-3алкила, (3) -ΟΝ и (4) -С?3, где, когда пиридильные группы являются незамещенными на азоте, они могут быть необязательно представлены как Ν-оксид.(1) halogen, (2) C 1-3 alkyl, (3) -ΟΝ and (4) -C? 3, where, when the pyridyl groups are unsubstituted on nitrogen, they may optionally be represented as Ν-oxide. 2. Соединение по п.1, где К1 выбран из:2. The compound according to claim 1, where K 1 is selected from: (1) фенила, (2) пиридила, (3) индолила, (4) 7-азаиндолила, (5) тиофенила и (6) где каждый арил и гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из К.1’, и каждый пиридил может быть необязательно представлен как Ν-оксид;(1) phenyl, (2) pyridyl, (3) indolyl, (4) 7-azaindolyl, (5) thiophenyl, and (6) where each aryl and heteroaryl are optionally substituted with one or two substituents independently selected from K. 1 ', and each pyridyl may optionally be represented as Ν-oxide; и его фармацевтически приемлемые соли.and its pharmaceutically acceptable salts. 3. Соединение по п.2, где К1 выбран из:3. The compound according to claim 2, where K 1 is selected from: (1) фенила, (2) 3-цианофенила, (3) 3-метилфенила, (4) 3,5-дифторфенила, (5) 3-пиридила, (6) 5-хлор-3-пиридила, (7) 5-метил-3-пиридила, (8) 5-циано-3-пиридила, (9) 1-оксидо-5-циано-3-пиридила, (10) 1-индолила, (11) 7-азаиндол-Н-ила, (12) 2-тиофенила и (13) и его фармацевтически приемлемые соли.(1) phenyl, (2) 3-cyanophenyl, (3) 3-methylphenyl, (4) 3,5-difluorophenyl, (5) 3-pyridyl, (6) 5-chloro-3-pyridyl, (7) 5 -methyl-3-pyridyl, (8) 5-cyano-3-pyridyl, (9) 1-oxide-5-cyano-3-pyridyl, (10) 1-indolyl, (11) 7-azaindole-N-yl , (12) 2-thiophenyl and (13) and its pharmaceutically acceptable salts. 4. Соединение по п.3, где К1 означает 5-циано-3-пиридил, и его фармацевтически приемлемые соли.4. The compound according to claim 3, where K 1 means 5-cyano-3-pyridyl, and its pharmaceutically acceptable salts. 5. Соединение по п.2, где К2 выбран из:5. The compound according to claim 2, where K 2 selected from: (1) С1-6алкила, (2) С3-6циклоалкилметила,(1) C 1-6 alkyl; (2) C3-6 cycloalkylmethyl; - 43 007747 (3) фенилметила, (4) гетероарилметила, где каждый циклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из Вь, и его фармацевтически приемлемые соли.- 43 007747 (3) phenylmethyl, (4) heteroarylmethyl, where each cycloalkyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted with one to three substituents independently selected from Bb , and pharmaceutically acceptable salts thereof. 6. Соединение по п.5, где В2 выбран из:6. The compound according to claim 5, where B 2 is selected from: (1) 2-метилпропила, (2) н-пентила, (3) циклобутилметила, (4) циклопентилметила, (5) циклогексилметила, (6) бензила, (7) 4-хлорбензила, (8) 4-метилбензила, (9) 4-фторбензила, (10) 4-метоксибензила и (11) (5-хлор-2-пиридил)метила, и его фармацевтически приемлемые соли.(1) 2-methylpropyl, (2) n-pentyl, (3) cyclobutylmethyl, (4) cyclopentylmethyl, (5) cyclohexylmethyl, (6) benzyl, (7) 4-chlorobenzyl, (8) 4-methylbenzyl, (9 ) 4-fluorobenzyl, (10) 4-methoxybenzyl and (11) (5-chloro-2-pyridyl) methyl, and pharmaceutically acceptable salts thereof. 7. Соединение по п.2, где В' выбран из:7. The compound according to claim 2, where B 'is selected from: (1) С4-бциклоалкила, (2) арила и (3) гетероарила, где В' может быть незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, выбранными из В1, и его фармацевтически приемлемые соли.(1) C4-bicycloalkyl, (2) aryl, and (3) heteroaryl, where B 'may be unsubstituted or substituted with one or two substituents selected from B 1 , and pharmaceutically acceptable salts thereof. 8. Соединение по п.7, где В' выбран из:8. The compound according to claim 7, where B 'is selected from: (1) фенила, (2) пиридила и (3) пиримидила, где В' может быть незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, выбранными из В1, и его фармацевтически приемлемые соли.(1) phenyl, (2) pyridyl, and (3) pyrimidyl, wherein B ′ may be unsubstituted or substituted with one or two substituents selected from B 1 , and pharmaceutically acceptable salts thereof. 9. Соединение по п.8, где В' выбран из:9. The compound of claim 8, where B 'is selected from: (1) фенила, (2) 4-хлорфенила, (3) 3-хлорфенила, (4) 3,5-дифторфенила, (5) 3,5-дихлорфенила, (6) 2-пиридила, (7) 5-хлор-2-пиридила, (8) б-метил-2-пиридила, (9) 5-трифторметил-2-пиридила, (10) 4-трифторметил-2-пиридила, (11) 4-трифторметил-2-пиримидила и (12) б-трифторметил-4-пиримидила, и его фармацевтически приемлемые соли.(1) phenyl, (2) 4-chlorophenyl, (3) 3-chlorophenyl, (4) 3,5-difluorophenyl, (5) 3,5-dichlorophenyl, (6) 2-pyridyl, (7) 5-chlorine -2-pyridyl, (8) b-methyl-2-pyridyl, (9) 5-trifluoromethyl-2-pyridyl, (10) 4-trifluoromethyl-2-pyridyl, (11) 4-trifluoromethyl-2-pyrimidyl and ( 12) b-trifluoromethyl-4-pyrimidyl, and its pharmaceutically acceptable salts. 10. Соединение по п.1, выбранное из таких как:10. The compound according to claim 1, selected from such as: (1) Н-[3-(4-хлорфенил)-1-метил-2-фенилпропил]-2-(4-хлорфенилокси)-2-метилпропанамид;(1) H- [3- (4-chlorophenyl) -1-methyl-2-phenylpropyl] -2- (4-chlorophenyloxy) -2-methylpropanamide; (2) Н-[3-(4-хлорфенил)-1-метил-2-фенилпропил]-2-(2-пиридилокси)-2-метилпропанамид;(2) H- [3- (4-chlorophenyl) -1-methyl-2-phenylpropyl] -2- (2-pyridyloxy) -2-methylpropanamide; (3) Н-[3-(4-хлорфенил)-1-метил-2-(3-пиридил)пропил]-2-(4-хлорфенилокси)-2-метилпропанамид;(3) H- [3- (4-chlorophenyl) -1-methyl-2- (3-pyridyl) propyl] -2- (4-chlorophenyloxy) -2-methylpropanamide; (4) Н-[3-(4-хлорфенил)-1-метил-2-фенилпропил]-2-(3,5-дифторфенилокси)-2-метилпропанамид;(4) H- [3- (4-chlorophenyl) -1-methyl-2-phenylpropyl] -2- (3,5-difluorophenyloxy) -2-methylpropanamide; (5) Н-[3-(4-хлорфенил)-2(8)-фенил-1(8)-метилпропил]-2-(3,5-дихлорфенилокси)-2-метилпропанамид;(5) H- [3- (4-chlorophenyl) -2 (8) -phenyl-1 (8) methylpropyl] -2- (3,5-dichlorophenyloxy) -2-methylpropanamide; (6) N-[3 -(4-хлорфенил)-1 -метил-2-фенилпропил]-2-(3 -хлорфенилокси)-2-метилпропанамид;(6) N- [3 - (4-chlorophenyl) -1-methyl-2-phenylpropyl] -2- (3-chlorophenyloxy) -2-methylpropanamide; (7) №[3-(4-хлорфенил)-2-(3,5-дифторфенил)-1-метилпропил]-2-(2-пиридилокси)-2-метилпропанамид;(7) No. [3- (4-chlorophenyl) -2- (3,5-difluorophenyl) -1-methylpropyl] -2- (2-pyridyloxy) -2-methylpropanamide; (8) №[(2(8),3(8))-3-(4-хлорфенил)-1-метил-2-фенилпропил]-2-(5-хлор-2-пиридилокси)-2-метилпропанамид;(8) No. [(2 (8), 3 (8)) - 3- (4-chlorophenyl) -1-methyl-2-phenylpropyl] -2- (5-chloro-2-pyridyloxy) -2-methylpropanamide; (9) N-[3 -(4-хлорфенил)-1 -метил-2-фенилпропил]-2-(б-метилпиридилокси)-2-метилпропанамид;(9) N- [3 - (4-chlorophenyl) -1-methyl-2-phenylpropyl] -2- (b-methylpyridyloxy) -2-methylpropanamide; (10) N-[3 -(4-хлорфенил)-1-метил-2-фенилпропил]-2-(фенилокси)-2-метилпропанамид;(10) N- [3 - (4-chlorophenyl) -1-methyl-2-phenylpropyl] -2- (phenyloxy) -2-methylpropanamide; (11) N-[(3 -(4-хлорфенил)-1-метил-2-фенилпропил]-2-(5-трифторметилпиридилокси)-2-метилпропанамид;(11) N - [(3 - (4-chlorophenyl) -1-methyl-2-phenylpropyl] -2- (5-trifluoromethylpyridyloxy) -2-methylpropanamide; (12) №[3-(4-хлорфенил)-2-(3-пиридил)-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-2метилпропанамид;(12) No. [3- (4-chlorophenyl) -2- (3-pyridyl) -1-methylpropyl] -2- (5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy) -2methylpropanamide; 00ΊΊ4Ί (13) Ν-[3 -(4-хлорфенил)-2-(3-цианофенил)-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-2метилпропанамид;00ΊΊ4Ί (13) Ν- [3 - (4-chlorophenyl) -2- (3-cyanophenyl) -1-methylpropyl] -2- (5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy) -2methylpropanamide; (14) №[3-(4-хлорфенил)-2-(5-хлор-3-пиридил)-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)2-метилпропанамид;(14) No. [3- (4-chlorophenyl) -2- (5-chloro-3-pyridyl) -1-methylpropyl] -2- (5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy) 2-methylpropanamide; (15) Ν-[3 -(4-хлорфенил)-2-(5-метил-3 -пиридил)-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-2-метилпропанамид;(15) Ν- [3 - (4-chlorophenyl) -2- (5-methyl-3-pyridyl) -1-methylpropyl] -2- (5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy) -2-methylpropanamide; (16) №[3-(4-хлорфенил)-2-(5-циано-3-пиридил)-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-2-метилпропанамид;(16) No. [3- (4-chlorophenyl) -2- (5-cyano-3-pyridyl) -1-methylpropyl] -2- (5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy) -2-methylpropanamide; (17) №[3-(4-хлорфенил)-2-(3-метилфенил)-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-2метилпропанамид;(17) No. [3- (4-chlorophenyl) -2- (3-methylphenyl) -1-methylpropyl] -2- (5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy) -2methylpropanamide; (18) №[3-(4-хлорфенил)-2-фенил-1-метилпропил]-2-(4-трифторметил-2-пиридилокси)-2-метилпропанамид;(18) No. [3- (4-chlorophenyl) -2-phenyl-1-methylpropyl] -2- (4-trifluoromethyl-2-pyridyloxy) -2-methylpropanamide; (19) Ν-[3 -(4-хлорфенил)-2-фенил-1 -метилпропил]-2-(4-трифторметил-2-пиримидилокси)-2-метилпропанамид;(19) Ν- [3 - (4-chlorophenyl) -2-phenyl-1-methylpropyl] -2- (4-trifluoromethyl-2-pyrimidyloxy) -2-methylpropanamide; (20) №[3-(4-хлорфенил)-1-метил-2-(тиофен-3-ил)пропил]-2-(5-хлор-2-пиридилокси)-2-метилпропанамид;(20) No. [3- (4-chlorophenyl) -1-methyl-2- (thiophen-3-yl) propyl] -2- (5-chloro-2-pyridyloxy) -2-methylpropanamide; (21) №[3-(5-хлор-2-пиридил)-2-фенил-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-2-метилпропанамид;(21) No. [3- (5-chloro-2-pyridyl) -2-phenyl-1-methylpropyl] -2- (5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy) -2-methylpropanamide; (22) №[3-(4-метилфенил)-1-метил-2-фенилпропил]-2-(5-трифторметилфенилокси)-2-метилпропанамид;(22) No. [3- (4-methylphenyl) -1-methyl-2-phenylpropyl] -2- (5-trifluoromethylphenyloxy) -2-methylpropanamide; (23) №[3-(4-фторфенил)-2-(3-цианофенил)-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-2метилпропанамид;(23) No. [3- (4-fluorophenyl) -2- (3-cyanophenyl) -1-methylpropyl] -2- (5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy) -2methylpropanamide; (24) №[3-(4-хлорфенил)-2-(1-индолил)-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-оксипиридин-2-ил)-2метилпропанамид;(24) No. [3- (4-chlorophenyl) -2- (1-indolyl) -1-methylpropyl] -2- (5-trifluoromethyl-2-hydroxypyridin-2-yl) -2methylpropanamide; (25) Ν-[3 -(4-хлорфенил)-2-(7-азаиндол-Н-ил)-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)2-метилпропанамид;(25) Ν- [3 - (4-chlorophenyl) -2- (7-azaindol-N-yl) -1-methylpropyl] -2- (5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy) 2-methylpropanamide; (26) №[3-(4-хлорфенил)-2-(1-индолинил)-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-2метилпропанамид;(26) No. [3- (4-chlorophenyl) -2- (1-indolinyl) -1-methylpropyl] -2- (5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy) -2methylpropanamide; (27) №[3-(4-хлорфенил)-2-(№метиланилино)-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)2-метилпропанамид;(27) No. [3- (4-chlorophenyl) -2- (No. methylanilino) -1-methylpropyl] -2- (5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy) 2-methylpropanamide; (28) №[3-(4-метоксифенил)-2-(3-цианофенил)-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-(28) No. [3- (4-methoxyphenyl) -2- (3-cyanophenyl) -1-methylpropyl] -2- (5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy) - 2-метилпропанамид;2-methylpropanamide; (29) №[3-(4-хлорфенил)-2-(3-цианофенил)-1-метилпропил]-2-(6-трифторметил-4-пиримидилокси)2-метилпропанамид;(29) No. [3- (4-chlorophenyl) -2- (3-cyanophenyl) -1-methylpropyl] -2- (6-trifluoromethyl-4-pyrimidyloxy) 2-methylpropanamide; (30) №[2-(3-цианофенил)-1,4-диметилпентил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-2-метилпропанамид;(30) No. [2- (3-cyanophenyl) -1,4-dimethylpentyl] -2- (5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy) -2-methylpropanamide; (31) №[3-(4-хлорфенил)-2-(1-оксидо-5-циано-3-пиридил)-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2пиридилокси)-2-метилпропанамид;(31) No. [3- (4-chlorophenyl) -2- (1-oxide-5-cyano-3-pyridyl) -1-methylpropyl] -2- (5-trifluoromethyl-2pyridyloxy) -2-methylpropanamide; (32) №[2-(3-цианофенил)-3-циклобутил-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-2метилпропанамид;(32) No. [2- (3-cyanophenyl) -3-cyclobutyl-1-methylpropyl] -2- (5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy) -2methylpropanamide; (33) №[2-(3-цианофенил)-1-метилгептил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-2-метилпропанамид;(33) No. [2- (3-cyanophenyl) -1-methylheptyl] -2- (5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy) -2-methylpropanamide; (34) №[2-(3-цианофенил)-3-циклопентил-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-2метилпропанамид;(34) No. [2- (3-cyanophenyl) -3-cyclopentyl-1-methylpropyl] -2- (5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy) -2methylpropanamide; (35) Ν-[2-(3 -цианофенил)-3-циклогексил-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-2метилпропанамид;(35) Ν- [2- (3-cyanophenyl) -3-cyclohexyl-1-methylpropyl] -2- (5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy) -2methylpropanamide; и их фармацевтически приемлемых солей.and their pharmaceutically acceptable salts. 11. Соединение по п.9, где К означает 5-трифторметил-2-пиридил, и его фармацевтически приемлемые соли.11. The compound according to claim 9, where K means 5-trifluoromethyl-2-pyridyl, and its pharmaceutically acceptable salts. 12. Соединение по п.11, выбранное из таких как:12. The compound according to claim 11, selected from such as: (1) №[(3-(4-хлорфенил)-1-метил-2-фенилпропил]-2-(5-трифторметилпиридилокси)-2-метилпропанамид;(1) No. [(3- (4-chlorophenyl) -1-methyl-2-phenylpropyl] -2- (5-trifluoromethylpyridyloxy) -2-methylpropanamide; (2) №[3-(4-хлорфенил)-2-(3-пиридил)-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-2-метилпропанамид;(2) No. [3- (4-chlorophenyl) -2- (3-pyridyl) -1-methylpropyl] -2- (5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy) -2-methylpropanamide; (3) №[3-(4-хлорфенил)-2-(3-цианофенил)-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-2метилпропанамид;(3) No. [3- (4-chlorophenyl) -2- (3-cyanophenyl) -1-methylpropyl] -2- (5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy) -2methylpropanamide; (4) №[3-(4-хлорфенил)-2-(5-хлор-3-пиридил)-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)2-метилпропанамид;(4) No. [3- (4-chlorophenyl) -2- (5-chloro-3-pyridyl) -1-methylpropyl] -2- (5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy) 2-methylpropanamide; (5) №[3-(4-хлорфенил)-2-(5-метил-3-пиридил)-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)2-метилпропанамид;(5) No. [3- (4-chlorophenyl) -2- (5-methyl-3-pyridyl) -1-methylpropyl] -2- (5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy) 2-methylpropanamide; (6) №[3-(4-хлорфенил)-2-(5-циано-3-пиридил)-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-(6) No. [3- (4-chlorophenyl) -2- (5-cyano-3-pyridyl) -1-methylpropyl] -2- (5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy) - 2-метилпропанамид;2-methylpropanamide; (7) №[3-(4-хлорфенил)-2-(3-метилфенил)-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-2- 45 - ^0ΊΊ4Ί метилпропанамид;(7) No. [3- (4-chlorophenyl) -2- (3-methylphenyl) -1-methylpropyl] -2- (5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy) -2- 45 - ^ 0ΊΊ4Ί methylpropanamide; (8) №[3-(5-хлор-2-пиридил)-2-фенил-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-2-метилпропанамид;(8) No. [3- (5-chloro-2-pyridyl) -2-phenyl-1-methylpropyl] -2- (5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy) -2-methylpropanamide; (9) №[3-(4-фторфенил)-2-(3-цианофенил)-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-2метилпропанамид;(9) No. [3- (4-fluorophenyl) -2- (3-cyanophenyl) -1-methylpropyl] -2- (5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy) -2methylpropanamide; (10) №[3-(4-хлорфенил)-2-(1-индолил)-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-оксипиридин-2-ил)-2метилпропанамид;(10) No. [3- (4-chlorophenyl) -2- (1-indolyl) -1-methylpropyl] -2- (5-trifluoromethyl-2-hydroxypyridin-2-yl) -2methylpropanamide; (11) N-[3 -(4-хлорфенил)-2-(7-азаиндол-№ил)- 1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)2-метилпропанамид;(11) N- [3 - (4-chlorophenyl) -2- (7-azaindole-Noyl) -1-methylpropyl] -2- (5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy) 2-methylpropanamide; (12) №[3-(4-хлорфенил)-2-(1-индолинил)-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-2метилпропанамид;(12) No. [3- (4-chlorophenyl) -2- (1-indolinyl) -1-methylpropyl] -2- (5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy) -2methylpropanamide; (13) №[3-(4-хлорфенил)-2-(№метиланилино)-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)2-метилпропанамид;(13) No. [3- (4-chlorophenyl) -2- (No. methylanilino) -1-methylpropyl] -2- (5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy) 2-methylpropanamide; (14) №[3-(4-метоксифенил)-2-(3-цианофенил)-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)2-метилпропанамид;(14) No. [3- (4-methoxyphenyl) -2- (3-cyanophenyl) -1-methylpropyl] -2- (5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy) 2-methylpropanamide; (15) Ν-[2-(3 -цианофенил)-1,4-диметилпентил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-2-метилпропанамид;(15) Ν- [2- (3-cyanophenyl) -1,4-dimethylpentyl] -2- (5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy) -2-methylpropanamide; (16) N-[3 -(4-хлорфенил)-2-(1 -оксидо-5-циано-3 -пиридил)-1 -метилпропил]-2-(5-трифторметил-2пиридилокси)-2-метилпропанамид;(16) N- [3 - (4-chlorophenyl) -2- (1-oxide-5-cyano-3-pyridyl) -1-methylpropyl] -2- (5-trifluoromethyl-2pyridyloxy) -2-methylpropanamide; (17) №[2-(3-цианофенил)-3-циклобутил-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-2метилпропанамид;(17) No. [2- (3-cyanophenyl) -3-cyclobutyl-1-methylpropyl] -2- (5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy) -2methylpropanamide; (18) Ν-[2-(3 -цианофенил)-1 -метилгептил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-2-метилпропанамид;(18) Ν- [2- (3-cyanophenyl) -1-methylheptyl] -2- (5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy) -2-methylpropanamide; (19) №[2-(3-цианофенил)-3-циклопентил-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-2метилпропанамид;(19) No. [2- (3-cyanophenyl) -3-cyclopentyl-1-methylpropyl] -2- (5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy) -2methylpropanamide; (20) Ν-[2-(3 -цианофенил)-3-циклогексил-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-2метилпропанамид;(20) Ν- [2- (3-cyanophenyl) -3-cyclohexyl-1-methylpropyl] -2- (5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy) -2methylpropanamide; и их фармацевтически приемлемых солей.and their pharmaceutically acceptable salts. 13. Композиция, содержащая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.13. A composition comprising a compound according to claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier. 14. Применение соединения по п.1 для изготовления лекарственного средства, полезного для лечения заболевания, опосредуемого рецептором каннабиноида-1, у человека, нуждающегося в таком лечении.14. The use of a compound according to claim 1 for the manufacture of a medicament useful for the treatment of a disease mediated by the cannabinoid-1 receptor in a person in need of such treatment. 15. Применение по п.14, где заболеванием, опосредуемым рецептором каннабиноида-1, является нарушение питания, связанное с избыточным потреблением пищи.15. The use of claim 14, wherein the cannabinoid-1 receptor-mediated disease is an eating disorder associated with excess food intake. 16. Применение по п.15, где нарушением питания, связанным с избыточным потреблением пищи, является ожирение.16. The application of clause 15, where the malnutrition associated with excess food intake is obesity. 17. Применение соединения по п.1 для изготовления лекарственного средства для предупреждения ожирения человека, подверженного такому риску.17. The use of a compound according to claim 1 for the manufacture of a medicament for preventing obesity in a person at such risk. 18. Соединение по п.1, представляющее собой №[3-(4-хлорфенил)-2(8)-фенил-1(8)-метилпропил]-2(4-трифторметил-2-пиримидилокси)-2-метилпропанамид и его фармацевтически приемлемые соли.18. The compound according to claim 1, representing No. [3- (4-chlorophenyl) -2 (8) -phenyl-1 (8) methylpropyl] -2 (4-trifluoromethyl-2-pyrimidyloxy) -2-methylpropanamide and its pharmaceutically acceptable salts. 19. Соединение по п.1, представляющее собой №[3-(4-хлорфенил)-2-(3-цианофенил)-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-2-метилпропанамид и его фармацевтически приемлемые соли.19. The compound according to claim 1, representing No. [3- (4-chlorophenyl) -2- (3-cyanophenyl) -1-methylpropyl] -2- (5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy) -2-methylpropanamide and its pharmaceutically acceptable salts. 20. Соединение по п.1, представляющее собой №[3-(4-хлорфенил)-2-(5-хлор-3-пиридил)-1-метилпропил]-2-(5-трифторметил-2-пиридилокси)-2-метилпропанамид и его фармацевтически приемлемые соли.20. The compound according to claim 1, representing No. [3- (4-chlorophenyl) -2- (5-chloro-3-pyridyl) -1-methylpropyl] -2- (5-trifluoromethyl-2-pyridyloxy) -2 α-methylpropanamide and its pharmaceutically acceptable salts.
EA200401066A 2002-11-22 2003-03-07 Submitted amides active at the cannabinoid-1 receptor EA007747B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US42841502P 2002-11-22 2002-11-22
PCT/US2003/007039 WO2004048317A1 (en) 2002-11-22 2003-03-07 Substituted amides active at the cannabinoid-1 receptor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200401066A1 EA200401066A1 (en) 2005-04-28
EA007747B1 true EA007747B1 (en) 2006-12-29

Family

ID=32393400

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200401066A EA007747B1 (en) 2002-11-22 2003-03-07 Submitted amides active at the cannabinoid-1 receptor

Country Status (25)

Country Link
KR (1) KR100748380B1 (en)
CN (1) CN1639112A (en)
AR (1) AR038948A1 (en)
AU (1) AU2003218005A1 (en)
BR (1) BR0308349A (en)
CR (1) CR7432A (en)
DO (1) DOP2003000609A (en)
EA (1) EA007747B1 (en)
EC (1) ECSP045289A (en)
GE (1) GEP20074208B (en)
HR (1) HRP20040823A2 (en)
IL (1) IL163824A0 (en)
IS (1) IS7411A (en)
JO (1) JO2482B1 (en)
MA (1) MA27185A1 (en)
MX (1) MXPA04008748A (en)
MY (1) MY134457A (en)
NO (1) NO20043803L (en)
PE (1) PE20040599A1 (en)
PL (1) PL200328B1 (en)
RS (1) RS79104A (en)
TN (1) TNSN04176A1 (en)
TW (1) TW200408620A (en)
UA (1) UA76590C2 (en)
WO (1) WO2004048317A1 (en)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3813152B2 (en) 2002-03-12 2006-08-23 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Substituted amides
EP1558252B1 (en) 2002-08-02 2007-10-10 Merck & Co., Inc. Substituted furo [2,3-b]pyridine derivatives
EP1575901B1 (en) 2002-12-19 2012-10-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted amides
JP2007527389A (en) * 2003-06-30 2007-09-27 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Radioactive cannabinoid-1 receptor modulator
EP1682494A4 (en) * 2003-10-30 2006-11-08 Merck & Co Inc ARALKYLAMINES AS MODULATORS OF CANNABINOID RECEPTORS
US7649002B2 (en) 2004-02-04 2010-01-19 Pfizer Inc (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists
US7629470B2 (en) 2004-07-08 2009-12-08 Merck & Co., Inc. Formation of tetra-substituted enamides and stereoselective reduction thereof
US20060025448A1 (en) 2004-07-22 2006-02-02 Cadila Healthcare Limited Hair growth stimulators
WO2006035759A1 (en) * 2004-09-27 2006-04-06 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Drug for treating respiratory disease
WO2006035760A1 (en) * 2004-09-27 2006-04-06 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Drug for treating skin disease
WO2006043518A1 (en) * 2004-10-18 2006-04-27 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Drug for treating neurological disease
PA8660701A1 (en) 2005-02-04 2006-09-22 Pfizer Prod Inc SMALL AGONISTS AND THEIR USES
EP1879582A4 (en) * 2005-05-02 2009-05-13 Merck & Co Inc COMBINATION OF A DIPEPTIDYL PEPTIDASE-IV INHIBITOR AND A CB1 CANNABINOID RECEPTOR ANTAGONIST IN THE TREATMENT OF DIABETES AND OBESITY
EP1940842B1 (en) 2005-09-29 2012-05-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
WO2007096763A2 (en) 2006-02-23 2007-08-30 Pfizer Limited Melanocortin type 4 receptor agonist piperidinoylpyrrolidines
EP2061767B1 (en) 2006-08-08 2014-12-17 Sanofi Arylaminoaryl-alkyl-substituted imidazolidine-2,4-diones, processes for preparing them, medicaments comprising these compounds, and their use
US8173629B2 (en) 2006-09-22 2012-05-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
CN101583593A (en) 2006-11-13 2009-11-18 辉瑞产品公司 Diaryl, dipyridinyl and aryl-pyridinyl derivatives and uses thereof
CN101663262B (en) 2006-12-01 2014-03-26 百时美施贵宝公司 N-(3-benzyl)-2,2-(diphenyl)-propan-1amine derivatives as CETP inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases
JP5319518B2 (en) 2007-04-02 2013-10-16 Ｍｓｄ株式会社 Indoledione derivative
EP2025674A1 (en) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituted tetra hydro naphthalines, method for their manufacture and their use as drugs
UY31968A (en) 2008-07-09 2010-01-29 Sanofi Aventis NEW HETEROCYCLIC DERIVATIVES, THEIR PROCESSES FOR THEIR PREPARATION, AND THEIR THERAPEUTIC USES
KR101280786B1 (en) 2008-08-06 2013-07-05 화이자 리미티드 Diazepine and diazocane compounds as mc4 agonists
MX2011004551A (en) 2008-10-30 2011-05-25 Merck Sharp & Dohme Isonicotinamide orexin receptor antagonists.
EP2358200A4 (en) 2008-11-17 2012-05-16 Merck Sharp & Dohme BICYCLIC AMINES SUBSTITUTED FOR THE TREATMENT OF DIABETES
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
WO2011011506A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
CA2768577A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
KR20120060207A (en) 2009-08-26 2012-06-11 사노피 Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
WO2011137024A1 (en) 2010-04-26 2011-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel spiropiperidine prolylcarboxypeptidase inhibitors
EP2568812B1 (en) 2010-05-11 2016-10-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel prolylcarboxypeptidase inhibitors
WO2011156246A1 (en) 2010-06-11 2011-12-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel prolylcarboxypeptidase inhibitors
EP2582709B1 (en) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-one derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases
EP2766349B1 (en) 2011-03-08 2016-06-01 Sanofi Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof
WO2012120058A1 (en) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Oxathiazine derivatives which are substituted with benzyl or heteromethylene groups, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
US8895547B2 (en) 2011-03-08 2014-11-25 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
WO2012120056A1 (en) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2683702B1 (en) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi New substituted phenyl oxathiazine derivatives, method for their manufacture, medicines containing these compounds and their application
WO2012120051A1 (en) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Benzyl-oxathiazine derivates substituted with adamantane or noradamantane, medicaments containing said compounds and use thereof
EP2683699B1 (en) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivates, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2683704B1 (en) 2011-03-08 2014-12-17 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
AR088352A1 (en) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme ANTAGONISTS OF THE RECEIVER OF 2-PIRIDILOXI-4-NITRILE OREXINE
US11098029B2 (en) 2019-02-13 2021-08-24 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists
WO2020167701A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolidine orexin receptor agonists
WO2021026047A1 (en) 2019-08-08 2021-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
BR112023002957A2 (en) 2020-08-18 2023-04-04 Merck Sharp & Dohme Llc COMPOUND, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, AND, METHODS FOR TREATING NARCOLEPSY AND FOR TREATING HYPERSONIA IN A MAMMAL SUBJECT

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998041519A1 (en) * 1997-03-18 1998-09-24 Smithkline Beecham Corporation Novel cannabinoid receptor agonists
WO2002068388A2 (en) * 2001-02-28 2002-09-06 Merck & Co., Inc. Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998041519A1 (en) * 1997-03-18 1998-09-24 Smithkline Beecham Corporation Novel cannabinoid receptor agonists
WO2002068388A2 (en) * 2001-02-28 2002-09-06 Merck & Co., Inc. Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists

Also Published As

Publication number Publication date
PE20040599A1 (en) 2004-09-08
IS7411A (en) 2004-08-19
AR038948A1 (en) 2005-02-02
DOP2003000609A (en) 2004-06-15
AU2003218005A1 (en) 2004-06-18
RS79104A (en) 2007-02-05
MY134457A (en) 2007-12-31
PL200328B1 (en) 2008-12-31
NO20043803L (en) 2005-05-24
CR7432A (en) 2005-10-05
HRP20040823A2 (en) 2005-06-30
KR100748380B1 (en) 2007-08-10
ECSP045289A (en) 2004-10-26
MA27185A1 (en) 2005-01-03
KR20050083563A (en) 2005-08-26
MXPA04008748A (en) 2004-12-06
CN1639112A (en) 2005-07-13
IL163824A0 (en) 2005-12-18
TNSN04176A1 (en) 2007-03-12
UA76590C2 (en) 2006-08-15
EA200401066A1 (en) 2005-04-28
WO2004048317A1 (en) 2004-06-10
GEP20074208B (en) 2007-10-10
TW200408620A (en) 2004-06-01
PL373656A1 (en) 2005-09-05
BR0308349A (en) 2005-01-25
JO2482B1 (en) 2009-01-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA007747B1 (en) Submitted amides active at the cannabinoid-1 receptor
JP4459629B2 (en) Bicyclic amide
JP4719469B2 (en) Substituted amides
JP5025980B2 (en) Substituted amides
JP4733153B2 (en) Pyrazole derivatives, compositions containing such compounds and methods of use
JP2005528366A (en) Spirocyclic amides as cannabinoid receptor modulators
TWI577677B (en) Pyrrolopyridinone derivatives as ttx-s blockers
JP2005527586A (en) Substituted arylamides
CN105130957A (en) Aryl substituted carboxamide derivatives as calcium or sodium channel blockers
JP2007521322A (en) Substituted sulfonamides
TW202440526A (en) Process for the synthesis of substituted tetrahydrofuran modulators of sodium channels
EP3390386A1 (en) Indane derivatives and the use thereof as soluble guanylate cyclase activators
US7135472B2 (en) 3-Heterocyclic benzylamide derivatives as potassium channel openers
JP2011506551A (en) AMPA receptor potentiating compounds and their use in medicine
JP2008534567A (en) Substituted aryloxoethylcyclopropanecarboxamide compounds as VR1 receptor antagonists
CN108602775A (en) Mast cell conditioning agent and application thereof
CN111548313A (en) Guanidine Compounds for the Prevention and Treatment of Chronic Pain Drugs
US20250186419A1 (en) Dosing regimens for treating pain
KR20200060404A (en) Novel salt
KR20230107808A (en) Novel Glutamine Analogs
WO2017215586A1 (en) Amide derivatives, preparation process thereof and use thereof in medicine
WO2007052134A1 (en) (2s)-2-aminomethyl-5-ethyl heptanoic acid its pharmaceutical use
AU2007201276A1 (en) Substituted amides

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): KG TJ TM