EA007781B1 - Замещённые тиоацетамиды - Google Patents

Замещённые тиоацетамиды Download PDF

Info

Publication number
EA007781B1
EA007781B1 EA200400586A EA200400586A EA007781B1 EA 007781 B1 EA007781 B1 EA 007781B1 EA 200400586 A EA200400586 A EA 200400586A EA 200400586 A EA200400586 A EA 200400586A EA 007781 B1 EA007781 B1 EA 007781B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
phenyl
benzo
compound according
sun
Prior art date
Application number
EA200400586A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200400586A1 (ru
Inventor
Эдвард Р. Бэйкон
Санкар Чаттерджи
Дерек Данн
Джон П. Малламо
Мэттью С. Миллер
Рабиндранатх Трипатхи
Джеффри Л. Вот
Original Assignee
Сефалон, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сефалон, Инк. filed Critical Сефалон, Инк.
Publication of EA200400586A1 publication Critical patent/EA200400586A1/ru
Publication of EA007781B1 publication Critical patent/EA007781B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/63—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/416—2,5-Pyrrolidine-diones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C07D211/88—Oxygen atoms attached in positions 2 and 6, e.g. glutarimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C07D213/34—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/26—Radicals substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
    • C07D311/82—Xanthenes
    • C07D311/84—Xanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/18—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/10—Dibenzothiopyrans; Hydrogenated dibenzothiopyrans
    • C07D335/12—Thioxanthenes
    • C07D335/14—Thioxanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/30—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing seven-membered rings
    • C07C2603/32—Dibenzocycloheptenes; Hydrogenated dibenzocycloheptenes

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение направлено на химические композиции замещенных тиоацетамидов, способы их получения и применение таких композиций для лечения заболеваний.

Description

Ссылка на родственные заявки
Настоящее изобретение испрашивает приоритет на основании патентной заявки США № 10/014645, поданной 26 октября 2001 г.
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к химическим композициям, способам их получения и применению композиций. В частности, настоящее изобретение относится к композициям, которые включают замещенные тиоацетамиды, и к их применению для лечения заболеваний, в том числе для лечения сонливости, стимулирования бодрости, лечения болезни Паркинсона, церебральной ишемии, удара, апноэ во время сна, нарушений питания, стимуляции аппетита и прибавки в весе, лечения расстройства дефицита внимания (ΆΌΗΌ), связанного с гиперактивностью, для улучшения дееспособности при заболеваниях, связанных с гиперактивностью коры головного мозга, включая, но не ограничиваясь этим, депрессию, шизофрению, усталость, в частности, усталость, связанную с неврологическими заболеваниями, такими как рассеянный склероз, синдром хронической усталости, и для улучшения при расстройствах познавательной способности.
Предпосылки изобретения
Соединения, раскрытые в данной заявке, относятся к биологическим и химическим аналогам модафинила. Модафинил, 015Η15Ν028, также известный как 2-(бензгидрилсульфинил)ацетамид или 2[(дифенилметил)сульфинил] ацетамид, представляет собой синтетическое производное ацетамида, обладающее активностью по стимуляции бодрости, структура которого была описана в патенте Франции № 7805510 и патенте США № 4177290 ('290) и который был одобрен Ведомством США по пищевым продуктам и лекарствам для применения в лечении чрезмерной сонливости в дневное время, связанной с нарколепсией. Модафинил был испытан для лечения некоторых поведенческих состояний в сочетании с различными веществами, включая апоморфин, амфетамин, резерпин, оксотреморин, гипнотические средства, йохимбин, 5-гидрокситриптофан и ингибиторы моноаминоксидазы, как описано в ссылочных патентах. Способ получения рацемической смеси описан в патенте '290, а способ получения левовращающего изомера описан в патенте США № 4927855 (оба включены в данную заявку в качестве ссылки). Сообщается, что левовращающий изомер является полезным для лечения гиперсомнии, депрессии, болезни Альцгеймера и обладает активностью, направленной на улучшение симптомов деменции и потери памяти, особенно у пожилых людей.
Основной фармакологической активностью модафинила является стимулирование бодрости. Модафинил стимулирует бодрость у крыс (Тоигс! с! а1., 1995; Ебдаг апб 8с1Йс1. 1997), кошек (Ьш с! а1., 1992), собак (811с1Юп с! а1., 1995) и приматов, отличных от человека (Нетпап! с! а1., 1991), а также в моделях, имитирующих клинические ситуации, такие как апноэ во время сна (Модель нарушения дыхания английского бульдога во время сна) (Рапсксй с! а1., 1996) и нарколепсии (нарколептические собаки) (811с1Юп с! а1., 1995).
Модафинил также был описан как средство, обладающее активностью в центральной нервной системе, и как полезное средство для лечения болезни Паркинсона (патент США № 5180745); в защите церебральной ткани от ишемии (патент США № 5391576); при лечении недержания мочи и кала (патент США № 5401776); и для лечения апноэ во время сна и расстройств, связанных с центральной нервной системой (патент США № 5612379). Патент США № 5618845 описывает препараты модафинила с определенным размером частиц, менее 200 мкм. Кроме того, модафинил можно использовать для лечения расстройств питания или для стимулирования прибавки в весе или для стимулирования аппетита у людей и животных (предварительная заявка на патент США № 60/150071, включенная в настоящую заявку в качестве ссылки), или для лечения расстройства дефицита внимания (ΆΌΗΌ), связанного с гиперактивностью, или усталости (слабости), особенно усталости, связанной с рассеянным склерозом (предварительная заявка на патент США № 60/149612, включенная в настоящую заявку в качестве ссылки).
Некоторые опубликованные патентные заявки описывают производные формы модафинила и применение производных модафинила для лечения различных расстройств. Например, публикация РСТ \УО 99/25329 описывает аналоги модафинила, в которых фенильные группы замещены Е, С1, Вг, СЕ3, ΝΟ2, ΝΗ2, С1-С4алкилом, С1-С4алкилокси или метилендиокси, и в которых амид замещен ОН, С1-С4алкилом, С1-С4гидроксиалкилом или С1-С4 углеводородным радикалом. Такие композиции описаны как полезные для лечения вызванной лекарственными средствами сонливости, особенно сонливости, связанной с введением морфина пациентам, больным раком.
Аналогично, патент США № 4066686 описывает бензгидрилсульфинильные производные, включающие производные модафинила с удлиненной алкильной цепью между сульфинильной и карбонильной группами, и где ΝΚ3Β4 представляет собой ΝΗΟΗ. Эти соединения описаны как полезные в терапии для лечения расстройств центральной нервной системы.
Публикация РСТ \УО 95/01333 описывает производные модафинила, полезные для улучшения расстройств питания. Модификации модафинила включают группу хлора в положении 3 одной из фенильных групп, и замещение пиридилом второго фенила, замещение водородов одной или двумя метильными группами в положении 2 углерода, водороды амида могут быть замещены одной или двумя группами, выбранными из Н, пиридилметильной или этильной групп, и, кроме того, сера может быть неокислен- 1 007781 нои.
Публикация РСТ ШО 95/01171 также описывает модифицированные производные модафинила, которые, как указано, полезны для улучшения расстройств питания. Описанные соединения включают 4фенильноЙ группе. Также описаны замещения, когда амид содержит заместители ОН или изопропильную группу. ТегаисШ, Н., е! а1., описали никотинамидные производные, полезные в качестве ингибиторов АТФ-азы (ТегаисШ, Н, е! а1., I. МеФСЕеш., 1997, 40, 313-321). В частности, описаны некоторые Ν-алкилзамещенные 2-(бензгидрилсульфинил)никотинамиды.
Патенты США №№ 4980372 и 4935240 описывают производные бензоиламинофеноксибутановой кислоты. В частности, описаны сульфидные производные модафинила, содержащие фенильную и замещенную фенильную линкерную группу между сульфидом и карбонилом, и замещенный арил в положении концевого амида.
Были описаны другие производные модафинила, в которых концевые фенильные группы ограничены связывающей группой. Например, в патенте США № 5563169 сообщается о некоторых ксантенильных или тиаксантенильных производных, содержащих замещенный арил в положении концевого амида.
Другие ксантенильные или тиаксантенильные производные описаны Άηηΐδ, I; Вагапу, О. Рер!. Ргос. Ат. Рер!. 8ушр. 15ш (Мее!т§ 1)а!е 1997) 343-344, 1999 (получение ксантенильного производного реагента Эллмана (Е11шап), полезного в качестве реагента в синтезе пептидов); Нап, Υ.; Вагапу, О., I. Огд. СБеш., 1997, 62, 3841-3848 (получение 8-ксантенилзащищенных производных цистеина, полезных в качестве реагента в синтезе пептидов); и Е1-8акка, 1.А., е! а1., АгсЕ. РЕагш. (Шет11е1т), 1994, 327, 133-135 (тиаксантенольные производные тиогликолевой кислоты).
Таким образом, существует потребность в новых классах соединений, обладающих полезными свойствами. Было обнаружено, что класс соединений, который в данной заявке указан как замещенные тиоацетамиды, представляет собой полезные средства для лечения или профилактики заболеваний или расстройств, в том числе для лечения сонливости, стимулирования бодрости, лечения болезни Паркинсона, церебральной ишемии, удара, апноэ во время сна, расстройств питания, стимуляции аппетита и прибавки в весе, расстройства дефицита внимания, связанного с гиперактивностью, улучшения дееспособности при заболеваниях, связанных с гиперактивностью коры головного мозга, включая, но не ограничиваясь этим, депрессию, шизофрению, усталость, в частности, усталость, связанную с неврологическими заболеваниями, такими как рассеянный склероз, синдром хронической усталости, и для улучшения расстройств познавательной способности. Настоящее изобретение направлено на эти, а также другие важные цели.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение в одном своем аспекте предлагает, частично, различные новые замещенные тиоацетамиды. Другие аспекты настоящего изобретения также включают их фармацевтические композиции, способы их получения и применение этих соединений для лечения заболеваний.
В одном аспекте настоящего изобретения предлагаются соединения формулы (VI) (VI)
Составляющие группы и предпочтительные воплощения описаны подробно ниже. В другом аспекте настоящего изобретения предлагаются соединения формулы (VIII)
(VIII)
Составляющие группы и предпочтительные воплощения описаны подробно ниже. Другой целью настоящего изобретения является создание соединения формулы (νΠ-1)
- 2 007781
Другой целью настоящего изобретения является создание способов лечения или профилактики заболеваний или расстройств, в том числе для лечения сонливости, стимулирования бодрости, лечения болезни Паркинсона, церебральной ишемии, удара, апноэ во время сна, расстройств питания, стимуляции аппетита и прибавки в весе, расстройства дефицита внимания, связанного с гиперактивностью, улучшения дееспособности при заболеваниях, связанных с гиперактивностью коры головного мозга, включая, но не ограничиваясь этим, депрессию, шизофрению, усталость, в частности, усталость, связанную с неврологическими заболеваниями, такими как рассеянный склероз, синдром хронической усталости, и для улучшения расстройств познавательной способности.
Еще одной целью настоящего изобретения является создание фармацевтических композиций, включающих соединения по настоящему изобретению, где композиции включают один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов и терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую форму соли или сложного эфира.
Эти и другие цели, характерные признаки и преимущества замещенных тиоацетамидов раскрываются ниже в разделе Подробное описание изобретения.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 графически представлены данные определенного при помощи ЭЭГ бодрствования у крыс, леченых соединением 1-9 (100 мг/кг, в/б, сплошная линия) или метилцеллюлозным носителем (пунктирная линия). Бодрость количественно определяют в 5-минутных бинах. N=13 крыс/группа. *р<0,05 против животных, обработанных носителем.
На фиг. 2 графически представлены данные определенного при помощи ЭЭГ бодрствования у крыс, леченых соединением 11-23 (100 мг/кг, и/п, черные треугольники) или метилцеллюлозным носителем (незаштрихованные круги). Каждая точка представляет средний процент времени бодрствования для следующего получасового периода. *р<0,05 против животных, обработанных носителем.
Подробное описание изобретения
В одном варианте воплощения настоящего изобретения предлагаются новые соединения формулы (VI)
где Άτι и Аг2, каждый независимо, выбраны из фенила и тиенила;
где каждый из Άγι или Аг2 может быть независимо необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из: Н, Б, С1, Вг, I, -ОН, -ОК7 или С1-С8алкила;
О представляет собой С1-С3алкилен;
К2А представляет собой Н,
К4А представляет собой Н или С1-С8алкил,
К7 представляет собой СгС8алкил, и их стереоизомерные формы, смеси стереоизомерных форм или фармацевтически приемлемые формы солей и сложных эфиров.
Предпочтительные варианты воплощения соединений формулы (VI) представлены ниже.
1) . Соединения формулы (VI), где Аг1 и Аг2, каждый независимо, представляют собой незамещенный фенил или тиенил.
2) . Соединения формулы (VI), где Аг1 и Аг2 каждый представляют собой фенил.
3) . Соединения формулы (VI), где О представляет собой С1 или С2алкилен.
4) . Соединения формулы (VI), где К4А представляет собой Н, незамещенный С1-С6алкил или С1-С6, замещенный ОК, где К представляет собой Н или С1-С6.
5) . Соединения формулы (VI), выбранные в соответствии с табл. 2А.
- 3 007781
Таблица 2 А
О (VI)
Νο. АГ1 Аг2 К-2А 0 К4А
νι-ι фенил фенил н сн2 н
νΐ-2 фенил фенил н сн2 СНз
νι-з фенил фенил Н сн2 (СН2)2ОМе
νΐ-4 фенил фенил Н сн2 (СН2)2ОН
νΐ-5 фенил фенил Н сн2 (3)- СН(СНз) СН2ОН
νι-6 4-фторфенил 4-фторфенил н сн2 СНз
νΐ-7 3-тиенил 3-тиенил н сн2 н
νΐ-8 3-тиенил фенил н сн2 н
νΐ-9 фенил фенил н (СН2)2 н
В другом варианте воплощения настоящего изобретения предлагаются новые соединения формулы (VIII)
где X представляет собой связь или -0-, каждое из колец А и В вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, независимо выбрано из бензо или тиенила;
С) представляет собой С1-С3алкилен;
К2А представляет собой Н;
Кда представляет собой Н, С1-С8алкил, фенил, -ОН или 0К7;
К7 представляет собой С1-С8алкил;
и его стереоизомерные формы, смеси стереоизомерных форм или фармацевтически приемлемые формы солей и сложных эфиров.
Предпочтительные варианты воплощения соединений формулы (VIII) представлены ниже.
1) . Соединения формулы (VIII), где кольца А и В представляют собой бензо.
2) . Соединения формулы (VIII), где О представляет собой С1- или С2алкилен.
3) . Соединения формулы (VIII), где А и В представляют собой бензо; X представляет собой связь; К2А представляет собой Н; С) представляет собой С1- или С2алкилен; К4А представляет собой Н, 0К7, фенил или С1-С6, необязательно замещенный 0К, где К представляет собой Н или С1-С6.
4) . Соединения формулы (VIII), выбранные в соответствии с табл. 2В.
- 4 007781
Таблица 2В
(VIII)
Νο. А В X В2А Ω В4А
νιιι-ι Бензо Бензо связь н сн2 Н
νΐΙΙ-2 Бензо Бензо связь н сн2 Ме
νιιι-з Бензо Бензо связь н сн2 (СН2)2ОМе
νΐΙΙ-4 Бензо Бензо связь н сн2 (СН2) 2ОН
νΐΙΙ-5 Бензо Бензо связь н СН2 СН(СН3)СН2ОН
νιιι-6 Бензо Бензо связь н СН2 он
νΐΙΙ-7 Бензо Бензо связь н СН2 СН2-(4-метоксифенил)
νΐΙΙ-8 Бензо Бензо связь н СН2 РЬ
νΐΙΙ-9 Бензо Бензо связь н (СН2)2 Н
5). Соединения формулы (VIII), где X представляет собой связь.
Еще одно воплощение настоящего изобретения представляет собой соединение формулы (VII-!)
Также изобретение относится к применению соединений по изобретению для получения лекарственного средства для лечения сонливости, усталости, болезни Паркинсона, церебральной ишемии, удара, апноэ по время сна, расстройств питания, расстройства дефицита внимания с гиперактивностью, нарушений познавательной способности или слабости; а также для стимуляции бодрствования, стимуляции аппетита или стимуляции прибавки в весе.
Предпочтительно лекарственное средство по изобретению вводят для лечения депрессии, шизофрении или синдрома хронической усталости.
Еще одно воплощение настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, включающую соединение по изобретению в смеси с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами для применения в лечении сонливости, усталости, болезни Паркинсона, церебральной ишемии, удара, апноэ по время сна, расстройств питания, расстройства дефицита внимания с гиперактивностью, нарушений познавательной способности или слабости; а также для стимуляции бодрствования, стимуляции аппетита или стимуляции прибавки в весе.
И, наконец, изобретение также относится к способу лечения заболеваний или расстройств у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающему введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (VI), (VIII) или (VII-!), где указанное соединение вводят для лечения сонливости, усталости, болезни Паркинсона, церебральной ишемии, удара, апноэ по время сна, расстройств питания, расстройства дефицита внимания с гиперактивностью, нарушений познавательной способности или слабости; а также для стимуляции бодрствования, стимуляции аппетита или стимуляции прибавки в весе.
Предпочтительно соединение по изобретению вводят для лечения депрессии, шизофрении и синдрома хронической усталости.
Определения
Как используется в данном описании термин алкил относится к замещенной или незамещенной, разветвленной или линейной углеводородной цепи из !-8 атомов углерода, образованной путем удаления одного атома водорода. В некоторых предпочтительных вариантах воплощения, алкильная группа со
- 5 007781 держит от 1 до 6 атомов углерода. В других предпочтительных вариантах воплощения алкильная группа содержит от 1 до 4 атомов углерода. Обозначение С1-С4алкил относится к алкильному радикалу, содержащему от 1 до 4 атомов углерода. Примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, 2-метилпентил, гексил, 2-метилгексил, 2,3-диметилгексил, гептил, октил и т. д.
Как использован в данном описании, термин замещенный относится к замещению одного или нескольких атомов водорода в указанной группе выбранной группой, называемой в данном описании заместителем, при условии, что не превышается валентность замещаемого атома и что замещение приводит к стабильному соединению. Замещенная группа имеет 1-5, предпочтительно 1-3 и более предпочтительно 1 независимо выбранных заместителей. Предпочтительные заместители включают, но не ограничиваются этим, Р, С1, Вг, I, ОН, ОК, ΝΗ2, ΝΚ2, ΝΗΟΗ, ΝΟ2, ΟΝ, СР3, СР2СР3, С1-С6, С2-С6алкенил, С2С6алкинил, С1-С6алкокси, С3-С7 циклоалкил, гетероциклил, С6-Сюарил, гетероарил, арилалкил, С(=О)К, СООН, СО2К, О-С(=О)К, С(=О)МКК', К1КС(=О)К', К1КСО2К', ОС( О)\НН'. -\НС(О)\1Ш'.
-НКС(=8)НКК' и -ЗО;НВР'. где К и К', каждый независимо, представляет собой водород, С1-С6 или С6Сюарил.
Как используется в данном описании, термин алкилен относится к замещенному или незамещенному углеводороду с разветвленной или прямой цепью, содержащему 1-8 атомов углерода, образованному путем удаления двух атомов водорода. Такое обозначение как С1-С4алкилен относится к алкиленовому радикалу, содержащему от 1 до 4 атомов углерода. Примеры включают метилен (-СН2-), пропилиден (Сн3СН2Сн=), 1,2-этандиил (-СН2СН2-) и т.д.
Как используется в данном описании, термин субъект относится к теплокровному животному, такому как млекопитающее, предпочтительно к человеку или к ребенку, пораженному или который потенциально может быть поражен одним или несколькими заболеваниями и состояниями, описанными в данной заявке.
Как используется в данном описании, термин терапевтически эффективное количество относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое является эффективным для уменьшения, устранения, лечения или контролирования симптомов описанных в данной заявке заболеваний и состояний. Термин контролирование относится ко всем способам, где может иметь место замедление, прерывание, задержка или остановка развития заболеваний и состояний, описанных в данной заявке, но необязательно указывает на полное устранение всех симптомов заболеваний и состояний, и также включает профилактическое лечение.
Как используется в данном описании, термин фармацевтически приемлемый относится к тем соединениям, веществам, композициям и/или лекарственным формам, которые с точки зрения медицины являются подходящими для контакта с тканями человека и животных, без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергических реакций или других проблемных осложнений, в соответствии с разумным соотношением польза/риск.
Как используется в данном описании, термин фармацевтически приемлемые соли относится к производным раскрываемых в данной заявке соединений, где исходное соединение модифицируют, получая его соль с кислотой или основанием. Фармацевтически приемлемые соли включают обычные нетоксичные соли или четвертичные аммониевые соли исходного соединения, образованные, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Например, такие обычные нетоксичные соли включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как хлористо-водородная, серная, сульфаминовая, фосфорная, азотная и т.д.; и соли, полученные из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, винная, лимонная, глутаминовая, бензойная, салициловая, толуолсульфоновая, щавелевая и т.д.
Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению можно синтезировать из исходного соединения, которое содержит основную или кислотную группу, традиционными химическими способами. Обычно, такие соли можно получить взаимодействием свободной кислоты или основания таких соединений со стехиометрическим количеством подходящего основания или кислоты в воде или в органическом растворителе или в смеси двух таких веществ. Обычно предпочтительной является неводная среда, например эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Перечень подходящих солей можно найти в Кетшд1оп'8 РйаттасеиИса1 8с1епсе5, 17'1' ей., Маск РнЫМнпд Сотрапу, Еайоп, РА, 1985, р. 1418, раскрытие которого включено в данную заявку в качестве ссылки.
Как используется в данном описании, термин пролекарство предназначен для включения любых ковалентно связанных носителей, которые высвобождают активное исходное лекарственное вещество, соответствующее соединениям по настоящему изобретению, ш νίνο, когда такое пролекарство вводят млекопитающему субъекту. Поскольку известно, что пролекарства улучшают различные желаемые свойства фармацевтических препаратов (например, растворимость, биодоступность, изготовление и т.д.), соединения по настоящему изобретению могут доставляться в форме пролекарств. Таким образом, настоящее изобретение охватывает пролекарства заявленных соединений, содержащие их композиции и способы их доставки. Пролекарства соединения по настоящему изобретению можно получить путем модификации функциональных групп, присутствующих в соединении, таким образом, чтобы модифицирован
- 6 007781 ные группы отщеплялись, либо посредством рутинного манипулирования, либо ίη νίνο, до исходного соединения. Соответственно, пролекарства включают, например, соединения по настоящему изобретению, в которых гидрокси, амино или карбоксигруппа связана с любой группой, которая при введении лекарственного средства млекопитающему субъекту отщепляется с образованием свободного гидроксила, свободного амино или карбоновой кислоты соответственно. Примеры включают, но не ограничиваются этим, ацетатные, формиатные и бензоатные производные спиртовых и функциональных групп амина; и алкильные, циклоалкильные, арильные и алкиларильные сложные эфиры, такие как метиловый, этиловый, циклопропиловый, фениловый, бензиловый и фенетиловый сложные эфиры, и т.д.
Настоящее изобретение предлагает способ лечения заболеваний и состояний у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (VI), (VIII) или (νΐΙ-1). Например, соединения формулы (VI), (VIII) или (νΐΙ-1) можно применять для лечения сонливости, предпочтительно сонливости, связанной с нарколепсией, стимулирования бодрости, лечения болезни Паркинсона, церебральной ишемии, удара, апноэ во время сна, расстройств приема пищи, предпочтительно расстройств приема пищи, связанных с заболеванием, в частности, когда заболевание представляет собой апогех1а пегеоза, стимуляции аппетита и прибавки в весе, лечения расстройства дефицита внимания, связанного с гиперактивностью, улучшения дееспособности при заболеваниях, связанных с гиперактивностью коры головного мозга, включая, но не ограничиваясь этим, депрессию, шизофрению, усталость, в частности, усталость, связанную с неврологическими заболеваниями, такими как рассеянный склероз, синдром хронической усталости, и для улучшения расстройств познавательной способности.
Идентификация субъектов, нуждающихся в лечении указанных в данной заявке заболеваний и состояний находится в пределах компетенции и знаний специалистов. Опытный практикующий врач при помощи клинических тестов, врачебного осмотра и истории болезни/семейного анамнеза может легко определить тех субъектов, которые нуждаются в таком лечении.
Терапевтически эффективное количество может легко определить лечащий врач, как специалист в данной области, при помощи обычных методов и путем наблюдения результатов при аналогичных обстоятельствах. При определении терапевтически эффективного количества лечащий врач должен учитывать различные факторы, включая, но не ограничиваясь этим, к какому виду млекопитающих относится субъект; его размер, возраст и общее состояние здоровья; конкретное, подлежащее лечению заболевание; степень поражения или тяжесть заболевания; ответную реакцию конкретного субъекта; конкретное вводимое соединение; способ введения; характеристики биодоступности вводимого препарата; выбранную схему введения; применение сопутствующего лечения; и другие соответствующие обстоятельства.
Количество соединения формулы (VI), (VIII) или (Ш1-1), необходимое для достижения желаемого биологического эффекта, варьирует в зависимости от различных факторов, включая дозу вводимого лекарственного средства, химические характеристики (например, гидрофобность) применяемых соединений, активность соединений, вид заболевания, состояние заболевания у пациента и путь введения. Как правило, соединения по настоящему изобретению могут предоставляться в водном физиологическом буферном растворе, содержащем около 0,1-10% мас./об. соединения для парентерального введения. Типичные дозы находятся в пределах от около 1 мкг/кг до около 1 г/кг веса тела в день; предпочтительные пределы доз составляют от около 0,01 до около 100 мг/кг веса тела в день. Предпочтительная суточная доза для взрослого человека включает около 25, 50, 100 и 200 мг, и эквивалентная доза для ребенка. Предпочтительные дозы подлежащего введению лекарственного средства, по-видимому, зависят от таких переменных, как вид и прогрессирование заболевания, общее состояние здоровья конкретного пациента, относительная биологическая эффективность выбранного соединения и композиция эксципиентов для этого соединения, а также от пути введения.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить в виде стандартных доз, где термин стандартная доза означает отдельную дозу, которую можно вводить пациенту и которой можно легко манипулировать и которую легко можно упаковать, при этом она остается физически и химически стабильной стандартной дозой, включающей либо активное соединение как таковое, либо в виде фармацевтически приемлемой композиции, как описано ниже. Такая доза типично находится в пределах от около 0,1 до 100 мг/кг веса тела. Согласно общему руководству, стандартная доза для взрослых находится в пределах от около 0,1 до около 1000 мг в день. Предпочтительно стандартная доза для взрослых находится в пределах от около 1 до около 500 мг при введении от одного до четырех раз в день и даже более предпочтительно от около 10 мг до около 300 мг два раза в день. Согласно альтернативному способу описания эффективной дозы предпочтительная пероральная стандартная доза представляет собой дозу, необходимую для достижения уровня содержания лекарственного средства в сыворотке крови субъекта от около 0,05 до 20 мкг/мл и более предпочтительно от около 1 до около 20 мкг/мл.
Соединения, представленные в настоящей заявке, можно формулировать в фармацевтические композиции смешиванием с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами. Такие композиции могут быть приготовлены для применения путем перорального введения, в частности, в форме таблеток или капсул; или для парентерального введения, в частности, в форме жидких растворов, суспензий или эмульсий; или для введения интраназальным путем, в частности, в форме порошков, ка
- 7 007781 пель в нос или аэрозолей; или для нанесения на кожу, например, местным путем или при помощи чрескожных пластырей.
Композиции можно удобным образом вводить в виде стандартных единиц лекарственной формы, и они могут быть получены методами, хорошо известными в области фармации, например, как описано в КетшЦои: Тйс 8с1еисе аий Ргасйсе οί Рйагтасу, 20‘ь ей.; Оеииаго, А.К., Ей.; Ырр1псо11 АПйатз апй Αί1ктз: РЫ1айе1рЫа, РА, 2000. В качестве части композиции могут быть включены фармацевтически приемлемые связующие вещества и/или адъюванты. Композиции для перорального применения обычно включают инертный разбавитель или носитель или съедобный носитель.
Таблетки, пилюли, порошки, капсулы, драже и т.п. могут содержать один или несколько любых указанных далее ингредиентов, или соединений подобной структуры: связующее, такое как микрокристаллическая целлюлоза или камедь трагаканта; разбавитель, такой как крахмал или лактоза; разрыхлители, такие как крахмал или производные целлюлозы; смазывающее вещество, такое как стеарат магния; агент скольжения, такой как коллоидный диоксид кремния; подсластитель, такой как сахароза или сахарин; или отдушку, такую как перечная мята или метилсалицилат. Капсулы могут иметь форму твердых капсул или мягких капсул, которые обычно получают из желатиновых смесей, необязательно смешанных с пластификаторами, а также форму крахмальных капсул. Кроме того, стандартные дозы лекарственной формы могут содержать другие различные вещества, которые модифицируют физическую форму лекарственной формы, например, покрытия из сахара, шеллака или энтеросолюбильных веществ. Другие пероральные лекарственные формы, сироп или эликсир могут содержать подсластители, консерванты, красители, окрашивающие вещества и отдушки. Кроме того, активные соединения можно включать в препараты и композиции быстрого растворения, с измененным или замедленным высвобождением, и где такие композиции замедленного высвобождения предпочтительно являются двухслойными.
Предпочтительные композиции включают фармацевтические композиции, в которых соединение по настоящему изобретению сформулировано для перорального или парентерального введения или более предпочтительно композиции, в которых соединение по настоящему изобретению сформулировано в виде таблетки. Предпочтительные таблетки содержат лактозу, кукурузный крахмал, силикат магния, натрийкроскармелозу, повидон, стеарат магния или тальк в любой комбинации. Один аспект настоящего раскрытия также состоит в том, что соединение по настоящему изобретению можно включать в пищевой продукт или жидкость.
Жидкие, предназначенные для введения препараты включают стерильные водные или неводные растворы, суспензии и эмульсии. Жидкие композиции также могут включать связующие, буферы, консерванты, хелатообразующие вещества, подсластители, отдушки и красители и т.п. Неводные растворители включают спирты, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, такие как оливковое масло, и органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Водные носители включают смеси спиртов и воды, забуференные среды и физиологический раствор. В частности, полезными эксципиентами для контроля высвобождения активных соединений могут быть биосовместимые, биоразлагаемые лактидный полимер, сополимер лактида/гликолида или сополимеры полиоксиэтилена-полиоксипропилена. Внутривенные носители могут включать жидкие и питательные добавки, электролитные добавки, такие как добавки на основе декстрозы Рингера, и т.п. Другие потенциально полезные парентеральные системы доставки для этих активных соединений включают частицы этилен-винилацетатного сополимера, осмотические насосы, имплантируемые системы для инфузий и липосомы.
Альтернативные способы введения включают композиции для ингаляций, которые включают такие средства, как сухой порошок, аэрозоль или капли. Они могут представлять собой водные растворы, содержащие, например, полиоксиэтилен-9-лауриловый эфир, гликохолат и деоксихолат, или масляные растворы для введения в форме назальных капель, или гели для интраназального применения. Композиции для буккального применения включают, например, леденцы или пастилки и могут также включать вкусовую основу, такую как сахароза или аравийская камедь, и другие эксципиенты, такие как гликохолат. Композиции, подходящие для ректального введения, предпочтительно представлены в виде суппозиториев, которые включают носитель на твердой основе, такой как масло какао, и могут включать салицилат. Композиции для местного нанесения на кожу предпочтительно имеют форму мази, крема, лосьона, пасты, геля, спрея, аэрозоля или масла. Носители, которые можно использовать, включают вазелин, ланолин, полиэтиленгликоли, спирты или их сочетания. Композиции, подходящие для чрескожного введения, могут быть представлены в виде отдельных пластырей, и могут представлять собой липофильные эмульсии или забуференные водные растворы, растворенные и/или диспергированные в полимере или адгезиве.
Соединения по настоящему изобретению можно применять в виде единственного активного ингредиента в фармацевтической композиции. Альтернативно, их можно применять в сочетании или соединенными с другими фармацевтическими средствами для лечения других болезненных состояний. В частности, соединения формулы (VI), (VIII) или (νΐΙ-1) можно объединить со средствами, полезными для лечения нарушений познавательной способности, связанных с различными болезненными состояниями, включая, но не ограничиваясь этим, возрастные состояния, травму, стресс или временное ухудшение изза химического дисбаланса или токсичности, гиперсомнию, депрессию, болезнь Альцгеймере, деменции
- 8 007781 не по типу Альцгеймера, включая деменцию тельца Льюи (Ьс\\у). сосудистую деменцию и деменцию Бинсвангера (Втятаидет), шизофрению и т.п. Настоящее изобретение поэтому охватывает комбинации соединений по настоящему изобретению с аналогами эбурнана, гетероциклическими индукторами тирозингидроксилазы, 3,4-дифенилхроманами, такриновыми метаболитами, азациклическими соединениями, полиаминовыми соединениями или тиамином; неантихолинергическими антидепрессантами, такими как бензодиазепины; фенотиазиновыми алифатическими соединениями, такими как хлорпромазин; пиперидинами, такими как тиоридазин; пиперазинами, такими как трифторперазин; флуфеназином и перфеназином; дибензоксазепинами, такими как локсапин; дигидроиндолами, такими как молиндол; тиоксантенами, такими как тиотиксен; бутирофенонами, такими как галоперидол; дифенилбутилпиперидинами, такими как пимозид; дибензодиазепином, таким как рисперидон; тиенобензодиазепином, таким как кветиапин; имидазолидиноном, таким как сертиндол; бензизотиазолилпиперазином, таким как зипразидон, и т.п.
Синтез
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены различными путями, хорошо известными специалистам в данной области. Соединения, например, можно синтезировать способами, описанными ниже, или при помощи вариантов этих способов, как это должно быть понятно специалистам. Подходящие модификации и замещения являются очевидными и хорошо известными, или они доступны для специалистов из научной литературы.
Должно быть понятно, что соединения по настоящему изобретению могут содержать один или несколько асимметрично замещенных атомов углерода и могут быть выделены в оптически активной или рацемической форме. Таким образом, охватываются все хиральные, диастереомерные, рацемические формы и все геометрические изомерные формы структуры, если только нет конкретного указания конкретной стереохимии или изомерной формы. Из уровня техники хорошо известно как можно получить и выделить такие оптически активные формы. Например, смеси стереоизомеров можно разделить стандартными методами, включая, но не ограничиваясь этим, разделение рацемических форм, обычную, с обращенной фазой и хиральную хроматографию, избирательное солеобразование, перекристаллизацию и т.п., или путем хирального синтеза либо исходя из хиральных исходных веществ, либо путем целенаправленного синтеза целевых хиральных центров.
Как должно быть понятно, функциональные группы, присутствующие в соединениях по настоящему изобретению, могут содержать защитные группы в ходе синтеза. Например, заместители аминокислотной боковой цепи соединений формулы (VI), (VIII) или (ΎΠ-Ι) могут быть замещены защитными группами, такими как бензилоксикарбонильная или трет-бутоксикарбонильная группы. Защитные группы являются известными рег зе как химические функциональные группы, которые могут быть селективно присоединены к и удалены из функциональных групп, таких как гидроксильные группы и карбоксильные группы. Эти группы присутствуют в химическом соединении для того, чтобы сделать такие функциональные группы инертными к условиям химической реакции, которым подвергают данное соединение. В соответствии с настоящим изобретением можно использовать любую из множества защитных групп. Предпочтительные защитные группы включают бензилоксикарбонильную (СЬх) группу, трет-бутилоксикарбонильную (Вос)-группу и тозильную (п-толуолсульфонильную Тоз)-группу. Другие предпочтительные защитные группы, которые могут быть использованы в соответствии с настоящим изобретением, можно найти в Стееие, Т.А. аий АнК Р.С.М., Рто1есйуе Сгоирз ίη Отдашс 8уи1йе515, 2й. Ей., Айеу & 8ои5, 1991.
Примеры
Другие характерные признаки настоящего изобретения будут очевидны из представленного ниже описания примеров осуществления изобретения. Эти примеры представлены в целях иллюстрации данного изобретения и не предназначены для его ограничения. Следующие примеры 1-6 были синтезированы в соответствии со схемой 1.
- 9 007781
Схема 1
Получение соединения С.
К интенсивно перемешиваемой смеси тиомочевины (соединение В, 5 г, 0,066 моль), 48% НВг (30 мл) и воды (5 мл) при температуре 70-75°С добавляли 9-гидроксифлуорен (соединение А, 9,28 г, 0,051 моль) небольшими порциями с последующим добавлением дополнительного количества воды (30 мл). Затем реакционную смесь нагревали до температуры 100-105 °С (температура бани), поддерживали на бане еще в течение 30 мин и охлаждали до комнатной температуры. Осажденное твердое вещество отфильтровывали, промывали последовательно водой и простым эфиром и сушили в вакууме с получением 14 г соответствующей тиоурониевой соли, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
К интенсивно перемешиваемой смеси указанной выше тиоурониевой соли (10,47 г) в 10н. \аО11 (10,26 мл) и воде (25 мл) при температуре 60-65°С медленно добавляли 3-бромпропионовую кислоту (5,24 г, 0,034 моль) в воде (20 мл). Затем реакционную смесь нагревали до температуры 105-110°С (температура бани), поддерживали на бане еще в течение 30 мин, охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (25 мл) и промывали простым эфиром (3x50 мл). Щелочной водный слой подкисляли (рН 2-3) концентрированной НС1 и экстрагировали в этилацетат (3x100 мл). Объединенный органический слой сушили (МдЗО4) и концентрировали с получением 7,80 г соединения С, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 1Н-ЯМР (СЭС13) δ 7,80 (м, 4Н), 7,30 (м, 4Н), 4,90 (с, 1Н),
2,10 (м, 4Н).
Получение соединения Ώ.
Это соединение получали из соединения А, следуя процедуре, описанной выше для синтеза соединения I), за исключением того, что на стадии алкилирования вместо 3-бромпропионовой кислоты использовали 4-броммасляную кислоту;
1Н-ЯМР (СЭС13) δ 7,70 (м, 4Н), 7,40 (м, 4Н), 4,80 (с, 1Н), 2,20 (т, 2Н), 2,00 (т, 2Н), 1,40 (м, 2Н).
Получение соединения Е.
К раствору соединения С (7,8 г, 0,029 моль) в бензоле (40 мл) при кипячении с обратным холодильником медленно добавляли тионилхлорид (5,3 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником еще в течение 2 ч, охлаждали, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 8 г соединения Е, которое сразу же использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Получение соединения Е.
Это соединение получали из соединения I), следуя процедуре, описанной выше для синтеза соединения Е из соединения С.
Пример 1. Синтез соединения О.
Соединение Е (8 г) с предыдущей стадии растворяли в метиленхлориде (20 мл) и добавляли к интенсивно перемешиваемому, охлажденному (0°С) 28% раствору N 1.|О11 (50 мл).
Ледяную баню удаляли и перемешивание продолжали еще в течение часа. Реакционную смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали в метиленхлорид (2x30 мл). Объединенный органический слой промывали водой (2x30 мл), 3% раствором \а11СО3 (2x30 мл), насыщенным солевым раствором (1x30 мл), сушили (№28О4) и концентрировали с получением остатка, который растирали с эфиром с получением 6,30 г соединения О;
- 10 007781 1Н-ЯМР (ДМСО-а6) δ 7,90 (д, 2Н), 7,70 (д, 2Н), 7,40 (м, 4Н), 7,30 (ушир., 1Н), 6,80 (ушир., 1Н), 5,20 (с, 1Н), 2,30 (т, 2Н), 2,10 (т, 2Н).
Пример 2. Синтез соединения Н.
Это соединение получали из соединения Е, следуя процедуре, описанной выше для синтеза соединения О, за исключением того, что на стадии аминирования вместо 28% ΝΗ4ΟΗ использовали диметиламин.
1Н-ЯМР (ДМСО-а6) δ 7,90 (д, 2Н), 7,60 (д, 2Н), 7,40 (м, 4Н), 5,20 (с, 1Н), 2,70 (2 синглета, 6Н), 2,20 (м, 4Н).
Пример 3: Синтез соединения I.
Это соединение получали из соединения Р, следуя процедуре, описанной выше для синтеза соединения О из соединения Е.
1Н-ЯМР (ДМСО-Д,) δ 7,80 (д, 2Н), 7,60 (д, 2Н), 7,40 (м, 4Н), 7,10 (ушир., 1Н), 6,70 (ушир., 1Н), 5,10 (с, 1Н), 2,10 (т, 2Н), 2,00 (т, 2Н), 1,50 (м, 2Н).
Пример 4. Синтез соединения ΙΙ-1.
К раствору соединения О (5,15 г, 0,019 моль) в ледяной уксусной кислоте (20 мл) при комнатной температуре медленно добавляли 50% Н2О2 (1,2 экв.). Смесь перемешивали в течение 1 ч, выливали в ледяную воду и фильтровали. Осажденное твердое вещество тщательно промывали водой, затем эфиром и сушили в условиях высокого вакуума с получением 4,42 г соединения ΙΙ-1; белое твердое вещество; т.пл. 163-164°С; К4=7,57 мин.
ХН-ЯМР (ДМСО-Д,) δ 8,10-7,50 (ряд м, 8Н), 7,40 (ушир., 1Н), 6,90 (ушир., 1Н), 5,70 (с, 1Н), 2,30 (м, 4Н).
Пример 5. Синтез соединения ΙΙ-2.
Это соединение получали из соединения Н, следуя процедуре, описанной выше для синтеза соединения ΙΙ-1 из соединения О; белое твердое вещество; т.пл. 110-112°С; К4=8,64 мин.
ХН-ЯМР (ДМСО-Д,) δ 8,00 (т, 2Н), 7,70 (д, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,50 (м, 2Н), 7,40 (кв., 2Н), 5,60 (с, 1Н), 2,80 (с, 3Н), 2,70 (с, 3Н), 2,60-2,20 (ряд м, 4Н).
Пример 6. Синтез соединения ΙΙ-3.
Это соединение получали из соединения Ι, следуя процедуре, описанной выше для синтеза соединения ΙΙ-1 из соединения О; белое твердое вещество; т.пл. 161-162°С; К4=7,61 мин.
ХН-ЯМР (ДМСО-Д,) δ 8,20-7,60 (ряд м, 8Н), 7,40 (ушир., 1Н), 6,90 (ушир., 1Н), 5,80 (с, 1Н), 2,30 (м, 4Н), 1,80 (м, 2Н).
Следующие примеры 7-8 синтезировали в соответствии со схемой 2.
Схема 2
Пример 7. Синтез соединения 1.
К перемешиваемому раствору соединения С (1,9 г, 0,007 моль) в безводном ДМФА (20 мл) при температуре 0°С добавляли Ν-метилморфолин (ΝΜΜ) (1,92 мл) с последующим добавлением тетрафторбората 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (ТВТи) (3,38 г, 0,0105 моль). Смесь перемешивали в течение 10 мин и добавляли к ней (Ь)-аланинамид (в виде гидрохлоридной соли) (1,3 г, 0,0105 моль) в безводном ДМФА (5 мл). Охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали еще в течение 2 ч. Затем смесь выливали в холодную воду (25 мл) и экстрагировали в этилацетат (3x50 мл). Объединенный органический слой промывали последовательно водой, 2% лимонной кислотой, 3% бикарбонатом натрия, водой и насыщенным солевым раствором. В результате сушки (Μ§8Ο4) и выпаривания растворителя получали остаток, который при растирании с холодным эфиром давал 1,93 г соединения 1;
ХН-ЯМР (ДМСО-Д,) δ 7,70 (м, 3Н), 7,50 (д, 2Н), 7,20 (м, 4Н), 7,10 (ушир., 1Н), 6,80 (ушир., 1Н), 5,00 (с, 1Н), 4,00 (м, 1Н), 2,10 (м, 2Н), 2,00 (м, 2Н), 0,90 (д, 3Н).
- 11 007781
Пример 8. Синтез соединения ΙΙ-4.
Это соединение получали из соединения 1, следуя процедуре, описанной выше для синтеза соединения ΙΙ-1 из соединения С (схема 1); белое твердое вещество (смесь диастереомеров); 4=7,16 мин.
1Н-ЯМР (ДМСО-й6) δ 8,30 (два перекрывающихся д, 1Н), 8,20-7,60 (ряд м, 8Н), 7,50 (д, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 5,80 (с, 1Н), 4,20 (м, 1Н), 2,60-2,40 (две группы м, 4Н), 1,30 (два перекрывающихся д, 3Н).
Следующие примеры 9-18 синтезировали в соответствии со схемой 3.
Схема 3
з.
1)48%НВг, тиомочевина ч -8х_^СООН
2) №ОН, ΟΙΟΗ,ΟΟΟΗ
34
с азотом, с которым они связаны, образуют морфолиновое кольцо
МО 4 = Н,Н4 = (04^04 И1 4 = СН3, Н4 = СНз
М2 Яз = 024, 4 = 0^5
М3 Н3 и Н4, взятые вместе с азотом, с которым они связаны, образуют морфолиновое кольцо
Получение соединения 33.
Схема 3, стадия 1.
На стадии 1а 3-бромтиофен (10,22 г) (соединение 31) в безводном эфире при температуре от -70 до 78°С подвергали взаимодействию с н-бутиллитием (25 мл 2,5 М раствора, 1,1 экв.). После перемешивания в течение дополнительного времени для завершения реакции обмена галоген-металл, в реакционную колбу медленно добавляли 3-тиофенкарбоксальдегид (6,39 г) (соединение 32). Перемешивание продолжали еще в течение 2-3 ч при низкой температуре. Охлаждающую баню удаляли и реакционной смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры, после чего ее гасили, предпочтительно 50% водным раствором ΝΗ4Ο1. Смесь экстрагировали в органический растворитель (эфир или этилацетат). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Мд8О4 или №28О4) и концентрировали с получением неочищенного продукта. Очистку можно осуществлять известными методами очистки (предпочтительно колоночной хроматографией и/или перекристаллизацией) с получением чистого соединения 33;
1Н-ЯМР (СБС13) δ 7,40 (д, 2Н), 7,30 (с, 2Н), 7,10 (д, 2Н), 6,00 (д, 1Н), 2,20 (д, 2Н).
Этот способ представляет собой адаптацию процедуры, ранее описанной Сгонош!/, 8.; Епкззоп, В.
- 12 007781
Лгк1у Ксш1 1963, 335, полностью включенной в данную заявку в качестве ссылки.
Получение соединения 34.
Схема 3, стадия 2.
На первой стадии тиомочевину (5 г, 1,3 экв.) поглощали 48% НВг и водой. Смесь нагревали (предпочтительно до 60-70°С) с последующим добавлением соединения 33 (10 г). Температуру реакционной смеси повышали (предпочтительно до 90-95°С) и перемешивание продолжали в течение дополнительного периода времени для завершения реакции. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры (в некоторых случаях необходима ледяная баня) и осажденное твердое вещество фильтровали и тщательно промывали водой.
Мокрое твердое вещество затем поглощали дополнительным количеством воды и обрабатывали водным основанием, предпочтительно раствором гидроксида натрия. Смесь нагревали (предпочтительно до 70-80°С, но в некоторых случаях необходима более высокая температура) и к ней добавляли хлоруксусную кислоту (4,8 г, 1,1 экв.) в воде. Реакционную смесь поддерживали при повышенной температуре (предпочтительно 100-110°С) в течение нужного периода времени, охлаждали, поглощали водой и промывали органическим растворителем (предпочтительно эфиром). Водный слой основания подкисляли раствором неорганической кислоты (например, водным раствором НС1). Затем водный (кислотный) раствор экстрагировали несколько раз в органический растворитель (например, эфир или этилацетат). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Мд8О4 или №ь8О4) и концентрировали с получением неочищенного продукта 34, который можно использовать непосредственно на следующей стадии. Однако его также можно очистить с использованием известных методов (например, перекристаллизации) с получением чистого соединения 34;
Ή-ЯМР (СЭС13) δ 7,30 (д, 2Н), 7,20 (с, 2Н), 7,10 (д, 2Н), 5,40 (с, 1Н), 3,10 (с, 2Н).
Этот способ является адаптацией процедуры, ранее описанной в патенте США № 4177290 (выдан 4 декабря 1979 г.), включенном в данную заявку полностью в качестве ссылки.
Получение соединения 35.
Схема 3, стадия 3.
Раствор тиокислоты 34 (9,0 г) в бензоле доводили до температуры кипения с обратным холодильником и к нему медленно добавляли 1,1 экв. тионилхлорида. Смесь кипятили с обратным холодильником до исчезновения исходного вещества (как определяли аналитическими методами), охлаждали и растворитель удаляли с получением неочищенного продукта 35, который можно было использовать непосредственно на следующей стадии. Однако его также можно очистить с использованием известных методов (например, перекристаллизации) с получением чистого соединения 35.
Пример 9. Синтез соединения 36.
Схема 3, стадия 4. Полученный хлорид тиокислоты 35 (9,5 г) с предыдущей стадии вводили в подходящий органический растворитель (предпочтительно тетрагидрофуран или метиленхлорид) и обрабатывали газообразным аммиаком (или 28% водным раствором). Реакционную смесь затем распределяли между водой и этилацетатом. Отделенный органический слой промывали водой, разбавленной кислотой и насыщенным солевым раствором, сушили над осушителем (например, Мд8О4 или №28О4) и концентрировали с получением 6,40 г соединения 36.
Ή-ЯМР (СЭС13) δ 7,40 (д, 2Н), 7,30 (с, 2Н), 7,20 (д, 2Н), 6,40 (ушир., 1Н), 5,50 (ушир., 1Н), 5,40 (с, 1Н), 3,10 (с, 2Н).
Пример 10. Синтез соединения 37.
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 9, в результате обработки 2,15 г свежеполученного соединения 35 2,2 г н-пропиламина получали неочищенное вещество, которое очищали колоночной хроматографией (элюент: 30% этилацетат в гексане) с получением 1,71 г соединения 37. Аналитические данные: вязкое масло, К!=12,30 мин.
Ή-ЯМР (ДМСО-бе) δ 7,90 (т, 1Н), 7,50 (д, 2Н), 7,40 (с, 2Н), 7,10 (д, 2Н), 5,60 (с, 1Н), 3,30 (д, 1Н),
3,10 (м, 3Н), 1,30 (м, 2Н), 0,80 (т, 3Н).
Пример 11. Синтез соединения 38.
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 9, в результате обработки 2,56 г свежеполученного соединения 35 газообразным диметиламином получали неочищенное вещество, которое очищали колоночной флэш-хроматографией (элюент: 30% этилацетат в гексане) с получением 1,96 г соединения 38.
Аналитические данные: белое твердое вещество, т.пл. 71-72°С, В, =11,08 мин.
Ή-ЯМР (СЭС13) δ 7,30-7,10 (м, 6Н), 5,50 (с, 1Н), 3,20 (с, 2Н), 3,00 и 2,90 (две группы с, 6Н).
Пример 12. Синтез соединения 39.
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 9, в результате обработки 2,15 г свежеполученного соединения 35 2,74 г диметиламина получали неочищенное вещество, которое очищали колоночной флэш-хроматографией (элюент: 25% этилацетат в гексане) с получением 1,56 г соединения 39. Аналитические данные: белое твердое вещество, т.пл. 83-84°С, К!=13,37 мин.
Ή-ЯМР (СЭС13) δ 7,30-7,10 (м, 6Н), 5,60 (с, 1Н), 3,40 (кв., 2Н), 3,30 (кв., 2Н), 3,20 (с, 2Н), 1,10 (2
- 13 007781 перекрывающихся т, 6Н).
Пример 13. Синтез соединения 40.
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 9, в результате обработки 2,15 г свежеполученного соединения 35 4 г морфолина получали неочищенное вещество, которое очищали колоночной флэш-хроматографией (элюент: 50% этилацетат в гексане) с получением 2,02 г соединения 40. Аналитические данные: белое твердое вещество, т.пл. 75,5-78°С, ^,= 11,21 мин.
!Н-ЯМР (СПС13) δ 7,40-7,20 (две группы м, 6Н), 5,50 (с, 1Н), 3,70 (м, 4Н), 3,60 (м, 2Н), 3,40 (м, 2Н),
3.20 (с, 2Н).
Пример 14. Синтез соединения Б9.
К охлажденному (-15 до -25°С) раствору соединения 36 (5,50 г) либо в метиленхлориде, либо в хлороформе медленно добавляли 1 экв. окислителя - м-хлорпероксибензойной кислоты (т-СРВА) в этом же растворителе. Перемешивание продолжали при низкой температуре до исчезновения исходного вещества, что определяли различными аналитическими методами. Затем реакционную смесь тщательно промывали водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором соответственно и сушили над осушителем (например, Мд8О4 или Ыа28О4) и концентрировали. Полученное вещество затем очищали колоночной хроматографией и/или перекристаллизацией с получением соединения В9 (5,50 г). Аналитические данные: белое твердое вещество, т.пл. 131-132°С.
!Н-ЯМР (СПС13) δ 7,40 (м, 4Н), 7,25 (д, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 6,90 (ушир., 1Н), 5,60 (ушир., 1Н), 5,45 (с, 1Н), 3,45 (д, 1Н), 3,10 (д, 1Н).
Пример 15. Синтез соединения В10.
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 14, соединение 37 (1,67 г) окисляли 1 экв. окислителя - м-хлорпероксибензойной кислотой (т-СРВА) и затем очищали с получением соединения I10 (1,40 г). Аналитические данные: полутвердое вещество, Я4=8,95 мин.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6) δ 8,00 (т, 1Н), 7,40 (м, 4Н), 7,10 (м, 2Н), 5,30 (с, 1Н), 3,20 (д, 1Н), 3,10 (м, 1Н), 3,00 (д, 1Н), 2,90 (м, 1Н), 1,20 (м, 2Н), 0,80 (т, 3Н).
Пример 16. Синтез соединения Ш1.
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 14, соединение 38 (1,91 г) окисляли 1 экв. окислителя - м-хлорпероксибензойной кислотой (т-СРВА) и затем очищали с получением соединения I11 (1,63 г). Аналитические данные: белое твердое вещество, т.пл. 93-96°С, К,=7,79 мин.
Ή-ЯМР (СйС13) δ 7,50-7,30 (м, 6Н), 5,70 (с, 1Н), 3,60 (д, 1Н), 3,40 (д, 1Н), 3,10 и 2,90 (две группы с, 6Н).
Пример 17. Синтез соединения М2.
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 14, соединение 39 (1,53 г) окисляли 1 экв. окислителя - м-хлорпероксибензойной кислотой (т-СРВА) и затем очищали с получением соединения I12 (1,35 г). Аналитические данные: белое твердое вещество, т.пл. 93-95°С, К,=9,70 мин.
Ή-ЯМР (СПС13) δ 7,40-7,20 (м, 6Н), 5,70 (с, 1Н), 3,60 (д, 1Н), 3,40 (м, 2Н), 3,30 (д, 1Н), 3,20 (м, 2Н),
1.20 (т, 3Н), 1,10 (т, 3Н).
Пример 18. Синтез соединения Ы3.
Следуя процедуре, аналогичной описанной в примере 14, соединение 40 (2,00 г) окисляли 1 экв. окислителя - м-хлорпероксибензойной кислотой (т-СРВА) и затем очищали с получением соединения I13 (1,60 г). Аналитические данные: белое твердое вещество, т.пл. 59-73°С, К,=8,03 мин.
Ή-ЯМР (СПС13) δ 7,40-7,20 (две группы м, 6Н), 5,60 (с, 1Н), 3,80-3,20 (ряд м, 10Н).
Пример 19. Синтез соединения Б22.
Соединение 1-22 получали таким же многостадийным способом, как показано на схеме А, используя на стадии 1 3-бромтиофен и бензальдегид. (М+Н)=280.
Примеры 20-39. Синтез соединений с Ы по I-? и с В26 по В38.
Соединения Μ - В7 и В26 - Ш38 получали таким же многостадийным способом, как показано на схеме А, используя на стадии 3Ь подходяще замещенный амин ΝΗΚ.3Κ.4. Аналитические данные представлены масс-спектром (М+Н) для каждого соединения, как показано в табл. 3.
- 14 007781
Таблица 3
Пример Соединение (М + Н)
20 1-1 300
21 1-2 328
22 1-3 328
23 1-4 371
24 1-5 328
О с ζ. и 1-6 ОГО υυζ.
26 1-7 356
27 1-26 330
28 1-27 397
29 1-28 399
30 1-29 322 (М + Ыа)
31 1-30 377
32 1-31 377
33 1-32 377
34 1-33 384
35 1-34 340
36 1-35 355
37 1-36 294
38 1-37 376
39 1-38 348
Следующие примеры 40-4! синтезировали в соответствии со схемой 4. Схема 4
41: А =; фенил
Ас2О пиридин
Н5СН2СО2СН3
ТМ5-трифлат СН2С12
43: А = фенил
45: А = фенил
42: А= 3-таенил
44: А = 3-тиенил
46: А= 3-тиенил
ΝΗ3
СН3ОН % г1/ЗСНгСОМН2 ΜθρΒΑ ^3Ζ Η
1-39: А= фенил
СН2С12 -78 °С
N 5СН?СОЫН2 ζΜ г г
А
1-40: А= 3-тиенил
47: А= фенил
48: А = 3-тиенил
Получение соединения 43.
Смесь соединения 4! (0,75 г) (Ώοπάοπΐ, А. е! а1. I. Огд. СЕет. 1988, рр. 1748-176!), уксусного ангидрида (3 экв.) и безводного пиридина (2-3 мл/ммоль спирта) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре или до завершения реакции, как было показано методом тонкослойной хроматографии. Затем реакционную смесь выливали в холодную воду и экстрагировали в этилацетат (3x25 мл). Объединенную органическую фазу последовательно промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой, насыщенным солевым раствором, сушили (сульфат натрия) и концентрировали с получением же
- !5 007781 лаемого продукта - соединения 43 (0,84 г). Аналитические данные: К(=0,6 (2,5% метанол/этилацетат);
1Н-ЯМР ^С13) δ 7,72 (с, 1Н), 7,47 (м, 1Н), 7,38-7,22 (м, 5Н), 7,11 (с, 1Н), 2,17 (с, 3Н).
Получение соединения 44.
Соединение 42 (0,92 г) подвергали взаимодействию в соответствии со способом, описанным выше для получения соединения 41. Полученный неочищенный сложный эфир очищали флэшхроматографией (элюент: гексан/этилацетат) с получением 0,41 г соединения 44. Аналитические данные: К.(=0.32 (4:1 гексан/этилацетат);
1Н-ЯМР ^С13) δ 7,83 (с, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,36 (м, 1Н), 7,17 (м, 1Н), 7,00 (м, 1Н), 2,19 (с, 3Н).
Получение соединения 45.
К перемешиваемому раствору соединения 43 (0,84 г) и метилтиогликолята (1,2 экв.) в безводном дихлорметане (4-5 мл/ммоль) при 0°С в атмосфере аргона добавляли триметилсилилтрифторметан (ТМ8трифлат, 1 экв.), реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали до завершения реакции (2-6 ч). Затем смесь разбавляли дихлорметаном, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили (сульфат натрия), концентрировали и сушили в условиях высокого вакуума с получением соединения 45 (1,01 г), которое непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Аналитические данные: К(=0,62 (2,5% метанол/этилацетат);
'Н-ЯМР ^С13) δ 7,75 (с, 1Н), 7,5 (д, 1Н), 7,38-7,27 (м, 5Н), 5,72 (с, 1Н), 3,69 (с, 3Н), 3,25 (кв., 2Н).
Получение соединения 46.
Соединение 44 (0,41 г) подвергали взаимодействию в соответствии со способом, описанным выше для получения соединения 45, с получением соединения 46 (0,30 г). Аналитические данные: К(=0,62 (2,5% метанол/этилацетат);
'Н-ЯМР (СВС13) δ 7,75 (с, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,36 (м, 1Н), 7,17 (ушир., 1Н), 6,94 (м, 1Н), 6,07 (с, 1Н), 3,72 (с, 3Н), 3,30 (кв., 2Н).
Получение соединения 47.
В перемешиваемый раствор соединения 45 (1,0 г) в метаноле (10 мл/ммоль) при 0°С в течение 5-10 мин барботировали безводный аммиак. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры, перемешивали еще в течение 5-7 ч, концентрировали при пониженном давлении и сушили в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (элюент: 5% метанол/этилацетат) с получением 0,48 г соединения 47. Аналитические данные: К=0,20 (5% метанол/этилацетат);
'Н-ЯМР ^С13) δ 7,77 (с, 1Н), 7,47 (д, 1Н), 7,44-7,27 (м, 5Н), 5,53 (ушир., 1Н), 3,22 (кв., 2Н).
Получение соединения 48.
Соединение 46 (0,30 г) подвергали взаимодействию в соответствии со способом, описанным выше для получения соединения 47, с получением соединения 48 (0,25 г). Аналитические данные: К(=0,20 (5% метанол/этилацетат);
'Н-ЯМР ^С13) δ 7,72, (с, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,28 (м, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 6,97 (м, 1Н), 6,84 (ушир., 1Н),
6,11 (ушир., 1Н), 5,86 (с, 1Н), 3,25(кв., 2Н).
Пример 40. Синтез соединения П39.
К перемешиваемому раствору соединения 47 (0,48) в безводном дихлорметане (10 мл/ммоль) при температуре -78°С добавляли раствор т-СРВА (1,0 экв.) в дихлорметане (5-8 мл/ммоль). После дополнительного перемешивания еще в течение 1 ч реакционной смеси давали нагреться до температуры от -30 до -40°С и гасили 10% водным раствором Ыа28203. Отделенную органическую фазу последовательно промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором, сушили (сульфат натрия) и концентрировали с получением соединения Σ-37 (0,31 г). Аналитические данные: К(=0,13 (5% метанол/этилацетат);
'Н-ЯМР (СЭСР) основной диастереомер: δ 7,92 (с, 1Н), 7,61 (м, 2Н), 7,44-7,36 (м, 5Н), 7,00 (ушир., 1Н), 5,61 (с, 1Н), 3,42 (кв., 2Н); второстепенный диастереомер: δ 7,86 (с, 1Н), 7,55 (м, 2Н), 7,44-7,36 (м, 5Н), 6,83 (ушир., 1Н), 5,55 (с, 1Н), 3,61 (кв., 2Н).
Пример 41. Синтез соединения П40.
Соединение 48 (0,25 г) подвергали взаимодействию в соответствии со способом, описанным выше для получения соединения 47, с получением соединения Σ-39 (0,105 г) (смесь диастереомеров).
Аналитические данные: 1Н-ЯМР (ДМСО-б6) основной диастереомер: δ 8,03 (с, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,78 (ушир., 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,36 (ушир., 1Н), 7,17 (м, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 3,47 (кв., 2Н); второстепенный диастереомер: δ 7,97 (с, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,78 (ушир., 1Н), 7,72 (с, 1Н) , 7,36 (ушир., 1Н), 7,22 (м, 1Н), 6,39 (с, 1Н), 3,36 (кв., 2Н).
Пример 42. Синтез соединения П-9.
Исходя из 9-гидроксифлуорена, это соединение получали в соответствии с многостадийным общим способом, описанным на схеме 3 выше, и используя на стадии аминирования Ь-аланин-ЫН2. Аналитические данные: белое твердое вещество (смесь диастереомеров); К 7,27 и 7,41 мин.
'Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ 8,40-7,00 (ряд м и д, 11Н), 5,60 и 5,70 (две группы с, 1Н), 4,20 (м, 1Н), 3,20 и 3,00 (две группы дд, 2Н), 1,20 (два перекрывающихся дуплета, 3Н).
- 16 007781
Пример 43. Синтез соединения 11-23.
Исходя из 9-гидроксифлуорена, это соединение получали в соответствии с многостадийным общим способом, описанным на схеме 3 выше, и используя на стадии аминирования 28% водный раствор аммиака. Аналитические данные: белое твердое вещество, т.пл. 178,5-180°С; В, 7,48 мин.
' Н-ЯМР (СБС13) δ 7,90-7,40 (ряд м, 8Н), 6,60 (ушир., 1Н), 5,40 (с, 1Н), 5,30 (ушир., 1Н), 2,80 (д, 1Н), 2,60 (д, 1Н).
Пример 44. Синтез соединения П-25.
Исходя из дибензосуберола, это соединение получали в соответствии с многостадийным общим способом, описанным на схеме 3 выше, и используя на стадии аминирования 28% водный раствор аммиака. Аналитические данные: белое твердое вещество, т.пл. 182-190°С; ^,=8.43 мин.
Ίί-ЯМР (ДМСО-б6) δ 7,80 (д, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,40 (м, 8Н), 5,50 (с, 1Н), 3,60 (м, 2Н), 3,50 (д, 1Н), 3,40 (д, 1Н), 2,90 (м, 2Н).
Пример 45. Синтез соединения 11-26.
Исходя из дибензосуберола, это соединение получали в соответствии с многостадийным общим способом, описанным на схеме 3 выше, и используя на стадии аминирования диметиламин. Аналитические данные: белое твердое вещество т.пл. 112,5-115°С; В1=10,36 мин.
Ίί-ЯМР (ДМСО-б6) δ 7,60 (д, 1Н), 7,40 (м, 7Н), 5,50 (с, 1Н), 4,00 (д, 1Н), 3,60 (д, 1Н), 3,50 (м, 2Н), 2,90 (с, 3Н), 2,80 (м, 2Н), 2,70 (с, 3Н).
Примеры 46-91. Синтез соединений с ΙΙ-6 по ΙΙ-8, с 11-10 по 11-15, 11-24, 11-27, с 11-30 по 11-54, с 11-56 по ΙΙ-91.
Соединения с ΙΙ-6 по ΙΙ-8, с ΙΙ-10 по ΙΙ-15, ΙΙ-24, ΙΙ-27, с ΙΙ-30 по ΙΙ-54, с ΙΙ-56 по ΙΙ-91 получали в соответствии с таким же многостадийным общим способом, как показано на схеме В, используя соответствующие реагенты, с получением желаемого продукта. Аналитические данные представлены массспектром (М+Н) для каждого соединения, как показано в табл. 4.
- 17 007781
Таблица 4
Пример Соединение (М + Н)
46 ΙΙ-6 314
47 ΙΙ-7 342
48 ΙΙ-8 300
49 11-10 348
50 11-11 314
51 11-12 348
52 11-13 314
53 11-14 328
54 11-15 341
55 11-24 371
56 11-27 288
57 11-30 286
58 11-31 415
59 11-32 363
60 11-33 363
61 11-34 316
62 11-35 300
63 11-36 326
64 11-37 298
65 11-38 376
66 11-39 288
67 11-40 329
68 11-41 343
69 11-42 318
70 11-43 328
- 18 007781
71 11-44 343
72 11-45 376
73 11-46 330
74 11-47 358
75 11-48 343
76 11-49 343
77 11-50 371
78 11-51 359
79 11-52 373
80 11-53 369
81 11-54 286
82 11-56 316
83 11-57 359
84 11-58 314
85 11-59 328
86 11-60 334
87 11-61 340
88 11-62 385
89 11-63 384
90 11-64 338
91 11-65 384
МаОМе
ΝΗ,ΝΗ,
ΕΐΟΗ температура кипения толуол, температура кипения
Следующий пример 92 синтезировали в соответствии со схемой 5. Схема 5
Получение соединения М.
Смесь диметилфталата (соединение К, 10 г, 0,51 моль), 3,4-диметоксиацетофенона (соединение Ь,
9,74 г, 0,054 моль) и порошкообразного метоксида натрия (2,76 г, 0,051 моль) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Желтую взвесь суспендировали в воде (100 мл), перемешивали в течение 10 мин, подкисляли 6н. НС1 (рН~1-2) и фильтровали. Остаток помещали в этанол (200 мл), нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 30 мин, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Остаток промывали холодным этанолом и сушили в вакууме с получением соединения М в
- 19 007781 виде светло-желтого хлопьевидного твердого вещества (4,1 г), которое использовали без дополнительной очистки.
Аналитические данные: 1Н-ЯМР (СПС13) δ 3,99 (с, 3Н), 4,02 (с, 3Н), 6,99 (д, 1Н), 7,68-7,75 (м, 2Н), 7,85 (м, 2Н), 8,07 (д, 1Н), 8,09 (с, 1Н); МС: (М+Н)+=311.
Получение соединения Ν.
Смесь соединения М (3,37 г, 0,011 моль), гидразина (0,41 г, 0,013 моль) и этанола (250 мл) в атмосфере азота нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 6 ч, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Остаток промывали этанолом и сушили с получением соединения Ν в виде желтого твердого вещества (2,0 г).
Аналитические данные: 1Н-ЯМР (СПС13) δ 3,85 (с, 3Н), 3,89 (с, 3Н), 7,17 (д, 1Н), 7,38-7,43 (м, 1Н), 7,55 (м, 2Н), 7,60 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,95 (с, 1Н); МС: (М+Н)+=307.
Получение соединения О.
К перемешиваемому раствору соединения N (0,084 г, 0,2 7 ммоль) в ТГФ/Н2О (3:1, 8 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли одной порцией твердый борогидрид натрия (0,029 г, 0,63 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°С, перемешивали в течение 1 ч, нагревали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органическую фазу сушили (сульфат магния) и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с эфиром и получали соединение О (0,077 г) в виде желтого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
Аналитические данные: 1Н-ЯМР (СПС13) δ 3,86 (с, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 5,53 (с, 1Н), 6,79 (д, 1Н), 7,29 (т, 2Н), 7,46 (д, 1Н), 7,50 (с, 2Н), 7,58 (т, 1Н); МС: (М+Н)+=309.
Получение соединения Р.
К перемешиваемому раствору соединения О (1,55 г, 0,005 моль) в СН2С12 (40 мл) в атмосфере азота при температуре 0°С добавляли метилтиогликолят (0,54 г, 0,006 ммоль). Затем к реакционной смеси по каплям добавляли трифторуксусный ангидрид (1,42 мл, 0,01 моль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч, нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение ночи, гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали в этилацетат (3x25 мл). Органический слой промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили (сульфат магния) и концентрировали в вакууме с получением соединения Р в виде желтого твердого вещества (1,75 г), которое использовали без дополнительной очистки.
Аналитические данные: 1Н-ЯМР (ΟϋΟ13) δ 2,77 (кв., 2Н), 3,33 (с, 3Н), 3,93 (с, 3Н), 4,00 (3Н), 4,99 (с, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 7,23-7,42 (м, 2Н), 7,47 (д, 1Н), 7,49 (д, 1Н), 7,64 (д, 1Н), 7,69 (д, 1н), 7,72 (д, 1Н); МС: (М+н)+=397.
Пример 92. Синтез соединения П-66.
Исходя из соединения Р, это соединение получали в соответствии со способом, описанным выше для получения соединения 47, и в примере 35 для синтеза соединения Σ-37. Так, исходя из 0,050 мг соединения Р, при обработке аммиаком на первой стадии с последующим окислением ш-СРВА на следующей стадии, получали 0,011 г соединения П-66.
Аналитические данные: 1Н-ЯМР (ΟϋΟ13) δ 2,75 (д, 1Н), 2,88 (д, 1Н), 3,92 (с, 3Н), 3,96 (с, 3Н), 5,67 (с, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 7,37 (т, 1Н), 7,45-7,52 (м, 2Н), 7,58 (д, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,79 (д, 1Н); МС: (М+Н)+=420.
Соединения формулы (VI) и (VIII) (табл. 2А и 2В) легко получают, используя подходящие циклические малеимиды. Например, циклические малеимиды, используемые для получения соединений VI-1, 2, 6, 7, 8 (табл. 2А) и VШ-1, 2, 6, 8 (табл. 2В) коммерчески доступны. Другие циклические малеимиды известны из литературы (см., например, Вауег е! а1. МоЫазйСйеш. 1997, 91, КакшсЫ е! а1. СЕеш. кен. 1998, 1001, оба полностью включены в настоящую заявку в качестве ссылки).
Кроме того, на схеме 6 приведена общая схема синтеза для получения циклических имидов (С3 и С4), используемых в синтезе соединений VI-3, 5 (табл. 2А) и VШ-3, 4 (табл. 2В).
Схема 6
На схеме 6 взаимодействие малеинового ангидрида (соединение О1) с подходящим амином (соединение Н1, где К представляет собой -(СН2)2ОМе или (з)-СН(Ме)СН2ОН) приводит к образованию соответствующей малеиновой кислоты (соединение М1). Циклизация соединения М1 в присутствии Ас2ЖаОАс при комнатной температуре или в растворе толуол/триэтиламин при температуре кипения с обратным холодильником приводит к образованию соединений С3 и С4.
- 20 007781
Получение соединения С3.
К раствору малеинового ангидрида (соединение С1, 1 экв.) в уксусной кислоте добавляли по каплям 2-метоксиэтиламин (соединение Н1, К=(СН2)2ОМе, 1 экв.). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь концентрировали с получением неочищенного соединения М1, которое вводили в смесь уксусного ангидрида и Х’аОАс (0,6 экв.).
Полученную смесь перемешивали при температуре 90°С в течение 2 ч, охлаждали до комнатной температуры, гасили холодной водой и экстрагировали в эфир. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили (сульфат магния) и концентрировали с получением соединения С3, которое использовали сразу без дополнительной очистки.
1Н-ЯМР (ДМСО-йб) δ 7,02 (с, 2Н), 3,54 (м, 2Н), 3,44 (м, 2Н), 3,20 (с, 3Н).
Получение соединения С4.
Раствор (8)-2-аминопропанола (соединение Н1, К=(з)-СН(Ме)СН2ОН, 1 экв.) в абсолютном этаноле медленно добавляли к раствору малеинового ангидрида (соединение С1, 1 экв.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Отделившееся твердое вещество отфильтровывали, промывали эфиром, поглощали толуолом и обрабатывали триэтиламином. Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч, используя ловушку Дина-Старка, охлаждали до комнатной температуры, концентрировали и пропускали через слой силикагеля (элюент: этилацетат) с получением соединения С4.
1Н-ЯМР (ацетон-йб): δ 6,80 (с, 2Н), 4,20 (м, 1Н), 3,91 (м, 2Н), 3,64 (м, 1Н), 1,29 (д, 3Н).
Следующие примеры 92а-92ц синтезировали в соответствии со способом, показанным на схеме 7.
Схема 7
А1
νιιι-1 н = н νΐΙΙ-2 Н = СН3
На схеме 7 взаимодействие подходяще замещенного тиола (образованный из соответствующей соли тиоурония) с подходящим циклическим амидом в присутствии основания приводит к образованию соответствующего тиоэфира. Тиоэфир может быть окислен до соответствующего сульфоксида. Например, тиол В1, образованный из соответствующей соли тиоурония А1 (получена из соединения А, как показано на схеме 1), взаимодействует с метилмалеимидом (соединение С2) в присутствии триэтиламина с образованием тиоэфира Ό2, который при последующем окислении перекисью водорода в ледяной уксусной кислоте образует соответствующий сульфоксид, соединение VIII (табл. 2В). Альтернативно, тиоэфир можно непосредственно получить взаимодействием подходящей соли тиоурония с подходящим циклическим имидом в присутствии основания. Так, тиоэфир Ό1 непосредственно получали реакцией его соответствующей соли тиоурония А1 с малеимидом (С1) в присутствии 10н. №ОН. Окисление Ό1 давало соответствующий сульфоксид VIII-1 (табл. 2В).
Пример 92а. Синтез соединения VIII-1.
Смесь соединения А1 (4 г, 12,46 ммоль), 10н. №ОН (4 мл) и воды (10 мл) перемешивали при температуре 70°С в течение 0,5 ч. Затем к реакционной смеси добавляли малеимид (соединение С1, 1,2 г, 12,37 ммоль) в этаноле (20 мл) и перемешивание продолжали при температуре 70°С в течение еще 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры, отделившееся твердое вещество отфильтровывали, последовательно промывали водой, гексаном и простым эфиром. Фильтрат, содержащий желаемый продукт, экстрагировали в этилацетат. Объединенные органические слои последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили (Мд8О4) и концентрировали с получением неочищенного
- 21 007781 продукта, который очищали флэш-хроматографией (гексан:этилацетат 1:1) с получением 0,510 г соединения Ό1;
!Н-ЯМР (ДМСО-йе) δ 11,33 (с, 1Н), 7,90-7,32 (ряд м, 8Н), 5,49 (с, 1Н), 3,79 (дд, 1Н), 2,64 (дд, 1Н), 2,24 (дд, 1Н).
В результате окисления соединения Ό1 перекисью водорода, как описано выше, получали указанное в заголовке соединение в виде смеси диастереомеров; К1=10,16 мин;
!Н-ЯМР (ДМСО-й6) δ 11,82 (с, 0,11Н), 11,44 (с, 0,89Н), 8,03-7,39 (ряд м, 8Н), 5,99 (с, 0,11Н), 5,72 (с, 0,89Н), 4,58 (м, 0,11Н), 3,22 (дд, 0,89Н), 2,79 (дд, 3,32, 0,11Н), 2,55 (дд, 0,89Н), 1,67 (дд, 0,89Н). МС: 312 (М+Н), 334 (М+№).
Пример 92Ь. Синтез соединения УШ-2.
Смесь соединения А1 (1 экв.) в воде и 10н. М1ОН (4-5 экв.) перемешивали при температуре 70°С в течение 3-5 ч. Смесь охлаждали до 0°С, подкисляли разбавленной НС1 и экстрагировали в простой эфир. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили (сульфат магния) и концентрировали с получением соединения В1, которое использовали без дополнительной очистки;
!Н-ЯМР (ДМСО-й6) δ 7,87-7,35 (ряд м, 8Н), 5,21 (д, 1Н), 3,55 (д, 1Н).
Смесь соединения В1 (1 экв.), соединения С2 (1 экв.) и триэтиламина в смеси этилацетат:метанол (4:1) перемешивали при комнатной температуре в течение 2-5 ч, концентрировали и очищали флэшхроматографией (гексан:этилацетат 2:1) с получением соединения Ό2;
!Н-ЯМР (ДМСО-й6) δ 7,90-7,35 (ряд м, 8Н), 5,49 (с, 1Н), 3,76 (м, 1Н), 2,73 (с, 3Η), 2,61 (дд, 1Н), 2,24 (дд, 1Н).
В результате окисления соединения Ό2 перекисью водорода, как описано выше, получали указанное в заголовке соединение в виде смеси диастереомеров; К1=10,30 мин;
!Н-ЯМР (ДМСО-й6) δ 8,04-7,37 (ряд м, 8Н), 5,98 (с, 0,08Н), 5,77 (с, 0,92Н), 4,61 (м, 0,08Н), 3,31-2,50 (ряд м и дд, 5,08Н), 1,58 (дд, 0,92Н). МС: 348 (М+№).
Пример 92с. Синтез соединения У1-1.
Указанное в заголовке соединение получали, используя подходящие исходные вещества и согласно методике, описанной выше. Аналитические данные: К1=9,20 и 9,41 мин (диастереомеры);
’Η-ЯМР (ДМСО-йе) δ 11,62 и 11,53 (2 синглета, 1Н), 7,57-7,32 (ряд м, 10Н), 6,07 (с, 0,4Н), 5,33 (с, 0,6Н), 3,74 (м, 0,6Н), 3,55 (м, 0,4Н), 3,14 (дд, 0,4Н), 2,96 (дд, 0,6Н), 2,82 (дд, 0,4Н), 2,57 (дд, 0,6Н). МС: 312 (М-Н).
Пример 92й. Синтез соединения У1-2.
Указанное в заголовке соединение получали, используя подходящие исходные вещества и согласно методике, описанной выше. Аналитические данные: К1=8,05 и 8,17 мин (диастереомеры);
!Н-ЯМР (ДМСО-й6) δ 7,58-7,26 (ряд м, 10Н), 6,04 (с, 1Н), 3,31-2,49 (ряд м, 6Н). МС: 350 (М + №).
Пример 92е. Синтез соединения У1-3.
Указанное в заголовке соединение получали, используя подходящие исходные вещества и согласно методике, описанной выше. Аналитические данные: К1=8,38 и 8,46 мин (диастереомеры);
!Н-ЯМР (ДМСО-й6) δ 7,58-7,01 (ряд м, 10Н), 6,03 (с, 0,23Н), 5,38 (с, 0,77Н), 3,84-3,01 (ряд м, 9,23Н), 2,61 (дд, 0,77Н). МС: 394 (М+№).
Пример 921. Синтез соединения У1-4.
Указанное в заголовке соединение получали, используя подходящие исходные вещества и согласно методике, описанной выше. Аналитические данные: К1= 7,38 (перекрывающиеся диастереомеры);
!Н-ЯМР (ДМСО-йб) δ 7,58-7,33 (ряд м, 10Н), 6,02 (с, 0,33Η), 5,38 (с, 0,67Н), 4,67 (м, 1Η), 3,79-2,94 (ряд м, 5,33Н), 2,60 (дд, 0,67Н). МС: 380 (М+Ν).
Пример 92д. Синтез соединения У1-5.
Указанное в заголовке соединение получали, используя подходящие исходные вещества и согласно методике, описанной выше. Аналитические данные: К1=7,98, 8,16 и 10,42 мин (диастереомеры);
1Н-ЯМР (ДМСО-йб) δ 7,58-7,35 (ряд м, 8Н), 6,03 и 6,02 (два перекрывающихся с, 0,46Н), 5,36 (с, 0,54Н), 4,70 (м, 0,54Н), 4,14-2,50 (ряд м, 6Н), 1,22-1,12 (перекрывающийся д, 3Η). МС: 372(М+Н), 394 (М+№).
Пример 9211. Синтез соединения У1-6.
Указанное в заголовке соединение получали, используя подходящие исходные вещества и согласно методике, описанной выше. Аналитические данные: К1=7,78 и 7,88 мин (диастереомеры);
’Η-ЯМР (ДМСО-й6) δ 7,63-7,22 (два м, 8Н), 6,06 (с, 0,66Н), 5,47 (с, 0,34Н), 3,82 (м, 0,34Н), 3,69 (м, 0,66Н), 3,14 (дд, 0,66Н), 2,95 (м, 1Н), 2,84 и 2,81 (два с, 3Η), 2,9 (дд, 0,34Н). МС: 386 (М+№).
Пример 921. Синтез соединения У1-7.
Указанное в заголовке соединение получали, используя подходящие исходные вещества и согласно методике, описанной выше. Аналитические данные: К1=8,48 и 8,70 мин (диастереомеры);
!Н-ЯМР (ДМСО-йб) δ 11,52 (ушир., 1Н), 7,69-7,60 (м, 4Н), 7,29 (м, 2Н), 6,32 (с, 0,1Н), 5,60 (с, 0,9Н),
3,75 (м, 1Н), 3,81 (дд, 1Н), 2,66-2,32 (м, 1Н). МС: 348 (М+№).
- 22 007781
Пример 92|. Синтез соединения νΙ-8.
Указанное в заголовке соединение получали, используя подходящие исходные вещества и согласно методике, описанной выше. Аналитические данные: К1=8,70 мин (перекрывающиеся диастереомеры);
'Н-ЯМР (ДМСО-йб) δ 11,62 и 11,53 (два ушир., 1Н), 7,74-7,25 (м, 8Н), 6,18 и 6,13 (два с, 0,4Н), 5,47 и 5,45 (два синглета, 0,6Н), 3,78-2,49 (ряд м, 3Н). МС: 342 (М+Να).
Пример 92к. Синтез соединения νΙΙΙ-3.
Указанное в заголовке соединение получали, используя подходящие исходные вещества и согласно методике, описанной выше. Аналитические данные: К1=10,79 и 10,98 мин (диастереомеры);
'Н-ЯМР (ДМСО-й6) δ 8,04-7,37 (ряд м, 8Н), 5,97 (с, 0,5Н), 5,75 (с, 0,5Н), 4,65 (м, 0,5Н), 3,69-2,55 (ряд м, 2,08Н), 1,65 (дд, 0,5Н). МС: 392 (М+Να).
Пример 921. Синтез соединения νΙΙΙ-4.
Указанное в заголовке соединение получали, используя подходящие исходные вещества и согласно методике, описанной выше. Аналитические данные: К1=9,18 и 9,30 мин (диастереомеры);
'Н-ЯМР (ДСМСО-й6) δ 8,05-7,37 (ряд м, 8Н), 5,96 (с, 0,09Н), 5,77 (с, 0,91Н), 4,80 и 4,48 (два м, 1Н), 3,57-2,49 (ряд м, 5,09Н), 1,51 (дд, 0,91Н). МС: 378 (М+Н), 403 (М+Να).
Пример 92т. Синтез соединения νΙΙΙ-5.
Указанное в заголовке соединение получали, используя подходящие исходные вещества и согласно методике, описанной выше. Аналитические данные: К1=10,03, 10,30, 10,42 и 11 мин (диастереомеры);
ХН-ЯМР (ДМСО-йб) δ 8,05-7,37 (ряд м, 8Н), 5,95 и 5,94 (два перекрывающихся синглета, 0,36Н),
5,76 (с, 0,64Н), 4,85-2,49 (ряд м, 6Н), 1,29 и 1,08 (две группы перекрывающихся д, 3Н). МС: 370 (М+Н), 392 (М+Να).
Пример 92п. Синтез соединения νΙΙΙ-6.
Указанное в заголовке соединение получали, используя подходящие исходные вещества и согласно методике, описанной выше. Аналитические данные: К1=7,22 мин (перекрывающиеся диастереомеры);
'Н-ЯМР (ДМСО-йб) δ 11,23 и 10,89 (два синглета, 1Н), 8,04-7,38 (ряд м, 8Н), 6,00 (с, 0,37Н), 5,77 (с, 0,63Н), 4,65 (м, 0,37Н), 3,32 (м, 0,63Н), 3,22 (дд, 0,37Н), 2,86 (дд, 0,37Н), 2,59 (дд, 0,63Н), 1,76 (дд, 0,63Н). МС: 328 (М+Н), 350 (М+Να).
Пример 92о. Синтез соединения νΙΙΙ-7.
Указанное в заголовке соединение получали, используя подходящие исходные вещества и согласно методике, описанной выше. Аналитические данные: К1=13,90 и 14,12 мин (диастереомеры);
'Н-ЯМР (ДМСО-й6) δ 8,04-6,80 (ряд м, 12Н), 5,98 (с, 0,11Н), 5,76 (с, 0,89Н), 4,65 (д, 0,22Н), 4,37 (с, 1,78Н), 3,69 (с, 3Н), 3,31 (м, 1Н), 2,93 (м, 0,11Н), 2,63 (дд, 0,89Н), 1,78 (дд, 1Н). МС: 554 (М+Να).
Пример 92р. Синтез соединения νΙΙΙ-8.
Указанное в заголовке соединение получали, используя подходящие исходные вещества и согласно методике, описанной выше. Аналитические данные: К1=9,48 и 9,62 мин (диастереомеры); 'И-ЯМР (ДМСО-й6) δ 8,04-7,09 (ряд м, 13Н), 5,97 (с, 0,1Н), 5,84 (с, 0,9Н), 4,70 (м, 0,1 Н), 3,38-3,24 (м, 1Н), 3,04 (м, 0,1Н), 2,72 (дд, 0,9Н), 1,63 (дд, 0,9Н). МС: 388 (М+Н), 410 (М+Να).
Пример 92ς. Синтез соединения νΙΙ-1.
Указанное в заголовке соединение получали из соединения А1 (схема 7), согласно методике, описанной выше для синтеза соединения νΙΙΙ-1, за исключением использования 3-бром-1-фенилпирролидин2-она вместо малеимида на первой стадии. Аналитические данные: К1=9,36 и 9,72 мин (смесь диастереомеров);
'Н-ЯМР (ДМСО-й6) δ 8,03-7,12 (ряд м, 13Н), 6,19 (с, 0,1Н), 5,66 (с, 0,9Н), 3,71-3,28 (три м, 3Н), 2,32 (м, 1Н), 1,30 (м, 1Н). МС: 374 (М+Н), 396 (М+Να).
Следующие примеры 92г-92з синтезировали в соответствии со схемой 8.
Схема 8
На схеме 8 взаимодействие подходящего тиола (соединение и) с 3-бромглутаримидом (Т) в присутствии основания приводило к получению соответствующего соединения ^. В результате окисления соответствующего соединения получали соединения νΙ-9 и νΙΙΙ-9 соответственно. 3-Бромглутаральдегид получали в соответствии с процедурой, описанной в Японской патентной заявке № 8308, 1961 г. и Японской патентной заявке № 5277, 1960 г., обе полностью включены в данную заявку в качестве ссылки.
- 23 007781
Пример 92г. Синтез соединения УЕ-9.
К охлажденному (0°С) раствору дифенилметилтиола (1 экв.) и 3-бромглутаримида (1 экв.) в безводном тетрагидрофуране по каплям добавляли ΌΒυ (1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен) (1,05 экв.). Охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1-2 ч, разбавляли смесью гексан:этилацетат (1:1) и последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором. После сушки (сульфат магния) и выпаривания растворителя получали неочищенный продукт, который растирали с этилацетатом с получением промежуточного соединения А (где К=Рй2СН);
!Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ 10,81 (с, 1Н), 7,53-7,22 (ряд м, 10Н), 5,52 (с, 1Н), 3,3-1,81 (ряд м, 5Н).
В результате окисления соединения А перекисью водорода, следуя методике, описанной выше, получали указанное в заголовке соединение в виде смеси диастереомеров; ^=9,20 и 9,44 мин;
!Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ 11,17 и 11,12 (два синглета, 1Н) , 7,57-7,33 (ряд м, 10Н), 5,75 (с, 0,35Н), 5,43 (с, 0,65Н), 3,45-2,53 (ряд м, 5Н). МС: 350 (М+Ыа).
Пример 928. Синтез соединения УШ-9.
Согласно методике, описанной выше для синтеза УЕ-9, исходя из 9-флуоренилтиола, указанное в заголовке соединение также получали в виде смеси диастереомеров; В,=7,18 и 7,47 мин;
'Н-ЯМР (ДМСО-б6) 11,32 и 11,16 (два синглета, 1Н), 7,99-7,35 (ряд м, 8Н), 5,79 и 5,66 (два синглета, 1Н), 4,26 и 4,07 (два мультиплета, 1Н), 2,70-2,10 (ряд м, 4Н). МС: 326 (М+Н), 348 (М+Ыа).
Пример 93. Демонстрация активности соединения Ι-9 по стимулированию бодрости.
Использовали методику, описанную Ебдаг апб 8е1бе1, 1оигпа1 οί РНагтасо1оду апб Ехрептеп1а1 Тйегареибск, 283: 757-769, включенную в данную заявку полностью в качестве ссылки.
Хирургическая подготовка животных.
Взрослых самцов крыс АМаг (275-320 г, от Сйаг1е8 Кгуег ЕаЬогаЮпек, А11ттд!оп, МА) анестезировали (нембутал, 60 мг/кг, в/б) и хирургически подготавливали с использованием имплантатов для постоянной регистрации электроэнцефаллограммы (ЭЭГ) и регистрации электромиограммы (ЭМГ). ЭЭГ имплантаты представляли собой винтообразные стержни из нержавеющей стали (2 в лобной части (+ 3,9 АР от брегмы, ±2,0 мл) и 3 в затылочной части (-6,4 АР, ±5,5 мл). Два провода из нержавеющей стали с тефлоновым покрытием помещали под трапециевидной мышцей в задней части шеи для регистрации ЭМГ. Перед введением крысам все выводы были припаены к миниатюрному соединяющему устройству (М1сго!есй, ВооШчуп, РА) и стерилизованы при помощи газообразной окиси этилена. Имплантируемый блок присоединяли к черепу посредством комбинированного сцепления датчиков ЭЭГ, которое представляло собой цианоакрилат, накладываемый между герметично запаянным устройством, соединяющим импланты, и черепом, и зубной акрил (адгезив). После хирургического вмешательства в течение 3-5 дней вводили антибиотик (гентамицин). Для восстановления после операции отводили по меньшей мере 3 недели.
Условия для проведения исследований.
Крыс размещали по отдельности в клетки-микроизоляторы Ыа1депе, снабженные коммутатором, имеющим контактное кольцо с низким крутящим моментом (В1е11а Епдшеегтд, [г^/пе, СА) и специально сделанной поликарбонатной вертикальной трубой с фильтром наверху. Клетки представляли собой изолированные вентилируемые отделения из нержавеющей стали для ведения регистрации сна - бодрствования. Обеспечивали неограниченный доступ к пище и воде, а температура окружающей среды составляла 24±1°С. В течение всего периода испытания поддерживали 24-часовой цикл свет-темнота (свет/темнота 12-12) при помощи 4-ваттных ламп флуоресцентных ламп, расположенных примерно в 5 см от верха каждой клетки. Сила света составляла 30-35 люкс в центре каждой клетки. Животных не беспокоили в течение 3 дней как до, так и после лечения.
Автоматический сбор данных.
Стадии сна и бодрствования определяли при помощи 8СОКЕ, микрокомпьютерной системы физиологического мониторинга и мониторинга сна - бодрствования. Характерные особенности устройства 8СОКЕ™, испытание на грызунах и применимость для доклинической оценки лекарственных средств были широко описаны в литературе (Уап Се1бег, е! а1., 1991; Ебдаг, е! а1., 1991, 1997; 8е1бе1, е! а1., 1995, включенные полностью в данную заявку в качестве ссылки). В настоящем исследовании система отслеживала усиленные показатели (X 10000) ЭЭГ (полоса пропускания 1-30 Гц, скорость преобразования в цифровую форму 100 Гц), и интегрированные данные ЭМГ (полоса пропускания 10-100 Гц, интегрирование среднеквадратичных значений). Состояния активации классифицировали в оперативном режиме как ЫКЕМ сон, КЕМ сон, бодрствование или тета-доминирующее бодрствование каждые 10 с, используя алгоритмы периода ЭЭГ и выделения амплитуды и категорий участников. Индивидуально полученные матрицы ЭЭГ-состояния активации и ЭМГ критерии дифференцировали КЕМ сон от тетадоминирующего бодрствования (АеШг е! а1., 1985, включенный в данную заявку полностью в качестве ссылки). Качество данных подтверждали дополнительно тщательной проверкой в оперативном режиме сигналов ЭЭГ и ЭМГ. Качество необработанных данных и показатели сна-бодрствования далее исследовали при сочетании графических и статистических определений данных, а также путем визуального наблюдения необработанных волновых ЭЭГ и дистрибуции интегрированных ЭМГ значений.
Введение лекарственного средства и планирование эксперимента.
- 24 007781
Соединение 1-9, суспендированное в стерильном 0,25% растворе метилцеллюлозы (рН=6,2; υρ)ο1ιη Со., Ка1атахоо. ΜΙ), или только метилцеллюлозный носитель вводили путем внутрибрюшинной инъекции при дозе 1 мл/кг. Размер выборки (п) составлял 13 животных на группу обработки.
Спектральный анализ ЭЭГ.
Каждые 10-секундные отрезки сигнала ЭЭГ преобразовывали в цифровые данные (100 Гц) в течение 24 ч и бодрствование оценивали, как описано ранее в Ебдаг апб 8е1бе1 (1996), включенном в данную заявку полностью в качестве ссылки.
Анализ данных и статистика.
Основным регистрируемым показателем были минуты бодрствования в час. Группы обработки сравнивали с использованием анализа ΑΝΟνΑ с повторными измерениями, который применяли после обработки. При наличии существенного основного эффекта, для определения разницы между группами, обработанными активным соединением и контрольными группами, получавшими носитель, применяли критерий Даннета (Эпопеи) (α=0,05), если не указано иное.
Результаты.
Фиг. 1 показывает степень бодрствования у крыс, обработанных на время ноль либо 100 мг/кг (в/б) соединения Ι-9 (сплошная линия), либо метилцеллюлозным носителем (штриховая линия). Соединение Ι9 обеспечивало значительно больший период бодрствования, чем у обработанных носителем животных, который длился примерно до 110 мин после введения средства.
Пример 94. Демонстрация активности соединения ΙΙ-23 по стимулированию бодрости.
Использовали методику на основе описания Ебдаг апб 8е1бе1, 1оигпа1 о£ Рйагтасо1оду апб Ехрептеп1а1 Тйегареийск, 283: 757-769, 1997, включенного в данную заявку полностью в качестве ссылки.
Хирургическая подготовка животных.
Взрослых самцов крыс ШЩаг (275-320 г, от Сйаг1ек К1уег ЬаЬогаФпек, ШйттдФп, ΜΑ) анестезировали (нембутал, 45 мг/кг, в/б) и хирургически подготавливали с использованием имплантатов для постоянной регистрации ЭЭГ и регистрации ЭМГ. ЭЭГ имплантаты были выполнены из коммерчески доступных компонентов (Р1акйс8 Опе, Коапоке, νΑ). ЭЭГ снимали при помощи винтообразных электродов из нержавеющей стали (2 в лобной части (+3,0 мм АР от брегмы ±2,0 мм МЬ) и 2 в затылочной (-4,0 мм АР ±2,0 мм МЬ)). Два провода из нержавеющей стали с тефлоновым покрытием помещали под трапециевидной мышцей в задней части шеи для регистрации ЭМГ. Все выводы электродов вставляли в базу соединяющего устройства, и базу, винтовые электроды и провода закрепляли на черепе путем нанесения зубного акрилового адгезива. После хирургического вмешательства вводили антибиотик и крем на основе антибиотика наносили на края раны для профилактики инфекции. Регистрацию наблюдений осуществляли по меньшей мере через неделю после операции. Животных наблюдали (испытывали) в течение примерно 6-8 недель и затем умерщвляли.
Условия для проведения исследований.
После хирургической подготовки крыс размещали по отдельности в изолированные комнаты. По меньшей мере за 24 ч до начала эксперимента их помещали в контейнеры №11депе (31x31x31 см) с верхом из сплетенной проволоки, и доступ в комнату был закрыт вплоть до окончания регистрации наблюдений, за исключением моментов введения доз. Контейнеры помещали на стойку с двумя полками, по 4 на полку. Обеспечивали неограниченный доступ к пище и воде, а температура окружающей среды составляла 21°С, с влажностью 55%. Для защиты от звуков окружающей среды обеспечивали фоновый шум (68 дБ внутри контейнеров). Флуоресцентное верхнее освещение в комнате устанавливали на 24часовой цикл свет-темнота (свет включали в 7 ч утра и выключали в 7 ч вечера). Уровень света внутри контейнеров составлял 38 и 25 люкс для верхней и нижней полок соответственно.
Сбор данных.
Сигналы ЭЭГ и ЭМГ передавались по кабелю в коммутатор (Р1ак11ск Опе), а затем на преусилители (модель 1700, А-М 8у81ет8, СагПЬогд, ШЛ). Сигналы ЭЭГ и ЭМГ усиливали (10 и 1К соответственно) и полосу пропускания фильтровали между 0,3 и 500 Гц для ЭЭГ и между 10 и 500 Гц для ЭМГ. Эти сигналы преобразовывали в цифровые данные при 128 выборок в секунду с использованием программы исследования сна 1СЕЬи8 (М. Орр, и. Техак; Орр, Рйукю1оду апб Вейауюг 63:67-74, 1998; Бпегг Мапс1а, апб Орр, №иго8С1епсе 92:745-749, 1999, включенные полностью в данную заявку в качестве ссылки), которую использовали вместе с программой ЬаЬу1ете 5.1 и устройством для сбора данных (РС1-М1О-16Е-4; №йопа1 1п81гитеп18, Ликι^п. ТХ). В день введения доз вели записи данных с 11 до 18 ч.
Оценка сна/бодрствования.
Стадии сна и бодрствования определяли с использованием программы 1СЕЬи8. Эта программа выводит ЭЭГ и ЭМГ данные блоками по 6 с вместе с ЭЭГ-ЕЕТ. Состояние пробуждения оценивали как бодрствование (ΨΑΚ), быстрое движение глаз (КЕМ), или медленное покачивание, или не-КЕМ сон (ХКЕМ), в соответствии с визуальным анализом частоты и амплитудных характеристик ЭЭГ и ЭМГ активности (Орр апб Кгиедег, Αте^^саη 1оита1 о£ Рйукю1оду 266:К688-95, 1994; Vап Се1бег, е1 а1., 1991; Ебдаг, е1 а1., 1991, 1997; 8е1бе1, е1 а1., 1995, включенные в данную заявку полностью в качестве ссылки). По существу, активность бодрствования состоит из относительно низкоамплитудной ЭЭГ активности с от
- 25 007781 носительно низкой интенсивностью в низкочастотных диапазонах от 0,5 до 6 Гц, сопровождаемой от умеренного до высокого уровня ЭМГ активностью. В конкретном состоянии бодрствования (тетабодрствование) интенсивность ЭЭГ может быть соответственно сфокусирована в диапазоне 6-9 Гц (тета), но всегда присутствует значительная ЭМГ активность. ΝΚΕΜ сон характеризуется относительно высокоамплитудной активностью ЭЭГ с относительно более высокой интенсивностью в низкочастотных диапазонах от 0,5 до 6 Гц, сопровождаемой незначительной или нулевой ЭМГ активностью. КЕМ сон характеризуется умеренной и постоянной амплитудой ЭЭГ, сфокусированной в области тета (диапазон 6-9 Гц), аналогичной тета бодрствования, но без ЭМГ активности.
Введение лекарственного средства и планирование эксперимента.
Соединения оценивали на группах из 4 или 8 крыс, которых испытывали в 2 этапа с промежутком по меньшей мере 2 дня. Для начальных исследований использовали перекрестный план так, чтобы крысы получали либо носитель, либо испытываемое соединение в течение каждого этапа. Животных распределяли псевдорандомизированным образом, чтобы они не получали одно и то же лекарственное средство дважды. Соединение П-23 суспендировали в стерильном 0,25% растворе метилцеллюлозы (рН=6,2; Ир)о11п Со., Ка1атахоо. МЦ, доза составляла 30 мг/мл. Испытание проводили на 8 крысах, которых испытывали в 2 этапа с промежутком 5 дней (в общем, 7 крыс получали соединение П-23, а 6 - метилцеллюлозный носитель). Дозирование осуществляли в полдень, пока крысы преимущественно спали. Каждую крысу вынимали из ее контейнера, инъецировали внутрибрюшинно при дозе 3,33 мл/кг и возвращали обратно. Дозирование занимало примерно 8 мин.
Анализ данных и статистика.
Основным регистрируемым показателем были минуты бодрствования в час. Основной показатель для определения активности в этих экспериментах включал общее интегрированное время бодрствования для первых 3 ч после введения дозы в сравнении с группой, получавшей носитель. Так, у группы, получавшей носитель, типично в среднем время бодрствования составляло 20% в течение периода наблюдения или всего 0,2-180=36 мин. Для показателей времени бодрствования у животных, получавших лекарственное средство и носитель, применяли непарный 2-1айей !-критерий (81а1\ае\\· 5.0, 8А8 ШййЫе, Шс., Сагу, ΝΟ), и соединения с р<0,05 определяли как существенно стимулирующие бодрствование. Активность бодрствования также оценивали в течение последующих получасовых периодов сразу после введения доз, и индивидуальные !-критерии применяли к каждой временной точке для определения длительности существенного действия по стимулированию бодрствования.
Результаты.
Фиг. 2 показывает степень бодрствования у крыс, обработанных в полдень либо 100 мг/кг (в/б) соединения П-23 (заштрихованные треугольники), либо метилцеллюлозным носителем (незаштрихованные круги). Каждая точка представляет средний процент времени бодрствования для следующего получаса. Процедура введения доз обеспечивала временный (~20 мин) период повышенной бодрости в обеих обработанных группах по сравнению с преддозовой базовой линией активности. Соединение П-23 обеспечивало значительно больший период бодрствования, чем у обработанных носителем животных (р<0,05).
Ссылки.
Следующие ссылки в той мере, в которой они обеспечивают раскрытие методик или других подробностей в дополнение к тем, которые раскрываются в данной заявке, специально включены в данную заявку во всей их полноте в качестве ссылок.
Тоиге!, е! а1., №иго8с1еисе Ьейегк, 189:43-46, 1995.
Vаи 6е1йег, Κ.Ν. е! а1., 81еер 14:48-55, 1991.
Ейдаг, Ό.Μ., I. Рйагтасо1. Ехр. Тйег. 282:420-429, 1997.
Ейдаг аий 8е1йе1, I. Рйагтасо1. Ехр. Тйег., 283:757-69, 1997.
Негиаи! е! а1., Р8усйорйагтасо1оду, 103:28-32, 1991.
Ьт е! а1., Вгаш Кекеагсй, 591:319-326, 1992.
Орр аий Кгиедег, Атепсаи 1оита1 οί Рйу81о1оду 266:К688-95, 1994.
Раискеп е! а1., 81еер, 19(8):626-631, 1996.
8е1йе1, А.Е., е! а1., I. Рйагтасо1. Ехр. Тйег. 275:263-273, 1995.
8йе1!ои е! а1., 81еер 18(10):817-826, 1995.
АекЬ, Ό.Κ., е! а1., РЬувю1 Вейау. 35:533-538, 1985.
Хотя настоящее изобретение было описано достаточно подробно, специалистам должно быть понятно, что возможны различные изменения и модификации вариантов и предпочтительных вариантов воплощения настоящего изобретения, и что такие изменения и модификации могут быть осуществлены без отступления от сути настоящего изобретения. Предполагается, что прилагаемая формула изобретения охватывает все эквивалентные варианты, не выходящие за рамки данного изобретения.

Claims (18)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (VI)
    - 26 007781 где Аг1 и Аг2, каждый независимо, выбраны из фенила и тиенила;
    где каждый из Аг1 или Аг2 может быть независимо необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из Н, Е, С1, Вг, I, -ОН, -ОК7 или С1-С8алкила;
    О представляет собой С1-С3алкилен;
    К2А представляет собой Н,
    В4А представляет собой Н или С1-С8алкил,
    К7 представляет собой С1-С8алкил, и его стереоизомерные формы, смеси стереоизомерных форм или фармацевтически приемлемые формы солей и сложных эфиров.
  2. 2. Соединение по п.1, где Аг1 и Аг2, каждый независимо, представляют собой незамещенный фенил или тиенил.
  3. 3. Соединение по п.2, где Аг1 и Аг2 каждый представляют собой фенил.
  4. 4. Соединение по п.1, где О представляет собой С1 или С2алкилен.
  5. 5. Соединение по п.1, где В4А представляет собой Н, незамещенный С1-С6алкил или С1-С6алкил, замещенный ОК, где К представляет собой Н или С1-С6алкил.
  6. 6. Соединение по п.1, выбранное в соответствии с табл. 2 А.
    Таблица 2 А
    О (VI)
    ΝΟ. АГ! Аг2 В-2А 0 Ща νΐ-1 фенил фенил н сн2 н νΐ-2 фенил фенил н сн2 СНз νι-з фенил фенил н сн2 (СН2) 2ОМе νΐ-4 фенил фенил н сн2 (СН2)2ОН νΐ-5 фенил фенил н сн2 (5)- СН(СН3)СН2ОН νΐ-6 4-фторфенил 4-фторфенил н сн2 СНз νΐ-7 3-тиенил 3-тиенил н сн2 н νΐ-8 3-тиенил фенил н сн2 н νΐ-9 фенил фенил н (СН2)2 н
  7. 7. Соединение формулы (VIII) каждое из колец А и В вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, независимо выбрано из бензо или тиенила;
    9 представляет собой С1-С3алкилен;
    - 27 007781
    К2А представляет собой Н;
    К4А представляет собой Н, С1-С8алкил, фенил, -ОН или ОК7;
    К7 представляет собой С1-С8алкил;
    и его стереоизомерные формы, смеси стереоизомерных форм или фармацевтически приемлемые формы солей и сложных эфиров.
  8. 8. Соединение по п.7, где кольца А и В представляют собой бензо.
  9. 9. Соединение по п.7, где 9 представляет собой С1- или С2алкилен.
  10. 10. Соединение по п.7, где А и В представляют собой бензо; X представляет собой связь; К2А представляет собой Н; р представляет собой С1- или С2алкилен; К4А представляет собой Н, ОК7, фенил или С1-С6алкил, необязательно замещенный ОК, где К представляет собой Н или С1-С6алкил.
  11. 11. Соединение по п.7, выбранное в соответствии с табл. 2В.
    Таблица 2В (VIII)
    Νο. Α В X 0 В4А νιιι-ι Бензо Бензо связь н СН2 Н νΐΙΙ-2 Бензо Бензо связь н сн2 Ме νιιι-з Бензо Бензо связь н СН2 (СН2)2ОМе νΐΙΙ-4 Бензо Бензо связь н СН2 (СН2) 2ОН νΐΙΙ-5 Бензо Бензо связь н СН2 СН(СН3)СН2ОН νιιι-6 Бензо Бензо связь н СН2 ОН νΐΙΙ-7 Бензо Бензо связь н СН2 СН2-(4-метоксифенил) νΐΙΙ-8 Бензо Бензо связь н сн2 РЬ νΐΙΙ-9 Бензо Бензо связь н (СН2)2 Н
  12. 12. Соединение по п.7, где X представляет собой связь.
  13. 13. Соединение формулы (ΥΙΙ-1)
  14. 14. Применение соединения по любому из пп.1, 7 или 13 для получения лекарственного средства для лечения сонливости, усталости, болезни Паркинсона, церебральной ишемии, удара, апноэ по время сна, расстройств питания, расстройства дефицита внимания с гиперактивностью, нарушений познавательной способности или слабости; а также для стимуляции бодрствования, стимуляции аппетита или стимуляции прибавки в весе.
  15. 15. Применение по п.14, в котором лекарственное средство вводят для лечения депрессии, шизофрении или синдрома хронической усталости.
  16. 16. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по пп.1, 7 или 13 в смеси с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами для применения в лечении сонливости, усталости, болезни Паркинсона, церебральной ишемии, удара, апноэ во время сна, расстройств питания, расстройства дефицита внимания с гиперактивностью, нарушений познавательной способности или слабости; а также для стимуляции бодрствования, стимуляции аппетита или стимуляции прибавки в весе.
  17. 17. Способ лечения заболеваний или расстройств у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1, 7 или 13, где указанное соединение вводят для лечения сонливости, усталости, болезни Паркинсона, церебральной ишемии, удара, апноэ во время сна, расстройств питания, расстройства дефицита внимания с гиперактивностью, нарушений познавательной способности или слабости; а также для
    - 28 007781 стимуляции бодрствования, стимуляции аппетита или стимуляции прибавки в весе.
  18. 18. Способ по п.17, где соединение вводят для лечения депрессии, шизофрении и синдрома хронической усталости.
    Бодрствование у крыс, обработанных соединением Б9
EA200400586A 2001-10-26 2002-10-25 Замещённые тиоацетамиды EA007781B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/014,645 US6670358B2 (en) 2000-05-16 2001-10-26 Substituted thioacetamides
PCT/US2002/034188 WO2003037853A1 (en) 2001-10-26 2002-10-25 Substituted thioacetamides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200400586A1 EA200400586A1 (ru) 2004-10-28
EA007781B1 true EA007781B1 (ru) 2007-02-27

Family

ID=21766773

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200400586A EA007781B1 (ru) 2001-10-26 2002-10-25 Замещённые тиоацетамиды

Country Status (22)

Country Link
US (4) US6670358B2 (ru)
EP (1) EP1438288B1 (ru)
JP (1) JP4351533B2 (ru)
KR (1) KR100965640B1 (ru)
CN (1) CN1575279A (ru)
AR (1) AR037019A1 (ru)
AT (1) ATE430129T1 (ru)
AU (1) AU2002349923B2 (ru)
BR (1) BR0213540A (ru)
CA (1) CA2462206A1 (ru)
DE (1) DE60232166D1 (ru)
EA (1) EA007781B1 (ru)
ES (1) ES2324024T3 (ru)
HU (1) HUP0500831A3 (ru)
IL (2) IL161015A0 (ru)
MX (1) MXPA04003796A (ru)
NO (1) NO329584B1 (ru)
NZ (1) NZ532386A (ru)
PL (1) PL373900A1 (ru)
UA (1) UA77706C2 (ru)
WO (1) WO2003037853A1 (ru)
ZA (1) ZA200403097B (ru)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6492396B2 (en) * 2000-05-16 2002-12-10 Cephalon, Inc. Substituted thioacetamides
KR100911779B1 (ko) * 2001-05-25 2009-08-12 세파론, 인코포레이티드 모다피닐을 포함하는 고형 제약 제제
US20080058424A1 (en) * 2002-05-23 2008-03-06 Cephalon, Inc. Novel pharmaceutical formulations of modafinil
US7229644B2 (en) * 2002-05-23 2007-06-12 Cephalon, Inc. Pharmaceutical formulations of modafinil
US20040116532A1 (en) * 2002-09-13 2004-06-17 Craig Heacock Pharmaceutical formulations of modafinil
IL153098A0 (en) * 2002-11-26 2003-06-24 Chemagis Ltd Pharmaceutical compositions containing modafinil
FR2849029B1 (fr) 2002-12-20 2005-03-18 Lafon Labor Procede de preparation et formes cristallines des enantiomeres optiques du modafinil.
WO2004075841A2 (en) * 2003-02-24 2004-09-10 Mallinckrodt Inc. Process for preparing benzhydrylthioacetamide
US7320986B2 (en) * 2003-03-07 2008-01-22 Abbott Labortories Fused tri and tetra-cyclic pyrazole kinase inhibitors
EP1603885A1 (en) * 2003-03-07 2005-12-14 Abbott Laboratories Fused tri and tetra-cyclic pyrazole kinase inhibitors
US7314875B2 (en) * 2004-04-13 2008-01-01 Cephalon, Inc. Tricyclic aromatic and bis-phenyl sulfinyl derivatives
US7423176B2 (en) * 2004-04-13 2008-09-09 Cephalon, Inc. Bicyclic aromatic sulfinyl derivatives
EP1589001A1 (en) * 2004-04-13 2005-10-26 Cephalon, Inc. Tricyclic aromatic and bis-phenyl sulfinyl derivatives
US7449481B2 (en) * 2004-04-13 2008-11-11 Cephalon, Inc. Thio-substituted biaryl-methanesulfinyl derivatives
EP1586560A1 (en) * 2004-04-13 2005-10-19 Cephalon, Inc. Thio-substituted arylmethanesulfinyl derivatives
EP1589016A1 (en) * 2004-04-13 2005-10-26 Cephalon France Thio-substituted tricyclic and bicyclic aromatic methanesulfinyl derivatives
US7119214B2 (en) * 2004-04-13 2006-10-10 Cephalon France Thio-substituted tricyclic and bicyclic aromatic methanesulfinyl derivatives
US7297817B2 (en) 2004-04-13 2007-11-20 Cephalon France Thio-substituted arylmethanesulfinyl derivatives
US7033861B1 (en) 2005-05-18 2006-04-25 Staktek Group L.P. Stacked module systems and method
JP2009518398A (ja) * 2005-12-09 2009-05-07 マリンクロッド・インコーポレイテッド モダフィニルおよびその類似体の製造方法
MX2009000391A (es) * 2006-07-12 2009-06-30 Elan Pharma Int Ltd Formulación de modafinilo en forma de nano-partículas.
US9267159B2 (en) 2010-12-08 2016-02-23 Codexis, Inc. Biocatalysts and methods for the synthesis of armodafinil
WO2012145112A2 (en) * 2011-04-18 2012-10-26 Immunogen, Inc. Novel maytansinoid derivatives with sulfoxide linker
US9862679B2 (en) 2013-03-08 2018-01-09 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Office Of Technology Transfer, National Institutes Of Health Potent and selective inhibitors of monoamine transporters; method of making; and use thereof
US9459194B2 (en) 2013-03-14 2016-10-04 Cardio Metrix Apparatuses, processes, and systems for measuring particle size distribution and concentration
ES2645483T3 (es) 2014-08-13 2017-12-05 Red Bull Gmbh Compuestos heterocíclicos con actividad de mejora de la memoria de trabajo
CA2989243C (en) * 2014-08-13 2023-03-14 Red Bull Gmbh Heterocyclic compounds with working memory enhancing activity
WO2019094856A1 (en) 2017-11-13 2019-05-16 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Atypical inhibitors of monoamine transporters; method of making; and use thereof
EP3553053A1 (en) 2018-04-12 2019-10-16 Red Bull GmbH (s)-enantiomeric form of a heterocyclic compound having motivation improving and/or reference memory enhancing activity
EP3792252A1 (en) 2019-09-13 2021-03-17 Red Bull GmbH Thiazole and diphenyl substituted sulfoxides for use in improving cognition functions and against addictions to substances.
EP3929184A1 (en) 2020-06-23 2021-12-29 Red Bull GmbH ((((3-halophenyl)(phenyl)methyl)sulfinyl)methyl)thiophene compounds and diastereomeric forms thereof for use in improving cognitive functions

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4177290A (en) * 1977-03-31 1979-12-04 Laboratoire L. Lafon Acetamide derivatives
WO1995001333A1 (fr) * 1993-06-30 1995-01-12 Laboratoire L. Lafon Derives d'acetamide et leur utilisation comme modificateurs du comportement de prise alimentaire
WO1995001171A1 (fr) * 1993-06-30 1995-01-12 Laboratoire L. Lafon Utilisation de derives d'acetamide pour modifier le comportement alimentaire
WO2001087930A2 (en) * 2000-05-18 2001-11-22 Bayer Aktiengesellschaft Human galanin receptor-like g protein coupled receptor

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE286742C (ru)
GB1520812A (en) * 1975-10-02 1978-08-09 Lafon Labor Benzhydrylsulphinyl derivatives
DE3100387A1 (de) 1981-01-09 1982-09-02 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Substituierte diphenylether, diese enthaltende herbizide und ihre anwendung als herbizide
FR2528041A1 (fr) 1982-06-04 1983-12-09 Lafon Labor Acides halogenobenzhydrylsulfinylacetohydroxamiques, procede de preparation et utilisation en therapeutique
FR2593809B1 (fr) * 1986-01-31 1988-07-22 Lafon Labor Benzhydrylsulfinylacetamide, procede de preparation et utilisation en therapeutique
US4964893A (en) * 1986-04-17 1990-10-23 Monsanto Company Benzhydryl compounds as herbicide antidotes
US4957537A (en) * 1987-03-24 1990-09-18 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd Method for regulating plant growth
US4980372A (en) * 1987-05-11 1990-12-25 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Benzoylaminophenoxybutanoic acid derivatives
ES2063756T3 (es) * 1987-06-04 1995-01-16 Ono Pharmaceutical Co Derivados de acido benzoilaminofenoxibutanoico.
US5204358A (en) * 1987-11-25 1993-04-20 Merck Frosst Canada, Inc. Hetaryl styryl quinolines as leukotriene inhibitors
ES2036926B1 (es) 1991-08-08 1994-01-16 Uriach & Cia Sa J "procedimiento para la obtencion de derivados de la (2-alquil-3-piridil)metilpiperazina".
US5563169A (en) * 1991-09-13 1996-10-08 Sankyo Company, Limited Tricyclic heterocyclic compound
DE4317651A1 (de) * 1993-05-27 1994-12-01 Hoechst Ag Substituierte Bernsteinsäureimide
US5605914A (en) * 1993-07-02 1997-02-25 Celgene Corporation Imides
US5463063A (en) * 1993-07-02 1995-10-31 Celgene Corporation Ring closure of N-phthaloylglutamines
US5571825A (en) * 1995-03-31 1996-11-05 Warner-Lambert Company Method of selectively inhibiting prostaglandin G/H synthase-2
US5699182A (en) 1995-05-25 1997-12-16 Xytronyx, Inc. Light fatigue resistant photochromic formulations
EP0848004B1 (en) * 1995-07-31 2003-04-02 Shionogi & Co., Ltd. Pyrrolidine derivatives having phospholipase a2 inhibitory activity
WO1997032854A1 (en) 1996-03-04 1997-09-12 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. 2-sulfinylnicotinamide derivatives, intermediate thereof, process for producing 2-sulfinylnicotinamide derivatives, and medicinal composition containing the same as active ingredient
US5760246A (en) 1996-12-17 1998-06-02 Biller; Scott A. Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
AU7723198A (en) 1997-06-04 1998-12-21 University Of Tennessee Research Corporation, The Non-steroidal radiolabeled agonist/antagonist compounds and their use in prostate cancer imaging
US6750228B1 (en) 1997-11-14 2004-06-15 Pharmacia Corporation Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
FR2771004B1 (fr) * 1997-11-19 2000-02-18 Inst Curie Utilisation de derives de benzhydryl sulfinyle pour la fabrication de medicaments ayant un effet eveillant dans des situations de troubles de la vigilance d'origine medicamenteuse
US6492396B2 (en) * 2000-05-16 2002-12-10 Cephalon, Inc. Substituted thioacetamides
KR100965201B1 (ko) 2001-06-12 2010-06-24 웰스테트 테라퓨틱스 코포레이션 대사 질환의 치료용 화합물
US7119214B2 (en) 2004-04-13 2006-10-10 Cephalon France Thio-substituted tricyclic and bicyclic aromatic methanesulfinyl derivatives

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4177290A (en) * 1977-03-31 1979-12-04 Laboratoire L. Lafon Acetamide derivatives
WO1995001333A1 (fr) * 1993-06-30 1995-01-12 Laboratoire L. Lafon Derives d'acetamide et leur utilisation comme modificateurs du comportement de prise alimentaire
WO1995001171A1 (fr) * 1993-06-30 1995-01-12 Laboratoire L. Lafon Utilisation de derives d'acetamide pour modifier le comportement alimentaire
WO2001087930A2 (en) * 2000-05-18 2001-11-22 Bayer Aktiengesellschaft Human galanin receptor-like g protein coupled receptor

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DOSTERT, P. ET AL.: "Composés tricycliques portant une chaîne alkylaminoalkylthio. Synthèse et activité pharmacologique" EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 9, no. 3, May 1974 (1974-05), pages 259-262, XP002188296 Editions Scientifiques Elsevier, Paris, FR ISSN: 0223-5234 , table II *
SAENZ, R.V. ET AL.: "New compounds: amides derived from '(10,11-dihydro-5H-dibenzo' a, d!cyclohepten-5-yl)thio!acetic acid". JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, vol. 61, no. 6, June 1972 (1972-06), pages 978-980, XP002188295, American Pharmaceutical Association, Washington, DC, US ISSN: 0022-3549, compounds V-VII and intermediate between compounds IV and VII *
TERAUCHI, H. ET AL.: "Nicotinamide derivatives as a new class of gastric H+/K+-ATPase inhibitors. 1. Synthesis and structure-activity relationships of N-substituted 2-(bezhydryl- and benzylsulphinyl)nicotinamides". JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 40, no. 3, 31 January 1997 (1997-01-31), pages 313-321, XP002143884, American Chemical Society, Washington, DC, US ISSN: 0022-2623, cited in the application, tables 3, 4 *

Also Published As

Publication number Publication date
IL161015A0 (en) 2004-08-31
IL161015A (en) 2010-05-31
NO20041689L (no) 2004-04-23
US20020183334A1 (en) 2002-12-05
DE60232166D1 (de) 2009-06-10
NO329584B1 (no) 2010-11-15
CA2462206A1 (en) 2003-05-08
US20080027228A1 (en) 2008-01-31
KR20040058238A (ko) 2004-07-03
ATE430129T1 (de) 2009-05-15
UA77706C2 (en) 2007-01-15
EA200400586A1 (ru) 2004-10-28
WO2003037853A1 (en) 2003-05-08
HUP0500831A3 (en) 2011-08-29
AR037019A1 (es) 2004-10-20
US7268132B2 (en) 2007-09-11
JP2005507938A (ja) 2005-03-24
US20050192313A1 (en) 2005-09-01
MXPA04003796A (es) 2004-07-30
US20040116445A1 (en) 2004-06-17
CN1575279A (zh) 2005-02-02
EP1438288A1 (en) 2004-07-21
ES2324024T3 (es) 2009-07-29
HK1065784A1 (en) 2005-03-04
BR0213540A (pt) 2004-10-19
KR100965640B1 (ko) 2010-06-23
US6670358B2 (en) 2003-12-30
JP4351533B2 (ja) 2009-10-28
EP1438288B1 (en) 2009-04-29
US6919367B2 (en) 2005-07-19
HUP0500831A2 (hu) 2005-12-28
NZ532386A (en) 2007-12-21
PL373900A1 (en) 2005-09-19
AU2002349923B2 (en) 2008-09-11
ZA200403097B (en) 2005-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA007781B1 (ru) Замещённые тиоацетамиды
SU1528317A3 (ru) Способ получени 3-(4-замещенный фенил)-5-ациламидометилоксазолидинонов-2
JP4925549B2 (ja) ９−置換ミノサイクリン化合物
KR100352316B1 (ko) 메탈로프로테아제억제제로서사용되는술포닐아미노치환히드록삼산유도체
EA006135B1 (ru) Замещенные тиоацетамиды
EA006170B1 (ru) Замещенные соединения тетрациклина (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения чувствительного к тетрациклину состояния субъекта
JP2003528079A (ja) 複素環式側鎖含有メタロプロテアーゼ阻害剤
KR20000035917A (ko) 1,4-헤테로고리성 메탈로프로테아제 저해제
KR20110097942A (ko) 아실옥시알킬 카르바메이트 프로드러그, 합성 및 사용 방법
AU2002349923A1 (en) Substituted thioacetamides
EP0869122A1 (en) Quinolinic sulfide derivatives acting as NMDA receptor antagonists and process for preparation thereof
US20030176496A1 (en) N-substituted Dithiocarbamates for the Treatment of Biological Disorders
CS242881B2 (en) Method of 1,4-dihydropyridine&#39;s new derivatives production
JP2003528093A (ja) 炭素環式側鎖を含有するｎ−置換型メタロプロテアーゼ阻害剤
JP2003528082A (ja) ニフッ化酪酸メタロプロテアーゼ阻害物質
JP2003534308A (ja) 新規ｍｍｐ−２／ｍｍｐ−９阻害剤
SK5082002A3 (en) Beta disubstituted metalloprotease inhibitors
US20250026781A1 (en) Prodrugs of Neurosteroid Analogs and Uses Thereof
JP5116464B2 (ja) 二環式芳香族スルフィニル誘導体
JP4258167B2 (ja) ベンジリデン誘導体
JP4001317B2 (ja) 新規ウレタン、それらのチオ類似体及びジチオ類似体、これらの塩、これらの化合物を含む医薬組成物並びにそれらの使用及びそれらの調製方法
JP2003528078A (ja) 炭素環式側鎖を含有するメタロプロテアーゼ阻害剤
RU2079492C1 (ru) Производное 1,8-акридиндиона, фармацевтическая композиция для релаксации мочевого пузыря, вещество, релаксирующее мочевой пузырь, способы получения (варианты)
HK1065784B (en) Substituted thioacetamides
UA74577C2 (en) Substituted thioacetamides, a pharmaceutical composition and a method for the treatment of diseases

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU