EA018227B1 - Способ получения дабигатрана и его промежуточные соединения - Google Patents
Способ получения дабигатрана и его промежуточные соединения Download PDFInfo
- Publication number
- EA018227B1 EA018227B1 EA201100517A EA201100517A EA018227B1 EA 018227 B1 EA018227 B1 EA 018227B1 EA 201100517 A EA201100517 A EA 201100517A EA 201100517 A EA201100517 A EA 201100517A EA 018227 B1 EA018227 B1 EA 018227B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- formula
- ethanol
- dabigatran
- mixture
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 32
- YBSJFWOBGCMAKL-UHFFFAOYSA-N dabigatran Chemical compound N=1C2=CC(C(=O)N(CCC(O)=O)C=3N=CC=CC=3)=CC=C2N(C)C=1CNC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 YBSJFWOBGCMAKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 17
- 229960003850 dabigatran Drugs 0.000 title claims abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 38
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 5
- KIWBRXCOTCXSSZ-UHFFFAOYSA-N hexyl carbonochloridate Chemical compound CCCCCCOC(Cl)=O KIWBRXCOTCXSSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 claims description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 2
- 241001585714 Nola Species 0.000 claims 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 13
- FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F Chemical compound NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 11
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical class OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- -1 cyclic tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
Abstract
Промежуточные соединения для получения дабигатрана формул VII-2HCl и VII-HCl, способы их получения и способ получения дабигатрана формулы VIII с применением этих промежуточных соединений
Description
Получение дабигатрана было впервые описано в документе АО 98/37075, однако этот способ имеет много технологических проблем, например, очень сложные процедуры очистки, проблемы с низким уровнем чистоты промежуточных соединений и малым выходом и низким уровнем чистоты конечного продукта.
Одно из улучшенных промежуточных соединений при получении дабигатрана представляет собой соединение формулы VI
Соединение формулы VI получают с помощью реакции соединения IV с реагентом V, как показано на схеме 1.
Способом, описанным в АО 9837075, получают соединение VI в форме его основания или ацетата. Оба этих продукта нуждаются в хроматографической очистке, что очень затруднительно осуществить в промышленных масштабах. Эта очистка значительно удорожает способ и имеет отрицательное влияние на выход.
На следующей стадии проводят кислотный гидролиз нитрильной функции соединения VI и реакцию с карбонатом аммония для получения соединения формулы VII. Реакция показана на схеме 2.
Способом по АО 9837075 получают соединение VII в форме моногидрохлорида.
Воспроизводя способ по АО 9837075, авторы изобретения обнаружили в соответствии с АО 9837075, что соединение VII, полученное этим способом, требует дополнительной хроматографической очистки, и это была маслянистая субстанция с относительно высоким содержанием примесей. Мы не нашли растворитель, который бы обеспечил очистку этой субстанции кристаллизацией.
Последнюю стадию составляет реакция промежуточного соединения VII с гексилхлорформиатом, в результате которой получают дабигатран, и его превращение в фармацевтически приемлемую соль (в случае вышеуказанной заявки на патент - метансульфонат).
Однако способ по АО 9837075 не дает возможности получать дабигатран высокой чистоты, что требуется в случае фармацевтического вещества, и с выходом, приемлемым в промышленных масштабах.
Основная причина состоит в низком уровне чистоты промежуточных соединений, которые, более
- 1 018227 того, получают в форме, требующей сложной очистки с применением хроматографических методов.
Описание изобретения
Данное изобретение описывает получение и применение новых, еще не описанных улучшенных промежуточных соединений дабигатрана:
моногидрохлорида соединения VII в форме сольвата с этанолом формулы У11-НС1
и новый способ получения дабигатрана, основанный на этих промежуточных соединениях.
Выделение любого из двух промежуточных соединений существенно увеличит очищающую способность кристаллизации в сравнении с кристаллизацией описанного выше гидрохлорида.
Способом по νθ 98/37075 получают соединение VII с содержанием 85-90%. Превращение этого соединения в УП-НС1 и его кристаллизация повышают его содержание до 93-95%. Получение соединения УП-2НС1 приводит к дальнейшему повышению содержания, а именно, до 96-98%.
Получение вышеупомянутых солей позволяет избежать хроматографической очистки соединения VII, которое описано в νθ 9837075 и необходимо для получения соединения VII высокого качества.
Получение соединения формулы VII
проводят путем кислотного гидролиза нитрильной функции соединения VI с последующей реакцией с карбонатом аммония (см. схему 2).
С применением исходного соединения VI в форме оксалата данным способом получают моногидрохлорид соединения VII в форме сольвата с этанолом формулы УП-НС1
У11-НС1
Этот способ имеет значительный очищающий эффект, который ведет к получению промежуточного соединения формулы УП-НС1 высокой чистоты (88-90%) и с более высоким выходом (85-90%).
Соединение УП-НС1 может быть дополнительно очищено кристаллизацией в отличие от VII, получаемого по νθ 98/37075, которое может быть очищено только с применением хроматографических методов. Таким способом чистота соединения УП-НС1 может быть увеличена до содержания 90-95%.
Еще больший очищающий эффект был достигнут получением соединения VII формулы УП-2НС1.
- 2 018227
νΐΙ-2ΗΟΙ
Раствор сухого хлорида водорода в растворителе, выбранном, например, из группы простых эфиров, сложных эфиров, кетонов или спиртов добавляется по каплям к раствору соединения УП-НС1 при перемешивании. Оказывается, что спирты являются самыми подходящими растворителями. Это соединение также может быть очищено кристаллизацией. Таким способом получают продукт очень высокой чистоты (96-98%).
Получение соединения VII в форме вышеупомянутых солей обеспечивает их очистку кристаллизацией в отличие от соединения VII, получаемого с применением способа по документу \УО 98/37075, где необходимо очищать соединение VII с применением хроматографических методов. Следовательно, это означает очень значительное упрощение и увеличение эффективности всего процесса получения, поскольку хроматографическая очистка представляет серьезную технологическую и экономическую проблему при промышленном применении.
Кроме того, способом по данному изобретению получают промежуточные соединения дабигатрана, а именно УН-НО и УЛ-2НС1, очень высокой чистоты, необходимой для получения высококачественного фармацевтического соединения.
Последней стадией является реакция промежуточного УН-НС1 или УН-2НС1 с гексилхлорформиатом с получением дабигатрана и его превращение в фармацевтически приемлемую соль.
Реакцию проводят в инертном растворителе, выбранном из ароматических углеводородов, нитрилов и кетонов в присутствии подходящего основания, органического или неорганического (третичные амины, циклические третичные амины, гидроокиси, карбонаты).
Предпочтительное осуществление всего способа по данному изобретению показано на схеме 3.
Изобретение также раскрывает удобный способ получения новых промежуточных соединений. Очищающая способность описанного сольвата или дигидрохлорида может быть успешно объединена с таковой способностью солей их предшественников. Способ обеспечивает получение дабигатрана высокой чистоты и с приемлемым для промышленности выходом. Изменение методов очистки, обеспеченное использованием этих солей, например, замена хроматографической очистки кристаллизацией, приводит к значительному удешевлению способа в целом.
Доказано, что соль щавелевой кислоты формулы VI особенно удобна для этих целей.
VI-оксалат
Это исходное соединение может быть получено способом, который показан на схеме 4. Соединение IV реагирует с соединением V с применением щавелевой кислоты.
- 3 018227
Схема 4
IV V νΐ-оксалат
Соединение VI получают способом по \УО 98/37075 в форме ацетата. Оба эти соединения требуют хроматографической очистки, что очень трудно реализовать в промышленном масштабе.
По способу, раскрытому по данному изобретению, соединение VI получают в форме соли щавелевой кислоты. Эта соль просто повторно очищается дальнейшей кристаллизацией, и по этому способу промежуточное соединение VI получают с высоким уровнем чистоты и с выходом, приемлемым для промышленного производства, приблизительно 60-80%.
Эта кристаллизация может быть осуществлена из полярного протонсодержащего органического растворителя, предпочтительно из низших спиртов С1 -С5, например из этилового спирта.
Способ по данному изобретению обеспечивает получение высококачественного продукта с низким содержанием примесей (содержание продукта: 98%) и с высоким выходом (65-70%).
Получение промежуточных соединений VI и VII в форме следующих солей νΐ-оксалат, УП-НС1 и νΐΙ-2ΗΟ1 значительно упростит процедуры очистки при получении дабигатрана. Хроматографическая очистка по \¥О 98/37075 не может быть применена в промышленных масштабах. Замена хроматографической очистки кристаллизацией обеспечивает значительное технологическое упрощение и удешевляет весь способ производства.
Изобретение далее проиллюстрировано на следующих примерах.
Пример 1. Получение ЩПНСГ г соединения Щ-оксалат добавляют к этанолу с хлоридом водорода. Смесь перемешивают при комнатной температуре 14 ч. Затем этанол с хлоридом водорода выпаривают и осадок от выпаривания растворяют в 1000 мл этанола. 110 г карбоната аммония добавляют в этот раствор и всю смесь перемешивают при комнатной температуре 26 ч. По истечении этого периода нерастворенную фракцию удаляют отсасыванием жидкости и фильтрат концентрируют. Полученное соединение растворяют в 560 мл смеси 2:1 этилацетата и этанола при комнатной температуре. После 30 мин получают белый осадок, который охлаждают в холодильнике и отсасывают и сушат при 50°С.
Выход: 28,5 г (81%), содержание согласно ВЭЖХ: 89%. Согласно ЯМР соединение является сольватом с этанолом в пропорции 3:1 (ЩЕНСЦ δ 1Н ЯМР (ДМСО-б6, 30°С, 250 МГц) [м.д.]:
1,16 (I, 3Н), 1,10 (I, 1Н), 2,78 (I, 2Н), 3,83 (8, 3Н), 3,49 (д, 0.66Н), 4,02 (д, 2Н), 4,28 (I, 2Н) 4,7 (б, 2Н), 6,9 (т,1Н), 6,9 (б, 2Н), 7,18(т, 1Н), 7,19 (бб, 1Н), 7,45 (б, 1Н), 7,53 (б, 1Н), 7,56 (т, 1Н), 7,60 (т, 1Н), 7,76 (б, 2Н), 8,43 (бб, 1Н), 8,86 (Ьз, 2Н), 9,02, (Ьз, 2Н).
δ 13С ЯМР: (ДМСО-б6, 30°С, 62,90 МГц) [м.д.]:
14,02 (СН3), 30,07 (СН3), 33,11 (СН2), 39,93 (СН2), 44,42 (СН2), 60,07 (СН2), 109,58, 111,77, 119,55,
121.33, 122,14, 122,87, 129,71, 137,96, 148,74 (все СН), 113,27, 129,45, 137,29, 140,83, 153,13, 153,48, 156,04, 164,52, 170,39, 171,09 (все С-ф.
Пример 2. Получение ЩИНСГ
9,7 г соединения ЩГНС1-Е1ОН растворяют в смеси этанола с этилацетатом. Раствор хлорида водорода в этаноле, содержащий эквимолярное количество кислоты, добавляется в этот раствор по каплям. После отделения осадка суспензию охлаждают, и продукт отсасывают и высушивают.
Выход: 9,1 г (87,8%); содержание согласно ВЭЖХ: 96,2%.
δ '11 ЯМР (ДМСО-б6, 30°С, 250 МГц) [м.д.]:
1,16 (I, 3Н); 2,56 (I, 2Н); 4,03 (т, 5Н); 4,26 (I, 2Н); 5,04 (Ьз, 2Н); 6,99 (б, 2Н); 7,13(б, 1Н); 7,21 (бб, 1Н); 7,41 (бб, 1Н); 7,68 (т, 1Н), 7,71 (б, 1Н), 7,82 (б, 2Н), 7,84 (б, 1Н), 8,41 (бб, 1Н), 8,99 (Ьз, 2Н), 9,17, (Ьз, 2Н).
δ 13С ЯМР: (ДМСО-б6, 30°С, 62,90 МГц) [м.д.]:
14,03 (СН3), 31,51 (СН3), 32,91 (СН2), 39,59 (СН2), 44,56 (СН2), 60,11 (СН2), 112,12, 112,25, 115,20, 121,94, 122,12, 125,35, 129,80, 138,48, 148,87 (все СН), 114,59, 130,73, 133,43, 134,24, 152,42, 153,69,
155.33, 164,50 , 168,96 , 171,00 (все С-ф.
Пример 3. Получение мезилата дабигатрана.
К 9,1 г соединения ЩЕ2НС1 (0,016 моль) добавляют 270 мл хлороформа и 9 мл (0,064 моль) триэтиламина. Затем раствор 3,1 мл (0,018 моль) гексилхлорформиата в хлороформе добавляют по каплям при комнатной температуре. После 1 ч реакционную смесь встряхивают с солевым раствором и отделяют органический слой, который высушивают с сульфатом натрия и концентрируют. Полученный после выпаривания осадок кристаллизуют из этилацетата.
- 4 018227
Выход: 8,6 г (86%).
Это соединение растворяют в ацетоне и добавляют по каплям эквимолярное количество метансульфоновой кислоты. Отделенный осадок отсасывают и высушивают при комнатной температуре.
Выход: 75%; содержание согласно ВЭЖХ: 99,5%.
Пример 4. Получение мезилата дабигатрана.
г соединения УП-НС1 (0,017 моль) растворяют в 300 мл хлороформа. 6 мл триэтиламина добавляют к этому раствору и затем раствор 3,4 мл (0,02 моль) гексилхлороформиата в хлороформе добавляют по каплям. После 1 ч реакционную смесь встряхивают с солевым раствором, органический слой отделяют и его высушивают с сульфатом натрия и концентрируют. Полученный после выпаривания осадок кристаллизуют из этилацетата.
Выход: 9,6 г (90%).
Это соединение растворяют в ацетоне и добавляют по каплям метансульфоновую кислоту в эквимолярном количестве. Отделенный после выпаривания осадок отсасывают и высушивают при комнатной температуре.
Выход: 73%; содержание согласно ВЭЖХ: 99,5%.
Claims (9)
1. Способ получения дабигатрама, отличающийся тем, что осуществляют реакцию соединения формулы УП-2НС1 или формулы УП-НС1 с гексилхлорформиатом в присутствии неорганического или органического основания в инертном растворителе, выбранном из простого эфира, кетона, хлорированного углеводорода или ацетонитрила, и полученный дабигатран необязательно превращают в фармацевтически приемлемую соль.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что реакцию осуществляют в хлорированном углеводороде в присутствии третичного амина в качестве основания.
3. Соединение формулы УП-2НС1
4. Соединение формулы УП-НС1
5. Способ получения соединения формулы УП-НС1, отличающийся тем, что осуществляют реакцию соединения формулы У1-оксалат
- 5 018227 νί-оксалат в две стадии: сначала в растворе хлорида водорода в этаноле, а затем в смеси карбоната аммония с этанолом, после фильтрования и выпаривания растворителей выделяют соединение, которое затем перекри сталлизуют из этанола или из его смеси с другим органическим растворителем.
6. Способ по п.5, отличающийся тем, что выделенное вещество дополнительно перемешивают в смеси этанола и органического растворителя, выбранного из группы сложных эфиров С]-С6 органиче ских кислот.
7. Способ по п.5 или 6, отличающийся тем, что выделенное соединение перемешивают в смеси эта нола и этилацетата.
8. Способ по любому из пп.5-7, отличающийся тем, что перемешивание проводят при температуре от 0 до 60°С.
9. Способ получения соединения формулы УП-2НС1, которое служит промежуточным соединением для получения дабигатрана, отличающийся тем, что соединение формулы УП-НС1 или формулы VII превращают в дигидрохлорид формулы У11-2НС1 путем растворения хлорида водорода в инертном растворителе, выбранном из С3-С6 простых эфиров, кетонов, сложных эфиров или С1-С5 спиртов.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20080669A CZ2008669A3 (cs) | 2008-10-24 | 2008-10-24 | Zpusob prípravy dabigatranu a jeho meziprodukty |
| PCT/CZ2009/000127 WO2010045900A1 (en) | 2008-10-24 | 2009-10-26 | A method for the preparation of dabigatran and its intermediates |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201100517A1 EA201100517A1 (ru) | 2011-10-31 |
| EA018227B1 true EA018227B1 (ru) | 2013-06-28 |
Family
ID=41557568
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201100517A EA018227B1 (ru) | 2008-10-24 | 2009-10-26 | Способ получения дабигатрана и его промежуточные соединения |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8394962B2 (ru) |
| EP (1) | EP2346850B1 (ru) |
| CZ (1) | CZ2008669A3 (ru) |
| EA (1) | EA018227B1 (ru) |
| ES (1) | ES2393692T3 (ru) |
| SI (1) | SI2346850T1 (ru) |
| UA (1) | UA104438C2 (ru) |
| WO (1) | WO2010045900A1 (ru) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012004396A2 (en) | 2010-07-09 | 2012-01-12 | Esteve Química, S.A. | Process of preparing a thrombin specific inhibitor |
| WO2012077136A2 (en) * | 2010-12-06 | 2012-06-14 | Msn Laboratories Limited | Process for the preparation of benzimidazole derivatives and its salts |
| EP2522662A1 (en) * | 2011-05-11 | 2012-11-14 | Medichem, S.A. | Dabigatran etexilate and related substances, processes and compositions, and use of the substances as reference standards and markers |
| HUP1100244A2 (hu) | 2011-05-11 | 2012-11-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag | Gyógyszeripari intermedierek és eljárás elõállításukra |
| WO2013024394A1 (en) * | 2011-08-12 | 2013-02-21 | Alembic Pharmaceuticals Limited | Novel reference markers of dabigatran etexilate |
| WO2013024384A1 (en) * | 2011-08-12 | 2013-02-21 | Alembic Pharmaceuticals Limited | Improved process for preparation of dabigatran etexilate and its novel intermediate |
| CN102633713B (zh) * | 2012-03-22 | 2013-12-11 | 南京工业大学 | 达比加群酯中间体及其制备方法、以及制备达比加群酯的方法 |
| EP2834224B1 (en) | 2012-04-02 | 2018-06-06 | MSN Laboratories Limited | Process for the preparation of benzimidazole derivatives and salts thereof |
| CN103420983B (zh) * | 2012-05-24 | 2015-07-08 | 天津药物研究院 | 达比加群酯衍生物及其制备方法和用途 |
| CN102911160B (zh) * | 2012-06-29 | 2014-10-22 | 上海奥博生物医药技术有限公司 | 一种制备和纯化达比加群酯中间体的方法 |
| EP2872499A1 (en) | 2012-07-16 | 2015-05-20 | Interquim, S.A. | Process for the preparation of intermediates for the synthesis of dabigatran etexilate, and crystalline forms of said intermediates |
| WO2014041559A2 (en) * | 2012-08-27 | 2014-03-20 | Glenmark Pharmaceuticals Limited; Glenmark Generics Limited | Process for the preparation of dabigatran etexilate and intermediates thereof |
| EP2835370A1 (en) | 2013-08-08 | 2015-02-11 | Medichem, S.A. | New crystals of dabigatran etexilate mesylate |
| IN2014MU00675A (ru) | 2014-02-26 | 2015-10-23 | Megafine Pharma P Ltd | |
| CN110339193B (zh) * | 2018-04-04 | 2022-04-29 | 上海汉都医药科技有限公司 | 含达比加群酯的药物组合物及其制备方法 |
| WO2022198361A1 (zh) * | 2021-03-22 | 2022-09-29 | 天津睿创康泰生物技术有限公司 | 一种达比加群酯乙酯盐酸盐新晶型及其制备方法和应用 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998037075A1 (de) * | 1997-02-18 | 1998-08-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Disubstituierte bicyclische heterocyclen, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| US6087380A (en) * | 1949-11-24 | 2000-07-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparations and the use thereof as pharmaceutical compositions |
| EP1609784A1 (de) * | 2004-06-25 | 2005-12-28 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Verfahren zur Herstellung von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen |
| DE102005061623A1 (de) * | 2005-12-21 | 2007-06-28 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen und deren Salzen |
| WO2009111997A1 (en) * | 2008-03-14 | 2009-09-17 | Zentiva, K.S. | A method for the preparation of dabigatran |
-
2008
- 2008-10-24 CZ CZ20080669A patent/CZ2008669A3/cs unknown
-
2009
- 2009-10-26 EP EP09752269A patent/EP2346850B1/en not_active Not-in-force
- 2009-10-26 SI SI200930400T patent/SI2346850T1/sl unknown
- 2009-10-26 UA UAA201106447A patent/UA104438C2/ru unknown
- 2009-10-26 WO PCT/CZ2009/000127 patent/WO2010045900A1/en not_active Ceased
- 2009-10-26 ES ES09752269T patent/ES2393692T3/es active Active
- 2009-10-26 EA EA201100517A patent/EA018227B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-10-26 US US13/124,034 patent/US8394962B2/en active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6087380A (en) * | 1949-11-24 | 2000-07-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparations and the use thereof as pharmaceutical compositions |
| WO1998037075A1 (de) * | 1997-02-18 | 1998-08-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Disubstituierte bicyclische heterocyclen, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| EP1609784A1 (de) * | 2004-06-25 | 2005-12-28 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Verfahren zur Herstellung von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen |
| DE102005061623A1 (de) * | 2005-12-21 | 2007-06-28 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen und deren Salzen |
| WO2009111997A1 (en) * | 2008-03-14 | 2009-09-17 | Zentiva, K.S. | A method for the preparation of dabigatran |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US8394962B2 (en) | 2013-03-12 |
| EP2346850B1 (en) | 2012-09-05 |
| EP2346850A1 (en) | 2011-07-27 |
| US20110224441A1 (en) | 2011-09-15 |
| ES2393692T3 (es) | 2012-12-27 |
| WO2010045900A1 (en) | 2010-04-29 |
| SI2346850T1 (sl) | 2013-01-31 |
| EA201100517A1 (ru) | 2011-10-31 |
| CZ2008669A3 (cs) | 2010-05-05 |
| UA104438C2 (ru) | 2014-02-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA018227B1 (ru) | Способ получения дабигатрана и его промежуточные соединения | |
| RU2433122C2 (ru) | Синтез ациламиноалкениленамидов, пригодных в качестве антагонистов вещества р | |
| CN110590635A (zh) | 左乙拉西坦及其中间体的制备方法 | |
| US11472770B2 (en) | Process for the preparation of enantiomerically enriched 3-aminopiperidine | |
| RU2752477C1 (ru) | Интермедиаты для оптически активных производных пиперидина и способы их получения | |
| RU2614412C2 (ru) | Непрерывный способ алкилирования циклических третичных аминов | |
| JP7339946B2 (ja) | ２－（５－メトキシイソクロマン－１－イル）－４，５－ジヒドロ－１ｈ－イミダゾールおよびその硫酸水素塩の製造方法 | |
| WO2014009964A1 (en) | Process for enantiomeric enrichment of 2 ', 6 ' - pipecoloxylidide | |
| JP5622842B2 (ja) | アルキルアミン誘導体の製造方法 | |
| JP5585822B2 (ja) | 光学活性ニペコチン酸誘導体の製造方法 | |
| KR101744046B1 (ko) | 실로도신 합성에 유용한 중간체의 제조방법 | |
| CN109988083B (zh) | 高光学纯度草酸艾司西酞普兰中间体s构型二醇的制备方法 | |
| EP1490346B1 (en) | Stereoselective alkylation of chiral 2-methyl-4-protected piperazines | |
| CN108727214B (zh) | 一种麻醉剂丁哌卡因杂质的合成方法 | |
| KR20120022421A (ko) | 신규의 로수바스타틴 엔-메틸벤질아민 염 및 그의 제조방법 | |
| CN100546969C (zh) | 拆分2-羟甲基-3-苯基丙酸光学异构体的方法 | |
| CN110835319B (zh) | 一种贝那普利中间体和贝那普利盐酸盐的合成方法 | |
| JP5704182B2 (ja) | 光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸の製造方法 | |
| CN102757414A (zh) | 艾司西酞普兰草酸盐的制备方法 | |
| RU2791469C2 (ru) | Способ получения 2-(5-метоксиизохроман-1-ил)-4,5-дигидро-1h-имидазола и его гидросульфата | |
| JP4507390B2 (ja) | １−アルキル−１−置換−３−有機スルホニルオキシアゼチジニウム塩及びその製法 | |
| KR20180018697A (ko) | 테리플루노미드의 신규한 제조 공정 | |
| CN101838282B (zh) | 一种碳青霉烯类抗生素中间体的制备方法 | |
| CN118479984A (zh) | 一种酒石酸衍生物拆分剂及其制备方法，和使用其的非奈利酮拆分方法 | |
| KR20170048878A (ko) | 시탈로프람 및 에스시탈로프람의 신규 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): KZ RU |