EA018703B1 - Соединения и композиции в качестве модуляторов активности gpr119 - Google Patents

Соединения и композиции в качестве модуляторов активности gpr119 Download PDF

Info

Publication number
EA018703B1
EA018703B1 EA201001595A EA201001595A EA018703B1 EA 018703 B1 EA018703 B1 EA 018703B1 EA 201001595 A EA201001595 A EA 201001595A EA 201001595 A EA201001595 A EA 201001595A EA 018703 B1 EA018703 B1 EA 018703B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
piperidin
methyl
methylsulfonyl
piperazin
phenoxy
Prior art date
Application number
EA201001595A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201001595A1 (ru
Inventor
Кристофер Кау
Роберт Эппле
Original Assignee
Айрм Ллк
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Айрм Ллк filed Critical Айрм Ллк
Publication of EA201001595A1 publication Critical patent/EA201001595A1/ru
Publication of EA018703B1 publication Critical patent/EA018703B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям, фармацевтическим композициям, включающим такие соединения, и к способам применения таких соединений для лечения или профилактики заболеваний или нарушений, связанных с активностью GPR119, таких как, но не ограничиваясь ими, диабет, ожирение и связанные метаболические нарушения. Формула (I) представляет собой соединение, в котором А может содержать вплоть до 2 кольцевых атомов углерода, замещенных оксогруппой; Wи Wнезависимо выбраны из CRи N; где Rвыбран из водорода и Cалкила; Yвыбран из NRи О; где Rвыбран из водорода и Cалкила; Yвыбран из СН и N; Yвыбран из СНи ОСН, или его фармацевтически приемлемые соли.

Description

Ссылки на заявки-аналоги
Данная заявка является продолжением заявки США 61/043100, поданной 07.04.2008. Полное описание данной заявки включено сюда полностью и во всех целях в качестве ссылки.
Предпосылки для создания изобретения Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к соединениям, фармацевтическим композициям, включающим такие соединения, и к способам применения таких соединений для лечения или профилактики заболеваний или нарушений, связанных с активностью ОРК119.
Уровень техники
ОРК.119 представляет собой рецептор, связанный с О-белком (ОРСК), который экспрессируется главным образом в поджелудочной железе, малом кишечнике, толстой кишке и жировой ткани. Профиль экспрессии рецептора ОРК119 человека показывает его потенциальную полезность в качестве мишени для лечения ожирения и диабета. Новые соединения настоящего изобретения модулируют активность ОРК119 и, следовательно, предполагается, что они являются полезными для лечения заболеваний или нарушений, связанных с ОРК119, таких как, но не ограничиваясь ими, диабет, ожирение и связанные с ними метаболические нарушения.
Сущность изобретения
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)
или его фармацевтически приемлемой соли, в котором
А может содержать вплоть до 2 кольцевых атомов углерода, замещенных оксогруппой;
η выбран из 0, 1 и 2;
ΐι и 12, каждый независимо, выбраны из 0 и 1;
К1 выбран из цианогруппы, -5(Ο);Η..,:. -\(1< )5(ОЫС:. -5(О);О1С:. -5(О);С(О)1< :. -5(О);С(О)О1<...: и -8(О)2ЛВ6аВ6Ь, где К6а выбран из С1-6алкила, где указанный алкил в К6а необязательно замещен 1-3 радикалами, независимо выбранными из гидроксигруппы и галогена;
каждый К2 независимо выбран из С1-6алкила, галогензамещенного С1-6алкила, гидроксизамещенного С1-6алкила;
К4 выбран из К9 и -С(О)ОК9, где К9 выбран из С1-6алкила, С6-10арила и С1-10гетероарила, где указанный арил или гетероарил в К9 необязательно замещен 1-3 радикалами, независимо выбранными из галогена, цианогруппы, С1-6алкила, С3-12циклоалкила, С3-8гетероциклоалкила, галогензамещенного С1-6алкила, гидроксизамещенного С1-6алкила, С1-6алкоксигруппы, галогензамещенной С1-6алкоксигруппы и -С(О)ОК17, -С(О)К19 и -С(О)ПК17В18, где К1- и К18 независимо выбраны из водорода и С1-6алкила или К17 и К18 вместе с атомом азота, к которому К1- и К18 присоединены, образуют С3-8гетероциклоалкил; К19 выбран из С1-6алкила и С3-8гетероциклоалкила; и указанные циклоалкильные или гетероциклоалкильные заместители в К9 необязательно далее замещены 1-3 С1-6алкильными радикалами;
каждый Кб независимо выбран из гидроксигруппы, нитрогруппы, цианогруппы, галогена, С1-6алкила, С2-6алкенила, галогензамещенного С1-6алкила, галогензамещенного С2-6алкенила, гидроксизамещенного С1-6алкила, С1-6алкоксигруппы, галогензамещенной С1-6алкоксигруппы, С6-10арила, С1-10гетероарила, С3-8гетероциклоалкила, С3-8циклоалкила и -Х3ОК20, -НВ20Х3ОК21, -С(О)ОК20, где Х3 выбран из связи, С1-4алкилена и С2-4алкенилена; К20 и К21 независимо выбраны из водорода и С1-6алкила;
Υ1 и \У2 независимо выбраны из СК10 и Ν, где К10 выбран из водорода и С1-6алкила;
Υ1 выбран из ΝΚ.11 и О, где К11 выбран из водорода и С1-6алкила;
Υ3 выбран из СН и Ν;
Υ4 выбран из СН2 и ОСН2;
где С1-10гетероарил обозначает моноциклический или конденсированный бициклический ароматический кольцевой комплекс, содержащий от 1 до 10 атомов углерода и вплоть до 4 гетероатомов в качестве кольцевых атомов, где гетероатомы независимо выбраны из Ν и О;
С3-8гетероциклоалкил обозначает насыщенный или частично ненасыщенный, моноциклический, конденсированный бициклический или мостиковый полициклический кольцевой комплекс, содержащий от 3 до 8 атомов углерода и вплоть до 4 гетероатомов в качестве кольцевых атомов, где гетероатомы независимо выбраны из Ν и О.
Во втором варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, которая содержит соединение формулы (I) в комбинации с фармацевтически приемлемым эксципиентом.
В третьем варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для лечения заболевания или состояния, в кото
- 1 018703 ром стимулирование активности 6РВ119 может предотвращать, ингибировать или облегчать патологию и/или симптоматику заболевания или состояния.
В четвертом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению фармацевтически приемлемой композиции для лечения заболевания или состояния, в котором стимулирование активности 6РВ119 может предотвращать, ингибировать или облегчать патологию и/или симптоматику заболевания или состояния.
Подробное описание изобретения
Определения.
Алкил как группа и в качестве структурного элемента других групп, например галогензамещенного алкила и алкокси, может быть линейным или разветвленным. С1-4Алкоксигруппа включает метоксигруппу, этоксигруппу и им подобные. Галогензамещенный алкил включает трифторметил, пентафторэтил и им подобные.
Арил обозначает моноциклический или конденсированный бициклический ароматический кольцевой комплекс, содержащий от 6 до 10 атомов углерода в кольце. Например, арил может представлять собой фенил или нафтил, предпочтительно фенил. Арилен обозначает двухвалентный радикал, полученный из арильной группы. Гетероарил имеет значение, определенное выше для арила, где один или несколько членов кольца являются гетероатомами. Например, гетероарил включает пиридил, индолил, индазолил, хиноксалинил, хинолинил, бензофуранил, бензопиранил, бензотиопиранил, бензо[1,3]диоксол, имидазолил, бензоимидазолил, пиримидинил, фуранил, оксазолил, изоксазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, тиенил, 1Н-пиридин-2-онил, 6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил и т.д. С6-10арилС0-4алкил обозначает арил, как описано выше, присоединенный через алкиленовую группу. Например, С6-10арилС0-4алкил включает фенэтил, бензил и т.д. Гетероарил также включает Ν-оксидные производные, например пиридин Ν-оксидные производные следующей структуры:
Циклоалкил обозначает насыщенный или частично ненасыщенный, моноциклический, конденсированный бициклический или мостиковый полициклический кольцевой комплекс, содержащий указанное количество атомов в кольце. Например, С3-10циклоалкил включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.д. Гетероциклоалкил обозначает циклоалкил, как определено в настоящем описании, при условии, что один или несколько указанных атомов углерода в кольце замещены группой, выбранной из -О-, -Ν=, -ΝΚ-, -С(О)-, -8-, -8(0)- или -δ(Ο)2-, где В представляет собой водород, С!-4алкил или защитную группу для атома азота. Например, С3-8гетероциклоалкил, как используется в настоящем описании для описания соединений по изобретению, включает морфолино, пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил, пиперидинилон, 1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]дец-8-ил, 2-оксопирролидин-1-ил, 2-оксопиперидин-1-ил и т.д.
6РВ119 обозначает рецептор 119, связанный с 6-белком (СспВапк Ассекыоп Νο. ААР72125), также в литературе известный как ВИР3 и 6РВ116. Термин 6РВ119, как здесь используется, включает последовательности человека, помещенные в бепеВапк с номером доступа ΑΥ288416, природные аллельные варианты, ортологи млекопитающих и рекомбинантные мутанты.
Галоген (или гало) предпочтительно представляет собой хлор или фтор, но также может быть бром или йод.
Лечить, излечение и лечение относятся к способу облегчения или ослабления заболевания и/или сопровождающих его симптомов.
Описание предпочтительных вариантов осуществления
В одном варианте осуществления со ссылкой на соединения формулы (I) описаны соединения формулы (1а)
в которых А может содержать кольцевой атом углерода, замещенный оксогруппой;
11 и 12, каждый независимо, выбраны из 0 и 1;
\У2 выбран из СН и Ν.
В другом варианте осуществления В! выбран из цианогруппы, -8(0)2В6а и -^В^^О^В^, где Ви выбран из водорода, С1-6алкила и С1-10гетероарила. необязательно замещенного С1-6алкилом.
В другом варианте осуществления В4 выбран из В9 и -С(О)ОВ9, где В9 выбран из трет-бутила, пиридинила, пиримидинила, 1,2,4-оксадиазол-5-ила и тетразолила, где указанный пиридинил, пиримидинил, 1,2,4-оксадиазол-5-ил или тетразолил в В9 необязательно замещен радикалом, выбранным из галогена, цианогруппы, трифторметила, изопропила, метила, этила, метоксикарбонила, диметиламинокарбонила, аминокарбонила и морфолинокарбонила.
В другом варианте осуществления В6 выбран из фтора, хлора, брома, трифторметоксигруппы, ме
- 2 018703 тила, метоксигруппы, метоксикарбонила, 3-метоксипроп-1-енила, метоксипропила, винила, фенила, пиразолила, 5-хлорпент-1-енила, гидроксипропила, метоксиэтиламиногруппы и морфолиногруппы; Υ1 представляет собой О; Υ3 представляет собой СН и Υ4 представляет собой СН2.
В другом варианте осуществления соединения выбраны из следующих соединений: 5-этил-2-(4-(4((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фенокси)пиперидин-1-ил)пиримидин; 5-этил-2-(4-(3-метил4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фенокси)пиперидин-1-ил)пиримидин; 5-этил-2-(4-(3метокси-4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фенокси)пиперидин-1-ил)пиримидин; 5-этил-2(4-(3 -фтор-4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фенокси)пиперидин-1 -ил)пиримидин; 2-(4-(3 хлор-4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фенокси)пиперидин-1-ил)-5-этилпиримидин; 5-этил-
2- (4-(2-метил-4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фенокси)пиперидин-1-ил)пиримидин; 5- этил-2-(4-(2-фтор-4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фенокси)пиперидин-1-ил)пиримидин; 2(4-(2-хлор-4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фенокси)пиперидин-1-ил)-5-этилпиримидин; 2(4-(2-бром-4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фенокси)пиперидин-1-ил)-5-этилпиримидин; 5этил-2-(4-(2-метокси-4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фенокси)пиперидин-1-ил)пиримидин; 5этил-2-(4-(4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-2-(трифторметокси)фенокси)пиперидин-1ил)пиримидин; 2-(4-(2,3-дифтор-4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)метил)фенокси)пиперидин-1 ил)-5-этилпиримидин; 2-(4-(2-хлор-6-фтор-4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фенокси)пиперидин-1-ил)-5-этилпиримидин; 5-этил-2-(4-(6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-3илокси)пиперидин-1-ил)пиримидин; трет-бутил 4-(4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фенокси)пиперидин-1-карбоксилат; 5-фтор-2-(4-(4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фенокси)пиперидин-1-ил)пиримидин; 1-(4-(1-(5-фторпиридин-2-ил)пиперидин-4-илокси)бензил)-4-(метилсульфонил)пиперазин; 1-(метилсульфонил)-4-(4-(1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-илокси)бензил)пиперазин; 5-(4-(2-хлор-4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фенокси)пиперидин-1-ил)-3изопропил-1,2,4-оксадиазол; 3 -(4-(3 -хлор-4-( 1 -(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)бензил)пиперазин-1-илсульфонил)пропан-1 -ол; 5 -этил-2-(4-(4-(( 1 -(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метил)фенокси)пиперидин-1-ил)пиримидин; трет-бутил 4-(2-фтор-4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)метил)фениламино)пиперидин-1-карбоксилат; 1 -(3 -хлор-4-( 1 -(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4илокси)бензил)-4-(метилсульфонил)пиперазин-2-он; метил 2-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4илокси)-5 -((4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)метил)бензоат; метил 2-(4-(2-хлор-4-((4(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)метил)фенокси)пиперидин-1 -ил)пиримидин-5 -карбоксилат; 2-(4-(2хлор-4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фенокси)пиперидин-1-ил)пиримидин; 5-бром-2-(4-(2хлор-4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фенокси)пиперидин-1-ил)пиримидин; 5-хлор-2-(4-(2хлор-4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фенокси)пиперидин-1-ил)пиримидин; 2-(4-(2-хлор-4((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фенокси)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбоксамид; 2-(4(2-хлор-4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фенокси)пиперидин-1-ил)-Ы,М-диметилпиримидин-5-карбоксамид; (2-(4-(2-хлор-4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фенокси)пиперидин-1ил)пиримидин-5-ил)(морфолино)метанон; 2-(4-(2-хлор-4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фенокси)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбонитрил; 2-(4-(2-хлор-4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)метил)фенокси)пиперидин-1-ил)-5-(2Н-тетразол-5-ил)пиримидин; 2-(4-(2-хлор-4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фенокси)пиперидин-1-ил)-5-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)пиримидин; (Е)-5этил-2-(4-(2-(3 -метоксипроп-1 -енил)-4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фенокси)пиперидин1 -ил)пиримидин; 3 -(2-( 1 -(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-5 -((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фенил)пропан-1-ол; 5-этил-2-(4-(4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)метил)-2-винилфенокси)пиперидин-1-ил)пиримидин; 5-этил-2-(4-(5-((4-(метилсульфонил)пиперазин1-ил)метил)бифенил-2-илокси)пиперидин-1-ил)пиримидин; 5-этил-2-(4-(4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-2-(1Н-пиразол-5-ил)фенокси)пиперидин-1-ил)пиримидин; (Е)-2-(4-(2-(5-хлорпент-1енил)-4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фенокси)пиперидин-1-ил)-5-этилпиримидин; (Е)-4(2-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фенил)бут-
3- ен-1-ол; 3 -(2-( 1 -(5 -этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-5 -((4-(метилсульфонил)пиперазин-1 - ил)метил)фенил)пропан-1-ол; 2-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-Ы-(2-метоксиэтил)-5((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)анилин; 4-(2-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4илокси)-5 -((4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)метил)фенил)морфолино; 2-(4-(2-хлор-4-(( 1 (метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метил)фенокси)пиперидин-1-ил)-5-этилпиримидин; 3-(4-(3-хлор-4-(1(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)бензил)пиперидин-1 -илсульфонил)пропан-1 -ол; 2-(4-(2хлор-4-((4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)метил)фенокси)пиперидин-1-ил)-5-этилпиримидин; 2-(4-(2хлор-4-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фенокси)пиперидин-1-ил)-5-этилпиримидин; Ν(3 -хлор-4-( 1-(5 -этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4 -илокси) фенил) -Ν -метил-1 -(метилсульфонил)пиперидин-4 амин; 4-(3 -хлор-4-( 1 -(5 -этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)бензил)пиперазин-1 -карбонитрил; 1 -(3 хлор-4-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)бензил)пиперидин-4-карбонитрил; 2-(4-(2-хлор-4-((1(метилсульфонил)азетидин-3-илокси)метил)фенокси)пиперидин-1-ил)-5-этилпиримидин; 2-(4-(2-хлор-4-((1(метилсульфонил)азетидин-3 -илокси)метил)фенокси)пиперидин-1 -ил)-5 -этилпиримидин и N-(1 -(3 -хлор-
4- (1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)бензил)азетидин-3-ил)-№метилметансульфонамид.
- 3 018703
Другие соединения по изобретению описаны далее в примерах и табл. I.
Фармакология и полезность
Соединения по изобретению модулируют активность СРК119 и как таковые полезны для лечения заболеваний или нарушений, в которых активность СРК119 участвует в патологии и/или симптоматике заболевания. Изобретение также относится к соединениям настоящего изобретения для применения для изготовления лекарственных средств для лечения заболеваний или нарушений, в которых активность СРК119 участвует в патологии и/или симптоматике заболевания.
Итоговыми патологиями диабета II типа являются ослабление передачи сигнала инсулина в его тканях-мишенях и нарушение продуцирования инсулина клетками поджелудочной железы в нужной степени секреции инсулина в ответ на гипергликемический сигнал. Используемые в настоящее время терапии для лечения последнего включают ингибиторы β-клеточных АТФ-чувствительных калиевых каналов для запуска высвобождения запасов эндогенного инсулина, или введение экзогенного инсулина. Ни один из этих подходов не нормализует уровни глюкозы в крови, и оба несут риск, включающий гипогликемию. По этим причинам интенсивно разрабатываются фармацевтические средства, которые функционируют в глюкозозависимом действии, то есть усилители передачи сигнала глюкозы. Системы физиологической передачи сигнала, которые функционируют этим способом, хорошо охарактеризованы и включают пептиды кишечника СЬР-1, С1Р и РАСАР. Эти гормоны действуют через их родственный связанный с С-белком рецептор для стимулирования выработки цАМФ в панкреатических β-клетках. Оказывается, повышенный уровень цАМФ не приводит к стимулированию высвобождения инсулина в процессе голодания или перед приемом пищи. Однако ряд биохимических мишеней передачи сигнала цАМФ, включая АТФ-чувствительный калиевый канал, чувствительные к напряжению калиевые каналы и экзоцитотический механизм, модифицируются таким способом, что отклик секреции инсулина на глюкозу после еды заметно повышается. Соответственно агонисты новых, аналогично функционирующих β-клеточных СРОК, включая СРК119, также будут стимулировать высвобождение эндогенного инсулина и затем стимулировать нормогликемию при диабете II типа. Также установлено, что повышение цАМФ, например, в результате стимулирования СЬР-1 промотирует пролиферацию β-клеток, ингибирует гибель β-клеток и таким образом улучшает массу островков поджелудочной железы. Предполагается, что это положительное действие на β-клеточную массу благоприятно для диабета типа II, где присутствует недостаточная выработка инсулина, и диабета типа I, где β-клетки разрушаются неподходящим аутоиммунным откликом.
Некоторые β-клеточные СРСК, включая СРК.119, также присутствуют в гипоталамусе, где они модулируют чувство голода, насыщения, понижение потребления пищи, контроль или понижение веса и расход энергии. Следовательно, учитывая эту функцию с гипоталамической схемой, агонисты или обратные агонисты этих рецепторов уменьшают чувство голода, стимулируют насыщение и, следовательно, модулируют вес.
Также установлено, что метаболические заболевания оказывают отрицательное влияние на другие физиологические системы. Так, часто присутствуют совместно развивающиеся многочисленные заболевания (например, диабет I типа, диабет II типа, нарушенная толерантность к глюкозе, резистентность к инсулину, гипергликемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, гиперхолестеролемия, дислипидемия, ожирение или сердечно-сосудистое заболевание при синдроме X) или вторичные заболевания, которые часто встречаются при диабете (например, почечное заболевание, периферийная невропатия). Так, предполагается, что эффективное лечение диабетического состояния в свою очередь благоприятно скажется на таких взаимосвязанных заболеваниях.
Соединения по изобретению могут использоваться в способе лечения метаболического заболевания и/или связанного с метаболическим нарушения у пациента, включающем введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по изобретению или его фармацевтической композиции. Метаболические заболевания и связанные с метаболическими нарушения выбраны из следующих, но не ограничиваясь ими: гиперлипидемия, диабет I типа, сахарный диабет II типа, идиопатический диабет I типа (!Ъ типа), латентный аутоиммунный диабет у взрослых (ЬЛИЛ), ранний диабет II типа (ΕΟΌ), детский атипичный диабет (ΥΟΛΌ), зрелый диабет у детей (ΜΟΌΥ), связанный с недоеданием диабет, диабет у беременных, коронарная болезнь, ишемический инсульт, рестеноз после ангиопластики, периферийное сосудистое заболевание, перемежающаяся хромота, инфаркт миокарда (например, некроз и апоптоз), дислипидемия, постпрандиальная липемия, состояния ослабленной толерантности к глюкозе (ЮТ), состояния пониженного уровня глюкозы в плазме натощак, метаболический ацидоз, кетоз, артрит, ожирение, остеопороз, гипертензия, застойная сердечная недостаточность, гипертрофия левого желудочка, периферийное артериальное заболевание, диабетическая ретинопатия, дегенерация жёлтого пятна, катаракта, диабетическая нефропатия, гломерулосклероз, хроническая почечная недостаточность, диабетическая невропатия, метаболический синдром, синдром X, предменструальный синдром, коронарная болезнь, стенокардия, тромбоз, атеросклероз, инфаркт миокарда, преходящая ишемическая атака, инсульт, васкулярный рестеноз, гипергликемия, гиперинсулинемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, резистентность к инсулину, ослабленный метаболизм глюкозы, со
- 4 018703 стояния ослабленной толерантности к глюкозе, состояния пониженного уровня глюкозы в плазме натощак, ожирение, эректильная дисфункция, нарушения кожи и соединительной ткани, язвы ступней и язвенный колит, эндотелиальная дисфункция и слабость сосудов.
В варианте осуществления по изобретению описана терапевтическая польза модуляторов активности ОРК.119 от повышенных уровней С1Р и панкреатического полипептида (ΡΡΥ). Например, нейропротекция, обучение и память, приступы и периферийная невропатия.
Показано, что ОЬР-1 и агонисты рецептора ОЬР-1 являются эффективными для лечения нейродегенеративных заболеваний и других неврологических нарушений. Показано, что ОЬР-1 и эксендин-4 стимулируют рост нейрита и повышают клеточную выживаемость после удаления фактора роста в клетках РС12. На модели нейродегенерации у грызунов ОЬР-1 и эксендин-4 восстанавливают активность холинергических маркеров в базальной передней части мозга. Центральное введение ОЬР-1 и эксендина-4 также снижает уровни амилоид-β пептида у мыши и понижает количество белка амилоидного предшественника в культивируемых клетках РС12. Было показано, что агонисты рецептора ОЬР-1 повышают обучаемость у крыс, и мыши с блокированным рецептором ОЬР-1 проявляют плохое поведение при обучении. Мыши с блокированным ОЬР-1 также проявляют повышенную чувствительность к каинатвызванным приступам, которые можно предотвратить введением агонистов рецептора ОЬР-1. Также было показано, что ОЬР-1 и эксендин-4 являются эффективными при лечении вызванной пиридоксином дегенерации периферийного нерва, экспериментальной модели периферийной сенсорной невропатии.
Также было показано, что глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (С1Р) оказывает действия на пролиферацию гиппокампальных исходных клеток и на повышение сенсомоторной координации и реконструкции памяти.
В варианте осуществления по изобретению описана терапевтическая польза модуляторов активности ОРК119. Например, ОЬР-2 и краткосрочного кишечного синдрома (8В8). Несколько исследований на животных и клинические испытания показали, что ОЬР-2 является трофическим гормоном, который играет важную роль в кишечной адаптации. Его роль в клеточной пролиферации, апоптозе и абсорбции пищи хорошо описана. Краткосрочный кишечный синдром характеризуется мальабсорбцией пищи, воды и витаминов в результате заболевания или хирургического удаления части малого кишечника (например, болезнь Крона). Терапии, которые улучшают кишечную адаптацию, как полагают, будут успешны для лечения этого заболевания. Фактически, исследования II фазы на пациентах с 8В8 показали, что тедуглутид, аналог ОЬР-2, недостаточно повышает абсорбцию жидкости и пищи.
В варианте осуществления по изобретению описана терапевтическая польза модуляторов активности ОРК119, полученная при повышенных уровнях 61Р и ΡΡΥ. Например, ОЬР-1, 61Р и остеопороз. Показано, что ОЬР-1 повышает секрецию кальцитонина и пептида гена, связанного с кальцитонином (СОКР), и экспрессию мышиных С-клеточных линий (СА-77). Кальцитонин ингибирует резорбцию кости остеокластами и промотирует минерализацию скелетной кости. Остеопороз является заболеванием, которое характеризуется пониженной минеральной плотностью кости, и тем самым вызванное ОЬР-1 повышение кальцитонина могло бы быть терапевтически выгодным.
Описано, что О1Р участвует в сверхрегулировании маркером образования новых костей в остеобластах, включая мРНК типа I коллагена, и в повышении минеральной плотности кости. Также показано, что ОЬР-1, О1Р ингибируют резорбцию кости.
В варианте осуществления по изобретению описана терапевтическая польза модуляторов активности ОРК119, полученная при повышенных уровнях О1Р и ΡΡΥ. Например, ΡΡΥ и опорожнение желудка. ОРК119 расположен в клетках панкреатического полипептида (РР) островков поджелудочной железы и участвует в секреции ΡΡΥ. Описано, что ΡΡΥ оказывает сильные действия на различные физиологические процессы, включая модулирование опорожнения желудка и желудочно-кишечную моторику. Эти действия замедляют процесс пищеварения и усвоение пищи и тем самым предотвращают повышение уровня глюкозы в крови после еды. ΡΡΥ может подавлять потребление пищи путем изменения экспрессии гипоталамических регулирующих прием пищи пептидов. Мыши со сверхэкспрессией РР проявляют слабый фенотип с пониженным потреблением пищи и скоростью опорожнения желудка.
В соответствии с вышеизложенным соединения по изобретению также могут использоваться в способе профилактики или лечения любого из описанных выше заболеваний или нарушений у субъекта, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества (см. далее раздел Введение и фармацевтические композиции) соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Для любого из указанных выше применений необходимая дозировка будет зависеть от способа введения, конкретного излечиваемого состояния и желаемого эффекта.
Введение и фармацевтические композиции
Обычно соединения по изобретению вводят в терапевтически эффективных количествах любыми обычными и приемлемыми способами, известными из уровня техники, отдельно или в комбинации с одним или несколькими терапевтическими агентами. Терапевтически эффективное количество может широко варьироваться в зависимости от степени тяжести заболевания, возраста и относительного здоровья субъекта, активности используемого соединения и других факторов. Обычно удовлетворительные ре
- 5 018703 зультаты получают при систематических суточных дозировках от около 0,03 до 2,5 мг/кг веса тела. Показанная суточная дозировка для большого млекопитающего, например для людей, находится в диапазоне от около 0,5 до около 100 мг, которая обычно вводится, например, раздельными дозами вплоть до четырех раз в день или в замедленной форме. Подходящие единичные дозированные формы для перорального введения включают от около 1 до 50 мг активного ингредиента. Соединения по изобретению могут вводиться в форме фармацевтических композиций любым обычным способом, в частности энтерально, например перорально, например в форме таблеток или капсул, или парентерально, например в форме инъекционных растворов или суспензий, местно, например в форме лосьонов, гелей, мазей или кремов, или в назальной или суппозитарной форме. Фармацевтические композиции, включающие соединение настоящего изобретения в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли вместе по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, могут быть изготовлены обычными способами смешения, гранулирования или покрытия. Например, пероральными композициями могут быть таблетки или желатиновые капсулы, содержащие активный ингредиент вместе с: а) разбавителями, например лактозой, декстрозой, сахарозой, маннитом, сорбитом, целлюлозой и/или глицином; б) лубрикантами, например оксидом кремния, тальком, стеариновой кислотой, ее солью магния или кальция и/или полиэтиленгликолем; для таблеток также в) связующими, например магнийалюмосиликатом, крахмальной пастой, желатином, трагакантом, метилцеллюлозой, натрийкарбоксиметилцеллюлозой и/или поливинилпирролидоном; при необходимости г) разрыхлителями, например крахмалами, агаром, альгиновой кислотой или ее натриевой солью, или смесями для сухого шипучего напитка; и/или
д) абсорбентами, красителями, отдушками и подсластителями. Инъекционными композициями могут быть водные изотонические растворы или суспензии, и суппозитории могут быть получены из жирных эмульсий или суспензий. Композиции могут быть стерилизованы и/или содержать адъюванты, такие как консервирующие, стабилизирующие, увлажняющие или эмульгирующие агенты, промотеры раствора, соли для регулирования осмотического давления и/или буферы. Кроме того, они также могут содержать другие терапевтически активные вещества. Подходящие составы для трансдермальных применений включают эффективное количество соединения настоящего изобретения с носителем. Носитель может включать абсорбируемые фармакологически приемлемые растворители для обеспечения проникновения через кожу пациента. Например, трансдермальные устройства выполнены в форме бандажа, включающего подложку, емкость, содержащую соединение, необязательно с носителями, необязательно барьер для контроля скорости доставки соединения на кожу пациента с контролируемой и предварительно заданной скоростью в течение пролонгированного периода времени, и средства для удержания устройства на коже. Вязкие трансдермальные составы также могут использоваться. Подходящими составами для местного применения, например, на кожу и в глаза предпочтительно являются водные растворы, мази, кремы или гели, хорошо известные из предшествующего уровня техники. Они могут содержать солюбилизаторы, стабилизаторы, повышающие тоничность агенты, буферы и консерванты.
Соединения по изобретению могут вводиться в терапевтически эффективных количествах в комбинации с одним или несколькими терапевтическими агентами (фармацевтические комбинации).
Например, синергетические действия могут встречаться с другими агентами против ожирения, аноректическими агентами, веществами для снижения аппетита и аналогичными агентами. Диета и/или физические упражнения также могут проявлять синергетические действия. Агенты против ожирения включают, но не ограничиваются ими, ингибиторы белка секреции аполипопротеина-В/микросомального триглицеридного переноса (аро-В/МТР), агонисты МСР-4. агонисты холесцистокинина-А (ССК-А), ингибиторы перезахвата серотонина и норэпинефрина (например, сибутрамин), симпатомиметические агенты, агонисты β3 адренергического рецептора, агонисты допамина (например, бромкриптин), аналоги рецептора меланоцит-стимулирующего гормона, антагонисты каннабиноидного рецептора 1 (например, соединения, описанные в международной заявке на патент \УО 2006/047516), антагонисты меланинконцентрирующего гормона, лептоны (белок ОВ), аналоги лептина, агонисты рецептора лептина, антагонисты галанина, ингибиторы липазы (такие как тетрагидролипстатин, например, орлистат), аноректические агенты (такие как агонист бомбезина), антагонисты нейропептида-Υ, тиромиметические агенты, дегидроэпиандростерон или его аналог, агонисты или антагонисты глюкокортикоидного рецептора, антагонисты рецептора орексина, антагонисты урокортинсвязывающего белка, агонисты рецептора глюкагонподобного пептида-1, цилиарные нейротрофические факторы (такие как Ахокше™), агути-связанные белки человека (АОКР), антагонисты рецептора грелина, антагонисты или обратные агонисты рецептора гистамина 3, агонисты рецептора нейромедина и, норадренергические аноректические агенты (например, фентермин, мазиндол и им подобные) и вещества, подавляющие аппетит (например, бупропион).
Когда соединения по изобретению вводят в сочетании с другими лекарственными препаратами, дозировки совместно вводимых соединений, конечно, будут зависеть от вида совместно вводимого лекарственного препарата, от конкретного используемого лекарственного препарата, от излечиваемого состояния и прочих условий.
Комбинированный препарат или фармацевтическая композиция может включать соединение по изобретению, как определено выше, или его фармацевтически приемлемую соль и по крайней мере один
- 6 018703 активный ингредиент, выбранный из следующих агентов:
а) антидиабетические агенты, такие как инсулин, производные и миметики инсулина; вещества, способствующие высвобождению инсулина, такие как сульфонилмочевины, например глипизид, глибурид и амарил; лиганды инсулинотропного рецептора сульфонилмочевины, такие как меглитиниды, например натеглинид и репаглинид; сенсибилизаторы инсулина, такие как ингибиторы протеинтирозинфосфатазы-1В (РТР-1В), такие как РТР-112; ингибиторы С8К3 (гликогенсинтазакиназа-3), такие как 8В517955, 8В-4195052, 8В-216763, NN-57-05441 и NN-57-05445; лиганды ВХВ, такие как СА-0791 и Α6Ν194204; ингибиторы натрийзависимого сотранспортера глюкозы, такие как Т-1095; ингибиторы гликогенфосфорилазы А, такие как ΒΑΥ В3401; бигуаниды, такие как метформин; ингибиторы альфаглюкозидазы, такие как акарбоза; СЬР-1 (глюкагоноподобный пептид-1), аналоги СЬР-1, такие как эксендин-4 и миметики СЬР-1; ингибиторы ΌΡΡίν (дипептидилпептидазы IV), такие как ΌΡΡ728, ЬАР237 (вильдаглиптин - пример 1 международной заявки на патент АО 00/34241), МК-0431, саксаглиптин, С8К23А; вещество, разрушающее АСЕ; производное тиазолидона (глитазон), такое как пиоглитазон, розиглитазон или (В)-1-{4-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол-4-илметокси]бензолсульфонил}2,3-дигидро-1Н-индол-2-карбоновая кислота, описанная в международной заявке на патент АО 03/043985, как соединение 19 примера 4, агонист неглитазонового типа РРАВ гамма, например С1262570; ингибиторы диацилглицеринацетилтрансферазы (ΌΟΑΤ), такие как соединения, описанные в международных заявках на патент АО 2005044250, АО 2005013907, АО 2004094618 и АО 2004047755;
б) гиполипидемические агенты, такие как ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарила коэнзим А (НМС-СоА) редуктазы, например ловастатин и аналогичные соединения, такие как соединения, описанные в патенте И8 4231938, питавастатин, симвастатин и аналогичные соединения, такие как соединения, описанные в патентах И8 4448784 и 4450171, правастатин и аналогичные соединения, такие как соединения, описанные в патенте И8 4346227, церивастатин, мевастатин и аналогичные соединения, такие как соединения, описанные в патенте И8 3983140, велостатин, флувастатин, дальвастатин, аторвастатин, розувастатин и аналогичные статину соединения, описанные в патенте И8 5753675, ривастатин, аналоги пиразола производных мевалонолактона, описанные в патенте И8 4613610, аналоги индена производных мевалонолактона, описанные в международной заявке на патент АО 86/03488, 6-[2-(замещенныепиррол-1-ил)алкил]пиран-2-оны и его производные, описанные в патенте И8 4647576, 8еаг1е'к 8С-45355 (3-замещенное производное пентандионовой кислоты) дихлорацетат, аналоги имидазола мевалонолактона, описанные в международной заявке на патент АО 86/07054, производные 3-карбокси-2гидроксипропанфосфоновой кислоты, описанные в патенте ЕВ 2596393, 2,3-дизамещенные производные пиррола, фурана и тиофена, описанные в заявке на патент ЕР 0221025, нафтильные аналоги мевалонолактона, описанные в патенте И8 4686237, октагидронафталены, такие как соединения, описанные в патенте И8 4499289, кетоаналоги мевинолина (ловастатин), описанные в заявке на патент 0142146 А2, и производные хинолила и пиридина, описанные в патенте И8 5506219 и 5691322. Кроме того, подходящие для применения соединения фосфиновой кислоты, полезные для ингибирования НМС СоА редуктазы, описаны в патенте СВ 2205837; ингибиторы скваленсинтазы; лиганды ЕХВ (фарнезоидного X рецептора) и ЬХВ (рецептор печени X); холестирамин; фибраты; никотиновая кислота и аспирин;
в) агент против ожирения или агент, регулирующий аппетит, такой как модулятор активности СВ1, агонисты рецептора меланокортина (МС4В), антагонисты рецептора меланин-концентрирующего гормона (МСНВ), антагонисты рецептора вещества, высвобождающего гормон роста (СН8В), модуляторы рецептора галанина, антагонисты орексина, агонисты ССК, агонисты СЬР-1 и другие Рге-проглюкагонполученные пептиды; антагонисты №Υ1 или №Υ5, модуляторы №Υ2 и №Υ4, агонисты кортикотропинвысвобождающего фактора, модуляторы гистаминового рецептора-3 (Н3), ингибиторы аР2, модуляторы РРАВ гамма, модуляторы РРАВ дельта, ингибиторы ацетил-СоА карбоксилазы (АСС), ингибиторы 11-в-Н8О-1, модуляторы рецептора адинопектина; агонисты бета 3 адренергического рецептора, такие как А19677 (Такеба/Пашрроп), Б750355 (Мегск) или СР331648 (РПхег) или другие известные бета 3 агонисты, описанные в патентах И8 5541204, 5770615, 5491134, 5776983 и 5488064, модуляторы тироидного рецептора бета, такие как лиганд тироидного рецептора, описанный в международных заявках на патент АО 97/21993 (И. Са1 8Е), АО 99/00353 (КагоВю) и патенте СВ 98/284425 (КагоВю), ингибитор 8СО-1, описанный в международной заявке на патент АО 2005011655, ингибитор липазы, такой как орлистат или АТЬ-962 (Ай/уше), агонисты рецептора серотонина (например, ВОТ-933 (Вюуйгиш)), ингибиторы перезахвата моноамина или высвобождающие его агенты, такие как фенфлурамин, дексфенфлурамин, флувоксамин, флуоксетин, пароксетин, сертралин, хлорфентермин, клофорекс, клортермин, пицилорекс, сибутрамин, дексамфетамин, фентермин, фенилпропаноламин или мазиндол, аноректические агенты, такие как топирамат (1ойп8оп & 1ойп8оп), СОТЕ (цилиарный нейротрофический фактор)/Ахок1пе® (Ведепегоп), ВЬОТ (нейротрофический фактор мозга), лептин и модуляторы рецептора лептина, фентермин, лептин, бромкриптин, дексамфетамин, амфетамин, фенфлурамин, дексфенфлурамин, сибутрамин, орлистат, дексфенфлурамин, мазиндол, фентермин, фендиметразин, диэтилпропион, флуоксетин, бупропион, топирамат, диэтилпропион, бензфетамин, фенилпропаноламин или экопипам, эфедрин, псевдоэфедрин;
г) антигипертензивные агенты, например петлевые диуретики, такие как этакриновая кислота, фу
- 7 018703 росемид и торсемид; диуретики, такие как производные тиазида, хлортиазид, гидрохлортиазид, амилорид; ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ), такие как беназеприл, каптоприл, эналаприл, фозиноприл, лизиноприл, моэксиприл, перинодоприл, хинаприл, рамиприл и трандолаприл; ингибиторы Ыа-К-АТФазы мембранного насоса, такие как дигоксин; ингибиторы нейтралэндопептидазы (ΝΕΡ), например тиорфан, тертео-тиорфан, 8029072; ингибиторы ЕСЕ, например 8БУ306; ингибиторы АСЕ/ΝΕΡ, такие как омапатрилат, сампатрилат и фазидотрил; антагонисты ангиотензина II, такие как кандесартан, эпросартан, ирбесартан, лосартан, телмисартан и вальсартан, в частности вальсартан; ингибиторы ренина, такие как алискирен, терлакирен, дитекирен, ВО-66-1132, ВО-66-1168; блокаторы β-адренергического рецептора, такие как ацебутолол, атенолол, бетаксолол, бисопролол, метопролол, надолол, пропранолол, соталол и тимолол; инотропные агенты, такие как дигоксин, добутамин и милринон; блокаторы кальциевых каналов, такие как амлодипин, бепридил, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нимодипин, нифедипин, низолдипин и верапамил; антагонисты альдостеронового рецептора; ингибиторы альдостеронсинтазы и двойной антагонист ΕΤ/ΑΙΙ, такой как соединения, описанные в международной заявке на патент \УО 00/01389.
д) соединение, повышающее ЛВП;
е) модулятор абсорбции холестерина, такой как ΖοΙία® и КТ6-971;
ж) аналоги и миметики Аро-А1;
з) ингибиторы тромбина, такие как ксимелагатран;
и) ингибиторы альдостерона, такие как анастразол, фадразол, эплеренон;
к) ингибиторы агрегации тромбоцитов, такие как аспирин, бисульфат клопидогреля;
л) эстроген, тестостерон, селективный модулятор рецептора эстрогена, селективный модулятор рецептора андрогена;
м) химиотерапевтический агент, такой как ингибиторы ароматазы, например фемара, антиэстрогены, ингибиторы топоизомеразы I, ингибиторы топоизомеразы II, микротубулярные активные агенты, алкилирующие агенты, антинеопластические антиметаболиты, платиновые соединения, соединения, понижающие активность протеинкиназы, такие как ингибитор рецептора тирозинкиназы ΡΌΟΡ, предпочтительно иматиниб ({Ы-{5-[4-(4-метилпиперазинометил)бензоиламидо]-2-метилфенил}-4-(3-пиридил)-2пиримидинамин}), описанный в заявке на патент ЕР-А-0564409 как пример 21, или 4-метил-Ы-[3-(4метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамид, описанный в международной заявке на патент \УО 04/005281 как пример 92; и
н) агент, взаимодействующий с рецептором 5-НТ3 и/или агент, взаимодействующий с рецептором 5-НТ4, такой как тегасерод, описанный в патенте И8 5510353 как пример 13, гидромалеат тегасерода, цизаприд, цилансетрон;
о) агент для лечения табакозависимости, например частичные агонисты никотинового рецептора, гипохлорид бупропиона (также известный под товарным знаком ΖуЬаη®) и никотинзамещающие средства;
п) агент для лечения эректильной дисфункции, например допаминергические агенты, такие как апоморфин, агенты ΑΌΌ/ΑΌΗΌ (например, Βίΐαΐίη®. 81тайета®, Соисейа® и Аббега11®);
р) агент для лечения алкоголизма, такой как опиоидные антагонисты (например, нальтрексон (также известный под товарным знаком ВеУ1а®) и нальмефен), дисульфирам (также известный под товарным знаком Аи1аЬи8е®) и акампросат (также известный под товарным знаком Сатрга1®)). Кроме того, также могут совместно вводиться агенты для снижения симптомов алкогольной зависимости, такие как бензодиазепины, бета-блокаторы, клонидин, карбамазепин, прегабалин и габапентин (Ыеитоиби®);
с) другие полезные агенты, включая противовоспалительные агенты (например, ингибиторы СОХ2); антидепрессанты (например, гидрохлорид флуоксетина (Ргохас®)); улучшающие когнитивное поведение агенты (например, гидрохлорид донепезила (Айсер!®) и другие ингибиторы ацетилхолинэстеразы); нейропротекторные агенты (например, мемантин); антипсихотические лекарственные средства (например, зипразидон (Оеобои®), рисперидон (Вйретба1®) и оланзапин ^уртеха®));
или в каждом случае их фармацевтически приемлемые соли и необязательно фармацевтически приемлемый носитель.
Соединения по изобретению также могут использоваться в фармацевтических комбинациях, например наборе, включающем а) первый агент, который представляет собой соединение по изобретению, как здесь описано, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и б) по крайней мере один совместно вводимый агент. Набор может включать инструкции для его применения.
Термины совместное введение или объединенное введение или им подобные используются здесь для обозначения введения выбранных терапевтических агентов отдельному пациенту и включают режимы лечения, в которых агенты необязательно вводятся одним и тем же путем введения или в одно и то же время.
Термин фармацевтическая комбинация, как здесь используется, обозначает продукт, который получают смешением или объединением более одного активного ингредиента, и включает фиксированные и нефиксированные комбинации активных ингредиентов. Термин фиксированная комбинация обозна
- 8 018703 чает, что активные ингредиенты, например соединение формулы (I) и совместно вводимый агент, оба, вводятся пациенту одновременно в форме одного целого или одной дозировки. Термин нефиксированная комбинация обозначает, что активные ингредиенты, например соединение формулы (I) и совместно вводимый агент, оба, вводятся пациенту раздельными частями совместно, одновременно или последовательно в неограниченном периоде времени, где такое введение обеспечивает терапевтически эффективные уровни двух соединений в организме пациента. Последнее также включает коктейльную терапию, например введение трех или более активных ингредиентов.
Способы получения соединений по изобретению
В описанных ниже реакциях может быть необходимо защитить реакционные функциональные группы, например гидроксигруппу, аминогруппу, иминогруппу, тиогруппу или карбоксигруппу, где они присутствуют в конечных продуктах для устранения их нежелательного участия в реакциях. Обычные защитные группы могут использоваться в соответствии со стандартной практикой, например см. книгу Т.^. Огеепе и Ρ.Θ.Μ. ΧΥιιΟ, Рго1есИуе Огоирз ίη Огдашс СРеш1з1гу, 1оЬп ΧΥίΙον апТ 8опз, 1991.
На следующих схемах некоторые способы получения соединений настоящего изобретения являются иллюстративными. Специалисту в данной области техники ясно, что эти способы являются показательными и не включают все способы получения соединений настоящего изобретения. Радикалы на схемах являются такими, как описано для формулы (I).
Соединение формулы (I) может быть получено реакцией соединения формулы 2 с соединением формулы 3, где р представляет собой уходящую группу (например, С1, Вг, ОСР3 и им подобные) в присутствии подходящего растворителя (например, диметилацетамида, диметилформамида и им подобных) и подходящего основания (например, карбоната калия, трет-бутоксида натрия и им подобных), необязательно в присутствии палладиевого катализатора (например, РТ3(ТЬа)з и им подобных) и подходящего лиганда (например, ксантфоса и им подобных). Реакцию проводят при температуре от около 0 до около 200°С, и может проводиться в течение 24 ч до окончания.
Соединение формулы (I), где Υι представляет собой кислород, может быть получено реакцией соединения формулы 4 с соединением формулы 5, где Υ представляет собой уходящую группу (например, ОМз, С1, Вг, I и им подобные), в присутствии подходящего растворителя (например, диметилформамида, ацетонитрила и им подобных) и подходящего основания (например, К3СО3, Сз3СОз, триэтиламина и им подобных). Реакцию проводят при температуре от около 0 до около 120°С, и может проводиться в течение 24 ч до окончания.
Соединение формулы (I), где Υ4 представляет собой СН3 и Ж представляет собой Ν, может быть получено реакцией соединения формулы 6 с соединением формулы 7 в присутствии подходящего растворителя (например, дихлорэтана, этанола и им подобных), затем добавлением подходящего восстанавливающего агента (например, цианоборгидрида натрия, триацетоксиборгидрида натрия и им подобных). Реакцию проводят при температуре от около 0 до около 120°С, и может проводиться в течение 24 ч до
- 9 018703 окончания.
Соединение формулы (I), где Υ4 представляет собой СН2 и \ν2 представляет собой Ν, может быть получено реакцией соединения формулы 8 с соединением формулы 9, где Οι представляет собой уходящую группу (например, ОМк, С1, Вг, I и им подобные), в присутствии подходящего растворителя (например, диметилформамида, ацетонитрила и им подобных) и подходящего основания (например, К2СО3, Ск2СО3, триэтиламина и им подобных). Реакцию проводят при температуре от около 0 до около 120°С, и может проводиться в течение 24 ч до окончания.
Подробные описания синтеза соединений по изобретению приведены далее в примерах.
Дополнительные способы получения соединений по изобретению
Соединение по изобретению может быть получено в виде фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли реакцией формы свободного основания соединения с фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислотой. Альтернативно, фармацевтически приемлемая основная аддитивная соль соединения по изобретению может быть получена реакцией формы свободной кислоты соединения с фармацевтически приемлемым неорганическим или органическим основанием. Альтернативно, формы соли соединений по изобретению могут быть получены с помощью солей исходных материалов или промежуточных соединений.
Формы свободных кислот или свободных оснований соединений по изобретению могут быть получены из соответствующей формы основной аддитивной соли или кислотной аддитивной соли соответственно. Например, соединение по изобретению в форме кислотной аддитивной соли может быть превращено в соответствующее свободное основание обработкой подходящим основанием (например, раствором гидроксида аммония, гидроксида натрия и им подобными). Соединение по изобретению в форме основной аддитивной соли может быть превращено в соответствующую свободную кислоту обработкой подходящей кислотой (например, хлористо-водородной кислотой и т.д.).
Соединения по изобретению в неокисленной форме могут быть получены из Ν-оксидов соединений по изобретению обработкой восстанавливающим агентом (например, серой, диоксидом серы, трифенилфосфином, боргидридом лития, боргидридом натрия, трихлоридом фосфора, трибромидом или им подобными) в подходящем инертном органическом растворителе (например, ацетонитриле, этаноле, водном диоксане или им подобных) при температуре от 0 до 80°С.
Пролекарственные производные соединений по изобретению могут быть получены способами, известными специалисту в данной области техники (например, более подробно см. статью 8аи1шег и др. (1994) Вюогдашс апб Мебюша1 Сйет151гу Ьейегк, т. 4, с. 1985). Например, подходящие пролекарства могут быть получены реакцией свободного соединения по изобретению с подходящим карбамилирующим агентом (например, 1,1-ацилоксиалкилкарбанохлоридатом, пара-нитрофенилкарбонатом или им подобными).
Защищенные производные соединений по изобретению могут быть получены способами, известными специалисту в данной области техники. Подробное описание методик, используемых для создания защитных групп и их удаления, может быть обнаружено в книге Т.^. Сгееие, Рго1есйпд Сгоирк ίη Огдашс СйепиЧгу. 3-е изд., 1ойи \УПеу апб 8оп5, 1пс., 1999.
Соединения настоящего изобретения могут обычно получаться или образовываться в процессе осуществления изобретения в виде сольватов (например, гидратов). Гидраты соединений настоящего изобретения могут обычно получаться перекристаллизацией из смеси водного/органического растворителя, используя органические растворители, такие как диоксин, тетрагидрофуран или метанол.
Соединения по изобретению могут быть получены в виде их индивидуальных стереоизомеров реакцией рацемической смеси соединения с оптически активным расщепляющим агентом с образованием пары диастереоизомерных соединений, разделением диастереомеров и расщеплением оптически чистых энантиомеров. Хотя расщепление энантиомеров может осуществляться, используя ковалентные диастереомерные производные соединений по изобретению, диссоциирующие комплексы являются предпочтительными (например, кристаллические диастереомерные соли). Диастереомеры имеют различные физические свойства (например, точки плавления, точки кипения, растворимости, реакционноспособность и т.д.) и могут быть легко разделены, используя эти различия. Диастереомеры могут быть разделены хроматографией или предпочтительно методиками разделения/расщепления, основанными на различиях в растворимости. Оптически чистый энантиомер затем выделяют с расщепляющим агентом любыми практическими способами, которые не приводят к рацемизации. Более подробное описание методик, исполь
- 10 018703 зующихся для разделения стереоизомеров соединений из их рацемической смеси, могут быть обнаружены в книге 1еаи 1асцис5. Аибге Со11с1. 8ашие1 Н. ^йеи, Еиаиботеге, Касета1е8 аиб Ке8о1ибои8, 1ойи \Убсу Апб 8оиб, 1пс., 1981.
Наконец, соединения формулы (I) могут быть получены способом, который включает:
(а) реакции, приведенные на схемах 1-1У;
(б) необязательно превращение соединения по изобретению в фармацевтически приемлемую соль;
(в) необязательно превращение формы соли соединения по изобретению в форму, отличную от формы соли;
(г) необязательно превращение неокисленной формы соединения по изобретению в фармацевтически приемлемый Ν-оксид;
(д) необязательно превращение Ν-оксидной формы соединения по изобретению в его неокисленную форму;
(е) необязательно выделение индивидуального изомера соединения по изобретению из смеси изомеров;
(ж) необязательно превращение свободного соединения по изобретению в его фармацевтически приемлемое пролекарственное производное;
(з) необязательно превращение пролекарственного производного соединения по изобретению в его свободную форму.
Несмотря на то что получение исходных материалов конкретно не описано, соединения являются известными или могут быть получены аналогично способам, известным из предшествующего уровня техники, или как описано далее в разделе Примеры.
Специалисту в данной области техники ясно, что описанные выше превращения только иллюстрируют способы получения соединений настоящего изобретения и что аналогично могут использоваться другие хорошо известные способы.
Примеры
Настоящее изобретение далее представлено, но не ограничено, следующими примерами, которые иллюстрируют получение соединений по изобретению.
Пример А1. 5-Этил-2-(4-(4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фенокси)пиперидин-1ил)пиримидин
Стадия А. 4-Гидроксипиперидин (7 г, 70 ммоль), 2-хлор-5-этилпиримидин (10 г, 70 ммоль) и К2СО3 (14,5 г, 105 ммоль) растворяли в ΌΜΑ (50 мл) и перемешивали при 150°С в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли Н2О (100 мл) и экстрагировали Е1ОАс (3x100 мл). Органические слои объединяли, промывали Н2О (100 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили (Мд8О4), отфильтровывали и концентрировали с получением 1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ола 1, который использовали далее без очистки на стадии Б: М8 т/ζ для (М+Н)+ СцН18^О рассчит. 208,1, обнаруж. 208,2.
Стадия Б. 1-(5-Этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ол 1 растворяли в ДХМ (200 мл). Добавляли диизопропилэтиламин (25 мл, 140 ммоль), затем смесь охлаждали до 0°С. По каплям добавляли метансульфонилхлорид (6,5 мл, 84 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 ч при КТ. Смесь выливали в Н2О (100 мл) и органический слой отделяли. Органический слой промывали насыщ. водн. раствором NаНСО3, сушили (Мд8О4), отфильтровывали и концентрировали. Продукт перекристаллизовывали из смеси ЕЮАс/гексан с получением 1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илметансульфоната 2 в виде беловатого порошка: '11 ЯМР (400 МГц, ССС1;) δ 8,20 (8, 2Н), 4,99 (т, 1Н), 4,21 (т, 2Н), 3,61 (т, 2Н), 3,07 (8, 3Н), 2,49 (ф 1=7,6 Гц, 2Н), 2,07 (т, 2Н), 1,89 (т, 4Н), 1,55 (т, 2Н), 1,45 (б, 1=6,8 Гц, 1Н), 1,21 (1, 1=7,6 Гц, 3Н). М8 т/ζ для (М+Н)+ С12Н2(Ц3О38 рассчит. 286,1, обнаруж. 286,2.
Стадия В. 4-Гидроксибензальдегид (500 мг, 4,09 ммоль) и 1-метансульфонилпиперазин (670 мг, 4,09 ммоль) растворяли в дихлорэтане (10 мл). Добавляли АсОН (50 мкл) и смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (1,7 г, 8,2 ммоль) и смесь нагревали при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли насыщ. водн. раствором NаНСО3 (50 мл) и экстрагировали ДХМ (30 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, суши
- 11 018703 ли (Мд8О4), отфильтровывали, концентрировали и очищали ускоренной колоночной хроматографией (8ίΟ2, градиент МеОН/ДХМ) с получением 4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фенола 3 в виде белого порошка: 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ 7,15 (б, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,75 (б, 1=8,4 Гц, 2Н), 3,48 (8, 2Н), 3,22 (ΐ, 1=4,8 Гц, 4Н), 2,83 (8, 3Н), 2,54 (ΐ, 1=4,8 Гц, 4Н). М8 т/ζ для (М+Н)+ С12Н19Ы2О38 рассчит. 271,1, обнаруж. 271,1.
Стадия Г. 1-(5-Этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илметансульфонат 2 (253 мг, 0,89 ммоль), 4-((4(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фенол 3 (200 мг, 0,74 ммоль) и С82СО3 (482 мг, 1,48 ммоль) нагревали в АсN (10 мл) при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали, отфильтровывали, концентрировали и очищали ускоренной колоночной хроматографией (81О2, градиент МеОН/ДХМ) с получением соединения А1: 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,11 (8, 2Н), 7,14 (б, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,82 (б, 1=8,4 Гц, 2Н), 4,46 (т, 1Н), 4,12 (т, 2Н), 3,56 (т, 2Н), 3,41 (8, 2Н), 3,17 (ΐ, 1=4,8 Гц, 4Н), 2,70 (8, 3Н), 2,48 (ΐ, 1=4,8 Гц, 4Н), 2,39 (ц, 1=7,6 Гц, 2Н), 1,95 (т, 2Н), 1,74 (т, 2Н), 1,22 (ΐ, 1=7,6 Гц, 3Н). М8 т/ζ для (М+Н)+ С23Н34^О38 рассчит. 460,2, обнаруж. 460,2.
Повторением описанных выше методик, используя подходящие исходные материалы, получали следующие соединения формулы (I), приведенные в табл. 1.
Таблица 1
Соед. № Структура ЯМР и/или Е8М8
А2 0 'и ЯМР (400 МГц, С0С13) 6 = 8,37 (5, 2Н), 7,37 (ά, I = 8,8 Гц, 1Н), 6,84 (т, 2Н), 4,66 (т, 1Н), 4,22 (5, 2Н), 4,06 (т, 2Н), 3,95 (т, 2Н), 2,89 (в, ЗН), 2,56 (я, 1 = 7,6 Гц, 2Н), 2,40 (з, ЗН), 2,04 (т, 12Н), 1,25 (1, Л = 7,6 Гц, ЗН). М8 т/ζ для (М+Н)+ СгдНзбМэОзЗ рассчит. 474,2, обнаруж. 474,2.
АЗ 0 'н ЯМР (400 МГц, С0С13) 8 = 8,42 (5, 2Н), 7,31 (ά, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 6,57 (46, 1 = 2,4, 8,4 Гц, 1Н), 6,53 (ά, 1 = 2,4 Гц, 1Н), 4,68 (т, 1Н), 4,24 (а, 2Н), 4,03 (т, 4Н), 3,87 (з, ЗН), 3,58 (т, 2Н), 3,44 (т, 2Н), 2,98 (т, 2Н), 2,88 (з, ЗН), 2,60 (η, Л = 7,6 Гц, 2Н), 2,04 (т, 4Н), 1,27 (1,1 = 7,6 Гц, ЗН). М8 т/ζ для (М+Н)+ СгдНзбШСЦЯ рассчит. 490,2, обнаруж. 490,2.
А4 »1 0 'Н ЯМР (400 МГц, СОС13) 8 =8,43 (з, 2Н), 7,42 (1,1 = 8,8 Гц, 1Н), 6,81 (4ά, 1 = 2,4, 8,8 Гц, 1Н), 6,73 (44, I = 2,4, 12,0 Гц, 1Н), 4,66 (т, 1Н), 4,25 (з, 2Н), 4,06 (т,4Н), 2,88 (5, ЗН), 2,59 (Я, 1 = 7,6 Гц, 2Н), 2,04 (гл, 4Н), 1,27 (1,1 = 7,6 Гц, ЗН). М8 т/ζ для (М+Н)+ С23Н33Еб5О38 рассчит. 478,2, обнаруж. 478,2.
А5 С1 Ν^ν^· /ЛХо сп> 0 Н ЯМР (400 МГц, С0С13) δ = 8,34 (з, 2Н), 7,49 (4,1 = 8,4 Гц, 1Н), 6,96 (4,1 = 2,8 Гц, 1Н), 6,85 (44, 3 = 2,8, 8,4 Гц, 1Н), 4,60 (т, 1Н), 4,30 (з, 2Н), 3,95 (т, 6Н), 2,80 (з, ЗН), 2,51 (я, 1 = 7,6 Гц, 2Н), 1,95 (т, 4Н), 1,18(1,1 = 7,6 Гц, ЗН). М8 т/ζ для (М+Н)+ С23Н33СШ5О38 рассчит. 494,2, обнаруж. 494,2.
- 12 018703
для (М+Н) С24Н3(№038 ассчит. 474.2, обнаруж. 474,2.
СгзНззГ^ОзЗ рассчит. 478,2, обнаруж. 478,2.______________ 'Н ЯМР (400 МГц, СБСН) 8 = для (М+Н) С23Н33С1й5О35 рассчит. 494,2, обнаруж. 494,2.
Н ЯМР (400 МГц, МеОГ)) 8 = для (М+Н) €25Ι Ιι2ΒγΝ5Ο;8 ассчит. 538,1, обнаруж. 538,2, Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) 8 =
- 13 018703
(з, ЗН), 2,59 (я, 3 = 7,6 Гц, 2Н), 2,06 (т, 2Н), 1,91 (т, 2Н), 1,25 (1,3 = 7,6 Гц, ЗН). М5 т/ζ для (М+Н)+ С24Н36М5О48 рассчит. 490,2, обнаруж. 490,2.
А10 °о » 'Н ЯМР (400 МГц, МеСЮ) 6 = 8,38 (з, 2Н), 7,55 (6, 1 = 2,0 Гц, 1Н), 7,51 (66,1 = 2,0, 8,4 Гц, 1Н), 7,39 (ά, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 4,39 (з, 2Н), 4,04 (т, 2Н), 3,90 (з, 2Н), 2,96 (з, ЗН), 2,59 (Ч, 1 = 7,6 Гц, 2Н), 2,11 (т, 2Н), 1,91 (т, 2Н), 1,25 ((,3 = 7,6 Гц, ЗН). М3 т/ζ для (М+Н)+ СгдНззГзШО+З рассчит. 544,2, обнаруж. 544,2.
АН 0 0 'Н ЯМР (400 МГц, ΜεΟϋ) δ = 8,43 (з, 2Н), 7,25 (1,1 = 9,2 Гц, 1Н), 6,90 ((,3 = 8,8 Гц, 1Н), 4,75 (т, 1Н), 4,27 (з, 2Н), 4,08 (т, 4Н), 2,88 (з, ЗН), 2,59 (я, 3 = 7,6 Гц, 2Н), 2,07 (т, 4Н), 1,27 ((, 3 = 7,6 Гц, ЗН). М8 т/ζ для (М+Н)+ СгзИзгРгИзОзЗ рассчит. 496,2, обнаруж. 496,2.
А12 ° 0 С1 'Н ЯМР (400 МГц, ΜεΟϋ) δ = 8,33(5, 2Н), 7,50(1,3 = 2,0 Гц, 1Н), 7,39 (66, 3 = 2,0, 11,2 Гц, 1Н), 4,66 (т, 1Н), 4,34 (з, 2Н), 4,19 (т, 2Н), 3,73 (т, 2Н), 3,39 (т, 4Н), 2,96 (з, ЗН), 2,56 (я, 3 = 7,6 Гц, 2Н), 2,05 (т, 2Н), 1,92 (т, 2Н), 1,23 ((, 3 = 7,6 Гц, ЗН). М5 т/ζ для (М+Н)+ С2зН32С1ГМ5Оз8 рассчит. 512,2, обнаруж. 512,2.
А13 .,0^X0^ ’н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ = 8,42 (з. 2Н), 7,36 (6, 3 = 2,8 Гц, 1Н), 7,52 (6, 3 = 8,4 Гц, 1Н), 7,34 (66, 3 = 2,8, 8,4 Гц, 1Н), 4,74 (т, 1Н), 4,30 (5, 2Н), 4,04 (т, 4Н), 3,64 (т, 4Н), 3,39 (т, 4Н), 2,88 (5, ЗН), 2,59 (я, 3 = 7,6 Гц, 2Н), 2,10 (т, 2Н), 2,01 (т, 2Н), 1,27 (1, 3 = 7,6 Гц, ЗН). М8 т/ζ для (М+Н)+ 022Η33Ν6Ο38 рассчит. 461,2, обнаруж. 461,2.
А14 “ΌΧΓΌΥ% Ή0Μβ И 'Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ = 8,25 (5, 2Н), 7,58 (6,3 = 2,0 Гц, 1Н), 7,43 (66, 3 = 2,0, 8,8 Гц, 1Н), 7,20 (6, 3 = 8,8 Гц, 1Н), 4,77 (т, 1Н), 3,89 (т, 2Н), 3,77 (т, 4Н), 3,47 (з, 2Н), 3,33 (з, ЗН), 3,09 (т, 4Н), 2,86 (з, ЗН), 2,44 (т, 6Н), 1,87 (т, 2Н), 1,66 (т, 2Н), 1,13 ((, 3 = 7,6 Гц, ЗН). М8 т/ζ для (М+Н)+ С25Н3бН5О58 рассчит. 518,2, обнаруж. 518,2
Пример В1. Ν-трет-Бутил 4-(4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фенокси)пиперидин-1карбоксилат
Стадия Б
Стадия В
В1
Стадия А. Ν-трет-Бутил 4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (2 г, 9,94 ммоль) растворяли в ДХМ
- 14 018703 (20 мл). Добавляли диизопропилэтиламин (3,4 мл, 19,8 ммоль) и смесь охлаждали до 0°С, затем по каплям добавляли метансульфонилхлорид (0,92 мл, 11,93 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 ч при КТ. Смесь разбавляли Н2О (20 мл) и разделяли. Органический слой промывали насыщ. водн. раствором NаНСОз, сушили (МдЗО4), отфильтровывали, концентрировали и очищали ускоренной колоночной хроматографией (8Ю2, градиент МеОН/ДХМ) с получением Ν-трет-бутил 4-(метилсульфонилокси)пиперидин-1-карбоксилата 4: 1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 5,00 (т, 1Н), 3,82 (т, 2Н), 3,42 (т, 2Н), 3,16 (8, 3Н), 2,08 (т, 2Н), 1,94 (т, 2Н), 1,58 (8, 9Н). М8 т/ζ для (М-С4Н11+Н+ фрагмент) С7Н^О58 рассчит. 224,0, обнаруж. 224,1.
Стадия Б. Ν-трет-Бутил 4-(метилсульфонилокси)пиперидин-1-карбоксилат 4 (500 мг, 1,79 ммоль), 4-гидроксибензальдегид (218 мг, 1,79 ммоль) и С82СО3 (1,1 г, 3,58 ммоль) нагревали в ДМФА (10 мл) при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли Н2О (20 мл) и экстрагировали Е1ОЛс (2^20 мл). Органические слои объединяли, промывали Н2О (20 мл), затем насыщенным раствором хлорида натрия (10 мл), сушили (МдЗО4), отфильтровывали, концентрировали и очищали ускоренной колоночной хроматографией (81О2, градиент Е1ОЛс/гексан) с получением Ν-трет-бутил 4-(4формилфенокси)пиперидин-1-карбоксилата 5: 1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 7,77 (б, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,94 (б, 1=8,8 Гц, 2Н), 4,54 (т, 1Н), 3,63 (т, 2Н), 3,32 (т, 2Н), 1,89 (т, 2Н), 1,73 (т, 2Н), 1,39 (8, 9Н). М8 т/ζ для (М-С4Н11+Н+ фрагмент) С13Н1&ЫО4 рассчит. 250,1, обнаруж. 250,1.
Стадия В. Ν-трет-Бутил 4-(4-формилфенокси)пиперидин-1-карбоксилат 5 (273 мг, 0,89 ммоль) и 1-метансульфонилпиперазин (176 мг, 1,07 ммоль) растворяли в дихлорэтане (10 мл). Добавляли АсОН (50 мкл) и смесь нагревали при 90°С в течение 1 ч, затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (725 мг, 3,42 ммоль) и смесь нагревали при 90°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли насыщ. водн. раствором NаНСО3 (50 мл) и экстрагировали ДХМ (30 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (МдЗО4), отфильтровывали, концентрировали и очищали ускоренной колоночной хроматографией (8Ю2, градиент МеОН/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения В1 в виде белого порошка: 1Н ЯМР (400 МГц, МсОЭ) δ 7,22 (б, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,88 (б, 1=8,4 Гц, 2Н), 4,47 (т, 1Н), 3,72 (т, 2Н), 3,50 (8, 2Н), 3,25 (т, 4Н), 2,79 (8, 3Н), 2,56 (т, 4Н), 1,92 (т, 2Н), 1,76 (т, 2Н), 1,49 (8, 9Н). М8 т/ζ для (М+Н)+ С22Н3&Ы3О58 рассчит. 454,2, обнаруж. 454,2.
Пример В2. 1-Метилциклопропил 4-(4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фенокси)пиперидин-1 -карбоксилат
1с,.< ТФУК
Стадия А
• 2ТЕА
Стадия
В2
Стадия А. Ν-трет-Бутил 4-(4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фенокси)пиперидин-1карбоксилат В1 (340 мг, 0,75 ммоль) растворяли в ТФУК (20 мл) и перемешивали при КТ в течение 1 ч. Смесь концентрировали в вакууме и остаток растворяли в МеОН и концентрировали (2*) с получением соли ТФУК 1-(метилсульфонил)-4-(4-(пиперидин-4-илокси)бензил)пиперазина 7 (563 мг), которую использовали непосредственно на стадии Б без дополнительной очистки. М8 т/ζ для (М-С4Нц+Н+ фрагмент) СПН2^3О38 рассчит. 354,2, обнаруж. 354,2.
Стадия Б. 1-(Метилсульфонил)-4-(4-(пиперидин-4-илокси)бензил)пиперазин 7 (36 мг, 0,06 ммоль) и 1-метилциклопропил 4-нитрофенилкарбонат (22 мг, 0,09 ммоль) растворяли в ДХМ (5 мл). Добавляли триэтиламин (60 мкл, 0,43 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Смесь концентрировали в вакууме и очищали ускоренной колоночной хроматографией (8Ю2, градиент Е1ОЛс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения В2: Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,13 (б, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,78 (б, 1=8,4 Гц, 2Н), 4,38 (т, 1Н), 3,60 (т, 2Н), 3,40 (8, 2Н), 3,29 (т, 2Н), 3,16 (т, 4Н), 2,70 (8, 3Н), 2,47 (т, 4Н), 1,82 (т, 2Н), 1,69 (т, 2Н), 1,48 (8, 3Н), 1,19 (т, 1Н), 0,80 (т, 2Н), 0,56 (т, 2Н). М8 т/ζ для (М+Н)+ С22Н33№О38 рассчит. 452,2, обнаруж. 452,2.
Пример Б3. 1-Метилциклопропил 4-(2-хлор-4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фенокси)пиперидин-1 -карбоксилат
Осуществлением тех же методик, как описано в примере В1, но используя 3-хлор-4гидроксибензальдегид в качестве фенола, получали указанное в заголовке соединение В3: 1Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 7,42 (б, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,32 (бб, 1=2,4, 8,4 Гц, 1Н), 6,98 (б, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,63 (т, 1Н), 4,15 (8, 2Н), 3,59 (т, 4Н), 2,88 (8, 3Н), 1,87 (т, 4Н), 1,56 (8, 3Н), 0,89 (1, 1=2,4 Гц, 2Н), 0,65 (1, 1=2,4 Гц, 2Н); М8
- 15 018703 т/ζ для (М+Н)+ С22Н33СШ3О58 рассчит. 486,2, обнаруж. 486,1.
Пример В4. 5-Фтор-2-(4-(4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фенокси)пиперидин-1ил)пиримидин
1-(Метилсульфонил)-4-(4-(пиперидин-4-илокси)бензил) пиперазин 7 (30 мг, 0,05 ммоль), 2-хлор-5фторпиримидин (7 мкл, 0,06 ммоль) и К2СО3 (24 мг, 0,17 ммоль) растворяли в ΌΜΆ (1 мл) и подвергали микроволновому излучению (180°С, 5 мин). Реакционную смесь охлаждали, разбавляли Н2О (10 мл) и экстрагировали ЕЮАс (10 мл). Органический слой промывали Н2О (10 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (10 мл), затем сушили (Мд8О4), отфильтровывали, концентрировали и очищали ВЭЖХ с обратной фазой (градиент Н2О/Ас№) с получением указанного в заголовке соединения В4 в виде белого твердого вещества: Ή ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 8,52 (8, 2Н), 7,31 (б, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,91 (б, 1=8,4 Гц, 2Н), 4,52 (т, 1Н), 4,08 (8, 2Н), 4,03 (т, 2Н), 3,79 (т, 2Н) 3,63 (т, 2Н), 3,48 (т, 4Н), 2,80 (8, 3Н), 1,95 (т, 2Н), 1,76 (т, 2Н). М3 т/ζ для (М+Н)+ С21Н29Р^О38 рассчит. 450,2, обнаруж. 450,2.
Повторением описанных выше методик, используя подходящие исходные материалы, получали следующие соединения формулы (I), приведенные в табл. 2.
Таблица 2
Соед. № Структура ЯМР и/или Е8М8
В5 ’н ЯМР (400 МГц, СОС13)§ = 8,08 (1, 1 = 2,4 Гц, Ш), 7,60 (ш, 1Н), 7,33 (4, I = 8,4 Гц, 2Н), 6,95 (44, 1 = 3,6, 10 Гц, 1Н), 6,92 (4,1 = 8,8 Гц, 2Н), 4,62 (5, 1Н>, 4,10 (з, 2Н), 3,73 (т, 8Н), 3,48 (т, 4Н), 2,85 (т, 2Н), 2,81 (5, ЗН), 2,05 (т, 4Н). М8 т/ζ для (М+Н)+ С22НзоРН4038 рассчит. 449,2, обнаруж. 449,2.
В6 пг*’ ’н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ = 8,46 (з, 1Н), 7,79 (44, 1 = 2,0, 9,2 Гц, 1Н), 7,39 (4, 1 = 8,4 Гц, 2Н), 7,00 (4, 1 = 8,4 Гц, 2Н), 6,89 (4, 1 = 9,6 Гц, 1Н), 4,70 (т, 1Н), 4,19 (з, 2Н), 3,92 (т, 6Н), 3,48 (т, 4Н), 2,95 (т, 2Н), 2,90 (8, ЗН), 2,05 (т, 4Н). ΜΞ т/ζ для (М+Н)+ СгзНзцЕз^ОзЗ рассчит. 499,2, обнаруж. 499,2.
В7 МбН''’'’! ГК®·-,-0 -. О ’НЯМР (400 МГц, СОС13) δ = 8,77 (з, 2Н), 7,30(4,1 = 2,0 Гц, 1Н), 7,06 (44,1 = 2,0, 8,4 Гц, 1Н), 6,86 (4,1 = 8,4 Гц, 1Н), 4,58 (т, 1Н),
- 16 018703
4,02 (ιώ, 4Η), 3,80 (а, 3Η), 3,40 (5, 2Η), 3,18 (т, 4Η), 2,72 (5, 3Η), 2,48 (т, 4Η), 1,90 (т, 4Н). М8 т/ζ для (М+Н)+ с2}н3|ст5о58 рассчит. 524,2, обнаруж. 524,1.
В8 м 5ΐχΐ^0 '''00 к. N^0400 0^-Ν^Ν. С| ϊ Ί 'н ЯМР (400 МГц, СОС13) 3 = 8,25 (5, 1Н), 8,24 (5, 1Н), 7,29 (4,1 = 2,4 Гц, 1Н), 7,05 (44,1 = 2,0, 8,4 Гц, 1Н), 6,87(4,1 = 8,4 Гц, 1Η), 6,41 (ί, I = 7,2 Гц, 1Н), 4,54 (т, 1Н), 4,03 (т, 2Н), 3,78 (т,2Н), 3,40 (5, 2Н), 3,18 (т, 4Н), 2,71 (8, ЗН), 2,48 (т, 4Н), 1,88 (т, 4Н). М8 т/ζ для (М+Н)+ С21 Н 2 9С1N 5 О 3 5 рассчит. 466,2, обнаруж. 466,1.
В9 Μ5ϊ^0 Γ0τ°ν0 01 ιί ] Ν^Α.„ Вг ’н ЯМР (400 МГц, СОС1}) δ = 8,31 (5, 2Н), 7,38 (4,1 = 2,0 Гц, 1Н), 7,14 (44, 1 = 2,4, 8,4 Гц, 1Н), 6,95 (4, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 4,63 (т, 1Н), 4,03 (т, 2Н), 3,88 (т, 2Н), 3,48 (8, 2Н), 3,27 (т, 4Н), 2,80 (з, ЗН), 2,57 (т, 4Н), 1,96 (т, 4Н). М8 т/ζ для (М+Н)+ С21Н28ВгС1Н5О38 рассчит. 544,1, обнаруж. 544,1.
- 17 018703
вю М5О ГΤ°Ό С! у ’н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ = 8,16 (5, 2Н), 7,29 (4,1 = 2,0 Гц, 1Н), 7,05 (66,1 = 2,0, 8,4 Гц, 1Н), 6,86 (ά, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 4,55 (ш, 1Н), 3,93 (т,2Н), 3,80 (т, 2Н), 3,40 (8, 2Н), 3,18 (т, 4Н), 2,72 (з, ЗН), 2,49 (т, 4Н), 1,87 (т, 4Н). М3 т/г для (М+Н)+ ε2ΙΗ28α2Ν5θ38 рассчит. 500,1, обнаруж. 500,2.
В11 -охсо ? 'Н ЯМР (400 МГц, СРСЬ) 5 = 7,34 (6, 1 = 2,4 Гц, 1Н), 7,23 (66, 1 = 2,4, 8,0 Гц, 1Н), 6,93 (6,1 = 8,4 Гц, 1Н), 4,65 (т, 1Н), 4,02 (з, ЗН), 3,70 (т, 5Н), 3,60 (т, ЗН), 2,82 (ч, 1 = 7,2 Гц, 2Н), 2,81 (з, ЗН), 1,94 (т, 4Н), 1,23 (з, ЗН), 1,21 (з, ЗН). М8 т/г для (М+Н)+ С22Н3зС1М5О48 рассчит. 498,2, обнаруж. 498,1.
Пример В12. 2-(4-(2-Хлор-4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фенокси)пиперидин-1ил)пиримидин-5 -карбоксамид
В7 О О
Стадия Б
В12 0
Стадия А. Метил 2-(4-(2-хлор-4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фенокси)пиперидин-1ил)пиримидин-5-карбоксилат В7 (216 мг, 0,41 ммоль) растворяли в ТГФ (5 мл) и добавляли ЫОН (165 мкл 5 М раствора, 0,824 ммоль). Смесь нагревали при 80°С в течение 3 ч, затем охлаждали и концентрировали с получением сырой 2-(4-(2-хлор-4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)метил)фенокси)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Μ8 т/ζ для (М++Н+) С22Н29СШ5О58 рассчит. 510,2, обнаруж. 510,1.
Стадия Б. 2-(4-(2-Хлор-4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фенокси)пиперидин-1ил)пиримидин-5-карбоновую кислоту (21 мг, 0,41 ммоль) растворяли в смеси ДХМ (5 мл) и ТГФ (5 мл). Добавляли оксалилхлорид (40 мкл, 0,45 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч, затем добавляли гидроксид аммония (100 мкл 30% раствора в Н2О) и смесь перемешивали при КТ в течение 12 ч. Смесь концентрировали и очищали ВЭЖХ с обратной фазой (градиент Н2О/Ас№) с получением указанного в заголовке соединения В12 в виде белого твердого вещества: Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,65 (з, 2Н), 7,30 (б, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,07 (бб, 1=2,0, 8,4 Гц, 1Н), 6,87 (б, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,59 (т, 1Н), 4,05 (т, 4Н), 3,41 (т, 2Н), 3,19 (т, 4Н), 2,72 (з, 3Н), 2,50 (т, 4Н), 1,90 (т, 4Н). Μ8 т/ζ для (М+Н)+ С22Н30СШ6О48 рассчит. 509,2, обнаруж. 509,2.
Повторением описанных выше методик, используя подходящие исходные материалы, получали следующие соединения формулы (I), представленные в табл. 3.
- 18 018703
Таблица 3
В13 к-Ν^Ν О 'НЯМР (400 МГц, СОС13) δ = 8,40 (δ, 2Н), 7,30 (ό, I = 2,0 Гц, 1Н), 7,06 (44, Л = 2,0, 8,4 Гц, 1Н), 6,86 (а, л = 8,4 Гц, 1Н), 4,57 (т, 1Н), 3,97 (т, 4Н), 3,40 (з, 2Н), 3,18 (т, 4Н), 3,03 (з, 6Н), 2,71(5, ЗН), 2,48 (т, 4Н), 1,90 (т, 4Н). М8 т/ζ для (М+Н)+ С24Н34С1М6О43 рассчит. 537,2, обнаруж. 537,1.
В14 ΜϊΝ'| Γ^ϊðú О 'Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ = 8,37 (8, 2Н), 7,30 (4, 1 = 2,0 Гц, 1Н), 7,06 (44,I = 2,0, 8,4 Гц, 1Н), 6,86 (4, .1 = 8,4 Гц, 1Н), 4,57 (т, 1Н), 3,97 (т, 4Н), 3,65 (т, 4Н), 3,59 (т, 4Н), 3,40 (5, 2Н), 3,18 (т, 4Н), 2,72 (з, ЗН), 2,48 (т, 4Н), 1,89 (т, 4Н). М8 т/ζ для (М+Н) С26Н36С1М6О5$ рассчит. 579,2, обнаруж. 579,1.
Пример В15. 2-(4-(2-Хлор-4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фенокси)пиперидин-1ил)пиримидин-5 -карбонитрил
ВЭ В1Б
5-Бром-2-(4-(2-хлор-4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фенокси)пиперидин-1-ил)пиримидин В9 (30 мг, 0,055 ммоль) растворяли в ДМФА (1 мл). Добавляли Ζπ(ί.’Ν); (6,5 мг, 0,055 ммоль) и Рб(РРй3)4 (13 мг, 0,011 ммоль) и смесь дегазировали аргоном в течение 20 мин, затем нагревали при 65°С в течение 12 ч. Смесь охлаждали, отфильтровывали и очищали ВЭЖХ с обратной фазой (градиент Н2О/Лс№) с получением указанного в заголовке соединения В15 в виде белого твердого вещества: 1Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 8,28 (к, 2Н), 7,16 (б, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,93 (бб, 1=1,6, 8,4 Гц, 1Н), 6,72 (б, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,46 (т, 1Н), 3,95 (т, 2Н), 3,77 (т, 2Н), 3,30 (к, 2Н), 3,06 (т, 4Н), 2,58 (к, 3Н), 2,37 (т, 4Н), 1,76 (т, 4Н). М8 т/ζ для (М+Н)+ С22Н28СШ6О38 рассчит. 491,2, обнаруж. 491,2.
Пример В16. 2-(4-(2-Хлор-4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фенокси)пиперидин-1-ил)5 -(2Н-тетразол-5 -ил)пиримидин
2-(4-(2-Хлор-4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фенокси)пиперидин-1-ил)пиримидин-5карбонитрил В15 (100 мг, 0,20 ммоль) растворяли в ДМФА (3 мл). Добавляли №ιΝ3 (53 мг, 0,81 ммоль) и ΝΠ-ιΟ (55 мг, 1,02 ммоль) и смесь нагревали при 90°С в течение 12 ч. Смесь разбавляли Н2О (10 мл), экстрагировали ЕЮАс (10 мл), промывали Н2О (10 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (10 мл), сушили (Мд8О4), отфильтровывали и очищали ВЭЖХ с обратной фазой (градиент Н2О/Ас№) с получением указанного в заголовке соединения В16 в виде белого твердого вещества: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,93 (к, 2Н), 7,53 (б, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,35 (бб, 1=2,0, 8,4 Гц, 1Н), 7,19 (б, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,81 (т, 1Н), 4,18 (т, 2Н), 3,92 (т, 4Н), 3,42 (т, 4Н), 3,03 (т, 4Н), 2,85 (к, 3Н), 2,06 (т, 2Н), 1,85 (т, 2Н). М8 т/ζ для (М+Н)+ С22Н29СШ9О38 рассчит. 534,2, обнаруж. 534,2.
- 19 018703
Пример В17. 2-(4-(2-Хлор-4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фенокси)пиперидин-1-ил)5 -(2-метил-2Н-тетразол-5 -ил)пиримидин
2-(4-(2-Хлор-4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фенокси)пиперидин-1-ил)-5-(2Н-тетразол-5-ил)пиримидин В16 (28 мг, 0,052 ммоль) растворяли в ДМФА (2 мл). Добавляли К2СО3 (40 мг, 0,29 ммоль) и Ме1 (4 мкл, 0,06 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Смесь разбавляли Н2О (10 мл), экстрагировали Е1ОАс (10 мл), промывали Н2О (10 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (10 мл), сушили (Мд8О4), отфильтровывали и очищали ВЭЖХ с обратной фазой (градиент Н2О/АсЦ) с получением указанного в заголовке соединения В17 в виде белого твердого вещества: 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,92 (8, 2Н), 7,30 (б, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,06 (бб, 1=2,0, 8,4 Гц, 1Н), 6,88 (б, 1=8,8 Гц, 1Н), 4,58 (т, 1Н), 4,32 (8, 3Н), 4,04 (т, 2Н), 3,96 (т, 2Н), 3,40 (8, 2Н), 3,18 (т, 4Н), 2,72 (8, 3Н), 2,48 (т, 4Н), 1,91 (т, 4Н). М8 т/ζ для (М+Н)+ С23Н31СШ9О38 рассчит. 548,2, обнаруж. 548,2.
Пример С1. (Е)-5-Этил-2-(4-(2-(3-метоксипроп-1-енил)-4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)метил)фенокси)пиперидин-1 -ил)пиримидин
АВ С1
2-(4-(2-Бром-4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фенокси)пиперидин-1-ил)-5-этилпиримидин А8 (60 мг, 0,11 ммоль), (Е)-2-(3-метокси-1-пропенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (35 мкл, 0,16 ммоль), №ьСО3, (35 мг, 0,33 ммоль) и Рб(РРй3)4 (13 мг, 0,011 ммоль) растворяли в смеси диметоксиэтана (360 мкл), Н2О (240 мкл) и Е1ОН (180 мкл) и подвергали микроволновому облучению (170°С, 5 мин). Смесь охлаждали, разбавляли Н2О (10 мл) и экстрагировали Е1ОАс (20 мл). Органический слой сушили (Мд8О4), отфильтровывали, концентрировали и очищали ВЭЖХ с обратной фазой (градиент Н2О/АсЦ) с получением указанного в заголовке соединения С1 в виде белого твердого вещества: 1Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 8,43 (8, 2Н), 7,54 (б, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,26 (бб, 1=2,4, 8,8 Гц, 1Н), 6,94 (б, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,88 (б, 1=16 Гц, 1Н), 6,32 (б1, 1=7,6, 16 Гц, 1Н), 4,73 (т, 1Н), 4,16 (т, 2Н), 4,10 (т, 2Н), 4,02 (т, 3Н), 3,40 (8, 3Н), 2,89 (8, 3Н), 2,68 (т, 7Н), 2,59 (ф 1=7,6 Гц, 2Н), 2,06 (т, 4Н), 1,26 (1, 1=7,6 Гц, 3Н); М8 т/ζ для (М+Н)+ С27Н4^5О48 рассчит. 530,3, обнаруж. 530,2.
Пример С2. 3-(2-(1-(5-Этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)метил)фенил)пропан-1 -ол
О'' θ''
С1 С2 (Е)-5-Этил-2-(4-(2-(3-метоксипроп-1-енил)-4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фенокси)пиперидин-1-ил)пиримидин С2 (55 мг, 0,104 ммоль) и Рб/С (~20 мг 10%, сырой) суспендировали в колбе с Е1ОН (10 мл) и смесь перемешивали в Н2 в аппарате Парра (55 р81) в течение 1 ч. Смесь отфильтровывали через целит, концентрировали и очищали ВЭЖХ с обратной фазой (градиент Н2О/АсЦ) с получением указанного в заголовке соединения С2 в виде белого твердого вещества: 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,12 (8, 2Н), 7,03 (б, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,00 (бб, 1=2,0, 8,4 Гц, 1Н), 6,75 (б, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,51 (т, 1Н), 3,97 (т, 2Н), 3,71 (т, 2Н), 3,40 (8, 2Н), 3,31 (1, 1=6,8 Гц, 2Н), 3,25 (8, 3Н), 3,17 (8, 3Н), 2,71 (8, 3Н), 2,60 (т, 1Н), 2,48 (8, 3Н), 2,40 (ф 1=7,6 Гц, 2Н), 1,93 (т, 2Н), 1,79 (т, 4Н), 1,13 (1, 1=7,6 Гц, 3Н); М8 т/ζ для (М+Н)+ С27Н4^5О48 рассчит. 532,3, обнаруж. 532,0.
Повторением описанных выше методик, используя подходящие исходные материалы, получали следующие соединения формулы (I), представленные в табл. 4.
- 20 018703
Таблица 4
сз 0 'НЯМР(4ОО МГц, СЭСЬ) δ = 8.45 (5, 2Η), 7,55 (4,1 = 2,4 Гц, ΙΗ), 7,28 (т, ΙΗ), 7,01 (44, 1= 11,2, 17,6 Гц, ΙΗ), 6,95 (4, 1 = 8,4 Гц, ΙΗ), 5,77 (44, Д = 0,8, 17,6 Гц, 1Н), 5,37 (44, Д = 1,2, 11,2 Гц, 1Н), 4,77 (т, 1Н), 4,17 (т, 4Н), 3,95 (т, 2Н), 3,62, (т, 2Н), 3.46 (т, 2Н), 2,89 (5, ЗН), 2,61 (ч, Д = 7,6 Гц, 2Η), 2,08 (т, 4Н), 1,28 (1,1 = 7,6 Гц, ЗН); М8 т/ζ для (М+Н)+ С25Н36М5О38 рассчит. 486,2, обнаруж. 486,2.
С4 ΑΛΟΛ> 0'1 'НЯМР (400 МГц, СГДС1;)68,38(5, 2Н), 7,51 (т, 2Н), 7,37 (т, 5Н), 7,06 (4, Д = 8,0 Гц, 1Н), 4,73 (т, 1Н), 4,22 (5, 2Н), 4,07 (т, 2Н), 3,60 (т, ЗН), 2,88 (5, ЗН), 2,56(ч, 1 = 7,6 Гц, 2Н), 1,95 (т, 4Н), 1,24 (1, Д = 7,6 Гц, ЗН); М8 т/ζ для (М+Н)+ С29Н38М3О38 рассчит. 536,Зу обнаруж. 536,2.
С5 ,Ν. Λ _ ΗΟ ?Τ γ^~'ν'^ίΓι ΐ'' νν 'н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ = 8,34 (5, 1Η), 8,32 (з, 1Η), 7,83 (4, Д = 2,0 Гц, 0,5Н), 7,68 (4, Д = 2,0 Гц, 0,5Н), 7,37 (44, Д = 2,0, 8,8 Гц, 0,5Н), 7,24 (4, Д = 8,8 Гц, 1Η), 7,07 (4, 1 = 8,8 Гц, 0,5Н), 6,90 (44, Д = 2,0, 6,8 Гц, 1Н), 6,79 (4, Д = 2,4 Гц, 0,5Н), 4.79 (т, 0.5Н), 4,61 (т, 0,5Н), 4,15 (т, 2Н), 4,08 (т, 2Н), 3,95 (т, ЗН), 3,69 (т, 2Н), 2,81 (з, 1,5Н), 2.80 (з, 1,5Н), 2,50 (ч, Д = 7,6 Гц, 2Н), 2,00 (т, 4Н), 1,18 (1, Д = 7,6 Гц, ЗН); М8 т/ζ для (М+Н) С26Н36М7О38 рассчит. 526,3, обнаруж. 526,2.
- 21 018703
С6 ΙΑ-Ο О 'н ЯМР (400 МГц, СйС13) δ = 8,32 (8, 2Н), 7,54 (а, 1 = 2,4 Гц, ίη), 7,19 (аа, 1 = 2,0, 8,4 Гц, 1Н), 6,93 (а, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 6,74 (а, .1 = 16 Гц, 1Н), 6,20 (аг 1 = 8,8, 16 Гц, 1Н), 4,67 (ш, 1Н), 4,14 (8, 2Н), 4,04 (т, 2Н), 3,94 (т, ЗН), 3,59 (ί, 16,4 Гц, 2Н), 2,89 (5, ЗН), 2,54 (т, 2Н), 2,40 (т, 2Н), 2,04 (т, 2Н), 1,96 (т, 4Н), 1,24 (1,1 = 7,6 Гц, ЗН); М8 т/г для (М+Н)+ €28Η4|ΟΝ5θ58 рассчит. 562,3, обнаруж. 562,2.
Пример С7. (Е)-4-(2-(1-(5-Этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)метил)фенил)бут-3 -ен- 1-ол
Стадия А. 2-(4-(2-Бром-4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фенокси)пиперидин-1-ил)-5этилпиримидин А8 (60 мг, 0,11 ммоль), бут-3-ин-1-ол (182 мкл, 3,12 ммоль), СиВг (33 мг, 0,23 ммоль) и Рб(РРЬ3)4 (25 мг, 0,022 ммоль) растворяли в триэтиламине (750 мкл), дегазировали в течение 20 мин аргоном, затем нагревали при 90°С в течение 3 ч. Смесь охлаждали, разбавляли Н2О (10 мл) и экстрагировали Е1ОАс (20 мл). Органический слой сушили (Мд8О4), отфильтровывали, концентрировали и очищали ускоренной колоночной хроматографией (81О2, градиент Е1ОАс/гексан) с получением 4-(2-(1-(5этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фенил)бут-3ин-1-ола в виде белого порошка: Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 8,11 (8, 2Н), 7,27 (б, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,10 (бб, 1=2,4, 8,4 Гц, 1Н), 6,81 (б, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,54 (т, 1Н), 4,07 (т, 2Н), 3,66 (т, 4Н), 3,38 (8, 2Н), 3,17 (т, 4Н), 2,71 (8, 3Н), 2,63 (1, 1=6,0 Гц, 2Н), 2,47 (т, 4Н), 2,40 (ц, 1=7,6 Гц, 2Н), 1,94 (т, 4Н), 1,82 (т, 2Н), 1,53 (т, 2Н), 1,12 (1, 1=7,6 Гц, 3Н); М8 т/ζ для (М+Н)+ С27Н38^О48 рассчит. 528,3, обнаруж. 528,2.
Стадия Б. 4-(2-(1-(5-Этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин1-ил)метил)фенил)бут-3-ин-1-ол (50 мг, 0,095 ммоль) и циклогексадиен (100 мкл) растворяли в Е1ОН (2 мл). Добавляли Рб/С (20 мг 10%, сырой) и смесь нагревали при 80°С в течение ночи, затем смесь охлаждали и отфильтровывали через фильтр с порами 0,2 мкм. Смесь концентрировали и очищали ВЭЖХ с обратной фазой (градиент Н2О/АсЦ) с получением указанного в заголовке соединения С7 в виде белого твердого вещества: '11 ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 8,12 (8, 2Н), 7,31 (б, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,04 (бб, 1=2,4, 8,4 Гц, 1Н), 6,80 (б, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,75 (б, 1=16 Гц, 1Н), 6,15 (б1, 1=7,2, 16 Гц, 1Н), 4,49 (т, 1Н), 4,06 (т, 2Н), 3,64 (т, 4Н), 3,40 (8, 2Н), 3,17 (т, 4Н), 2,71 (8, 3Н), 2,48 (т, 4Н), 2,40 (т, 4Н), 1,95 (т, 4Н), 1,79 (т, 2Н), 1,53 (т, 2Н), 1,12 (1, 1=7,6 Гц, 3Н); М8 т/ζ для (М+Н)+ С- ΙΙΧΌδ рассчит. 530,3, обнаруж. 530,2.
Пример С8. 3-(2-(1-(5-Этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-5-((4-(метилсульфонил)пипера
Той же методикой, описанной в примере С7, но используя проп-2-ин-1-ол в качестве алкина, полу- 22 018703 чали указанное в заголовке соединение С8: 1Н ЯМР (400 МГц, СЭСБ,) δ 8,11 (5, 2Н), 7,04 (б, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,01 (бб, 1=2,0, 8,4 Гц, 1Н), 6,77 (б, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,51 (т, 1Н), 4,07 (т, 2Н), 3,61 (т, 2Н), 3,53 (т, 2Н), 3,40 (5, 2Н), 3,17 (т, 4Н), 2,71 (5, 3Н), 2,65 (т, 2Н), 2,48 (т, 4Н), 2,40 (ф 1=7,6 Гц, 2Н), 1,97 (т, 3Н), 1,77 (т, 4Н), 1,52 (т, 2Н), 1,13 (ΐ, 1=7,6 Гц, 3Н); М8 т/ζ для (М+Н)+ С311Л.О> рассчит. 518,3, обнаруж. 518,2.
Пример С9. 2-(1-(5-Этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-№(2-метоксиэтил)-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)метил)анилин
2-(4-(2-Бром-4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фенокси)пиперидин-1-ил)-5-этилпиримидин А8 (50 мг, 0,093 ммоль), 2-метоксиэтиламин (9,6 мкл, 0,11 ммоль), ксантфос (5,4 мг, 0,0093 ммоль), трет-бутоксид натрия (26 мг, 0,28 ммоль) и Рб2(бЬа)з (4 мг, 0,0046 ммоль) растворяли в диоксане (1 мл) и дегазировали в течение 20 мин аргоном. Затем реакционный сосуд закрывали и нагревали при 120°С в течение 12 ч. Смесь охлаждали, отфильтровывали, концентрировали и очищали ВЭЖХ с обратной фазой (градиент Н2О/Ас№) с получением указанного в заголовке соединения С9 в виде белого твердого вещества: !Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 8,11 (5, 2Н), 6,69 (б, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,53 (б, 1=1,6 Гц, 1Н), 6,49 (бб, 1=2,0, 8,0 Гц, 1Н), 4,45 (т, 1Н), 4,10 (т, 2Н), 3,55 (т, 4Н), 3,41 (5, 2Н), 3,29 (5, 3Н), 3,22 (т, 6Н), 2,71 (5, 3Н), 2,51 (т, 4Н), 2,39 (ф 1=7,6 Гц, 2Н), 1,97 (т, 4Н), 1,76 (т, 2Н), 1,12 (ΐ, 1=7,6 Гц, 3Н); М8 т/ζ для (М+Н)+ С26Н41^О48 рассчит. 533,3, обнаруж. 533,2.
Пример С10. 4-(2-(1-(5-Этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фенил)морфолин
Той же методикой, описанной в примере С9, но используя морфолин в качестве амина, получали указанное в заголовке соединение С10: 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,12 (5, 2Н), 6,82 (т, 3Н), 4,55 (т, 1Н), 4,03 (т, 2Н), 3,77 (т, 4Н), 3,65 (т, 2Н), 3,22 (т, 4Н), 3,03 (т, 4Н), 2,73 (т, 4Н), 2,40 (ф 1=7,6 Гц, 2Н), 1,95 (т, 3Н), 1,78 (т, 3Н), 1,12 (ΐ, 1=7,6 Гц, 3Н); М8 т/ζ для (М+Н)+ С27Н41^О48 рассчит. 545,3, обнаруж. 545,2.
Пример Ό1. 3 -(4-(3 -Хлор-4-( 1 -(5 -этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)бензил)пиперазин-1 илсульфонил)пропан- 1-ол
Стадия А. 3-Хлор-4-гидроксибензальдегид (500 мг, 3,19 ммоль) и №трет-бутилпиперазин-1карбоксилат (595 мг, 3,19 ммоль) растворяли в дихлорэтане (20 мл). Добавляли АсОН (50 мкл) и смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (1,35 г, 6,38 ммоль) и смесь
- 23 018703 нагревали при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли насыщ. водн. раствором NаНСО3 (50 мл) и экстрагировали ДХМ (30 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (МдЗО4), отфильтровывали, концентрировали и очищали ускоренной колоночной хроматографией (81О2, градиент МеОН/ДХМ) с получением Ν-трет-бутил 4-(3-хлор-4гидроксибензил)пиперазин-1-карбоксилата 8 в виде белого порошка: 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,29 (б, 1=2,0, 1Н), 7,11 (бб, 1=2,0, 8,0 Гц, 1Н), 6,95 (б, 1=8,0 Гц, 1Н), 3,44 (т, 6Н), 2,39 (т, 4Н), 1,47 (8, 9Н). М8 т/ζ для (М+Н)+ С16Н24СШ2О3 рассчит. 327,1, обнаруж. 327,2.
Стадия Б. 4-(3-Хлор-4-гидроксибензил)пиперазин-1-карбоксилат 8 (940 мг, 2,87 ммоль), 1-(5этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илметансульфонат 2 (1,23 г, 4,31 ммоль) и С82СО3 (1,8 г, 5,74 ммоль) нагревали в ΑсN (5 мл) при 60°С в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали, отфильтровывали, концентрировали и очищали ускоренной колоночной хроматографией (8Ю2, градиент Е1ОАс/гексан) с получением Ν-трет-бутил 4-(3-хлор-4-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)бензил)пиперазин-1карбоксилата 9: М8 т/ζ для (М+Н)+ С2-Н39С1N5О3 рассчит. 516,3, обнаруж. 516,3.
Стадия В. Ν-трет-Бутил 4-(3-хлор-4-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4илокси)бензил)пиперазин-1-карбоксилат 9 (345 мг, 0,67 ммоль) растворяли в ТФУК (4 мл) и перемешивали при КТ в течение 1 ч. Смесь подщелачивали насыщ. водн. раствором NаНСО3 (20 мл) и экстрагировали ДХМ (20 мл). Органический слой сушили (МдЗО4), отфильтровывали и концентрировали с получением 2-(4-(2-хлор-4-(пиперазин-1-илметил)фенокси)пиперидин-1-ил)-5-этилпиримидина 10, который использовали непосредственно на стадии Г без дополнительной очистки: М8 т/ζ для (М+Н) СиН2^3О38 рассчит. 416,2, обнаруж. 416,2.
Стадия Г. 2-(4-(2-Хлор-4-(пиперазин-1-илметил)фенокси)пиперидин-1-ил)-5-этилпиримидин 10 (163 мг, 0,39 ммоль) растворяли в ДХМ (5 мл). Добавляли триэтиламин (60 мкл, 0,43 ммоль) и смесь охлаждали до 0°С. Добавляли 3-хлорпропансульфонилхлорид (52 мкл, 0,43 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч, затем разбавляли Н2О (10 мл) и экстрагировали ДХМ. Органический слой сушили (МдЗО4), отфильтровывали и концентрировали с получением сырого 2-(4-(2-хлор-4-((4-(3хлорпропилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фенокси)пиперидин-1-ил)-5-этилпиримидина 11, который использовали непосредственно на стадии Д без дополнительной очистки: М8 т/ζ для (М+Н)+ С^Н^О^О^ рассчит. 556,2, обнаруж. 556,1.
Стадия Д. 2-(4-(2-Хлор-4-((4-(3-хлорпропилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фенокси)пиперидин1-ил)-5-этилпиримидин 11 (0,39 ммоль), ΝαΙ (60 мг, 0,395 ммоль) и №1ОАс (96 мг, 1,17 ммоль) растворяли в ДМФА (2 мл) и нагревали при 120°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали, разбавляли Н2О (10 мл) и экстрагировали Е1ОАс (20 мл). Органический слой промывали Н2О (10 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (10 мл), затем сушили (МдЗО4), отфильтровывали и концентрировали с получением 3-(4-(3хлор-4-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)бензил)пиперазин-1-илсульфонил)пропил ацетата 12, который использовали непосредственно на стадии Е без дополнительной очистки: М8 т/ζ для (М+Н)+ СгНадСЖОяЗ рассчит. 580,2, обнаруж. 580,1.
Стадия Е. 3 -(4-(3 -Хлор-4-( 1 -(5 -этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)бензил)пиперазин-1 илсульфонил)пропилацетат 12 (0,39 ммоль) и Ь1ОН-Н2О (50 мг, 1,19 ммоль) растворяли в ТГФ (3 мл) и Н2О (25 мкл) и нагревали при 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали ускоренной колоночной хроматографией (8Ю2, градиент Е1ОАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения Ό1 в виде белого порошка: Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,11 (8, 2Н), 7,28 (б, 1=2,0, 1Н), 7,05 (бб, 1=2,0, 8,0 Гц, 1Н), 6,87 (б, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,51 (т, 1Н), 4,02 (т, 2Н), 3,69 (т, 2Н), 3,62 (1, 1=6,0 Гц, 2Н),
3,39 (8, 2Н), 3,25 (т, 4Н), 3,01 (т, 2Н), 2,46 (т, 4Н), 2,39 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,23 (т, 2Н), 1,92 (т, 2Н), 1,82 (т, 2Н), 1,12 (1, 1=7,2 Гц, 3Н). М8 т/ζ для (М+Н)+ С25Н37СШ5О48 рассчит. 538,2, обнаруж. 538,2.
Пример Е1. 5-Этил-2-(4-(4-(( 1 -(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метил)фенокси)пиперидин-1 ил)пиримидин
НС1
Стадия А. Гидрохлорид 4-(пиперидин-4-илметил)фенола (500 мг, 2,19 ммоль) растворяли в ДХМ (20 мл), затем добавляли диизопропилэтиламин (1,15 мл, 6,58 ммоль) и метансульфонилхлорид (0,34 мл, 4,38 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 2 ч. Смесь подщелачивали насыщ. водн. раствором NаНСО3 (20 мл) и разделяли. Органический слой промывали 1 Ν НС1 (10 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (10 мл), сушили (МдЗО4), отфильтровывали и концентрировали с получением 4-((1(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метил)фенилметансульфоната 13, который использовали на стадии Б
- 24 018703 без дополнительной очистки: М8 т/ζ для (М+Н)+ С14Н22ЫО582 рассчит. 348,1, обнаруж. 348,2.
Стадия Б. 4-((1-(Метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метил)фенилметансульфонат 13 (2,19 ммоль) растворяли в МеОН (3 мл), затем добавляли 10% №ОН (2 мл) и смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали, гасили 1 Ν НС1 (10 мл) и экстрагировали ЕЮАс (20 мл). Органический слой сушили (Мд8О4), отфильтровывали, концентрировали и очищали ускоренной колоночной хроматографией (81О2, градиент ЕЮАс/гексан) с получением 4-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4ил)метил)фенола 14 в виде белого порошка: 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 6,92 (б, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,69 (б, 1=8,4 Гц, 2Н), 3,70 (т, 2Н), 2,68 (8, 3Н), 2,51 (6ϊ, 1=2,4, 8,0 Гц, 2Н), 2,43 (б, 1=7,2 Гц, 2Н), 1,67 (т, 2Н), 1,49 (т, 1Н), 1,26 (т, 2Н). М8 т/ζ для (М+Н)+ СПН2^О38 рассчит. 270,1, обнаруж. 270,1.
Стадия В. 4-((1-(Метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метил)фенол 14 (50 мг, 0,19 ммоль), 1-(5этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илметансульфонат 2 (79 мг, 0,28 ммоль) и С82СО3 (121 мг, 0,37 ммоль) нагревали в АсN (5 мл) при 60°С в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали, отфильтровывали, концентрировали и очищали ускоренной колоночной хроматографией (8Ю2, градиент ЕЮАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения Е1 в виде белого порошка: 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,31 (8, 2Н), 7,07 (б, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,88 (б, 1=8,8 Гц, 2Н), 4,56 (т, 1Н), 4,13 (т, 2Н), 3,81 (т, 4Н), 2,77 (8, 3Н), 2,61 (т, 2Н), 2,53 (т, 4Н), 2,02 (т, 2Н), 1,90 (т, 2Н), 1,78 (т, 2Н), 1,61 (т, 1Н), 1,36 (т, 2Н), 1,23 (ΐ, 1=7,6 Гц, 3Н). М8 т/ζ для (М+Н)+ С24Н35^О38 рассчит. 459,2, обнаруж. 459,2.
Пример Е2. 2-(4-(2-Хлор-4-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метил)фенокси)пиперидин-1-ил)5-этилпиримидин
НС1
Стадия В
Стадия А. Гидрохлорид 4-(пиперидин-4-илметил)фенола (380 мг, 1,67 ммоль), Вос2О (400 мг, 1,83 ммоль) и бикарбонат натрия (1,4 г, 16,7 ммоль) растворяли в Н2О (10 мл) и диоксане (10 мл) и перемешивали при КТ в течение 2 ч. Затем смесь экстрагировали ЕЮАс (20 мл), промывали насыщенным раствором хлорида натрия (10 мл), сушили (Мд8О4), отфильтровывали и концентрировали с получением 4-((1(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метил)фенилметансульфоната 15, который использовали на стадии Б без дополнительной очистки: М8 т/ζ для (М-С4Н9+Н)+ С13Н^О3 рассчит. 236,1, обнаруж. 236,1.
Стадия Б. Ν-трет-Бутил 4-(4-гидроксибензил)пиперидин-1-карбоксилат 15 (236 мг, 0,811 ммоль) растворяли в ДХМ (3 мл), затем добавляли сульфурилхлорид (33 мкл, 0,40 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали ДХМ (20 мл). Органический слой сушили (Мд8О4), отфильтровывали, концентрировали и очищали ускоренной колоночной хроматографией (8Ю2, градиент ЕЮАс/гексан) с получением Ν-трет-бутил 4-(3-хлор-4гидроксибензил)пиперидин-1-карбоксилата 16 в виде белого порошка. М8 т/ζ для (М-С4Н9+Н) С13Н17СШО3 рассчит. 270,1, обнаруж. 270,1.
Стадия В. Той же методикой, как описано в примере Ό1 на стадии В, но используя Ν-трет-бутил 4(3-хлор-4-гидроксибензил)пиперидин-1-карбоксилат 16 в качестве фенола, получали Ν-трет-бутил 4-(3хлор-4-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)бензил)пиперидин-1-карбоксилат 17. М8 т/ζ для (М+Н)+ С28Н40СШ4О3 рассчит. 515,3, обнаруж. 514,9.
Стадия Г. Ν-трет-Бутил 4-(3-хлор-4-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4илокси)бензил)пиперидин-1-карбоксилат 17 (345 мг, 0,67 ммоль) растворяли в ТФУК (4 мл) и перемешивали при КТ в течение 1 ч. Смесь подщелачивали насыщ. водн. раствором NаНСΟ3 (20 мл) и экстрагировали ДХМ (20 мл). Органический слой сушили (Мд8О4), отфильтровывали и концентрировали. Остаток растворяли в ДХМ (3 мл) и обрабатывали диизопропилэтиламином (34 мкл, 0,19 ммоль) и метансульфонилхлоридом (8 мкл, 0,10 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч, затем смесь концентрировали и очищали ВЭЖХ с обратной фазой (градиент Н2О/ЛсН) с получением указанного в заголовке соединения Е2 в виде белого твердого вещества: 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,20 (8, 2Н), 7,18 (б, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,98 (бб, 1=2,0, 8,0 Гц, 1Н), 6,93 (б, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,57 (т, 1Н), 4,13 (т, 2Н), 3,77 (т, 4Н), 2,78 (8, 3Н), 2,62 (16, 1=2,4, 12,0 Гц, 2Н), 2,50 (т, 4Н), 1,99 (т, 2Н), 1,90 (т, 2Н), 1,77 (т, 2Н), 1,62 (т, 2Н), 1,34 (т, 2Н), 1,12 (ΐ, 1=7,6 Гц, 3Н); М8 т/ζ для (М+Н)+ С24Н34СШ4О38 рассчит. 493,2, обнаруж. 493,2.
- 25 018703
Пример Е3. 3 -(4-(3 -Хлор-4-( 1 -(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)бензил)пиперидин-1 илсульфонил)пропан- 1-ол
Теми же методиками, как описано в примере Ό1, но используя Ν-трет-бутил 4-(3-хлор-4-(1-(5этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)бензил)пиперидин-1-карбоксилат 17, получали указанное в заголовке соединение Е3: !Н ЯМР (400 МГц, СССР) δ 8,02 (8, 2Н), 6,99 (б, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,79 (бб, 1=2,0, 8,4 Гц, 1Н), 6,75 (б, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,39 (т, 1Н), 3,94 (т, 2Н), 3,59 (т, 6Н), 2,87 (т, 2Н), 2,55 (1б, 1=2,4, 12,0 Гц, 2Н), 2,32 (т, 4Н), 1,86 (т, 4Н), 1,74 (т, 2Н), 1,56 (т, 3Н), 1,46 (т, 2Н), 1,14 (т, 3Н), 1,03 (1, 1=7,6 Гц, 3Н); М8 т/ζ для (М+Н)+ С26Н38СШ4О48 рассчит. 537,2, обнаруж. 537,1.
Пример Е4. 1-(3-Хлор-4-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)бензил)-4-(метилсульфонил)пиперазин-2 -о н
Стадия А. 3-Хлор-4-гидроксибензойную кислоту (1 г, 5,79 ммоль) растворяли в МеОН (5 мл), затем добавляли конц. Н28О4 (250 мкл) и смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали, подщелачивали насыщ. водн. раствором NаНСО3 (20 мл) и экстрагировали Е1ОАс (2^20 мл). Органические слои объединяли, сушили (Мд8О4), отфильтровывали и концентрировали с получением метил 3-хлор-4-гидроксибензоата 18: М8 т/ζ для (М+Н)+ С8Н8С1О3 рассчит. 187,0, обнаруж. 187,1.
Стадия Б. 1-(5-Этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илметансульфонат 2 (458 мг, 1,61 ммоль), 3-хлор4-гидроксибензоат 18 (200 мг, 1,07 ммоль) и С82СО3 (697 мг, 2,14 ммоль) растворяли в ΑсN (3 мл) и подвергали микроволновому излучению (180°С, 3 мин). Реакционную смесь охлаждали, отфильтровывали, концентрировали и очищали ускоренной колоночной хроматографией (81О2, градиент Е1ОАс/гексан) с получением метил 3-хлор-4-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)бензоата 19: 1Н ЯМР (400 МГц, ССС1;) δ 8,21 (8, 2Н), 8,09 (б, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,93 (бб, 1=2,0, 8,8 Гц, 1Н), 7,01 (б, 1=8,8 Гц, 1Н), 4,76 (т, 1Н), 4,06 (т, 2Н), 3,92 (8, 3Н), 3,87 (т, 2Н), 2,48 (ф 1=7,6 Гц, 2Н), 2,04 (т, 2Н), 1,94 (т, 2Н), 1,22 (1, 1=7,6 Гц, 3Н). М8 т/ζ для (М+Н)+ С19Н23СШ3О3 рассчит. 376,1, обнаруж. 376,1.
Стадия В. Метил 3-хлор-4-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)бензоат 19 (536 мг, 1,53 ммоль) растворяли в сухом ТГФ (10 мл) и охлаждали до 0°С, затем добавляли 1 М раствор Ь1А1Н4 и смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин. Реакцию гасили медленным добавлением по каплям Н2О, затем экстрагировали Е1ОАс (30 мл). Органический слой промывали насыщ. водн. раствором NаНСО3 (10 мл), Н2О (10 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (10 мл), затем сушили (Мд8О4), отфильтровывали и концентрировали с получением сырого (3-хлор-4-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4илокси)фенил)метанола 20, который использовали на стадии Г без дополнительной очистки. М8 т/ζ для (М+Н)+ С18Н23СШ3О2 рассчит. 348,1, обнаруж. 348,1.
Стадия Г. (3-Хлор-4-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)фенил)метанол 20 (1,53 ммоль) растворяли в ДХМ (20 мл). Добавляли диизопропилэтиламин (535 мкл, 3,07 ммоль), затем метансульфонилхлорид (130 мкл, 1,68 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Смесь концентрировали и очищали ускоренной колоночной хроматографией (81О2, градиент Е1ОАс/гексан) с получением 2-(4-(2-хлор-4-(хлорметил)фенокси)пиперидин-1-ил)-5-этилпиримидина 21: 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,11 (8, 2Н), 7,36 (б, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,16 (бб, 1=2,4, 8,4 Гц, 1Н), 6,89 (б, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,55 (т, 1Н), 4,45 (т,
- 26 018703
2Н), 4,00 (т, 2Н), 3,72 (т, 2Н), 2,40 (д, 1=7,6 Гц, 2Н), 1,91 (т, 2Н), 1,83 (т, 2Н), 1,12 (1, 1=7,6 Гц, 3Н). М3 т/ζ для (М+Н)+ С18Н22С12ЫзО рассчит. 366,1, обнаруж. 366,1.
Стадия Д. Ν-Вос-оксопиперазин (40 мг, 0,20 ммоль) растворяли в ДМФА (5 мл). Добавляли гидрид натрия (12 мг, 0,3 ммоль) и смесь нагревали при 60°С в течение 1 ч, затем добавляли 2-(4-(2-хлор-4(хлорметил)фенокси)пиперидин-1-ил)-5-этилпиримидин 21 (76 мг, 0,20 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 12 ч. Смесь гасили Н2О (20 мл) и экстрагировали Е1ОАс (20 мл). Органический слой промывали Н2О (20 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (10 мл), затем сушили (Мд3О4), отфильтровывали, концентрировали и очищали ускоренной колоночной хроматографией (31О2, градиент Е1ОАс/гексан) с получением Ν-трет-бутил 4-(3-хлор-4-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4илокси)бензил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилата 22: М3 т/ζ для (М+Н)+ С27Н37СШ5О4 рассчит. 530,2, обнаруж. 366,1.
Стадия Е. Ν-трет-Бутил 4-(3-хлор-4-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)бензил)-3оксопиперазин-1-карбоксилат 22 (79 мг, 0,15 ммоль) растворяли в смеси ДХМ (2 мл) и 4 N раствора НС1 в диоксане (3 мл) и перемешивали при КТ в течение 1 ч. Смесь подщелачивали насыщ. водн. раствором №1НСО3 (40 мл) и экстрагировали ДХМ (20 мл). Органический слой сушили (Мд3О4), отфильтровывали и концентрировали с получением 1-(3-хлор-4-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4илокси)бензил)пиперазин-2-она 23, который использовали непосредственно на стадии Ж без дополнительной очистки: М3 т/ζ для (М+Н)+ С22Н29СШ5О2 рассчит. 430,2, обнаруж. 430,1.
Стадия Ж. 1-(3-Хлор-4-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)бензил)пиперазин-2-он 23 (20 мг, 0,04 ммоль) растворяли в ДХМ (3 мл), затем добавляли диизопропилэтиламин (22 мкл, 0,13 ммоль) и метансульфонилхлорид (4 мкл, 0,05 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 2 ч. Смесь подщелачивали насыщ. водн. раствором NаНСО3 (10 мл) и экстрагировали ДХМ (10 мл). Органический слой сушили (Мд3О3), отфильтровывали, концентрировали и очищали ускоренной колоночной хроматографией (31О2, градиент ЕЮАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения Е4: 1Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 8,36 (к, 2Н), 7,25 (6, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,08 (66, 1=2,4, 8,4 Гц, 1Н), 6,87 (6, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,66 (т, 1Н), 4,48 (к, 2Н), 4,17 (т, 2Н), 3,94 (к, 2Н) 3,86 (т, 2Н), 3,42 (т, 2Н), 3,33 (т, 2Н), 2,80 (к, 3Н), 2,52 (д, 1=7,6 Гц, 2Н), 1,95 (т, 4Н), 1,19 (I. 1=7,6 Гц, 3Н). М3 т/ζ для (М+Н)+ С23Н31СШ5О43 рассчит. 508,2, обнаруж. 508,1.
Пример Е5. 2-(4-(2-Хлор-4-((4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)метил)фенокси)пиперидин-1-ил)5 -этилпиримидин 7 |;1Н-НС1 |'' ' МВ»С ΉНВос
Стадия А х. Стадия Б
О
Стадия В
Стадия А. Той же методикой, как описано в примере Е2 для стадии А, но используя гидрохлорид 4метилтиопиперидина в качестве исходного материала, получали Ν-трет-бутил 4-(метилтио)пиперидин-1карбоксилат.
Стадия Б. Ν-трет-Бутил 4-(метилтио)пиперидин-1-карбоксилат (1,11 г, 4,8 ммоль) и периодат натрия (5 г, 24 ммоль) растворяли в ΑсN (20 мл) и Н2О (8 мл) и нагревали при 100°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали, разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали Е1ОАс (20 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл), сушили (Мд3О4), отфильтровывали и концентрировали с получением Ν-трет-бутил 4-(метилсульфонил)пиперидин-1-карбоксилата: 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 4,32 (к, 2Н), 2,99 (й, 1=3,6, 12,4 Гц, 1Н), 2,86 (к, 3Н), 2,77 (т, 2Н), 2,14 (6, 1=14,0 Гц, 2Н), 1,73 (т, 2Н), 1,48 (к, 9Н). М3 т/ζ для (М-С3Н9+Н)+ С7Н1^О43 рассчит. 208,1, обнаруж. 208,1.
Стадия В. Ν-трет-Бутил 4-(метилсульфонил)пиперидин-1-карбоксилат (0,77 г, 2,91 ммоль) растворяли в НС1 (10 мл 4 Ν в диоксане) и перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением гидрохлорида 4-(метилсульфонил)пиперидина 19, который использовали непосредственно на стадии Г без дополнительной очистки. М3 т/ζ для (М+Н)+ СбН1^О23 рассчит. 164,1, обнаруж. 164,1.
Стадия Г. Гидрохлорид 4-(метилсульфонил)пиперидина (19 мг, 0,09 ммоль), 2-(4-(2-хлор-4(хлорметил)фенокси)пиперидин-1-ил)-5-этилпиримидин 21 (23 мг, 0,06 ммоль) и Ск2СО3 нагревали при 60°С в ΑсN в течение 12 ч. Смесь охлаждали, отфильтровывали, концентрировали и очищали ВЭЖХ с обратной фазой (градиент Н2О/АсЦ) с получением указанного в заголовке соединения Е5 в виде белого твердого вещества: Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 8,11 (к, 2Н), 7,27 (6, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,10 (66, 1=2,0, 8,4 Гц, 1Н), 6,88 (6, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,53 (т, 1Н), 4,02 (т, 2Н), 3,70 (т, 2Н), 3,46 (т, 2Н), 3,07 (т, 2Н), 2,78 (т, 4Н),
2,39 (д, 1=7,6 Гц, 2Н), 1,94 (к, 3Н), 1,93 (т, 2Н), 1,84 (т, 2Н), 1,12 (1, 1=7,6 Гц, 3Н); М3 т/ζ для (М+Н)+
- 27 018703
С24Н34СШ4О38 рассчит. 493,2, обнаруж. 493,2.
Пример Е6. 2-(4-(2-Хлор-4-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фенокси)пиперидин-1 -ил) -5 -этилпиримидин
Стадия А. Той же методикой, как описано в примере А1 для стадии Г, но используя 3-хлор-4гидроксибензальдегид в качестве фенола, получали 3-хлор-4-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4илокси)бензальдегид 24. М8 т/ζ для (М+Н)+ С18Н21СШ3О2 рассчит. 346,1, обнаруж. 346,1.
Стадия Б. Той же методикой, как описано в примере А1 для стадии В, но используя (±)№4-Ьос-2метилпиперазин в качестве амина и 3-хлор-4-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4илокси)бензальдегид 24 в качестве альдегида, получали Ν-трет-бутил 4-(3-хлор-4-(1-(5-этилпиримидин2-ил)пиперидин-4-илокси)бензил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат 25. М8 т/ζ для (М+Н)+ С28Н41СШ5О3 рассчит. 530,3, обнаруж. 530,0.
Стадия В. Той же методикой, как описано в примере Е2 для стадии Г, получали указанное в заголовке соединение Е6: Ή ЯМР (400 МГц, С11С1;) δ 8,20 (8, 2Н), 7,38 (б, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,15 (бб, 1=2,0, 8,0 Гц, 1Н), 6,96 (б, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,61 (т, 1Н), 4,11 (т, 2Н), 3,79 (т, 2Н), 3,46 (т, 2Н), 2,79 (8, 3Н), 2,48 (ф 1=7,6 Гц, 2Н), 1,99 (т, 2Н), 1,91 (т, 2Н), 1,24 (т, 6Н), 0,09 (т, 1Н); М8 т/ζ для (М+Н)+ С24Н35СШ5О38 рассчит. 508,2, обнаруж. 508,1.
Пример Е7. 2-(4-(2-Хлор-4-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фенокси)пиперидин-1 -ил) -5 -этилпиримидин
Стадия А. Той же методикой, как описано в примере Е4 для стадии Ж, но используя (±)№4-Ьос-2метилпиперазин в качестве исходного материала, получали соединение 26. М8 т/ζ для (М-С3Н9+Н)+ С 11ЛСГ8 рассчит. 223,1, обнаруж. 223,1.
Стадия Б. Той же методикой, как описано в примере Е4 для стадии Е, но используя соединение 26 в качестве исходного материала, получали соединение 27. М8 т/ζ для (М+Н)+ С6Н15^О28 рассчит. 179,1, обнаруж. 179,1.
Стадия В. Той же методикой, как описано в примере Е6 для стадии В, но используя соединение 27 в качестве исходного материала, получали указанное в заголовке соединение Е7: 1Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 8,11 (8, 2Н), 7,28 (б, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,07 (бб, 1=2,0, 8,4 Гц, 1Н), 6,87 (б, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,52 (т, 1Н), 4,02 (т, 3Н), 3,70 (т, 2Н), 3,37 (т, 4Н), 2,79 (8, 3Н), 2,39 (ф 1=7,6 Гц, 2Н), 1,92 (т, 2Н), 1,93 (т, 2Н), 1,31 (8, 1,5Н), 1,30 (8. 1,5Н), 1,12 (1, 1=7,6 Гц, 3Н), 0,80 (т, 1Н); М8 т/ζ для (М+Н)+ С24Н35СШ5О38 рассчит. 508,2, обнаруж. 507,9.
Пример Е8. N-(3 -Хлор-4-( 1-(5 -этилпиримидин-2 -ил)пиперидин-4 -илокси)фенил)^ -метил-1 (метилсульфонил)пиперидин-4-амин
Стадия А. 4-Амино-2-хлорфенол (200 мг, 1,39 ммоль) и 1-метансульфонил-4-пиперидинон (247 мг,
1,39 ммоль) растворяли в 5% АсОН/Е1ОН (5 мл) и нагревали при 60°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали, затем добавляли NаВНзСN (175 мг, 2,78 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 ч при КТ. Реакцион
- 28 018703 ную смесь разбавляли насыщенным раствором ЫаНСОз (10 мл) и экстрагировали ЕЮЛс (20 мл). Органический слой сушили (Мд8О4), отфильтровывали и концентрировали с получением 2-хлор-4-(1(метилсульфонил)пиперидин-4-иламино)фенола 26, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. М8 т/ζ для (М+Н)+ С12Н18СШ2О38 рассчит. 305,1, обнаруж. 305,1.
Стадия Б. Той же методикой, как описано в примере А1 для стадии Г, но используя 2-хлор-4-(1(метилсульфонил)пиперидин-4-иламино)фенол 26 в качестве фенола, получали Ы-(3-хлор-4-(1-(5этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)фенил)-1-(метилсульфонил)пиперидин-4-амин 27: 1Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 8,43 (8, 2Н), 7,25 (б, 1=2,8 Гц, 1Н), 7,11 (бб, 1=2,8, 8,8 Гц, 1Н), 6,98 (б, 1=8,8 Гц, 1Н), 4,72 (т, 1Н), 4,22 (т, 2Н), 3,95 (т, 2Н), 3,82 (т, 2Н), 3,40 (т, 1Н), 2,83 (т, 5Н), 2,63 (ф 1=7,6 Гц, 2Н), 2,05 ί™ /ТТТ\ 1 НТТ\ 1 ТА /+ Т—7 Г ЭТТ\. λί0 /Л/Т I ТТ\+ Г' ТТ /МКГ Г\ 0 ЛАЛ П (т, 6Н), 1,77 (т, 2Н), 1,29 (ί, 1=7,6 Гц, 3Н); М8 т/ζ для (М +Н)+ С23Н33С1Ы5О38 рассчит. 494,2, обнаруж. 494,1.
Стадия В. N-(3 -Хлор-4-( 1 -(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)фенил)-1 -(метилсульфонил)пиперидин-4-амин 27 (20 мг, 0,0405 ммоль) и параформальдегид (50 мг) растворяли в 5% ЛсОН/ЕЮН (5 мл) и нагревали при 80°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали, затем добавляли NаВН3СN (60 мг, 0,95 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 ч при КТ. Смесь разбавляли насыщенным раствором NаНСО3 (10 мл) и экстрагировали ЕЮЛс (20 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия (10 мл), сушили (Мд8О4), отфильтровывали, концентрировали и очищали ВЭЖХ с обратной фазой (градиент Н2О/Лс№) с получением указанного в заголовке соединения Е8 в виде белого твердого вещества: !Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 8,44 (8, 2Н), 7,19 (б, 1=2,8 Гц, 1Н), 7,10 (бб, 1=2,8, 8,8 Гц, 1Н), 7,00 (б, 1=8,8 Гц, 1Н), 4,66 (т, 1Н), 4,18 (т, 2Н), 3,98 (т, 4Н), 3,61 (т, 1Н), 2,98 (8, 3Н), 2,84 (8, 3Н), 2,80 (!б, 1=2,0, 12,0 Гц, 2Н), 2,60 (φ 1=7,6 Гц, 2Н), 2,05 (т, 6Н), 1,83 (т, 2Н), 1,27 (ί, 1=7,6 Гц, 3Н); М8 т/ζ для (М+Н)+ С24Н35СШ5О38 рассчит. 508,2, обнаруж. 508,1.
Пример Е9. 4-(3 -Хлор-4-( 1 -(5 -этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)бензил)пиперазин-1 карбонитрил
Гидрохлорид 2-(4-(2-хлор-4-(пиперазин-1-илметил)фенокси)пиперидин-1-ил)-5-этилпиримидина 10 (100 мг, 0,22 ммоль), цианобромид (26 мг, 0,24 ммоль) и К2СО3 (66 мг, 0,48 ммоль) растворяли в смеси 1:1 Н2О и ДХМ (8 мл) и перемешивали при КТ в течение 12 ч. Смесь экстрагировали ДХМ (5 мл) и органический слой сушили (Мд8О4), отфильтровывали, концентрировали и очищали ВЭЖХ с обратной фазой (градиент Н2О/Лс№) с получением указанного в заголовке соединения Е9 в виде белого твердого вещества. М8 т/ζ для (М+Н)+ С23Н30СШ6О рассчит. 441,2, обнаруж. 441,1.
Пример Е10. 2-(4-(2-Хлор-4-((4-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)фенокси)пиперидин-1 -ил) -5 -этилпиримидин
ЕЮ
Стадия А. 4-(3 -Хлор-4-( 1 -(5 -этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)бензил)пиперазин-1 карбонитрил Е9 (97 мг, 0,22 ммоль), азид натрия (38 мг, 0,59 ммоль) и ΝΉ4Ο (39 мг, 0,73 ммоль) растворяли в ДМФА (2 мл) и нагревали при 90°С в течение 12 ч. Смесь охлаждали, разбавляли Н2О (10 мл) и экстрагировали ЕЮЛс (20 мл). Органический слой промывали Н2О (10 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (10 мл), сушили (Мд8О4), отфильтровывали, концентрировали и очищали ВЭЖХ с обратной фазой (градиент Н2О/Лс№) с получением 2-(4-(4-((4-(2Н-тетразол-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)-2хлорфенокси)пиперидин-1-ил)-5-этилпиримидина в виде белого твердого вещества: М8 т/ζ для (М+Н)+ С23Н31СШ9О рассчит. 484,2, обнаруж. 484,1.
Стадия Б. 2-(4-(4-((4-(2Н-Тетразол-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)-2-хлорфенокси)пиперидин-1-ил)-5этилпиримидин (23 мг, 0,047 ммоль), К2СО3 (50 мг) и йодметан (3,5 мкл, 0,056 ммоль) растворяли в ацетоне (2 мл) и перемешивали при КТ в течение 3 ч. Смесь отфильтровывали, концентрировали и очищали ВЭЖХ с обратной фазой (градиент Н2О/Лс№) с получением указанного в заголовке соединения Е10 в виде белого твердого вещества: 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,45 (8, 2Н), 7,43 (б, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,37 (бб, 1=2,4, 8,4 Гц, 1Н), 7,03 (б, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,81 (т, 1Н), 4,26 (т, 2Н), 4,20 (т, 4Н), 3,93 (т, 3Н), 2,61 (ф 1=7,6 Гц, 2Н), 2,07 (т, 4Н), 1,28 (ί, 1=7,6 Гц, 3Н); М8 т/ζ для (М+Н)+ С24Н33СШ9О рассчит. 498,2, обнаруж. 498,1.
- 29 018703
Пример Е11. 1-(3-Хлор-4-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)бензил)пиперидин-4карбонитрил
Е11
4-Цианопиперидин (100 мг, 0,90 ммоль) и 3-хлор-4-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4илокси)бензальдегид 24 (210 мг, 0,61 ммоль) растворяли в 5% АсОН/Е1ОН (5 мл) и нагревали при 60°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали, затем добавляли NаВНзСN (60 мг, 0,95 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 ч при КТ. Смесь разбавляли насыщенным раствором NаНСОз (10 мл) и экстрагировали ЕЮАс (20 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия (10 мл), сушили (Мд8О4), отфильтровывали, концентрировали и очищали ускоренной колоночной хроматографией (8Ю2, градиент МеОН/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения Е11 в виде белого твердого вещества: Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 8,11 (з, 2Н), 7,26 (б, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,04 (бб, 1=2,0, 8,4 Гц, 1Н), 6,86 (б, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,50 (т, 1Н), 4,03 (т, 2Н), 3,69 (т, 2Н), 3,34 (з, 2Н), 2,57 (т, 3Н), 2,39 (ц, 1=7,6 Гц, 2Н), 2,24 (т, 2Н), 1,87 (т, 8Н), 1,12 (1, 1=7,6 Гц, 3Н); М8 т/ζ для (М+Н)+ С24Н31СШ5О рассчит. 440,2, обнаруж. 440,1.
Пример Е12. 2-(4-(2-Хлор-4-((4-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)пиперидин-1-ил)метил)фенокси)пиперидин-1 -ил) -5 -этилпиримидин
Теми же методиками, как описано в примере Е10, но используя 1-(3-хлор-4-(1-(5-этилпиримидин-2ил)пиперидин-4-илокси)бензил)пиперидин-4-карбонитрил Е11 в качестве нитрила, получали указанное в заголовке соединение Е12: Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 8,11 (з, 2Н), 7,30 (б, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,09 (бб, 1=2,0, 8,4 Гц, 1Н), 6,87 (б, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,51 (т, 1Н), 4,23 (з, 3Н), 4,02 (т, 2Н), 3,68 (т, 2Н), 3,38 (з, 2Н), 2,86 (т, 3Н), 2,39 (ц, 1=7,6 Гц, 2Н), 1,85 (т, 10Н), 1,12 (1, 1=7,6 Гц, 3Н); М8 т/ζ для (М+Н)+ С25Н34СШ8О рассчит. 497,2, обнаруж. 497,2.
Пример Е13. 2-(4-(2-Хлор-4-(( 1 -(метилсульфонил)азетидин-3 -илокси)метил)фенокси)пиперидин-1 ил)-5 -этилпиримидин
Стадия Б
Стадия А. 2-(4-(2-Хлор-4-(хлорметил)фенокси)пиперидин-1-ил)-5-этилпиримидин 21 (66 мг, 0,18 ммоль), 1-Ьос-3-гидроксиазетидин (38 мг, 0,22 ммоль) и Сз2СО3 (118 мг, 0,36 ммоль) растворяли в АсN (5 мл) и нагревали при 60°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали, отфильтровывали и концентрировали с получением Ν-трет-бутил 3-(3-хлор-4-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)бензилокси)азетидин-
1-карбоксилата, который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии. М8 т/ζ для (М+Н)+ С26Н36СШ4О4 рассчит. 503,2, обнаруж. 503,1.
Стадия Б. Теми же методиками, как описано в примере Е2 для стадии Г, получали указанное в заголовке соединение Е13: Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 8,21 (з, 2Н), 7,28 (б, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,09 (бб, 1=2,0, 8,4 Гц, 1Н), 6,90 (б, 1=8,8 Гц, 1Н), 4,59 (т, 1Н), 4,31 (з, 2Н), 4,26 (т, 1Н), 3,97 (т, 4Н), 3,90 (т, 2Н), 3,78 (т, 2Н), 2,81 (з, 3Н), 2,44 (ц, 1=7,6 Гц, 2Н), 1,92 (т, 5Н), 1,24 (1, 1=7,6 Гц, 3Н); М8 т/ζ для (М+Н)+ С22Н30СШ4О48 рассчит. 481,2, обнаруж. 481,1.
- 30 018703
Пример Е14. 2-(4-(2-Хлор-4-(( 1 -(метилсульфонил)азетидин-3 -илокси)метил)фенокси)пиперидин-1 ил)-5 -этилпиримидин
Стадия А. Теми же методиками, как описано в примере А1 для стадии В, но используя бензилазетидин-3-илкарбамат в качестве амина и 3-хлор-4-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4илокси)бензальдегид 24 в качестве альдегида, получали бензил 1-(3-хлор-4-(1-(5-этилпиримидин-2ил)пиперидин-4-илокси)бензил)азетидин-3-илкарбамат. М8 т/ζ для (М+Н)+ С29Н35СШ5О3 рассчит. 536,3, обнаруж. 536,3.
Стадия Б. Бензил 1-(3-хлор-4-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)бензил)азетидин-3илкарбамат (82 мг, 0,15 ммоль) растворяли в смеси 1:1 ЕЮН и ЕЮАс (5 мл). Добавляли Рб/С (10 мг 10%, сырой) и смесь перемешивали в Н2 (1 атм) в течение 12 ч. Смесь отфильтровывали через фильтр с размером пор 0,2 мкм и концентрировали. Остаток растворяли в ТГФ (2 мл), добавляли N8^ (42 мкл, 0,30 ммоль) и эту смесь по каплям добавляли к раствору метансульфонилхлорида (13 мкл, 0,16 ммоль) в ТГФ (2 мл) и перемешивали при КТ в течение 2 ч. Смесь концентрировали и очищали ВЭЖХ с обратной фазой (градиент Н2О/Ас№) с получением указанного в заголовке соединения Е14 в виде белого порошка: 1Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 8,20 (5, 2Н), 30 (б, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,11 (бб, 1=2,4, 8,4 Гц, 1Н), 6,96 (б, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,60 (т, 1Н), 4,11 (5, 3Н), 3,79 (т, 2Н), 3,71 (т, 2Н), 3,56 (5, 2Н), 3,05 (т, 2Н), 2,96 (5, 3Н), 2,48 (ф 1=7,6 Гц, 2Н), 2,01 (т, 3Н), 1,91 (т, 2Н), 1,21 (ΐ, 1=7,6 Гц, 3Н); М8 т/ζ для (М+Н)+ С22Н31СШ5О38 рассчит. 480,2, обнаруж. 480,1.
Пример Е15. N-(1-/3 -Хлор-4-( 1 -(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)бензил)азетидин-3 ил)-№метилметансульфонамид
Е14 Е15
2-(4-(2-Хлор-4-(( 1 -(метилсульфонил)азетидин-3 -илокси)метил)фенокси)пиперидин-1 -ил)-5 -этилпиримидин (18 мг, 0,038 ммоль) растворяли в ТГФ (2 мл). Добавляли NаН (2 мг, 0,046 ммоль) и смесь нагревали при 60°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали, затем добавляли йодметан (4,7 мкл, 0,076 ммоль) и смесь перемешивали при 60°С в течение 12 ч. Реакцию гасили Н2О (5 мл) и смесь экстрагировали ЕЮАс (10 мл). Органический слой сушили (Мд8О4), отфильтровывали, концентрировали и очищали ВЭЖХ с обратной фазой (градиент Н2О/Ас№) с получением указанного в заголовке соединения Е15 в виде белого твердого вещества: !Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 8,11 (5, 2Н), 7,23 (б, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,02 (бб, 1=2,4, 8,4 Гц, 1Н), 6,86 (б, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,51 (т, 1Н), 4,14 (т, 1Н), 4,03 (т, 2Н), 3,69 (т, 2Н), 3,48 (т, 3Н), 3,09 (т, 2Н), 2,80 (5, 3Н), 2,68 (5, 3Н), 2,39 (ф 1=7,6 Гц, 2Н), 1,90 (т, 3Н), 1,83 (т, 2Н), 1,12 (ΐ, 1=7,6 Гц, 3Н); М8 т/ζ для (М+Н)+ С23Н33СШ5О38 рассчит. 494,2, обнаруж. 494,1.
Пример Е1. №трет-Бутил 4-(2-фтор-4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фениламино)пиперидин-1-карбоксилат
ΝΗΒΜ ___ΜδΝ р Стадия Б
Стадия В
Стадия А. №трет-Бутил 2-фтор-4-формилфенилкарбамат (767 мг, 3,2 ммоль) и 1метансульфонилпиперазин (580 мг, 3,53 ммоль) растворяли в 5% АсОН/95% ЕЮН (20 мл) и смесь нагревали при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали, затем добавляли NаΒН3СN (603 мг, 9,60 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли насыщ. водн. раствором NаНСО3 (50 мл) и экстрагировали ЕЮАс (50 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (Мд8О4), отфильтровывали, концентрировали и очищали ускоренной колоночной хроматографией (8Ю2, градиент ЕЮАс/гексан) с получением ^трет-бутил 2фтор-4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фенилкарбамата 28 в виде белого порошка: 1Н ЯМР
- 31 018703 (400 МГц, С1)С1;) δ 8,03 (т, 1Н), 7,06 (т, 2Н), 6,70 (8, 1Н), 3,49 (8, 2Н), 3,26 (т, 4Н), 2,80 (δ, 3Н), 2,55 (т, 4Н), 1,55 (8, 9Н). М8 т/ζ для (М+Н)+ СПН27Е^О48 рассчит. 388,2, обнаруж. 388,2.
Стадия Б. Ν-трет-Бутил 2-фтор-4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фенилкарбамат 28 (742 мг, 1,91 ммоль) растворяли в смеси ДХМ (5 мл) и 4 Ν раствора НС1 в диоксане (5 мл) и перемешивали при КТ в течение 1 ч. Смесь подщелачивали насыщ. водн. раствором NаΗСΟз (40 мл) и экстрагировали ДХМ (20 мл). Органический слой сушили (Мд8О4), отфильтровывали и концентрировали с получением 2-фтор-4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)анилина 29 (481 мг, 88%), который использовали непосредственно на стадии В без дополнительной очистки: М8 т/ζ для (М+Н)+ ^2Η19ΓΝ3Ο28 рассчит. 288,1, обнаруж. 288,1.
Стадия В. 2-Фтор-4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)анилин 29 (481 мг, 1,67 ммоль) и 4оксо-1-Вос-пиперидин (367 мг, 1,84 ммоль) растворяли в 5% АсОН/ЕЮН (10 мл) и смесь нагревали при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали, затем добавляли NаВΗзСN (314 мг, 5,01 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли насыщ. водн. раствором NаΗСΟз (50 мл) и экстрагировали Е(ОАс (50 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (Мд8О4), отфильтровывали, концентрировали и очищали ускоренной колоночной хроматографией (81О2, градиент МеОН/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения Е1 в виде белого порошка: Ή ЯМР (400 МГц, ί'ΌΟ13) δ 7,03 (т, 2Н), 6,71 (ΐ, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,07 (т, 4Н), 3,48 (т, 2Н), 2,97 (т, 2Н), 2,88 (8, 3Н), 2,05 (т, 2Н), 1,49 (8, 9Н), 1,42 (т, 2Н). М8 т/ζ для (\1-\а)' С22Н36Е^О48№ рассчит. 493,2, обнаруж. 493,1.
Биологические анализы
Выработка стабильной клеточной линии.
Клетки Е1р-1и-СНО (1иу1Ггодеи, Са1.# К758-07) поддерживали в среде Нат Е12 с 10% сыворотки зародыша теленка, 1% антибиотической смеси и 2 мМ Ь-глутамина. Клетки трансфецировали с помощью ОНМ|х, содержащим СРК119 человека в векторе рсОНА5/ЕЕТ и векторе рОС44 (1:9), используя Еидеие6 (Косйе), в соответствии с инструкциями производителя. Через 48 ч среду заменяли на среду, содержащую 400 мкг/мл гидромицина В для инициирования селекции стабильно трансфецирующих клеток.
Анализ с циклическим АМФ в стабильной клеточной линии.
Для тестирования активности соединений по изобретению клетки Е1р-1и-СНО-йСРК1 19 собирали и суспендировали в ОМЕМ плюс 3% липид-расщепленной сыворотки зародыша теленка. Более 1 мкл клеток помещали в 384-луночные планшеты с плотностью 15000 клеток/лунку. К клеткам добавляли 1ВМХ (3-изобутил-1-метилксантин) до конечной концентрации 1 мМ, затем добавляли 500 нл соединения для тестирования. Клетки инкубировали при 37°С в течение 30 мин. К клеткам добавляли равный объем (20 мкл) реагентов НТКЕ, анти-цАМФ-криптат и цАМФ-ХЬ665. Планшеты инкубировали при КТ в течение 1 ч и считывали на счетчике НТКЕ в соответствии с инструкцией производителя.
Соединения формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли производят зависимое от концентрации повышение внутриклеточного уровня цАМФ. Соединения по изобретению имеют значения ЕС50 от 1 х 10-5 до 1 х 10-10 М, предпочтительно менее 500 нМ, более предпочтительно менее 100 нМ. Например, в следующей таблице показаны некоторые значения ЕС50 для некоторых образцов соединений по изобретению.
Таблица биологической активности
Пример СНО-ОРК.119-НТКЕ (3158) мкМ
А1 0,056
А2 0,203
А6 0,020
А8 0,005
А13 0,867
А14 0,313
В2 0,127
ВЗ 0,022
В6 0,220
ВИ 0,013
В13 0,465
В17 0,009
С2 0,187
С5 0,044
С9 0,136
ГН 0,008
Е2 0,003
Е4 0,812
Е12 2,68
Е15 0,114
Ясно, что описанные здесь примеры и варианты осуществления служат только для иллюстрации, и что различные модификации или изменения в нем будут ясны специалисту в данной области техники и
- 32 018703 включены в суть и содержание настоящей заявки и объем прилагаемой формулы изобретения. Все указанные здесь публикации, патенты и заявки на патенты включены здесь полностью в качестве ссылок.

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ или его фармацевтически приемлемая соль, в котором
    А может содержать вплоть до 2 кольцевых атомов углерода, замещенных оксогруппой;
    и выбран из 0, 1 и 2;
    11 и 12, каждый независимо, выбраны из 0 и 1;
    К! выбран из цианогруппы, -8(О);Н. :. -\(Н. :)8(О);Н. :. -8(О);ОН. :. -8(О);С(О)Н. :. -8(О);С(О)ОК.6.: и -8(О)2НК6аК6Ь, где К6а выбран из С1-6алкила, где указанный алкил в К6а необязательно замещен 1-3 радикалами, независимо выбранными из гидроксигруппы и галогена;
    каждый К2 независимо выбран из С1-6алкила, галогензамещенного С1-6алкила, гидроксизамещенного С1-6алкила;
    Кд выбран из К9 и -С(О)ОК9, где К9 выбран из С1-6алкила, С6-юарила и Сцюгетероарила, где указанный арил или гетероарил в К9 необязательно замещен 1-3 радикалами, независимо выбранными из галогена, цианогруппы, С1-6алкила, С3-12циклоалкила, С3-8гетероциклоалкила, галогензамещенного С1-6алкила, гидроксизамещенного С1-6алкила, С1-6алкоксигруппы, галогензамещенной С1-6алкоксигруппы и -С(О)ОК17, -С(О)К19 и -С(ОМК17К.18, где Кп и К18 независимо выбраны из водорода и С1-6алкила или Кп и К18 вместе с атомом азота, к которому и К18 присоединены, образуют С3-8гетероциклоалкил; К19 выбран из С1-6алкила и С3-8гетероциклоалкила; и указанные циклоалкильные или гетероциклоалкильные заместители в К9 необязательно далее замещены 1-3 С1-6алкильными радикалами;
    каждый Кб независимо выбран из гидроксигруппы, нитрогруппы, цианогруппы, галогена, С1-6алкила, С2-6алкенила, галогензамещенного С1-6алкила, галогензамещенного С2-6алкенила, гидроксизамещенного С1-6алкила, С1-6алкоксигруппы, галогензамещенной С1-6алкоксигруппы, С6-10арила, С1-10гетероарила, С3-8гетероциклоалкила, С3-8циклоалкила и -Х3ОК20, -ЫК20Х3ОК21, -С(О)ОК20, где Х3 выбран из связи, С1-4алкилена и С2-4алкенилена; К20 и К21 независимо выбраны из водорода и С1-6алкила;
    и \ν2 независимо выбраны из СК10 и Ν, где К10 выбран из водорода и С1-6алкила;
    Υ1 выбран из ΝΚιι и О, где Кп выбран из водорода и С1-6алкила;
    Υ3 выбран из СН и Ν;
    Υ4 выбран из СН2 и ОСН2;
    где С1-10гетероарил обозначает моноциклический или конденсированный бициклический ароматический кольцевой комплекс, содержащий от 1 до 10 атомов углерода и вплоть до 4 гетероатомов в качестве кольцевых атомов, где гетероатомы независимо выбраны из Ν и О;
    С3-8гетероциклоалкил обозначает насыщенный или частично ненасыщенный, моноциклический, конденсированный бициклический или мостиковый полициклический кольцевой комплекс, содержащий от 3 до 8 атомов углерода и вплоть до 4 гетероатомов в качестве кольцевых атомов, где гетероатомы независимо выбраны из Ν и О.
  2. 2. Соединение по п.1 формулы (1а) в котором А может содержать кольцевой атом углерода, замещенный оксогруппой;
    11 и 12, каждый независимо, выбраны из 0 и 1;
    ν2 выбран из СН и Ν.
  3. 3. Соединение по п.2, в котором
    Κι выбран из цианогруппы, -8(О)2К6а и -Ы(К6а)8(О)2К5а, где К.6н выбран из водорода, С1-6алкила и С1-10гетероарила, необязательно замещенного С1-6алкилом.
  4. 4. Соединение по п.3, в котором
    К4 выбран из К9 и -С(О)ОК9, где К9 выбран из трет-бутила, пиридинила, пиримидинила, 1,2,4оксадиазол-5-ила и тетразолила, где указанный пиридинил, пиримидинил, 1,2,4-оксадиазол-5-ил или тетразолил в К9 необязательно замещен радикалом, выбранным из галогена, цианогруппы, трифторметила, изопропила, метила, этила, метоксикарбонила, диметиламинокарбонила, аминокарбонила и морфолинокарбонила.
  5. 5. Соединение по п.4, в котором
    - 33 018703
    Кб выбран из фтора, хлора, брома, трифторметоксигруппы, метила, метоксигруппы, метоксикарбонила, 3-метоксипроп-1-енила, метоксипропила, винила, фенила, пиразолила, 5-хлорпент-1-енила, гидроксипропила, метоксиэтиламиногруппы и морфолиногруппы;
    Υ1 представляет собой О;
    Υ3 представляет собой СН;
    Υ4 представляет собой СН2.
  6. 6. Соединение по п.1, выбранное из следующих соединений:
    5-этил-2-(4-(4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фенокси)пиперидин-1-ил)пиримидин;
    5-этил-2-(4-(3-метил-4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фенокси)пиперидин-1ил)пиримидин;
    5-этил-2-(4-(3 -метокси-4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)метил)фенокси)пиперидин-1 ил)пиримидин;
    5-этил-2-(4-(3-фтор-4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фенокси)пиперидин-1ил)пиримидин;
    2-(4-(3 -хлор-4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)метил)фенокси)пиперидин-1 -ил)-5этилпиримидин;
    5-этил-2-(4-(2-метил-4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фенокси)пиперидин-1ил)пиримидин;
    5-этил-2-(4-(2-фтор-4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фенокси)пиперидин-1ил)пиримидин;
    2-(4-(2-хлор-4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фенокси)пиперидин-1-ил)-5этилпиримидин;
    2-(4-(2-бром-4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фенокси)пиперидин-1-ил)-5этилпиримидин;
    5-этил-2-(4-(2-метокси-4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фенокси)пиперидин-1ил)пиримидин;
    5-этил-2-(4-(4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-2(трифторметокси)фенокси)пиперидин-1-ил)пиримидин;
    2-(4-(2,3-дифтор-4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)метил)фенокси)пиперидин-1 -ил)-5этилпиримидин;
    2- (4-(2-хлор-6-фтор-4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фенокси)пиперидин-1-ил)-5этилпиримидин;
    5-этил-2-(4-(6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-3-илокси)пиперидин-1ил)пиримидин;
    трет-бутил 4-(4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фенокси)пиперидин-1-карбоксилат;
    5-фтор-2-(4-(4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фенокси)пиперидин-1-ил)пиримидин;
    1-(4-(1-(5-фторпиридин-2-ил)пиперидин-4-илокси)бензил)-4-(метилсульфонил)пиперазин;
    1-(метилсульфонил)-4-(4-(1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-илокси)бензил)пиперазин;
    5-(4-(2-хлор-4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)метил)фенокси)пиперидин-1 -ил)-3 -изопропил1,2,4-оксадиазол;
    3- (4-(3 -хлор-4 -(1-(5 -этилпиримидин-2 -ил)пиперидин-4-илокси)бензил)пиперазин-1 илсульфонил)пропан-1-ол;
    5-этил-2-(4-(4-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метил)фенокси)пиперидин-1-ил)пиримидин;
    трет-бутил 4-(2-фтор-4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фениламино)пиперидин-1карбоксилат;
    1- (3-хлор-4-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)бензил)-4-(метилсульфонил)пиперазин2-он;
    метил 2-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)метил)бензоат;
    метил 2-(4-(2-хлор-4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фенокси)пиперидин-1ил)пиримидин-5 -карбоксилат;
    2- (4-(2-хлор-4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фенокси)пиперидин-1-ил)пиримидин;
    5-бром-2-(4-(2-хлор-4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фенокси)пиперидин-1ил)пиримидин;
    5-хлор-2-(4-(2-хлор-4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фенокси)пиперидин-1ил)пиримидин;
    2-(4-(2-хлор-4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фенокси)пиперидин-1-ил)пиримидин-5карбоксамид;
    2-(4-(2-хлор-4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)метил)фенокси)пиперидин-1 -κί)-Ν,Νдиметилпиримидин-5 -карбоксамид;
    (2-(4-(2-хлор-4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фенокси)пиперидин-1-ил)пиримидин-5ил)(морфолино)метанон;
    - 34 018703
    2-(4-(2-хлор-4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фенокси)пиперидин-1-ил)пиримидин-5карбонитрил;
    2-(4-(2-хлор-4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фенокси)пиперидин-1-ил)-5-(2Нтетразол-5-ил)пиримидин;
    2-(4-(2-хлор-4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фенокси)пиперидин-1-ил)-5-(2-метил2Н-тетразол-5-ил)пиримидин;
    (Е)-5-этил-2-(4-(2-(3-метоксипроп-1-енил)-4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)метил)фенокси)пиперидин-1-ил)пиримидин;
    3 -(2-( 1 -(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-5 -((4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)метил)фенил)пропан-1-ол;
    5-этил-2-(4-(4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-2-винилфенокси)пиперидин-1ил)пиримидин;
    5-этил-2-(4-(5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)бифенил-2-илокси)пиперидин-1ил)пиримидин;
    5-этил-2-(4-(4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)метил)-2-(1Н-пиразол-5 ил)фенокси)пиперидин-1-ил)пиримидин;
    (Е)-2-(4-(2-(5-хлорпент-1-енил)-4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фенокси)пиперидин1 -ил)-5 -этилпиримидин;
    (Е)-4-(2-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)метил)фенил)бут-3 -ен-1-ол;
    3 -(2-( 1 -(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-5 -((4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)метил)фенил)пропан-1-ол;
    2-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-№(2-метоксиэтил)-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)метил)анилин;
    4-(2-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-5-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)метил)фенил)морфолино;
    2- (4-(2-хлор-4-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метил)фенокси)пиперидин-1-ил)-5этилпиримидин;
    3- (4-(3 -хлор-4 -(1-(5 -этилпиримидин-2 -ил)пиперидин-4-илокси)бензил)пиперидин-1 илсульфонил)пропан-1-ол;
    2-(4-(2-хлор-4-((4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)метил)фенокси)пиперидин-1-ил)-5этилпиримидин;
    2-(4-(2-хлор-4-((2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)фенокси)пиперидин-1-ил)-5этилпиримидин;
    №(3-хлор-4-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)фенил)-№метил-1(метилсульфонил)пиперидин-4-амин;
    4- (3-хлор-4-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)бензил)пиперазин-1-карбонитрил;
    1- (3-хлор-4-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)бензил)пиперидин-4-карбонитрил;
    2- (4-(2-хлор-4-((1-(метилсульфонил)азетидин-3 -илокси)метил)фенокси)пиперидин-1-ил)-5этилпиримидин;
    2-(4-(2-хлор-4-((1-(метилсульфонил)азетидин-3 -илокси)метил)фенокси)пиперидин-1-ил)-5этилпиримидин и
    N-(1 -(3 -хлор-4-( 1 -(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)бензил)азетидин-3 -ил)-№ метилметансульфонамид.
  7. 7. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 в комбинации с фармацевтически приемлемым эксципиентом.
  8. 8. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-6 для лечения заболевания или состояния, в котором стимулирование активности СРЕ119 может предотвращать, ингибировать или облегчать патологию и/или симптоматику заболевания или состояния.
  9. 9. Применение по п.8, в котором указанное заболевание или состояние выбрано из ожирения, диабета I типа, сахарного диабета II типа, гиперлипидемии, идиопатического диабета I типа, латентного аутоиммунного диабета у взрослых, раннего диабета II типа, детского атипичного диабета, зрелого диабета у детей, связанного с недоеданием диабета и диабета у беременных.
  10. 10. Применение по п.8, в котором указанное заболевание или состояние выбрано из коронарной болезни, ишемического инсульта, рестеноза после ангиопластики, периферийного сосудистого заболевания, перемежающейся хромоты, инфаркта миокарда, дислипидемии, постпрандиальной липемии, состояний ослабленной толерантности к глюкозе, состояний пониженного уровня глюкозы в плазме натощак, метаболического ацидоза, кетоза, артрита, остеопороза, гипертензии, застойной сердечной недостаточности, гипертрофии левого желудочка, периферийного артериального заболевания, диабетической ретинопатии, дегенерации жёлтого пятна, катаракты, диабетической нефропатии, гломерулосклероза, хронической почечной недостаточности, диабетической невропатии, метаболического синдрома, синдрома X, предменструального синдрома, коронарной болезни, стенокардии, тромбоза, атеросклероза,
    - 35 018703 инфаркта миокарда, преходящей ишемической атаки, инсульта, васкулярного рестеноза, гипергликемии, гиперинсулинемии, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, резистентности к инсулину, ослабленного метаболизма глюкозы, состояний ослабленной толерантности к глюкозе, состояний пониженного уровня глюкозы в плазме натощак, ожирения, эректильной дисфункции, нарушений кожи и соединительной ткани, язв ступней и язвенного колита, эндотелиальной дисфункции и слабости сосудов.
  11. 11. Применение фармацевтически приемлемой композиции по п.7 для лечения заболевания или состояния, в котором стимулирование активности СРВ119 может предотвращать, ингибировать или облегчать патологию и/или симптоматику заболевания или состояния.
  12. 12. Применение по п.11, в котором указанное заболевание или состояние выбрано из ожирения, диабета I типа, сахарного диабета II типа, гиперлипидемии, идиопатического диабета I типа, латентного аутоиммунного диабета у взрослых, раннего диабета II типа, детского атипичного диабета, зрелого диабета у детей, связанного с недоеданием диабета и диабета у беременных.
  13. 13. Применение по п.11, в котором указанное заболевание или состояние выбрано из коронарной болезни, ишемического инсульта, рестеноза после ангиопластики, периферийного сосудистого заболевания, перемежающейся хромоты, инфаркта миокарда, дислипидемии, постпрандиальной липемии, состояний ослабленной толерантности к глюкозе, состояний пониженного уровня глюкозы в плазме натощак, метаболического ацидоза, кетоза, артрита, остеопороза, гипертензии, застойной сердечной недостаточности, гипертрофии левого желудочка, периферийного артериального заболевания, диабетической ретинопатии, дегенерации жёлтого пятна, катаракты, диабетической нефропатии, гломерулосклероза, хронической почечной недостаточности, диабетической невропатии, метаболического синдрома, синдрома X, предменструального синдрома, коронарной болезни, стенокардии, тромбоза, атеросклероза, инфаркта миокарда, преходящей ишемической атаки, инсульта, васкулярного рестеноза, гипергликемии, гиперинсулинемии, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, резистентности к инсулину, ослабленного метаболизма глюкозы, состояний ослабленной толерантности к глюкозе, состояний пониженного уровня глюкозы в плазме натощак, ожирения, эректильной дисфункции, нарушений кожи и соединительной ткани, язв ступней и язвенного колита, эндотелиальной дисфункции и слабости сосудов.
EA201001595A 2008-04-07 2009-04-03 Соединения и композиции в качестве модуляторов активности gpr119 EA018703B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4310008P 2008-04-07 2008-04-07
PCT/US2009/039506 WO2009126535A1 (en) 2008-04-07 2009-04-03 Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201001595A1 EA201001595A1 (ru) 2011-04-29
EA018703B1 true EA018703B1 (ru) 2013-10-30

Family

ID=40718535

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201001595A EA018703B1 (ru) 2008-04-07 2009-04-03 Соединения и композиции в качестве модуляторов активности gpr119

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20110263557A1 (ru)
EP (1) EP2271619A1 (ru)
JP (1) JP2011516557A (ru)
KR (2) KR20100137561A (ru)
CN (1) CN102056900A (ru)
AU (1) AU2009233984B2 (ru)
BR (1) BRPI0911118A2 (ru)
CA (1) CA2720950A1 (ru)
EA (1) EA018703B1 (ru)
MX (1) MX2010011070A (ru)
WO (1) WO2009126535A1 (ru)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA05007485A (es) 2003-01-14 2006-01-30 Arena Pharm Inc Derivados de arilo y heteroarilo 1,2,3-trisubstituidos como moduladores del metabolismo y la profilaxis y tratamiento de trastornos relacionados con ello tales como diabetes e hiperglicemia.
NZ585298A (en) * 2007-11-16 2012-08-31 Rigel Pharmaceuticals Inc Carboxamide, sulfonamide and amine compounds for metabolic disorders
WO2010146605A1 (en) * 2009-06-18 2010-12-23 Cadila Healthcare Limited Novel gpr 119 agonists
AU2010264720A1 (en) 2009-06-24 2011-12-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh New compounds, pharmaceutical composition and methods relating thereto
AR077214A1 (es) 2009-06-24 2011-08-10 Neurocrine Biosciences Inc Heterociclos nitrogenados y composiciones farmaceuticas que los contienen
WO2011044001A1 (en) 2009-10-09 2011-04-14 Irm Llc Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity
WO2011062889A1 (en) * 2009-11-23 2011-05-26 Schering Corporation Pyrimidine ether derivatives and methods of use thereof
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2547339A1 (en) 2010-03-18 2013-01-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
EP3323818A1 (en) 2010-09-22 2018-05-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012170702A1 (en) * 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
HK1210825A1 (en) 2012-07-11 2016-05-06 Elcelyx Therapeutics, Inc. Compositions comprising statins, biguanides and further agents for reducing cardiometabolic risk
KR20160100408A (ko) * 2014-01-06 2016-08-23 리젠 파마슈티컬스 소시에떼 아노님 신규한 글루타미나제 저해제
PL3242666T3 (pl) 2015-01-06 2025-02-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Związek do zastosowania w leczeniu dolegliwości związanych z receptorem s1p1
BR112017027656B1 (pt) 2015-06-22 2023-12-05 Arena Pharmaceuticals, Inc. Hábito cristalino de placa livre de sal de l-arginina de ácido (r)-2-(7-(4- ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3- il)acético, composição farmacêutica que o compreende, seus usos e método de preparação do mesmo
MX2019009841A (es) 2017-02-16 2020-01-30 Arena Pharm Inc Compuestos y metodos para el tratamiento de la colangitis biliar primaria.
CA3102136A1 (en) 2018-06-06 2019-12-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor
KR20220150270A (ko) 2019-10-07 2022-11-10 칼리오페, 인크. Gpr119 효능제
TW202140440A (zh) 2020-02-28 2021-11-01 美商克力歐普股份有限公司 Gpr40激動劑
WO2021236617A1 (en) 2020-05-19 2021-11-25 Kallyope, Inc. Ampk activators
CN116390925A (zh) 2020-06-26 2023-07-04 卡尔优普公司 Ampk活化剂
EP4320129A1 (en) * 2021-04-06 2024-02-14 Kallyope, Inc. Gpr119 agonists

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002012190A2 (en) * 2000-08-08 2002-02-14 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Non-imidazole aryloxypiperidines as h3 receptor ligands
WO2004035556A1 (en) * 2002-10-16 2004-04-29 Glaxo Group Limited Substituted piperazines, (1,4) diaszepines, and 2,5-diazabicyclo (2.2.1) heptanes as histamine h1 and/or h3 antagonists or histamine h3 reverse antagonists
WO2006088075A1 (ja) * 2005-02-17 2006-08-24 Astellas Pharma Inc. ピリジル 非芳香族含窒素ヘテロ環－１－カルボン酸エステル誘導体
US20070167435A1 (en) * 2005-12-21 2007-07-19 Schering Corporation Phenoxypiperidines and analogs thereof useful as histamine H3 antagonists

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR045047A1 (es) * 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
GB0607196D0 (en) * 2006-04-11 2006-05-17 Prosidion Ltd G-protein coupled receptor agonists
BRPI0817211A2 (pt) * 2007-09-20 2017-05-16 Irm Llc composto composições como moduladores da atividade de gpr119
WO2011044001A1 (en) * 2009-10-09 2011-04-14 Irm Llc Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002012190A2 (en) * 2000-08-08 2002-02-14 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Non-imidazole aryloxypiperidines as h3 receptor ligands
WO2004035556A1 (en) * 2002-10-16 2004-04-29 Glaxo Group Limited Substituted piperazines, (1,4) diaszepines, and 2,5-diazabicyclo (2.2.1) heptanes as histamine h1 and/or h3 antagonists or histamine h3 reverse antagonists
WO2006088075A1 (ja) * 2005-02-17 2006-08-24 Astellas Pharma Inc. ピリジル 非芳香族含窒素ヘテロ環－１－カルボン酸エステル誘導体
US20070167435A1 (en) * 2005-12-21 2007-07-19 Schering Corporation Phenoxypiperidines and analogs thereof useful as histamine H3 antagonists

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE CA [Online], CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US, compound with CAS registry number 906743-38-2 ISHII, TAKAHIRO ET AL.: "Preparation of pyridyl non-aromatic nitrogenated heterocyclic-1-carboxylate ester derivatives as FAAH inhibitors", XP002532214, retrieved from STN, Database accession no. 2006:844745, abstract, -& WO 2006/088075 A1 (ASTELLAS PHARMA INC., JAPAN), 24 August 2006 (2006-08-24) *
DVORAK С.A. ET AL.: "4-Phenoxypiperidines: Potent, Conformationally Restricted, Non-Imidazole Histamine H3 Antagonists", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, WASHINGTON, US, vol. 48, no. 6, 1 January 2005 (2005-01-01), pages 2229-2238, XP002470382, ISSN: 0022-2623, page 2232, examples 13d-13j, 13n-13q; tab. 2 *
NARKHEDE, SACHIN S., DEGANI, MARIAM S.: "Pharmacophore Refinement and 3D-QSAR Studies of Histamine H3 Antagonists", QSAR & COMBINATORIAL SCIENCE, vol. 26, no. 6, 2007, pages 744-753, XP002532155, medical use: page 744, left column, line 3, page 748, examples 91-93, 95, 101, 102, 104, tab. 1F *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2009233984A1 (en) 2009-10-15
BRPI0911118A2 (pt) 2015-10-06
AU2009233984B2 (en) 2012-11-22
MX2010011070A (es) 2011-01-20
CN102056900A (zh) 2011-05-11
JP2011516557A (ja) 2011-05-26
KR20100137561A (ko) 2010-12-30
WO2009126535A1 (en) 2009-10-15
US20110263557A1 (en) 2011-10-27
EA201001595A1 (ru) 2011-04-29
KR20130132653A (ko) 2013-12-04
EP2271619A1 (en) 2011-01-12
CA2720950A1 (en) 2009-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA018703B1 (ru) Соединения и композиции в качестве модуляторов активности gpr119
JP5309216B2 (ja) Ｇｐｒ１１９活性のモジュレーターとしての４−フェノキシメチルピペリジン類
US8575168B2 (en) Compounds and compositions as modulators of GPR119 activity
JP5465177B2 (ja) Ｇｐｒ１１９活性のモジュレーターとしての化合物および組成物
JP5935154B2 (ja) Ｇｐｒ１１９モジュレーターとしてのｎ−シクロプロピル−ｎ−ピペリジニルベンズアミド
US20100120807A1 (en) Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity
US20130023494A1 (en) Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
JP2011513233A (ja) Ｇｐｒ１１９活性モジュレーターとしての化合物および組成物
US20110172244A1 (en) Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity
JP2011513232A (ja) Ｇｐｒ１１９活性のモジュレーターとしての化合物および組成物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU