EA020022B1

EA020022B1 - Способы лечения с применением пиридопиримидиноновых ингибиторов pi3k-альфа

Info

Publication number: EA020022B1
Application number: EA200970932A
Authority: EA
Inventors: Питер Лэмб; Дэвид Мэттьюз
Original assignee: Экселиксис, Инк.
Priority date: 2007-04-10
Filing date: 2008-04-09
Publication date: 2014-08-29
Also published as: JP2010523670A; ES2430614T3; MY150697A; BRPI0810206A2; MX2009010930A; CN101715345A; RS52939B; TN2009000400A1; AU2008236562A1; EP2139484B1; ZA200906764B; CO6251254A2; DK2139484T3; JP2014034576A; US20100209420A1; NZ580110A; EP2139484B8; AU2008236562B2; CA2683641C; EA200970932A1

Abstract

Настоящее изобретение касается применения соединения, представляющего собойили его фармацевтически приемлемой соли, в комбинации со вторым средством лечения, выбранным из рапамицина, эрлотиниба, таксола, карбоплатина и ингибитора EGFR, для лечения рака.

Description

Изобретение относится к применению соединения, которое в сочетании с другими противораковыми агентами ингибирует ферментативную активность липидкиназ и модуляцию активности клеток, являющуюся ее результатом (такой как пролиферация, дифференцировка, запрограммированная клеточная гибель, миграция, хемоинвазия и метаболизм), для лечения рака.

Уровень техники

Повышение специфичности агентов, используемых для лечения различных болезненных состояний, таких как рак, болезни обмена веществ и воспалительные заболевания, вызывает большой интерес в связи с терапевтической пользой, которая может быть получена при снижении побочных эффектов, связанных с введением этих агентов. Обычно, существенные улучшения в лечении рака связаны с обнаружением агентов, действующих по новым механизмам.

Фосфатидилинозит-3-киназа (ΡΙ3Κ или Р1К3СА) состоит из регуляторной субъединицы (85 кДа) и каталитической субъединицы (110 кДа). Белок, кодируемый этим геном, представляет каталитическую субъединицу, которая использует АТФ для фосфорилирования фосфатидилинозитола (ΡΐάΙηκ), фосфатидилинозит-4-фосфата (ΡΐάΙη§4Ρ) и фосфатидилинозит-(4,5)-дифосфата (ΡΐάΙη§(4,5)Ρ2). ΡΤΕΝ, супрессор опухолей, который в результате различных механизмов действия подавляет рост клеток, способен дефосфорилировать фосфатидилинозит-трифосфат (ΡΙΡ3), основной продукт ΡIΚ3СА. ΡΙΡ3, в свою очередь, необходим для транслокации протеинкиназы В (АКТ1, ΡΚΒ) в клеточную мембрану, где она фосфорилируется и активируется вышележащими киназами. Влияние ΡΤΕΝ на гибель клетки обусловлено механизмом ΡIΚ3СА/АΚΤ1 каскада.

ΡΙ3Κ-α участвует в процессах регуляции реорганизации цитоскелета, апоптоза, везикулярного транспорта, пролиферации и дифференцировки. Повышение числа копий и экспрессии ΡIΚ3СА или активирующие мутации в каталитической субъединице р110а ΡIΚ3СА связаны с рядом злокачественных новообразований, таких как рак яичника (СатрЬе11 е! а1., Сапсег Ке8 2004, 64, 7678-7681; Ьеуте е! а1., С11п Сапсег Кек 2005, 11, 2875-2878; ^апд е! а1., Нит Ми!а! 2005, 25, 322; Бее е! а1., 6упесо1 Опсо1 2005, 97, 26-34), рак шейки матки, рак груди (ВасНтап е! а1., Сапсег Βίο1 ТНег 2004, 3, 772-775; Ьеуте е! а1., выше; Ь1 е! а1., Вгеак! Сапсег Кек Тгеа! 2006, 96, 91-95; 8аа1 е! а1., Сапсег Кек 2005, 65, 2554-2559; 8атие1к и Уе1си1екси, Се11 Сус1е 2004, 3, 1221-1224), рак толстой кишки (8атие1к е! а1., 8аепсе 2004, 304, 554; Уе1Но е! а1., Еиг I. Сапсег 2005, 41, 1649-1654), рак эндометрия (Оба е! а1., Сапсег Кек. 2005, 65, 1066910673), рак желудка (Вуип е! а1., Ш! I. Сапсег 2003, 104, 318-327; Ь1 е! а1., выше; УеШо е! а1., выше; Ьее е! а1., Опсодепе 2005, 24, 1477-1480), гепато-целлюлярная карцинома (Ьее е! а1., тот же), мелкоклеточный и немелкоклеточный рак легких (Тапд е! а1., Ьипд Сапсег 2006, 51, 181-191; Маккюп е! а1., Ат 1. Кекр1г Сп! Саге Меб 2004, 170, 1088-1094), рак щитовидной железы (\Уи е! а1., I. С1ш Епбосгшо1 Ме!аЬ 2005, 90, 4688-4693), острый миелобластный лейкоз (ОМЛ) (8и)оЬег1 е! а1., В1ооб 1997, 106, 1063-1066), хронический миелолейкоз (ХМЛ) (Нюкеу и Со!!ег 1. Вю1 СНет 2006, 281, 2441-2450) и глиобластомы (Найшапп е! а1., Ас!а №игора!йо1 (Вег1) 2005, 109, 639-642; 8атие1к е! а1., выше).

Принимая во внимание важную роль ΡΙ3Κ-α в биологических процессах и болезненных состояниях, разработка и исследование ингибиторов и/или модуляторов данной липидкиназы является актуальной задачей. Кроме того, хорошо известно, что комбинированное лечение, основанное на различных механизмах действия, часто обеспечивает усиление противоопухолевой активности по сравнению с проводимой отдельно монотерапией. Данное утверждение верно в отношении совместного проведения различных видов химиотерапии (например, 1<угдюи М. е! а1., 1. №111 Сапсег Шк! 2006, 98, 1655) и в случае комбинированного лечения с применением антител и химиотерапии (например, Ρι^!Φ Ь.М. е! а1., Апйсапсег Кек 2006, 26, 3973).

Например, активация пути ΡΙ3Κ способствует появлению резистентности опухолевых клеток к широкому спектру химиотерапевтических агентов, включая агенты, стабилизирующие микротрубочки, такие как таксол (Вгодпагб, I. е! а1., Сапсег Кек 2001, 61, 3986-3997; С1агк, А.8. е! а1., Мо1 Сапсег ТНег 2002, 1, 707-717; Юлик, А.С. е! а1., Опсодепе 2002, 21, 8683-8695; Юук!а1, 6.№. е! а1., Мо1 Сапсег Тйег 2002, 1, 913-922; Уиап, Ζ.ρ. е! а1., I. Вю1 СНет 2003, 278, 23432-23440). Таксол широко применяется для лечения поздних стадий рака, включая рак простаты, при которых наблюдается делеция гена ΡΕΕΝ, что приводит к активации передачи сигналов с ΡΙ3Κ. Некоторые доклинические исследования позволяют предположить, что ингибирование передачи сигналов с ΡΙ3Κ и ниже по каскаду восстанавливает или повышает способность химиотерапевтических агентов, таких как таксол, уничтожать опухолевые клетки (Вгодпагб, I. е! а1., Сапсег Кек 2001, 61, 3986-3997; С1агк, А.8. е! а1., Мо1 Сапсег Тйег 2002, 1, 707-717; Κΐ3Π8, А.С. е! а1., Опсодепе 2002, 21, 8683-8695; Κιγ^, 6.№. е! а1., Мо1 Сапсег Тйег 2002, 1, 913-922; 8ада, Υ. е! а1., С1ш Сапсег Кек 2002, 8, 1248-1252).

Рапамицин, другой химиотерапевтический агент, представляет собой эффективный ингибитор ком

- 1 020022 плекса тТОВ/Вар1от. Ингибирование тТОВ/Вар1от препятствует фосфорилированию р7086К и 86, но также приводит и к освобождению от петли отрицательной обратной связи, начинающейся с р7086К, которая служит для подавления (бо\\'пгеди1а1юп) Р13К (8атЬаззоу, Ό.Ό. с1 а1., 8с1епсе 2005, 307, 10981101). В результате, лечение рапамицином может привести к активации (иргеди1аБоп) Р13К и повышенному фосфорилированию АКТ (ОИоппеИ. А. е1 а1., Статья, представленная в Ргос Ат 8ос С1ш Опсо1. 2003; и О'ВеШу, К.Е. е1 а1., Сапсег Вее 2006, 66, 1500-1508). Таким образом, совместное применение рапамицина с ингибиторами Р13К может привести к повышению эффективности рапамицина (Ро^1з, С. е1 а1., СБшса1 Сапсег ВезеагсБ 2006, 12, 2964-2966; 8ип, 8.-Υ. е1 а1., Сапсег ВезеагсБ 2005, 65, 7052-7058).

Большой объем клинических и доклинических данных показывает, что активация пути Р13К приводит к появлению резистентности в отношении ингибиторов эпидермального фактора роста (ЕСЕК), таким как эрлотиниб (В1апсо, В. е1 а1., Опсодепе 2003, 22, 2812-2822; СБактауатБ, А. е1 а1., Сапсег Вее 2002, 62, 200-207; 1аптаа1, М.Ь. е1 а1., С1ш Сапсег Вее 2003, 9, 2316-2326). Например, пациенты с немелкоклеточной карциномой легкого ИБСЬС с мутациями К-Ваз, а также пациенты с глиобластомой и делециями РТЕЫ не отвечают на терапию эрлотинибом, что, возможно, связано с генетической активацией пути Р13К (МеШпдНоГГ, 1.К. е1 а1., N. Епд. I. Меб. 2006, 353, 2012-2024). Доклинические исследования показывают, что даунрегуляция Р13К-сигнального пути в опухолевых клетках, экспрессирующих ЕСЕВ, обусловливает чувствительность к ингибиторам ЕСЕВ (1Б1е, Ν.Τ. е1 а1., Мо1 Сапсег ТБег 2005, 4, 1349-1357). В связи с этим предпочтительнее проводить лечение рака при совместном применении ингибитора Р13К с ингибитором ЕСЕВ, таким как эрлотиниб.

Активация пути Р13К также вносит свой вклад в устойчивость опухолевых клеток к агентам, повреждающим ДНК, таким как платины. Некоторые доклинические исследования показывают, что подавление механизма сигнального пути, контролируемого Р13К, восстанавливает или повышает способность химиотерапевтических агентов, таких как платины, к уничтожению опухолевых клеток (Втодпатб, I. е1 а1., Сапсег Вез 2001, 61, 3986-3997; Υиап, Ζ.ρ. е1 а1., I. Вю1 СБет 2003, 278, 23432-23440). Карбоплатин широко используется для лечения поздних стадий рака, включая немелкоклеточные карциномы легкого (№СЬС), которые часто несут активирующие мутации гена К-Ваз, которые обусловливают активацию Р13К (Ау1е1-Вопеп 8. е1 а1., СБп Ьипд Сапсег 2006, 8, 30-38). Пациенты, страдающие ЖСБС с мутациями К-Ваз не отвечают на терапию ингибиторами ЕСЕВ, такими как Тарцева, и в связи с этим существует большая необходимость в соответствующих медицинских разработках (1аппе Р.А., е1. а1. I. СБп Опсо1оду 2005, 23, 3227-3234). Таким образом, в связи с отсутствием эффективных способов лечения более предпочтительным является лечение Ν8ί.Εί.' с помощью агентов, повреждающих ДНК, например, таких как платин, в комбинации с ингибитором Р13К.

Исследование и разработка способов лечения, включающих применение ингибитора Р13К-а и других противораковых агентов, является актуальной проблемой, требующей решения.

Краткое изложение сущности изобретения

Нижеследующее описание приведено с целью пояснения некоторых аспектов изобретения и не является ограничивающим. Эти и другие аспекты, а также варианты их реализации более детально описаны ниже. Все источники, указанные в описании настоящего изобретения, полностью включены в него посредством ссылки. В случае выявления несоответствия между содержанием представленного описания изобретения и источниками, включенными в него посредством ссылки, следует руководствоваться содержанием настоящего описания.

Настоящее изобретение относится к применению соединения формулы

или его фармацевтически приемлемой соли в сочетании с одним или несколькими другими средствами лечения для лечения заболеваний, обусловленных ненормальной или нерегулируемой активностью клеток. Болезненные состояния, которые можно лечить в соответствии с заявленным изобретением, включают рак.

Средства лечения, в сочетании с которыми согласно настоящему изобретению предлагается применять соединение вышеупомянутой формулы, выбирают из рапамицина, эрлотиниба, таксола, карбоплатина и ингибитора ЕСЕВ.

- 2 020022

Подробное описание изобретения

Сокращения и определения.

В описании настоящего изобретения использованы следующие сокращения и термины, имеющие указанные значения.

Сокращение Значение

Ас	Ацетил
Ьг	широкий, ушир.
°С	градусы Цельсия
с-	Цикло
свг	Бензилоксикарбонил
ά	дублет, д
άά	дублет дублетов, дд
άϋ	дублет триплетов, дт
ЦСМ	Дихлорметан
ϋΜΕ	1,2-диметоксиэтан
ЕМУ	!'!, Ν- диметилформамид
смзо	Диметилсульфоксид
άρρί	1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен
ΕΙ	Ионизация электронным ударом
Г	грамм (ы)
ч	час (ы)
НРЬС	высокоэффективная жидкостная хроматография, ВЭЖХ
л	литр (ы)
м	молярный или молярность
т	мультиплет, м
мг	миллиграмм (ы)
МГц	мегагерц (частота)
МИН	минута (ы)
мл	миллилитр (ы)
мкл	микролитр (ы)
мкМ	микромольная (ые) или микромолярная (ые)
мМ	миллимолярная
ММОЛЬ	миллимоль (и)
моль	моль (и)
М5	масс-спектральный анализ

Определения для соединений формул I и II.

Символ означает простую связь, означает двойную связь, = означает тройную связь, «---- означает простую или двойную связь. Символ лму относится к группе, связанной с двойной связью и занимающей любое положение на конце двойной связи, к которой присоединен этот символ; т.е. характер Е- или Ζ-геометрической изомерии относительно двойной связи неясен. Если изображена группа, удаляемая из исходной формулы, будет применяться символ « на конце связи, которая тео

- 3 020022 ретически расщепляется, чтобы отделить эту группу от исходной структурной формулы.

При изображении или описании химических структур, если не указано иное, подразумевают, что все атомы углерода содержат в качестве заместителей водород, в соответствии с тем, что атомы углерода являются четырехвалентными. Например, подразумевают, что в структуре, изображенной в левой части нижеприведенной схемы, имеется девять атомов водорода. Структура с изображенными девятью атомами водорода находится в правой части. Иногда отдельный атом в структуре описывается в текстовой формуле как имеющий атом или атомы водорода в качестве заместителя (четко обозначенный водород), например -СН₂СН₂-. Рядовой специалист в данной области техники знает, что указанные способы изображения широко применяются в химии, так как придают лаконичность и простоту изображению сложных структур.

Н н Н

Если группа Я изображена плавающей в циклической системе, как, например, в формуле

тогда, если не указано иное, заместитель Я может быть присоединен к любому атому циклической системы, что подразумевает замещение одного из изображенных, подразумеваемых или четко обозначенных атомов водорода одного из атомов кольца, обусловливающее образование устойчивой структуры.

Если группу Я изображают плавающей в конденсированной циклической системе, как, например, в формулах

тогда, если не указано иное, заместитель Я может принадлежать любому атому конденсированной циклической системы, что предполагает замещение изображенного водорода (например, ΝΗ- в вышеприведенной формуле), подразумеваемого водорода (например, как в вышеприведенной формуле, где атомы водорода не показаны, но считаются присутствующими), или четко обозначенного водорода (например, в вышеприведенной формуле Ζ равно =СН-) одного из кольцевых атомов, при условии образования устойчивой структуры. В изображенном примере группа Я может принадлежать как 5-членному, так и 6членному кольцу конденсированной циклической системы. В представленной ниже формуле, если, например, у равно 2, тогда две группы Я могут принадлежать любым двум атомам циклической системы, при этом также полагают, что каждый из них замещает изображенный, подразумеваемый или четко обозначенный атом водорода кольца.

Если группу Я изображают находящейся в циклической системе, содержащей насыщенные атомы углерода, как, например, в формуле

где в этом примере у может принимать значения больше единицы, предполагают, что каждая из групп замещает изображенный, подразумеваемый или четко обозначенный атом водорода кольца; и, если не указано иное, в случае, если образующаяся структура является устойчивой, две Я могут принадлежать одному атому углерода. Простым примером является вариант, когда Я является метильной группой, в этом случае имеет место образование геминального диметила при атоме углерода изображенного кольца (кольцевой атом углерода). В другом примере две Я принадлежат одному атому углерода, включая атом углерода, участвующий в формировании кольца, таким образом, создавая спироциклическую кольцевую структуру (спироциклическую группу), например, такую кольцевую структуру, которая изображена ниже

Термин ацил, используемый в описании, означает радикал -С(О)Я, где Я представляет собой, возможно, замещенный алкил, возможно, замещенный алкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкилалкил, например ацетил, трифторметилкарбонил или 2-метоксиэтилкарбонил и т.п.

Термин ациламино, используемый в описании, означает радикал -NЯЯ', где Я представляет собой водород, гидроксил, алкил или алкоксигруппу и Я' представляет собой ацил.

Термин ацилокси, используемый в описании, означает радикал -ОЯ, где Я представляет собой ацил, например цианометилкарбонилокси и т.п.

- 4 020022

Термин введение и его варианты (например, введение соединения) по отношению к соединению согласно настоящему изобретению означает введение этого соединения или пролекарства соединения в организм животного, нуждающегося в таком лечении. Если соединение согласно настоящему изобретению или его пролекарство предлагается вводить в сочетании с одним или несколькими видами лечения (например, хирургическим вмешательством, облучением и химиотерапией и т.д.), то термин введение и его варианты предполагает совместное или последовательное введение соединения или его пролекарства и других агентов.

Термин алкенил означает линейный моновалентный углеводородный радикал с 1-6 атомами углерода или разветвленный моновалентный углеводородный радикал с 3-6 атомами углерода, содержащий по меньшей мере одну двойную связь, например этенил, пропенил, 1-бут-3-енил и 1-пент-3-енил и т.п.

Термин алкокси, используемый в описании, означает группу -ОК, где К представляет собой алкильную группу. Примеры включают метокси-, этокси-, пропокси-, изопропоксигруппу и т.п.

Термин алкоксиалкил, используемый в описании, означает алкильную группу, содержащую в качестве заместителя по меньшей мере одну, предпочтительно одну, две или три алкоксигруппы. Примеры включают метоксиметил и т.п.

Термин алкоксиалкиламино, используемый в описании, означает группу -ΝΚΚ', где К представляет собой водород, алкил или алкоксиалкил и К' представляет собой алкоксиалкил.

Термин алкоксиалкиламиноалкил, используемый в описании, означает алкильную группу, содержащую в качестве заместителей по меньшей мере одну, в частности, одну или две алкоксиалкиламиногруппы.

Термин алкоксикарбонил, используемый в описании, означает группу -С(О)К, где К представляет собой алкоксигруппу.

Термин алкил, используемый в описании, означает линейный насыщенный моновалентный углеводородный радикал с 1-6 атомами углерода или разветвленный насыщенный моновалентный углеводородный радикал с 3-6 атомами углерода, например метил, этил, пропил, 2-пропил, бутил (включая все изомерные формы) или пентил (включая все изомерные формы) и т.п.

Термин алкиламино, используемый в описании, означает группу -ПНК, где К представляет собой алкил.

Термин алкиламиноалкил, используемый в описании, означает алкильную группу, содержащую в качестве заместителей одну или две алкиламиногруппы.

Термин алкиламиноалкилокси, используемый в описании, означает группу -ОК, где К представляет собой алкиламиноалкил.

Термин алкилкарбонил, используемый в описании, означает группу -С(О)К, где К представляет собой алкил.

Термин алкинил, используемый в описании, означает линейный моновалентный углеводородный радикал с 1-6 атомами углерода, или разветвленный моновалентный углеводородный радикал с 3-6 атомами углерода, содержащий по меньшей мере одну тройную связь, например этинил, пропинил, бутинил, пентин-2-ил и т.п.

Термин амино означает -ΝΗ₂.

Термин аминоалкил означает алкильную группу, содержащую в качестве заместителей по меньшей мере одну, например, одну, две или три аминогруппы.

Термин аминоалкилокси, используемый в описании, означает группу -ОК, где К представляет собой аминоалкил.

Термин арил означает моновалентный 6-14-членный, моно- или бикарбоциклический цикл, где моноциклическое кольцо является ароматическим и по меньшей мере одно из колец бициклического цикла является ароматическим. Если не указано иное, валентность группы может быть локализована на любом атоме любого кольца радикала в соответствии с основными правилами определения валентности. Типичные примеры включают фенил, нафтил, инданил и т.п.

Термин арилалкил, используемый в описании, означает алкильный радикал, содержащий в качестве заместителей одну или две арильные группы, например бензил, фенетил и т.п.

Термин арилокси, используемый в описании, означает группу -ОК, где К представляет собой арил.

Термин карбоксиалкил, используемый в описании, означает алкильную группу, содержащую в качестве заместителей по меньшей мере одну, например одну или две, группу -С(О)ОН.

Термин циклоалкил, используемый в описании, означает моноциклический или конденсированный бициклический, насыщенный или частично ненасыщенный (но не ароматический) моновалентный углеводородный радикал с 3-10 атомами углерода в кольце(ах). Конденсированный бициклический углеводородный радикал включает мостиковые кольцевые системы. Если не указано иное, свободная валентность группы может быть локализована на любом атоме углерода любого кольца внутри радикала, в соответствии с основными правилами определения валентности. Один или два кольцевых атома углерода могут быть замещены -С(О)-, -С(8)- или -С(=ПН)- группами. В другом варианте реализации термин циклоалкил включает, без ограничения, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или цик

- 5 020022 логекс-3-енил и т.п.

Термин циклоалкилалкил, используемый в описании, означает алкильную группу, содержащую в качестве заместителей по меньшей мере одну, например одну или две, циклоалкильную группу.

Термин диалкиламино, используемый в описании, означает радикал -ΝΡΡ'. где В и В' представляют собой алкил или производное Ν-оксида, или его защищенное производное, например диметиламино, диэтиламино, Ν,Ν-метилпропиламино или Ν,Ν-метилэтиламино и т.п.

Термин диалкиламиноалкил, используемый в описании, означает алкильную группу, содержащую в качестве заместителей одну или две определенные в описании диалкиламиногруппы.

Термин диалкиламиноалкокси означает группу -ОВ, где В представляет собой диалкиламиноалкил. Типичные примеры включают 2-(/Ы,№диэтиламино)этилокси и т.п.

Термин конденсированная полициклическая или конденсированная кольцевая система означает полициклическую кольцевую систему, содержащую кольца, связанные мостиковыми связями, или конденсированные кольца, т.е. когда два кольца имеют в своих кольцевых структурах более одного общего атома. В описании настоящего изобретения все конденсированные полициклические системы и конденсированные кольцевые системы необязательно являются ароматическими кольцевыми системами. В основном, но необязательно, конденсированные полициклические системы имеют общие вицинальные атомы, например, нафталин или 1,2,3,4-тетрагидронафталин. Согласно данному определению спирокольцевая система не является конденсированной полициклической, но конденсированные полициклические кольцевые системы согласно настоящему изобретению могут иметь спирокольца, присоединенные к ним через один кольцевой атом конденсированной полициклической системы. В некоторых примерах, известных рядовым специалистам в данной области техники, две смежные группы ароматической системы могут быть сконденсированы с образованием кольцевой структуры. Конденсированная кольцевая система может содержать гетероатомы и, возможно, может иметь один или более заместителей. Дополнительно следует отметить, что насыщенные атомы углерода таких конденсированных групп (т.е. насыщенных кольцевых структур) могут содержать две группы заместителей.

Термин галоген или гало относится к фтору, хлору, брому или йоду.

Термин галогеналкокси, используемый в описании, означает группу -ОВ', где В' представляет собой галогеналкил, например трифторметокси или 2,2,2-трифторэтокси и т.п.

Термин галогеналкил означает алкильную группу, содержащую в качестве заместителей один или более галогенов, в частности 1-5 атомами галогена, например трифторметил, 2-хлорэтил и 2,2дифторэтил и т.п.

Термин гетероарил, используемый в описании, означает моноциклический, конденсированный бициклический или конденсированный трициклический радикал с 5-14 кольцевыми атомами, включающими один, два, три или четыре кольцевых гетероатома, независимо выбранных из -О-, -8(О)_п- (п равно 0, 1 или 2), -Ν-, -Ы(В^х)-, и оставшиеся кольцевые атомы являются атомами углерода, в котором кольцо, содержащее моноциклический радикал, является ароматическим и по меньшей мере одно из конденсированных колец, содержащих бициклический или трициклический радикал, является ароматическим. Один или два кольцевых атома углерода любых неароматических колец, содержащих бициклический или трициклический радикал, могут быть замещены -С(О)-, -С(8)- или -С(=ИН)- группой. В^х представляет собой водород, алкил, гидроксил, алкоксигруппу, ацил или алкилсульфонил. Конденсированный бициклический радикал включает мостиковые кольцевые системы. Если не указано иное, свободная валентность может быть локализована на любом атоме любого кольца гетероарильной группы в соответствии с основными правилами определения валентности. Если свободная валентность локализована на атоме азота, В^х отсутствует.

В другом варианте реализации термин гетероарил включает, без ограничения, 1,2,4-триазолил, 1,3,5-триазолил, фталимидил, пиридинил, пирролил, имидазолил, тиенил, фуранил, индолил, 2,3дигидро-1Н-индолил (включая, например, 2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил или 2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил и т.п.), изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, бензимидазолил, бензодиоксол-4-ил, бензофуранил, циннолинил, индолизинил, нафтиридин-3-ил, фталазин-3-ил, фталазин-4-ил, птеридинил, пуринил, хиназолинил, хиноксалинил, тетразолил, пиразолил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, бензоксазолил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил (включая, например, тетрагидроизохинолин-4-ил или тетрагидроизохинолин-6-ил и т.п.), пирроло[3,2-с]пиридинил (включая, например, пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил или пирроло[3,2-с]пиридин-7-ил и т.п.), бензопиранил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, бензотиазолил, бензотиенил и их производные, или Ν-оксид или его защищенное производное.

Термин гетероалкиларил, используемый в описании, означает алкильную группу, содержащую в качестве заместителей по меньшей мере одну, например одну или две, гетероарильную группу.

Термин гетероатом относится к О, 8, Ν или Р.

Термин гетероциклоалкил, используемый в описании, означает насыщенную или частично ненасыщенную (но неароматическую) моновалентную моноциклическую группу с 3-8 кольцевыми атомами или насыщенную или частично ненасыщенную (но не ароматическую) моновалентную конденсированную бициклическую группу с 5-12 кольцевыми атомами, в которых один или более, например один, два,

- 6 020022 три или четыре, кольцевых гетероатома независимо выбраны из О, 8(Ο)_η (п равно 0, 1 или 2), Ν, Ν(Κ^Υ) (где Я^у представляет собой водород, алкил, гидроксил, алкоксигруппу, ацил или алкилсульфонил), а остальные кольцевые атомы представляют собой атомы углерода. Один или два кольцевых атома углерода могут быть замещены -С(О)-, -С(8)- или -Ο(=ΝΗ)- группой. Конденсированный бициклический радикал включает мостиковые кольцевые системы. Если указано иное, свободная валентность группы может быть локализована на любом атоме любого кольца в соответствии с основными правилами определения валентности. Если свободная валентность локализована на атоме азота, Я^у отсутствует. В другом варианте реализации термин гетероциклоалкил включает, без ограничения, азетидинил, пирролидинил, 2оксопирролидинил, 2,5-дигидро-1Н-пирролил, пиперидинил, 4-пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, тетрагидропиранил, 2-оксопиперидинил, тиоморфолинил, тиаморфолинил, пергидроазепинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, дигидропиридинил, тетрагидропиридинил, оксазолинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолинил, тиазолидинил, хинуклидинил, изотиазолидинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, декагидроизохинолил, тетрагидрофурил и тетрагидропиранил и их производные, или Ν-оксид или его защищенное производное.

Термин гетероциклоалкилалкил, используемый в описании, означает алкильный радикал, замещенный одной или двумя гетероциклоалкильными группами, определенными в описании, например, морфолинилметил, Ν-пирролидинилэтил и 3-(№азетидинил)пропил и т.п.

Термин гетероциклоалкилалкилокси, используемый в описании, означает группу -ОЯ, где Я представляет собой гетероциклоалкилалкил.

Термин насыщенная мостиковая кольцевая система относится к бициклической или полициклической кольцевой системе, не являющейся ароматической. Такая система может иметь изолированную или конъюгированную ненасыщенность, но не содержит ароматических или гетероциклических колец в структуре ядра (хотя может иметь ароматическое замещение). Например, гексагидрофуро[3,2-Ь]фуран, 2,3,3а,4,7,7а-гексагидро-1Н-инден, 7-азабицикло[2.2.1]гептан и 1,2,3,4,4а,5,8,8а-октагидронафталин все они входят в класс насыщенных мостиковых кольцевых систем.

Термин спироцикл или спироциклическое кольцо относится к кольцу, создаваемому от одного из кольцевых атомов углерода другого кольца. Например, как изображено ниже, кольцевой атом насыщенной мостиковой кольцевой системы (кольца В и В'), но не концевой атом мостика, может являться общим для насыщенной мостиковой кольцевой системы и присоединенным к нему спироциклом (кольцо А). Спироцикл может быть карбоциклическим или гетероалициклическим.

Термин возможный или возможно означает, что описанный далее процесс или условие может иметь место или может отсутствовать и что данное описание включает примеры, когда указанный процесс или условие имеет место и примеры, в которых оно отсутствует. Рядовой специалист в данной области техники поймет, что по отношению к любой описываемой молекуле, имеющей в своем составе один или несколько возможных заместителей, могут быть использованы только стерически возможные соединения и/или такие соединения, которые могут быть получены путем синтеза. Возможно, замещенный относится ко всем возможным модификациям данного термина. Так, например, применяя термин возможно, замещенный арил-С1_-8алкил, авторы подразумевают, что замещение может происходить как в С1_-8алкильной части, так и в арильной части молекулы, или она вообще может не содержать заместителей. Список возможных заместителей представлен ниже в определениях термина замещенный.

Термин возможно, замещенная алкоксигруппа, используемый в описании, означает группу -ОЯ, где Я представляет собой, возможно, замещенный алкил.

Термин возможно, замещенный алкил, используемый в описании, означает алкильный радикал, возможно, замещенный одной или несколькими группами, например одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами, независимо выбранными из алкилкарбонила, алкенилкарбонила, циклоалкилкарбонила, алкилкарбонилоксигруппы, алкенилкарбонилоксигруппы, аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, аминокарбонила, алкиламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, цианогруппы, цианоалкиламинокарбонила, алкоксигруппы, алкенилоксигруппы, гидроксила, гидроксиалкоксигруппы, галогена, карбоксильной группы, алкилкарбониламиногруппы, алкилкарбонилоксигруппы, алкил-8(О)_0-2-, алкенил-8(О)_0-2-, аминосульфонила, алкиламиносульфонила, диалкиламиносульфонила, алкилсульфонилNЯ^С- (где Я^С означает водород, алкил, возможно, замещенный алкенил, гидроксил, алкоксигруппу, алкенилоксигруппу или цианоалкил), алкиламинокарбонилоксигруппы, диалкиламинокарбонилоксигруппы, алкиламиноалкилоксигруппы, диалкиламиноалкилоксигруппы, алкоксикарбонила, алкенилоксикарбонила, алкоксикарбониламиногруппы, алкиламинокарбониламиногруппы, диалкиламинокарбониламиногруппы, алкоксиалкилоксигруппы и -С(Ο)NЯ^аЯ^Ь (где Я^а и Я^Ь независимо означают водород, алкил, возможно, замещенный алкенил, гидроксил, алкоксигруппу, алкенилоксигруппу или цианоалкил).

Термин возможно, замещенный алкенил, используемый в описании, означает алкенильный ради

- 7 020022 кал, возможно, замещенный одной или несколькими группами, например одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами, независимо выбранными из алкилкарбонила, алкенилкарбонила, циклоалкилкарбонила, алкилкарбонилоксигруппы, алкенилкарбонилоксигруппы, аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, аминокарбонила, алкиламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, цианогруппы, цианоалкиламинокарбонила, алкоксигруппы, алкенилоксигруппы, гидроксила, гидроксиалкоксигруппы, галогена, карбоксильной группы, алкилкарбониламино, алкилкарбонилоксигруппы, алкил-8(О)_0-2-, алкенил-8(О)_0-г-, аминосульфонила, алкиламиносульфонила, диалкиламиносульфонила, алкилсульфонилΝΚ°- (где К^с означает водород, алкил, возможно, замещенный алкенил, гидроксил, алкоксигруппу, алкенилоксигруппу или цианоалкил), алкиламинокарбонилоксигруппы, диалкиламинокарбонилоксигруппы, алкиламиноалкилоксигруппы, диалкиламиноалкилоксигруппы, алкоксикарбонила, алкенилоксикарбонила, алкоксикарбониламиногруппы, алкиламинокарбониламиногруппы, диалкиламинокарбониламиногруппы, алкоксиалкилоксигруппы и -0(Θ)ΝΚ³Κ⁵ (где К'¹ и К^ь независимо означают водород, алкил, возможно, замещенный алкенил, гидроксил, алкоксигруппу, алкенилоксигруппу или цианоалкил).

Термин возможно, замещенная аминогруппа относится к группе -Ν(Η)Κ или -Ν(Κ)Κ, где каждую группу К независимо выбирают из группы: возможно, замещенного алкила, возможно, замещенной алкоксигруппы, возможно, замещенного арила, возможно, замещенного гетероциклоалкила, возможно, замещенного гетероарила, ацила, карбоксильной группы, алкоксикарбонила, -8(О)₂- (возможно, замещенного алкила), -8(О)₂- (возможно, замещенного арила), 8(О)₂- (возможно, замещенного гетероциклоалкила), 8(О)₂- (возможно, замещенного гетероарила). Например, возможно, замещенная аминогруппа включает диэтиламиногруппу, метилсульфониламиногруппу и фуранилоксисульфонаминогруппу.

Термин возможно, замещенный аминоалкил, используемый в описании, означает алкильную группу, возможно, содержащую в качестве заместителей по меньшей мере одну, например одну или две, определенную в описании замещенную аминогруппу.

Термин возможно, замещенный арил, используемый в описании, означает арил, возможно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из ацила, ациламиногруппы, ацилоксигруппы, возможно, замещенного алкила, возможно, замещенного алкенила, алкоксигруппы, алкенилоксигруппы, галогена, гидроксила, алкоксикарбонила, алкенилоксикарбонила, аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, нитрогруппы, аминокарбонила, алкиламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, карбоксильной группы, цианогруппы, алкилтиогруппы, алкилсульфинила, алкилсульфонила, аминосульфонила, алкиламиносульфонила, диалкиламиносульфонила, алкилсульфониламиногруппы, аминоалкоксигруппы, или арил представляет собой пентафторфенил. Среди возможных заместителей у арила алкил и алкенил или один, или как часть другой группы (включающей, например, алкил в алкоксикарбониле), независимо, возможно, замещен одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью галогенами.

Термин возможно, замещенный арилалкил, используемый в описании, означает алкил, возможно, замещенный арилом.

Термин возможно, замещенный циклоалкил, используемый в описании, означает циклоалкил, замещенный одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из ацила, ацилоксигруппы, ациламиногруппы, возможно, замещенного алкила, возможно, замещенного алкенила, алкоксигруппы, алкенилоксигруппы, алкоксикарбонила, алкенилоксикарбонила, алкилтиогруппы, алкилсульфинила, алкилсульфонила, аминосульфонила, алкиламиносульфонила, диалкиламиносульфонила, алкилсульфониламино, галогена, гидроксила, аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, аминокарбонила, алкиламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, нитрогруппы, алкоксиалкилоксигруппы, аминоалкоксигруппы, алкиламиноалкоксигруппы, диалкиламиноалкоксигруппы, карбоксильной группы и цианогруппы. Среди вышеуказанных возможных заместителей у циклоалкила алкил и алкенил или один, или как часть другого заместителя у циклоалкильного кольца, независимо, возможно, замещен одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью галогенами, например галогеналкилом, галогеналкоксигруппой, галогеналкенилоксигруппой или галогеналкилсульфонилом.

Термин возможно, замещенный циклоалкилалкил, используемый в описании, означает алкил, замещенный по меньшей мере одной, например одной, двумя или тремя, возможно, замещенной циклоалкильной группой.

Термин возможно, замещенный гетероарил, используемый в описании, означает гетероарильную группу, возможно, содержащую в качестве заместителей один, два или три заместителя, независимо выбранные из ацила, ациламиногруппы, ацилоксигруппы, возможно, замещенного алкила, возможно, замещенного алкенила, алкоксигруппы, алкенилоксигруппы, галогена, гидроксила, алкоксикарбонила, алкенилоксикарбонила, аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, нитрогруппы, аминокарбонила, алкиламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, карбоксильной группы, цианогруппы, алкилтиогруппы, алкилсульфинила, алкилсульфонила, аминосульфонила, алкиламиносульфонила, диалкиламиносульфонила, алкилсульфониламиногруппы, аминоалкоксигруппы, алкиламиноалкоксигруппы и диалкиламиноалкоксигруппы. Среди возможных заместителей у гетероарила алкил и алкенил или один, или как часть другой группы (включая, например, алкил в алкоксикарбониле), независимо, возможно, замещен одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью галогенами.

- 8 020022

Термин возможно, замещенный гетероарилалкил означает алкил, замещенный по меньшей мере одной или двумя, возможно, замещенными гетероарильными группами.

Термин возможно, замещенный гетероциклоалкил означает гетероциклоалкил, возможно, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из ацила, ациламиногруппы, ацилоксигруппы, возможно, замещенного алкила, возможно, замещенного алкенила, алкоксигруппы, алкенилоксигруппы, галогена, гидроксила, алкоксикарбонила, алкенилоксикарбонила, аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, нитрогруппы, аминокарбонила, алкиламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, карбоксильной группы, цианогруппы, алкилтиогруппы, алкилсульфинила, алкилсульфонила, аминосульфонила, алкиламиносульфонила, диалкиламиносульфонила, алкилсульфониламиногруппы, аминоалкоксигруппы или арил представляет собой пентафторфенил. Среди возможных заместителей у гетероциклоалкила алкил и алкенил либо сам по себе, либо как часть другой группы (включая, например, алкил в алкоксикарбониле), независимо, возможно, замещены одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью галогенами.

Термин возможно, замещенный гетероциклоалкилалкил означает алкил, замещенный по меньшей мере одним, например одним или двумя, возможно, замещенным циклоалкилом.

Термин выход для каждой представленной в описании реакции выражается в процентах от теоретического выхода.

Определения для соединения формулы 100.

Термины, используемые для описания формулы 100, определены в \УО 2004/006846 (И8 ΝαΙ'Ι 81аде АррНсаОоп 8ег1а1 Νο. 10/522004), которая включена в настоящее описание посредством ссылки. Например, термин возможно, замещенный алкил для формулы 100 имеет значение, данное в \УО 2004/006846 (И8 ΝαΙ'Ι 81;ще Лррйсайои 8епа1 Νο. 10/522004). Всякий раз, когда соединение формулы 100 описывается в настоящем изобретении, или в виде структуры, или в виде выражения формула 100, применяемые для описания этого соединения термины представлены в \УО 2004/006846 (И8 ΝαΙ'Ι 81;ще Лррйсайои 8епа1 Νο. 10/522004).

Другие определения.

Термин ингибитор АКТ (протеинкиназ класса В) включает, например, ЬУ294002, РКС 412, перифозин, соединения, представленные в табл. 2а, соединения, представленные в табл. 2Ь, и соединения, описанные в \УО 2006/071819 и \УО 05/117909. В этих источниках также описаны методики ίη νίίτο, которые можно применять для определения ингибирующей активности АКТ.

Термин алкилирующий агент включает, например, одно или несколько из следующих веществ: хлорамбуцил, хлорметин, циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан, кармустин, стрептозоцин, фотемустин, ломустин, стрептозоцин, карбоплатин, цисплатин, оксалиплатин, ВВК.3464, бусульфан, дакарбазин, мехлорэтамин, прокарбазин, темозоломид, тиоТЭФА (ТйюТЕРА) и урамустин.

Термин антитело включает, например, одно или несколько из следующих антител: антитело к ЮР1К. (включая, например, “ЮР-1В А12 МоАЬ, 19Ό12, Н7С10 и СР-751871), антитело к ЕСРВ (включая, например, цетуксимаб (эрбитукс®) и панитумумаб), антитело к ЕгЬВ2 (включая, например, трастузумаб (герцептин®)), антитело к УЕСР (включая, например, бевацизумаб (авастин), антитело к 1дС1 (включая, например, ибритумомаб (тиуксетан)), антитело к СЭ20 (включая, например, ритуксимаб и тозитумомаб), антитело к СО33 (включая, например, гемтузумаб и гемтузумаб озогамицин) и антитело к СО52 (включая, например, алемтузумаб).

Термин антиметаболит включает, например, метотрексат, пеметрексед, ралтитрексед, кладрибин, клофарабин, флударабин, меркаптопурин, тиогуанин, капецитабин, цитарабин, фторурацил (вводимый с или без лейковорина или фолиновой кислоты) и гемцитабин.

Термин антимикротубулярный агент включает, например, винкристин, винбластин, винорелбин, винфлунин и виндезин.

Термин ингибитор ароматазы включает, например, одно или несколько из следующих веществ: аминоглутетимид, анастрозол (Аппибех®). летрозол (Решата®), экземестан (Атошакт®) и форместан (Ьеп1атоп®).

Термин рак относится к клеточным пролиферативным болезненным состояниям, включая, но не ограничиваясь перечисленными:

болезненные состояния сердца: саркому (ангиосаркому, фибросаркому, рабдомиосаркому, липосаркому), миксому, рабдомиосаркому, фиброму, липому и тератому;

болезненные состояния легких: бронхогенную карциному (плоскоклеточную, недифференцированную мелкоклеточную, недифференцированную крупноклеточную, аденокарциному), альвеолярную (бронхиолярную) карциному, бронхиальную аденому, саркому, лимфому, хондроматозную гамартому, инезотелиому;

болезненные состояния желудочно-кишечного тракта: пищевод (плоскоклеточную карциному, аденокарциному, лейомиосаркому, лимфому), желудок (карциному, лимфому, лейомиосаркому), поджелудочная железа (протоковую аденокарциному, инсулиному, глюкогоному, гастриному, карциноидные опухоли, випому), тонкая кишка (аденокарциному, лимфому, карциноидные опухоли, саркому Капоши,

- 9 020022 лейомиому, гемангиому, липому, нейрофиброму, фиброму), толстая кишка (аденокарциному, тубулярную аденому, ворсинчатую аденому, гамартому, лейомиому);

болезненные состояния мочеполового тракта: почки (аденокарциному, опухоль Вильмса [нефробластома], лимфому, лейкоз), мочевой пузырь и уретра (плоскоклеточную карциному, переходноклеточную карциному, аденокарциному), предстательная железа (аденокарциному, саркому), яички (семиному, тератому, эмбриональную карциному, тератокарциному, хориокарциному, саркому, интерстициально-клеточную карциному, фиброму, фиброаденому, аденоматоидные опухоли, липому);

болезненные состояния печени: гепатому (гепатоцеллюларную карциному), холангиокарциному, гепатобластому, ангиосаркому, гепатоцеллюларную аденому, гемангиому;

болезненные состояния костного скелета: остеогенную саркому (остеосаркому), фибросаркому, злокачественную фиброзную гистиоцитому, хондросаркому, саркому Юинга, злокачественную лимфому (ретикулярно-клеточную саркому), множественную миелому, гигантоклеточную саркому, хондрому, остеохондрому (остеохрящевые экзостозы), доброкачественную хондрому, хондробластому, хондромиксофиброму, остеоидную остеому и гигантоклеточные опухоли;

болезненные состояния нервной системы: череп (остеому, гемангиому, гранулому, ксантому, οβίοίΐίβ бсГогшапв). оболочка головного и спинного мозга (менингиому, менингиосаркому, глиоматоз), головной мозг (астроцитому, медуллобластому, глиому, эпендимому, герминому [пинеалому], мультиформную глиобластому, олигодендроглиому, невриному, ретинобластому, врожденные опухоли), спинной мозг (нейрофиброму, менингиому, глиому, саркому);

гинекологические болезненные состояния: матка (карциному эндометрия), шейка матки (карциному шейки матки, предопухолевую дисплазию шейки матки), яичники (карциному яичников [серозную цистаденокарциному, муцинозную цистаденокарциному, неклассифицируемую карциному], фолликуломы, опухоли клеток Сертоли-Лейдига, дисгерминому, злокачественную тератому), вульва (плоскоклеточную карциному, внутриэпителиальную карциному, аденокарциному, фибросаркому, меланому), влагалище (светлоклеточную карциному, плоскоклеточную карциному, ботриоидную саркому, эмбриональную рабдомиосаркому), фаллопиевые трубы (карциному);

гематологические болезненные состояния: кровь (миелолейкоз [острый и хронический], острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, миелопролиферативные заболевания, множественную миелому, миелодисплазический синдром), болезнь Ходжкина, неходжкинскую лимфому [злокачественную лимфому];

болезненные состояния кожи: злокачественную меланому, базально-клеточную карциному, плоскоклеточную карциному, саркому Капоши, диспластические невоидные опухоли, липому, ангиому, дерматофиброму, келоиды, псориаз;

болезненные состояния надпочечников: нейробластому и рак молочной железы. Таким образом, выражение раковая клетка, используемое в описании, включает клетку, пораженную любым из вышеуказанных состояний.

Термин химиотерапевтический агент включает, не ограничивается следующими примерами, ингибитор АКТ, алкилирующий агент, антиметаболит, антимикротубулярный агент, ингибитор ароматазы, ингибитор с-ΚΙΤ, ингибитор сМЕТ, ингибитор ЕСЕК, ингибитор ЕгЬВ2, ингибитор Е11-3, ингибитор Н8Р90, ингибитор 1СЕ1К, платин, ингибитор протеинкиназы КаГ, рапамицин, аналог рапамицина, ингибитор рецепторной тирозинкиназы, таксан, ингибитор топоизомеразы, ингибитор тирозинкиназы АВЬ и/или 8КС и ингибитор УЕСЕК. Фармацевтически приемлемая соль, сольват и/или гидрат химиотерапевтического агента могут быть получены рядовым специалистом в данной области техники, и эту соль, сольват и/или гидраты могут использовать для практического применения изобретения.

Термин ингибитор с-ΚΙΤ включает, например, иматиниб, сунитиниб, нилотиниб, АМС 706, сорафениб, соединения, представленные в табл. 3Ь, соединения, представленные в табл. 3с, соединения, представленные в табл. 8, соединения, представленные в табл. 9, и соединения, описанные в АО 2006/108059, АО 2005/020921, АО 2006/033943 и АО 2005/030140.

Термин ингибитор сМЕТ включает, например, соединения, представленные в табл. 3а, соединения, представленные в табл. 3Ь, соединения, представленные в табл. 3с, соединения, описанные в АО 06/108059, АО 2006/014325 и АО 2005/030140.

Термин ингибитор ЕСЕК включает, например, одно или несколько из следующих веществ: пелитиниб, лапатиниб (Тикерб), гефитиниб (Иресса), эрлотиниб (Тарцева), Зактима (ΖΌ6474, вандетиниб), АЕЕ788 и ΗΚΙ-272, ЕКВ-569, С1-1033, Ы-(3,4-дихлор-2-фторфенил)-7-({[(3аК,5г,6а8)-2метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил]метил}окси)-6-(метилокси)хиназолин-4-амин, Ы-(4-бром-3хлор-2-фторфенил)-7-({[(3аК,5г,6а8)-2-метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил]метил}окси)-6(метилокси)хиназолин-4-амин, Ы-(3,4-дихлор-2-фторфенил)-7-{[(3аК,55,6а8)-2метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил]метил}-6-(метилокси)хиназолин-4-амин, Ы-(4-бром-3-хлор-2фторфенил)-7-{[(3аК,5в,6а8)-2-метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил]метил}-6(метилокси)хиназолин-4-амин, соединения, представленные в табл. 4, соединения, представленные в табл. 7, и соединения, описанные в АО 2004/006846 и АО 2004/050681.

Термин ингибитор ЕгЬВ2 включает, например, лапатиниб (СА572016), ΡΚΙ-166, канертиниб, С1- 10 020022

1033, ΗΚΙ272 и ЕКВ-569.

Термин ингибитор ЕИ-3 включает, например, СЕР-701, РКС 412, МБЫ 518, сунитиниб, сорафениб, соединения, представленные в табл. 3а, соединения, представленные в табл. 3Ь, соединения, представленные в табл. 3с, соединения, представленные в табл. 9, и соединения, описанные в АО 2006/108059, АО 2006/033943, АО 2006/014325 и АО 2005/030140.

Термин гормонотерапия и гормональная терапия включает, например, лечение одним или несколькими из следующих веществ: стероиды (например, дексаметазоном), финастерид, тамоксифен и ингибитор ароматазы.

Термин ингибитор Н8Р90 включает, например, 17-ЛЛС, 17-БМАС, гелданамицин, 5-(2,4дигидрокси-5-изопропилфенил)-Ы-этил-4-(4-(морфолинометил)фенил)изоксазол-3-карбоксамид [ΝνΡΑυΥ922 (νΈΚ 52296)], 6-хлор-9-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил)-9Н-пурин-2-амин (С№2024, также обозначаемый ΒΙΙΒ021), соединения, описанные в заявке АО 2004072051 (которая включена в описание посредством ссылки), соединения, описанные в заявке АО 2005028434 (которая включена в описание посредством ссылки), соединения, описанные в заявке АО 2007035620 (которая включена в описание посредством ссылки), и соединения, описанные в заявке АО 2006091963 (которая включена в описание посредством ссылки).

Термин ингибитор ЮЕ1Р включает, например, тирфостин АС 1024, соединения, представленные в табл. 5а, соединения, представленные в табл. 5Ь, и соединения, описанные в АО 06/074057.

Термин киназа-зависимые заболевания или состояния относится к патологическим состояниям, зависящим от активности одной или нескольких протеинкиназ. Киназы либо напрямую, либо опосредованно участвуют в путях сигнальной трансдукции различных механизмов жизнедеятельности клетки, включая пролиферацию, адгезию, миграцию, дифференцировку и инвазию. Заболевания, связанные с активностью киназ, включают рост опухоли, патологическую неоваскуляризацию, способствующую росту солидных опухолей, а также связанные с другими заболеваниями, сопровождающимися избыточной локальной васкуляризацией, такими как глазные заболевания (диабетическая ретинопатия, возрастная макулярная дегенерация и т.п.) и воспалительные процессы (псориаз, ревматоидный артрит и т.п.).

Не основываясь на какой-либо конкретной теории, следует отметить, что фосфотазы также могут оказывать влияние на киназа-зависимые заболевания и состояния в качестве родственных киназам соединений; т.е. киназы фосфорилируют, а фосфотазы дефосфорилируют, например, белковые субстраты. Поэтому соединения согласно настоящему изобретению, кроме модуляции активности киназ, описанной в настоящем изобретении, могут также модулировать активность фосфатаз как напрямую, так и опосредованно. Если такая дополнительная модуляция имеет место, то она может вызывать (или не вызывать) синергический эффект, связанный с активностью соединений согласно настоящему изобретению по отношению к родственной киназе или иным способом зависимой киназы или семейства киназ. В любом случае, как было установлено ранее, соединения согласно настоящему изобретению эффективны при лечении заболеваний, которые кроме прочего характеризуются анормальными уровнями клеточной пролиферации (т.е. ростом опухоли), запрограммированной гибелью клеток (апоптоз), миграцией и инвазией клеток, и ангиогенезом, связанным с ростом опухоли.

Термин метаболит относится к продукту распада или конечному продукту соединения или его соли, полученному в результате метаболизма или биотрансформации в организме животного или человека; например, процесс биотрансформации в более полярную молекулу, например, путем окисления, восстановления или гидролиза, или биотрансформация в конъюгат (для обсуждения биотрансформации можно обратиться к Сообщай апб Сбшап, ТНе Рйаттасо1од1са1 Вак1к о£ Тйегареибск. 8.кир.!й Еб., Регдатоп Ргекк, Сбтап е1 а1. (ебк), 1990). Используемый в настоящем описании метаболит соединения согласно настоящему изобретению или его соли может быть биологически активной формой соединения в организме. В одном из примеров пролекарство может быть использовано таким образом, чтобы биологически активная форма, метаболит, высвобождалась ш νί\Ό. В другом примере биологически активный метаболит обнаруживается с большим трудом, т.е., по сути, формирования лекарства не происходило. В соответствии с данным описанием методика определения активности метаболита соединения согласно настоящему изобретению известна специалисту в данной области техники.

Термин пациент в рамках описания настоящего изобретения включает человека или животных, в частности млекопитающих, и другие организмы. Таким образом, эти способы применимы как для лечения людей, так и в ветеринарии. В предпочтительном варианте реализации изобретения пациентом является млекопитающее и в еще более предпочтительном варианте реализации изобретения пациентом является человек.

Термин фармацевтически приемлемая соль соединения означает соль, которая является фармацевтически приемлемой и которая обладает необходимой фармакологической активностью исходного соединения. Подразумевается, что фармацевтически приемлемые соли являются нетоксичными. Дополнительную информацию о подходящих фармацевтически приемлемых солях можно найти в публикации РеттдЮп'к Рйагтасеибса1 8с1епсек, 17'¹' еб., Маск РиЬНкЫпд Сотрапу, ЕакЮп. Р.А., 1985, которая включена в описание посредством ссылки, или в публикации 8.М. Вегде е1 а1., Рйагтасеибса1 8а11к, 1. Рйатт. 8ск, 1977, 66:1-19, которая включена в описание посредством ссылки.

- 11 020022

Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты включают соли, образованные неорганическими кислотами, такими как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., а также с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, миндальная кислота, метансульфокислота, этансульфокислота, 1,2-этандисульфокислота, 2гидроксиэтансульфокислота, бензолсульфокислота, 4-хлорбензолсульфокислота, 2нафталинсульфокислота, 4-толуолсульфокислота, камфарсульфокислота, глюкогептоновая кислота, 4,4'метилен-бис-(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота), 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, третичная бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтоевая кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота, паратолуолсульфокислота, салициловая кислота и т.п.

Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения основания включают соли, образующиеся при замещении присутствующего в исходном соединении кислого протона на ион металла, это, например, такие соли, как соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия и т.п. Предпочтительными солями являются соли аммония, калия, натрия, кальция и магния. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают, без ограничений, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклические амины и основные катионообменные смолы. Примеры органических оснований включают изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, 2-диметиламиноэтанол, 2-диэтиламиноэтанол, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, Ν-этилпиперидин, трометамин, Ν-метилглюкамин, полиаминовые смолы и т.п. Примерами органических оснований являются изопропиламин, диэтиламин, этаноламин, триметиламин, дициклогексиламин, холин и кофеин.

Термины платин и платиносодержащий агент включают, например, цисплатин, карбоплатин и оксаплатин.

Термин пролекарство относится к соединениям, которые трансформируются (обычно быстро) ίη νίνο с образованием исходного соединения вышеуказанной формулы, например, путем гидролиза в крови. Общеизвестные примеры включают, без ограничений, сложноэфирные и амидные формы соединения с активной формой, содержащей остаток карбоновой кислоты. Примеры фармацевтически приемлемых сложноэфирных соединений согласно настоящему изобретениию включают, без ограничений, алкильные эфиры (например, приблизительно с одним-шестью атомами углерода), где алкильная группа представляет собой линейную или разветвленную цепь. Приемлемые сложные эфиры также включают циклоалкильные эфиры и арилалкильные эфиры, такие как, без ограничений, бензил. Примеры фармацевтически приемлемых амидов соединений согласно настоящему изобретению включают, без ограничений, первичные амиды, вторичные и третичные алкиламиды (например, содержащие приблизительно один-шесть атомов углерода). Амиды и сложные эфиры соединений согласно данному изобретению могут быть получены общеизвестными способами. Подробное обсуждение пролекарств представлено в публикациях Т. Ηίβΐιοίιί апб V. 81с11а, Рго-бгидз аз Νονοί ЭсКусгу 8у51ст5. νοί. 14 ο£ 1Пс А.С.8. 8утро81иш 8спс5. апб ίη ВюгсусгыЫс Сатсгз ίη Эгид Осадп, сб. Еб\\агб В. Ροοίκ, Лтспеап Рйагтасси11са1 А88οс^а1^οη апб Рсгдатοη Ргсзз, 1987, которые полностью включены в описание посредством ссылки.

Термин ингибитор ВаТ' включает, например, сорафениб, ВАР 265 (СН1В 265), соединения, представленные в табл. 6, и соединения, описанные в νθ 2005/112932. В этом источнике также описываются методики ίη νίίτο, применяемые для определения ингибирующей активности ВАР.

Термин аналог рапамицина включает, например, СС1-779, АР 23573, ΒΛΌ 001, ТАРА 93 и соединения, описанные в νθ 2004/101583 и патенте США 7160867, которые полностью включены в описание посредством ссылки.

Термин ингибитор рецепторной тирозинкиназы включает, например, ингибиторы АКТ, ЕСРВ, ЕгЬВ2, ЮЕ1В, К1Т, Мс1 Ва£ и νΕΟΕΒ2. Примеры ингибиторов рецепторной тирозинкиназы можно найти в следующих публикациях: νθ 2006/108059 (И8 №Г1 81адс Арр1^саί^οη 8спа1 Νο. 11/910720), νθ 2006/074057 (И8 ЫаП 81адс АррИса^ 8спа1 Νο. 11/722719), νθ 2006/071819 (И8 №1'1 81адс АррИса^ 8спа1 Νο. 11/722291), νθ 2006/014325 (И8 ЫаП 81адс АррИса^ 8спа1 Νο. 11/571140), νθ 2005/117909 (И8 №1'1 81адс Арр1^саί^οη 8спа1 Νο. 11/568173), νθ 2005/030140 (И8 №1'1 81адс Арр1^саί^οη 8спа1 Νο. 10/573336), νθ 2004/050681 И8 №1'1 81адс АррИса^ 8спа1 Νο. 10/533555), νθ 2005/112932 (И8 №1'1 81адс Арр1^са1^οη 8спа1 Νο. 11/568789) и νθ 2004/006846 (И8 №1'1 81адс Арр1^саί^οη 8спа1 Νο. 10/522004), полностью включенных в настоящее описание посредством ссылки. В частности, заявки, цитированные в этом абзаце, включены в качестве конкретных примеров и основных вариантов реализации (а также с целью пояснения определений, связанных с терминами, применяемыми в описании вариантов реализации), в отношении соединений, обусловливающих практическое применение изобретения. В этих

- 12 020022 источниках также описываются испытания ίη νίίτο, применимые для практического использования изобретения.

Термин таксан включает, например, одно или несколько из следующих веществ: паклитаксель (Тахо1®) и доцетаксель (Тахо1сгс®).

Термин терапевтически эффективное количество означает количество соединения согласно настоящему изобретению, которое при введении пациенту облегчает симптомы заболевания. Количество соединения согласно настоящему изобретению, составляющее терапевтически эффективное количество, варьирует в зависимости от соединения, болезненного состояния и его тяжести, возраста пациента, подвергаемого такому лечению и т.п. Терапевтически эффективное количество может быть определено рядовым специалистом в данной области техники, исходя из его квалификации и с учетом рекомендаций настоящего описания.

Термин ингибитор топоизомеразы включает, например, одно или несколько из следующих веществ: амсакрин, камфотецин, этопозид, этопозид фосфат, экзатекан, иринотекан, луртотекан и тенипозид и топотекан.

Термин лечение заболевания, расстройства или синдрома, используемый в описании, включает (ί) профилактику заболевания, расстройства или синдрома у человека, т.е. недопущение возникновения клинических симптомов заболевания, расстройства или синдрома у животного, которое может быть подвержено риску заболевания или предрасположено к заболеванию, расстройству или синдрому, но у которого еще не выявлены или не диагностированы симптомы заболевания, расстройства или синдрома; (ίί) подавление заболевания, расстройства или синдрома, т.е. замедление его развития; и (ίίί) ослабление заболевания, расстройства или синдрома, т.е. достижение ремиссии заболевания, расстройства или синдрома. Как известно в данной области техники, может потребоваться системное регулирование лечения в зависимости от места доставки, возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола, питания, продолжительности введения, взаимодействия лекарств и тяжести состояния; которое проводится специалистом в данной области техники путем стандартного исследования.

Термин ингибитор 8КС и/или АБЬ киназы включает, например, дазатиниб, иматиниб (С1сс\^гсе®) и соединения, описанные в АО 2006/074057.

Термин ингибитор УЕСЕК включает, например, одно или несколько из следующих веществ: УЕСТ Тгар, ΖΌ6474 (вандатениб, Зактима), сорафениб, ангиозим, ΑΖΌ2171 (цедираниб), пазопаниб, сорафениб, акситиниб, 8И5416 (семаксаниб), РТК787 (ваталаниб), АЕЕ778, КАЕ 265, сунитиниб (8и1сп1). №(3,4-дихлор-2-фторфенил)-7-({[(3аК,5г,6а8)-2-метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил]метил}окси)6-(метилокси)хиназолин-4-амин, Ы-(4-бром-3-хлор-2-фторфенил)-7-({[(3аК,5г,6а8)-2-метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил]метил}окси)-6-(метилокси)хиназолин-4-амин, Ы-(3,4-дихлор-2-фторфенил)-7{[(3аК,58,6а8)-2-метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил]метил}-6-(метилокси)хиназолин-4-амин, Ν(4-бром-3-хлор-2-фторфенил)-7-{[(3аК,58,6а8)-2-метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил]метил}-6(метилокси)хиназолин-4-амин, соединения, представленные в табл. 7, и соединения, описанные в АО 2004/050681 и АО 2004/006846.

Варианты реализации изобретения.

В нижеследующих абзацах представлено несколько вариантов реализации соединений, которые могут быть использованы для практического применения изобретения. В каждом примере вариант реализации включает как перечисленные соединения, так и их конкретные изомеры и смеси изомеров. Кроме того, в каждом примере вариант реализации включает фармацевтически приемлемые соли, гидраты и сольваты перечисленных соединений и их любые конкретные изомеры или смеси изомеров.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, определенного в Кратком изложении сущности изобретения, где рост и/или выживание клеток опухоли обусловлен, по меньшей мере частично, активностью ΡΙ3Κ; в сочетании с одним или более средствами лечения, выбранными из хирургического вмешательства, применения одного или нескольких химиотерапевтических агентов, одного или более видов гормонотерапии, одного или более антител, одного или более видов иммунотерапии, терапии радиоактивным йодом и облучения.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с одним или более способом лечения, выбранным из хирургического вмешательства, применения одного или более химиотерапевтических агентов, одного или более видов гормонотерапии, одного или более антител, одного или более видов иммунотерапии, терапии радиоактивным йодом и облучения; где рак выбран из рака молочной железы, рака толстой кишки, рака прямой кишки, рака эндометрия, карциномы желудка (включая желудочно-кишечные карциноидные опухоли и желудочно-кишечные стромальные опухоли), глиобластомы, гепатоцеллюларного рака, мелкоклеточного рака легкого, немелкоклеточного рака легкого (№СЬС), меланомы, рака яичника, рака шейки матки, рака поджелудочной железы, карциномы предстательной железы, острого миелобластного лейкоза (АМЛ), хронического миелолейкоза (СМЛ) неход

- 13 020022 жкинской лимфомы или рака щитовидной железы.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с одним или более способов лечения, независимо выбранным из хирургического вмешательства, применения одного или более химиотерапевтических агентов, одного или более видов гормонотерапии, одного или более антител, одного или более видов иммунотерапии, терапии радиоактивным йодом и облучения, где рак выбран из рака предстательной железы, Ы§СЬС, рака яичника, рака шейки матки, рака молочной железы, рака толстой кишки, рака прямой кишки или глиобластомы.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с одним или более способов лечения, независимо выбранным из хирургического вмешательства, применения одного или более химиотерапевтических агентов, одного или более видов гормонотерапии, применения одного или более антител, одного или более видов иммунотерапии, терапии радиоактивным йодом и облучения, где рак выбран из М8СЬС, рака молочной железы, рака предстательной железы, глиобластомы и рака яичников.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или более химиотерапевтических агентов.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, независимо выбранных из рапамицина, аналога рапамицина, алкилирующего агента, таксана, платина, ингибитора ЕСРЯ и ингибитора ЕгЬВ2.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, независимо выбранных из рапамицина, темозоломида, паклитакселя, доцетакселя, карбоплатина, цисплатина, оксалиплатина, гефитиниба Цтекка®), эрлотиниба (Татсеуа®), 2асйша (ΖΌ6474), НК4-272. пелитиниба, канертиниба, соединения, выбранного из табл. 4, соединения, выбранного из табл. 7, и лапатиниба.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, независимо выбранных из рапамицина, темозоломида, паклитакселя, доцетакселя, карбоплатина, трастузумаба, эрлотиниба, N-(3,4дихлор-2-фторфенил)-7-({[(3аК,5г,6а8)-2-метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил]метил}окси)-6(метилокси)хиназолин-4-амина, №(4-бром-3-хлор-2-фторфенил)-7-({[(3аК,5т,6а8)-2-метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил]метил}окси)-6-(метилокси)хиназолин-4-амина, №(3,4-дихлор-2-фторфенил)7-{[(3аК,58,6а8)-2-метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил]метил}-6-(метилокси)хиназолин-4-амина, №(4-бром-3-хлор-2-фторфенил)-7-{[(3аВ,58,6а8)-2-метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил]метил}-6(метилокси)хиназолин-4-амина, соединения в табл. 7 и лапатиниба.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, независимо выбранных из рапамицина, паклитакселя, карбоплатина, эрлотиниба и №(3,4-дихлор-2-фторфенил)-7-({[(3аК,5т,6а8)-2метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил]метил}окси)-6-(метилокси)хиназолин-4-амина.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, независимо выбранных из платина и таксана.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, независимо выбранных из карбоплатина, цисплатина, оксалиплатина и паклитакселя.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I,

- 14 020022 представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов представляет собой ингибитор АКТ. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов представляет собой ингибитор АКТ, выбранный из перифозина, РКС 412, соединения, представленного в табл. 2а, и соединения из табл. 2Ь.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов представляет собой ингибитор сМЕТ.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов представляет собой ингибитор сМЕТ, выбранный из соединения, представленного в табл. 3а, соединения, представленного в табл. 3Ь, и соединения, представленного в табл. 3с.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов представляет собой ингибитор БОРЯ. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов представляет собой ингибитор ЕОРЯ, выбранный из лапатиниба (ТукегЬ®), гефитиниба ([гекка®), эрлотиниба (Тагсеуа®), Ζη^ίιηη (ΖΌ6474), АЕЕ788, НКК272, ЕКВ-569, О 1033, соединения, выбранного из табл. 4, и соединения, выбранного из табл. 7. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов представляет собой ингибитор ЕОРЯ, выбранный из лапатиниба (ТукегЬ®), гефитиниба (Бекка®), эрлотиниба (Тагсеуа®), Х;1с1ип;1 (ΖΌ6474), АЕЕ788, ΗΚΣ-272, ЕКВ-569, П 1033, N-(3,4дихлор-2-фторфенил)-7-({[(3аК,5г,6а8)-2-метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил]метил}окси)-6(метилокси)хиназолин-4-амина, №(4-бром-3-хлор-2-фторфенил)-7-({[(3аК,5г,6а8)-2метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил]метил}окси)-6-(метилокси)хиназолин-4-амина, №(3,4-дихлор2-фторфенил)-7-{[(3аК,5к,6а8)-2-метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил]метил}-6(метилокси)хиназолин-4-амина, №(4-бром-3 -хлор-2-фторфенил)-7-{ [(3аК,5к,6а8)-2метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил]метил}-6-(метилокси)хиназолин-4-амина.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов представляет собой ингибитор ЕгЬВ2.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов представляет собой ингибитор ЕгЬВ2, выбранный из лапатиниба, ЕКВ-569, ΗΚΠ72, О 1033, РКЕ166 и соединения, выбранного из табл. 4.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов представляет собой ингибитор Н8Р90. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевти

- 15 020022 ческих агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов представляет собой ингибитор Н8Р90, выбранный из 17-ЛЛС, 17-ОМАС, гелданамицина и ί’ΝΕ2024.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов представляет собой ингибитор Н8Р90, выбранный из 17-ЛЛС, 17-ОМЛС и гелданамицина.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, где один из химиотерапевтических агентов представляет собой ингибитор 1СР1К. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов представляет собой ингибитор 1СР1К, выбранный из табл. 5а и 5Ь.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов представляет собой ингибитор КаГ.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов представляет собой ингибитор КаГ. выбранный из сорафениба, КАР 265 (СШК-265) и соединения из табл. 6.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов представляет собой ингибитор УЕСРК

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов представляет собой ингибитор УЕСРК, выбранный из УЕСР Тгар, ΖΌ6474 (ΖαοΙίιηα), цедираниба (ΑΖ2171), пазопаниба, сунитиниба, сорафениба, акситиниба, АЕЕ788, КАР 265 (СШК-265), соединения, выбранного из табл. 4, и соединения, выбранного из табл. 7.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов представляет собой ингибитор сКШ

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов представляет собой ингибитор сКЕТ, выбранный из иматиниба, сунитиниба, нилотиниба, АМС 706, сорафениба, соединения из табл. 3Ь, соединения из табл. 3с, соединения, выбранного из табл. 8, и соединения, выбранного из табл. 9.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов представляет собой ингибитор РЬТ3.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапев

- 16 020022 тических агентов представляет собой ингибитор РЬТ3, выбранный из СЕР-701, РКС 412, сунитиниба, МЬЫ 518, сунитиниба, сорафениба, соединения, выбранного из табл. За, соединения, выбранного из табл. ЗЬ, соединения, выбранного из табл. Зс, и соединения, выбранного из табл. 9.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов выбран из рапамицина, аналога рапамицина, РП03 и 8Р 1126.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов выбран из рапамицина, ССК779, АР 23573, ЯАЭ 001, ТАРА 93, РП03 и 8Р 1126.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов представляет собой рапамицин.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов представляет собой соединение формулы 100

где с.| равно 1, 2 или 3;

Е представляет собой -ΝΚ⁹-, -О- или отсутствует и Υ представляет собой -СН2СН2-, -СН2- или отсутствует, при условии, что если Е представляет собой -ΝΚ⁹- или -О-, то Υ представляет собой -СН2СН₂-;

Я² выбран из галогена, тригалогенметила, -СК, -ΝΟ₂, -ОК³ и низшего алкила;

Я⁸ выбран из -Н, низшего алкила, -С(О)ОЯ³, -С(О)^Я³)Я⁴, -8О₂Я⁴ и -С(О)Я³;

Я⁹ представляет собой водород или низший алкил;

Я³ представляет собой водород или Я⁴;

Я⁴ выбран из низшего алкила, арила, низшего арилалкила, гетероциклила и низшего гетероцикли лалкила;

или Я³ и Я⁴ совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членный гетероциклил, где указанный 5-7-членный гетероциклил, возможно, содержит один или несколько дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О, 8 и Р;

или его изолированный геометрический изомер, стереоизомер, рацемат, энантиомер или диастереомер, и, возможно, его фармацевтически приемлемую соль, дополнительно, возможно, сольвата и допол нительно его гидрата.

Термины, применяемые для описания формулы 100, представлены в документе \¥О 2004/006846 (И8 №11'1 81аде АррПсаПои 8епа1 Νο. 10/522004), который включен в описание посредством ссылки. Всякий раз, когда соединение формулы 100 описывается в настоящем изобретении или в виде структуры, или в виде выражения формула 100, применяемые для описания такого соединения термины представлены в \УО 2004/006846 (И8 ΝαΙ'Ι 81аде АррПсаПои 8епа1 Νο. 10/522004). В частности, термин алкил в формуле 100 включает линейные, разветвленные или циклические углеводородные структуры и их комбинации включительно; термин низший алкил означает алкильные группы с 1-6 атомами углерода. Термин арил в формуле 100 означает ароматические 6-14-членные карбоциклические кольца, включающие, например, бензол, нафталин, индан, тетралин, флуорен и т.п.

Термин низший арилалкил в формуле 100 означает остаток, в котором арильная группировка присоединена к исходной структуре через один из алкиленовых, алкениленовых или алкиниленовых радикалов, где алкильная часть группы имеет 1-6 атомов углерода; примеры включают бензил, фенэтил, фенилвинил, фенилаллил и т.п. В формуле 100 термин гетероциклил означает устойчивый моноциклический, бициклический или трициклический 3-15-членный кольцевой радикал (включая конденсированные или мостиковые кольцевые системы), который состоит из атомов углерода и от одного до пяти гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, фосфора, кислорода и серы, где атомы азота, фосфора,

- 17 020022 углерода и серы, возможно, могут быть окисленными до различных степеней окисления, а атом азота, возможно, может быть в четвертичной форме, а кольцевой радикал может быть частично или полностью насыщенным или ароматическим. Термин низший гетероциклилалкил означает остаток, в котором гетероциклил присоединен к исходной структуре через один из алкиленовых, алкинеленовых или алкиниленовых радикалов, имеющих 1 -6 атомов углерода.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов выбран из соединений табл. 2а.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, выбранного из табл. 1, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов выбран из соединений табл. 2а.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов выбран из соединений табл. 2Ь.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, выбранного из табл. 1, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов выбран из соединений табл. 2Ь.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов выбран из соединений табл. 3 а.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, выбранного из табл. 1, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов выбран из соединений табл. 3 а.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов выбран из соединений табл. 3Ь.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, выбранного из табл. 1, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов выбран из соединений табл. 3Ь.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одого или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов выбран из соединений табл. 3с.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, выбранного из табл. 1, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов выбран из соединений табл. 3с.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов выбран из соединений табл. 4. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, выбранного из табл. 1, в сочетании с лечением, где лечение

- 18 020022 включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов выбран из соединений табл. 4.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов представляет собой №(3,4-дихлор-2-фторфенил)-7-({[(3аК,5г,6а8)-2метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил]метил}окси)-6-(метилокси)хиназолин-4-амин, №(4-бром-3хлор-2-фторфенил)-7-({[(3аК,5г,6а8)-2-метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил]метил}окси)-6(метилокси)хиназолин-4-амин, №(3,4-дихлор-2-фторфенил)-7-{[(3аК,5§,6а8)-2метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил]метил}-6-(метилокси)хиназолин-4-амин или №(4-бром-3хлор-2-фторфенил)-7-{[(3аК,5§,6а8)-2-метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил]метил}-6(метилокси)хиназолин-4-амин, возможно, в виде его фармацевтически приемлемой соли, дополнительно, возможно, в виде его гидрата, и дополнительно, возможно, в виде сольвата.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, выбранного из табл. 1, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов представляет собой Ν(3,4-дихлор-2-фторфенил)-7-({[(3аК,5г,6а8)-2-метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил]метил}окси)-6(метилокси)хиназолин-4-амин, №(4-бром-3-хлор-2-фторфенил)-7-({[(3аК,5г,6а8)-2метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил]метил}окси)-6-(метилокси)хиназолин-4-амин, №(3,4-дихлор2-фторфенил)-7-{[(3аК,58,6а8)-2-метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил]метил}-6(метилокси)хиназолин-4-амин или №(4-бром-3-хлор-2-фторфенил)-7-{ [(3аК,5§,6а8)-2метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил]метил}-6-(метилокси)хиназолин-4-амин, возможно, в виде его фармацевтически приемлемой соли, дополнительно, возможно, в виде его гидрата и дополнительно, возможно, в виде сольвата.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов представляет собой №(3,4-дихлор-2-фторфенил)-7-({[(3аК,5г,6а8)-2метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил]метил}окси)-6-(метилокси)хиназолин-4-амин, возможно, в виде его фармацевтически приемлемой соли, дополнительно, возможно, в виде его гидрата и дополнительно, возможно, в виде сольвата. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, выбранного из табл. 1, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов представляет собой №(3,4-дихлор-2-фторфенил)-7-({[(3аК,5г,6а8)-2метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил]метил}окси)-6-(метилокси)хиназолин-4-амин, возможно, в виде его фармацевтически приемлемой соли, дополнительно, возможно, в виде его гидрата и дополнительно, возможно, в виде сольвата.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов выбран из соединений табл. 5а. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, выбранного из табл. 1, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов выбран из соединений табл. 5а.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов выбран из соединений табл. 5Ь.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, выбранного из табл. 1, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов выбран из соединений табл. 5Ь.

- 19 020022 представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или более химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов выбран из соединений табл. 6.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, выбранного из табл. 1, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или более химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов выбран из табл. 6.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или более химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов выбран из соединений табл. 7. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, выбранного из табл. 1, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или более химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов выбран из табл. 7.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или более химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов выбран из соединений табл. 8. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, выбранного из табл. 1, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или более химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов выбран из табл. 8.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или более химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов выбран из табл. 9.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, выбранного из табл. 1, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов представляет собой паклитаксель.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, выбранного из табл. 1, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов представляет собой рапамицин.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, выбранного из табл. 1, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов представляет собой карбоплатин.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, выбранного из табл. 1, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов представляет собой эрлотиниб.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, выбранного из табл. 1, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов представляет собой лапатиниб.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, выбранного из табл. 1, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух антител, при этом одно из антител представляет собой трастузумаб.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, выбранного из табл. 1, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух антител, при этом одно из антител представляет собой цетуксимаб.

- 20 020022

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, выбранного из табл. 1, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух антител, при этом одно из антител представляет собой панитумумаб.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, выбранного из табл. 1, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух антител, при этом одно из антител представляет собой бевацизумаб.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с лечением, где лечение представляет собой облучение.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, выбранного из табл. 1, в сочетании с лечением, где лечение представляет собой облучение.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух антител.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух антител, независимо выбранных из антител к ЮР1К (включая, например, “ЮР-1К. Л12 МоЛЬ, “ЮР-1К. 19Ό12 МоЛЬ, “ЮР-1К В.7С10 МоЛЬ и “ЮР-1К СР-751871 МоЛЬ), алемтузумаб, бевацизумаб (ЛуакЕп®), гемтузумаб, гемтузумаб озогамицин, ирбитумомаб тиутексан, панитумумаб, ритуксумаб, тозитумомаб, омнитарг (пертузимаб), антитела к ЕгЬВ2 (включая трастузумаб (НегсерЕп®)) и антитела к ЕСРК (включая, например, цетуксимумаб (ЕгЬЕих), пантитумумаб нимотузумаб и ЕМ072000).

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух антител, независимо выбранных из антител к ЮР1К (включая, например, “ЮР-1К Л12 МоЛЬ, “ЮР-1К 19Ό12 МоЛЬ, “ЮР-1К Е7С10 МоЛЬ и “ЮР-1К СР-751871 МоЛЬ), алемтузумаб, бевацизумаб (ЛуакЕп®), гемтузумаб, гемтузумаб озогамицин, ирбитумомаб тиутексан, панитумумаб, ритуксумаб, тозитумомаб, омнитарг (пертузимаб), антитела к ЕгЬВ2 (включая трастузумаб (НегсерЕп®)) и антитела к ЕСЕК (включая, например, цетуксибмаб (ЕгЬЕих), пантитумумаб, нимотузумаб и ЕМ072000).

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов представляет собой темозоломид. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, выбранного из табл. 1, в сочетании с лечением, где лечение включает применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов представляет собой темозоломид.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с лечением, где лечение представляет собой хирургическое вмешательство.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, выбранного из табл. 1, в сочетании с лечением, где лечение представляет собой хирургическое вмешательство.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с лечением, где лечение

- 21 020022 представляет собой один или два вида гормонотерапии.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с лечением, где лечение представляет собой один или два вида гормонотерапии, независимо выбранных из тамоксифена, торемифена (фарестона), фульвестранта (фазлодекса), мегэстрола ацетата (Медасе), овариоэктомии, ралоксифена, аналога рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона (ЬНВН) (включая гозерелин и лейпролид), мегэстрола ацетата (Медасе) и одного или нескольких ингибиторов ароматазы.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с лечением, где лечение представляет собой один или два вида гормонотерапии, при этом один из гормональных препаратов является ингибитором ароматазы, выбранным из тетрозола (Еешага), анастрозола (аримидекса) и экземестрана (аромазина).

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с лечением, где лечение представляет собой один или два вида гормонотерапии, при этом гормональные препараты независимо выбранны из тамоксифена и ингибитора ароматазы.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, выбранного из табл. 1, в сочетании с лечением, где лечение представляет собой один или два вида гормонотерапии.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, выбранного из табл. 1, в сочетании с лечением, где один из способов лечения представляет собой один или два вида гормонотерапии, при этом гормональные препараты независимо выбраны из тамоксифена, торемифена (фарестона), фульвестранта (фазлодекса), мегэстрола ацетата (Медасе), овариоэктомии, ралоксифена, аналога рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона (ЬНВН) (включая гозерелин и лейпролид), мегэстрола ацетата (Медасе) и одного или нескольких ингибиторов ароматазы.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, выбранного из табл. 1, в сочетании с лечением, где один из способов лечения представляет собой один или два вида гормонотерапии, при этом гормональные препараты выбраны из ингибиторов ароматазы, выбранных из тетрозола (Еешага), анастрозола (аримидекса) и экземестрана (аромазина).

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, выбранного из табл. 1, в сочетании с лечением, где один из способов лечения представляет собой один или два вида гормонотерапии, при этом гормональные препараты независимо выбранны из тамоксифена и ингибитора ароматазы.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с лечением, где один из способов лечения представляет собой применение одного антитела, выбранного из антитела к ЕСЕВ и антитела к ЕгЬВ2, или лечение представляет собой применение химиотерапевтического агента, независимо выбранного из рапамицина, аналога рапамицина, алкилирующего агента, таксана, платина, ингибитора ЕСЕВ и ингибитора ЕгЬВ2.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, выбранного из табл. 1, в сочетании с лечением, где один из способов лечения представляет собой применение одного антитела, выбранного из антитела к ЕСЕВ и антитела к ЕгЬВ2, или лечение представляет собой применение химиотерапевтического агента независимо выбранного из рапамицина, аналога рапамицина, алкилирующего агента, таксана, платина, ингибитора ЕСЕВ и ингибитора ЕгЬВ2.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения острого миелобластного лейкоза (ОМЛ), причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с одним или двумя способами лечения, независимо выбранными из трансплантации стволовых клеток костного мозга или периферической крови, облучения, применения одного или двух антител и применения одного или двух химиотерапевтических агентов.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения острого миелобластного лейкоза (ОМЛ), причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в

- 22 020022 сочетании с одним или двумя способами лечения, где один из способов лечения представляет собой применение одного антитела, выбранного из гемтузумаба озогамицина (Му1о1агд), “ЮР-1К А12 МоАЬ, “ЮР-1К 19Ό12 МоАЬ, “ЮР-1К Й7С10 МоАЬ, “ЮР-1К СР-751871 МоАЬ и трастузумаба.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения острого миелобластного лейкоза (ОМЛ), причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов лечения представляет собой применение одного или двух химиотерапевтических агентов, выбранных из иматиниба (т.е. 61ееνес®), РКС 412, СЕР-701, даунорубицина, доксорубицина, цитарабина (ара-С), лекарственных средств антрациклинового ряда, таких как даунорубицин или идарубицин (дауномицин, идамицин), 6тиогуанина и гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (такого как нейпоген или лейкин).

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения хронического миелолейкоза (ХМЛ), причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с одним или несколькими способами лечения, независимо выбранными из трансплантации стволовых клеток костного мозга или периферической крови, облучения, применения одного или двух химиотерапевтических агентов, иммунотерапии и применения одного или двух антител.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения хронического миелолейкоза (ХМЛ), причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с одним или несколькими способами лечения, при этом один из способов представляет собой применение одного или двух химиотерапевтических агентов, выбранных из иматиниба (т.е. С1ее\'ес®), РКС 412, гидроксимочевины (Нубгеа), цитозина, цитозинарабинозида, дазатиниба, АМШ07, УХ680 (МК0457) и цитарабина (ара-С).

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения хронического миелолейкоза (ХМЛ), причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с одним или несколькими способами лечения, при этом один из способов представляет собой применение одного или двух химиотерапевтических агентов, выбранных из иматиниба (т.е. С1ее\^гес®) и дазатиниба.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения хронического миелолейкоза (ХМЛ), причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с одним или несколькими способами лечения, при этом один из способов представляет собой иммунотерапию, и указанная иммунотерапия представляет собой терапию интерфероном, таким как интерферон-α.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака предстательной железы, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с одним или несколькими способами лечения, независимо выбранными из хирургического вмешательства (включая криохирургию), облучения, применения одного или двух химиотерапевтических агентов, применения одного или двух антител, одного или двух видов гормонотерапии.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака предстательной железы, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой применение антитела, выбранного из “ЮР-1К А12 МоАЬ, “ЮР-1К 19Ό12 МоАЬ, “ЮР-1К Й7С10 МоАЬ и “ЮР-1К СР751871 МоАЬ. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака предстательной железы, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один способов представляет собой применение одного или двух химиотерапевтических агентов, независимо выбранных из рапамицина, митоксантрона, преднизона, доцетакселя (таксотера), доксорубицина, этопозида, винбластина, паклитакселя и карбоплатина.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака предстательной железы, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой один или два вида гормонотерапии, независимо выбранных из андрогенной депривации и андрогенной супрессии.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака предстательной железы, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества

- 23 020022 соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один способ представляет собой применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов представляет собой таксан.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака предстательной железы, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один способ представляет собой применение одного или двух химиотерапевтических агентов, при этом один из химиотерапевтических агентов представляет собой рапамицин.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения меланомы, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с одним или несколькими способами лечения, независимо выбранными из хирургического вмешательства, облучения, одного или двух видов иммунотерапии, одного или двух видов гормонотерапии и применения одного или двух химиотерапевтических агентов.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения меланомы, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с одним или несколькими способами терапии, где один из способов представляет собой применение одного или двух химиотерапевтических агентов, независимо выбранных из алкилирующего агента, таксана, платина и ингибитора КаГ.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения меланомы, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой применение одного или двух химиотерапевтических агентов, независимо выбранных из сорафениба, паклитакселя (таксола®), доцетакселя (таксотера®), дакарбазина, рапамицина, иматиниба мезилата (С1ееуес®), сорафениба, цисплатина, карбоплатина, дакарбазина (ОИС), кармустина (ВСЫИ), винбластина, темозоломида (темодара), мелфалана и имиквимода (А1бага). В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения меланомы, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой применение одного или двух видов иммунотерапии, независимо выбранных из терапии ипилимумабом, интерфероном-альфа и интерлейкином-2.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения меланомы, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой гормонотерапию, при этом в качестве гормонального препарата применяют тамоксифен.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака толстой или прямой кишки, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с одним или несколькими способами лечения, независимо выбранными из хирургического вмешательства, облучения, применения одного или двух антител и применения одного или двух химиотерапевтических агентов.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака толстой или прямой кишки, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой хирургическое вмешательство, выбранное из местной резекции, элетрофульгурации, сегментарной резекции толстой кишки, полипэктомии, местной трансанальной резекции, низкой передней резекции, брюшнопромежностной резекции и эвисцерации таза. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака толстой или прямой кишки, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой применение одного или двух химиотерапевтических агентов, независимо выбранных из соединения, содержащего платину (включая цисплатин, оксалиплатин и карбоплатин), 5фторурацила (5-ЕИ), лейковорина, капецитабина (Хе1оба), иринотекана (Сатр1оваг), ЕОЬЕОХ (фолиниевой кислоты, 5-ЕИ, оксалиплатина) и лейковорина. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака толстой или прямой кишки, причем указанный способ включает введение паци

- 24 020022 енту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой применение одного или двух антител, независимо выбранных из цетуксимаба (ЕгЫГих) и бевацизумаба (АуакЕи).

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака поджелудочной железы, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с одним или несколькими способами лечения, независимо выбранными из хирургического вмешательства, облучения, применения одного или двух антител и применения одного или двух химиотерапевтических агентов. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака поджелудочной железы, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой применение одного или двух химиотерапевтических агентов, независимо выбранных из соединения, содержащего платину (включая цисплатин, оксалиплатин и карбоплатин), 5-фторурацила (5-ЕИ), гемцитабина, таксана (включая паклитаксель и доцетаксель), топотекана, иринотекана, капецитабина, стрептозоцина, эрлотиниба (Тагсеуа), лейковорина и капецитабина (Хе1оба).

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака поджелудочной железы, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой применение антитела, при этом антитело представляет собой цетуксимаб.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с одним или несколькими способами лечения, независимо выбранными из хирургического вмешательства, облучения, применения одного или двух химиотерапевтических агентов, одного или двух видов гормонотерапии и применения одного или двух антител. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой применение одного или двух химиотерапевтических агентов, независимо выбранных из лапатиниба (ТукегЬ®), паклитакселя (таксола®), доцетакселя, капецитаниба, циклофосфамида (цитоксана), СМР (циклофосфамид, фторурацил и метотрексат), метотрексата, фторурацила, доксорубицина, эпирубицина, гемцитабина, карбоплатина (параплатина), цисплатина (платинола), винорелбина (навелбина), капецитабина (Хе1оба), пегилированный липосомальный доксорубицин (Όοχίΐ), альбуминсвязанный паклитаксел (Абраксан), АС (адриамицин и циклофосфамид), адриамиклина и памидроната или золедроновой кислоты (для лечения хрупкости костей). В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой применение одного или двух видов гормонотерапии, независимо выбранных из тамиксифена, торемифена (фарестона), фульвестранта (фазлодекс), мегэстрола ацетата (Медасе), резекции яичников, ралоксифена, аналога рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона (ЬНЯН) (включая гозерелин и лейпролид), мегэстрола ацетата (Медасе) и одного или более ингибитора ароматазы.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой один или два вида гормонотерапии, при этом один из видов гормонотерапии представляет собой применение ингибитора ароматазы, который выбран из тетрозола (Еетага), анастрозола (аримидекса) и экземестрана (аромазина).

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой применение одного или двух антител, независимо выбранных из “ЮЕ-1Я А12 МоАЬ, “ЮЕ-1Я 19Ό12 МоАЬ, “ЮЕ-1Я Н7С10 МоАЬ, “ЮЕ-1Я СР-751871 МоАЬ, бевацизумаба (АуакЕи) и трастузумаба.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с одним

- 25 020022 или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой применение одного или двух химиотерапевтических агентов, и один из химиотерапевтических агентов представляет собой эрлотиниб.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы Ι, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой применение одного или двух химиотерапевтических агентов, и один или два химиотерапевтических агента независимо выбраны из рапамицина, лапатиниба, эрлотиниба, №(3,4-дихлор-2-фторфенил)-7-({[(3аК,5г,6а8)-2метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил]метил}окси)-6-(метилокси)хиназолин-4-амина, возможно, в виде его фармацевтически приемлемой соли, и дополнительно, возможно, в виде его гидрата, и дополнительно, возможно, в виде сольвата, №(4-бром-3-хлор-2-фторфенил)-7-({[(3аК,5г,6а8)-2метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил]метил}окси)-6-(метилокси)хиназолин-4-амина, возможно, в виде его фармацевтически приемлемой соли и дополнительно, возможно, в виде его гидрата, и дополнительно, возможно, в виде сольвата, №(3,4-дихлор-2-фторфенил)-7-{[(3аК,5к,6а8)-2метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил]метил}-6-(метилокси)хиназолин-4-амина, возможно, в виде его фармацевтически приемлемой соли и дополнительно, возможно, в виде его гидрата, и дополнительно, возможно, в виде сольвата, №(4-бром-3-хлор-2-фторфенил)-7-{[(3аК,5к,6а8)-2метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил]метил}-6-(метилокси)хиназолин-4-амина, возможно, в виде его фармацевтически приемлемой соли и дополнительно, возможно, в виде его гидрата, и дополнительно, возможно, в виде сольвата.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы Ι, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой применение одного или двух антител.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы Ι, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой применение одного или двух антител, и одно из антител представляет собой трастузумаб.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы Ι, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой применение одного или двух химиотерапевтических агентов, и один из химиотерапевтических агентов выбран из №(3,4-дихлор2-фторфенил)-7-({[(3аК,5г,6а8)-2-метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил]метил}окси)-6(метилокси)хиназолин-4-амина, №(4-бром-3-хлор-2-фторфенил)-7-({[(3аК,5г,6а8)-2метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил]метил}окси)-6-(метилокси)хиназолин-4-амина, №(3,4-дихлор2-фторфенил)-7-{[(3аК,5к,6а8)-2-метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил]метил}-6(метилокси)хиназолин-4-амина, №(4-бром-3 -хлор-2-фторфенил)-7-{ [(3аК,5к,6а8)-2метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил]метил}-6-(метилокси)хиназолин-4-амина, возможно, в виде его фармацевтически приемлемой соли и дополнительно, возможно, в виде его гидрата, и дополнительно, возможно, в виде сольвата.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы Ι, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой применение одного или двух химиотерапевтических агентов, и один из химиотерапевтических агентов представляет собой Ν(3,4-дихлор-2-фторфенил)-7-({[(3аК,5г,6а8)-2-метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил]метил}окси)-6(метилокси)хиназолин-4-амин, возможно, в виде его фармацевтически приемлемой соли, и дополнительно, возможно, в виде его гидрата, и дополнительно, возможно, в виде сольвата. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения немелкоклеточного рака легких, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы Ι, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с одним или несколькими способами лечения, независимо выбранными из хирургического вмешательства, облучения, применения одного или двух антител и применения одного или двух химиотерапевтических агентов.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения немелкоклеточного рака легких, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы Ι, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой применение одного или двух химиотерапевтических агентов, независимо выбранных из цисплатина, оксалиплатина, кар

- 26 020022 боплатина, Ζ;·κΙίιη;·ι (ΖΌ6474), паклитакселя, доцетакселя (таксотера®), гемцитабина (Сстхаг®), винорелбина, иринотекана, этопозида, винбластина, эрлотиниба (Тагсеуа®), гефитиниба (!гс55а) и пеметрекседа. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения немелкоклеточного рака легких, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов лечения представляет собой применение антитела и указанное антитело представляет собой бевацизумаб.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения немелкоклеточного рака легких, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой применение одного или двух химиотерапевтических агентов, независимо выбранных из цисплатина, оксалиплатина, карбоплатина, паклитакселя, доцетакселя (таксотера®) и эрлотиниба (Тагсеуа®).

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения немелкоклеточного рака легких, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с одним или несколькими способами лечения, при этом один из способов представляет собой применение одного или двух химиотерапевтических агентов, и один из химиотерапевтических агентов представляет собой карбоплатин.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения немелкоклеточного рака легких, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой применение одного или двух химиотерапевтических агентов, и один из химиотерапевтических агентов выбран из Ν-(3,4дихлор-2-фторфенил)-7-({[(3аК,5г,6а8)-2-метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил]метил}окси)-6(метилокси)хиназолин-4-амина, №(4-бром-3-хлор-2-фторфенил)-7-({[(3аК,5г,6а8)-2метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил]метил}окси)-6-(метилокси)хиназолин-4-амина, №(3,4-дихлор2-фторфенил)-7-{[(3аК,58,6а8)-2-метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил]метил}-6(метилокси)хиназолин-4-амина, №(4-бром-3-хлор-2-фторфенил)-7-({[(3аК,58,6а8)-2метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил]метил}-6-(метилокси)хиназолин-4-амина, возможно, в виде его фармацевтически приемлемой соли, и дополнительно, возможно, в виде его гидрата, и дополнительно, возможно, в виде сольвата.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения немелкоклеточного рака легких, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой применение одного или двух химиотерапевтических агентов, и один из химиотерапевтических агентов представляет собой №(3,4-дихлор-2-фторфенил)-7-({[(3аК,5г,6а8)-2-метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил]метил}окси)6-(метилокси)хиназолин-4-амин, возможно, в виде его фармацевтически приемлемой соли, и дополнительно, возможно, в виде его гидрата, и дополнительно, возможно, в виде сольвата. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения мелкоклеточного рака легких, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с одним или несколькими способами лечения, независимо выбранными из хирургического вмешательства, облучения и применения одного или двух химиотерапевтических агентов.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения мелкоклеточного рака легких, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой применение одного или двух химиотерапевтических агентов, независимо выбранных из платина (например, цисплатин, оксалиплатин и карбоплатин), гефитиниба, винорелбина, доцетакселя, паклитакселя, этопозида, фосфамида, ифосфамида, циклофосфамида, циклофосфамид/доксорубицин/винкристин (САУ), доксорубицина, винкристина, гемцитабина, паклитакселя, винорелбина, топотекана, иринотекана, метотрексата и доцетакселя.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения папиллярного или анапластического рака щитовидной железы, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с одним или несколькими способами лечения, независимо выбранными из хирургического вмешательства, облучения, терапии радиоактивным йодом, одного или двух видов гормонотерапии и применения одного или двух химиотерапевтических агентов. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения папиллярного или анапластического рака щитовидной

- 27 020022 железы, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы Ι, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой применение одного или двух химиотерапевтических агентов, независимо выбранных из таблеток тироидного гормона, доксорубицина и платина.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения папиллярного или анапластического рака щитовидной железы, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы Ι, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой гормонотерапию, и указанная гормонотерапия представляет собой аблацию радиоактивным йодом.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака эндометрия, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы Ι, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с одним или несколькими способами лечения, независимо выбранными из хирургического вмешательства, облучения, одного или двух видов гормонотерапии и применения одного или двух химиотерапевтических агентов.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака эндометрия, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы Ι, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой один или два вида гормонотерапии, независимо выбранные из применения препаратов мегэстрола ацетата, тамоксифена и прогестина, включая медроксипрогестерон ацетат (Тгоуега) и мегэстрол ацетат (Медасе). В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака эндометрия, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы Ι, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой применение одного или двух химиотерапевтических агентов, независимо выбранных из соединения, содержащего платину (включая цисплатин, оксалиплатин и карбоплатин, чаще цисплатин), таксан (включая паклитаксел), доксорубицин (адриамицин), циклофосфамид, фторурацил (5-ЕИ), метотрексат и винбластин.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака яичников, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы Ι, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с одним или несколькими способами лечения, независимо выбранными из хирургического вмешательства, облучения, применения одного или двух антител и применения одного или двух химиотерапевтических агентов. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака яичников, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы Ι, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой применение антитела, и указанное антитело представляет собой бевацизумаб.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака яичников, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы Ι, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой применение одного или двух химиотерапевтических агентов, независимо выбранных из соединения, содержащего платину (включая цисплатин, оксалиплатин и карбоплатин), таксана (включая паклитаксел и доцетаксель), топотекан, антрациклины (включая доксорубицин и липосомальный доксорубицин), гемцитабин, циклофосфамид, винорелбин (навелбин), гекасаметилмеламин, ифосфозид, этопозид, блеомицин, винбластин, ифосфамид, винкристин и циклофосфамид.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака яичников, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы Ι, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой применение одного или двух химиотерапевтических агентов, независимо выбранных из платина и таксана.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака яичников, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы Ι, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой применение одного или двух химиотерапевтических агентов, независимо выбранных из цисплатина, оксалиплатина, карбоплатина, паклитакселя и доцетакселя.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения глиобластомы, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы Ι, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с одним или

- 28 020022 несколькими способами лечения, независимо выбранными из хирургического вмешательства, облучения, применения одного или двух химиотерапевтических агентов, применения одного или двух антиэпилептических агентов и одного или двух агентов, снижающих рост опухоли.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения глиобластомы, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой облучение, выбранное из внешнего облучения, внутритканевой лучевой терапии и стереотаксической радиохирургии.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения глиобластомы, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой применение одного или двух химиотерапевтических агентов, независимо выбранных из кармустина (Β6Νυ), эрлотиниба (Тагсета), бевацизумаба, гефитиниба Дгекка), рапамицина, темозоломида, цисплатина, Β6Νυ, ломустина, прокарбазина и винкристина.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения глиобластомы, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой применение антиэпилептического агента, и указанный антиэпилептический агент представляет собой дифенилгидантоин (Дилантин).

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения глиобластомы, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой применение агента, снижающего рост опухоли, и указанный агент представляет собой дексаметазон (Декадрон).

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения глиобластомы, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой применение одного или двух химиотерапевтических агентов.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения глиобластомы, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой применение одного или двух химиотерапевтических агентов, независимо выбранных из эрлотиниба и темозоломида.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака шейки матки, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с одним или несколькими способами лечения, независимо выбранными из хирургического вмешательства, облучения и применения одного или двух химиотерапевтических агентов.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака шейки матки, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой криохирургию, лазерную хирургию, петлевое электрохирургическое иссечение, клиновидную биопсию, простую гистерэктомию и радикальную гистерэктомию, а также диссекцию лимфоузлов таза. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака шейки матки, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой облучение, выбранное из внешнего облучения и брахитерапии. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака шейки матки, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой применение одного или двух химиотерапевтических агентов, независимо выбранных из соединения, содержащего платину (такого как цисплатин, карбоплатин и оксалиплатин), паклитакселя, топотекана, ифосфамида, гемицитабина, винорелбина и 5-фторурацила.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения карциноидной опухоли желудочно-кишечного тракта, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с одним или несколькими способами лечения, независимо выбранными из хирургического вмешательства, облучения, иммунотерапии и применения одного или двух химиотерапевтиче

- 29 020022 ских агентов. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения карциноидной опухоли желудочно-кишечного тракта, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой хирургическое вмешательство, выбранное из резекции и электрофульгурации.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения карциноидной опухоли желудочно-кишечного тракта, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой применение одного или двух химиотерапевтических агентов, независимо выбранных из кипрогептадина, 8ОМ230, октреотида и ланреотида. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения карциноидной опухоли желудочно-кишечного тракта, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с одним или несколькими способами лечения. где один из способов представляет собой иммунотерапию, и указанная иммунотерапия представляет собой терапию интерфероном.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения желудочно-кишечной стромальной опухоли, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с одним или несколькими способами лечения, независимо выбранными из хирургического вмешательства, облучения и применения одного или двух химиотерапевтических агентов.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения желудочно-кишечной, стромальной, опухоли, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой применение одного или двух химиотерапевтических агентов, независимо выбранных из иматиниба мезилата (61ееуес), сунитиниба (8и1еп1) и нилотиниба (ΑΜΝ107).

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения гепатоцеллюларной карциномы, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с одним или несколькими способами лечения, независимо выбранными из хирургического вмешательства, радиочастотной аблации, этанольной аблации, криохирургии, эмболизации печеночных артерий, хемоэмболизации, облучения и применения одного или двух химиотерапевтических агентов. В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения гепатоцеллюларной карциномы, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой хирургическое вмешательство, выбранное из резекции и трансплантации.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения гепатоцеллюларной карциномы, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой применение одного или двух химиотерапевтических агентов, независимо выбранных из сорафениба, 5-фторурацила и цисплатина.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения неходжкинской лимфомы, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с одним или несколькими способами лечения, независимо выбранными из облучения, применения одного или двух химиотерапевтических агентов, терапии интерфероном, применения одного или двух антител и трансплантации стволовых клеток костного мозга или трансплантации стволовых клеток периферической крови.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения неходжкинской лимфомы, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой применение одного или двух химиотерапевтических агентов, которые выбраны из СНОР (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон), хлорамбуцила, флударабина и этопозида.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения неходжкинской лимфомы, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой применение антитела, выбранного из ритуксимаба, ибритумомаба тиуксетана, тозитумомаба и алемтузумаба.

- 30 020022

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения неходжкинской лимфомы, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой применение антитела, и указанное антитело представляет собой ритуксумаб.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой облучение, а другой способ лечения представляет собой хирургическое вмешательство.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой облучение, а другой способ лечения представляет собой применение одного или двух химиотерапевтических агентов.

В другом варианте реализации изобретение относится к способу лечения рака, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, представленного в Кратком изложении сущности изобретения, в сочетании с одним или несколькими способами лечения, где один из способов представляет собой хирургическое вмешательство, а другой способ лечения представляет собой применение одного или двух химиотерапевтических агентов.

В каждом из вышеизложенных вариантов реализации соединение формулы I выбрано из любого последующего варианта реализации, включая соединения, представленные в табл. 1.

Один из вариантов реализации изобретения (А) относится к соединению формулы I, где Я¹ представляет собой водород, возможно, замещенный алкил, возможно, замещенный циклоалкил, возможно, замещенный циклоалкилалкил, возможно, замещенный арил, возможно, замещенный арилалкил, возможно, замещенный гетероциклоалкил, возможно, замещенный гетероциклоалкилалкил, возможно, замещенный гетероарил или, возможно, замещенный гетероарилалкил. В другом варианте реализации Я¹представляет собой водород, возможно, замещенный алкил, возможно, замещенный циклоалкил, возможно, замещенный арилалкил или, возможно, замещенный гетероциклоалкилалкил. В другом варианте реализации Я¹ представляет собой водород, алкил, алкил, замещенный одним или двумя гидроксилами, алкил, замещенный алкоксигруппой, циклоалкил, арилалкил или гетероциклоалкилалкил.

В другом варианте реализации Я¹ представляет собой водород, метил, этил, пропил, изопропил, 2гидроксипропил, 3-гидрооксипропил, 2-этоксиэтил, 3-метоксипропил, 3-этоксипропил, 3изопропоксипропил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, бензил или 2-пиперидин-1илэтил. В другом варианте реализации Я¹ представляет собой этил, изопропил, циклопентил или циклогексил. В другом варианте реализации Я¹ представляет собой этил.

Один из вариантов реализации изобретения (В) относится к соединению формулы I, где Я² представляет собой водород или алкил, где алкил, возможно, замещен одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами Я⁸.

В другом варианте реализации Я² представляет собой водород или алкил, где алкил, возможно, замещен одной, двумя или тремя группами Я⁸. В другом варианте реализации Я² представляет собой водород или алкил, где алкил, возможно, замещен одной, двумя или тремя группами Я⁸; и каждая Я⁸, при ее наличии, независимо выбрана из аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы или галогена.

В другом варианте реализации Я² представляет собой водород, метил, этил, пропил, изопропил, трет-бутил, 3-аминопропил, 3-(№метиламино)пропил, 3-(^№диметиламино)пропил, 2-фторэтил или 2,2,2-трифторэтил.

В другом варианте реализации Я² представляет собой водород или этил. Еще более предпочтительно, если Я² представляет собой водород.

В другом варианте реализации Я² представляет собой водород.

В другом варианте реализации Я² представляет собой алкил, возможно, содержащий в качестве заместителей одну, две, три, четыре или пять групп Я⁸. В другом варианте реализации Я² представляет собой водород или алкил, где алкил, возможно, замещен одной, двумя или тремя группами Я⁸; и каждая Я⁸, при ее наличии, независимо выбрана из аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы или галогена. В другом варианте реализации Я² представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, третбутил, 3-аминопропил, 3-(№метиламино)пропил, 3-(^№диметиламино)пропил, 2-фторэтил или 2,2,2трифторэтил. В другом варианте реализации Я² представляет собой этил.

Один из вариантов реализации изобретения (С) относится к соединению формулы I, где Я⁴ представляет собой, возможно, замещенный алкил. В другом варианте реализации Я⁴ представляет собой метил или этил. В другом варианте реализации Я⁴ представляет собой метил.

Один из вариантов реализации изобретения (Ό) относится к соединению формулы I, где Я⁶ представляет собой ацил. В другом варианте реализации Я⁶ представляет собой алкилкарбонил. В другом варианте реализации Я⁶ представляет собой ацетил.

- 31 020022

Один из вариантов реализации изобретения (Е) относится к соединению формулы I, где Я⁶ представляет собой фенил, возможно, содержащий в качестве заместителей одну, две, три, четыре или пять групп Я⁹.

В другом варианте реализации Я⁶ представляет собой фенил, возможно, замещенный, возможно, содержащий в качестве заместителей одну или две группы Я⁹; и каждая Я⁹, при ее наличии, независимо выбрана из арила, галогена, алкоксигруппы, арилоксигруппы или галогеналкила.

В другом варианте реализации Я⁶ представляет собой фенил, возможно, содержащий в качестве заместителей одну или две группы Я⁹; и каждая Я⁹, при ее наличии, независимо выбрана из фенила, фтора, хлора, метоксигруппы, фенилоксигруппы и трифторметила.

В другом варианте реализации Я⁶ представляет собой фенил, фенил, содержащий в качестве заместителя фенил, фторфенил, дифторфенил, хлорфенил, дихлорфенил, фенил, содержащий в качестве заместителей хлор и фтор, метоксифенил, диметоксифенил, фенилоксифенил или трифторметилфенил. В другом варианте реализации Я⁶ представляет собой фенил, 2-фенилфенил, 3-фенилфенил, 4-фенилфенил, 2фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2,3-дифторфенил, 2,4-дифторфенил, 2,5-дифторфенил, 2,6дифторфенил, 3,4-дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2,3дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,5-дихлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 3,5-дихлорфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 2,3-диметоксифенил, 2,4метоксифенил, 2,5-метоксифенил, 2,6-метоксифенил, 3,4-метоксифенил, 3,5-метоксифенил, 4фенилоксифенил, 2-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил или 4-трифторметилфенил.

Один из вариантов реализации изобретения (Р) относится к соединению формулы I, где Я⁶ представляет собой фенил, возможно, содержащий в качестве заместителей одну, две, три, четыре или пять групп Я⁹.

Один из вариантов реализации изобретения (О) относится к соединению формулы I, где Я⁶ представляет собой гетероарил, возможно, содержащий в качестве заместителей одну, две, три, четыре или пять групп Я⁹.

Другой пример (О1) варианта реализации (О) представляет собой соединение формулы I, где Я⁶представляет собой 6-членный гетероарил, возможно, содержащий в качестве заместителей один или два Я⁹. В другом варианте реализации Я⁶ представляет собой пиридинил, пиразинил, пиримидинил или пиридазинил, каждый из которых, возможно, замещен одной группой Я⁹, где Я⁹, при ее наличии, представляет собой галоген.

В другом варианте реализации Я⁶ представляет собой пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил,

3- фторпиридин-4-ил, пиразин-2-ил, пиразин-3-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиримидин-5-ил, пиридазин-3-ил или пиридазин-4-ил, каждый из которых, возможно, замещен одной или двумя группами _Я ⁹ _.

Другой пример (О2) варианта реализации (О) представляет собой соединение формулы I, где Я⁶представляет собой пиразинил, пиримидинил или пиридазинил, каждый из которых, возможно, замещен одной группой Я⁹, где Я⁹, при ее наличии, представляет собой галоген. В другом варианте реализации Я⁶представляет собой пиразин-2-ил, пиразин-3-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиримидин-5-ил, пиридазин-3-ил или пиридазин-4-ил.

Другой пример (О3) варианта реализации (О) представляет собой соединение формулы I, где Я⁶представляет собой 5-членный гетероарил, возможно, содержащий в качестве заместителей одну или две группы Я⁹.

В другом варианте реализации Я⁶ представляет собой пиразолил, имидазолил, тиенил, тиазолил, оксазолил, изооксазолил, оксадиазолил, фуранил, пирролил, триазолил или тетразолил, каждый из которых, возможно, замещен одной группой Я⁹, где Я⁹, при ее наличии, представляет собой алкил, арилалкил, цианогруппу, арил, алкоксикарбонил или галоген.

В другом варианте реализации Я⁶ представляет собой пиразол-1-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, пиразол-5-ил, имидазол-2-ил, имидазол-4-ил, имидазол-5-ил, тиен-2-ил, тиен-3-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4ил, тиазол-5-ил, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил, изоксазол-3-ил, изоксазол-4-ил, изоксазол-5ил, 1,2,3-оксадиазол-4-ил, 1,2,3-оксадиазол-5-ил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил, 1,2,4-оксадиазол-3-ил, 1,2,4оксадиазол-5-ил, фуран-2-ил, фуран-3-ил, пиррол-1-ил, пиррол-3-ил, триазол-1-ил, триазол-4-ил, триазол5-ил, тетразол-1-ил или тетразол-5-ил; каждый из которых, возможно, замещен одной группой Я⁹, где группа Я⁹, при ее наличии, представляет собой метил, бензил, цианогруппу, фенил, Ν-третбутоксикарбонил или хлор.

В другом варианте реализации Я⁶ представляет собой пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, пиразол-5-ил, имидазол-1-ил, имидазол-2-ил, имидазол-4-ил, имидазол-5-ил, тиен-2-ил, тиен-3-ил, тиазол-2-ил, тиазол-

4- ил, тиазол-5-ил, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил, изоксазол-3-ил, изоксазол-4-ил, изоксазол-5ил, 1,2,3-оксадиазол-4-ил, 1,2,3-оксадиазол-5-ил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил, 1,2,4-оксадиазол-3-ил, 1,2,4оксадиазол-5-ил, фуран-2-ил, фуран-3-ил, пиррол-2-ил, пиррол-3-ил, триазол-4-ил, триазол-5-ил, тетразол-1-ил или тетразол-5-ил, каждый из которых, возможно, замещен одной группой Я⁹, где группа Я⁹, при ее наличии, представляет собой метил, бензил, цианогруппу, фенил, Ν-трет-бутоксикарбонил или хлор.

- 32 020022

Другой пример (С4) варианта реализации (С) представляет собой соединение формулы I, где В⁶представляет собой тиенил, пирролил, фуранил, пиразолил, тиазолил, изоксазолил, имидазолил, триазолил или тетразолил, каждый из которых, возможно, замещен одной группой В⁹, где В⁹, при ее наличии, представляет собой метил, бензил, цианогруппу, фенил, Ν-трет-бутоксикарбонил или хлор.

В другом варианте реализации В⁶ представляет собой тиен-2-ил, тиен-3-ил, пиррол-2-ил, фуран-2ил, фуран-3-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, пиразол-5-ил, тиазол-2-ил, тиазол-5-ил, изоксазол-4-ил, имидазол-5-ил, триазол-5-ил, тетразол-5-ил, каждый из которых, возможно, замещен одной группой В⁹, где В⁹, при ее наличии, представляет собой метил, бензил, цианогруппу, фенил, Ν-трет-бутоксикарбонил или хлор.

В другом варианте реализации В⁶ представляет собой тиен-2-ил, тиен-3-ил, 5-цианотиен-2-ил, 4метилтиен-2-ил, 4-метилтиен-3-ил, 5-хлортиен-5-ил, 5-фенилтиен-2-ил, пиррол-2-ил, Ν-третбутоксикарбонилпиррол-2-ил, №метилпиррол-2-ил, фуран-2-ил, фуран-3-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, №бензилпиразол-4-ил, пиразол-5-ил, тиазол-2-ил, тиазол-5-ил, изоксазол-4-ил, имидазол-5-ил, триазол-5ил, тетразол-5-ил.

Другой пример (С5) варианта реализации (С) представляет собой соединение формулы I, где В⁶представляет собой тиен-2-ил, тиен-3-ил, пиррол-2-ил, фуран-2-ил, фуран-3-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4ил, пиразол-5-ил, тиазол-2-ил, тиазол-5-ил, изоксазол-4-ил, имидазол-5-ил, триазол-5-ил или тетразол-5ил, каждый из которых, возможно, замещен одной группой В⁹, где В⁹, при ее наличии, представляет собой метил, бензил, цианогруппу, фенил, Ν-трет-бутоксикарбонил или хлор.

Другой пример (С6) варианта реализации (С) представляет собой соединение формулы I, где В⁶представляет собой индолил, бензимидазолил, бензофуранил, бензоксазолил или бензоизооксазолил, каждый из которых дополнительно замещен одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами В⁹.

В другом варианте реализации В⁶ представляет собой индол-2-ил, индол-3-ил, индол-4-ил, индол-5ил, индол-6-ил, индол-7-ил, бензимидазол-2-ил, бензимидазол-4-ил, бензимидазол-5-ил, бензимидазол-6ил, бензимидазол-7-ил, бензофуран-2-ил, бензофуран-3-ил, бензофуран-4-ил, бензофуран-5-ил, бензофуран-6-ил, бензофуран-7-ил, бензоксазол-2-ил, бензоксазол-4-ил, бензоксазол-5-ил, бензоксазол-6-ил, бензоксазол-7-ил, бензоизоксазол-3-ил, бензоизоксазол-4-ил, бензоизоксазол-5-ил, бензоизоксазол-6-ил, бензоизоксазол-7-ил, каждый из которых дополнительно замещен одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами В⁹. В другом варианте реализации В⁶ представляет собой индол-6-ил.

Один из вариантов реализации изобретения (Н) относится к соединению формулы I, где В¹ представляет собой водород, возможно, замещенный алкил, возможно, замещенный циклоалкил, возможно, замещенный гетероциклоалкилалкил или, возможно, замещенный арилалкил; X представляет собой -ΝΗ-; В² представляет собой водород или алкил, где алкил, возможно, замещен одной или двумя группами В⁸; В⁴ представляет собой алкил; В⁵ представляет собой водород; В⁶ представляет собой фенил или гетероарил, где фенил и гетероарил, возможно, замещены одной, двумя или тремя группами В⁹; каждая группа В⁸, при ее наличии, представляет собой независимо аминогруппу, алкиламиногруппу или диалкиламиногруппу или галоген, и каждая группа В⁹, при ее наличии, представляет собой независимо алкил, арилалкил, цианогруппу, арил, алкоксикарбонил или галоген.

Один из вариантов реализации изобретения (I) относится к соединению формулы I, где В⁶ представляет собой пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, пиразол-5-ил, имидазол-2-ил, имидазол-4-ил, имидазол-5-ил, тиен-2-ил, тиен-3-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил, изоксазол-3-ил, изоксазол-4-ил, изоксазол-5-ил, 1,2,3-оксадиазол-4-ил, 1,2,3-оксадиазол-5-ил, 1,3,4оксадиазол-2-ил, 1,2,4-оксадиазол-3-ил, 1,2,4-оксадиазол-5-ил, фуран-2-ил, фуран-3-ил, пиррол-2-ил, пиррол-3-ил, триазол-4-ил, триазол-5-ил или тетразол-5-ил; каждый из которых, возможно, замещен одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами В⁹.

Один из вариантов реализации изобретения (К) относится к соединению формулы I, где В¹ представляет собой алкил или циклоалкил; В⁴ представляет собой метил; В⁶ представляет собой гетероарил, возможно, содержащий в качестве заместителей одну или две группы В⁹. В другом варианте реализации каждая группа В⁹, при ее наличии, представляет собой независимо алкил, арилалкил, цианогруппу, арил, алкоксикарбонил или галоген.

В другом варианте реализации В⁶ представляет собой пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, пиразол-5-ил, имидазол-2-ил, имидазол-4-ил, имидазол-5-ил, тиен-2-ил, тиен-3-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5ил, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил, изоксазол-3-ил, изоксазол-4-ил, изоксазол-5-ил, 1,2,3оксадиазол-4-ил, 1,2,3-оксадиазол-5-ил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил, 1,2,4-оксадиазол-3-ил, 1,2,4-оксадиазол-5ил, фуран-2-ил, фуран-3-ил, пиррол-2-ил, пиррол-3-ил, триазол-4-ил, триазол-5-ил или тетразол-5-ил; каждый из которых, возможно, замещен группой В⁹, где группа В⁹, при ее наличии, представляет собой метил, бензил, цианогруппу, фенил или Ν-трет-бутоксикарбонил.

Другим примером (К1) варианта реализации (К) является соединение формулы I, где В² представляет собой водород.

Другим примером (К2) варианта реализации (К) является соединение формулы I, где В² представляет собой метил или этил.

Другой вариант реализации изобретения (Ь) относится к соединению формулы I, где В¹ представля

- 33 020022 ет собой алкил или циклоалкил; В⁴ представляет собой метил; В⁶ представляет собой фенил, возможно, содержащий в качестве заместителей одну или две группы В⁹. В другом варианте реализации каждая группа В⁹, при ее наличии, представляет собой независимо галоген, алкоксигруппу или галогеналкил.

Другой вариант реализации изобретения (М) относится к соединению формулы I, где В¹ представляет собой алкил или циклоалкил; В⁴ представляет собой метил; В² представляет собой водород.

Другой вариант реализации изобретения (Ν) относится к соединению формулы I, где В¹ представляет собой алкил или циклоалкил; В⁴ представляет собой метил; В² представляет собой, возможно, замещенный алкил.

Примеры соединений.

Ниже показаны соединения формулы I и/или II, представленные в качестве образцовых. Указанные примеры носят пояснительный характер и никоим образом не ограничивают объем притязаний изобретения. Названия соединений согласно настоящему изобретению даны согласно правилам систематической номенклатуры, в соответствии с правилами Международного союза теоретической и прикладной химии (ГОРАС), Международного союза биохимии и молекулярной биологии (ГОВМВ) и Химической реферативной службы (СА8). Названия образовывали с применением программы для наименований АСП/ЬаЬк 8.00, версия 8.08.

Соединения, представленные в табл. 1, можно приготовить в виде их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов и/или изомеров. Любая комбинация таких солей, сольватов, гидратов и изомеров соединений, представленных в табл. 1, может быть использована для практического применения изобретения. В частности, практическое применение изобретения может быть реализовано с использованием одной или двух фармацевтически приемлемых солей соединения из табл. 1, при этом соль (соли) образована с применением одной или двух кислот, независимо выбранных из хлористо-водородной, бромисто-водородной, серной, азотной, фосфорной, уксусной, трифторуксусной, пропионовой, гексановой, циклопентанпропионовой, гликолевой, пировиноградной, молочной, щавелевой, малеиновой, малоновой, янтарной, фумаровой, винной, лимонной, бензойной, коричной, 3-(4-гидроксибензоил)бензойной, миндальной, метансульфоновой, этансульфоновой, 1,2-этандисульфоновой, 2-гидроксиэтансульфоновой, бензолсульфокислоты, 4-хлорбензолсульфоновой, 2-нафталинсульфоновой, 4-толуолсульфоновой, камфорсульфоновой, глюкогептоновой, 4,4'-метилен-бис-(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновой кислоты), 3фенилпропионовой, триметилуксусной, трет-бутилуксусной, лаурилсерной, глюконовой, глутаминовой, гидроксинафтойной, стеариновой, муконовой кислот и пара-толуолсульфокислоты. Любое индивидуальное соединение (и его любая возможная соль, возможный сольват и возможный гидрат) в табл. 1 может применяться в комбинации с любым из вышеуказанных вариантов реализации.

Таблица 1

Пример	Структура	Название
1	9^нз? А ^Ν II	З-этил-2-(этиламино)-4метил-б-фенилпиридо[2,3с(] пиримидин-7(8Н)-он
2	СН, О уу СН₃ ³ Η ³	б-бром-8-этил-4-метил-2- [ (1- метилэтил)амино]пиридо[2,3с!] пиримидин-7 (8Н) - он

- 34 020022

	СН₃ 0		6-бром-2-[(1,1-
	ч	_ЫАЛ
		1Τ		диметилэтил)амино]-8-этил-
3	АА	Α		4 -метилпиридо[2,3-
	^СМ	Ν СН₃		ά]пиримидин-7(ЗЯ)-он
		[¢^	’Т)	6 -бифенил-4 -ил-8-этил-2 -
	СН, 0	αΑ		(этиламино)-4-
		ииг
4	N			метилпиридо[2,3-
	^Ν ιΓ	'сн_э		сУ] пиримидин-7 (8Я) -он
	сн,	Ύίϊ	„V	б-(2,4-дифторфенил)-8-этил-
		χγΜ		2-(этиламино)-4-
5	^Ν ιί Н.сМм'¹’ Η	^ΧΝ^Ο		метилпиридо[2,3-
		сн_э		<ϊ] пиримидин-7 (ЗЯ) - он
	сн,	Αγ	г	6-(3-хлор-4-фторфенил)-8-
6	ϊ ιΓ	^ΑΑ	С1	этил-2-(этиламино)-4-
	'N^0 к„_и		метилпиридо[2,3-
		СН,		с/] пиримидин-7 (8 Я) - он
	СН, ο	ΑΥ°Όη.	З-этил-2-(этиламино)-4-
		ΑΑ		метил-б- [4-
7	^Ν π Η.Ο'^Ν'^Ν·^'	сн₃		(метилокси)фенил]пиридо[2,3
	’ Η			-Э]пиримидин-7(ЗЯ)-он
	СН,	^с,гт	С1	6-(2,4-дихлорфенил)-8-этил-
	Ν'Μτ	Μ		2-(этиламино)-4-
8	А I
	Н,С N N ³ Η	'N^0 А		метилпиридо[2,3-
		^н_э		а’] пиримидин-7 (8Я) -он
		г	с	6-(3,4-дифторфенил)-8-этил-
	СН,	(/'у
		Ми		2-(этиламино)-4-
	^Ν ιί Η,0^Λ^Ν-^	''νΆο А,		метилпиридо[2,3ά] пиримидин-7(8Я)-он
	СН,			8-ЭТИЛ-2-(этиламино)-4-
	С,	ми ιΓ Т
	Ν		метил-б-[2-
10	_να Λ	I о.
	Г ’	(метилокси)фенил]пиридо[2,3
	Н.С Ν Ν ¹ Η	сн₃		-с(] пиримидин-7 (8Я) -он

- 35 020022

11	^Лсн. ^н»^с'14^ СН^	6-бром-2-{[3- (диметиламино)пропил]амино} -8-этил-4-метилпиридо[2,3ό] пиримидин-7(ЗН)-он
12	χ^σ’Ό η,<®νΑΑ₍Αο ^н к ^чсн,	З-этил-2-(этиламино)-4метил-6- [4- (фенилокси)фенил]пиридо[2,3 -й] пиримидин-7 (ЗН) -он
13	СНз гхтг °'СН, η^-^^ιΑοη,	6- [2,4- бис (метилокси)фенил]-8этил-2-(этиламино)-4метилпиридо[2,3- 0] пиримидин-7(8Н)-он
14	^сл ? £1 ϊΎ⁴^ СН, Ν'^Γ к Л Л N N СН₃ н	8-ЭТИЛ-2-(этиламино)-6-(3- фторфенил)-4метилпиридо[2,3ά]пиримидин-7(ЗН)-он
15	сн, о /А СН, ^кЛАн₃ п	8-ЭТИЛ-2-(этиламино)-6-(2- фторфенил)-4метилпиридо[2,3й] пиримидин-7(ЗН)-он
16	χ>υό Η£^ΛνΑΑν^Ο ^н ч	З-этил-2-(этиламино)-4метил-6-[3- (трифторметил)фенил]пиридо[ 2,3 - Й] пиримидин - 7 (8Н) - ОН
17	к’ЛХУ ϊ Лг^ СН, ^кЛХн₃ н	8-этил-2-(этиламино)-6-(4фторфенил)-4метилпиридо[2,3й] пиримидин-7 (8Н) -он
18	сн_э 3-А ^Ν ιΓ^ί^ '‘СН,	8-ЭТИЛ-2-(этиламино)-4- метил-6-(2- тиенил)пиридо[2,3- Й] пиримидин-7(ЗН)-он

- 36 020022

19	(Π \ААА_о4 Η,ο^ρι •'ЧИ'сн,	8-этил-2-(этиламино)-4метил-6- [3- (метилокси)фенил]пиридо[2,3 -ά]пиримидин-7(8Н)-он
20	сн, Α\| 111 ^н>с^лй ^Ν у ⁰ юн,	6- (3-хлорфенил)-8-ЭТИЛ-2- (этиламино)-4метилпиридо[2,3ά] пиримидин-7(8Н)-он
21	сн, Г^^С1 А Д Д Н,С N N N '0 ^Н к СН,	6- (4-хлорфенил)-в-Этил-2- (этиламино)-4метилпиридо[2,3с/] пиримидин-7 (8Н) - он
22	А’ X/ Η,αΑΑΑ ³ н Г ^ЧСН_Э	8-этил-2-(этиламино)-4- метил-6-(3- тиенил)пиридо[2,3- 3] пиримидин-7(8Н)-он
23	ДАДУсн, ЛА! Η,Ο^Ν Ν Ν^Ο Ан,	8-ЭТИЛ-2-(этиламино)-4метил-б-(4-метил-2тиенил)пиридо[2,3'1 ] пиримидин - 7 (8 Н) - он
24	А³ Х> ^Ν ΐί^Τ^Α ,, А А А сн, н,с ^ м^мА ¹^сн₃	в-этил-2-(этиламино)-4метил-6-(4-метил-Зтиенил)пиридо[2,3ά] пиримидин-7(8Я)-он
25	н,с^ дД1О н.с'^д'^м¹ гАо ^ксн,	1,1-диметилэтил 2-[8-этил- 2- (этиламино)-4-метил-7оксо-7,8-дигидропиридо[2, 3οί] пиримидин-6-ил] - ΙΗпиррол-1-карбоксилат
26	сн₃ ην-\ Н,С Ν ^Ν'^'Ν'^Ο ⁹ н Г сн₃	8-этил-2-(этиламино)-4метил-6-(1Н-пиррол-2ил) пиридо [ 2,3 - с/] пиримидин 7 (8Н) -он

- 37 020022

27	С1 СН_а 0 3-Ζ уш ^ΝιΓ А Л Ц,С N N СН, з _н з	6-(5-хлор-2-тиенил)-8-этил- 2-(этиламино)-4метилпиридо[2,3ά]пиримидин-7(8Н) -он
28	?^Нз ? А ыХт А 1 Н,С N N СН, ³ Н ³	З-этил-2-(этиламино)-4метил-6-пиримидин- 5 илпиридо [2, 3-с?] пиримидин7(8Н)-он
29	он, о АТ УА н^_йХа/	З-этил-2-(этиламино)-б-(3фторпиридин-4-ил)-4метилпиридо[2,3- а] пиримидин-7(ЗН)-он
30	сн, 1Г°\ ^νΛΓι Η,Ο^Ν ^СН,	В-этил-2-(этиламино)-6фуран-З-ил-4метилпиридо[2,3- <ί] пиримидин-7 (ЗН) -он
31	/-О н_эс Тн Άο к СК,	З-этил-2-(этиламино)-4метил-б-[1-(фенилметил)-1Нпиразол-4-ил]пиридо[2,3<71 пиримидин-7(8Н) - он
32	СН, О АУ _л л Л Н,С N N СН, ³ н ³	6-бром-2-(этиламино)-4- метил-8-(1- метилэтил)пиридо[2,3<3] пиримидин-7(ЗН)-он
33	А^ЭА ГЛ ^нз^с^^ ΐΡ⁵ Н,С''''Т'А*ХН, ³ Η ³	2- (этиламино)-4-метил-8-(1метилэтил)-6-(2- тиенил)пиридо[2,3- ά] пиримидин-7(8Н)-он
34	сн, О Ат, <_νΑΑΑ/ 11 ^{н Ν} \|Г _л А Л Н,С ОД N СН,	в-этил-2-(этиламино)-6-(1Ниндол-б-ил)-4- метилпиридо[2,3- Э] пиримидин-7(8Н)-он

- 38 020022

35	[Μ ХК/=Л у [Ρ ³ ΐΧ η,ο^λν'^^!’ν^'οη. ³ Η ³	8-ЭТИЛ-2-(этиламино)-4метил-6-(5-фенил-2тиенил)пиридо[2,3ά] пиримидин-7(8Н)-он
36	ί^Η’ гЗ ηχ^ν^ν^ν^ο ^Η X н₃с^сн₃	2-(этиламино)-6-фуран-З-ил- 4-метил-8-(1- метилэтил)пиридо[2,3й] пиримидин-7(8Н)-он
37	Γ¹! Λ СН, ^Μ<ιΤ ^к _яАДсн₅	В-этил-2-(этиламино)-4метилпиридо[2,3- С?] пиримидин- 7 (87Г) -он
38	I ΗΝ'% _ΝΛγ^ηχ4/ -^Χ^Ν'^Ν^^ΧΝ'^^ΪΌ ^Η <	в-этил-2-(этиламино)-4метил-6-(1Н-пиразол-5ил)пиридо[2,З-ά]пиримидин7(ЗН)-он
39	ι ^5Х^ ^Ν'^Ν'^'Ν'^Ο ^Η ό	8-цикло ге ксил-2 - (этиламино)-4-метил-б-(2тиенил)пиридо[2,3ά] пиримидин-7 (8Н) -он
40	м'Ц^^ч’Г^Вг/ν л Λ Λ ^Ν Ν Ν Ο 7 1	6-бром-2-(этиламино)-4метил-8-[3- (метилокси)пропил]пиридо[2, З-ά]пиримидин-7(8Я)-он
41	^Ν^·γν^ΒΓ •^Ν^Ν^ίΑο ^н г г°	6-0ром-2-(этиламино)-8-[2- (этилокси)этил]-4метилпиридо[2,3ά]пиримидин-7(ЗН) -он

- 39 020022

6-бром-2-(этиламино)-4метил-8-(2-пиперидин-1илэтил)пиридо[2,3сГ] пиримидин-7 (877) -он

6-бром-2-(этиламино)-8-[3(этилокси)пропил]-4метилпиридо[2,3<ί] пиримидин-7 {ЗН) -он

6-бром-2-(этиламино)-4метил-8-{3-[(1метилэтил)окси]пропил] пиридо[2,З-ό]пиримидин7(877)-он б-бром-2-(этиламино)-8-(3гидроксипропил)-4метилпиридо[2,3ά] пиримидин-7(877)-он б-бром-2-(этиламино)-8-(2гидроксиэтил)-4метилпиридо[2,3Д] пиримидин-7 (877) -он

6-бром-8-циклопропил-2 (этиламино)-4метилпиридо[2,3с7] пиримидин-7 (8Н) -он

- 40 020022

48	СН, АрА Η-Ο^Ν^Ν^Ν^Ο ³ Н Г ^чсн.	8-этил-2-{этиламино)-4метил-6-(1,3-тиазол-2ил) пиридо [ 2,3 - с7] пиримидин 7(8/7) -он
49	<Αχ Η	б-бром-8-циклопентил-2 (этиламино)-4метилпиридо[2,3с(] пиримидин-7(8Н)-он
50	/—1 Ο Ν-ΝΗ οχ ΝΧ< Α Λ ΗΝ Ν к	8-циклопентил-2 - (этиламино)-4-метил-6-(ΙΗпиразол -3 -ил )пиридо[2,3ά] пиримидин-7 (8Н) -он
51	I ην'Ν '^Ν'ΑΑν’Χ) ^{Η 1}	2-(этиламино)-4-метил-8-(1метилэтил)-б-(1Н-пиразол-5ил) пиридо [ 2,3 - с?] пиримидин- 7 (ЗН) -он
52	^νΑγύ^ν^ ''αΑα'Ν^ο ^н к	8-ЭТИЛ-2-(этиламино)-4метил-6-(1Н-пираэол-1ил) пиридо [ 2,3 - с?] пиримидин- 7 (ЗН) -он
53	^Η X	2-(этиламино)-4-метил-8-(1метилэтил)-6-(1Н-пиразол-1ил) пиридо [ 2,3 - ¢:/] пиримидин 7{ЗН)-он
54	ΑοΑ ^Β ό	8 -циклопентил-2- (этиламино)-4-метил-6-(1Нпиразол-1-ил)пиридо[2,3й] пиримидин-7 (8Н) -он

- 41 020022

55	1 ην-ν 4 ^н <	8-этил-4-метил-6-(ΙΗпиразол -5 -ил ) -2-((2,2,2трифторэтил) амино]пиридо[2,3- ά] пиримидин-7(8Н)-он
56	1 Ϊ Πν ^Ν'ΤΓ'Ν ΐ Ι ^Η Ν'Υ Λ Α η₂ν ν	2-амино-8-этил-4-метил-6(1Н-пиразол-5- ил) пиридо [ 2,3 - с?] пиримидин - 7 (8Н) -он
57	ΐ Ν'ΝΗ Η Η	2- (этиламино)-4-метил-6- (1Н- пиразол-3- ил)пиридо[2,3-Э] пиримидин- 7(ЗН)-он
58	ΐ 0 ΗΝ'-Ν Ν'>< αΆΑ Η	8-этил-4-метил-2- (метиламино)-6-(1Н-пиразол- 5-ил)пиридо[2,3- ά] пиримидин-7(8Н)-он
59	0 ν-^ν.η <А„аа? νΑΑ Α Α Η₂Ν Ν	2-амино-8 -циклопентил-4 метил-6-(1Н-пиразол-3 ил)пиридо[2,3- 0]пиримидин- 7 (8Н) -он
60	I 0 ΗΝ'-Ν \|.у.> ^ρ\ζχ Λ Α Ά	8-ЭТИЛ-2-[(2- фторэтил)амино]-4-метил-6(1Н-пиразол-5- ил)пиридо[2,З-ά]пиримидин- 7 (ЗН) -он
61	Ι Ο Ν-ΝΗ Λ5 л Α Η₂Ν Ν^·	2-амино-4-метил-3-(1метилэтил)-6-(1Н-пиразол-3ил) пиридо [2, З-с?] пиримидин- 7 (8Н) -он

- 42 020022

62	1 о Й Η₂ν4^	2-амино-8-этил-4метилпиридо[2,3ά]пиримидин-7(8 Я) -он
63	1 Ν-ΝΗ Д Α Λ Η,Ν Ν Ν^Ο	2- амино-4-метил- 8 - (фенилметил)-6-(1Я-пиразол- 3- ил)пиридо[2,3- с?) пиримидин-7 (8Я) -он
64	<	2-амино-8-этил-4-метил-6- (4-метил-З- тиенил)пиридо[2,3- с?) пиримидин-7 (8Я) -он
65	М-'Ц^г'^З Η,(ΑνΑΑο к	2-амино-8-этил-4-метил-6- (2 -тиенил)пиридо[2,3- с?] пиримидин-7 (З/ί) - он
66	Η₂Ν'^’ν·^<^Ν'^^ϊ·Ο к	2-амино-8-этил-6-(4фторфенил)-4метилпиридо[2,3ά] пиримидин-7 (377) - он
67	(4214^1^^(4^0 к	2-амино-8-этил-6-(3фторфенил)-4метилпиридо[2,3ά] пиримидин-7 (377) -он
68	д А? г Н_г14 Ν ΝΌ	2-амино-8-этил-6-(2фторфенил)-4метилпиридо[2,3сГ; пиримидин - 7 (8 77} - он

- 43 020022

69	Η,Ν'^ί'Γ'Ν'Χ) к	2-амино-8-этил-4-метил-6 - (3 -тиенил)пиридо[2,3- с/] пиримидин-7 (8Н) -он
70	Η₂Ν'^χ^Ν^<^'Ν'^^%'Ο	2-амино-8-этил-6-фуран-3 ил-4-метилпиридо[2,3о] пиримидин-7(8Н}-он
71	Ν'^γ^	2-амино-8-этил-4-метил-6- фенилпиридо[2,3- о] пиримидин-7(8Н}-он
72	л Λ Η₂Ν Ν	2-амино-8-этил-4-метил-6- [4- (метилокси)фенил]пиридо[2,3 -с?] пиримидин-7 (8/ί) -он
73	η₂ν^ΛγΑ	2-амино-6-(4-хлорфенил)-8этил-4-метилпиридо[2,3ά] пиримидин-7(8 Ю-о н
74	С1 ^_ναΧ) Ы-'Чц л Λ Η₂Ν Ν^'	2-амино-б-(3-хлорфенил)-8этил-4-метилпиридо[2,3- <ί] пиримидин-7 (8Н) -он
75	Λ^Χ/ν Η^'^ΚΤ'ίΧο к	2-амино-8-этил-6-изоксазол- 4-ил-4-метилпиридо[2,3- о] пиримидин-7(8Н) -он

- 44 020022

76	Η,Ν^Ν^Ν^Ο к	2-амино-8-этил-6-фуран-2ил-4-метилпиридо[2,3αί] пиримидин-7 (8Η) -он
77	к ΛΧΤ ΐ ΜΙ А/ ^С\| А Λ Η₂Ν Ν^'	2-амино-6-(2,4дихлорфенил)-8-этил-4метилпиридо[2,3й] пиримидин-7(8//)-он
78	у а λ λ η₂ν ν ν ο к	5 -(2 -амино-8-этил-4-метил- 7-ОКСО-7,8- дигидропиридо[2,3- ά]пиримидин-6-ил)тиофен-2карбонитрил
79	ι 9 Α Ы'кА л Λ η₂ν^ν^-	2-амино-8-этил-4-метил-6пиримидин-5-илпиридо[2,3с/] пиримидин-7(8Я) -он
80	Η₂Ν'^'Ν'^>4'Ν'^Λ>0 к	2-ЭМИНО-8-ЭТИЛ-6-(1Н- имидазол-5-ил)-4метилпиридо[2,3ά] пиримидин-7(8Н)-он
81	ν7^7ν'^Ν ΗίΝ^Ν^Ν^Ο	2-амино-8-этил-4-метил-6- (1Н-1,2,3-триазол-5 - ил) пиридо [2, 3 - с?] пиримидин- 7 (8Я) -он
82	1 Γ^Ν*^Η А л Αζ.^ν Η₂Ν^Ν^Ν·Αο	2-амино-8-этил-4 -метил-6(1/ί-пиразол-4- ил) пиридо [2, З-οί] пиримидин7(8//) -он

- 45 020022

83	к	2-амино-8-этил-4-метил-б- (1,З-тиазол-2- ил)пиридо[2,3-ά]пиримидин7(ЗН)-он
34	1 Ν-Ν Η,Ν^Ν^ΐζ^Ο ^Н	2-амино-8-этил-4-метил-6(1Н-тетразол-5- ил)пиридо[2,3-ά]пиримидин- 7 (8Н) -он
85	л Л А ' Η₂Ν Ν Ν^Ο к	2-амино-8-этил-4-метил-6 - (1-метил-1Н-пиррол-2 - ил) пиридо [2 , З-с/] пиримидин- 7 (8Н) -он
86	°ЗУ η₂ν^νΑ	2-амино-6-бром-8циклопентил-4метилпиридо[2,3ά]пиримидин-7(8Н)-он
87	\|^ дд2/ л Л/ Η₂Ν Ν	2-амино-4,8-диэтил-6-(1Нпиразол-5-ил)пиридо[2,3ά] пиримидин-7(8Н)-он
88	ΗζνΎ^νΎι ό	2-амино-8-циклопе нтил-4метил-6-(1,3-тиазол-5ил)пиридо[2,3-ά]пиримидин7(8Н) -он

- 46 020022

Типовые ингибиторы АКТ

Соединения, представленные в табл. 2а, могут быть приготовлены в виде их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов и/или изомеров. Любая комбинация таких солей, сольватов, гидратов, изомеров, представленных табл. 2а соединений, может быть использована для практического применения изобретения.

Таблица 2а

Соединение №	Название
1	3-(азетидин-3-илиденметил)-4-[4-(5-хлор-2метилфенил)пиперазин-1-ил]-1Я-пиразоло [3,4ά] пиримидин
2	4-[4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-3-(3фторпиридин-4-ил)-1Н-пиразоло[3, 4-ά]пиримидин
3	4-[4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-3-(3хлорпиридин-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-ά] пиримидин
4	2-({5-хлор-З-[4-(3-этил-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин- 4-ил)пиперазин-1-ил]-2-метилфенил)окси)-Ν, Ν- диметилэтанамин
5	2-({5-хлор-З-[4-(3-этил-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин- 4-ил)пиперазин-1-ил-2-метилфенил]окси)-Μ, Νдиэтилэтанамин
6	4-(4-{5-хлор-2-метил-3-[(2-пирролидин-1илэтил)окси]фенил)пиперазин-1-ил)-3-этил-1Япиразоло[3,4-й] пиримидин
7	4-[4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-3пиперазин-1-ил-1Н-пиразоло[3, 4-ά]пиримидин
8	Ν-{3 - { 4 -[4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-1Нпиразоло[3,4-й]пиримидин-3-ил}проп-2-ин-1- ил)ацетамид
9	Ν,Ν-диэтил-2-({з-[4-(3-этил-1Я-пиразоло[3,4- ά] пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]фенил)окси)этанамин
10	3-{3-[4-(3-бром-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-4- ил)пиперазин-1-ил]-5-хлор-2-метилфенил}-Ν, Νдиэтилпропан-1-амин
11	3-бром-4-{4-[5-хлор-2-метил-3-(3-пирролидин-1илпропил)фенил]пиперазин-1-ил}-1Я-пиразоло [3,4с1]пиримидин

- 47 020022

12	З-бром-4-(4-{5-хлор-2-метил-3-[(2-пирролидин-1илэтил)окси]фенил}пиперазин-1-ил)-1Н-пиразоло[3,46]пиримидин
13	2-([З-[4-(3-бром-1Н-пиразоло[3, 4-ά]пиримидин-4 ил)пиперазин-1-ил]- 5-хлор-2-метилфенил)окси)-Ν,Νдиэтилэтанамин
14	4-[4-(5-хлор-2-метил-3-{[2-(1-метилпиперидин-4- ил)этил]окси)фенил)пиперазин-1-ил]-3-этил-1Нпиразоло[3,4-6]пиримидин
15	5-хлор-З-[4-(3-этил-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4- ил)пиперазин-1-ил]-2-метил-Н-(2-пирролидин-1илэтил)анилин
16	4 -(4 -{5-хлор-2-метил-3-[(2-морфолин-4 илэтил)окси]фенил}пиперазин-1-ил)-3-этил-1Япиразоло[3,4-6]пиримидин
17	4-(4-{5-хлор-2-метил-3-[(2-пиперидин-1илэтил)окси]фенил}пиперазин-1-ил)-3-этил-ΙΗпиразоло [3,4-6]пиримидин
18	З-бром-4-{4- [5-хлор-2-метил-3-(3-морфолин-4илпропил)фенил]пиперазин-1-ил]-1Н-пиразоло[3,46]пиримидин
19	З-бром-4-(4-{5-хлор-2-метил-3-[3-(4-метилпиперазин- 1-ил)пропил]фенил]пиперазин-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4- 6]пиримидин
20	З-бром-4-(4-{5-хлор-2-метил-3-[(2-пиперидин-1илэтил)окси]фенил)пиперазин-1-ил)-1Н-пираэоло[3,46]пиримидин
21	З-бром-4-(4-{5-хлор-2-метил-3-[(2-морфолин-4илэтил)окси]фенил]пиперазин-1-ил)-1Н-пиразоло[3,46]пиримидин
22	4-[4-[5-хлор-2-метил-3-(3-морфолин-4илпропил)фенил]пиперазин-1-ил}-3-этил-1Япиразоло[3,4-6]пиримидин

- 48 020022

23	Ν' -{5-хлор-З-[4-(3-этил-177-пиразоло[3,4-ά]пиримидин- 4-ил)пиперазин-1-ил]-2-метилфенил)-Ν,Ν-диэтилэтан- 1,2-диамин
24	4-{4-[5-хлор-2-метил-3-(3-пиперидин-1илпропил)фенил]пиперазин-1-ил]-3-этил-1Нпиразоло[3,4-6]пиримидин
25	4-[4-(5-хлор-З-{[2-(4-этилпиперазин-1-ил)этил]окси]- 2-метилфенил)пиперазин-1-ил]- З-этил-177-пиразоло[3,4- 6]пиримидин
26	4-(4-{5-хлор-2-метил-3-[(З-морфолин-4илпропил)окси]фенил}пиперазин-1-ил)-3-этил-177пиразоло [3,4-ά]пиримидин
27	3-бром-4-{4-[5-хлор-2-метил-3-(3-пиперидин-1илпропил)фенил]пиперазин-1-ил}-177-пиразоло[3,46]пиримидин
28	Ν¹-[3-[4-(З-бром-177-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4- ил)пиперазин-1-ил]- 5-хлор-2-метилфенил]-Ν, Νдиэтилэтан-1,2-диамин
29	3-[4-(З-бром-177-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4- ил) пиперазин-1-ил] -5-хлор-2-мс-тил-77- (2-пирролидин-1илэтил)анилин
30	4-[4-(5-хлор-2-метил-3-{[2-(4-метилпиперазин-1ил)этил]окси(фенил)пиперазин-1-ил]-3-этил-177пиразоло [3,4-6]пиримидин
31	4-[4-(5-хлор-2-метил-з-{[(1-метилпиперидин-4- ил)метил]окси]фенил)пиперазин-1-ил]-3-этил-177пиразоло [3,4-6]пиримидин
32	Ν, Ν- диэтил- 2- ({3 - [4- (3 - этил-177-пиразоло [3,4- 6]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2метилфенил}окси}этанамин

- 49 020022

33	2-[(5-хлор-З-[4-[1-(1,1-диметилэтил)-3- (трифторметил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4- ил]пиперазин-1-ил)-2-метилфенил)окси]-Ν, Ν- диэтилэтанамин
34	2-[(5-хлор-2-метил-3-{4-[3-(трифторметил)-ΙΗпиразоло [3, 4-й]пиримидин-4-ил]пиперазин-1ил(фенил)окси]-Ν, Ν-диэтилэтанамин
35	4 -(4 -{5-хлор-2-метил-3 -[(3-пирролидин-1илпропил)окси]фенил)пиперазин-1-ил)-3-этил-1Нпиразоло [3,4 - с! ] пиримидин
36	4-[4-(5-хлор-2-метил-3-{[3-(4-метилпиперазин-1ил)пропил]окси}фенил)пиперазин-1-ил]-3-этил-ΙΗпиразоло [3,4 -с1] пиримидин
37	3-бром-4 -(4 -{5-хлор-2-метил-3-[(3-пиперидин-1илпропил)окси]фенил)пиперазин-1-ил)-ΙΗ-пиразоло[3,4й]пиримидин
38	З-бром-4-(4-{5-хлор-2-метил-3-[(3-морфолин-4илпропил)окси]фенил)пиперазин-1-ил)-1Н-пиразоло[3,44]пиримидин
39	4-(4- {5-хлор-2-метил-3 -[(2-пирролидин-1- илэтил)окси]фенил}пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)- 1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин
40	4-(4-{5-хлор-2-метил-3 -[(3-морфолин-4 илпропил)окси]фенил)пиперазин-1-ил)-3- (трифторметил)-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин
41	4 -(4 -{5-хлор-2-метил-3-[(2-морфолин-4- илэтил)окси]фенил)пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)- 1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин
42	4 -(4 -{5-хлор-2-метил-3 -[(3-пиперидин-1илпропил)окси]фенил)пиперазин-1-ил)-3-этил-1Нпиразоло[3,4-й]пиримидин

- 50 020022

43	4- [4-(5-хлор-З-{[3-(4-этилпиперазин-1- ил)пропил]окси]-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-3-этил- 1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин
44	5-хлор-2-метил-3-[4-(1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4- ил)пиперазин-1-ил]-Ν- (2-пирролидин-1-илэтил)анилин
45	5-хлор-2-метил-3-[4-(3-метил-1Н-пиразоло[3,4- 6]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-Ν- (2-пирролидин-1- илэтил)анилин
46	Ν' -(5-хлор-2-метил-3-(4-[3-(трифторметил)-ΙΗпиразоло [3,4-6]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-ил ]фенил)- Ν, Н-диметилэтан-1,2-диамин
47	3- ({5-хлор-З-[4-(3-этил-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин- 4- ил)пиперазин-1-ил]-2-метилфенил}окси)-Ν, Νдиэтилпропан-1-амин
48	Ν' -(5-хлор-2-метил-3 -{4-[3-(трифторметил)-ΙΗпиразоло [3,4-6]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-ил]фенил)Ν, Н-диэтилэтан-1,2-диамин
49	5-хлор-2-метил-Н- (2-пирролидин-1-илэтил)-3-{4-[3- (трифторметил)-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4- ил]пиперазин-1-ил}анилин
50	З-бром-4-(4-{4-метил-З-[(2-пирролидин-1- илэтил)окси]фенил]пиперазин-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4- 6]пиримидин
51	4-(4-{4-метил-З-[(2-пирролидин-1- илэтил)окси]фенил}пиперазин-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4- 6]пиримидин
52	З-метил-4- (4-{4-метил-З-[(2-пирролидин-1- илэтил)окси]фенил]пиперазин-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4- 6]пиримидин
53	4- (4-{5-хлор-2-метил-3-[(2-пирролидин-1- илэтил)окси]фенил}пиперазин-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4- 6]пиримидин

- 51 020022

54	4-(4-{5-хлор-2-метил-3-[(2-пирролидин-1илэтил)окси]фенил)пиперазин-1-ил)-3-мстил-ΙΗпира золе· [3,4-6]пиримидин
55	4- (4-{5-хлор-2-метил-3-[(2-пиперидин-1- илэтил)окси]фенил)пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)- 1/7-пиразоло[3,4-6]пиримидин
56	3-[(5-хлор-2-метил-3-{4-[3-(трифторметил)-177пиразоло [3,4-6]пиримидин-4-ил]пиперазин-1ил]фенил) окси] -Ν, Н-диэтилпропан-1-амин
57	5- [4- (3-бром-177-пиразоло [3,4-6] пиримидин-4- ил)пиперазин-1-ил]-2-метил-И- (2-пирролидин-1илэтил)анилин
58	3- [4- (З-бром-1/7-пиразоло [3,4-6] пиримидин-4- ил)пилеразин-1-ил]-5-фтор-2-метил-Ы- (2-пирролидин-1- илэтил)анилин
59	4-{4 - [5-хлор-2-метил-3-(3-пирролидин-1илпропил)фенил]пиперазин-1-ил}-177-пиразоло[3,46]пиримидин
60	3-бром-4-{4- [5-фтор-2-метил-3-(3-пирролидин-1илпропил)фенил]пиперазин-1-ил]-177-пиразоло[3,46]пиримидин
61	4-{4- [5-хлор-2-метил-3-(З-пирролидин-1- илпропил)фенил]пиперазин-1-ил}-3-(трифторметил)-ΙΗпиразоло [3,4-6]пиримидин
62	4 -(4 -{5-хлор-2-метил-3 -[3 -(4-метилпиперазин-1- ил)пропил]фенил)пиперазин-1-ил)-3-этил-1Нпиразоло[3,4-6]пиримидин
63	З-бром-4-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)-ΙΗпиразоло [3,4-6]пиримидин
64	З-бром-4- [4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]-ΙΗпиразоло [3,4-6]пиримидин
65	З-бром-4-{4-[3-(метилокси)фенил]пиперазин-1-ил)-ΙΗпиразоло [3,4-6]пиримидин

- 52 020022

66	З-бром-4-{4-[2-(метилокси)фенил]пиперазин-1-ил]-ΙΗпиразоло [3,4 -ά]пиримидин
67	З-бром-4-{4-[4-метил-З-(3-пирролидин-1илпропил)фенил]пиперазин-1-ил]-1Н-пиразоло[3,4ά] пиримидин
68	4-(4 -{5-хлор-2-метил- 3 -[(3-пирролидин-1илпропил)окси]фенил}пиперазин-1-ил)-3 (трифторметил)-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин
69	4-(4-{5-хлор-2-метил-3-[(3-пиперидин-1илпропил)окси]фе нил}пипера зин-1-ил)-3 (трифторметил)-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин
70	4-[4-(5-хлор-2-метил-3-{[3-(4-метилпиперазин-1- ил)пропил]окси]фенил)пиперазин-1-ил]-3- (трифторметил)-1Н-пиразоло[3, 4-ά]пиримидин
71	4-[4-(5-хлор-3-{[3-(4-этилпиперазин-1- ил)пропил]окси]-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-3 - (трифторметил)-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин
72	З-бром-4-[4-(5-хлор-2-метил-3-{[2-(4-метилпиперазин- 1-ил)этил]окси(фенил)пиперазин-1-ил]-ΙΗпиразоло [3,4-ά]пиримидин
73	4 -[4 -(5-хлор-2-метил-3 -{[2 -(4-метилпиперазин-1- ил)этил]окси}фенил)пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)- 1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин
74	З-бром-4-[4-(5-хлор-З-{[2-(4-этилпиперазин-1- ил)этил]окси)-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-ΙΗпиразоло [3,4-6]пиримидин
75	З-бром-4-[4 -(3,4-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-ΙΗпиразоло [3,4-ά]пиримидин
76	З-бром-4- (4-(3,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил]-1Ήпиразоло[3/4-ά]пиримидин
77	З-бром-4- [4-(2,4-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-1Нпираэоло[3,4-ά]пиримидин

- 53 020022

78	3 - [4-(3-этил-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-4 - ил)пиперазин-1-ил]-5-фтор-2-метил-И-(2-пирролидин-1- илэтил)анилин
79	5-фтор-2-метил-А?- (2-пирролидин-1-илэтил)-3-{4-[3- (трифторметил)-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-4- ил]пиперазин-1-ил}анилин
80	4-{4- [3,5-бис(метилокси)фенил]пиперазин-1-ил)-3бром-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин
81	4-[4-(5-хлор-З-{[2-(4-этилпиперазин-1-ил)этил]окси)- 2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-ΙΗпиразоло [3,4-ά]пиримидин
82	Ν-{5-хлор-З-[4-(3-этил-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин- 4-ил)пиперазин-1-ил]-2-метилфенил]-Ν, Ν’, Ν' триметилэтан-1,2-диамин
83	3-({3-[4-(3-бром-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-4- ил)пиперазин-1-ил]-5-хлор-2-метилфенил]окси)-Ν,Ν- диэтилпропан-1-амин
34	З-бром-4-(4-{5-хлор-2-метил-3-[(3-пирролидин-1илпропил)окси]фенил}пиперазин-1-ил)-1Н-пиразоло[3, 4ά] пиримидин
85	З-бром-4- [4-(5-хлор-2-метил-3-{[3-(4-метилпиперазин- 1-ил)пропил]окси]фенил)пиперазин-1-ил]-ΙΗпиразоло [3,4-ά]пиримидин
86	З-бром-4- [4-(5-хлор-З-{ [3-(4-этилпиперазин-1- ил)пропил]окси)-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-ΐΗпиразоло [3,4-ά]пиримидин
87	3-(5-хлор-2-метил-3-{4-[3-(трифторметил)-ΙΗпиразоло [3,4-ά]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-ил}фенил)Ν, М-диэтилпропан-1-амин
88	З-бром-4- [4-(5-хлор-2-метил-3-{ [(1-метилпиперидин-4ил)метил]окси}фенил)пиперазин-1-ил]-1Н-пиразоло[3,4ά ]пиримидин

- 54 020022

89	3- бром-4- [4- (5-хлор-2-метил-3- { [2- (1 -метит, пиперидин- 4- ил)этил]окси]фенил)пиперазин-1-ил]-ΙΗ- пиразоло [3,4-ά]пиримидин
90	4-[4-(5-хлор-2-метил-3-{[(1-метилпиперидин-4- ил)метил]окси]фенил)пиперазин-1-ил]-3- (трифторметил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин
91	4-[4-(5-хлор-2-метил-3-{[2 -(1-метилпиперидин-4- ил)этил]окси)фенил)пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)- 1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин
92	4-(4-{5-хлор-2-метил-3-[3-(4-метилпиперазин-1- ил)пропил]фенил}пиперазин-1-ил)- 3-(трифторметил)-ΙΗ- пиразоло [3,4-ά]пиримидин
93	З-бром-4-[4-(З-хлор-4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-ΙΗпиразоло [3,4-ά]пиримидин
94	1-{4- [4-(3-бром-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-4- ил)пиперазин-1-ил]фенил}этанон
95	З-бром-4-[4-(2,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-ΙΗпиразоло [3,4-ά]пиримидин
96	З-бром-4- [4-(3,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]-ΙΗпиразоло [3,4-ά]пиримидин
97	З-бром-4-[4-(4-нитрофенил)пиперазин-1-ил]-ΙΗпиразоло [3,4-ά]пиримидин
98	3-этил-4-(4-фенилпиперазин-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4- о] пиримидин
99	З-этил-4-{4- [3-(метилокси)фенил]пиперазин-1-ил]-ΙΗпиразоло [3,4-й]пиримидин
100	4-{4-[5-хлор-2-метил-3-(З-пиперидин-1- илпропил)фенил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-ΙΗпиразоло [3,4-ά]пиримидин
101	4-[4 -(3,6 -диметилпиразин-2-ил)пиперазин-1-ил]-3этил-1Н-пиразоло [3, 4-с1] пиримидин
102	1-[4-(3-этил-1Н-пиразоло[3, 4-й]пиримидин-4- ил)пиперазин-1-ил]изохинолин

- 55 020022

103	З-бром-4- [4-(2,6-диметилфенил)пиперазин-1-ил]-ΙΗпиразоло [3,4-4]пиримидин
104	З-бром-4-{4- [4-(этилокси)фенил]пиперазин-1-ил)-1Япиразоло[3,4-4]пиримидин
105	З-бром-4- [4-(2-этилфенил)пиперазин-1-ил]-ΙΗпиразоло [3,4-4]пиримидин
106	4-{4- [2,4-бис(метилокси)фенил]пиперазин-1-ил]-3бром-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин
107	З-бром-4-(4-пиразин-2-илпиперазин-1-ил)-ΙΗпиразоло [3,4-ά]пиримидин
108	З-бром-4-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)-ΙΗпиразоло [3,4-ά]пиримидин
109	4 -[4-(3 -бром-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-4 - ил)пиперазин-1-ил]-2-(трифторметил)хинолин
110	3- [4- (3-бром-1Л-пиразоло [3,4-с1] пиримидин-4- ил)пиперазин-1-ил]пиразин-2-карбонитрил
111	4-[4-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил]-3этил-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин
112	этил 4-[4-(3-этил-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-4- ил)пиперазин-1-ил]-2-(трифторметил)пиримидин-5карбоксилат
113	4-{4- [З-хлор-5-(метилокси)фенил]пиперазин-1-ил}-3- этил- 1И-пиразол о [ 3, 4 - ] пиримидин
114	4-[4-(3-бром-2-хлор-5-фторфенил)пиперазин-1-ил]-3этил-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин
115	2-[4-(3-этил-1Я-пиразоло[3,4-4]пиримидин-4- ил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид
116	3-этил-4-{4-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин- 1-ил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин
117	З-бром-4-{4- [4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин- 1-ил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин
118	З-бром-4-{4-[4-(трифторметил)пиримидин-2- ил]пиперазин-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин

- 56 020022

119	2 - ({3-[4- (3-бром-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4- ил)пиперазин-1-ил]пиразин-2-ил(окси)-Ν, Ν- диметилэтанамин
120	4-[4-(3-бром-1Н-пиразоло[3, 4-й]пиримидин-4- ил)пиперазин-1-ил]-2-метилхинолин
121	З-бром-4-[4-(2-нитрофенил)пиперазин-1-ил]-ΙΗпиразоло [3,4-й]пиримидин
122	2- [4-(3-бром-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4- ил)пиперазин-1-ил]бензонитрил
123	4-[4-(3-бром-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4- ил)пиперазин-1-ил]бензонитрил
124	З-бром-4-{4-[4-(трифторметил)фенил]пиперазин-1-ил]1Н-пира золо[3,4 -й]пиримидин
125	З-бром-4-(4 -{4-[(фенилметил)окси]фенил}пиперазин-1ил)-1Я-пиразоло[3,4-й]пиримидин
126	4-{4-[5-хлор-2-метил-3-(метилокси)фенил]пиперазин-1- ил)-3-этил-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин
127	2-[4-(3-бром-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4 - ил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-карбонитрил
128	З-бром-4- [4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-ΙΗпиразоло [ 3,4-й]пиримидин
129	3-[4-(3-бром-1Н-пиразоло[3, 4-й]пиримидин-4- ил)пиперазин-1-ил]-2-хлор-5-фтор-Н-(2-пирролидин-1илэтил)анилин
130	2-хлор-3- [4-(3-этил-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4- ил)пиперазин-1-ил]-5-φτορ-Ν-(2-пирролидин-1илэтил)анилин
131	З-бром-4-[4-(2,5-дифторфенил)пиперазин-1-ил]-ΙΗпиразоло [3,4-й]пиримидин
132	4-[4-(2,5-дифторфенил)пиперазин-1-ил]- 3-этил-ΙΗпиразоло [3,4-6]пиримидин
133	З-бром-4-{4-[3-(метилокси)пиразин-2-ил]пиперазин-1- ил)-1Н- пиразоло[3,4 -й]пиримидин

- 57 020022

134	З-бром-4-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1~ил]-ΙΗпиразоло [3,4-ά]пиримидин
135	З-бром-4-{4-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин- 1-ил}-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин
136	З-бром-4-{4- [З-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2ил]пиперазин-1-ил}-1Н-пиразоло[3, 4-ά]пиримидин
137	4-(4 -{5 -хлор-2-метил-3 -[(2-пирролидин-1- илэтил)окси]фенил]пиперазин-1-ил)-3-(1-метилэтил)- 1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин
138	5-хлор-2-метил-3-{4-[3-(1-метилэтил)-ΙΗ- пиразоло [3,4-б]пиримидин-4-ил]пиперазин-1-ил]-Ν- (2пирролидин-1-илэтил)анилин
139	2-({3-[4-(3-бром-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-4- ил)пиперазин-1-ил]фенил]окси)-Ν-этилацетамид
14 0	2- [4-(3-бром-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4- ил)пиперазин-1-ил]-Ν,Н-диэтилпиримидин-4-амин
141	З-бром-4-[4-(3-{[(3- метилфенил)метил]окси}фенил)пиперазин-1-ил]-ΙΗпиразоло [ 3,4-ά]пиримидин
142	З-бром-4-(4-{з-[(2-пиперидин-1- илэтил)окси]фенил}пиперазин-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4ά]пиримидин
143	З-бром-4- [4-(4-фуран-2-илпиримидин-2-ил)пиперазин-1- ил]-ΙΗ-пиразоло[3,4-ά]пиримидин
144	6-{2-[4-(3-бром-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-4- ил)пиперазин-1-ил]пиримидин-4-ил)-2Н-1,4бензоксазин-3(4Н) -он
145	З-этил-4-{4-[2-метил-З-(метилокси)фенил]пиперазин-1ил] -1Н-пиразоло [3,4-с1] пиримидин
146	Ν' -{5-хлор-З-[4-(3-этил-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин- 4- ил) пиперазин -1-ил] -2-метилфенил} - АГ-метил-Ν- (1- метилэтил)этан-1,2-диамин

- 58 020022

147	Ν' - {5-хлор-З- [4- (3-этил-Ш-пиразоло[3, 4-6] пиримидин- 4-ил)пиперазин-1-ил]-2-метилфенил(-Ν-θτιμ-Νметилэтан-1,2-диамин
148	Ν’ -{3 - [4-(3-бром-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-4ил)пиперазин-1-ил]-5-хлор-2-метилфенил]-Ν, Νдиметилэтан-1,2-диамин
149	3- ({б- [4- (3-бром-1Н-пиразоло[3, 4-6]пиримидин-4- ил)пиперазин-1-ил]-2-хлор-5-метилпиримидин-4- ил)окси)-Ν, М-диэтилпропан-1-амин
150	З-бром-4-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-ΙΗпиразоло [3,4-6]пиримидин
151	З-бром-4-{4-[2-(трифторметил)фенил]пиперазин-1-ил}- 1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин
152	З-бром-4-(4-фенилпиперазин-1-ил)-ΙΗ-пиразоло[3,4- 6]пиримидин
153	З-бром-4-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-ΙΗпиразоло [3,4-6]пиримидин
154	З-бром-4-[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-1Нпиразоло[3,4-й]пиримидин
155	З-бром-4-{4-[3-(трифторметил)фенил]пиперазин-1-ил]- 1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин
156	4-[4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-ΙΗпиразоло [3,4-6]пиримидин-6-амин
157	З-бром-4-[4-(4-бромфенил)пиперазин-1-ил]-ΙΗпиразоло [ 3,4-6]пиримидин
158	З-бром-4-[З-метил-4-(3-метилфенил)пиперазин-1-ил)- 1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин
159	4-[4-(3-бром-5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-ΙΗпиразоло [ 3,4-6]пиримидин-6-амин
160	4-(4-{5-хлор-2-метил-3-[(2-пирролидин-1- илэтил)окси]фенил)пиперазин-1-ил)-3-циклопропил-1Нпира золо[3,4 — 6 ]пиримидин

- 59 020022

161	5-хлор-3-[4-(3-циклопропил-1Н-пиразоло[3,4ά]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2-метил-Н- (2пирролидин-1-илэтил)анилин
162	5-хлор-2-метил-3-{4-[3-(2-метилпропил)-ΙΗпиразоло [3,4-<3] пиримидин-4-ил] пиперазин-1-ил} -Ν- (2пирролидин-1-илэтил)анилин
163	4-(4-{5-хлОр-2-метил-З-[(2-пирролидин-1- илэтил)окси]фенил(пиперазин-1-ил)-3-(2-метилпропил)- 1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин
164	З-бром-4-[(33)-4-(5-хлор-2-метилфенил)-3метилпиперазин-1-ил]-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин
165	5-бром-3-[4-(З-Этил-1Н-пиразоле[3,4-ά]пиримидин-4- ил)пиперазин-1-ил]-2-метиланилин
166	2-({3-[4-(3-бром-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-4- ил)пиперазин-1-ил]фенил)окси)- А?-циклопропилацетамид
167	З-бром-4-(4-{3-[(2-пиперидин-1-илэтил)окси]пиразин- 2-ил}пиперазин-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин
168	4-[4-(3-этил-1Н-пираэоло[3,4-ά]пиримидин-4- ил)пиперазин-1-ил]-6,7-бис(метилокси)хиназолин
169	2-({3-хлор-5- [4-{3-этил-1Я-пиразоло[З_г 4-ά]пиримидин- 4-ил)пиперазин-1-ил]фенил)окси)-Ν, Ν- диэтилэтанамин
170	4-{4- [2-хлор-5-(трифторметил)фенил]пиперазин-1-ил}- 3-этил-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин
171	3- [4-(3-этил-1Н-пиразоло[3, 4-6]пиримидин-4- ил)пиперазин-1-ил]-2-метил-5-[(2-метилпропил)окси]- Ν-(2-пирролидин-1-илэтил)анилин
172	3-{{4-[4-(3-бром-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4- ил)пиперазин-1-ил]-б-хлор-5-метилпиримидин-2ил}окси)-Ν, Ν-диэтилпропан-1-амин
173	3- [4- (3-этил-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-4- ил)пиперазин-1-ил]-2-метил-5-[(фенилметил)окси]-Ν- (2-пирролидин-1-илэтил)анилин

- 60 020022

174	З-бром-4-[(ЗК)-4-(5-хлор-2-метилфенил)-3метилпиперазин-1-ил]-1Я-пиразоло[3,4-6]пиримидин
175	3-[(23)-4-(3-бром-1Н-пиразоло[3, 4-6]пиримидин-4-ил)- 2-метилпиперазин-1-ил]-4-метил-77-фенилбензамид
176	3-[(23)-4-(3-бром-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-ил)- 2-метилпиперазин -1-ил] -4-метил-)7- (фенилметил)бензамид
177	метил 3- [4-(3-бром-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4- ил)пиперазин-1-ил]-4-метилбензоат
178	3-[4-(3-бром-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4- ил)пиперазин-1-ил]-4-метилбензойная кислота
179	(2Е)-3-(4-{4-[5-хлор-2-метил-3-(3-пирролидин-1илпропил)фенил]пиперазин-1-ил)-1Н-пиразоло(3,46]пиримидин-3-ил)проп-2-еноевая кислота
180	3-(4-{4-[5-хлор-2-метил-3-(З-пирролидин-1илпропил)фенил]пиперазин-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4- 6]пиримидин-3-ил)проп-2-ин-1-ол
181	4-(3-бром-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-ил)-1-(5хлор-2-метилфенил)пиперазин-2-он
182	3-[4-(3-бром-1Н-пиразоло[3, 4-6]пиримидин-4 - ил)пиперазин-1-ил]-2-метил-5-[(2-метилпропил)окси]- Ν- (2-пирролидин-1-илэтил)анилин
183	Ν’ -{3-[4-(3-бром-1Я-пиразоло[3, 4-6]пиримидин-4ил)пиперазин-1-ил]-2-метил-5-[(2- метилпропил)окси]фенил]-Ν,Ν-диэтилэтан-1,2-диамин
184	метил З-бром-5-[4-(3-бром-1Н-пиразоло[3,4- ά] пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-4-метилбензоат
185	3-[4-(3-бром-1Я-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-4- ил) пиперазин-1-ил] -4-метил-А7-фенилбензамид
186	3 -[4-(3-бром-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4- ил)пиперазин-1-ил]-Ν,4-диметилбензамид
187	2-({3-[4-(3-бром-1Н-пиразоло[3, 4-6]пиримидин-4- ил)пиперазин-1-ил]фенил]окси)-Ν,М-диэтилэтанамин

- 61 020022

188	метил 3-[4-(3-бром-1Н-пиразоло[3, 4-ό]пиримидин-4- ил)пиперазин-1-ил]-4-метил-5-[(2-пирролидин-1илэтил)амино]бензоат
189	З-бром-5-[4-(3-бром-1Н-пиразоло[3, 4-ά]пиримидин-4ил)пиперазин-1-ил]-4-метил-М-фенилбензамид
190	З-бром-5-[4 -(3-этил-1Я-пираЗОлО[3, 4-ά]пиримидин-4 - ил)пиперазин-1-ил]-4-метил-Ν-фенилбензамид
191	Ν’ -{3 -[4 -(3-бром-1Я-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-4 ил)пиперазин-1-ил]-5-хлор-2-метилфенил}-Ν-метил-ЛГ(1-метилэтил)этан-1,2-диамин
192	3 -[4 -(3-бром-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-4- ил)пиперазин-1-ил]-4-метил-77-фенил-5-[(2-пирролидин- 1-илэтил)амино]бензамид
193	Ν' -{3-[4-(3-бром-1Я-пиразоле[3,4-ά]пиримидин-4 - ил)пиперазин-1-ил]-2-метил-5-[(2метилпропил)окси]фенил}-Ν,М-диметилэтан-1,2-диамин
194	3-[4-(3-бром-1Я-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-4- ил)пиперазин-1-ил]-Ν, Ν, 4-триметилбенэамид
195	3-[4-(3-хлор-1Я-пиразоло[3,4-ά] пиримидин-4- ил)пиперазин-1-ил]-4-метил-27- (2-метилпропил)бензамид
196	3 - [4 -(3-бром-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-4- ил)пиперазин-1-ил]~Ν,Ν,4-триметил-5-[(2-пирролидин- 1-илэтил)амино]бензамид
197	3-[4-(3-бром-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-4-ил)-2оксопиперазин-1-ил]-4-метил-Л/-фенилбензамид
198	3- [ (2К)-4-(3-бром-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-4-ил)- 2-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил]-4-метил-Мфенилбензамид
199	3-[4-(3-бром-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-4ил)пиперазин-1-ил]-2-метил-5-(пирролидин-1илкарбонил)-Ν- (2-пирролидин-1-илэтил)анилин

- 62 020022

200	3 -[4 - (3 -бром-1Я-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4 - ил)пиперазин-1-ил]-Ν, 4-диметил-5-[(2-пирролидин-1илэтил)амино]бензамид
201	3-[4-(3-бром-1Я-пиразоло[3,4-й] пиримидин-4- ил)пиперазин-1-ил]-Ν- (4-хлорфенил)-4-метил-5-[(2- пирролидин-1-илэтил)амино]бензамид
202	3-[4-(3-бром-1Я-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4 - ил)пиперазин-1-ил]-Ν- (2-хлорфенил)-4-метил-5- [ (2пирролидин-1-илэтил)амино]бензамид
203	3-[4-(3-бром-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4- ил)пиперазин-1-ил]-5-[(циклопропилметил)окси]-2метил-Я- (2-пирролидин-1-илэтил)анилин
204	3 -[4 -(3-бром-1 Я-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4 - ил)пиперазин-1-ил]-2-метил-5-[(3-метилбутил)окси]-Ν- (2-пирролидин-1-илэтил)анилин
205	3-[4-(3-бром-1Я-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4- ил)пипера зин-1-ил]-5-[(2-этилбутил)окси]-2-метил- Я(2-пирролидин-1-илэтил)анилин
206	3 -[4 -{3-бром-1Я- лиразоло[3,4-й]пиримидин-4 - ил)пиперазин-1-ил]-5-(бутилокси)-2-метил-Я- (2пирролидин-1-илэтил)анилин
207	3 -[4 -(3-бром-1Я-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4 - ил)пиперазин-1-ил]-4-метил-Я-(1-метилэтил)-5-[(2пирролидин-1-илэтил)амино]бензамид
208	3-[4-(3-бром-1Я-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4- ил)пиперазин-1-ил]-Я, 4-диметил-Я-(1-метилэтил)-Ξ- Ι (2-пирролидин-1-илэтил)амино]бензамид
209	3-[4-(3-бром-1Я-пиразоло[3, 4-й]пиримидин-4- ил)пиперазин-1-ил]-5-[(циклобутилметил)окси]-2метил-Я- (2-пирролидин-1-илэтил)анилин
210	3-[4-(3-бром-1Я-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4 ил)пиперазин-1-ил]-5-(этилокси)-2-метил-Я- (2пирролидин-1-илэтил)анилин

- 63 020022

211	3 -[4-(3-бром-1Н-пиразоло[3, 4 -ά]пиримидин-4 - ил)пиперазин-1-ил]-Ν- [2-(диметиламино)этил]-4- метилбензамид
212	3-[4-(3-бром-1Н-пиразоло[3, 4-ά]пиримидин-4- ил)пиперазин-1-ил]-Ν- (1,1-диметилэтил)-4-метил-5- [(2-пирролидин-1-илэтил)амино]бензамид
213	3-[4-(3-бром-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-4- ил)пиперазин-1-ил]-4-метил-Н-пиридин-З-ил-5-[(2пирролидин-1-илэтил)амино]бензамид
214	3-[4-(3-бром-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-4- ил)пиперазин-1-ил]-5-[(2-фтор-2-метилпропил)окси]-2метил-Ν- (2-пирролидин-1-илэтил)анилин
215	3-[4-(3-бром-1Н-пиразоло[3, 4-ά]пиримидин-4- ил)пиперазин-1-ил]-5-[(циклогексилметил)окси]-2ме тил- Ν- (2 -пирролидин-1-илэ тил)анилин
216	3-[4-(3-бром-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-4- ил)пиперазин-1-ил]-5-[(циклопентилметил)окси]-2метил-Н- (2-пирролидин-1-илэтил)анилин
217	3-[4-(3-бром-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-4- ил)пиперазин-1-ил]-М-этил-4-метил-5-[(2-пирролидин- 1-илэтил)амино]бензамид
218	3-[4-(3-бром-1/ί-пиразол о[3, 4 -ά]пиримидин-4- ил)пиперазин-1-ил]-2-метил-5-[(1-метилэтил)окси]-Ν- (2-пирролидин-1-илэтил)анилин
219	3-[4-(3-бром-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-4- ил)пиперазин-1-ил]-5-[(2,2-диметилпропил)окси]-2метил-Н- (2-пирролидин-1-илэтил)анилин
220	3- [4- (3-бром-1Н-пиразоло [3,4-с1] пиримидин-4- ил)пиперазин-1-ил]-2-метил-К- (2-пирролидин-1илэтил)-5-[(тетрагидрофуран-2-илметил)окси]анилин

- 64 020022

221	3-[4-(3-бром-1Я-пиразоло[3,4-0]пиримидинами) пиперазин-1-ил]-2-метил-5-{[2- (метилокси)этил]окси]-Ν- (2-пирролидин-1илэтил)анилин
222	3-[4-(3-броы-1Я-пиразоло[3, 4-6]пиримидин-4 - ил)пиперазин-1-ил]-2-метил-5-(пропилокси)-Ν- (2пирролидин-1-илэтил)анилин
223	3-[4-(3-бром-1Я-пиразоло[3,4-0]пиримидин-4- ил)пиперазин-1-ил]-5-{[2-(диметиламино)этил]амино)- 4 -метил-й-фенилбензамид
224	Ν' -{з-[4 -(3-бром-1Я-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4- ил)пиперазин-1-ил]-5-[(2-фтор-2-метилпропил)окси]-2метилфенил)-Ν, И-диметилэтан-1,2-диамин
225	3- [4-(3-бром-1Я-пиразоле[3, 4-0]пиримидин-4- ил)пиперазин-1-ил]-5-{[2-(диметиламино)этил]амино)- 4- метил-й- (1-метилэтил)бензамид
226	1-{З- [4 -(3-бром-1Я-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4 - ил)пиперазин-1-ил]-4-метил-5-[(2-пирролидин-1- илэтил)амино]фенил}пентан-1-он
227	Ν' -(3 -[4-(3-бром-1Н-пиразоло[3,4-0]пиримидин-4ил)пиперазин-1-ил]-5-{[2,3-дифтор-2 (фторметил)пропил]окси}-2-метилфенил)-Ν, Νдиметилэтан-1,2-диамин
228	3 -[4 -(3-бром-1Я-пиразоло[3,4-0]пиримидин-4- ил)пиперазин-1-ил]-5-{ [2,3-дифтор-2 - (фторметил)пропил]окси}-2-метил-77-(2-пирролидин-1илэтил)анилин
229	5-[4-(3-бром-1Я-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4ил)пиперазин-1-ил]-4-метил-Ν- (2-пирролидин-1илэтил)бифенил-3-амин
230	1-(3 -{5 -[4-(3-бром-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4- ил)пиперазин-1-ил]-4-метилбифенил-3 - ил}пропил)пиридинтиш

- 65 020022

231	3-[4-(3-бром-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4ил)пиперазин-1-ил]-2-метил-Н-(2-пирролидин-1илэтил)-5-(1,З-тиазол-2-ил)анилин
232	3-[4-(3-бром-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4 - ил)пиперазин-1-ил]-4-метил-5-[(2-пирролидин-1илэтил)амино]бензойная кислота
233	3-[4-(3-бром-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4- ил)пиперазин-1-ил]-2-метил-5-(фенилэтинил)-Ν-(2- пирролидин-1-илэтил)анилин
234	{3-[4-(3-бром-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4ил)пиперазин-1-ил]-4-метил-5-[(2-пирролидин-1илэтил)амино]фенил}(фенил)метанон
235	3- [4- (3 -бром-Ш-пиразоло [3,4-6] пиримидин-4 - ил)пиперазин-1-ил]-5-этинил-2-метил-Н- (2-пирролидин- 1-илэтил)анилин
236	3- [4- (3-бром-1Н-пираэоло[3,4-6]пиримидин-4- ил)пиперазин-1-ил]-5 -(3,3-диметилЬиЪ-1-уп-1-ил)-2метил-Δί- (2 -пирролидин-1 -илэтил) анилин
237	З-бром-4-{4-[5 -{[2,3-дифтор-2 - (фторметил)пропил]окси]-2-метил-З-(3-пирролидин-1илпропил)фенил]пиперазин-1-ил]-1Н-пиразоло[3,4- 6]пиримидин
238	З-бром-4-{4-[2-метил-5-[(2-метилпропил)окси]-3-(3пирролидин-1-илпропил)фенил]пиперазин-1-ил]-ΙΗпиразоло [3,4-6]пиримидин
239	3-[4-(3-бром-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4 - ил)пиперазин-1-ил]-2-метил-5-(З-фенил-1,2,4оксадиазол-5-ил)-Ν-(2-пирролидин-1-илэтил)анилин
240	3-[4-(3-бром-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4 - ил)пиперазин-1-ил]-2-метил-5 -(3-метил-1,2,4оксадиазол-5-ил)-Ν~ (2-пирролидин-1-илэтил)анилин

- 66 020022

241	1-{3- [4- (3-бром-1Я-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-4ил)пиперазин-1-ил]-4-метил-5-[(2-пирролидин-1илэтил)амино]фенил)пропан-1-он
242	3-[4-(3-бром-1Я-пиразоло[3,4-0]пиримилин-4- ил)пиперазин-1-ил]-5-(3,3-диметилбутил)-2-метил-М(2-пирролидин-1-илэтил)анилин
243	3-[4-(3-бром-1Я-пиразоло[3, 4-ά]пиримидин-4- ил)пиперазин-1-ил]-5-этил-2-метил-Н- (2-пирролидин-1илэтил)анилин
244	3-[4-(3-бром-1Я-пиразоло[3,4-0]пиримидин-4ил)пиперазин-1-ил]-2-метил-77-(2-пирролидин-1илэтил)-5- [2-(триметилсилил)этил]анилин
245	3- [4- (3-бром-177-пиразоло [3, 4-ά] пиримидин-4- ил)пиперазин-1-ил]-2-метил-5-(2-фенилэтил)-Ν- (2пирролидин-1-илэтил)анилин
246	1-{3 - [4- (3-бром-1Я-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-4- ил)пиперазин-1-ил]-4-метил-5-[(2-пирролидин-1илэтил)амино]фенил)бутан-1-он
247	3- [4-(3-бром-1Я-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-4- ил)пиперазии-1-ил]-Ν, 4-диметил-Ν- (метилокси)-5-[(2пирролидин-1-илэтил)амино]бензамид
248	З-бром-4- [4-(З-бром-5-{ [2,З-дифтор-2- (фторметил)пропил]окси]-2-метилфенил)пиперазин-1- ил]-1Я-пиразоло[3,4-ά]пиримидин
249	4- [4- (3-бром-5-{[2,З-дифтор-2- (фторметил)пропил]окси)-2-метилфенил)пиперазин-1- ил]-3-этил-1Я-пиразоло[3,4-б]пиримидин
250	1-{3 - [4- (3-бром-1Я-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-4- ил)пиперазин-1-ил]-4-метил-5-[(2-пирролидин-1илэтил)амино]фенил)этанон
251	3- [4- (3-бром-1Н-пиразоло [3,4-с1] пиримидин-4- ил)пиперазин-1-ил]-5-[(лифторметил)окси]-2-метил-Я- (2-пирролидин-1-илэтил)анилин

- 67 020022

252	3-[4-(3-бром-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-4 - ил)пиперазин-1-ил]-5-{[(дифторметил)окси]метил]-2метил-Ν- (2-пирролидин-1-илэтил)анилин
253	3-[4-(3-бром-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-4 - ил)пиперазин-1-ил]-2-метил-5-(метилокси)-Ν- (2пирролидин-1-илэтил)анилин
254	5-{ [2,3-дифтор-2-(фторметил)пропил]окси]-3-[4-(3этил-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-4-ил)пиперазин-1ил]-2-метил-И- (2-пирролидин-1-илэтил)анилин
255	2-[4-(3-бром-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-4ил)пиперазин-1-ил]-3,5,6-трифтор-Ν-(3 метилбутил)пиридин-4-амин
256	3 -[4 -(3-бром-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-4 - ил)пиперазин-1-ил]-Ν- [(циклопропилметил)окси]-4метил-5- [ (2-пирролидин-1-илэтил)амино]бензамид
257	3- [4- (3-бром-1Н-пиразоло [3, 4 -ά] пиримидин-4- ил)пиперазин-1-ил]-2-метил-5-(5-метил-1,2,4оксадиазол-3-ил)-Ν- (2-пирролидин-1-илэтил)анилин
253	3-[4-(3-бром-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-4- ил)пиперазин-1-ил]-5-(этилсульфонил)-2-метил-Н-(2пирролидин-1-илэтил)анилин
259	3-[4-(3-бром-1И-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-4- ил)пиперазин-1-ил]-2-метил-5-(метилсульфонил)-Ν-(2- пирролидин-1-илэтил)анилин
260	1-{3 -[4 -(3-этил-1Н- пиразоло[3,4-ά]пиримидин-4 ил)пиперазин-1-ил]-4-метил-5-[(2-пирролидин-1илэтил)амино]фенил}пентан-1-он
261	З-бром-4-[4-(5-{[2,3-дифтор-2- (фторметил)пропил]окси}-2-метилфенил)пиперазин-1- ил]-1Я-пиразоло[3,4-ά]пиримидин
262	6-[4-(3-бром-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-4- ил)пиперазин-1-ил]-3,5-дифтор - ?7~4 ~ -(3-метилбутил)- Ν-2-- (2-пирролидин-1-илэтил)пиридин-2,4-диамин

- 68 020022

263	3-бром-5 -[4-(3-бром-1Н-пиразоло[3, 4-ά]пиримидин-4 ил)пиперазин-1-ил]-Ν- {2-пирролидин-1-илэтил)анилин
264	З-бром-4- [4-(3¹,4',6-трифтор-4-метилбифенил-3 ил)пиперазин-1-ил]-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин
265	3-[4-(3-бром-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-4 - ил)пиперазин-1-ил]-5-хлор-№- (2-пирролидин-1- илэтил)анилин
266	{з-[4 -(3-бром-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-4 ил)пиперазин-1-ил]-4-метил-5-[(2-пирролидин-1илэтил)амино]фенил}метанол
267	З-бром-4-(4-{4-метил-2’-[(2-пирролидин-1илэтил)окси]бифенил-3-ил)пиперазин-1-ил)-ΙΗпиразоло [3,4-ά]пиримидин
268	3-[4-(3-бром-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-4ил)пиперазин-1-ил]-5-{[(2,2дифторциклопропил) метил] окси} -2-метил-17- (2пирролидин-1-илэтил)анилин
269	5-бром-З-[4-(3-бром-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-4- ил)пиперазин-1-ил]-2-метил-И-(2-пирролидин-1илэтил)анилин
270	3-[4-(3-бром-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-4- ил)пиперазин-1-ил]-5-[(этилокси)метил]-2-метил-ΛΛ- (2пирролидин-1-илэтил)анилин
271	3 -[4 - [4 -(3-бром-1Н-пиразолО[3, 4-ά]пиримидин-4ил)пиперазин-1-ил]-1-метил-6-(трифторметил)-1Нбензимидазол-2-ил]пропан-1-ол
272	X—{3 —[4-(3-бром-1И-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-4ил)пиперазин-1-ил]-4-метил-5-[(2-пирролидин-1илэтил)амино]фенил]-4,4,4-трифторбутан-1-он
273	{3 -[4-(3-бром-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-4ил)пиперазин-1-ил]-4-метил-5-[(2-пирролидин-1илэтил)амино]фенил}(циклопропил)метанон

- 69 020022

274	3 - ({3 ¹ - [4 -(3-бром-1Н-пиразоло[3, 4-ά]пиримидин-4ил)пиперазин-1-ил]-4¹-метилбифенил-2-ил}окси)-Ν, Νдиметилпропан-1-амин
275	3-[4-(3-бром-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-4- ил)пиперазин-1-ил]-5-(1,1-дифторбутил)-2-метил-М- (2пирролидин-1-илэ тил)анилин
276	З-бром-4-(4-{4-метил-2'-[(3-морфолин-4илпропил)окси]бифенил-3-ил}пиперазин-1-ил)-ΙΗпиразоло [3,4-4]пиримидин
277	З-бром-4-(4-{4-метил-2'-[(2-морфолин-4илэтил)окси]бифенил-3-ил)пиперазин-1-ил)-ΙΗпиразоло [3,4-4]пиримидин
278	3 -[4 -{3-бром-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-4- ил)пиперазин-1-ил]-2-метил-Н-(2-пирролидин-1илэтил)-5-{[(2,2,2-трифторэтил)окси]метил]анилин
279	1-[2-{{3’-[4-(3-бром-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-4- ил)пиперазин-1-ил]-4'-метилбифенил-2- ил)окси)этил]пирролидин-2,5-ЛИОН
280	З-бром-4-(4-{з¹-фтор-4-метил-2'-[(2-пирролидин-1илэтил)окси]бифенил-3-ил}пиперазин-1-ил)-ΙΗпиразоло [3,4-4]пиримидин
281	1-{з-[4-(3-бром-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-4- ил)пиперазин-1-ил]-5-[(2-пирролидин-1- илэтил)амино]фенил]бутан-1-он
282	3-[4-(3-бром-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-4ил)пиперазин-1-ил]-2-метил-Н-(2-пирролидин-1илэтил)-5-[(3,3,3-трифторпропил)окси]анилин
283	3 -[4 -(3-бром-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-4 ил)пиперазин-1-ил]-2-метил-И-(2-пирролидин-1илэтил)-5- [(2,2,2-трифторэтил)окси]анилин
284	1-{3-[4-(3-бром-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-4- ил)пиперазин-1-ил]-4-метил-5-[{2-пирролидин-1илэтил)амино]фенил]бутан-1-ол

- 70 020022

285	З-бром-4-(4-{4-хлор-2’-[(2-пирролидин-1илэтил)окси]бифенил-3-ил)пиперазин-1-ил)-ΙΗпиразоло [3, 4-6]пиримидин
286	3 - [4-(4-{5-{ [2,3-дифтор-2-(фторметил)пропил]окси}-2метил-3- [ (2-пирролидин-1- илэтил)амино]фенил)пиперазин-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4- 6]пиримидин-3-ил]проп-2-ин-1-ол
287	З-бром-4-(4-{4-хлор-4¹-фтор-2'-[(2-пирролидин-1илэтил)окси]бифенил-3-ил]пиперазин-1-ил)-1Нпиразоло[3,4-6]пиримидин
288	З-бром-4-(4 -{4-метил-3'-[(2-пирролидин-1илэтил)окси]бифенил-3-ил)пиперазин-1-ил)-ΙΗпиразоло [3,4-6]пиримидин
289	(2Е)-3-[4-(4-{5-{[2,З-ДИфтор-2- (фторметил)пропил]окси}-2-метил-З-[(2-пирролидин-1- илэтил}амино]фенил}пиперазин-1-ил}-1Н-пиразоло[3,4- 6]пиримидин-3-ил]проп-2-еновая кислота
290	3 -[4 -(3-бром-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4ил)пиперазин-1-ил]-2-метил-М-(2-пирролидин-1илэтил)-5-[4,4,4-трифтор-1,1- бис(метилокси)бутил]анилин
2 91	6-(4-фенилпиперазин-1-ил)-9Н-пурин
292	6- [4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-9Н-пурин
293	4-(4-фенилпиперазин-1-ил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин
294	4-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-7Н-пирроло[2,3- 6]пиримидин
295	4 -(4-фенилпиперазин-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4- 6]пиримидин
296	4- [4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-1Н-пиразоло[3,4- 6]пиримидин
297	6- [4-(2-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-9Н-пурин
298	6-[4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил]-9Я-пурин

- 71 020022

299	4-[4-(2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-7Н-пирроло[2,3- 6]пиримидин
300	4-{4-[2-(метилокси)фенил]пиперазин-1-ил}-7Нпирроло[2,3-ά]пиримидин
301	4-{4-[3-(метилокси}фенил]пиперазин -1-ил}-ΊΗпирроло[2,3-6]пиримидин
302	4-{4-[4-(метилокси)фенил]пиперазин-1-ил}-7Нпирроло{2,3-6]пиримидин
303	4-{4- [3-(трифторметил)фенил]пиперазин-1-ил} -7Нпирроло [2,3-6]пиримидин
304	6-{4-[4-(метилокси)фенил]пиперазин-1-ил]-9Н-пурин
305	6-{4-[2-(метилокси)фенил]пиперазин-1-ил}-9Н-пурин
306	6-[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-9Н-пурин
307	6-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-9Н-пурин
303	4-[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-7Н-пирроло[2,3- 6]пиримидин
309	4- [4-(2-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-7Н-пирроло[2,3- 6]пиримидин
310	4- [4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-7Н-пирроло[2,3- 6]пиримидин
311	4-[4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил]-7Н-пирроло[2,3- 6]пиримидин
312	6-{4- [3-(трифторметил)фенил]пиперазин-1-ил}-9Я-пурин
313	6-[4-(2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-9Н-пурин
314	4-{4-[3-(трифторметил)фенил]пиперазин-1-ил)-1Нпиразоло[3,4-6]пиримидин
315	4- [4-(2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-1Н-пиразоло[3,4- 6]пиримидин
316	4- [4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-метил-1Нпиразоло[3,4-6]пиримидин
317	З-метил-4-[4-(2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-ΙΗпиразоло [3,4-6]пиримидин

- 72 020022

318	4- [4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-ΙΗпиразоло [ 3, 4 - ά ] пиримидин
319	4-[4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-3-метил- 1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин
320	4- [4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-З-метил-6фенил-1Н-пиразоло[3, 4-й]пиримидин
321	4-[4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-3-этил-1Нпиразоло[3,4-й]пиримидин
322	4- [4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-6-метил- 1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин
323	4-[4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-6-этил-1Нпиразоло[3,4-й]пиримидин
324	4-[4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-6-(1- метилэтил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин
325	4-[4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-3-фенил- 1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин
326	4-[4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-3-({[2- (метилокси)этил]окси]метил)-1Н-пиразоло[3,4- й]пиримидин
327	З-бром-4-[4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-ΙΗпиразоло [3,4-й]пиримидин
328	4- [4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-Зпропил- 1Н-пиразоло[3, 4-й]пиримидин
329	4-{4-[4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-ΙΗпиразоло [3,4-ά]пиримидин-3-ил]фенол
330	4-[4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-Н-фенил- 1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-3-амин
331	4- [4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-этил-1Нпиразоло[3,4 -й]пиримидин
332	4-{4- [5-хлор-2-(метилокси)фенил]пиперазин-1-ил}-3этил-1Н-пираэоло(3,4-й]пиримидин
333	3-{4- [4- (5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-ΙΗпиразоло [3,4-й]пиримидин-3-ил]фенол

- 73 020022

334	4-[4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-3-{3- [(фенилметил)окси]фенил)-ΙΗ-пиразоло[ 3,4-0]пиримидин
335	3 -(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-[4 -(5-хлор-2метилфенил)пиперазин-1-ил]-1Н-пиразоло[3,40]пиримидин
336	4-[4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-3-(2тиенил) -1Н-пиразоло [3, 4-0 ] пиримидин
337	3-(4- [4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-ΙΗпиразоло [3,4-0]пиримидин-3-ил}анилин
338	3-{4-[4- (5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-ΙΗпиразоло [3,4-0]пиримидин-3-ил}бензойная кислота
339	4-[4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-3 - (4метилфенил)-1Н-пиразоло[3,4-0]пиримидин
340	Ν- (4-{4-[4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-ΙΗпиразоло [3,4-0]пиримидин-3-ил}фенил)ацетамид
341	4-[4-(3-хлорфенил)-1,4-диазепан-1-ил]-3-этил-1Нпиразоло[3,4-0]пиримидин
342	4-[5-(3-хлорфенил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2- ил]-3-этил-1Н-пиразоло[3,4-0]пиримидин
343	4-(4-{3-хлор-4-[(2-морфолин-4- илэтил)окси]фенил}пиперазин-1-ил)-3-этил-1Н- пиразоло[3,4-0]пиримидин
344	метил 1- (3-хлорфенил)-4-(3-этил-1 Я-пиразоло[3,4ά]пиримидин-4-ил)пиперазин-2-карбоксилат
345	4-[4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-3- (3метилбут-2-ен-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4-0]пиримидин
346	4-[4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-3- (трифторметил)-1Н-пиразоло[3,4-0]пиримидин
347	метил 4 - (3-хлорфенил) -1- (3 - этил-1/ί-пира зол о [ 3, 4ά] пиримидин-4-ил)пиперазин-2-карбоксилат
348	4-(4-{3-хлор-4 - [ (2-пиперидин-1- илэтил)окси]фенил)пиперазин-1-ил)-3-этил-ΙΗпиразоло [3,4-0]пиримидин

- 74 020022

349	4-[4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-3-(1- метилэтил)-1Я-пиразоло[3,4-ά]пиримидин
350	1-(3-хлорфенил)-4-(3-этил-1Я-пиразоло[3,4- с!] пиримидин-4-ил) пиперазин-2-карбоновая кислота
351	1-(3-хлорфенил)-4-(3-этил-1 Я-пиразоло[3,4- С]пиримидин-4-ил)- Ν-метилпиперазин- 2 -карбоксамид
352	4-[4 -(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-3 - (фенилметил)-1Я-пиразоло[3,4-ά]пиримидин
353	4- [4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-3-(2метилпропил) -1Н-пиразоло [3, 4-<1] пиримидин
354	4- [4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-3-[4- (метилокси)фенил]-1Я-пиразоло[3, 4-ά]пиримидин
355	4-[4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-3-(4фторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин
356	4-[4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-3-[4- (фенилокси)фенил]-1Я-пиразоло[3, 4-ά]пиримидин
357	4-[4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-3-{4- [(пиперидин-4-илметил)окси]фенил}-1Н-пиразоло[3,4ά]пиримидин
358	1-(3-хлорфенил)-Ν- [2-(диметиламино)этил]-4-(3-этил- 1Я-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-4-ил)пиперазин-2карбоксамид
359	4 -[4 -(5-хлор-2-метил-3-морфолин-4-илфенил)пиперазин- 1-ил]-3-этил-1Я-пиразоло[3,4-ά]пиримидин
360	4-(3-хлорфенил)-1-(3-этил-1Я-пиразоло[3,4- ά]пиримидин-4-ил)-Я-метилпиперазин-2-карбоксамид
361	4-[4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-3-[2- (метилокси)фенил]-1Я-пиразоло[3,4-ά]пиримидин
362	4-[4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-3-пиридин- 4 -ил-1 Я- пиразоло[3,4 -ά]пиримидин
363	4-[4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-3-[3- (метилокси)фенил]-1Я-пиразоло[3, 4-ά]пиримидин

- 75 020022

364	4-{4- [4- (5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-ΙΗпиразоло [3,4-6]пиримидин-3-ил(бензонитрил
365	[5-хлор-З- [4-(3-этил-1Н-пиразоло[3, 4-6]пиримидин-4- ил]пиперазин-1-ил]-2-(метилокси)фенил]метанол
366	метил 5-хлор-З-[4-(3-этил-1Н-пиразоло[3,4- 6]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2- (метилокси)бензоат
367	(2Е)-3-{4- [4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]- 1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-3-ил(проп-2-еновая кислота
368	3-{4-[4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-ΙΗпиразоло [3,4-6]пиримидин-3-ил(пропановая кислота
369	3-{4-[4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-ΙΗпиразоло [3,4-6]пиримидин-3-ил}пропан-1-ол
370	метил (2Е)-3-{4- [4-(5-хлор-2-метилфенил)пипераэин-1- ил]-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-3-ил}проп-2-еноат
371	4-[4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-3-{4- [ (2- морфолин-4-илэтил)окси]фенил}-1Я-пиразоло[3,4- 6]пиримидин
372	5-хлор-Н- [2-(диметиламино)этил)-3-[4-(3-этил-1Нпиразоло[3,4-6]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2(метилокси)бензамид
373	4-(4-{5-хлор-2-(метилокси}-з-[(4-метилпиперазин-1- ил)карбонил]фенил}пиперазин-1-ил)-3-этил-1Нпиразоло [3,4-6]пиримидин
374	2-(диметиламино)этил 5-хлор-З-[4-(3-этил-1Нпиразоло[3,4-6]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2(метилокси)бензоат
375	1-[5-хлор-З-[4-(3-этил-1Н-пираэоло[3,4-6]пиримидин- 4-ил)пиперазин-1-ил]-2-(метилокси)фенил]-Η, Ν- диме ти лме та н амин

- 76 020022

376	Ν' -{ [5-хлор-3-[4-(3-этил-1И-пиразоло[3,4- 6]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2- (метилокси)фенил]метил}-Ν,Ν-диметилэтан-1,2-диамин
377	[1-(3-хлорфенил)-4-(3-этил-1Н-пиразоло[3,4- 6]пиримидин-4-ил)пиперазин-2-ил]метанол
378	3- [ (4-{4- [4- (5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-ΙΗпиразоло [3,4-6]пиримидин-3-ил]фенил)окси]-Ν,Νдиметилпропан-1-амин
379	2-хлор-4-[4-(3-этил-1Н-пиразоло[3, 4-6]пиримидин-4 - ил)пиперазин-1-ил]-5-метилфенол
380	1-(3-хлорфенил)-4-(3-этил-1Н-пиразоло[3,4- 6]пиримидин-4-ил)-Ν-(1-метилпиперидин-4- ил)пиперазин-2-карбоксамид
381	1- (3-хлорфенил)-4 -(3-этил-1 Н-пиразоло[3,4- 6]пиримидин-4-ил)-Ν- (2-морфолин-4-илэтил)пиперазин- 2- карбоксамид
382	2-{ [5-хлор-З-[4-(3 -этил-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин- 4-ил)пиперазин-1-ил]-2-(метилокси)фенил]окси)-Ν, Νдиметилэтанамин
383	3- {5-хлор-З-[4-(3-этил-1Я-пиразоло[3, 4-6]пиримидин- 4- ил)пиперазин-1-ил]-2-метилфенил}-Ν, Ν-диметилпроп- 2-ин-1-амин
384	Ν' -{5-хлор-3-[4-(3-этил-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин- 4-ил)пиперазин-1-ил]-2-метилфенилί-Ν,Ν-диметилэтан- 1,2-диамин
385	1,1-диметилэтил (2Е)-3-{4-[4-(5-хлор-2метилфенил)пиперазин-1-ил]-1Н-пиразоло[3,46]пиримидин-3-ил)проп-2-еноат
386	3- ({2-хлор-4 - [4-(3-этил-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин- 4- ил)пиперазин-1-ил]-5-метилфенил}окси)-Ν, Νдиметилпропан-1-амин

- 77 020022

387	2-({2-хлор-4-[4-(3-этил-1Я-пираволо[3,4-6]пиримидин- 4-ил)пиперазин-1-ил]-5-метилфенил)окси)-Ν, Ν- диметилэтанамин
388	4-{4-[5-хлор-2-метил-4-(метилокси)фенил]пиперазин-1ил}-3-этил-1Я-пиразоло[3,4-6]пиримидин
389	4-[4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-3-(4метилпиперазин-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин
390	3-{4- [4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-1Нпиразоло[3,4-6]пиримидин-3-ил}-Ν,Ν-диэтилпроп-2-ин1-амин
391	3-{4- [4- (5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-ΙΗпиразоло [3,4-6]пиримидин-3-ил}проп-2-ин-1-ол
392	4-[4-(5-хлор-2-ыетилфенил)пиперазин-1-ил]-3- (пиперидин-4-илметил)-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин
393	фенилметил (ЗаК,баЗ)-5-({4-[4-(5-хлор-2метилфенил)пиперазин-1-ил]-17Г-пиразоло[3,46]пиримидин-3-ил)метилиден)тексагидроциклопента [с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат
394	4-[4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-3- [ (Е)(ЗаК,6а8)- тексагидроциклопента [с]пиррол -5(1Н)илиденметил]-1Я- пиразоло[3,4-6]пиримидин
395	4-[4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-3-(3пирролидин-1-илпроп-1-ин-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4- 6]пиримидин
396	4-[4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-3-[3-(4метилпиперазин-1-ил)проп-1-ин-1-ил]-1Н-пиразоло[3,4- 6]пиримидин
397	3-{4-[4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-ΙΗпиразоло [3,4-6]пиримидин-3-ил}-Ν, Н-диэтилпронан-1амин
398	4-[4-(5-хлор-2-ыетилфенил)пиперазин-1-ил]-3-(3пирролидин-1-илпропил)-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин

399	4-[4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-3- (1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4- 6]пиримидин
400	3- {5-хлор-З-[4-(3-этил-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин- 4- ил)пиперазин-1-ил]-2-метилфенил}-Ν,Ν-диэтилпропан- 1-амин
401	4-{4-[5-хлор-2-метил-3-(3-пирролидин-1илпропил)фенил]пиперазин-1-ил}-3-этил-1Нпиразоло[3,4-6]пиримидин

- 78 020022

Дополнительные типовые ингибиторы АКТ

Соединения, представленные в табл. 2Ь, могут быть приготовлены в виде их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов и/или изомеров. Любая комбинация таких солей, сольватов, гидратов, изомеров, представленных в табл. 2Ь соединений, может быть использована для практического применения изобретения.

Таблица 2Ь

Номер п.п.	Название
1	[1-(3-бром-1Я-пиразоло[3,4-ά]пиримидинами )пиперидин-4-ил] (4 -хлорфенил)метанол
2	2-{ [ [1-(3-бром-1Н-пиразоло[3, 4-й]пиримидин-4- ил)пиперидин-4-ил](4-хлорфенил)метил]окси) - Я, Я- диметилэтанамин
3	3- { [ [1- {3-бром-1Я-пиразоло [3, 4-й] пиримидин-4- ил)пиперидин-4-ил] (4-хлорфенил)метил]окси)-Ν, Ν- диметилпропан-1-амин
4	3-бром-4 -{4 -[(4-бромфенил)метил]пиперазин-1-ил)- 1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин
5	{4-(3-бром-1Я-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-ил)-1- [(4-хлорфенил)метил]пиперазин-2-ил}метанол

- 79 020022

6	Ν' -[[1-(3-бром-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-4- ил)пиперидин-4-ил](4-хлорфенил)метил]-Ν,Νдиэтилэтан-1,2-диамин
7	З-бром-4-(4-{[4-(1,1- диметилэтил)фенил]метил}пиперазин-1-ил)-ΐΗпиразоло [ 3,4-ά]пиримидин
8	4 -(3-бром-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-4-ил)-1-[(4хлорфенил)метил]пиперазин-2-он
9	2-[4-(3-бром-1Я-пиразоло[3,4-ά)пиримидин-4- ил)пиперазин-1-ил]-2-(4-хлорфенил)-Ν-12- (диметиламино)этил]ацетамид
10	Ν-[1-(3-бром-1Я-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-4 ил)пиперидин-4-ил]-Ν-(4-хлорфенил)-Ν',Ν' диэтилпропан-1,3-диамин
11	З-бром-4-(4-{[4- (трифторметил)фенил]метил}пиперазин-1-ил)-1Нпиразоло[3,4-ά]пиримидин
12	Ν-[1-(3-бром-1Н-пира золо[3, 4 -ά]пиримидин-4 ил)пиперидин-4-ил]-Ν- (4-хлорфенил)-Ν' - [2(диметиламино)этил]мочевина
13	Ν-[[1-(3-бром-1Я-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-4- ил)пиперидин-4-ил] (4-хлорфенил)метил]-Ν' - [2- (диметиламино)этил]мочевина
14	2 -[4-(3-бром-1Я-пиразоле·[3,4-й]пиримидин-4-ил)-2оксопиперазин-1-ил]-2-(4-хлорфенил)-Ν- [2(диметиламино)этил]ацетамид
15	2-(диметиламино)этил [1-(3-бром-1Н-пираэоло[3,4ά] пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил] (4- хлорфенил)карбамат
16	З-бром-4-(4-[(4-хлор-3-фторфенил)метил]пиперазин- ’ 1-ил}-1Я-пиразоло[3,4-ά]пиримидин
17	3-бром-4-{4-[(4-хлор-2-фторфенил)метил]пиперазин- 1-ил}-1Я-пиразоло[3,4-ά]пиримидин

- 80 020022

18	Ν- [1-(3-бром-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-4ил)пиперидин-4-ил]-Ν- (4-хлорфенил) -Ν’ , Ν' диэтилэтан-1,2-диамин
19	3-бром-4 -{4-[(4-хлорфенил)метил]пиперазин-1-ил}- ΙΗ-пиразоло [3,4-с1] пиримидин
20	[1-(3-бром-177-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-4- ил)пиперидин-4-ил](4-фторфенил)метанон
21	Ν- [ [1- {3-бром-177-пираэоло [3,4-0] пиримидин-4ил)пиперидин-4-ил] (4-хлорфенил)метил]-Ν' , Ν' диэтил-Ν-метилэтан-!,2-диамин
22	[1-(З-бром-177-пиразоло[3,4-0]пиримидин-4- ил)пиперидин-4-ил](4-фторфенил)метанол
23	З-бром-4-(4-{[2-фтор-4- (трифторметил)фенил]метил)пиперазин-1-ил)-177- пиразоло [3,4-0]пиримидин
24	Ν- [1- (3 - бром-177-пиразол о [3,4 - ά] пиримидин-4ил) пиперидин-4-ил] -Ν- (4-хлорфенил) -ΛΓ-3- , Δ7-3-диэтил-бета-аланинамид
25	2-{ [ [1-(3 - бром-177-пиразоло[3,4-0]пиримидин-4- ил)пиперидин-4-ил] (4-фторфенил)метил]окси)-Ν, Ν- диметилэтанамин
26	Ν-[[1-(3-бром-177-пиразоло[3,4-0]пиримидин-4 - ил)пиперидин-4-ил] (4-хлорфенил)метил]-Ν-3-, Ν-3-диэтил-бета-аланинамид
27	З-бром-4-{4 -[(3,4-дихлорфенил)метил]пиперазин-1- ил)-1Н-пиразоло[3,4-0]пиримидин
28	Ν-[1-(3-бром-177-пиразоло[3,4-0]пиримидин-4ил)пиперидин-4-ил]-Ν-(4-хлорфенил)-Ν' - [2(диметиламино)этил]этандиамид
29	Ν-[1-(3 -бром-1/7-пиразоло[3,4-0]пиримидин-4- ил)пиперидин-4-ил]-Ν-(4-хлорфенил)-2- (диэтиламино)этансульфонамид
30	4- [4-(бифенил-4-илметил)пиперазин-1-ил]-3-бром-1Нпиразоло[3,4-0]пиримидин

- 81 020022

31	З-бром-4-((33)-4-[(4-хлорфенил)метил]-3метилпиперазин-1-ил)-1Я-пиразоло[3,4-ά]пиримидин
32	З-бром-4-{4-{[4-(метилокси)фенил]метил}пиперазин- 1-ил)-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин
33	4-(3-бром-1Н-пиразоло[3, 4-ά]пиримидин-4-ил)-Ν- [3- (трифторметил)фенил]пиперазин-1-карбоксамид
34	З-бром-4-(4-[(4-фторфенил)метил]пиперазин-1-ил)- 1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин
35	Ν-[1-(3-бром-1Я-пиразоло[3, 4-ά]пиримидин-4- ил)пиперидин-4-ил]-Ν- (4-хлорфенил)пент-4-енамид
36	З-бром-4 - [4 -(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин - 6илметил)пиперазин-1-ил]-1Я-пиразоло[3,4ά]пиримидин
37	4-[4-(1,З-бензодиоксол-5-илметил)пиперазин-1-ил]- 3-бром-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин
38	[1-(3-бром-1Я-пиразоло[3, 4-ά]пиримидин-4- ил)пиперидин-4-ил](4-хлорфенил)метанон
39	З-бром-4-(4-{[4 -(фенилокси)фенил]метил}пиперазин- 1-ил)-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин
40	З-бром-4-{4-[(3,4-дихлорфенил)метил]пиперидин-1ил)-1Я-пиразоло[3,4-ά]пиримидин
41	4-{[4-{3-бром-1Н-пиразоло[3, 4-ά]пиримидин-4- ил)пиперазин-1-ил]метил[-Ν,Ν-диметиланилин
42	метил 4-{ [4-(3-бром-1Д-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-4ил)пиперазин-1-ил]метил}бензоат
43	З-бром-4-{4 - [ (2Е)-З-фенилпроп-2-еноил]пиперазин-1ил}-1Я- пиразоло[3,4-ά]пиримидин
44	1-(3-бром-1Я-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-4-ил)-4-[(4хлорфенил)метил]-Ν-[3- (диэтиламино)пропил]пиперидин-4-карбоксамид
45	З-бром-4-{4- [ {2-бромфенил)метил]пиперазин-1-ил[- 1Я-пиразоло[3,4-ά]пиримидин
46	З-бром-4-{4-[(2-хлорфенил)метил]пиперазин-1-ил}1Я-пиразоло[3,4-ά]пиримидин

- 82 020022

47	З-бром-4-{4-[(2,4-дихлорфенил)метил]пиперазин-1ил)-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин
48	З-бром-4-{4-[(2-хлор-4-фторфенил)метил]пиперазин- 1-ил}-1И-пиразоло[3,4-6]пиримидин
49	1-(3-бром-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-ил)-4-(4хлорфенил)-Ν- [3-(диэтиламино)пропил]пиперидин-4карбоксамид
50	З-бром-4- [4-(фенилметил)пиперазин-1-ил]-1Нпиразоло[3,4-6]пиримидин
51	2-[4-(3-бром-ΙΗ-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4 ил)пиперазин-1-ил]-Ν-пиридин-2-илацетамид
52	З-бром-4- [4-(1Н-имидазол-2-илметил)пиперазин-1ил]-1 И-пиразоло[3,4-6]пиримидин
53	З-бром-4-(4-{[3-(фенилокси)фенил]метил}пиперазин- 1-ил)-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин
54	З-бром-4-{4-[(3-метилфенил)метил]пиперазин-1-ил)- 1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин
55	3-{[4-(3-бром-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4 - ил)пиперазин-1-ил]метил[бензонитрил
56	З-бром-4-{4- [ (2-хлор-6-фторфенил)метил]пиперазин- 1-ил}-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин
57	З-бром-4-[4-(1-фенилэтил)пиперазин-1-ил]-1Нпиразолс [3,4-ά]пиримидин
58	З-бром-4-[4-(пиридин-4-илметил)пиперазин-1-ил]-ΙΗпиразоло [3,4-6]пиримидин
59	1-(3 -бром-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-ил)-Ν-(4 хлорфенил)пиперидин-4 -амин
60	З-бром-4 - (4-(пиридин-3-илметил)пиперазин-1-ил]-ΙΗпиразоло [ 3,4 - ά ]пиримидин
61	З-бром-4-(4 -{[2,3,4- трис(метилокси)фенил]метил)пиперазин-1-ил)-ΙΗ- пиразоло [3,4-6]пиримидин
62	З-бром-4-[4-({3- [(фенилметил)окси]фенил)метил)пиперазин-1-ил]-ΙΗ- пиразоло [3,4-6]пиримидин

- 83 020022

63	З-бром-4-[4-(нафталин-1-илметил)пиперазин-1-ил]- 1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин
64	З-бром-4-(4-{ [5-(4-хлорфенил)фуран-2 - ил]метил}пиперазин-1-ил)-1Я-пиразоло[3,4- 6]пиримидин
65	З-бром-4- [4-({4-[(4-фторфенил)окси]-3нитрофенил}метил)пиперазин-1-ил]-1Я-пиразоло[3,46]пиримидин
66	З-бром-4-[4-(фуран-2-илкарбонил)пиперазин-1-ил]- 1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин
67	З-бром-4-[4-(1Я-индол-6-илкарбонил)пиперазин-1- ил]-1Я- пиразоло[3,4-6]пиримидин
68	З-бром-4-{4-[2-(2-тиенил)этил]пиперазин-1-ил)-ΙΗпиразоло [3,4-6]пиримидин
69	З-бром-4-[4-(З-пирролидин-1-илпропил)пиперазин-1- ил]-1 Я- пиразоло[3,4-6]пиримидин
70	З-бром-4-[4-(циклогексилметил)пиперазин-1-ил]-ΙΗпиразоло [3,4-6]пиримидин
71	З-бром-4-{4-[(10-хлорантрацен-9- ил)метил]пиперазин-1-ил}-1Н-пиразоло[3,4- 6]пиримидин
72	З-бром-4- [4-(1-метилпропил)пиперазин-1-ил]-ΙΗпиразоло [3,4-6]пиримидин
73	4-(4 -{[4,6-бис(метилокси)пиримидин-2 - ил]метил}пиперазин-1-ил)-3-бром-1Н-пиразоло[3,4- 6]пиримидин
74	З-бром-4-{4 -[2 -(метилокси)этил]пиперазин-1-ил}-ΙΗпиразоло [3,4-6]пиримидин
75	З-бром-4-[4-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)пиперазин- 1-ил]-1Н- пиразоло[3,4-6]пиримидин
76	З-бром-4-{4-[3-(метилокси)пропил]пиперазин-1-ил}- 1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин
77	4-{4-[ [4,6-бис(метилокси)пиримидин-2- ил] (фенил)метил]пиперазин-1-ил}- 3-бром-ΙΗпиразоло [3,4-6]пиримидин

- 84 020022

78	З-бром-4-[4-(6,7,8,9-тетрагидро- 5Нбензоциклогептен-5-ил)пиперазин-1-ил]-ΙΗпиразоло [3, 4-6]пиримидин
79	З-бром-4-[4-({4- [(фенилметил)окси]фенил(метил)пиперазин-1-ил]-ΙΗ- пиразоло [ 3,4-ά]пиримидин
80	З-бром-4 - [4-({3-хлор-4- [(фенилметил)окси]фенил}метил)пиперазин-1-ил]-ΙΗ- пиразоло [3,4-6]пиримидин
81	4-{ [4-(3-бром-1Н-пиразоло[3, 4-6]пиримидин-4- ил)пиперазин-1-ил]метил]-Ν-(З-морфолин-4- илпропил)бензамид
82	4-{ [4-(3-бром-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4 - ил)пиперазин-1-ил]метил}-Ν-[3 - (метилокси)пропил]бензамид
83	2- [ ({4-(3-бром-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-ил)- 1- [ (4-хлорфенил)метил]пиперазин-2-ил]метил)окси]- Ν, М-диметилэтанамин
84	З-бром-4- [4-({4- [ (4-хлорфенил)окси]-3- нитрофенил}метил)пиперазин-1-ил]-1Н-пиразоло[3,4- 6]пиримидин
85	2- [4 -(3 -бром-1Я-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-4 - ил)пиперазин-1-ил]-Ν, М-диметилацетамид
86	2-{ [ (В)- [1-(3-бром-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4ил)пиперидин-4-ил] (4-хлорфенил)метил]окси]-Η, Νдиметилэтанамин
87	Ν- (4-бром-З-фторфенил)-Ν-[1-(3-бром-1Япиразоло[3,4-6]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил]-Ν' - [2-(диметиламино)этил]мочевина
88	2-({(й)-(4 — хлорфенил) [1-(3-этил-1Н-пиразоло[3, 4ά] пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил]метил}окси)-Ν, Νдиметилэтанамин
89	2 -{ [ (5)- [1-(3-бром-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4- ил)пиперидин-4-ил](4-хлорфенил)метил]окси(-г.^г, диметилэтанамин

- 85 020022

90	З-бром-4-(4-{(β)-(4-хлорфенил)[(2-пирролидин-1илэтил)окси]метил}пиперидин-1-ил)-1Н-пиразоло[3,44]пиримидин
91	1-[1-(3-бром-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4- ил)пиперидин-4-ил]-1-(4-хлорфенил)-4- (диметиламино)бутан-1-ол
92	2-{ [ (й) -[1- (3-бром-1И-пиразоло[3,4-4]пиримидин-4- ил)пиперидин-4-ил](4-хлор-3-фторфенил)метил]окси)- Ν, Ν-диметилэтанамин
93	З-бром-4-(4-{(Й)-(4-хлорфенил)[(2-пиперидин-1илэтил)окси]метил}пиперидин-1-ил)-1Н-пиразоло[3,44]пиримидин
94	4-[1-(3-бром-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-4 - ил)пиперидин-4-ил]-4-(4-хлорфенил)-Ν, Νдиметилбутан-1-амин
95	З-бром-4-(4-{(К)-(4-хлорфенил)[{2-морфолин-4илэтил)окси]метил)пиперидин-1-ил)-1Н-пиразоло[3,44]пиримидин
96	1-[1-(3-бром-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-4 - ил)пиперидин-4-ил]-1-(4-фторфенил)-Ν-(фуран-2илметил)-Н-метилметанамин
97	1-[1-(3 -бром-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-4- ил)пиперидин-4-ил]-1-(4-фторфенил)-Н-метил-Ν- (пиридин-2-илметил)метанамин
98	4- { [ { [1- (3-бром-1Н-пиразоло [3,4-4] пиримидинами) пиперидин-4-ил] (4- фторфенил)метил)(метил)амино]метил)-Ν, Νдиметиланилин
99	[4-(3-бром-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин-4- ил)пиперазин-1-ил](1Н-индол-6-ил)метанол
100	З-бром-4-(4-{(К)-(4-хлор-3-фторфенил)[(2пирролидин-1-илэтил)окси]метил}пиперидин-1-ил)-ΙΗпиразоло [3,4-4]пиримидин
101	З-бром-4-{4-[(4-хлорфенил)окси]пиперидин-1-ил}-ΙΗпиразоло [3,4-4]пиримидин
102	2-{ [ (К)- [1-(3-броы-1Н-пиразоло[3, 4-4]пиримидин-4- ил)пиперидин-4-ил](4-хлорфенил)метил]окси}-Ν,Νдиэтилэтанамин
103	2-{ [1-(3-бром-1Н-пиразоло[3, 4-4]пиримидин-4- ил)пиперидин-4-ил]окси]-5-хлор-Н- (2-пирролидин-1илэтил)анилин

- 86 020022

Репрезентативные ингибиторы с-МЕТ и/или Р11-3

Соединения, представленные в табл. 3а, могут быть приготовлены в виде их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов и/или изомеров. Любая комбинация таких солей, сольватов, гидратов, изомеров, представленных в табл. 3а соединений, может быть использована для практического применения изобретения.

Таблица 3 а

Соединение №	Название
1	Ν-(4-фторфенил)-Ν’ -[З-фтор-4-(7Я-пирроло [2,3- с1] пиримидин - 4 - ил окси) фенил] пропандиамид
2	Ν- (4-фторфенил)-Ν' -[З-фтор-4-(7Я-пирроло[2,3й]пиримидин-4-илокси)фенил]циклопропан-1,1дикарбоксамид
3	Я-({ [З-фтор-4-(7Я-пирроло[2, 3-й]пиримидин-4илокси)фенил]амино)карбонотиол)-2-фенилацетамид
4	Ν-(4-фторфенил)-Ν¹- (4- {[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2- ил)-1Л-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4- ил]окси)фенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид
5	2-фенил-Я- {[(4-{[1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-ΙΗпира зол о [3,4-й]пиримидин-4 - ил]окси)фенил)амино]карбонотиол(ацетамид
б	Я- (4-фторфенил)-Я' -[4-(1Н-пиразоло[3,4- й]пиримидин-4-илокси)фенил]циклопропан-1,1- дикарбоксамид
7	2-фенил-Я- ({ [4-(1И-пиразоле[3,4-й]пиримидин-4илокси)фенил]амино}карбонотиол)ацетамид
8	Я- (4-фторфенил)-Я' -(4-{[9-(тетрагидро-2Н-пиран-2- ил)-ЭН-ригйп-6-ил]окси}фенил)циклопропан-1,1дикарбоксамид
9	2-фенил-Я- {[(4-{[9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-9Япурин-6-ил]окси(фенил)амино]карбонотиол}ацетамид
10	Ν- (4-фторфенил)-Я' -[4-(9Н-пурин-6- илокси)фенил]циклопропан-1,1-дикарбоксамид
11	2-фенил-Я- {{[4-(9Н-пурин-б- илокси)фенил]амино)карбонотиол)ацетамид
12	Я- [з-фтор-4 - [ (6-{[(2-морфолин-4илэтил)амино]карбонил)-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-4-ил)окси]фенил}-Я'- (4фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

- 87 020022

Дополнительные репрезентативные ингибиторы с-МЕТ, с-КГГ и/или Р11-3

Соединения, представленные в табл. 3Ь, могут быть приготовлены в виде их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов и/или изомеров. Любая комбинация таких солей, сольватов, гидратов, изомеров, представленных в табл. 3Ь соединений, может быть использована для практического применения изобретения.

Таблица 3Ь

№ п. и.	Название
1	Ν-[({З-фтор-4-[(6-(метилокси)-7-{[(Зай,6аЗ)октагидроциклопента[с]пиррол-5- илметил]окси)хиназолин-4- ил)окси]фенил]амино)карбонотиол]-2-фенилацетамид
2	Ν-{[(3-фтор-4-{ [7-({Е(ЗаК,ба5)-2- метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил]метил)окси)6-(метилокси)хиназолин-4- ил]окси}фенил)амино]карбонотиол}-2-фенилацетамид
3	Ν-{ [(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси} - 3фторфенил)(метил)амино]карбонотиол}-2-фенилацетамид
4	1-(4-{ [6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси]-3фторфенил)имидазолидин-2-он
5	1-(4-{[б,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}-3фторфенил)-3-(фенилметил)имидазолидин-2-он
б	1-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси)-3фторфенил)-3-(фенилацетил)имидазолидин-2-он
7	этил [ (4 - { [6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}-3фторфенил)амино](оксо)ацетат
8	Ν-{[(4 -{[6,7-бис(метилокси)хиназолин-4-ил]амино)-3 фторфенил)амино]карбонотиол}-2-фенилацетамид
9	АГ' - (4 - { [6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси)-3- фторфенил)-Ν-метил-М-(2-фенилэтил)сульфамид
10	М- (4- { [6 _? 7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}-3фторфенил)-3-(фенилметил)-1,2,4-оксадиазол-5-амин
11	1-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси)-3фторфенил)пиперидин-2 -он
12	М- (4-{ [6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}-3фторфенил) -7X7* - (фенилметил) этандиамид
13	Ν- (4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси)-3фторфенил)-4-фенил-1,3-тиазол-2-амин
14	Ν- (4-{ [6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}-3фторфенил)-№-(2-фенилэтил)этандиамид
15	Ν- (4- { [6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси)-3 фторфенил)-1-фенилметансульфонамид
16	Ν-(4- {[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси]-3 - фторфенил)- 2-фенилэтансульфонамид
17	4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}-3-фтор-Ν- (фенилметил)бензолсульфонамид
18	4 - {[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси]-3-фтор-Νметил-Ν- (фенилметил)бензолсульфонамид
19	4 -{ [6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}-3-фтор- Ν- (2 -фенилэтил)бензолсульфонамид

- 88 020022

20	4-([6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси)-3-фтор- Νметил-Ν- (2-фенилэтил)бензолсульфонамид
21	4-{[6,7-бис{метилокси)хинолин-4-ил]окси}-3-φτορ-Ν- (3-фенилпропил)бензолсульфонамид
22	1-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси)-3фторфенил)пирролидин-2 -он
23	4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил (фенилметил)карбамат
24	4-{[б,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси)фенил (2- фенилэтил)карбамат
25	4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}-3-φτορ-Νметил-Ν- (3-фенилпропил)бензолсульфонамид
26	Ν-(4 - { [6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси} - 3 фторфенил)-Ν' -фенилэтандиамид
27	Ν-{ [(3-фтор-4-{ [7-{ [ (2- метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил)метил]окси}- 6-(метилокси)хинолин-4- ил]окси)фенил)амино]карбонотиол)-2-фенилацетамид
28	Ν- [ (Ζ)- [ (4-{ [б,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси]- 3-фторфенил)амино](имино)метил]-2-фенилацетамид
29	4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}-3-фтор-Ν- [2-(фенилокси)этил]бензолсульфонамид
30	Ν,Ν-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси)-3фторфенил)-бис-(З-фенилпропан-1-сульфонамид)
31	Ν-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси)-3 фторфенил)-3-фенилпропан-1-сульфонамид
32	N2-[(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси)-3фторфенил)сульфонил]-А71-фенилглицинамид
33	Ν- (б-{ [б,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси)пиридин- 3-ил)-2-фенилацетамид
34	Ν-{[(6-{[б,7-бис(метилокси)хинолин-4- ил]окси}пиридин-3-ил)амино]карбонотиол}-2фенилацетамид
35	6-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси )-1,3бензотиазол- 2-амин

- 89 020022

36	6 - {[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}-5-фтор- 1,З-бензотиазол-2-амин
37	Ν-(6-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}-5-фтор- 1,З-бензотиазол-2-ил)-2-фенилацетамид
38	Ν-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}-3 фторфенил)-Ν'-(2-морфолин-4-илэтил)этандиамид
39	трет-бутиловый эфир бензил-{[4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-З-фтор-фенилкарбамоил]-метил)карбаминовой кислоты
40	N1-(4-{ [6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}-3фторфенил)-Ν2-(фенилметил)глицинамид
41	N2-ацетил-Ν1-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4ил]окси}- 3-фторфенил)-Ν2-(фенилметил)глицинамид
42	Ν- (6-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}-1,3бензотиазол-2-ил)-2-фенилацетамид
43	трет-бутиловый эфир бензил-{[6-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-пиридин-3-илкарбамоил]-метил)карбаминовой кислоты
44	Λ71-(6-{ [6,7-бис(метилокси)хинолин-4- ил]окси}пиридин-3-ил)-Ν2-(фенилметил)глицинамид
45	М2-ацетил-М1-(6-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4ил]окси(пиридин-3-ил)-Ν2-(фенилметил)глицинамид
46	Ν- (6-{ [6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}пиридин- 3-ил)- 3-фенилпропанамид
47	Ν-(6-{ [6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}пиридин- 3-ил)-4-фенилбутанамид
48	N1-(6-{ [6,7-бис(метилокси)хинолин-4ил ] окси} пиридин-3-ил) -ЛГ2-метил-И2 (фенилметил)глицинамид
49	Ν- (4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}-3фторфенил)-Ν' -{2-[4- (метилокси)фенил]этил}этандиамид
50	М.-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}-3фторфенил) -№-метил-Л?2- (фенилметил) глицинамид

- 90 020022

51	4-[(2-амино-1,3-бензотиазол-6-ил)окси]-6,7бис(метилокси)-1-(2-оксо-2-фенилэтил)хинолиний
52	Ν- { [ (4-{ [6,7-бис(метилокси)хинолин-4 - ил]амино}фенил)амино]карбонотиол)-2-фенилацетамид
53	Ν- (6-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси)-5-фтор- 1, З-бензотиазол-2-ил)-3-фенилпропанамид
54	Ν-{[(6-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси)-5хлорпиридин-3-ил)амино]карбонотиол)-2-фенилацетамид
55	Ν- (4-{ [6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси)-3фторфенил)-Ν' -(2,3 -дигидро-1Я-инден-1-ил)этандиамид
56	Ν-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси)-3фторфенил)-Ν' -(2,3-дигидро-1Я-инден-2-ил)этандиамид
57	Ν- (4-{ [6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси)-3фторфенил)-Ν' -(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил)этандиамид
58	Ν* - (4-{ [6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси)-3фторфенил)-Ν- (2-фенилэтил)-Ν-(фенилметил)сульфамид
59	N1-(4-{ [6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси]-3фторфенил)-N2-(трифторацетил)глицинамид
60	Ν-{ [4-(6,7-диметокси-хинолин-4~илокси)-3-фторфенилкарбамоил]-метил}-бензамид
61	Ν-(5-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси]пиридин- 3-ил)-Ν’ -(4-фторфенил)пропандиамид
62	Ν- (4-{ [6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси]-3фторфенил) -Ν' -[(25)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2ил]этандиамид
63	Ν- (4-{ [6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси)-3фторфенил)-Ν' -[2-(4-метилфенил)этил]этандиамид
64	Ν- (4-{ [6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси)-3фторфенил)-Ν' -(2-фенилпропил)этандиамид
65	Ν- (4-{ [6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси)-3фторфенил)-Ν' -[2-(4-хлорфенил)этил]этандиамид
66	Ν-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси)-3фторфенил)-Ν,Ν¹-бис(фенилметил)сульфамид

- 91 020022

67	Ν- (4- {[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси} - 3фторфенил)-Ν, Ν' -бис(2-фенилэтил)сульфамид
68	этил[{6-{ [6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси)-5хлорпиридин-3-ил)амино](оксо)ацетат
69	Ν- (6-{ [6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}-5хлорпиридин-3-ил)-Ν' -(2-фенилэтил)этандиамид
70	Ν-(6-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}-5хлорпиридин-3-ил)-Ν' -(4-фторфенил)пропандиамид
71	Ν- (4- { [6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}-3фторфенил)-Ν' -(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2ил)этандиамид
72	Ν-(4 -{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}-3- фторфенил)-Ν' -[2-(1-метилпирролидин-2- ил)этил]этандиамид
73	Ν- (4 - { [6,7-бис{метилокси)хинолин-4-ил]окси}-3фторфенил)-Ν' -[2-(фенилокси)этил]этандиамид
74	Ν- (4 - { [6 ,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси} - 3фторфенил)-Ν' -[2-гидрокси-1- (фенилметил)этил]мочевина
75	1-(4-{ [6,7-бис{метилокси)хинолин-4-ил]окси} - 3фторфенил)- 3 -[(4-метилфенил)сульфонил]-4 (фенилметил)имидазолидин-2-он
76	-(4-{[бу 7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси)-3фторфенил) -АГ-метил-Ν- (2-фенилэтил) этандиамид
77	Ν- (4-{ [6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}-3фторфенил) -Ν' -{ [3- (трифторметил)фенил]метил}этандиамид
78	Ν-(4 -{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси)-3фторфенил)-Ν' -{2- Ο- Ι трифторметил)фенил]этил)этандиамид
79	Ν- (6-{ [6,7-бис(метилокси}хинолин-4-ил]окси}-5хлорпиридин-3-ил)-3-оксо-4-фенилбутанамид
30	Ν- (6-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}-5хлорпиридин-3-ил)-2-[3-(трифторметил)фенил]ацетамид

- 92 020022

81	6-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси)- 5-фтор- Ν- [2-(фенилокси)этил]-1,З-бензотиазол-2-амин
82	6-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси)- 5-фтор- Ν(2-пиперидин-1-илэтил)-1,З-бензотиазол-2-амин
83	6 -{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси)-5-φτορ-Νметил-Ν- (2-фенилэтил)-1,З-бензотиазол-2-амин
84	6 -{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}- 5-фтор- Ν- (2-пирролидин-1-илэтил)-1,З-бензотиазол-2-амин
85	6 -{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси)- 5-фтор-Ν{ [3 -(трифторметил)фенил]метил]-1,3-бензотиазол-2амин
86	6-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси)-5-φτορ-Ν{2-[3-(трифторметил)фенил]этил)-1,3-бензотиазол-2 амин
87	Ν-(6-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси]-5хлорпиридин-3-ил)-Ν' -[3- (трифторметил)фенил]пропандиамид
88	Ν-(6-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси]-5-фтор- 1,3-бензотиазол-2-ил)-2- [3- (трифторметил)фенил]ацетамид
89	N1-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси]-3фторфенил)-Ν2-{[3- (трифторметил)фенил]метил}глицинамид
90	N1-(4-{ [6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси]-3фторфенил)-Ν2-(2-фенилэтил)глицинамид
91	N1-(4 -{ [6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси]-3фторфенил)-Ν2-{2-[3- (трифторметил)фенил]этил]глицинамид
92	трет-бутиловый эфир бензил-{[5-хлор-6-(6,7диметокси-хинолин-4-илокси)-пиридин-3-илкарбамоил]метил}-карбаминовой кислоты
93	N1-(6-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси]-5хлорпиридин-З-ил)-Ν2-(фенилметил)глицинамид

- 93 020022

94	Ν- (6-{ [6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}-5-фтор- 1,3-бензотиазол-2-ил)-2 -[3,5- бис (трифторметил)фенил]ацетамид
95	Ν- (6-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}-5-фтор- 1,3-бензотиазол-2-ил)-2 -[2-хлор-5- (трифторметил)фенил]ацетамид
96	Ν- {3-фтор-4-[(6-(метилокси)-7 -{[(1-метилпиперидин- 4-ил)метил]окси}хинолин-4-ил)окси]фенил}-Ν’ -(2фенилэтил)этандиамид
97	Ν- (4-{ [6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}-3фторфенил)-Ν' -(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1илметил)этандиамид
98	Ν- (4-{ [6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}-3фторфенил)-Ν' -[(2-метил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-1-ил)метил]этандиамид
99	N1-(4- {[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}-3фторфенил)-Н2-метил-Н2-{[3- (трифторметил)фенил]метил}глицинамид
100	N1-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}-3фторфенил) -272-метил-272-{2- Ο- ί трифторметил) фенил]этил}глицинамид
101	271- (4-{ [6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}-3фторфенил)-272-метил-272-(2-фенилэтил)глицинамид
102	1-(4-{ [6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}-3фторфенил)-4-(фенилметил)имидазолидин-2-он
103	Ν- (6-{ [6,7-бис(метилокси)хинолин-4ил]окси}пиридазин-3-ил)-Ν' -(4фторфенил)пропандиамид
104	27- (6-{ [6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}- 5хлорпиридин-3-ил)-Ν’ -(2-хлорфенил)пропандиамид
105	27- (6 - { [6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}-5хлорпиридин-3-ил)-27' -(3-хлорфенил)пропандиамид
106	N1- (6-{ [6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}-5хлорпиридин-3-ил) -272-метил-272- (фенилметил)глицинамид

- 94 020022

107	Ν- Сб-{[6,7-бис{метилокси)хинолин-4-ил]окси}-5хлорпиридин-3-ил)-Ν' -(4-хлорфенил)пропандиамид
108	(2Е)-Ν-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4- ил]окси}фенил)-2-[(метилокси)имино]пропанамид
109	(2Е) -Ν-(4 -{ [б,7-бис(метилокси)хинолин-4- ил]окси}фенил)-2-[(этилокси)имино]пропанамид
110	(2Е)-Ν- (4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4ил]окси}фенил)-2- {[(фенилметил)окси]имино}пропанамид
111	Ν-(4-{[б,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси]фенил)- 1-(фенилметил)пролинамид
112	1-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)- 3 -[(4-метилфенил)сульфонил]-4- (фенилметил)имидазолидин-2-он
113	1-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси(фенил)- 4-(фенилметил)имидазолидин-2-он
114	Ν-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)- 4 -(фенилметил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-амин
115	б,7-бис(метилокси)-4-({4-[4-(фенилметил)пиперазин- 1-ил]фенил)окси)хинолин
116	1-(4-{ [6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси]фенил)- 4-(фенилметил)пиперазин-2-он
117	N1-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси)фенил)- N2-(фенилметил)аланинамид
118	N1-(4-{ [6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси)фенил)- М2-метил-№2-(фенилметил)аланинамид
119	N1-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)- N2-(фенилметил)лейцинамид
120	N1-(4 -{[б,7-бис{метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)- N2-метил-N2 -(фенилметил)лейцинамид
121	N1-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси)фенил)- N2-(фенилметил)валинамид
122	4-(6,7-диметокси-хинолин-4-иламино)-Ν- (3фенилпропил)-бензамид

- 95 020022

123	4-бензил-1- [4-{6,7-диметокси-хинолин-4-илокси)фенил]-тетрагидропиримидин -2-он
124	Ν-{3-Φτορ-4-[6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)- хинолин-4-илокси]-фенил}-Ν'-фенэтилоксаламид
125	2-(Бензил-метиламино)-Ν-[4-(6,7-диметокси-хинолин- 4-илокси)-фенил]-3-метил-бутирамид (замечание: при выборе главной цепи алфавитный порядок приставок не принимался во внимание)
126	Ν- [4-(6,7-Диметокси-хинолин-4-илокси)-фенил]-2феноксииминопропионамид
127	2-Бензилоксиимино-й-[4-(6,7-диметокси-хинолин-4- илокси)-фенил]-2-фенил-ацетамид
128	4 -[4-(4-Бензил-пиперидин-1-ил)-фенокси]-6,7диметокси-хинолин
129	Ν-[4-(6,7-Диметокси-хинолин-4-илокси)-3-фторфенил]-Ν' -(2-изопропил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-1-илметил)-оксаламид
130	Ν-[4-(6,7-Диметокси-хинолин-4-илокси)-3-фторфенил]-Ν' -(2-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1илметил)-оксаламид
131	Трет-бутиловый эфир 4-(4-{3-Хлор-5-[2-(4-фторфенилкарбамоил)-ацетиламино]-пиридин-2-илокси)-6метокси-хинолин- 7-илоксиметил)-пиперидин-1карбоновой кислоты
132	Ν- {5-Хлор-6-[6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хинолин-4-илокси]-пиридин-3-ил)-Ν' -(4-фторфенил)малонамид
133	Л7-{5-Хлор-6-[6-метокси-7-(1-метил-пиперидин-4илметокси)-хинолин-4-илокси]-пиридин-3-ил}-Ν' -(4фтор-фенил)-малонамид
134	N-{4-(7-(3-Диэтиламинопропокси)-6-метокси-хинолин- 4-илокси]-3-фтор-фенил)-Ν'-фенэтил-оксаламид
135	24- {З-Фтор-4-[6-метокси-7-(3-морфолин-4-илпропокси)-хинолин-4-илокси]-фенил)-Ν' фенэтилоксаламид

- 96 020022

136	Ν-{з-Фтор-4-[6-метокси-7-(З-пиперидин-1-илпропокси)-хинолин-4-илокси]-фенил}-Я¹фенэтилоксаламид
137	Я- {4- [7-(2-Диэтиламино-этокси)-6-метокси-хинолин-4илокси]-3-фтор-фенил}-Я'-фенэтилоксаламид
138	Ν- {з-Фтор-4-[6-метокси-7-(1-метил-пиперидин-4илметокси)-хинолин-4-илокси}-фенил}-Ν'-метил-Я¹ фенэтилоксаламид
139	Я-{З-Фтор-4-[б-метокси-7-(2-метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-илметокси)-хинолин4-илокси]-фенил}-Я' -фенэтилоксаламид
140	Я-{3-Фтор-4 -[6-метокси-7 -(2-метилоктагидроциклопента [с]пиррол-5-илметокси)хиназолин-4-илокси]-фенил}-Я'-фенэтилоксаламид
141	2-(3,4-Дигидро-1Я-изохинолин-2-ил)-Я- {з-фтор-4- [6метокси-7-(1-метил-пиперидин-4-илметокси)-хинолин4-илокси]-фенил}-2-оксоацетамид
142	Я-{З-Фтор-4-[6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)- хинолин-4-илокси]-фенил}-2-оксо-2-(3-фенилпирролидин-1-ил)-ацетамид
143	Я- {З-Фтор-4- [6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хинолин-4-илокси]-фенил}-2-оксо-2-(2-фенилморфолин-4-ил)-ацетамид
144	Я-(2-Диметиламино-2-фенилэтил)-Ν' -{З-фтор-4-[6метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)-хинолин-4илокси]-фенил}-оксаламид
145	Ν- {З-Фтор-4- [6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хинолин-4-илокси]-фенил}-Ν' -(2-оксо-2-фенил-этил)оксаламид
146	Ν- [5-Хлор-6-(6,7-диметокси-хинолин-4-илокси)пиридин-3-ил]-2,2-дифтор-Я'-(4-фтор-фенил)малонамид
147	Я-Бензил-Я¹ -{3-фтор-4 -[6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)-хинолин-4-илокси]-фенил}оксаламид

- 97 020022

148	Ν-{3-Φτορ-4-[б-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хинолин-4-илокси]-фенил}-ΑΖ’-[2-(2-фтор-фенил)этил]-оксаламид
149	Ν- [2-(3-Хлор-фенил)-этил]-Ν' -{з-фтор-4-[6-метокси- 7-(пиперидин-4-илметокси)-хинолин-4-илокси]-фенил)оксаламид
150	Ν- {3-Фтор-4 -[б-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хинолин-4-илокси]-фенил)-Ν' -[2-(2-метокси-фенил)этил]-оксаламид
151	Ν-{3-Фтор-4 -[б-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хинолин-4-илокси]-фенил}-Ν’ -(2-пиридин-3-ил-этил)оксаламид
152	Ν-Бензил-Л?-{з-фтор-4-[б-метокси-7-(пиперидин-4- илметокси)-хинолин-4-илокси]-фенил)-оксаламид
153	Ν- [2-(2,5-Диметокси-фенил)-этил]-Ν'-{3-фтор-4-[6метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)-хинолин-4илокси]-фенил}-оксаламид
154	Ν-{З-Фтор-4-[б-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хинолин-4-илокси]-фенил}-ЛГ’ -[2-(2-трифторметилфенил)-этил]-оксаламид
155	Ν- [2-(2-Этокси-фенил)-этил]-Ν'-{З-фтор-4-[6метокси-7- (пиперидин-4-илметокси)-хинолин-4илокси]-фенил}-оксаламид
156	Ν- [2-(2,4-Диметил-фенил)-этил]-Ν' -{з-фтор-4-[бметокси-7-(пиперидин-4-илметокси)-хинолин-4илокси]-фенил}-оксаламид
157	Ν- {3-Фтор-4- [б-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хинолин-4-илокси]-фенил}-Ν’-(15 -фенил-2-паратолилэтил)-оксаламид
158	17- [2-(4-Хлор-фенил)-этил]-Ν¹-{З-фтор-4-[6-метокси- 7-(пиперидин-4-илметокси)-хинолин-4-илокси]-фенил}- оксаламид
159	Ν-{3-Φτορ-4- [б-метокси-7-(1-метил-пиперидин-4- илметокси)-хинолин-4-илокси]-фенил)оксоламовая кислота

- 98 020022

160	Ν-(з-Фтор-4-[6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хинолин-4-илокси]-фенил}-Ν' -[2-(3-фтор-фенил)этил]-оксаламид
161	Ν- [2-(2-Хлорфенил)-этил]-Ν' -{З-фтор-4-[6-метокси-7(пиперидин-4-илметокси)-хинолин-4-илокси]-фенил}оксаламид
162	Ν- (з-Фтор-4-[6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хинолин-4-илокси]-фенил]-Ν' -[2-(3-метокси-фенил)этил]-оксаламид
163	Ν- (1,2-Дифенилэтил)-Ν' -{З-фтор-4-[6-метокси-7- [пиперидин-4-илметокси)-хинолин-4-илокси]-фенил]- оксаламид
164	Ν- [2-(2,4-Дихлор-фенил)-этил]-Ν'-{З-фтор-4-[6метокси-7- (пиперидин-4-илметокси)-хинолин-4илокси]-фенил]-оксаламид
165	Ν- [2-(3,4-Диметокси-фенил)-этил]-Ν’ -{З-фтор-4-[6- метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)-хинолин-4илокси]-фенил\|-оксаламид
166	Ν- [2-(4-Этил-фенил)-этил]-Ν' -(З-фтор-4-[6-ыетокси- 7-(пиперидин-4-илметокси)-хинолин-4-илокси]-фенил]- оксаламид
167	Ν- [2- (4-Этокси-фенил)-этил]-Ν' -{з-фтор-4-[6метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)-хинолин-4илокси]-фенил]-оксаламид
168	Ν- [2-(4-Этокси-З-метокси-фенил)-этил]-Ν' -{з-фтор-4[6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)-хинолин-4илокси]-фенил)-оксаламид
169	дг- {з-Фтор-4-[6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хинолин-4-илокси]-фенил]-Ν' -[2-(4-фенокси-фенил)этил]-оксаламид
170	Ν- [2-(3-Этокси-4-метокси-фенил)-этил]-Ν' -{З-фтор-4[6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)-хинолин-4илокси]-фенил]-оксаламид

- 99 020022

171	Ν-{з-Фтор-4-[б-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хинолин-4-илокси]-фенил}-Ν' -(2-пиридин-2-ил-этил)оксаламид
172	Ν-{З-Фтор-4-[б-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хинолин-4-илокси]-фенил)-Ν' -(2-пиридин-4-ил-этил)оксаламид
173	Ν-{3-Φτορ-4-[б-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хинолин-4-илокси]-фенил)-Ν' -[2-(4-фтор-фенил)этил]-оксаламид
174	Ν- [2-(2-Бром-фенил)-этил]-Ν’ -(З-фтор-4-[6-метокси- 7-(пиперидин-4-илметокси)-хинолин-4-илокси]-фенил}оксаламид
175	Ν-[2-(2-Хлор-6-фтор-фенил)-этил]-Ν' -{З-фтор-4-[бметокси-7-(пиперидин-4-илметокси)-хинолин-4илокси]-фенил)-оксаламид
176	Ν-{3-Φτορ-4-[6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хинолин-4-илокси]-фенил}-Ν' -(2К-фенилпропил)оксаламид
177	Ν- {З-Фтор-4-[б-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хинолин-4-илокси]-фенил)-Ν'-индан-1-ил-оксаламид
178	Ν- {з-Фтор-4-[6-метокси-7-(1-метил-пиперидин-4илметокси)-хинолин-4-илокси]-фенил)-Ν’ -изобутилоксаламид
179	Ν-{3-Φτορ-4-[6-метокси-7-(1-метил-пиперидин-4илметокси)-хинолин-4-илокси]-фенил)-Ν' -(3-метилбутил)-оксаламид
180	Ν-{3-Φτορ-4-[6-метокси-7-(1-метил-пиперидин-4- илметокси)-хинолин-4-илокси]-фенил)-Ν' -(2Й- фенилпропил)-оксаламид
181	Ν-{З-Фтор-4-[б-метокси-7-(1-метил-пиперидин-4илметокси)-хинолин-4-илокси]-фенил}-Ν' -(2фенилпропил)-оксаламид
182	Ν-{3-Φτορ-4- [б-метокси-7-(1-метил-пиперидин-4илметокси)-хинолин-4-илокси]-фенил)-Ν' -индан-2-илоксаламид

- 100 020022

183	Αί-{З-Фтор-4 -[6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хинолин-4-илокси]-фенил}-Ν' -(1К-фенил-этил)оксаламид
184	А?-{3-Фтор-4 -[б-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хинолин-4-илокси]-фенил}-Ν’ -(15-фенил-этил}оксаламид
185	Ν- [2- (3-Бром-фенил) -этил] -АГ¹ - {З-фтор-4- [6-метокси- 7-(пиперидин-4-илметокси)-хинолин-4-илокси]-фенил}оксаламид
186	Ν-[2-(2,6-Дихлор-фенил)-этил]-Ν' -{З-фтор-4- [6метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)-хинолин-4илокси]-фенил}-оксаламид
187	Ν-[2-(2,4-Дихлор-фенил)-этил]-Ν' -{3-фтор-4-[6метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)-хинолин-4илокси]-фенил)-оксаламид
188	Ν- (2-Бензо[1,3]диоксо1-5-ил-этил)-АР - {3-фтор-4-[6метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)-хинолин-4илокси]-фенил}-оксаламид
189	Ν-[2-(З-Бром-4-метокси-фенил)-этил]-АГ' -{З-фтор-4[6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)-хинолин-4илокси]-фенил]-оксаламид
190	Ν- [2 - (3,5-Диметокси-фенил) -этил] -АР - {З-фтор-4 - [6- метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)-хинолин-4илокси]-фенил)-оксаламид
191	ΑΙ-{З-Фтор-4-[6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хинолин-4-илокси]-фенил}-Ν' -(2-орто-толил-этил)оксаламид
192	Ν-{З-Фтор-4-[6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хинолин-4-илокси]-фенил]-Ν'-(2-мета-толил-этил)оксаламид
193	Ν-[2-(3-Этокси-фенил)-этил]-АР -{з-фтор-4 - [6метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)-хинолин-4илокси]-фенил}-оксаламид

- 101 020022

194	Ν- [2-(3,4-Диметил-фенил)-этил]-Ν' -{З-фтор-4-[6метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)-хинолин-4илокси]-фенил}-оксаламид
195	Ν- [2-(2,5-Диметил-фенил)-этил]-Ν'-{З-фтор-4- [6метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)-хинолин-4илокси]-фенил}-оксаламид
196	Ν-[2-(3-Хлор-4-пропокси-фенил)-этил]-Ν' -{З-фтор-4[6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)-хинолин-4илокси]-фенил}-оксаламид
197	Ν-[2-(4-Бутокси-3-хлор-фенил)-этил]-Ν' -{З-фтор-4[6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)-хинолин-4илокси]-фенил}-оксаламид
198	Ν- [2-(4-бегб-Бутил-фенил)-этил]-Ν' -(з-фтор-4-[6- метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)-хинолин-4илокси]-фенил}-оксаламид
199	Ν-{3-Фтор-4 -[6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хинолин-4-илокси]-фенил}-Ν' -[2-(4-сульфамоилфенил)-этил]-оксаламид
200	Ν-{3-Φτορ-4-[6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хинолин-4-илокси]-фенил)-Ν' -[2-(4-гидрокси-Зметокси-фенил)-этил]-оксаламид
201	Ν-{З-Фтор-4-[6-метокси-7 -(пиперидин-4-илметокси)хинолин-4-илокси]-фенил)-Ν’ -[2-(З-гидрокси-4метокси-фенил)-этил]-оксаламид
202	Ν- (2,4-Дихлор-бензил)-Ν’ -{З-фтор-4-[6-метокси-7- (пиперидин-4-илметокси)-хинолин-4-илокси]-фенил)- оксаламид
203	Ν-{3-Φτορ-4-[6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хинолин-4-илокси]-фенил}-Ν' -(4-фтор-2-трифторметилбензил)-оксаламид
204	Ν-{з-Фтор-4-[б-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хинолин-4-илокси]-фенил}-77’-(1-лара-толил-этил)оксаламид

- 102 020022

205	Ν- {3-Фтор-4-[6-метокси-7 -(пиперидин-4-илметокси)хинолин-4-илокси]-фенил}-Ν' -(З-фтор-4-трифторметилбензил)-оксаламид
206	Ν-(З-Хлор-4-фтор-бензил)-Ν' -(З-фтор-4-[б-метокси-7(пиперидин-4-илметокси)-хинолин-4-илокси]-фенил)оксаламид
207	Я- {з-Фтор-4-[б-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хинолин-4-илокси]-фенил} - Ν' -[1-(3-метокси-фенил)этил]-оксаламид
208	Ν-{3-Фтор-4-[б-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хинолин-4-илокси]-фенил)-Ν' -(1-нафталин-2-ил-этил)оксаламид
209	Ν-(4-Хлор-З-трифторметил-бензил)-Ν' -{З-фтор-4-[6метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)-хинолин-4илокси]-фенил}-оксаламид
210	Ν-{3-Φτορ-4- [б-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хинолин-4-илокси]-фенил)-Ν' -(1-пара-толил-этил)оксаламид
211	Ν- (з-Фтор-4-[б-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хинолин-4-илокси]-фенил}-Я¹-(6-трифторметилпиридин-3-илметил}-оксаламид
212	]\7-{3-Фтор-4- [б-метокси-7- (пиперидин-4-илметокси) хинолин-4-илокси]-фенил)-Ν' -(2-метил-бензил)оксаламид
213	Ν-{з-Фтор-4-[б-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хинолин-4-илокси]-фенил)-Ν' -(3-метил-бензил)оксаламид
214	Ν-{3-Φτορ-4-[б-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хинолин-4-илокси]-фенил)-Ν' -(4-фтор-3-трифторметилбензил)-оксаламид
215	Ν-(3,5·Дихлор-бензил)-Ν’ -{З-фтор-4-[6-метокси-7- (пиперидин-4-илметокси)-хинолин-4-илокси]-фенил)оксаламид

- 103 020022

21δ	Ν-{3-Φτορ-4-[6-метокси-7 -(пиперидин-4-илметокси)хинолин-4-илокси]-фенил}-Ν' -{1К,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)-оксаламид
217	Ν-{з-Фтор-4-[б-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хинолин-4-илокси]-фенил)-N'-(15,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)-оксаламид
218	А'-Циклопентил-Л-{з-фтор-4-[б-метокси-7-(пиперидин- 4-илметокси)-хинолин-4-илокси]-фенил}-оксаламид
219	Ν- [1-(4-Бром-фенил)-этил]-Ν' -{З-фтор-4-[6-метокси- 7-(пиперидин-4-илметокси)-хинолин-4-илокси]-фенил)оксаламид
220	Ν- (2-фтор-бензил)-Ν' -{З-фтор-4-[б-метокси-7(пиперидин-4-илметокси)-хинолин-4-илокси]-фенил)оксаламид
221	Ν- [2-(3,4-Дихлор-фенил)-этил]-Ν' -{з-фтор-4-[6метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)-хинолин-4илокси]-фенил)-оксаламид
222	Ν- (4-Фтор-бензил)-Ν' -{З-фтор-4- [6-метокси-7(пиперидин-4-илметокси)-хинолин-4-илокси]-фенил)оксаламид
223	Ν-(2,3-Дифтор-бензил)-Ν' -{З-фтор-4-[6-метокси-7- (пиперидин-4-илметокси)-хинолин-4-илокси]-фенил)оксаламид
224	Ν-{З-Фтор-4-[б-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хинолин-4-илокси]-фенил)-Ν' -(2-феноксиэтил)оксаламид
225	Ν-(2,2-ЭФфенил-этил)-Ν' -{З-фтор-4-[б-метокси-7- (пиперидин-4-илметокси)-хинолин-4-илокси]-фенил}- оксаламид
226	Ν- {З-Фтор-4-[б-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хинолин-4-илокси]-фенил)-Ν' -[2-(4-метокси-фенил)этил]-оксаламид
227	Ν-{з-Фтор-4-[б-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хинолин-4-илокси]-фенил)-Ν' -(2-фенилпропил)оксаламид

- 104 020022

228	Ν-[2-(4-Бром-фенил)-этил]-Ν' -{3-фтор-4-[6-метокси- 7-(пиперидин-4-илметокси)-хинолин-4-илокси]-фенил}оксаламид
229	И- {4- [7-(1-Этил-пиперидин-4-илметокси)-б-метоксихинолин-4-илокси]-3-фтор-фенил}-2-оксо-2-(2фенилморфолин-4-ил)-ацетамид
230	Ν-{З-Фтор-4-[6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хинолин-4-илокси]-фенил}-Ν’ -(З-фтор-5-трифторметилбензил)-оксаламид
231	Ν- (3,5-Дифтор-бензил)-Ν’-{3-фтор-4-[6-метокси-7(пиперидин-4-илметокси)-хинолин-4-илокси]-фенил}оксаламид
232	Ν- (2-Хлор-5-трифторметил-бензил)-Ν' -{З-фтор-4-[6метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)-хинолин-4илокси]-фенил)-оксаламид
233	Ν- [4-(6,7-Диметокси-хинолин-4-илокси)-3-фторфенил] -Ν' -(2-диметиламино-2-фенил-этил)-оксаламид
234	Ν-{3-Φτορ-4-[6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хинолин-4-илокси]-фенил}-Ν' -(4-метокси-бензил)оксаламид
235	Ν- {З-Фтор-4-[б-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хинолин-4-илокси]-фенил}-Ν' -(4-трифторметилбензил) -оксаламид
236	Ν-{з-Фтор-4-[6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хинолин-4-илокси]-фенил}-Ν' -(3-метокси-бензил)оксаламид
237	Ν- {з-Фтор-4- [6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хинолин-4-илокси]-фенил}-Ν' -(3-трифторметилбензил) -оксаламид
238	Ν- (З-Фтор-4-[6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хинолин-4-илокси]-фенил}-Ν’ -(3 - трифторметоксибензил) -оксаламид
239	Ν-{З-Фтор-4-[6-метокси-7 -(пиперидин-4-илметокси)хинолин-4-илокси]-фенил}-Ν’ -(2-метокси-бензил)оксаламид

- 105 020022

240	Ν-{3-Φτορ-4-[б-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хинолин-4-илокси]-фенил)-Ν¹-(2-трифторметилбензил) оксаламид
241	Ν- (3-Хлор-бензил)-Ν' - {3-фтор-4-[б-метокси-7(пиперидин-4-илметокси)-хинолин-4-илокси]-фенил}оксаламид
242	Ν- {3-Фтор-4 -[б-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хинолин-4-илокси]-фенил}-Ν' -(2трифторметоксибензил}-оксаламид
243	Ν-(2-Хлор-бензил)-Ν’ - {з-фтор-4-[б-метокси-7(пиперидин-4-илметокси)-хинолин-4-илокси]фенил}оксаламид
244	Λ7-{3-Фтор-4 -[б-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хинолин-4-илокси]-фенил}-Ν' -(4трифторметоксибензил)-оксаламид
245	Ν-(З-Фтор-4-[6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4илметокси)-хинолин-4-илокси]-фенил}-Ν' -(4метоксибензил)-оксаламид
246	Ν-[З-Фтор-4-[6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4илметокси)-хинолин-4-илокси]-фенил]-Ν’ -(4трифторметил-бензил}-оксаламид
247	Ν- (4-[7-(Азетидин-З-илметокси)-6-метокси-хинолин-4илокси]-3 -фтор-фенил)- Ν' -фенэтилоксаламид
248	Ν-(з-Фтор-4-[б-метокси-7-(1-метил-азетидин-З- илметокси)-хинолин-4-илокси]-фенил]-Ν¹ фенэтилоксаламид
249	Ν-{3-Φτορ-4-[б-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хинолин-4-илокси]-фенил]-Ν' -(2-гидрокси-2фенилэтил)-оксаламид
250	Ν-[5-Хлор-6-(6,7-диметокси-хинолин-4-илокси)пиридин-3-ил]-Ν' -(2,4-дифторфенил)малонамид
251	Ν-[5-Хлор-6-{б,7-диметокси-хинолин-4-илокси)пиридин-3-ил]-Ν' -(4-фторфенил)-Ν' -метилмалонамид

- 106 020022

252	Ν-{з-Фтор-4-[б-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хинолин-4-илокси]-фенил)-Ν' -(ΙΚ-фенилпропил)оксаламид
253	Ν-{з-Фтор-4-[6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хинолин-4-илокси]-фенил)-Ν' -(1К-фенилпропил)оксаламид
254	Ν- (3,4-Дифтор-бензил)-Ν' -{З-фтор-4-[б-метокси-7(пиперидин-4-илметокси)-хинолин-4-илокси]-фенил)оксаламид
255	Ν-(2,6-Дифтор-бензил)-Ν' -{з-фтор-4-[6-метокси-7(пиперидин-4-илметокси)-хинолин-4-илокси]-фенил)оксаламид
256	Ν-{з-Фтор-4 -[6-метокси-7-(1-метил-пиперидин-4илметокси)-хинолин-4-илокси]-фенил)-Ν' -[2-(4фторфенил)-этил]-оксаламид
257	Ν- {3-Фтор-4 - [6-метокси-7-(1-метил-пиперидин-4 - илметокси)-хинолин-4-илокси]-фенил}-Ν' -фенилоксаламид
258	Ν-{3-Фтор-4’ [6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хинолин-4-илокси]-фенил}-АГ' -(3-фторфенил)-оксаламид
259	Ν- (4-Хлор-3-фтор-фенил)-А/’ - {З-фтор-4-[6-метокси-7(пиперидин-4-илметокси)-хинолин-4-илокси]-фенил}оксаламид
260	Ν-(3,4-Диметокси-фенил)-N'-{3-фтор-4-[б-метокси-7(пиперидин-4-илметокси)-хинолин-4-илокси]-фенил)оксаламид
261	Ν-{3-Φτορ-4-[6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хинолин-4-илокси]-фенил]-Ν' -(3-метил-бутил)оксаламид
262	Ν-(3,З-Диметилбутил)-Ν' -{З-фтор-4-[6-метокси-7- (пиперидин-4-илметокси)-хинолин-4-илокси]-фенил)оксаламид
263	Я-{5-Хлор-6- [6-метокси-7-(З-липеридин-1-илпропокси)-хинолии-4-илокси]-пиридин-3-ил)-Ν' -(4фтор-фенил)малонамид

- 107 020022

264	Ν-{5-Хлор-6-[6-метокси-7-(З-морфолин-4-илпропокси)-хинолин-4-илокси]-пиридин-3-ил}-Ν' -(4фтор-фенил)малонамид
265	Ν-[5-Хлор-б-[7-(з-диэтиламинопропокси)-6-метоксихинолин-4-илокси]-пиридин-3-ил}-Ν’ -(4 - фтор фенил}малонамид
266	Ν- (4-Хлор-бензил)-Ν' -{3-фтор-4-[6-метокси-7- (пиперидин-4-илметокси)-хинолин-4-илокси]-фенил}- оксаламид
267	Ν- (3,5-Диметокси-бензил)-Ν’ -{З-фтор-4-[6-метокси-7(Пиперидин-4-илметокси)-хинолин-4-илокси]-фенил)оксаламид
268	Ν- (4-Бутил-бензил)-Ν' -{3-фтор-4-[6-метокси-7 (пиперидин-4-илметокси)-хинолин-4-илокси]-фенил)оксаламид
269	Ν-{3-Фтор-4- [6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хинолин-4-илокси]-фенил}-Ν’-(2-пара-толилэтил)оксаламид
270	Ν- (3,5-Бис-трифторметил-бензил)-Ν' -[з-фтор-4-[6метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)-хинолин-4илокси]-фенил}-оксаламид
271	Ν- {З-Фтор-4- [6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси}хинолин-4-илокси)-фенил}-/7' -пиразин-2-илметилоксаламид
272	Ν- {з-Фтор-4- [6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хинолин-4-илокси]-фенил}-Ν'-пиридин-2-илметилоксаламид
273	Ν-{3-Φτορ-4- [6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)- хиназолин-4-илокси]-фенил}-Ν'-фенэтилоксаламид
274	Ν- {З-Фтор-4-[6-метокси-7-(1-метил-пиперидин-4- илметокси)-хиназолин-4-илокси]-фенил)-Ν' фенэтилоксаламид
275	Ν-{з-Фтор-4-[6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хинолин-4-илокси]-фенил)-Ν' -(2-фтор-3-трифторметилбензил)-оксаламид

- 108 020022

276	[2-(2-Бром-6-меТОкСи-фенил)-этил]-Ν' -{З-фтор-4[6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)-хинолин-4илокси]-фенил)-оксаламид
277	Ν-[2 -(3,4-Диметокси-фенил)-этил]-Ν' -{3-фтор-4- [6метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)-хинолин-4илокси]-фенил)-Ν-ыетил-оксаламид
278	Ν-[2-(5-Бром-2-метокси-фенил)-этил]-Ν' -{з-фтор-4[б-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)-хинолин-4 илокси]-фенил}-оксаламид
279	Ν-{3-Фтор-4 -[б-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хинолин-4-илокси]-фенил]-Ν’-(2-фтор-5-трифторметилбензил)-оксаламид
280	Ν-{3-Φτορ-4-[6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хинолин-4-илокси]-фенил]-Ν' -[1-(4-фтор-фенил)этил]-оксаламид
281	Ν-(15-Бензил-2-оксо-2 -пирролидин-1-ил-этил)-Ν' -{3фтор-4-[б-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хинолин-4-илокси]-фенил)-оксаламид
282	Ν-{З-Фтор-4-[6-метокси-7- (октагидроциклопента[с]пиррол-5-илметокси)хиназолин-4-илокси]-фенил}-Ν¹-фенэтилоксаламид
283	Ν-[2-(4-Аминофенил}-этил]-АГ' -{з-фтор-4- [6-метокси- 7-(пиперидин-4-илметокси)-хинолин-4-илокси]-фенил}оксаламид
284	2-(4-Бензил-пиперидин-1-ил)-Ν-(З-фтор-4-[6-метокси- 7-(пиперидин-4-илметокси)-хинолин-4-илокси]-фенил}- 2-оксо-ацетамид
285	Ν- [4-(6_г7-Диметокси-хинолин-4-илокси)-фенил]-Ν* -(4фтор-фенил)малонамид
286	Ν-[5-Хлор-6-(6,7 -диметокси-хинолин-4-илокси)пиридин-3-ил]-Ν' -(3-фторфенил)малонамид
287	Ν-[5-Хлор-6-(6,7-диметокси-хинолин-4-илокси)пиридин-3-ил]-Ν' -фенилмалонамид

- 109 020022

288	Ν- [5-Хлор-6-(6,7-диметокси-хинолин-4-илокси)пиридин-3-ил]-Ν' -(4-фтор-фенил)-2,2диметилмалонамид
289	М-Этил-Ν'-{3-фтор-4 -[6-метокси-7-(пиперидин-4илметокси)-хинолин-4-илокси]-фенил}-оксаламид
290	Ν-{З-Фтор-4-[6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)- хинолин-4-илокси]-фенил}-Ν'-изопропилоксаламид
291	Ν-Бутил-М'-{З-фтор-4-[6-метокси-7-(пиперидин-4- илметокси)-хинолин-4-илокси]-фенил}-оксаламид
292	Ν-{3-Φτορ-4-[6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хинолин-4-илокси}-фенил}-Ν'-(2-метокси-этил)оксаламид
293	Я-Циклопропилметил-М’-{З-фтор-4-[б-метокси-7- (пиперидин-4-илметокси)-хинолин-4-илокси]-фенил}- оксаламид
294	Ν-{3-Φτορ-4-[6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хинолин-4-илокси]-фенил}-Ν' -(2-морфолин-4-ил-этил)оксаламид
295	Ν-{3-Φτορ-4-[6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хинолин-4-илокси}-фенил}-2-оксо-2 -пирролидин-1-илацетамид
296	Ν-Θτμπ-Ν¹ -{З-фтор-4-[6-метокси-7-(пиперидин-4- илметокси)-хинолин-4-илокси]-фенил}-Ν-метилоксаламид

- 110 020022

Дополнительные репрезентативные ингибиторы с-МЕТ, с-ΚΓΓ и/или Ε1ί-3

Соединения, представленные в табл. 3 с, могут быть приготовлены в виде их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов и/или изомеров. Любая комбинация таких солей, сольватов, гидратов, изомеров, представленных в табл. 3 с соединений, может быть использована для практического применения изобретения.

Таблица 3 с

№ п.п.	Название
1	Ν-(6-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси)-5хлорпиридин-3-ил)-Ν' -(4-фторфенил)циклопропан-1,1дикарбоксамид
2	Ν- (б-{ [б,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}-5хлорпиридин-3-ил)-Ν' -(4-фторфенил)циклобутан-1,1дикарбоксамид
3	Ν- (б-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}- 5хлорпиридин-3-ил)-Ν' -(фенилметил)циклопропан-1,1дикарбоксамид
4	Ν-(6-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси)-5хлорпиридин-3-ил)-Ν' - фенилциклопропан-1,1дикарбоксамид
5	Ν-[З-фтор-4-({б-(метилокси)-7-[(3-морфолин-4илпропил)окси]хинолин-4-ил}окси)фенил]-Ν' -(4фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид
6	Ν- [З-фтор-4-({б-(метилокси)-7-[(3-пиперидин-1илпропил)окси]хинолин-4-ил)окси)фенил]-Ν' -(4фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид
7	Ν-[З-фтор-4-({6-(метилокси)-7-[(3-пиперидин-1илпропил)окси]хинолин-4-ил)окси)фенил]-Ν' -(4фторфенил)циклобутан-1,1-дикарбоксамид
8	Ν-(6-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}-5хлорпиридин-3-ил)-Ν' -(2-фенилэтил)циклопропан-1,Ιλη карбоксамид
9	Ν- (б-{[б,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}-2метилпиридин-3-ил)-Ν' -(4-фторфенил)циклопропан-1,ΙΛΗ карбоксамид
10	А·- {4 - [ (7-хлорхинолин-4-ил) окси] -3- фторфенил}-Ν' -(4фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид
11	Ν- {4-[(7-хлорхинолин-4-ил)окси]фенил}-Ν' -(4- фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид
12	Ν- (4-{ [б,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-Ν' (4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

- 111 020022

13	Ν- (4 - {[6,7-бис(метилокси)хиназолин-4-ил]окси}фенил)- Ν’ -(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид
14	Ν-(4-{[6,7-бис(метилокси)хиназолин-4-ил]окси} - 3фторфенил)-Ν' -(4-фторфенил)циклопропан-1,1дикарбоксамид
15	Ν- [З-фтор-4-({6-(метилокси)-7-[(3-морфолин-4 илпропил)окси]хиназолин-4-ил)окси)фенил]-Ν' -(4фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид
16	?/-{5-хлор-6-[(6-(метилокси)-7-{[(1-метилпиперидин-4ил)метил]окси(хинолин-4-ил)окси]пиридин-3-ил)-Ν’ -(4фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид
17	Ν-[5-хлор-6-((6-(метилокси)-7-[(пиперидин-4илметил)окси]хинолин-4-ил)окси)пиридин-3-ил]-Ν' -(4фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид
18	Ν-[5-хлор-6-({б-(метилокси)-Ί- [(фенилметил)окси]хинолин-4-ил}окси)пиридин-3-ил]-Ν' - (4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид
19	Ν- (4-{[7-{[2-(диэтиламино)этил]окси}-6- (метилокси)хинолин-4-ил]окси)-3-фторфенил)-Ν' -(4- фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид
20	Ν- (4-{ [7- { [2-(диэтиламино)этил]окси)-6- (метилокси)хинолин-4-ил]окси)-3-фторфенил)-Ν' -(4- фторфенил)циклобутан-1,1-дикарбоксамид
21	Ν-{З-фтор-4-[(6-(метилокси)-7 -{[(1-метилпиперидин-4- ил)метил]окси)хиназолин-4-ил)окси]фенил)-Ν' -(4фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид
22	Ν- (4-{ [6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}-2метилфенил)-Ν' -(4-фторфенил)циклопропан-1,1дикарбоксамид
23	Ν-(4-фторфенил)-Ν' -[2-метил-6-({6-(метилокси)-7 - [ (3морфолин-4-илпропил)окси]хинолин-4-ил)окси)пиридин-3ил]циклопропан-1,1-дикарбоксамид
24	Ν- (4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}-3фторфенил)-Ν' -(4-фторфенил)циклопропан-1,1дикарбоксамид

- 112 020022

25	Ν-(6 -{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}-5-хлор-2метилпиридин-3-ил)-Я¹-(4-фторфенил)циклопропан-1,1дикарбоксамид
26	Ν-[З-фтор-4-({7-(метилокси)-6-[(3-морфолин-4илпропил)окси]хиназолин-4-ил}окси)фенил]-Я' -(4фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид
27	Ν-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси]-3,5дифторфенил)-Я¹ -(4-фторфенил)циклопропан-1,1дикарбоксамид
28	Я-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси]-2,5дифторфенил)-Я¹ -(4-фторфенил)циклопропан-1,1дикарбоксамид
29	Ν-[3-фтор-4-({7-(метилокси)- 6-[(3-морфолин-4 илпропил)окси]хинолин-4-ил)окси)фенил]-Ν' -(4фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид
30	Ν-{З-фтор-4-[(6-(метилокси)-7-(2метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5илметокси)хиназолин-4-ил)окси]фенил)-Ν' -(4фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид
31	Я-{3-фтор-4-[(7-(метилокси)-6-{[(1-метилпиперидин-4ил)метил]окси}хиназолин-4-ил)окси]фенил]-Я' - (4фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид
32	Ν-[5-фтор-2-метил-4-({6 -(метилокси)-7 - [(3-морфолин-4илпропил)окси]хинолин-4-ил]окси)фенил]-Ν' -(4фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид
33	Ν-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}-2,3,5трифторфенил)-Я' -(4-фторфенил)циклопропан-1,1дикарбоксамид
34	Я- (4-{ [6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси)-5-фтор-2метилфенил)-Ν' -(4-фторфенил)циклопропан-1,1дикарбоксамид
35	Ν-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}-2-хлор-5метилфенил)-Ν' -(4-фторфенил)циклопропан-1,1дикарбоксамид

- 113 020022

36	Ν- (З-фтор-4-{ [6-гидрокси-7-(метилокси)ХИНОЛИН-4ил]окси}фенил)-Ν' -(4-фторфенил)циклопропан-1,Ιλη карбоксамид
37	Ν-(4-фторфенил)-Ν' -[2-метил-4-({6-(метилокси)-7- [ (3морфолин-4-илпропил)окси]хинолин-4- ил}окси)фенил]циклопропан-1,1-дикарбоксамид
38	Ν-[З-фтор-4-({6-(метилокси)-7-[(З-пиперазин-1илпропил)окси]хинолин-4-ил)окси)фенил]-Ν' -(4фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид
39	Ν-{З-фтор-4-[(6-(метилокси)-7-{[3-(4-метилпиперазин- 1-ил)пропил]окси]хинолин-4-ил)окси]фенил}-Ν' - (4фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид
40	Ν- {З-фтор-4-[(6-(метилокси)-7-{[(1-метилпиперидин-4ил)метил]окси}хинолин-4-ил)окси]фенил)-Ν' -(4фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид
41	Ν- (4-фторфенил)-Ν' -[4-({б-(метилокси)-7-[(3-морфолин- 4-илпропил)окси]хинолин-4-ил}окси)фенил]циклопропан- 1,1-дикарбоксамид
42	Ν-(4-{[7-{[3-(диэтиламино)пропил]окси) - б - (метилокси)хинолин-4-ил]окси]-3-фторфенил)-Ν' -(4фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид
43	Ν- (4-{ [6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}-2-хлор-5фторфенил)-Ν' -(4-фторфенил)циклопропан-1,1дикарбоксамид
44	Ν-(4 — {[6,7-бис(метилокси)-2-(метилтио)хинолин-4ил]окси)-3-фторфенил)-Ν' -(4-фторфенил)циклопропан1,1-дикарбоксамид
45	Ν-(4-фторфенил)-Ν' -(4-{[2-метил-6,7- бис(метилокси)хиназолин-4-ил]окси)фенил)циклопропан- 1,1-дикарбоксамид
46	Ν-(4-{[2-амино-6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси]- 3-фторфенил)-Ν' -(4-фторфенил)циклопропан-1,1дикарбоксамид

- 114 020022

47	Ν-(З-фтор-4-{ [2-(метиламино)-6,7- бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси)фенил)-Ν¹ - (4- фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид
48	(15,27?) -Ν- [З-фтор-4 - ( {6 - (метилокси) -7- [ (3-морфолин-4илпропил)окси]хинолин-4-ил]окси)фенил]-Ν' -(4фторфенил)-2-метилциклопропан-1,1-дикарбоксамид
49	(17?, 27?) -Ν- [З-фтор-4- ({б- (метилокси) -7- [ (3-морфолин-4илпропил)окси]хинолин-4-ил)окси)фенил]-Ν' -(4фторфенил)-2-метилциклопропан-1,1-дикарбоксамид
50	Ν-(4-{[6-{[3-(диэтиламино)пропил]окси]-7- (метилокси)хинолин-4-ил]окси}-3-фторфенил)-Ν' -(4- фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид
51	Ν-(4 -{[6-{[2-(диэтиламино)этил]окси}-7- (метилокси)хинолин-4-ил]окси]-3-фторфенил)-Ν' -(4- фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид
52	1,1-диметилэтил 4-(3-{[4-[(2-фтор-4-{ [ (1-{ [ (4фторфенил)амино)карбонил]циклопропил)карбонил]амино)ф енил)окси]-6-(метилокси)хинолин-7- ил]окси)пропил)пиперазин-1-карбоксилат
53	(17?, 27?) -Ν- [З-фтор-4- ( {б- (метилокси) -7- [ (3-морфолин-4илпропил)окси]хиназолин-4-ил}окси)фенил]-Ν' -(4фторфенил)-2-метилциклопропан-1,1-дикарбоксамид
54	(1Я, 27?) -Ν- (4 - { [7 - { [2 - (диэтиламино) этил] окси} - 6 (метилокси)хиназолин-4-ил]окси}-3-фторфенил)-Ν' -(4фторфенил)-2-метилциклопропан-1,1-дикарбоксамид
55	Ν-(4 -{[7-{[3-(диэтиламино)пропил]окси}-6- (метилокси)хиназолин-4-ил]окси]-3-фторфенил)-Ν' -(4фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид
56	Ν-(4-{[7-{[3-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пропил]окси]-6- (метилокси)хинолин-4-ил]окси]-3-фторфенил)-Ν' -(4фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

- 115 020022

57	1,1-диметилэтил 4 -(3- { [4-[(2-фтор-4-{[((12?,2К)-1{[(4-фторфенил)амино]карбонил]-2метилциклопропил}карбонил]амино}фенил)окси]-6 - (метилокси)хинолин-7-ил]окси}пропил)пиперазин-1карбоксилат
58	Ν- (4-{ [6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси]фенил)-Ν' - (4-фторфенил)-1-(фенилметил)азетидин-3,3дикарбоксамид
59	Ν- (4-{ [6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-Ν' - (4-фторфенил)азетидин-3,3-дикарбоксамид
60	(12?, 25}-Ν-{3-фтор-4-[(6-(метилокси)-7-{[3-(4- метилпиперазин-1-ил)пропил]окси}хинолин-4- ил)окси]фенил}-Ν' -(4-фторфенил)-2-метилциклопропан- 1,1-дикарбоксамид
61	(12?,2Й}-Ν-{3-φτορ-4-[(6-(метилокси)-7-{[3-(4- метилпиперазин-1-ил)пропил]окси}хинолин-4- ил)окси]фенил}-Ν' -(4-фторфенил)-2-метилциклопропан- 1,1-дикарбоксамид
62	(12?,22?)-Ν- [З-фтор-4-({б-(метилокси)-7-[(3-пиперазин- 1-илпропил)окси]хинолин-4-ил)окси)фенил]-Ν’ - (4- фторфенил)-2-метилциклопропан-1,1-дикарбоксамид
63	Ν-(З-фтор-4-{[7-({3-[4-(1-метилэтил)пиперазин-1- ил]пропил)окси)-6-(метилокси)хинолин-4- ил]окси}фенил)-Ν' -(4-фторфенил)циклопропан-1,1дикарбоксамид
64	Ν- (4-{ [7-{ [3-(диэтиламино)пропил]окси)-6- (метилокси)хиназолин-4-ил]окси)-3-фторфенил)-Ν' -(4фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид
65	(12?, 2 2?) -Ν- (4- { [7- { [3 - (диэтиламино) пропил] окси } -6(метилокси)хинолин-4-ил]окси)-3-фторфенил)-Ν' -(4фторфенил)-2-метилциклопропан-1,1-дикарбоксамид
66	(12?, 2К) -Ν- (4- { [7- { [2- (диэтиламино) этил] окси ] -6(метилокси)хинолин-4-ил]окси)-3-фторфенил)-Ν' -(4фторфенил)-2-метилциклопропан-1,1-дикарбоксамид

- 116 020022

67	(1/7,23) -Ν- (4 - { [7-{ [3 - (диэтиламино) пропил] окси)- 6 (метилокси)хинолин-4-ил]окси]-3-фторфенил]-Ν' -(4фторфенил)-2-метилциклопропан-1,1-дикарбоксамид
68	(1/5, 23) -Ν- (4- { [7- { [2- (диэтиламино) этил] окси) -6(метилокси)хинолин-4-ил]окси]-3-фторфенил)-Ν' -(4фторфенил)-2-метилциклопропан-1,1-дикарбоксамид
69	Ν- (4-{ [7-{ [2-(диэтиламино)этил]окси}-6- (метилокси)хиназолин-4-ил]окси)-3-фторфенил)-Ν' -(4фторфенил)циклобутан-1,1-дикарбоксамид
70	(1/7,25)-Ν-[З-фтор-4-({б-(метилокси)-7-[(3-пиперазин- 1-илпропил)окси]хинолин-4-ил]окси)фенил]-Ν' -(4- фторфенил)-2-метилциклопропан-1,1-дикарбоксамид
71	(1/7,2/7,35)-Ν- [З-фтор-4-({б-(метилокси)-7- [ (3морфолин-4-илпропил)окси]хинолин-4-ил]окси)фенил]-Ν' (4-фторфенил)-2,3-диметилциклопропан-1,1дикарбоксамид
72	(1/7, 2й, 33)-Ν- {З-фтор-4-[(6-(метилокси)-7-{ [3 - (4 метилпиперазин-1-ил)пропил]окси]хинолин-4ил)окси]фенил)-Ν' -(4-фторфенил)-2,3диметилциклопропан-1,1-дикарбоксамид
73	(1/7, 2/7, 33) -Ν- [З-фтор-4- ( {б- (метилокси) -7- [ (3морфолин-4-илпропил)окси]хиназолин-4-ил}окси)фенил]Ν' -(4-фторфенил)-2,3-диметилциклопропан-1,1дикарбоксамид
74	(1/7, 2/7, 35) -Ν- {з-фтор-4 - [ (6 - (метилокси) -7 - { [3 - (4метилпиперазин-1-ил)пропил]окси)хиназолин-4ил)окси]фенил[-Ν' -(4-фторфенил)-2,3диметилциклопропан-1,1-дикарбоксамид
75	Ν- [З-фтор-4-({б-(метилокси)-7-[(З-морфолин-4илпропил)окси]хиназолин-4-ил)окси)фенил]-Ν' -(4фторфенил)циклобутан-1,1-дикарбоксамид
76	(2/7, ЗВ) -Ν- [З-фтор-4- ({6- (метилокси) -7- [ (3-морфолин-4илпропил)окси]хинолин-4-ил}окси)фенил]-Ν' -(4фторфенил)-2,3-диметилциклопропан-1,1-дикарбоксамид

- 117 020022

77	(2Й,ЗЯ)-Ν- (4-{[7-{[3-(диэтиламино)пропил]окси}-6(метилокси)хинолин-4-ил]окси)-3-фторфенил)-Ν' -(4фторфенил)-2,З-диметилциклопропан-1,1-дикарбоксамид
78	Ν-(4-{[7-{[3-(диэтиламино)пропил]окси)-6- (метилокси)хинолин-4-ил]окси)-3-фторфенил)-Ν' -(4фторфенил)-2,2-диметилциклопропан-1,1-дикарбоксамид
79	Ν- [З-фтор-4-({6-(метилокси)-7-[(3-морфолин-4илпропил)окси]хиназолин-4-ил)окси)фенил]-Ν' -(4фторфенил)-2,2-диметилциклопропан-1,1-дикарбоксамид
80	(1К,2К,35)-Ν- (4-{[7-{[3-(диэтиламино)пропил]окси)-6(метилокси)хинолин-4-ил]окси)-3-фторфенил)-Ν' -(4фторфенил)-2,З-диметилциклопропан-1,1-дикарбоксамид
81	Ν- (4-{[7-{[2-(диэтиламино)этил]окси)-6- (метилокси)хинолин-4-ил]окси)-3-фторфенил)-Ν' -(4фторфенил)-2,2-диметилциклопропан-1,1-дикарбоксамид
82	(1Я,2К,35)-Ν- (4-{[7-{ [2-(диэтиламино)этил]окси)-6- (метилокси)хинолин-4-ил]окси)-3-фторфенил)-Ν' -(4фторфенил)-2,З-диметилциклопропан-1,1-дикарбоксамид
83	Ν-[З-фтор-4-({6-(метилокси)- 7 -[(3-морфолин-4илпропил)окси]хинолин-4-ил)окси)фенил)-Ν' -(4фторфенил)-2,2-диметилциклопропан-1,1-дикарбоксамид
84	Ν-(4-{[7-{[2-(диэтиламино)этил]окси}-6 - (метилокси)хиназолин-4-ил]окси)-3-фторфенил)-Ν' -(4фторфенил)-2,2-диметилциклопропан-1,1-дикарбоксамид
85	Ν- (4-{[7-{[3-(диэтиламино)пропил]окси)-6- (метилокси)хиназолин-4-ил]окси)-3-фторфенил)-Ν' -(4фторфенил)-2,2-диметилциклопропан-!,1-дикарбоксамид
86	Ν-(4- {[7 -{[3-(диэтиламино)пропил]окси}- 6- (метилокси)хиназолин-4-ил]окси)-3-фторфенил)-Ν' -(4- фторфенил)циклобутан-1,1-дикарбоксамид
87	Ν- {З-фтор-4-[(6-(метилокси)-7-{[3-(4-метилпиперазин- 1-ил)пропил]окси}хиназолин-4-ил)окси]фенил}-Ν' -(4фторфенил)циклобутан-1,1-дикарбоксамид

- 118 020022

88	Ν- [З-фтор-4-({δ-(метилокси)-7-[(З-пиперазин-1илпропил)окси]хиназолин-4-ил]окси)фенил]-Ν' -(4фторфенил)циклобутан-1,1-дикарбоксаыид
89	(2Й,ЗЯ)-Ν-[З-фтор-4-({б-(метилокси)-7-[(3-морфолин-4илпропил)окси]хиназолин-4-ил]окси)фенил]-Ν' -(4фторфенил)-2,3-диметилциклопропан-1,1-дикарбоксамид
90	Ν- (4-{ [7-{ [3-(диэтиламино)пропил]окси}-6- (метилокси)хинолин-4-ил]окси]-3-фторфенил)-Ν' -(4фторфенил)циклобутан-1,1-дикарбоксамид
91	Ν- {З-фтор-4- [ (6-(метилокси)-7-{[3-(4-метилпиперазин- 1-ил)пропил]окси}хинолин-4-ил)окси]фенил)-Ν' -(4фторфенил)циклобутан-1,1-дикарбоксамид
92	(1Я,2К)-Ν- (4-{[7-{[3-(диэтиламино)пропил]окси] - 6(метилокси)хиназолин-4-ил]окси)-3-фторфенил)-Ν' -(4фторфенил)-2-метилциклопропан-1,1-дикарбоксамид
93	(1К,2Я)-Ν- {З-фтор-4-[(6-(метилокси)-7-{[3-(4метилпиперазин-1-ил)пропил]окси)хиназолин-4- ил)окси]фенил)-Ν’ -(4-фторфенил)-2-метилциклопропан- 1,1-дикарбоксамид
94	(2Р, 3 Л)-Ν-(4-{ [7-{[2-(диэтиламино)этил]окси}-6- (метилокси)хиназолин-4-ил]окси)-3-фторфенил)-Ν' - (4фторфенил)-2,3-диметилциклопропан-1,1-дикарбоксамид
95	(2Κ,3Κ)-Ν-(4-{ [7- {[3-(диэтиламино)пропил]окси}-6- (метилокси)хиназолин-4-ил]окси]-3-фторфенил)-Ν' -(4фторфенил)-2,3-диметилциклопропан-1,1-дикарбоксамид
96	(1К, 2Я)-Ν-[З-фтор-4-({6-(метилокси)-7-[(3-пиперазин- 1-илпропил)окси]хиназолин-4-ил)окси)фенил]-Ν' -(4фторфенил)-2-метилциклопропан-1,1-дикарбоксамид
97	(2В,ЗК)-Ν- (4-{[7-{[2-(диэтиламино)этил]окси)-6- (метилокси)хинолин-4-ил]окси}-3-фторфенил)-Ν' -(4фторфенил)-2,3-диметилциклопропан-1,1-дикарбоксамид
98	Ν-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси]фенил)-Ν' - [(4-фторфенил)метил]циклопропан-1,1-дикарбоксамид
99	Ν- (4-{ [б,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси]фенил)-Ν' (2-морфолин-4-илэтил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

- 119 020022

100	Ν-(4 - {[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-Ν' [2-(пиперидин-1-илметил)фенил]циклопропан-1,1дикарбоксамид
101	Я-(4-{[б,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси(фенил) - Ν' - [2-(пирролидин-1-илметил)фенил]циклопропан-1,1дикарбоксамид
102	Ν-(4-{[б,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси(фенил)-Ν' [3-(морфолин-4-илметил)фенил]циклопропан-1,1дикарбоксамид
103	Ν-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси(фенил)-Ν' [2 -(морфолин-4-илметил)фенил]циклопропан-1,Ιλη карбоксамид
104	Ν- (4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси(фенил)-Ν' фенилциклопропан-1,1-дикарбоксамид
105	Ν-[3 -{аминометил)фенил]-Ν'-(4-{[6,7- бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси(фенил)циклопропан- 1,1-дикарбоксамид
106	Ν-(4-{[б,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси(фенил)-Ν' [3-(пиперидин-1-илметил)фенил]циклопропан-1,1дикарбоксамид
107	Ν-(4-{[б,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-Ν¹- [3-(пирролидин-1-илметил)фенил]циклопропан-1,1дикарбоксамид

- 120 020022

Типовые ингибиторы ЕСЕК, ЕгЬВ2 и/или УЕСЕВ

Соединения, представленные в табл. 4, могут быть приготовлены в виде их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов и/или изомеров. Любая комбинация таких солей, сольватов, гидратов, изомеров соединений, представленных в табл. 4, может быть использована для практического применения изобретения. В частности, практическое применение изобретения может быть реализовано с использованием одной или двух фармацевтически приемлемых солей соединения из табл. 4, при этом соль(и) образована(ы) с применением одной или двух кислот, независимо выбранных из хлористоводородной, бромисто-водородной, серной, азотной, фосфорной, уксусной, трифторуксусной, пропионовой, гексановой, циклопентанпропионовой, гликолевой, пировиноградной, молочной, щавелевой, малеиновой, малоновой, янтарной, фумаровой, винной, лимонной, бензойной, коричной, 3-(4гидроксибензоил)бензойной, миндальной, метансульфоновой, этансульфоновой, 1,2-этандисульфоновой, 2-гидроксиэтансульфоновой, бензолсульфокислоты, 4-хлорбензолсульфоновой, 2-нафталинсульфоновой, 4-толуолсульфоновой, камфорсульфоновой, глюкогептоновой, 4,4'-метилен-бис-(3-гидрокси-2-ен-1карбоновой кислоты), 3-фенилпропионовой, триметилуксусной, трет-бутилуксусной, лаурилсерной, глюконовой, глутаминовой, гидроксинафтойной, салициловой, стеариновой, муконовой кислот и паратолуолсульфокислоты.

Таблица 4

Ν’ π. η.	Название
1	Ν- (3,4-дихлор-2-фторфенил)-7-({ [(Зай,5г,баб)-2-(1- метилэтил)октагидроциклопента[с]пиррол-5- ил]метил}окси)-6-(метилокси)хиназолин-4-амин
2	Ν- (4-бром-3-хлор-2-фторфенил)-7-({ [(ЗаК,5г,ба5)-2(1-метилэтил)октагидроциклопента[с]пиррол-5- ил]метил}окси)-6-(метилокси)хиназолин-4-амин
3	7-({[(Зай,5г,баб)-2- ацетилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил]метил)окси)- Ν- (4-бром-3-хлор-2-фторфенил)-6- (метилокси)хинаэОлин-4-амин
4	Ν- (4-бром-3-хлор-2-фторфенил)-6-(метилокси)-7{[(Зай,5г,баб)-октагидроциклопента[с]пиррол-5илметил]окси)хиназолин-4-амин

- 121 020022

5	этил (За/?, 6аЗ) - 5- ({ [4- [ (4-бром-3-хлор-2фторфенил)амино]-6-(метилокси)хиназолин-7ил]окси)метил)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)карбоксилат
6	Ν-(4-бром-3-хлор-2-фторфенил)-б-(метилокси)-7({ [ (ЗаК, 5Г, 6аЗ) -2- (метилсульфонил)октагидроциклопента[с]пиррол-5ил]метил}окси)хиназолин-4-амин
7	Ν- (3,4-дихлор-2-фторфенил)-7-({[(ЗаВ,5г,6аЗ)-2этилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил]метил)окси)-6(метилокси)хиназолин-4-амин
е	Ν- (3,4-дихлор-2-фторфенил)-б-(метилокси)-7({ [ (За/?, 5г,ба5)-2- (2- метилпропил)октагидроциклопента[с]пиррол-5ил]метил)окси)хиназолин-4-амин
9	Ν- (3,4-дихлор-2-фторфенил)-7-({[ (ЗаВ, 5з,баЗ)-2метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил]метил\|окси)б-(метилокси)хиназолин-4-амин
10	Ν- (4-бром-3-хлор-2-фторфенил)-7-({[(ЗаВ,5з,баЗ)-2метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил]метил)окси)6-(метилокси)хиназолин-4-амин
11	Ν-(3-хлор-2,4-дифторфенил)-7-({[(ЗаВ,5з,баз)-2метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил]метил)окси)б-(метилокси)хиназолин-4-амин
12	Ν- (4,5-дихлор-2-фторфенил)-7-({[(ЗаВ,58,6а3)-2метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил]метил)окси)6-(метилокси)хиназолин-4-аыин
13	Ν-(4-бром-5-хлор-2-фторфенил)-7-({[(ЗаВ,5з,баЗ)-2метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил)метил}окси)6-(метилокси)хиназолин-4-амин
14	Ν-(4-бром-2,3-дихлорфенил)-7-({[(ЗаВ,5з,баз)-2метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил]метил)окси)6-(метилокси)хиназолин-4-амин

- 122 020022

15	Ν-(3,4-дихлорфенил)-7-({[(Зай,5э,6а5)-2метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил]метил)окси)- 6-(метилокси)хиназолин-4-амин
16	Ν- (4-бром-3-хлор-2-фторфенил)-7-({[(Зай,5г,6а5)-2этилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил]метил}окси)-6(метилокси)хиназолин-4-амин
17	Ν-(4-бром-3-хлор-2-фторфенил)-6-(метилокси)-7- ({ [ (ЗаЯ, 5г, 6а5) -2- (2- метилпропил)октагидроциклопента[с]пиррол-5- ил]метил]окси)хиназолин-4-амин
18	Ν-(4-бром-2,3-дихлорфенил)-7-{[(ЗЯ,9а5)-гексагидро17/-(1,4]оксазино[3,4-с][1,4]оксазин-3-илметил]окси]- 6-(метилокси)хиназолин-4-амин
19	Ν-(4,5-дихлор-2-фторфенил)-7-{[(ЗЯ,9а5)-гексагидро- 177- [1,4] оксазино [3,4-с] [1,4] оксазин-3 -илметил] окси] - 6-(метилокси)хиназолин-4-амин
20	Ν-(4-бром-5-хлор-2-фторфенил)-7-{[(ЗЯ,9а5)гексагидро-177- [1,4]оксазино[3,4-с] [1,4]оксазин-3илметил]окси}-6-(метилокси)хиназолин-4-амин
21	Ν-(3-хлор-2,4-дифторфенил)-7 - { [ (ЗЯ, 9а5)-гексагидро- 1Н-[1,4]оксазино[3,4-с][1,4]оксазин-3-илметил]окси]- 6-(метилокси)хиназолин-4-амин
22	N-(3,4-дихлор-2-фторфенил) - 7- { [ (35, 9а5)-гексагидро- 1Н-[1,4]оксазино[3,4-с][1,4]оксазин-3-илметил]окси)- 6-(метилокси)хиназолин-4-амин
23	Ν- (4-бром-3-хлор-2-фторфенил)-7-{[(35,9а5)гексагидро-1/7- [1,4]оксазино[3,4-с] [1,4]оксазин-3- илметил]окси}- 6-(метилокси)хиназолин- 4 -амин
24	Ν-(3-хлор-2,4-дифторфенил)-7-{[(35,9а5)-гексагидро- 177-[1,4]оксазино[3,4-с][1,4]оксазин-3-илметил]окси]- 6-(метилокси)хиназолин-4-амин
25	Ν-(3,4-дихлорфенил)-7-[(гексагидро-1Н- [1,4]оксазино[3,4-с][1,4]оксазин-3-илметил)окси]-6- (метилокси)хиназолин-4-амин

- 123 020022

26	Ν- (4,5-дихлор-2-фторфенил)-7-{[(35,9аЗ)-гексагидро- 1Н-[1,4]оксазино[3,4-с][1,4]оксазин-3-илметил]окси]- 6-(метилокси)хиназолин-4-аыин
27	Ν- (4-бром-2,3-дихлорфенил)-7 - {[(35, 9аЗ)-гексагидро- ΙΗ- [1,4]оксазино[3,4-с] [1,4]оксазин-3-илметил]окси]- 6-(метилокси)хиназолин-4-амин
28	Ν- (4-бром-5-хлор-2-фторфенил)-7-{[(35,9а5)гексагидро-1Н-[1,4]оксазино[3,4-с] [1,4]оксазин-3 илметил]окси}-6-(метилокси)хиназолин-4-амин
29	Ν-(3,4-дихлор-2-фторфенил)-7-{[(ЗВ,9а5)-гексагидро1Н-[1,4]оксазино[3,4-с][1,4]оксазин-3-илметил]окси}6-(метилокси)хиназолин-4-амин
30	Ν-(4-бром-3-хлор-2-фторфенил)-7-{[(ЗВ,9а5)гексагидро-1Н- [1,4]оксазино[3,4-с] [1,4]оксазин-3 - илметил]окси}-6-(метилокси)хиназолин-4-амин
31	Ν- (3,4-дихлорфенил)-7-{[(ЗВ,8аВ)-гексагидро-1Нпирроло[2,1-с][1,4]оксазин-3-илметил}окси}-6(метилокси)хиназолин-4-амин
32	Ν-(4-бром-5-хлор-2-фторфенил)-7-{[(35,8а5)гексагидро-1Н-пирроло[2,1-с] [1,4]оксазин-3илметил]окси}- 6 -(метилокси)хиназолин-4-амин
33	Ν-(3,4-дихлорфенил)-7-{[(35,8аВ)-гексагидро-ΙΗпирроло [2,1-с] [1,4]оксазин-3-илметил]окси}-6(метилокси)хиназолин-4-амин
34	Ν- (3,4-дихлорфенил)-7-{[(35,8а5)-гексагидро-ΙΗпирроло [2,1-с] [1,4]оксазин-3-илметил]окси}-6(метилокси)хиназолин-4-амин
35	Ν- (3,4-дихлорфенил)-7-{[(ЗВ,ЗаЗ)-гексагидро-ΙΗпирроло [2,1-с] [1,4]оксазин-3-илметил]окси}-6(метилокси)хиназолин-4-амин
36	Ν-(3,4-дихлор-2-фторфенил)-7-{[(33,8а5)-гексагидро- 1Н-пирроло[2,1-с] [1,4]оксазин-3-илметил]окси}- 6- (метилокси)хинаэолин-4-амин

- 124 020022

37	Ν- (4-бром-3-хлор-2-фторфенил)-7-{[(35, 8а5)гексагидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-3илметил)окси}-6-(метилокси)хиназолин-4-амин
38	Ν- (3-хлор-2,4-дифторфенил)-7-{ [(35,8а5)-гексагидро1Н-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-3-илметил]окси}-6(метилокси)хиназолин-4-амин
39	Ν-(4-бром-2,3-дихлорфенил)-7-{[(35,8а5)-гексагидро1Я-пирролс[2,1-с][1,4]оксазин-3-илметил]окси}-6(метилокси)хиназолин-4-амин
40	Ν-(4,5-дихлор-2-фторфенил)-7-{[(35,8а5)-гексагидро1Н-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-3-илметил]окси}-6(метилокси)хиназолмн-4-амин
41	1,4:3,6-диангидро-5-{{[4-[(4-бром-5-хлор-2- фторфенил)амино]-6-(метилокси)хиназолин-7- ил]окси}метил)-5-дезокси-2-О-метил-О-ксилогекситол
42	1,4:3,6-диангидро-5-дезокси-5-({[4 -[(3,4дихлорфенил)амино]-6-(метилокси)хиназолин-7ил]окси}метил)-2-О-метил-Б-глютицол
43	1,4:3,6-диангидро-5-дезокси-5 -({[4 -[(3,4-дихлор-2- фторфенил)амино]-6-(метилокси)хиназолин-7- ил]окси}метил)-2-0-метил-0-ксилогекситол
44	1,4:3,6-диангидро-5-({ [4-[(4-бром-3-хлор-2 - фторфенил)амино]-6-(метилокси)хиназолин-7- ил]окси}метил)-5-дезокси-2-0-метил-0-ксилогекситол
45	1,4:3,6-диангидро-5-({[4-[(З-хлор-2,4- дифторфенил)амино]-6-{метилокси)хиназолин-7- ил]окси)метил)-5-дезокси-2-0-метил-0-ксилогекситол
46	1,4:3,6-диангидро-5-({[4-[(4-бром-2,3- дихлорфенил)амино]-6-(метилокси)хиназолин-7- ил]окси)метил)-5-дезокси-2-О-метил-О-глюцитол
47	1,4:3,6-диангидро-2-дезокси-2-({[4-[(3,4дихлорфенил)амино]- 6-{метилокси)хина золин- 7ил]окси}метил)-5-О-метил-С-трео-гекситол

- 125 020022

48	1,4:3,б-диангидро-5-дезокси-5-({[4-[(4,5-дихлор-2фторфенил)амино]-6-(метилокси)хиназолин-7- ил]окси}метил)-2-О-метил-О-глюцитол
49	(35,9а5)-3-({ [4-((3,4-дихлор-2-фторфенил)амино]-6- (метилокси)хиназолин-7-ил]окси}метил)гексагидро-2Нпиридо[1,2-а]пиразин-1(6Я)-он
50	(35,ЭаК)-3-{{[4-[(3,4-дихлор-2-фторфенил)амино]-б- (метилокси)хиназолин-7-ил]окси]метил)гексагидро-2/7пиридо [ 1,2- а] пиразин -1 (677) - он
51	(35,8а5)-3-{{[4-[(3,4-дихлор-2-фторфенил)амино]-6- (метилокси)хиназолин-7- ил]окси}метил)гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-1(277)- он
52	(35,8ай)-3-({[4-[(3,4-дихлор-2-фторфенил)амино]-6(метилокси)хиназолин-7- ил]окси}метил)гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-1(277)- он
53	(35,8а5)-3-({[4-[(4-бром-3-хлор-2-фторфенил)амино]- 6-(метилокси)хиназолин-7- ил] окси}метил) гексагидропирроло [ 1,2- а] пиразин-1 (277) он
54	(35,8а5)-3-({[4-[(3,4-дихлор-2-фторфенил)амино]- 6- (метилокси)хиназолин-7-ил]окси}метил)-2метилгексагидропирроло [ 1,2-а] пиразин-1 (277) -он
55	Ν-(3,4-дихлорфенил)-7-({2-[(8-метил-8- азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)амино]этил)окси)-б- (метилокси)хиназолин-4-амин
56	Ν-(3,4-дихлорфенил)-6-(метилокси)-7-{[(8аЯ)тетрагидро-177- [1,3]тиазоло[4,3-с] [1,4]оксазин-билметил]окси)хиназолин-4-амин
57	Ν- (3,4-дихлорфенил)-7-{[2-(8-метил-8- азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)этил]окси}-б- (метилокси)хиназолин-4-амин

- 126 020022

58	Ν-(3,4-дихлорфенил)-7-{[(8-метил-8- азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)метил]окси}-6- (метилокси)хиназолин-4-амин
59	Ν-(3,4-дихлорфенил)-7-{[(ЗаВ,6а5)-2 метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил)окси}-6(метилокси)хиназолин-4-амин
60	Ν- (3,4-дихлорфенил)-7-[(8-метил-8- азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)окси]-6- (метилокси)хиназолин-4-амин
61	1,4:3,6-диангидро-2-О-[4-[(4-бром-5-хлор-2фторфенил)амино]-6-(метилокси)хиназолин-7-ил]-5-0метил-Ь-идитол
62	1,4:3,6-диангидро-2-0-[4-[(3,4-дихлор-2 фторфенил)амино]-6-(метилокси)хиназолин-7-ил]-5-0ые тил-Ь-идитол
63	1,4:3,6-диангидро-2-О- [4- [(4-бром-З-хлор-2 фторфенил)амино]-6-(метилокси)хиназолин-7-ил]-5-0метил-Ь-идитол
64	1,4:3,б-диангидро-2-0-метил-5-0-[б-(метилокси)-4 - [(2,3,4-трихлорфенил)амино]хиназолин-7-ил}-Ь-идитол
65	1,4:3,6-диангидро-5-0-[4-[(3,4-дихлорфенил)амино]-б- (метилокси)хиназолин-7-ил]-2-О-метил-О-ксилогекситол
66	1,4:3,6-диангидро-2-0-[4-[(4-бром-2,3- дихлорфенил)амино]-6-(метилокси)хиназолин-7-ил]-5-0- метил-Ь-идитол
67	1,4:3,6-диангидро-5-0-[4-[(4-бром-3- хлорфенил)амино]-6-(метилокси)хиназолин-7-ил]-Ь- сорбозаэтиленгликольацеталь
68	1,4:3,6-диангидрО-2-О-[4-[(3-хлор-2,4- дифторфенил)амино]-6-(метилокси)хиназолин-7-ил]-5-0- метил-Ь-идитол
69	1,4:3,6-диангидро-2-0-[4-[(4,5-диХлор-2фторфенил)амино]-6-(метилокси)хиназолин-7-ил]-5-0метил-Ь-идитол

- 127 020022

70	1,4:3,6-диангидро-2-О-[4-[(4-бром-З- хлорфенил)амино]-6-(метилокси)хиназолин-7-ил]-5-0- (дифторметил)-Ь-идитол
71	1,4:3,6-диангидро-2-О-[4-[(З-хлор-2- фторфенил)амино]-6-(метилокси)хиназолин-7-ил]-5-О- метил-Ь-идитол
72	1,4:3,6-диангидро-2-0-[4-[(3,4 -дихлорфенил)амино]-6- (метилокси)хиназолин-7-ил]-5-О-метил-Ь-идитол
73	1,4:3,6-диангидро-2-0-[4-[(4-бром-3- хлорфенил)амино]-6-(метилокси)хиназолин-7-ил]-5-0- метил-Ь-идитол
74	1,4:3,б-диангидро-2-Ο-[4-[(4-бром-З- хлорфенил)амино]-6-(метилокси)хиназолин-7-ил]-5-0- этил-Ь-идитол
75	1,4:3,6-диангидро-2-0-[4-[(З-бром-2- метилфенил)амино]-6-(метилокси)хиназолин-7-ил]-5-О- метил-Ь-идитол
76	1,4:3,6-диангидро-2-0-[4-[(3-хлор-2- метилфенил)амино]-6-(метилокси)хиназолин-7-ил]-5-О- метил-Ь-идитол
77	1,4:3,6-диангидро-2-О-[4-[(4-бром-З- хлорфенил)амино]-6-(метилокси)хиназолин-7-ил]-5- дезокси-Ь-ксилогекситол
78	1,4:3,6-диангидро-2-0-[4-[(4-бром-3 - хлорфенил)амино]-6-(метилокси)хиназолин-7-ил]-5-0- ме тил-0-г люди т ол
79	метил 3,6-ангидро-5-О-[4-[(4-бром-З- хлорфенил)амино]-6-(метилокси)хиназолин-7-ил]-2-0- метил-альфа-Ь-идофуранозид
80	3,б-ангидро-5-Ο-[4-[(4-бром-З-хлорфенил)амино]-6- (метилокси)хиназолин-7-ил]-1,2-0-(1-метилэтилиден)- бета-Ь-ксилгексофураноза

- 128 020022

31	1,4:3,6-диангидро-2-0-[4-[(4-бром-З- хлорфенил)амино]-6-(метилокси)хиназолин-7-ил]-5- дезокси-5-метилиден-Г-ксилогекситол
82	Метил 3,6-ангидро-5-0-[4-[(4-бром-З- хлорфенил)амино]-6-(метилокси)хиназолин-7-ил]-2-0метил-бета-Ь-идофуранозид
83	Ν- (3,4-дихлор-2-фторфенил)-6-(метилокси)-7- [(окстагидро-2Н-хинолизин-3-илметил)окси]хиназолин- 4-амин
84	1,4:3,6-диангидро-2-дезокси-2-фтор-5-О-{6- (метилокси)-4 -[(2,3,4-трифторфенил)амино]хиназолин- 7-ил}-Ώ-идитол
85	1,4:3,6-диангидро-5-0-[4-[(2-хлор-4- фторфенил)амино]-6-(метилокси)хинаэолин-7-ил]-2дезокси-2-φτορ-ϋ-идитол
86	1,4:3,6-диангидро-5-О-[4-[(2-бром-4- фторфенил)амино]-6-(метилокси)хиназолин-7-ил]-2дезокси-2-φτορ-ϋ-идитол
87	1,4:3,6-диангидро-2-дезокси-5-0-[4-((2,6- дифторфенил)амино]-6-(метилокси)хиназолин-7-ил]-2φτορ-Ώ-идитол
88	1,4:3,6-диангидро-5-О-[4-[(3-хлор-2- фторфенил)амино]-6-(метилокси)хиназолин-7-ил]-2дезокси-2-φτορ-ϋ-идитол
89	1,4:3,6-диангидро-2-дезокси-2-фтор-5-О- [4 -{ [4-фтор- 3-(трифторметил)фенил]амино 1-6-(метилокси)хиназолин- 7-ил]-ϋ-идитол
90	1,4:3,6-диангидро-2-дезокси-5-0-[4 - [ (2,4- дифторфенил)амино]-6-(метилокси)хиназолин-7-ил]-2фтор-С-идитол
91	1,4:3,6-диангидро-2-дезокси-5-0-[4- [ (2,5- дифторфенил)амино]-6-(метилокси)хиназолин-7-ил]-2фтор-П-идитол

- 129 020022

92	1,4:3,б-Диангидро-2-дезокси-5-О-[4 -[(2,3- дифторфенил)амино]-6-(метилокси)хиназолин-7-ил]-2φτορ-ϋ-идитол
93	1,4:3,6-диангидро-5-0-[4-[(5-хлор-2- фторфенил)амино]-6-(метилокси)хиназолин-7-ил]-2дезокси-2-фтор-О-идитол
94	1,4:3,6-диангидро-2-дезокси-5-0-[4-[(3,5- дифторфенил)амино]-6-(метилокси)хмназолин-7-ил)-2φτορ-ϋ-идитол
95	1,4:3,6-диангидро-5-О-[4-[(3-хлор-4- фторфенил)амино]-6-(метилокси)хиназолин-7-ил]-2дезокси-2-фтор-0-идитол
96	1,4:3,6-диангидро-5-0-[4-[(4-бром-2- хлорфенил)амино]-6-(метилокси)хиназолин-7-ил]-2дезокси-2-φτορ-ϋ-идитол
97	1,4:3,6-диангидро-2-дезокси-5-0-[4-[(3,4-дихлор-2- фторфенил)амино]-6-(метилокси)хиназолин-7-ил]-2φτορ-Ώ-идитол
98	1,4:3,6-диангидро-5-О-[4-[(4-бром-5-ХЛОр-2фторфенил)амино]-6-(метилокси)хиназолин-7-ил]-2деэокси-2-φτορ-Ώ-идитол
99	1,4:3,6-диангидро-2-дезокси-2-фтор-5-0-{б- (метилокси)-4 -[(2,4,5-трифторфенил)амино]хиназолин7-ил}-О-идитол
100	1,4:3,б-диангидро-2-дезокси-2-фтор-5-О-{б- (метилокси)-4-[(2,4,6-трифторфенил)амино]хиназолин7-ил}-б-идитол
101	1,4:3,6-диангидро-5-0-[4-({4-[(4-хлорфенил)окси]- 3,5-дифторфенил}амино)-6-(метилокси)хиназолин-7-ил]- 2-дезокси-2-фтор-ϋ-идитол
102	1,4:3,б-диангидро-5-0-[4-[(4-бром-3-хлор-2фторфенил)амино]-6-(метилокси)хиназолин-7-ил]-2дезокси-2-фтор-О-идитол

- 130 020022

103	1,4:3,6-диангидро-5-0-[4-[(4-бром-2,3дихлорфенил)амино]-6-(метилокси)хиназолин-7-ил]-2дезокси-2-фтор-0-идитол
104	1,4:3,6-диангидро-5-0-[4-[(4-бром-3-хлор-5фторфенил)амино]-6-(метилокси)хиназолин-7-ил]-2дезокси-2-фтор-О-идитол
105	1,4:3,6-диангидро-2-дезокси-5-0-[4-[(4,5-дихлор-2фторфенил)амино)-6-(метилокси)хиназолин-7-ил]-2фтор-Э-идитол
106	1,4:3,6-диангидро-2-дезокси-2-фтор-5-0-{6- (метилокси)-4 -[(2,3,4-трихлорфенил)амино]хиназолин- 7-ил]-ϋ-идитол
107	1,4:3,6-диангидро-2-дезокси-2-фтор-5-0-{б- (метилокси)-4 -[(3,4,5-трихлорфенил)амино]хиназолин- 7-ил)-ϋ-идитол
108	1,4:3,6-диангидро-5-0-[4 -[(4-бром-2 - фторфенил)амино]-6-(метилокси)хиназолин-7-ил]-2дезокси-2-φτορ-Ώ-идитол
109	1,4:3,6-диангидро-5-О-[4-[(4-хлор-2- фторфенил)амино]-6-(метилокси)хиназолин-7-ил]-2дезокси-2-фтор-О-идитол
110	1,4:3,6-диангидро-5-0-[4- [(3-хлор-2- метилфенил)амино]-6-(метилокси)хиназолин-7-ил]-2дезокси-2-φτορ-ϋ-идитол
111	1,4:3,6-диангидро-2-дезокси-5-0-[4-[(3,4- дифторфенил)амино]-6-(метилокси)хинаэолин-7-ил]-2φτορ-ϋ-идитол
112	1,4:3,6-диангидро-5-0-[4 -[(2-хлорфенил)амино]- 6 - (метилокси)хиназолин-7-ил]-2-дезокси-2-фтор-0-идитол
113	1,4:3,6-диангидро-2-дезокси-2-фтор-5-0-[4-[(2фторфенил)амино]-6-(метилокси)хиназолин-7-ил]-Ώидитол
114	1,4:3,6-диангидро-5-0-[4-[(3-хлорфенил)амино]-6- (метилокси)хиназолин-7-ил]-2-дезокси-2-фтор-О-идитол

- 131 020022

115	1,4:3,6-диангидро-2-дезокси-2-фтор-5-0-[4-[(4фторфенил)амино]-6-(метилокси)хиназолин-7-ил]-ϋидитол
116	1,4:3,6-лиангидро-5-О-[4-[(4-хлорфенил)амино]-6- (метилокси)хинаэолин-7-ил]-2-дезокси-2-фтор-Р-илитол
117	1,4:3,6-диангидро-2-дезокси-5-0-[4-[(2,4дихлорфенил)амино]-6-(метилокси)хиназолин-7-ил]-2фтор-Р-идитол
118	1,4:3,6-Диангидро-2-дезокси-5-О-[4-[(2,5дихлорфенил)амино]-6-(метилокси)хинаэолин-7-ил]-2фтор-Р-идитол
119	1,4:3,6-диангидро-2-дезокси-5-О-[4-[(3,4дихлорфенил)амино]-6-(метилокси)хинаэолин-7-ил]-2фтор-Р-идитол
120	1,4:3,6-диангидро-5-Ο-[4-[(2-бром-4,6 - дифторфенил)амино]-6-(метилокси)хиназолин-7-ил]-2дезокси-2-фтор-Р-идитол
121	1,4:3,6-диангидро-5-Ο-[4-{[4-хлор-3- (трифторметил)фенил]амино}-6-(метилокси)хиназолин-7- ил]-2-дезокси-2-фтор-Р-идитол
122	1,4:3,6-диангидро-5-0-[4-{[2-хлор-5- (трифторметил)фенил]амино}-6-(метилокси)хиназолин-7- ил]-2-дезокси-2-фтор-Р-идитол
123	1,4:3,6-диангидро-2-дезокси-2-фтор-5-0-[4-{[2-фтор- 3-(трифторметил)фенил]амино}-6-(метилокси)хиназолин- 7-ил]-Р-идитол
124	1,4:3,6-диангидро-5-0-[4-{[2-бром-5- (трифторметил)фенил]амино]-6-(метилокси)хинаэолин-7- ил]-2-дезокси-2-фтор-Р-идитол
125	1,4:3,6-диангидро-5-О-[4-{[2-бром-4- (трифторметил)фенил]амино)-6-(метилокси)хиназолин-7- ил]-2-дезокси-2-фтор-Р-идитол

- 132 020022

126	1,4:3,6-диангидро-2-дезокси-2-фтор-5-0-[4 -{[4-фтор- 2 -(трифторметил)фенил]амино)-6-(метилокси)хиназолин- 7-ил]-Ώ-идитол
127	1,4:3,6-диангидро-5-0-[4-{[3-бром-5- (трифторметил)фенил]амино)- 6-(метилокси)хиназолин-7- ил]-2-дезокси-2-фтор-О-идитол
128	1,4:3,6-диангидро-5-0-[4-[(2-бромфенил)амино]-6- (метилокси)хиназолин-7-ил]-2-дезокси-2-фтор-0-идитол
129	1,4:3,6-диангидро-5-0-[4-[(3-бромфенил)амино]-6- (метилокси)хиназолин-7-ил]-2-дезокси-2-фтор-Б-идитол
130	1,4:3,6-диангидро-5-0-[4-[(4-бромфенил)амино]-6- (метилокси)хиназолин-7-ил]-2-дезокси-2-фтор-Р-идитол
131	1,4:3,6-диангидро-5-0-[4-[(З-бром-4- метилфенил)амино]-6-(метилокси)хиназолин-7-ил]-2дезокси-2-φτορ-ϋ-идитол
132	1,4:3,6-диангидро-5-О- [4- [(5-хлор-2- метилфенил)амино]-6-(метилокси)хиназолин-7-ил]-2дезокси-2-φτορ-ϋ-идитол
133	1,4:3,6-диангидро-2-дезокси-5-О-[4- [ (3,5- диметилфенил)амино]-6-(метилокси)хиназолин-7-ил]-2φτορ-ϋ-идитол
134	1,4:3,6-диангидро-5-0-[4-{[2,5- Ь15(метилокси)фенил]амино}-6-(метилокси)хиназолин-7- ил]-2-дезокси-2-фтор-Р-идитол
135	1,4:3,6-диангидро-5-0-[4-{[5-хлор-2,4- бис(метилокси)фенил]амино}- 6-(метилокси)хиназолин-7- ил]-2-дезокси-2-фтор-0-идитол
136	1,4:3,6-диангидро-5-0-[4-{[4-хлор-2,5- Ыз(метилокси)фенил]амино)-6-(метилокси)хиназолин-7- ил]-2-дезокеи-2-фтор-О-идитол
137	1,4:3,6-диангидро-5-0-[4-[(3-хлор-2,4- дифторфенил)амино]-6-(метилокси)хиназолин-7-ил]-2дезокси-2-фтор-Р-идитол

- 133 020022

138	Ν- {3,4-дихлорфенил)-7-[({5-[(диметиламино)метил]- 1,2,4-оксадиазол-З-ил}метил)окси]-6- (метилокси)хиназолин-4-амин
139	Ν-(3,4-дихлорфенил)-7-[({3-[(диметиламино)метил]- 1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)окси]- 6 - (метилокси)хиназолин-4-амин
140	Ν-(3,4-дихлорфенил)-6-(метилокси)-7-[({3-[(4метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,4-оксадиазол-5ил}метил)окси]хиназолин-4-амин
141	Ν-(3,4-дихлорфенил)-6-(метилокси)-7-{[(5-пиперидин- 4-ил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]окси}хиназолин-4амин
142	Ν-(3,4-дихлорфенил)-6-(метилокси)-7-({[5-(1метилпиперидин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-Зил]метил}окси)хиназолин-4-амин
143	Ν-(3,4-дихлорфенил)- 6-(метилокси)-7 -({[3 -(морфолин4-илметил)-1,2,4-оксадиазол-5- ил]метил]окси)хиназолин-4-амин
144	Ν-(3,4-дихлорфенил)- 6-(метилокси)-7 -[(морфолин-2 илметил)окси]хиназолин-4-амин
145	Ν-(3,4-дихлорфенил)-6-(метилокси)-7-{[(5-пиперидин- 2-ил -1,2,4-оксадиазол-З-ил)метил]окси]хиназолин-4амин
146	Ν- (3,4-дихлорфенил)-7-[({2-[(диметиламино)метил]- 1,3-тиазол-4-ил]метил)окси]-6-(метилокси)хиназолин- 4 -амин
147	Ν- (3,4-дихлорфенил)-6-(метилокси)-7-({ [4- (фенилметил)морфолин-2-ил]метил}окси)хиназолин-4амин
148	1,1-диметилэтил 2-({[4-[(3,4-дихлорфенил)амино] - 6 - (метилокси)хиназолин-7-ил]окси(метил)морфолин-4 карбоксилат

- 134 020022

149	Ν- (3,4-дихлорфенил)-б-(метилокси)-7-({[2-(морфолин- 4-илметил)-1,3-тиазол-4-ил]метил]окси)хиназолин-4- амин
150	Ν- (3,4-дихлорфенил)-6-(метилокси)-7-[({2-[(4- метилпиперазин-1-ил)метил]-1,3-тиазол-4 - ил(метил)окси]хиназолин-4-амин
151	IV-(3,4-дихлорфенил)- 7 -{[(4-метилморфолин-2ил)метил]окси}-6-(метилокси)хиназолин-4-амин
152	Ν- (3,4-дихлорфенил)-6-(метилокси)-7-[(1,4-оксазелан- 2-илметил)окси]хиназолин-4-амин
153	Ν- (3,4-дихлорфенил)-6-(метилокси)-7-{[{5-пиперидин- 3-ил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]окси}хиназолин-4амин
154	Ν- (3,4-дихлорфенил)-6-(метилокси)-7-({ [5-(1метилпиперидин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3 ил]метил}окси)хиназолин-4-амин
155	Ν- (3,4-дихлорфенил)- 7 -{ [(4-метил-1,4-оксазепан-2ил)метил]окси}-6-(метилокси)хиназолин-4-амин
156	Ν- (3,4-дихлорфенил)-6-(метилокси)-7-({[5-{1метилпиперидин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-Зил]метил}окси)хиназолин-4-амин
157	Ν- (3,4-дихлорфенил)-7 - ({[5-(1,1-диметилэтил)-1,2,4оксадиазол-3-ил]метил}окси)-6-(метилокси)хиназолин4-амин
153	Ν- (3,4-дихлорфенил}-6-(метилокси)-7-{[(2-фенил-1,3тиазол-4-ил)метил]окси}хиназолин-4-амин
159	7-[(2,1,З-бензотиадиазол-4-илметил)окси]-Ν- (3,4- дихлорфенил)-6-(метилокси)хиназолин-4-амин
160	Ν- (3,4-дихлорфенил)-7-{[(5-метилизоксазол-З- ил)метил]окси)-6-(метилокси)хиназолин-4-амин
161	Ν- (3,4-дихлорфенил)-6-(метилокси)-7-{[(5-метил-4фенилизоксазол-3-ил)метил]окси]хиназолин-4-амин
162	7 -[(1,3-бензотиазол-2-илметил)окси]-Ν-(3,4дихлорфенил)-6-(метилокси)хиназолин-4-амин

- 135 020022

163

164

165

166

167

168

169

170

171

172

173

174

175

176

7-[(2,1,З-бензоксадиазол-5-илметил)окси]-Ν- (3,4дихлорфенил)-6-(метилокси)хиназолин-4-амин

Ν-(3,4-дихлорфенил)-6-(метилокси)-7-({ [2-(2-тиенил)1,3-тиазол-4-ил]метил)окси)хиназолин-4-амин

Ν-(3,4-дихлорфенил)-6-(метилокси)-7-{[(1-фенил-1Нпира зол-4-ил)метил]окси}хиназолин-4 -амин

Ν-(3,4-дихлорфенил)-6-(метилокси)-7-[({5-[3(трифторметил)фенил]-1,2,4-оксадиазол-3ил)метил)окси]хиназолин-4-амин

Ν-(3,4-дихлорфенил)-6-(метилокси)-7-[({5- [4(трифторметил)фенил]-1,2,4-оксадиазол-3ил)метил)окси]хиназолин-4-амин

7-({[3-(4-хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]метил}окси)-Ν- (3,4-дихлорфенил)-6(метилокси)хиназолин-4-амин

-({[6-бром-2-(метилокси)нафталин-1-ил]метил}окси)Ν- (3,4-дихлорфенил)-6-(метилокси)хинаэолин-4-амин

Ν- (3,4-дихлорфенил)-6-{метилокси)-7-[(1,З-тиазол-4илметил)окси]хиназолин-4-амин

7-{[(б-хлорпиридин-З-ил)метил]окси}-Ν- (3,4дихлорфенил)-6-(метилокси)хиназолин-4-амин

Ν- (3,4-дихлорфенил)-6-(метило кси)- 7-[(пиридин-4илметил)окси]хиназолин-4-амин

Ν- (3,4-дихлорфенил)-6-(метилокси)-7-{((2-метил-1,3тиазол-4-ил)метил]окси]хиназолин-4-амин

-{[(6-хлор-4Я-1,З-бензодиоксин-8-ил)метил]окси)-Ν(3,4-дихлорфенил)-6-(метилокси)хиназолин-4-амин

7-{[(5-хлор-1-метил-3-фенил-1Я-пиразол-4ил)метил]окси}-Ν- (3,4-дихлорфенил)-6(метилокси)хиназолин-4-амин

Ν- (3,4-дихлорфенил)-6-(метилокси)-7-({[1-метил-З(трифторметил)-1Я-тиено[2,3-с]пиразол-5ил]метил}окси)хиназолин-4-амин

- 136 020022

ΙΊΊ	Ν- (3,4-дихлорфенил)-6-(метилокси)-7 - { [(3фенилизоксазол-5-ил)метил]окси}хиназолин-4-амин
178	Ν- (3,4-дихлорфенил)-6-(метилокси)-7-{ [(2,4,6- Ьгтметилфенил)метил]окси)хиназолин-4-амин
179	Ν- (3,4-дихлорфенил)-6-(метилокси)-7- [(пиридин-3илметил)окси]хиназолин-4-амин
180	Ν- (3,4-дихлорфенил)-6-(метилокси)-7-[({3- [4- (метилокси)фенил]изоксазол- 5 - ил(метил)окси]хиназолин-4-амин
181	Ν-(3,4-дихлорфенил)-7-({[5-[(2,4-дихлорфенил)окси]- 1-метил-З- (трифторметил)-1Н-пиразол-4- ил]метил)окси)-6-(метилокси)хиназолин-4-амин
182	7-[(циклопропилметил)окси]-Ν-(3,4-дихлорфенил)-6- (метилокси)хиназолин-4-амин
183	Ν- (3,4-дихлорфенил)-6-(метилокси)-7- [(тетрагидрофуран-2-илметил)окси]хиназолин-4-амин
184	7-(циклопентилокси)-Ν- (3,4-дихлорфенил)-6- (метилокси)хиназолин-4-амин
185	7-[(2-циклогексилэтил)окси]-Ν-(3,4-дихлорфенил)-6- (метилокси)хиназолин-4-амин
186	7-[(циклогексилметил)окси]-Ν-(3,4-дихлорфенил)-6- (метилокси)хиназолин-4-амин
187	7-[(циклобутилметил)окси]-Ν-(3,4-дихлорфенил)-6- (метилокси)хиназолин-4-амин
188	Ν- (3,4-дихлорфенил)-7-{ [2-(1,3-диоксалан-2- ил)этил]окси}-6-(метилокси)хиназолин-4-амин
189	Ν- (3,4-дихлорфенил)-7-{ [2-(1,3-диоксан-2- ил)этил]окси}- 6-(метилокси)хиназолин-4-амин
190	Ν- (3,4-дихлорфенил)-6-(метилокси)-7-[(2-морфолин-4илэтил)окси]хиназолин-4-амин
191	Ν-(3,4-дихлорфенил)-б-(метилокси)-7-[(2-пирролидин- 1-илэтил)окси]хиназолин-4-амин
192	Ν-(3,4-дихлорфенил)-6-(метилокси)-7-[(2-пиперидин-1илэтил)окси]хиназолин-4-амин

- 137 020022

193	2-(2-{ [4- [ (3,4-дихлорфенил)амино]-6- (метилокси)хиназолин-7-ил]окси}этил)-1Н-изоиндол- 1,3(277)-дион
194	метил 6-О-[4-[(3,4-дихлорфенил)амино]-6- (метилокси)хиназолин-7-ил]-альфа-Б-глюкопиранозид
195	Ν-(3,4-дихлорфенил)-6-(метилокси)- 7-[(2-морфолин-4ил-2-оксоэтил)окси]хиназолин-4-амин
196	1,1-диметилэтил 2-[3-({[4-[(3,4-дихлорфенил)амино]- 6-(метилокси)хиназолин-7-ил]окси}метил)-1,2,4оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-карбоксилат
197	1,1-диметилэтил 4-[3-({[4-[(3,4-дихлорфенил)амино]- 6-(метилокси)хиназолин-7-ил]окси}метил)-1,2,4оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-карбоксилат
198	Ν- (3,4-дихлорфенил)-6-(метилокси)-7-({[4-(4пирролидин-1-илфенил)-1,3-тиазол-2- ил]метил)окси)хиназолин-4 -амин
199	Ν- (3,4-дихлорфенил)-7-(({4-[4-(диэтиламино)фенил]- 1,3-тиазол-2-ил]метил)окси]-6-(метилокси)хиназолин- 4-амин
200	5-[2-({[4-1(3,4-дихлорфенил)амино]-6- (метилокси)хиназолин-7-ил]окси(метил)-1,3-тиазол-4 - ил]-2-гидроксибензамид
201	ΛΓ- (3,4- дихлорфенил) - б- (метилокси) - 7 - { [ (4-пиридин-3 - ил-1,3-тиазол-2-ил)метил]окси}хиназолин-4-амин
202	Ν-(3,4-Дихлорфенил)-6-(метилокси)-7-{[(4-пиридин-2 - ил-1,3-тиазол-2-ил)метил]окси}хиназолин-4-амин
203	Ν- (3,4-дихлорфенил)-6-(метилокси)-7-{[(4-пиридин-4- ил-1,3-тиазол-2-ил)метил]окси)хиназолин-4-амин
2 04	Ν-(3/4-дихлорфенил)-б-(метилоней)-7-{ [ (2-морфолин-4- ил-1,3-тиазол-4-ил)метил]окси}хиназолин-4-амин
205	Ν-(3,4-дихлорфенил)-6-(метилокси)- 7-{[(З-морфолин-4ил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]окси)хиназолин-4-амин

- 138 020022

206	Ν-(3,4-дихлорфенил)-7-({[3-(диметиламино)-1,2,4оксадиазол-5-ил] метил) окси) -6-(метилокси)хиназолин4-амин
207	Ν-(3,4-дихлорфенил)-6-(метилокси)-7-[({4- [ (4метилпиперазин-1-ил)метил]-1,З-тиазол-2ил}метил)окси]хиназолин-4-амин
208	Ν- (3,4-дихлорфенил)-6-(метилокси)-7-[(4,5,6,7тетрагидро[1,3]тиазоло[5,4-с]пиридин-2 илметил)окси]хиназолин-4-амин
209	Ν-(3,4-дихлорфенил)-б-(метилокси)-7-({[4-(морфолин- 4 -илметил)—1,3-тиаэол-2-ил]метил}окси)хиназолин-4амин
210	Ν- (3,4-дихлорфенил)-7-[({4-[(4-метил-1,4 -диазепан-1- ил)метил]-1,3-тиазол-2-ил}метил)окси]-6- (метилокси)хиназолин-4-амин
211	Ν- (3,4-дихлорфенил)-6-(метилокси)-7-{ [ (5- ( [(фенилметил)окси]метил}-1,2,4-оксадиазол-3 - ил)метил]окси]хиназолин-4-амин
212	Ν-(3,4-дихлорфенил)-7-{[(4-этилморфолин-2- ил)метил]окси]-6-(метилокси)хиназолин-4-амин
213	Ν-(3,4-дихлорфенил)-6-(метилокси)-7-{[(2-пиперидин- 4-ил-1,3-тиазол-4-ил)метил]окси]хиназолин-4-амин
214	Ν-(з,4-дихлорфенил)-6-(метилокси)-7- ({[2-(1метилпиперидин-4-ил)-1,З-тиазол-4- ил]метил}окси)хиназолин-4-амин
215	1,1-диметилэтил 4-[5-({[4-[(3,4-дихлорфенил)амино]- 6-(метилокси)хиназолин-7-ил]окси(метил)-1,2,4- о ксадиа зол-3-ил]пиперазин-1-карбоксила т
217	Ν-(3,4-дихлорфенил)-6-(метилокси)- 7-{[(3-пиперазин- 1-ил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]окси}хиназолин-4- амин
218	Ν- (3,4-дихлорфенил)-6-(метилокси)-7- ({[3-(4метилпиперазин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]метил)окси)хиназолин-4-амин

- 139 020022

219	Ν- (3,4-дихлорфенил)-7-({[5-(1-этилпиперидин-2-ил)- 1,2,4-оксадиазол-3-ил]метил)окси)- 6- (метилокси)хиназолин-4-амин
220	Ν-(3,4-дихлорфенил)-7-({[3-(4-этилпиперазин-1-ил)- 1,2,4 -оксадиазол-5-ил]метил}окси)-6- (метилокси)хиназолин-4-амин
221	Ν- (3,4-дихлорфенил)-6-(метилокси)-7-[({5-[4- (метилокси)фенил]-1,2,4-оксадиазол-З- ил} метил) окси ] хиназолин - 4 - амин
222	Ν-(3,4-дихлорфенил)-6-(метилокси)-7-[({2-[4(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-4 ил)метил)окси]хиназолин-4-амин
223	7-({ [2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метил}окси)-Ν- Ο, 4-дихлорфенил) -6-(метилокси)хиназолин-4-амин
224	Ν-(3,4-дихлорфенил)-7-(( [5-(3,5-диметилизоксаЗОл-4- ил)-1,2,4-оксадиазол-З-ил]метил)окси)-6- (метилокси)хиназолин-4-амин
225	7-{[(5-хлор-1-бензотиен-З-ил)метил]окси}-Ν- (3,4дихлорфенил)-6-(метилокси)хиназолин-4-амин
226	Ν- (3,4-дихлорфе нил)-7-[({з-[4-(1,1диметилэтил)фенил]-1,2,4-оксадиазол-5- ил(метил)окси]-6-(метилокси)хиназолин-4-амин
227	Ν- (3,4-дихлорфенил)-6-(метилокси)-7-(({5-[2- (метилокси)фенил]-1,2,4-оксадиазол-3 - ил)метил)окси]хиназолин-4-амин
228	Ν- (3,4-дихлорфенил)-6-(метилокси)-7-({ [5- (4метилфенил)-1,3,4-оксадиазол-2 - ил]метил}окси)хиназолин-4-амин
229	Ν-(3,4-дихлорфенил)-6-(метилокси)-7-({[1- (фенилметил)-1Я-имидазол-2-ил]метил}окси)хиназолин- 4-амин
230	Ν-(3,4-дихлорфенил)-7-(( [3-(2,6-дихлорфенил)-5метилизоксазол-4-ил]метил]окси)-6- (метилокси)хиназолин-4-амин

- 140 020022

231	Ν- (3,4-дихлорфенил)-7 - { [(б-фтор-4Н-1,3-бензодиоксин- 8-ил)метил]окси) -6-(метилокси)хиназолин-4-амин
232	7-{[(3,5 -дибромфенил)метил]окси]-Ν-(3,4дихлорфенил)-6-(метилокси)хиназолин-4-амин
233	Ν- (3,4-дихлорфенил)-7-{[(2,б- дифторфенил)метил]окси}-6-(метилокси)хиназолин-4 - амин
234	Ν- (3,4-дихлорфенил)-6-(метилокси)-7-[({3-[(пиридин- 2-илсульфонил)метил]-1,2,4-оксадиазол-5- ил}метил)окси]хиназолин-4-амин
235	Ν-(3,4-дихлорфенил)-б-(метилокси)-7-{[(5-фенил- 1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]окси}хиназолин-4-амин
236	7-({ [4-хлор-2-(трифторметил)хинолин-6- ил]метил)окси)-Ν- (3,4-дихлорфенил)-6- (метилокси)хиназолин-4-амин
237	Ν- (3,4-дихлорфенил)-6-(метилокси)-7-{[2-(1метилпирролидин-2-ил)этил]окси}хиназолин-4-амин
238	Ν- (3,4-дихлорфенил)-7-({[5-(1-этилпиперидин-4-ил)- 1,2,4-оксадиазол-3-ил]метил)окси)-б- (метилокси)хиназолин-4-амин
239	Ν- (3,4-дихлорфенил)-7-({[5-(1-этилпиперидин-З-ил)- 1,2,4-оксадиазол-3-ил]метил}окси)-б - (метилокси)хиназолин-4-амин
240	Ν- (3,4-дихлорфенил)-7-({[2-(диметиламино)-1,3тиазол-4-ил]метил)окси)-6-(метилокси)хиназолин-4амин
241	Ν- (3,4-дихлорфенил)-7-{[(4-этил-1,4-оксазепан-2- ил)метил]окси}-6-(метилокси)хиназолин-4-амин
242	Ν- (3,4-дихлорфенил)-7-({[2-(1-этилпиперидин-4-ил)- 1,3-тиазол-4-ил]метил}окси)-6-(метилокси)хиназолин- 4-амин
243	Ν- (3,4-дихлорфенил)-6-(метилокси)-7-[({з-[(25)пирролидин-2-ил]-1,2,4-оксадиазол-5- ил}метил)окси]хиназолин-4-амин

- 141 020022

244	Ν-(3,4-дихлорфенил)-6-(метилокси)-7-[({2-[(25)пирролидин-2-ил]-1,3-тиазол-4- ил(метил)окси]хиназолин-4-амин
245	[4-({ [4- [ (3,4-дихлорфенил)амино]-6- (метилокси)хиназолин-7-ил]окси}метил)-1,3-тиазол-2- ил]метил бензоат
246	[4-({ [4-[ (3,4-дихлорфенил)амино]-6- (метилокси)хиназолин-7-ил]окси}метил)-1,З-тиазол-2- ил]метанол
247	Ν-(3,4-дихлорфенил)- 6-(метилокси)-7-{[(5-метил4,5,6,7-тетрагидро[1,3]тиазоло[5,4-с]пиридин-2 ил)ме тил]окси}хиназолин- 4 -амин
248	N-(3,4-дихлорфенил)-6-(метилокси)-7-[({2-[(45)-1,3тиазолидин-4-ил]-1,З-тиазол-4- ил}метил)окси]хиназолин-4-амин
249	N-(3,4-дихлорфенил)-6-(метилокси) - 7- { [ (2-пиперидин- 2-ил-1,3-тиазол-4-ил)метил]окси}хиназолин-4-амин
250	Ν- (3,4-дихлорфенил)-6-(метилокси)-7-({[2-(1метилпиперидин-2-ил)-1,З-тиазол-4- ил]метил(окси)хиназолин-4-амин
251	Ν- (3,4-дихлорфенил)-6-(метилокси)-7-{[(2-пиперидин- 3-ил-1,3-тиазол-4-ил)метил]окси}хиназолин-4-амин
252	Ν- (3,4-дихлорфенил)-6-(метилокси)-7-({[2-(1метилпиперидин-3-ил)-1,З-тиазол-4- ил]метил}окси)хиназолин-4-амин
253	Ν- (3,4-дихлорфенил)-7-({[2-(1-этилпиперидин-2-ил) - 1,3-тиазол-4-ил]метил}окси)-6-(метилокси)хиназолин- 4 -амин
254	Ν- (3,4-дихлорфенил)-7-({[2-(1-этилпиперидин-З-ил)- 1,3-тиазол-4-ил]метил}окси)-6-(метилокси)хиназолин- 4 -амин
255	Ν-(3,4-дихлорфенил)-7-[({3-[(25)-1-этилпирролидин-2- ил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}метил)окси]- 6- (метилокси)хиназолин-4-амин

- 142 020022

256	Ν- (3,4-дихлорфенил)-7-[({2-[{23)-1-этилпирролидин-2- ил]-1,3-тиазол-4-ил}метил)окси]-6- (метилокси)хиназолин-4-амин
257	Ν- (3,4-дихлорфенил)-7-{[(5-этил-4,5,6,7тетрагидро[1,3]тиазоло[5,4-с]пиридин-2ил)метил]окси]-6-(метилокси)хиназолин-4-амин
258	Ν- (3,4-дихлорфенил)-6-(метилокси)-7-{[(4пропил-1,4оксазепан-2-ил)метил]окси]хиназолин-4-амин
259	7-({[4-(циклопропилметил)-1,4-оксазепан-2- ил]метил]окси)-Ν- (3,4-дихлорфенил)-6- (метилокси)хиназолин-4-амин
260	Ν- (3,4-дихлорфенил)-6-(метилокси)-7-[({4-[2- (метилокси)этил]-1,4-оксазепан-2- ил)метил)окси]хиназолин-4-амин
261	Ν-(3,4-дихлорфенил)-7-({[4-(1-метилэтил)-1,4- оксазепан-2-ил]метил]окси)-6-(метилокси)хиназолин-4амин
262	Ν- (3,4-дихлорфенил)-6-(метилокси)-7-{[(2-пиперазин- 1-ил-1,3-тиазол-4-ил)метил]окси)хиназолин-4-амин
263	Ν- (3,4-дихлорфенил)-6-(метилокси)-7-{[(5-пирролидин- 2-ИЛ-1,2,4-оксадиазол-З-ил)метил]окси}хиназолин-4амин
264	Ν-(3,4-дихлорфенил)- 7 -({[5 -(1-этилпирролидин-2-ил)- 1,2,4-оксадиазол-3-ил]метил}окси)- 6- (метилокси)хиназолин-4-амин
265	Ν- (3,4-дихлорфенил)-6-(метилокси)-7-[({з-[(25)-1метилпирролидин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5ил}метил)окси]хиназолин-4-амин
266	Ν- (3,4-дихлорфенил)-6-(метилокси)-7- [({2-[(25)-1метилпирролидин-2-ил]-1,З-тиазол-4- ил}метил)окси]хиназолин-4-амин
267	Ν- (3,4-дихлорфенил)-7-({[2-(4-этилпиперазин-1-ил)- 1,3-тиазол-4-ил]метил}окси)-6-(метилокси)хиназолин- 4-амин

- 143 020022

268	Ν-(3,4-дихлорфенил)- 7 -{[(1,4-диметилпиперазин-2- ил)метил]окси} -6-{метилокси)хиназолин-4-амин
269	7-{[(4-циклопентилморфолин-2-ил)метил]окси}-Ν- (3,4дихлорфенил)-6-(метилокси)хиназолин-4-амин
270	Ν- (3,4-дихлорфенил)- 7 -({[4-(1-метилэтил)морфолин-2ил]метил)окси)-6-(метилокси)хиназолин-4-амин
271	Ν- (3,4-дихлорфенил)-6-(метилокси)-7-({[4 - (3 - фенилпропил)морфолин-2-ил]метил}окси)хиназолин-4- амин
272	Ν-(3,4-дихлорфенил)-6-(метилокси)-7-[({4- [2- (метилокси)этил]морфолин-2-ил}метил)окси]хиназолин- 4-амин
273	этил 2 - [2-({ [4 - [(3,4-дихлорфенил)амино]-6- (метилокси)хиназолин-7-ил]окси(метил)морфолин-4- ил]пропаноат
274	Ν- (3,4-дихлорфенил)-7-{[(4-гекс-5-ен-1-илморфОлин-2- ил)метил]окси)-6-(метилокси)хиназолин-4-амин
275	2-({2-[2-({[4-[(3,4-дихлорфенил)амино]-6- (метилокси)хиназолин-7-ил]окси)метил)морфолин-4 - ил]этил}окси)этанол
276	метил 3- [2- ({ [4- [ (3,4-дихлорфенил)амино]-6- (метилокси)хиназолин-7-ил]окси}метил)морфолин-4 - ил]пропаноат
277	6-[2-({ [4 - [(3,4-дихлорфенил)амино]-6- (метилокси)хиназолин-7-ил]окси(метил)морфолин-4- ил]гексанитрил
278	Ν- (3,4-дихлорфенил)-6-(метилокси)-7-({ [4- (тетрагидро-2Н-пиран-2-илметил)морфолин-2- ил}метил(окси)хиназолин-4-амин
279	4-[2-({ [4 - [(3,4-дихлорфенил)амино]-6- (метилокси)хиназолин-7-ил]окси(метил)морфолин-4 - ил]бутанитрил

- 144 020022

230	Ν-(3,4-дихлорфенил)-7-[({4-[(4- фторфенил)метил]морфолин-2-ил}метил)окси]-6- (метилокси)хиназолин-4-амин
281	метил 5- [2-({ [4—1(3,4-дихлорфенил)амино]-6- (метилокси)хинаэолин-7-ил]окси(метил)морфолин-4- ил]пентаноат
282	Ν- (3,4-дихлорфенил)-6-(метилокси)- 7-{[(4-окт-7-ен-1илморфолин-2-ил)метил]окси(хинаэолин-4-амин
283	Ν-(3,4-дихлорфенил)-6-(метилокси)-7- {[(4пропилморфолин-2-ил)метил]окси}хинаэолин-4-амин
284	6- [2 - ({ [4 - [(3,4-дихлорфенил)амино]-6- (метилокси)хинаэолин-7-ил]окси(метил)морфолин-4- ил]гексан-1-ол
285	7-{ [(4-ацетилморфолин-2-ил)метил]окси}-Ν- (3,4дихлорфенил)-6-(метилокси)хиназолин-4-амин
286	7-({[4 -(циклопропилметил)морфолин-2-ил]метил(окси)- Ν-(3,4-дихлорфенил)-6-(метилокси)хиназолин-4-амин
287	Ν- (3,4-дихлорфенил)-6-(метилокси)-7-{[(4-проп-2-ин- 1-илморфолин-2-ил)метил]окси}хиназолин-4-амин
288	Ν-(3,4-дихлорфенил)-6-(метилокси)-7-{[(4-пиридин-4 илморфолин-2-ил)метил]окси)хиназолин-4-амин
289	Ν-(3,4-дихлорфенил)-6-(метилокси)-7-({[4-(пиридин-2илметил)морфолин-2-ил]метил(окси)хинаэолин-4-амин
290	Ν- (3,4-дихлорфенил)-6-(метилокси)-7-{[(4-пент-2-ин- 1-илморфолин-2-ил)метил]окси}хинаэолин-4-амин
291	Ν-(3,4-дихлорфенил)-6-(метилокси)-7-({[2-(4 метилпиперазин-1-ил)-1,З-тиазол-4- ил]метил(окси)хиназолин-4-амин
292	Ν-(3, 4-дихлорфенил)-6-(метилокси)-7-({[5-(1метилпирролидин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3 ил]метил}окси)хиназолин-4-амин
293	Ν-(3-хлор-4-фторфенил)-7-{[(4-метилморфолин-2- ил)метил]окси}-6-(метилокси)хинаэолин-4-амин

- 145 020022

294	7-{[(4-бутил-1,4-оксазепан-2-ил)метил]окси}-Ν- (3,4дихлорфенил)-6-(метилокси) хиназолин-4-амин
295	(3,4-дихлорфенил)[7-{метилокси)-6-({[4-(2метилпропил)-1,4-оксазепан-2-ил]метил)окси) хиназолин-4-амин
296	7-{ [ (4-ацетил-1-этилпиперазин-2-ил)метил]окси}-Ν(3,4-дихлорфенил)- 6 -(метилокси)хиназолин-4-амин
297	(3,4-дихлорфенил)(6-(метилокси)-7-{[(4-пентил-1,4- оксазепан-2-ил)метил]окси} хиназолин-4-амин
298	(3,4-дихлорфенил)[6-(метилокси)-7-({14-(тетрагидро- 2Н-пиран-2-илметил)-1,4-оксазепан-2- ил]метил}окси)хиназолин-4-амин
299	{3,4-дихлорфенил) [6-(метилокси)-7-({[4 -(3 - тиенилметил)-1,4-оксазепан-2-ил]метил}окси) хиназолин-4-амин
300	Ν- [4-хлор-2,5-бис(метилокси)фенил]-7-{ [(4метилморфопин-2-ил)метил]окси}-6(метилокси)хиназолин-4-амин
301	Ν-(З-бром-2-метилфенил)-7-{[(4-метилморфолин-2- ил)метил]окси)-6-(метилокси)хиназолин-4-амин
302	7 - { [ (4-метилморфолин-2- ил) метил] окси} - 6- (метилокси) Ν-(3,4,5-трихлорфенил)хинаэолин-4-амин
303	Ν-(З-хлор-2-метилфенил)-7-{[(4-метилморфолин-2- ил)метил]окси}-6-(метилокси)хиназолин-4-амин
304	Я- (3,4-дихлорфенил)-7-{[(4-этанимидоил-1,4оксазепан-2-ил)метил]окси}- 6-{метилокси)хиназолин-4амин
305	Я- (4-бром-2-фторфенил)-7-{[(4-метилморфолин-2- ил)метил]окси}-6-[метилокси)хиназолин-4-амин
306	Я- (5-хлор-2-фторфенил)-7-{ [(4-метилморфолин-2- ил)метил]окси}-6-(метилокси)хиназолин-4-амин
307	Я- (4-хлор-2-фторфенил)-7-{[(4-метилморфолин-2- ил)метил]окси]-6-(метилокси)хиназолин-4-амин

- 146 020022

308	Ν- (2,4-дихлорфенил)-7-{[(4-метилморфолин-2- ил)метил]окси)- 6-(метилокси)хиназолин-4-амин
309	ДГ-(2,4-с11бромфенил)-7-{[(4-метилморфолин-2- ил)метил]окси)-6-(метилокси)хиназолин-4-амин
310	7-{[(4-метилморфолин-2-ил)метил]окси}-6-(метилокси)- Ν- (2,3,4-трихлорфенил)хиназолин-4-амин
311	Ν-(3,4-дихлорфенил)-7-{[(1-этил-4-метилпиперазин-2- ил)метил]окси)-6-(метилокси)хиназолин-4-амин
312	Ν'-циано-2 -({[4-[(3,4-дихлорфенил)амино]-6- (метилокси)хиназолин-7-ил]окси)метил)морфолин-4 - карбоксимидамид
313	Ν- (3,4-дихлорфенил)-6-(метилокси)-7 - ({ [2- (пирролидин-1-илметил)-1,З-тиазол-4- ил]метил}окси)хиназолин-4-амин
314	АГ- (3,4- дихлорфенил )-6-(метилокси) - 7- ({ [4 - (тетрадидро-2 Я-пиран-4-ил)морфолин-2 - ил]метил)окси)хиназолин-4-амин
315	Ν-(3_г4-дихлорфенил)~7-({[4-(2-этилбутил)морфолин-2- ил]метил}окси)-6-(метилокси)хиназолин-4-амин
316	7-({[4-(циклогексилметил)морфолин-2-ил]метил)окси)- Ν-(3,4-дихлорфенил)-6-(метилокси)хиназолин-4-амин
317	2-[2-({[4-[(3,4-дихлорфенил)амино]-6- (метилокси)хиназолин-7-ил]окси)метил)морфолин-4 - ил]этанол
318	7-{[(4-бут-2-ин-1-илморфолин-2-ил)метил]окси)-ΑΤ- Ο, 4-дихлорфенил)-6-(метилокси)хиназолин-4-амин
319	7 - { [(4-циклобутилморфолин-2-ил)метил]окси}-М- (3,4дихлорфенил)-б-(метилокси)хиназолин-4-амин
320	Ν-(3,4-дихлорфенил)-7-[({4-[2-(1,3-диоксолан-2- ил)этил]морфолин-2-ил)метил)окси]-6- (метилокси)хиназолин-4-амин
321	7 -({[4-(2-циклогексилэтил)морфолин-2-ил]метил}окси)- АГ- (3,4-дихлорфенил) -6- (метилокси) хиназолин-4-амин

- 147 020022

322	Ν- (3,4-дихлорфенил)-7-[({4-[2-(1,3-диоксан-2- ил)этил]морфолин-2-ил}метил)окси]-6- (метилокси)хиназолин-4-амин
323	Ν-(3,4-дихлорфенил)-6-(метилокси)-7-{[(4-лент-4-ен- 1-илморфолин-2-ил)метил]окси}хиназолин-4-амин
324	Ν- (3,4-дихлорфенил)-7-[{{4-[{2Я)-2метилбутил]морфолин-2-ил}метил)окси]-6(метилокси)хиназолин-4-амин
325	Ν- (3,4-дихлорфенил)-7-({[4-(4-фторбутил)морфолин-2- ил]метил}окси)-6-(метилокси)хиназолин-4-амин
326	3-[2-({[4 - [(3,4-дихлорфенил)амино]-6- (метилокси)хиназолин-7-ил]окси}метил)морфолин-4- ил]бутан-2-он
327	1-[2-({[4- [ (3,4-дихлорфенил)амино]-6- (ыетилокси)хиназолин-7-ил]окси(метил)морфолин-4- ил]бутан-2-он
328	Ν- (3,4-дихлорфенил)-6-(метилокси)-7-{ [ (4пентилморфолин-2-ил)метил]окси}хиназолин-4-амин
329	Ν- (3,4-дихлорфенил)-7-{[(4-гексилморфолин-2- ил)метил]окси}-6-(метилокси)хиназолин-4-амин
330	Ν- (3,4-дихлорфенил)-7-{[(4-гептилморфолин-2ил)метил]окси}-6-(метилокси)хиназолин-4-амин
331	Ν- (3,4-дихлорфенил)-б-(метилокси)-7-{ [(4осбу1морфолин-2-ил)метил]окси}хиназолин-4-амин
332	Ν- (3,4-дихлорфенил)-б-(метилокси)-7-({ [4-(2 фенилэтил)морфолин-2-ил]метил}окси)хиназолин-4-амин
333	7-{[(4-бутилморфолин-2-ил)метил]окси)-Ν- (3,4дихлорфенил)-б-(метилокси)хиназолин-4-амин
334	Ν- (3,4-дихлорфенил) -6-(метилокси)-7-{ [(4-проп-2-ен- 1-илморфолин-2-ил)метил]окси)хиназолин-4-амин
335	2- [2- ({ [4- [ (3,4-дихлорфенил)амино]-6- (метилокси)хиназолин-7-ил]окси)метил)морфолин-4-ил]- 1-фенилэтанон

- 148 020022

336	Ν- (3,4-дихлорфенил)-7-({[4-(2-фтсрэтил)морфолин-2 - ил]метил]окси)- 6-(метилокси)хиназолин-4-амин
337	Ν- (3,4-дихлорфенил)-7-({[4-(3-метилбут-2-ен-1- ил)морфолин-2-ил]метил)окси)-6-(метилокси)хиназолин- 4-амин
338	7 - [ ({4 - [ (2Е)-3-бромлроп-2-ен-1-ил]морфолин-2ил}метил)окси]-Ν- (3,4-дихлорфенил)-6(метилокси)хиназолин-4-амин
339	2-[2-({[4-[(3,4-дихлорфенил)амино]-6- (метилокси)хиназолин-7-ил]окси]метил)морфолин-4 - ил]ацетамид
340	Ν- (3,4-дихлорфенил)-6- (метилокси) -7 - [({4 - [3- (тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил]-1,4-оксазепан- 2-ил)метил)окси]хиназолин-4-амин
341	Ν-(3,4-дихлорфенил)-7-({[4-(3-метилбутил)-1,4- оксазепан-2-ил]метил)окси)-6 -(метилокси)хиназолин-4- амин
342	7-{{[4-(циклогексилметил)-1,4-оксазепан-2- ил]метил}окси)-4-[(3,4-дихлорфенил)метил]-6(метилокси)хиназолин
343	7-{{[4-(2-циклогексилэтил)-1,4-оксазепан-2ил]метил}окси)-4-[(3,4-дихлорфенил)метил]-6(метилокси)хиназолин
345	Ν-(3,4-дихлорфенил)-7-({[4-(2-этилбутил)-1,4оксазепан-2-ил]метил}окси)-6 -(метилокси)хиназолин-4амин
346	Ν-(3,4-дихлорфенил)-6-(метилокси)-7-({ [4- (метилсульфонил)-1,4-оксазепан-2- ил]метил}окси)хиназолин-4-амин
347	Ν- (3,4-дихлорфенил)-6-(метилокси)-7-({[4-(1метилпиперидин-4 -ил)морфолин-2 - ил]метил}окси)хиназолин-4-амин
348	Ν-(3-хлор-2-фторфенил)-7-{[(4-метилмсрфолин-2- ил)метил]окси}-6-(метилокси)хиназолин-4-амин

- 149 020022

349	Ν'-циано-2-({ [4 - [ (3 ,4-дихлорфенил)амино]- 6- (метилокси)хиназолин-7-ил]окси)метил)-1,4-оксазепан- 4-карбоксимидамид
350	Ν-(З-бром-4-метилфенил)-7-{[(4-метилморфолин-2- ил)метил]окси]-6-(метилокси)хиназолин-4-амин
351	Ν-(3,4-дихлорфенил)-7-{[(1,4-диэтилпиперазин-2ил)метил]окси)-6-(метилокси)хиназолин-4-амин
352	4 -({ [4 -[(4 -бром-2-фторфенил)амино]-б- (метилокси)хиназолин-7-ил]окси)метил)-Ν' - цианопиперидин-1-карбоксимидамид
353	Ν-(3,4-дихлорфенил)-6-(метилокси) -7- ( { [4- (метилсульфонил)морфолин-2-ил]метил)окси)хиназолин- 4-амин
354	Ν-(3,4-дихлорфенил)-6-(метилокси)-7 -[({4 - [(фенилметил)сульфонил]морфолин-2- ил}метил)окси]хиназолин-4-амин
355	Ν- (3,4-дихлорфенил)-7-[({4-[(4- фторфенил)сульфонил]морфолин-2-ил}метил)окси]- 6- (метилокси)хиназолин-4-амин
356	Ν-(3,4-дихлорфенил)-7-({[4-(этилсульфонил)морфолин- 2-ил)метил}окси)-6-(метилокси)хиназолин-4-амин
357	Ν-(3,4-дихлорфенил)-6-(метилокси)-7-({ [4(фенилсульфонил)морфолин-2-ил]метил)окси)хиназолин- 4-амин
358	7-[((4-[(3-хлорпропил)сульфонил]морфолин-2- ил]метил)окси]-Ν- (3,4-дихлорфенил)-6- (метилокси)хиназолин-4-амин
359	7-({[4-(бутилсульфонил)морфолин-2-ил]метил]окси)-Ν- Ο ,4-дихлорфенил)-6-(метилокси)хиназолин-4-амин
360	Ν-(3,4-дихлорфенил)-6-(метилокси)-7- [ ({4- [ (4метилфенил)сульфонил]морфолин-2 - ил)метил)окси]хиназолин-4-амин

- 150 020022

361	17-(3,4-дихлорфенил)-7-[({4-((3,5-диметилизоксазол-4ил)карбонил]морфолин-2 -ил}метил)окси]- 6- (метилокси)хиназолин-4-амин
362	Ν-(3,4-дихлорфенил)-6-(метилокси)-7-{[(4-{[3- (ыетилокси)фенил]ацетил(морфолин-2- ил)метил]окси}хиназолин-4-амин
363	Ν- (3,4-дихлорфенил)-6- (метилокси) -7 - ({ [4-(2метилпентаноил)морфолин-2-ил]метил(окси)хиназолин-4амин
364	7 - [ ({4 -[(4-бутилфенил)карбонил]морфолин-2 ил(метил)окси]-Ν- (3,4-дихлорфенил)-6(метилокси)хинаэолин-4-амин
365	7- [ ({4- [ (4-хлорфенил)ацетил]морфолин-2ил(метил)окси]-Ν- (з,4-дихлорфенил)-6(метилокси)хиназолин-4-амин
366	Ν- (3,4-дихлорфенил)-6-{метилокси)-7-({[4- (2пропилпентаноил)морфолин-2 - ил]метил(окси)хиназолин-4-амин
367	Ν- (3,4-дихлорфенил)-6-(метилокси)-7-({[4-(4 метилпентаноил)морфолин-2-ил]метил}окси)хиназолин-4амин
368	17- (3,4-дихлорфенил)-7-[({4-[(2,5- дифторфенил)карбонил]морфолин-2-ил(метил)окси]- 6- (метилокси)хиназолин-4-амин
369	7-({[4-(циклопентилкарбонил)морфолин-2 - ил]метил}окси)-Ν-(3,4-дихлорфенил)-6- (метилокси)хиназолин-4-амин
370	Ν-(3,4-дихлорфенил)-6-(метилокси)-7-({[4-(2фенилбутаноил)морфолин-2-ил]метил}окси)хиназолин-4амин
371	Ν- (3,4-дихлорфенил)-6-(метилокси)-7-[({4-[(2,3,6трифторфенил)карбонил]морфолин-2- ил(метил)окси]хиназолин-4-амин

- 151 020022

372	Ν-(3,4-дихлорфенил)-7-({[4-(фуран-3илкарбонил)морфолин-2-ил]метил}окси)-6(метилокси)хиназолин-4-амин
373	Ν-(3,4-дихлорфенил)-6-(метилокси)-7-{ [ (4пропаноу!морфолин-2-ил)метил]окси}хиназолин-4-амин
374	Ν-(3,4-дихлорфенил)-7-{[(4-гексаноилморфолин-2- ил)метил]окси)-6 -(метилокси)хиназолин-4-амин
375	Ν- (3,4-дихлорфенил)-7-({[4-(2- этилгексаноил)морфолин-2-ил]метил}окси)-6- (метилокси)хиназолин-4-амин
376	Ν-(3,4-дихлорфенил)-6-(метилокси)-7 - ({ [4 - (3 фенилпропаноил)морфолин-2-ил]метил}окси)хиназолин-4амин
377	Ν- (3,4-дихлорфенил)-7-({ [4-(2,2диметилпропаноу1)морфолин-2-ил]метил}окси)-6- (метилокси}хиназолин-4-амин
378	Ν- (3,4-дихлорфенил)-6-(метилокси)-7-({[4-(нафталин- 1-илкарбонил)морфолин-2-ил]метил}окси)хиназолин-4амин
379	7 - [ ({4 - [ (2-хлорпиридин-3-ил)карбонил]морфолин-2 - ил)метил)окси]-Ν- (3,4-дихлорфенил)-6- (метилокси)хиназолин-4-амин
380	7 - [ ({4 - [ (6 -хлорпиридин-3 -ил)карбонил]морфолин-2ил}метил)окси]-Ν-(3,4-дихлорфенил)-6- (метилокси)хиназолин-4-амин
381	7 -({[4-(1,3-бензодиоксол-5-илкарбонил)морфолин-2 - ил]метил}окси)-Ν-(3,4-дихлорфенил)-6 - (метилокси)хиназолин-4-амин
382	Ν-(3,4-дихлорфенил)-6-[(1-метилэтил)окси]-7- [(морфолин-2-илметил)окси]хиназолин-4-амин
383	Ν- (3,4-дихлорфенил)-б-{[2-(метилокси)этил]окси)-7- [(морфолин-2-илыетил)окси]хиназолин-4-амин
384	Ν- (3,4-дихлорфенил)-6-(этилокси)- 7-[(морфолин-2- илметил)окси]хиназолин-4-амин

- 152 020022

385	Ν- (3,4-дихлорфенил)-6-[этилокси)-7-{ [(4метилморфолин-2-ил)метил]окси]хиназолин-4-амин
386	Ν-(4-бром-2-метилфенил)-7-{[(4-метилморфолин-2- ил)метил]окси]-6-(метилокси)хиназолин-4-амин
387	Ν- (4-хлор-З-метилфенил)-7-{[(4-метилморфолин-2- ил)метил]окси}-б-(метилокси)хиназолин-4-амин
388	Ν' -циано-2-({[4-[(3,4-дихлорфенил)амино]-6- (метилокси)хиназолин-7-ил]окси}метил)-Доме тилморфолин-4 -карбоксимидамид
389	Ν- (4-бром-З-хлорфенил)-7-{[(4-метилморфолин-2- ил)метил]окси)-6-(метилокси)хиназолин-4-амин
390	Ν- (3,4-дихлорфенил)-6-[(1-метилэтил)окси]-7 - {[(4метилморфолин-2-ил)метил]окси}хиназолин-4-амин
391	Ν- (3,4-дихлорфенил)-7-{[(4-метилморфолин-2 - ил)метил]окси}-6-{[2 -(метилокси)этил]окси}хиназолин- 4 -амин
392	Ν-(4-бром-2-хлорфенил)-7-{[(4-метилморфолин-2- ил)метил]окси)-6-(метилокси)хиназолин-4-амин
393	7-{[(4-ацетил-1,4-оксазепан-2-ил)метил]окси)-Ν- (3,4дихлорфенил)-6-(метилокси)хиназолин-4-амин
394	4 -[(3,4-дихлорфенил)амино]-7 -{[(4-метилморфолин-2- ил)метил]окси]хиназолин-6-ол
395	Ν-(3-бром-4-хлорфенил)-7-{[(4-метилморфолин-2- ил)метил]окси}-6-(метилокси)хиназолин-4-амин
396	3-[2-({[4-[(3,4-дихлорфенил)амино]-6- (метилокси)хиназолин-7-ил]окси}метил)морфолин-4-ил]- 3-оксопропановая кислота
397	метил 4-[2-({[4-1 (3,4-дихлорфенил)амино]-6- (метилокси)хиназолин-7-ил]окси}метил)морфолин-4-ил]- 4-оксобутаноат
398	Ν- (3,4-дихлорфенил)-7-{[(4-метилморфолин-3ил)метил]окси)-6-(метилокси)хиназолин-4-амин
399	Ν-(3 -бром-2 -хлорфенил)-7-{[(4-метилморфолин-2- ил)метил]окси}-6-(метилокси)хиназолин-4-амин

- 153 020022

400	Ν' - циано-2-({[4-[(3,4-дихлорфенил)амино]-б- (метилокси)хиназолии-7-ил]окси)метил)-Ν-[2- (метилокси)этил]морфолин-4-карбоксимидамид
401	И'-циано-2-({[4-[(3,4-дихлорфенил)амино]-б- (метилокси)хинаэолин-7-ил]окси}метил)-Νэтилморфолин-4 -карбоксимидамид
402	[(1Е)-[2-({ [4-[(3,4-дихлорфенил)амино]-6- (метилокси)хиназолин-7-ил]окси)метил)морфолин-4 - ил](пиперидин-1-ил)метилиден]цианамид
403	[ (1Е) - [2 - ({ [4 - [ (3,4-дихлорфенил)амино]-6- (метилокси)хиназолин-7-ил]окси)метил)морфолин-4- ил](пирролидин-1-ил)метилиден]цианамид
404	[(1Е)-[2-({[4-[{3,4-дихлорфенил)амино]-6- (метилокси)хиназолин-7-ил]окси}метил)морфолин-4 - ил](4-метилпиперазин-1-ил)метилиден]цианамид
405	Ν- (3,4-дихлорфенил)-7-{[(6-этил-4,6-диметилморфолин- 2-ил)метил]окси}- 6 -(метилокси)хиназолин-4-амин
406	Ν- (4-бром-З-метилфенил)-7-{[(4-метилморфолин-2- ил)метил]окси}-б-(метилокси)хиназолин-4-амин
407	Ν-(3,4-дихлорфенил)-7- { [ (6,б-диметилморфолин-2- ил)метил]окси}-6-(метилокси)хиназолин-4-амин
408	Ν-(3,4-дихлорфенил)- 6 -(метилокси)-7-{[(4,6,6триметилморфолин-2-ил)метил]окси}хиназолин-4-амин
409	Ν-(3,4-дихлорфенил)-7-{[2-(5,5-диметилморфолин-2- ил)этил]окси)-6 -(метилокси)хиназолин-4-амин
410	Ν-(3,4-дихлорфенил)-6-(метилокси)-7-{[2-(4,5,5триметилморфолин-2-ил)этил]окси}хиназолин-4-амин
411	1,1-диметилэтил 2-(2-{[4-[(3,4-дихлорфенил)амино]-6- (метилокси)хиназолин-7-ил)окси}этил)-5,5- диметилморфолин-4 -карбоксилат
412	Ν- (3,4-дихлорфенил)-6-(метилокси)-7-{[(4,5,5триметилморфолин-2-ил)метил]окси)хиназолин-4-амин
413	Ν-(4-бром-2,3-дихлорфенил)-7-{[(4-метилморфолин-2- ил)метил]окси]-6-(метилокси)хиназолин-4-амин

- 154 020022

414	Ν-(4,5-дихлор-2-фторфенил)-7-{[(4-метилморфолин-2- ил)метил]окси)-6-(метилокси)хиназолин-4-амин
415	Ν- (3,4-дихлорфенил)-6-(метилокси)-7-{ [2-(4,6,бтриметилморфолин-2-ил)этил]окси}хиназолин-4-амин
416	Ν-(4-бром-2,3-дифторфенил)-7-{[(4-метилморфолин-2- ил)метил]окси}-6-(метилокси)хиназолин-4-амин
417	Ν-(4-бром-2,5-дифторфенил)-7-{[(4-метилморфолин-2- ил)метил]окси]-6-(метилокси)хиназолин-4-амин
418	Ν-(4-бром-З,5-дифторфенил)-7-{[(4-метилморфолин-2- ил)метил]окси}-6-(метилокси)хиназолин-4-амин
419	Ν-(3,4-дихлор-2-метилфенил)-7-{[(4-метилморфолин-2- ил)метил]окси}-6-(метилокси)хиназолин-4-амин
420	Ν-(3,4-дихлорфенил)-7-({[(2й,55,65)-5,6 - диметилморфолин-2-ил]метил}окси)-6- (метилокси)хиназолин-4-амин
421	Ν- (3,4-дихлорфенил)-6-(метилокси)-7-({[(2Λ,55,65)- 4,5,6-триметилморфолин-2-ил]метил}окси)хиназолин-4амин
422	Ν- (3,4-дихлорфенил)-6-(метилокси)-7-({[(25,55,65)- 4,5,6-триметилморфолин-2-ил]метил}окси)хиназолин-4амин
423	Ν-(4-бром-3-хлор-2-метилфенил)-7-{[(4-метилморфолин- 2-ил)метил]окси)- 6-(метилокси)хиназолин-4-амин
424	Ν-(4-бром-5-хлор-2-фторфенил)-7-{[(4-метилморфолин- 2-ил)метил]окси}-б-(метилокси)хиназолин-4-амин
425	Ν- (4-бром-3-хлор-2-фторфенил)-7-{[(4-метилморфолин- 2-ил}метил]окси}- б-(метилокси)хиназолин-4-амин
426	Ν-(3,4-дихлор-2-фторфенил)-7-{[(4-метилморфолин-2- ил)метил]окси)- 6-(метилокси)хиназолин-4-амин
427	Ν- (3 -хлор-2,4-дифторфенил)-7-{[(4-метилморфолин-2- ил)метил]окси]-6-(метилокси)хиназолин-4-амин
428	N-(2,3-дихлор-4-метилфенил)-7 -{[(4-метилморфолин-2- ил)метил]окси)- 6-(метилокси)хиназолин-4-амин

- 155 020022

429	6-({[4 -[(3,4-дихлорфенил)амино]-6- (метилокси)хиназолин-7-ил]окси}метил)-3,3,4- триметилморфолин-2-он
430	Ν- (4-бром-2,3-дихлорфенил)-6-(метилокси)-7-{[(4,5,5триметилморфолин-2-ил)метил]окси(хиназолин-4-амин
431	Ν- (4-бром-5-хлор-2-фторфенил)-6-(метилокси)-7{[(4,5,5-триметилморфолин-2-ил)метил]окси(хиназолин4-амин
432	Ν- (4,5-дихлор-2-фторфенил)-6-(метилокси)-7 -{ [(4,5,5триметилморфолин-2-ил)метил]окси(хиназолин-4-амин
433	Ν-(3,4-дихлор-2-фторфенил)-6-(метилокси)-7-{[(4,5,5триметилморфолин-2-ил)метил]окси}хиназолин-4-амин
434	Ν-(4-бром-3-хлор-2-фторфенил)-6-(метилокси)-7- {[(4,5,5-триметилморфолин-2-ил)метил]окси(хиназолин- 4-амин
435	Ν- (3-хлор-2,4-дифторфенил)-6-(метилокси)-7-{[(4,5,5триметилморфолин-2-ил)метил]окси(хиназолин-4-амин
436	(65)-6-({ [4- [ (4-бром-3-хлор-2-фторфенил)амино]-6- (метилокси)хиназолин-7-ил]окси(метил)-4- метилпиперазин-2-он
437	(65)-6-({ [4-[(3,4-дихлор-2-фторфенил)амино]-6- (метилокси)хиназолин- 7-ил]окси(метил) -4метилпиперазин-2-он
433	(65) -6- ({ [4- [ (4-бром-3-хлор-2-фторфенил)амино]-6- (метилокси)хиназолин-7-ил]окси(метил)-1,4- диметилпиперазин-2-он
439	(65)-6-({[4- [ (3,4-дихлор-2-фторфенил)амино]-6- (метилокси)хиназолин-7-ил]окси(метил)-1,4диметилпиперазин-2-он
440	Ν-(4-бром-3-хлорфенил)-7-{[(За¹5,4Й,6'5,6а'К)-2,2- диметилтетрагидроспиро[1,З-диоксалан-4,3'-фуро[3,2- Ь]фуран]-6¹-ил]окси(- 6-(метилокси)хиназолин-4-амин

- 156 020022

441	1,4:3,6-диангидро-2-0-[4-((4-бром-3- хлорфенил)амино]-6-(метилокси)хиназолин-7-ил)-5-0метил-5-С-[(метилокси)метил]-Ь-глюцитол
442	1,4:3,6-Диангидро-2-0-[4-[(4-бром-З- хлорфенил)амино]-6-(метилокси)хиназолин-7-ил]-5-0- (метилсульфонил)-Ь-глюцитол
443	1,4:3,6-Диангидро-2-0-[4-[(4-бром-З- хлорфенил)амино]-6-(метилокси)хинаволин-7-ил]-Ьглюцитол
444	1,4:3,6-диангидро-2-0- [4 -[(4-бром-3- хлорфенил)амино]-6-(метилокси)хиназолин-7-ил]-5-5- метил-5-тио-Б-идитол
445	1,4:3,6-диангидро-5-0-[4-[(4-бром-3 - хлорфенил)амино]-6-(метилокси)хиназолин-7-ил]-2дезокси-2-морфолин-4-ил-Э-идитол
446	1,4:3,6-диангидро-5-0-[4 -[(4-бром-3- хлорфенил)амино]-6-(метилокси)хиназолин-7-ил]-2деэокси-2-(4-метилпиперазин-1-ил)Ό-идитол
447	1,4:3,6-диангидро-5-0-[4 -[(4-бром-3 - хлорфенил)амино]-6-(метилокси)хиназолин-7-ил]-2дезокси-2-пирролидин-1-ил-Ь-идитол
448	2-0-ацетил-1,4:3,6-диангидро-5-0-[4-[(4-бром-3 хлорфенил)амино]-6-(метилокси)хиназолин-7-ил]-Ώидитол
449	1,4:3,6-диангидро-2-0-[4-1(4-бром-З- хлорфенил)амино]-6-(метилокси)хиназолин-7-ил]-Ьидитол
450	1,4:3,6-диангидро-5-0-[4 -[(4-бром-З- хлорфенил)амино]-6-(метилокси)хиназолин-7-ил]-2- дезокси-2-(метилсульфонил)-Ь-идитол
451	2-амино-1,4:3,6-диангидро-5-0-[4-[(4-бром-Зхлорфенил)амино]-6-(метилокси)хиназолин-7-ил]-2дезокси-0-идитол

- 157 020022

452	1,4:3,6-Диангидро-5-0-[4-[(4-бром-З- хлорфенил) амино]-6-(метилокси)хиназолин-7-ил]-2- дезокси-2-(диметиламино)-И-идитол
453	1,4:3,6-диангидро-5-О-[4-[(4-бром-З- хлорфенил) амино]-6-(метилокси)хиназолин-7-ил]-2дезокси-2-(диэтиламино)-β-идитол
454	1,4:3,6-диангидро-5-0-[4-[(4-бром-3- хлорфенил)амино]-6-[метилокси)хиназолин-7-ил]-2дезокси-2-пиперидин-1-ил-Ц-идитол
455	2-(ацетиламино)-1,4:3,б-диангидро-5-Ο-[4-[(4-бром-Зхлорфенил)амино]-6-(метилокси)хиназолин-7-ил]-2дезокси-Ц-идитол
456	1,4:3,6-диангидро-2-О-[4 -[(4-бром-3- хлорфенил)амино]-6-(метилокси)хиназолин-7-ил]-5-0метил-5-С-(трифторметил)-Ь-глюцитол
457	1,4:3,6-диангидро-5-О-[4-[(4-бром-З- хлорфенил)амино]-6-(метилокси)хиназолин-7-ил]-2- дезокси-2-[(метилсульфонил)амино]-ϋ-идитол
458	Ν-(4-бром-З-хлорфенил)-6-(метилокси)-7- [ (1метилпирролидин-3-ил)окси]хиназолин-4-аыин
459	Ν-(4-бром-З-хлорфенил)-6-(метилокси)-7- [ (ЗЯ) тетрагидрофуран-3-илокси]хиназолин-4-амин
460	Ν- (4-бром-З-хлорфенил)-6-(метилокси)-7-{ [(35,4К)-4 - (метилокси)тетрагидрофуран-3-ил]окси)хиназолин-4 амин
461	1,4:3,6-диангидро-2-дезокси-2-фтор-5-0-(6[метилокси)-4-{[4-(4-метилпиперазин-1ил)фенил]амино)хиназолин-7-ил)-ϋ-идитол
462	1,4:3,6-диангидро-2-дезокси-2-фтор-5-0-[4-{ [3-фтор- 4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино)-6- (метилокси)хиназолин-7-ил]-ϋ-идитол
463	1,4:3,6-диангидро-2-дезокси-5-О-[4-{[2,3-дихлор-4- (4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино)-6- (метилокси)хиназолин-7-ил]-2-фтор-О-идитол

- 158 020022

464	1,4:3,6-диангидро-2-деэокси-5-0-[4-{[3,4-дихлор-2- (4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино} -б- (метилокси)хиназолин-7-ил]-2-фтор-О-идитол
465	1,4:3,6-диангидро-2-О-[4-[(4-бром-З- хлорфенил)амино]-6-(метилокси)хиназолин-7-ил]-5-С- (трифторметил)-Ц-глюцитол
466	(3,4-дихлорфенил) [6-(метилокси)-7-({[4 - (тетрагидрофуран-2-илметил)-1,4-оксазепан-2- ил]метил}окси)хиназолин -4-амин
467	Ν- (3,4-дихлор-2-фторфенил)-7-({[(ЗаЯ,5г,6аЗ)-2метилоктагидроциклопента [с]пиррол-5-ил]метил)окси)6-(метилокси)хиназолин-4-амин
468	Ν-(4-бром-3-хлор-2-фторфенил)-7 -({[(ЗаЯ,5г,баЗ)-2метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил]метил)окси)6-(метилокси)хиназолин-4-амин
469	Ν- (3-хлор-2,4-дифторфенил)-7-({[(ЗаЯ,5г,6аЗ)-2 метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил]метил(окси)6-(метилокси)хиназолин-4-амин
470	Ν-(4,5-дихлор-2-фторфенил)-7-({[(ЗаК,5г,6аЗ)-2метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил]метил)окси)6-(метилокси)хиназолин-4-амин
471	Ν- (4-бром-5-хлор-2-фторфенил)-7-({[(ЗаЯ,5г,баз)-2метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил]метил}окси)6-(метилокси)хиназолин-4-амин
472	Ν-(4-бром-2,3-дихлорфенил)-7 - ( {[(ЗаЯ,5г,баЗ)-2 метилоктагидроцикло-пента[с]пиррол-5-ил]метил}окси)6-(метилокси)хиназолин-4-амин
473	Ν-(3,4-дихлорфенил)-7-({[(Зай,5г,баЗ)-2метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил]метил}окси)6-(метилокси)хиназолин-4-амин
474	Ν-(3,4-дихлорфенил)-7-[(2-{[(3-эндо)- 8-метил-8- азабицикло[3.2.1]осб-3-ил]амино}этил)окси]-6- (метилокси)хиназолин- 4 -амин

- 159 020022

475	Ν-(3,4-дихлорфенил)-7-({2-[(3-эндо)-8-метил-8азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]этил]окси)-6(метилокси)хиназолин-4-амин
476	Ν- (3,4-дихлорфенил)-7-({ [(3-эндо)-8-метил-8азабицикло[3.2.1]окт-з-ил]метил[окси)-6(метилокси)хиназолин-4-амин
477	Ν-(3,4-дихлорфенил)-7-{[(3-экзо)-8-метил-8азабицикло [3.2.1]οκτ-3-ил]окси)-6(метилокси)хиназолин-4-амин
478	1,4:3,6-Диангидро-5-О-[4-[(3,4-дихлорфенил)амино]-6- (метилокси)хиназолин-7-ил]-2-О-метил-О-глюцитол
479	1,4:3,6-диангидро-5-0-{4 -[(3-хлор-2 фторфенил)амино]-6-(метилокси)хиназолин-7-ил}-2дезокси-2-фтор-Ь-идитол
480	1,4:3,6-диангидро-2-0-[4 -[(4-бром-3 - хлорфенил)амино]-6-(метилокси)хиназолин-7-ил]-5-0- (метилсульфонил)-П-глюцитол
481	1,4:3,6-диангидро-2-0-[4-[(4-бром-3- хлорфенил)амино]-6-(метилокси)хиназолин-7-ил]-0- глюцитол
482	1,4:3,6-диангидро-2-О-[4-[(4-бром-З- хлорфенил)амино]-6-(метилокси)хиназолин-7-ил]-5-3- метил-5-тио-Ь-идитол
483	1,4:3,6-диангидро-5-0-[4-[(4-бром-З- хлорфенил)амино]-6-(метилокси)хиназолин-7-ил]-2дезокси-2-морфолин-4-ил-Ь-идитол
484	1,4:3,6-диангидро-5-0-[4-[(4-бром-3- хлорфенил)амино]-6-(метилокси)хиназолин-7-ил]-2- дезокси-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-Ь-идитол
485	1,4:3,6-диангидро-5-0-[4-[(4-бром-З- хлорфенил)амино]-6-(метилокси)хиназолин-7-ил]-2дезо кси-2 -пирролидин-1-ил-Ь-идит ол

- 160 020022

486	2-О-ацетил-1,4:3,6-Диантидро-5-0-[4-[(4-бром-Зхлорфенил)амино]-6-(метилокси)хиназолин-7-ил]-Ьидитол
487	1,4:3,6-диангидро-2-О-[4-[(4-бром-3 - хлорфенил)амино]-6-(метилокси)хиназолин-7-ил]-Ь- идитол
488	1,4:3,6-диангидро-5-0-[4-[(4-бром-З- хлорфенил)амино]-6-(метилокси)хиназолин-7-ил]-2- дезокси-2-(метилсульфонил)-Ь-идитол
489	2-амино-1,4:3,6-диангидро-5-О-[4-[(4-бром-3- хлорфенил)амино]-6-(метилокси)хиназолин-7-ил]-2- деэокси-Ь-идитол
490	1,4:3,6-диангидро-5-0-[4-[(4-бром-3 - хлорфенил)амино]-6-(метилокси)хиназолин-7-ил]-2 - деэокси-2-(диметиламино)-Ь-идитол
491	1,4:3,6-диангидро-5-О-[4-[(4-бром-3 - хлорфенил)амино]-6-(метилокси)хиназолин-7-ил]-2- дезокси-2-(диэтиламино)-Ь-идитол
492	1,4:3,6-диангидро-Б-О-[4-[(4-бром-3 - хлорфенил)амино]-6-(метилокси)хиназолин-7-ил]-2- дезокси-2-пиперидин-1-ил-Ь-идитол
493	2 -(ацетиламино)-1,4:3,6-диангидро-5-О-[4-[(4-бром-3 - хлорфенил)амино]-6-(метилокси)хиназолин-7-ил]-2- дезокси-Ь-идитол
494	1,4:3,6-диангидро-2-О-[4-[(4-бром-З- хлорфенил)амино]-6-(метилокси)хиназолин-7-ил]-5-0- метил-5-С-(трифторметил)-Ь-глюцитол
495	1,4:3,6-диангидро-5-О-[4 -[(4-бром-З- хлорфенил)амино]-6-(метилокси)хиназолин-7-ил]-2- дезокси-2-[(метилсульфонил)амино]-Ь-идитол
496	1,4:3,6-диангидро-2-дезокси-2-фтор-5-О-(6(метилокси)-4-{[4-(4-метилпиперазин-1ил)фенил]амино]хиназолин-7-ил)-Ь-идитол
497	1,4:3,б-Диангидро-2-дезокси-2-фтор-5-0-[4-{(3-фтор- 4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино)-6- (метилокси)хиназолин-7-ил]-Ь-идитол
498	1,4:3,6-диангидро-2-дезокси-5-0-[4-{[2,3-дихлор-4- (4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино)-6- (метилокси)хинаэолин-7-ил]-2-фтор-Ь-идитол
499	1,4:3,6-диангидро-2-дезокси-5-0- [4-{ [3,4-дихлор-2- (4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино]-6- (метилокси)хинаэолин-7-ил]-2-фтор-Ь-идитол
500	1,4:3,6-Диангидро-5-0-[4-((3,4-дихлорфенил)амино]-6- (метилокси)хиназолин-7-ил]-2-О-метил-Ь-глюцитол
501	1,4:3,6-Диангидро-2-0-[4-[(4-бром-3 - хлорфенил)амино]-6-(метилокси)хиназолин-7-ил]-5-0- метил-Ь-глюцитол

- 161 020022

Типовые ингибиторы [СЕ-1К

Соединения, представленные в табл. 5а, могут быть приготовлены в виде их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов и/или изомеров. Любая комбинация таких солей, сольватов, гидратов, изомеров соединений, представленных в табл. 5а, может быть использована для практического применения изобретения.

Таблица 5 а

Таблица 5а
N4	Структура
1	ΗΝ-Ч ΗΝ-ν-<3 Αν
2	_ν ΝΗ'¹’?-*’ Ο-Ν
3	Η'Γ'ν/Π’ ΗΝ'^ίϊΗ, 'Α'ννο
4	мн'\^^сн’ ΝΗ'^Λϊϊϊ/ΟΗ_ϊ
5	_Νη ν. Αν _Α Α _Μχ\^ο, ⁹ η Ύ > сн₃ ^Η Ο

Таблица 5а
№	Структура
6	ΝΗ'^Ν^^ Αν
7	_νη.ν_α\ СН_Э >1 ^Ν ^Ν
8	Ν'ΝΗ. ΝΗ Λν 1 Έ /^Αν^νη ν
9	τνΑ _ΝΗ^~< Αν ^{α Ν} Π>Ο
10	ΝΗ'^Νλ/'^Η3 ΝΗ'^Λ:’^^ΛΟΗ3 ^ΒγχΑΝ

- 162 020022

Таблица 5а
№	Структура
11	СНз Λ Е' КГ' Μ θ· ^{0 Ν} η ΐ> ο
12	ν-νη οΑγΥξ, ο
13	ΝΗ-^Νλ/^ΟΗ3 мн'^'^снз^о ^ΒγΆν г^Т^Мч/> η
14	^Ν'^Νν ^ΒΓγ4 ^Ν И I? Ο
15	Ν-ΝΗ _Β νηΆΑυ7 ν» ν_ΝΗ

Таблица 5а
№	Структура
16	νηαΧ^Ή₃ ^СНз й-γΛ) °Ν
17	_ΝΗΧ>-ο _Го Η
18	дУО Αυ СНГ Ν^Ν'νν^ ^Η О-.М-/
19	_шАЛ^СНз ^Βγ>Αν Αγχθ
20	Ν-ΝΗ _κ ΝΗ-ΛΛ-ς; Η
21	Α-ο СНз Ν Ν Υ ^м С1

- 163 020022

Таблица 5а
№	Структура
22	ΝΗ'Ν мн-Ч>~< Βγ-^Αν ΙΑνη &^с' ΝΗ А СН₃°
23	Ν'°_ν _ннЛЛсн_{3 Го}“Чк-СА н
24	(ТПП ΝΗ Вг. / ч О Гт-Л ^Н А ^НзС-Ссн₃
25	Ν-ΝΗ ΝηΆΑ'-τϊ V- сЪ
26	_νηΌ н

Таблица 5а
№	Структура
27	ΙΤΤΠ1 ΝηΑΑ\7 Вг_х т ^ν ^Ν νΑΑ Р^н Н₃С СН_Э
28	ΝΗ-Ν ^Β'Ύ>Α^ΝΗн
29	^ΝΗΛ νη+Ζ’Ο ^&γ4 А кАкЛ_ннн '
30	НН' _ Άϊ π η ⁴Ν^Ν'>^⁴^⁴ _ΙΓ^Ν'^'Ν'^ΟΗ3 ^н ок СН₃
31	ΝΗ-Ν ΛΑ<1 ΝΗ Χυττ Η
32	Ш-Ν”, _νηΑΜ ^Βγ>Αν О-СИз Ά
33	ΝΗ-Ν ΝΗ-кЛ^ СНз ^ΒΆ 0 _НзСЭ

- 164 020022

Таблица 5а
№	Структура
34	Ν-ΝΗ νηΑΛύΙ Ан 00
35	^н сн₃
36	_ ΝηΆ<Α-7 ^β%Α ^ν ζ СН₃ ^Ν нА ^н и
37	ΝΗ-Ν_ν _ΝΗΆ<] “ΑχτΑ Η
38	^Η 0 к СН₃
39	ΝΗ'Ν^—О ΝΗ^ 0 (СИ’ ^Β,ΊΪ^Λν Γ^{ίί'γ^Ν''^^Ν''·''^αΗ3кА-Ά ^Η Н

Таблица 5а
№	Структура
40	ЫН-Ч, 0 Л ГА Й' н
41	ΤΆι _о ό. ύτΎ·*' СНз Ν'^Ν'⁴^ н
42	Ν-ΝΗ н^ууП _СН5^ Н н
43	ΝΗ-Ν Лп - Χν'Χ'/ΧΧ-Χ)
44	ОА н
45	Μ-ΝΗ ^снп Д
46	νη-ν ί? ^λβΎ}Ο

165 020022

Таблица 5а
№	Структура
47	н
48	₀ ХХ£ГА\|~~о СН-,ν М
49	о _п н
50	Ν-ΝΗ Αν η,οΆ.,-'-λ сн₃ ^СНз
51	о „ДХГА—о
52	Т%-<1 34_м о ^^СН3

Таблица 5а
№	Структура
53	Ν-Ο Л/-сн₃ Ν ΝΗ А СНЗ^д-А^А^-СНз
54	^ΝΗΛ ΝΗ><-<Ι сн₃ А ¹ (11 х ι'ν-ο, сн; ° ^Ν й ι> О
55	„-ΝΗ__, Цгч ΝΗ СН₃ \|\| N θΥ^Ν^ΝΗ О Α,Ο. Ц^М О
56	_ΝΗΑ^ _о СЪ-О-А\|Г-»0

166

Таблица 5а
№	Структура
57	^αχχ к ΝΗ'^'^ΝΗ СН, 1 ⁵ Ν^Ν ΝΗ-Υ А сн₃
58	^,,Т>₈СГ^Лй'-к
59	_νη-Ν ~- θ _гснз Λ ΧΥΑίΑ^
60	Ο-Ν ΝΗ^°^Η3 [-Ο ^Вг>А \аА^ Η
61	^ΒγΆ^ν ίΑ^ζΝ'^ Чаа^ η
62	Ν-ΝΗ Вг. / V α _Ггл ^Ν νΑ ?^η η 1 СНз

Таблица 5а
№	Структура
63	Ν-ΝΗ ^Вг\=Л / ³ Λ^ΛνΌ^Ν°^Η3н
64	ннА-О „ 0^ н
65	ΑίΑ ^Ν Η ЦМ Л-снз СН₃ ³
66	νη^⁴ ΝΗ “Λ ί) ⁴ν'^^λν'^αν*⁴ν'Υ к ^{Η Η} С1 ^ЧСНз ^с1
67	νη-ν мн-ШШ ₀ Λ ηΎ-^ Η
68	_νηαα θ Ао-Аг^

- 167 020022

Таблица 5а
№	Структура
69	ΝΗ-Ч А.. о г> н
70	ннЭМ ~ <1 л ΝΗ {V
71	о ΝΗ'^^ СНз н
72	^ΒγϊΑν Вг
73	νΑΑ-<0 ύΧχ/Η
74	Λ гг^й^о
75	Γ ΝΗ 0

Таблица 5а
№	Структура
76	ΝΗ'Ν 0 ^Βγ-Αν “ν'^Χν^ ^6η· Η
77	Ν-ΝΗ ΝΗ ^_ν<γΛη ^η / ΟΗθτ СНз
78	Ν'ΜΗ Αν Ааа. /—СНз сн₃
79	-- _в Ό _пг>^ г^с* н^ о -“-сн.
80	ΝΚ-^ЧЗ^ 'Хит-'⁰ н
81	ΝΗ-Ν ~ “Уа ν^ν-Ο^ο

168 020022

Таблица 5а
Νί	Структура
82	„.ΝΗ ιΓ^^Ν >^с ^ίΐ'Ί^
83	Чм? ^н Вг
84	ΑΑ Чир ^Η ОСР₃
85	Ν-ΝΗ „ ΝΗ-ΑίΑ-τγ Χ-Ν. СК,
86	κηΝΗ ΝΗΆίΛ^-ι ^ΒΓνΛ ^ν Цр СН_Э
87	Д5-< Чк-О'’*' Η

Таблица 5а
№	Структура
88	Чх-О'⁰™’ Η
89	м ^ΝΗ'Ά »Η-ν-<3 ^ΒΓΊί^ϊ ^н ^н ° Γ,^νη
90	ΝΗ-Ν Х/-СНЗ ΝΗ^^{7 0}ЧмЭ Η
91	τΥΑ вЛ^ Лз;^ шп Η
92	ΝΗ'^Α'·χ7 ^Η СНГ/^СНз СНз
93	Чох- ^Η δ

169 020022

Таблица 5а
№	Структура
94	мну-^ ΝΗ''' ^Н С1
95	ИймЯ ΝΗ^/Χί^·'χ7 ^ΒΓν^ ^ν Χλη н Г'Вг СН₃
96	_ΝΛ>-< ”Чр н !
97	_Ν,_ο — — ΝΗ^ \|^Ο н
98	τν<ι _ΝΗ-^Λ-< Вг-^Аы Α_ν·^·νη я СН₃
99	О Ча-О-аон. ^н 0 СНз

Таблица 5а
№	Структура
100	_ΝΗ-4Λ-<Ϊ ^ΒΓΥ^Ν (А\| «''Ν'⁰ ³ ^Η 0
101	“ · ячт ΝΗ 'ЯУ Чр С1
102	»^Ν-^ ^н °-СНз
103	/О Η
104	ЧиэФ Η
105	ΝΗ^ Η
106	_ΝΗ^< _ο

- 170 020022

Таблица ба
№	Структура
107	ΝΗ-Ν Β'Άη >СН, Т ! Г1 ^н Г „ Н 5
108	[аЬз] Ν-ΝΗ „ ΝηΆΑ-Τ7 ^ΒΓνΛ ζ / СН₃
109
НО	Μ-ΝΗ ΝΗ''^? сн_э Ί \ ίι N О
111	МН'¹* ΝΗ-^< О Λ χτΆΓ н₃с^Л'м*^чм'^⁵>^{> СНз} ³ н
112	О) ^β'Ά_ντΑ<ι н

Таблица 5а
№	Структура
ИЗ	Ν-Ο. Ау-счз ΝΗ^^Ζ н
114	О Л ХгА''⁰’ ⁴ Н
115	_н “ιΧχηττΓ н
116	νηΧΑ™, γ_Ν =“ ό
117	Ν-ΝΗ _С\| ΝΗ-Ο^ Η
118	Ν-ΝΗ ΝηΆΑ^-7 γ_Ν Λ ^Ν ИН'уСНз СНз

- 171 020022

Таблица 5а
№	Структура
119	1 0 ¢.-0 0, сн₃
120	ынХ) ^Β,Ά·Ο Η
121	ΝΗ'Ν Χυ?’ ^Η Βγ
122	ΓΕΝΗ МНхА--г7 ^Вгч=Л Ч-ο Η
123	ΧλνΌ'ό+τ Η
124	νηΧ>-<0 4%<α<χ, Η ³

Таблица ба
№	Структура
125	ΝΗ'4 Л £Р* ³ н
126	ΝΗ-Ν. . ^β'Άν _н г^СН’ ^н 0
127	^ΒΎ>χ\_ΝΗ! ^Н 0
128	τν<ι _νη^λ-<7 ^Η ο
129	Μ-ΝΗ Αν ¹ ^лй-Ч>
130	Ν-ΝΗ ΝηΆ-Λ^-τ ν+ ⁽Ν%Η сЪ

- 172 020022

Таблица 5а
Νί	Структура
131	„ХА ^βΆ„χ н я ^δΌΗ₃
132	„ХА
133	х>-< ΝΗ^^Ζ ^ΒχΑϊΧ< Η
134	_мнАуА<] ^ΒΓγ4 \^Λνη Α
135	_νηΑΑ^7 ^ΒγΊ\|Ά ^кАХу^СНз ^Η “-Ν
136	Чма ^н С1

Таблица 5а
№	Структура
137	XX) Αν
138	_Νη-ν ^ΒγτΑν
139	„ХА ^Η С1
140	„„^ΝΧΑ Άο-Κ>
141	^й о СЛъЧ-сн, сн,
142	_νη-Ν ΝΗ^Λ^-^<; ^Βγ>Αν

- 173 020022

Таблица 5а
№	Структура
143	Ы-ЫН ......... ΝκΆ-Α-χγ ^В\Д С1
144	НЧТО νηΆ^Α^-7 Вг, : ^ν 4-9 ъ
145	НН-Ν <1 „ .сна н
146	нн^ _о Ск-о-'А^о
147	пятая νηΆΑ~<7 Ύν Α_Νη н₃с-СУ^О'^СНз
148	νηΛ •^^Χαν-Ρ ο ^Η α

Таблица 5а
№	Структура
149	ΝΗ-Е ^ΒΓγ^Ν ^й'ХГ⁰™·
150	[θ}Η ΗΗ'ΧΐΧχΐ Вг_хί ^ν
151	„ϊΗ^ сХхГ'-' Η
152	4%-Х) Η
153	Тко Λ
154	ΝΗ-у^ ΝΗ³^ θ'Ύ^Ν

174 020022

Таблица 5а
№	Структура
155	Хчр ^Η С1
156	ΝΗ-Ν ₀ΛΥνη, _Го н
157	__\| _{сн Ν(}Λ^ο Гн-^сн’ ιλΑ н
158	Ж АхА
159	ΝηΑΧχ7 ^ВгаА 4 Л сн_э ^Ν N4 н ^снз
160	_νη-Ν^4 ΝΗ^ ΑΑ\|^0ΙΆν к 11 11 л _ _{Л Л}Τ^Ν Ν Ν'^-^’Ν СН₃к ^н Η 1 ³ ^С1 ΥΗ₃

Таблица 5а
№	Структура
161	- ΪΕΝΡ ΝΗΑΑχ7 ϋ
162	_ο (ΧοΑ⁴ Η
163	Αθ-<ι ΑΑ ” Вг
164	^ΝΗΑ^ _ΝΗ^Λ-^Λ^Ο г^М-^СНз (ΑχΑ Η
165	Η сн₃
166	ΝΗ-Ν ΝΗ-¹^ ιχσ Η

175 020022

Таблица 5а
№	Структура
167	ΝΗ-Ν_χ _{о г}сн₃ ^н!^счАм ζί^ΓΧ\|ΑΝ'-^_ν-Ν^,0Η₃ н
168	Ν-ΝΗ ΝΗ-ΑΑχ? ’Ά С1
169	^С1Г1 ⁰__ ΝΗ'^^'ΝΗ V Ν„ν β
170	“'ίΧ-Α Η
171	>ο
172	Ж Η

Таблица 5а
№	Структура
173	Л хх^“ Н.С'У м'⁴'^ 0 н
174	^Ηΐ*'ν^ι ίΧχΑν ’ Η
175	ΝΗ'Κ ~ _νηαΛ-< сн₃ 9^нз чХо™· Η
176	₀ ^Η <^ΝΧΗ,
177	Ν-ΝΗ νηΆΑ<7 γ» ^ΛΝΗ 4 СН₃

- 176

Таблица ба
N8	Структура
178	Ν'ΝΗ Αν ^Η3° ^Ν Ν Ν €3 С1
179	ϊτ™ _ΝΗΛ/-χ7 ^ΒγΑν ^Ν Й ν
180	Ν-ΝΗ νηΆΑ<7 ^ВГ\А 1 ^ΝΛ ^Ν ΉΗ ί>
181	^ΗΜΛ η_ΝΆ~<1 _ο ^Η’°Α^ν (ΑΑ—'м'^снз ν_Β-Μ ^η >-«
182	Η_ι€-ν'^'ν-^’^Λ·νΌ^Ι Э ^{н н} С1 н₃с^ ^Ь\|

Таблица 5а
№	Структура
183	ΙΪ^Υ^Μ-^ΝΗ НА_НЛ> <,о. 4», V*
184	ΗΝ'**__ _ηνΑΜ о _Г ^снз ф[„Х)^Лй-^^ы''^<:и’ н
185	ΗΝ'^ ^Вг^Аи С1
186	ΗΝ ^ВгУм ^к ЬА
187	Ν-ΝΗ νηΆΑχ7 V, Ч,„ Ϊ ?^нз р-° СН₃-О

- 177 020022

Таблица 5а
№	Структура
188	ην^ΛΑ~< ^Βγ·Αν Αχ)
189	аЗ-Ό ΗΝ^ ^Β%Α Αχχ
190	τΡΝη ^ΒΓΧ ^ΗΑ
191	ην-ν ηνΧ^ <Ό ^Η3°γ4_Ν Η
192	Ν-ΝΗ Хир ^н С1
193	τν<ι ην^^ ^Βγ>Αν ·^ΛΥ^ СНз

Таблица 5а
№	Структура
194	^ΒΓχΑν
195	_ην-Ν - ΗΝ-^Οο А χΑ'κ'Ά“· ^кСН₃Η ³
196	^Ηι'ν^ι ^ΒΓγ4 гХ Η
197	ην^ν^-^ ΗΝ^/ ^ΒΓχτΑν αυ⁰¹Τ_να_νΧΓ Η
198	τνΑ γ_Ν ^км^Л _йуА ^Η <χΝΗ

- 178 020022

Таблица 5а
№	Структура
199	(аЬз) Ν-ΝΗ ηνΑΑ^τ? ^ВГ\А 4 / ^онз ^Ν Ν-Α- ^н Ό
200	гбйп ηνΑΑ-^7 V, С!
201	τΆι ^βγΆ А-уо. ^η τ>
202	ΗΝ-ν4 ΗΝ^⁷ ^ВгуЧ 4Ανη ^нз^с\,снзД,с1 ААГ Η
203	Α ^χ_οΑ_ο.0Η,

Таблица 5а
№	Структура ...
204	Ν'”, ΗΝ ^ВгхцА сг ЧА
205	^Н С1
206	Ν-ΤΪΗ А ^Ν ΝΗ _О-СН₃ СНз-0
207	н ΗΝ Αν о'^СНа ^η·° ΑΆ
208	Η

- 179 020022

Таблица 5а
N8	Структура
209	^ηνΑ ς нм>Л< ^г'к.₍к^с' ^Η С1
210	_ΗΝ ηνΧ^ «Λ Ό ϋ ^ν »Ύ
211
212	ΗΝ*^Ν _Λо_гн<^ Лк ^Η С1
213	_ΗΝΧ>-< сн, _нДгг^ч НзС _н
214	Ν-ΝΗ ^ΒΓνΛ ЦО

Таблица ба
№	Структура
215	Н„ХЛ^СН> _Го ЛЛ н
216	л ΗΝ Си? ^Н С1
217	гггсн _Вг АА βΑι Л-у4 ^Η°Ό
218	ЯШИ ΝΗ-'Χ^'-χτ ΝΉ
219	Ν-ΝΗ ΗΝ'^4ΐΑ~χ7 ^ВгЛ ^ν Γ> г^СНз ^Η Ό

- 180 020022

Таблица 5а
Νϊ	Структура
220	ύ/> ^Η οι
221	ην^Η^ ~_Нэ Λ ^СНэ Η
222	ч Чч ^Н С1
223	—^Н— ΝΗ Чч СНз
224	Ч~< _Го н
225	>У< ΗΝ-^⁷Л⁰©. А Н₃С'^М^хЧМ'^^ЛчЫ^>ЧСН₃НН³

Таблица 5а
№	Структура
226	^8Γγ4 Η
227	Ύλχ Λ ^ΗΝ^Ν ΗΝ^
228	ΗΝ'Υ^ 0^?' ΗΝ'^⁴' ο ^Η οι
229	ΝΡΝΒ ΗΝ-Α^-χγ γ, ^νΛΝ-ο„ Η ^снз
230	ΗΝ^ 4%-σ^α Η
231	^ΒΓγ4 'ΑΊ0

- 181 020022

Таблица 5а
№	Структура
232	йчт ^вал ^нзсЛн₃
233	ΓΡΝΗ ΗΝ'^Α^τ7 ν_Ν·Ρ Η Λ
234	*Т1 Ν ΝΗ Α о;ДЛ_о.сн₃ 0
235	Ν'ΝΗ η»·⁴·^³ίΧ·ν« ^Ν нЪ ο С1
236	τν, “Ύα XI Η

Таблица 5а
№	Структура
237	Ν-Κ вЛ'^Ч Вг
238	СН₃ Η
239	/Я 0^0- ^Н1 Ηι η^ν+Ίι ν Щ О ^н С1
240	^н сГ
241	Н Р

182 020022

	Таблица 5а
№	Структура
242	_н,ла схо>.^_% н \|Ι_λ^ν О
243	ν-νη Αν η,Αν^ν'^Α, О о Н₃С
244	ην-ν ^В,'Л Гг⁰'^сн> н
245	0-Аа_й--л о
246	Αό Ан ν^ΛΑ·'ν>-θ

Таблица 5а
№	Структура
247	ΗΝ'4 ^Βγ>Αν
248	ΗΝ-Я О ΗΝ'^^ΧΖ ^н^^оЛс>_нр ^Н С1
249	ΝΗ^Α·χ7 V» О. сн₃
250	ΗΝ''Α^'~-χ7 Н ГЛ Χ=·Ν
251	(АЬа) Ν-ΝΜ _в,/«-0X7 О А^он= ν-\_, ^н о

- 183

Таблица 5а
№	Структура
252	н 3_7
253	„„уД1 <ч£ А «АА сн₃ ^{0 н С\|}
254	«ХА ^Вг>Аи ^Н СН₃
255	ην'ΆΑΙ ^_νη ΑόΑ Η
256	Ν-ΝΗ _β ΗΝ-ΆΑτ7 ^ΒγΆ ^ν ζ «^Ν СНз 0¾
257	ΑΑ ΑΆ Η

Таблица 5а
№	Структура
258	^Η?Ά<ι ηνΑΧ ^β,4Αν ^ιΆνη Ε *
259	^ΗΝΛ ην^Α Αν НзсААн Α
260	„А ή ο
26]	_ν-νη _ηναΑ< Λ Н₃С Ν ΝΗ ^нзСх,_о^Х_о.СН₃
262	Ά Ааю

184 020022

Таблица 5а
№	Структура
263	ΗΝ-Ν „Ν-ν-З ^Β,Ά ^ν й^СЛ
264	ην-ν Чх XI & Η
265	_ν-ΝΗ Αν Α-τΛ Ο ρ Н₃С
266	ΗΝ'Ν ’Ύ*’ η Ν-Ν й
267	Ν'ΝΗ _ΒΓΑ0 Α„„ ά^α

Таблица 5а
№	Структура
268	„ХА _Го ³ н
269	^ΗΝΛ °хАм [<Х\|
270	„ХА „АХ„ НзсХ-^СНз
271	_ηνα/-α ^Βγ>Αν η ΙίΧ ο
272	„ха ЧхА Η έ)

- 185 020022

Таблица 5а
№	Структура
273	^нк'У'^СНз ^н\| ^н Л Αν ΓΥΎ ΓκΑΑδΑ^ 0 Н₃С^
274	^ΗΝΛ Αν НзсААн _С( Д_с.
275	Ν'\^Η ΗΝ^^ ^ΒγΑν ^Ν N ΊΑ О С1
276	Ην’Ά'^ ΗνΆ _η<Αν γΧ 0 ^Η С1

Таблица 5а
№	Структура
277	Μ*ΝΗ ^ΒγΑν ^Ν й 1> О 0 СН₃
278	о.?’ ^ΧΝ⁺ А А н А \| Ай _\|ί^γ^Νγ^ΛΝ^ΑΝ^Λν 0 ^н С1
279	н Ν'а?—<1 ^ΒγΆν о С1 ν_Β^
280	ΎΆρ ^Н С1
281	Ν'^Νϋ ΗΝ^^³ ГО н

- 186 020022

Таблица 5а
№	Структура
282	.л -Οζ,Χτ' Η
283	нААз πΟζΛ_Ν-γΟ Η \1*^Ν Ο
284	η₂ν'^αν^ν (''ο ЧмЗ^ Η
285	^νίΆνη₂ ('‘''ο Η
286	ΗΝ^ ^ΒΆρ ^Η С1
287	νη₂ Η

Таблица 5а
№	Структура
288	-----н⁷™ ^ΒΓγΑ
289	_ν-νη ην^λ^7 ^ΒκΑν ^ы<л'н^№_\|^^О^с!
290	ΙψΎίΗ ην·^Α^7 ^βΓγ4 ,α ^ι-ν-Φ-ό
291	ηνΑ Α _ΒγΑ_ν νη₂ Ο
292	Ύϊ ^Η ο—Ν
293	ΗΝ'^Λ^^χΛ'0Η₃ Α_Ν ^Β·° ^Ν Β'ΧΗ^

- 187 020022

Таблица 5а
№	Структура
294	ΗΝ'^^ΌΗ₃ (^О Α>χΑ н
295	Ν-Ο АА^снз ΗΝ^^ ι^Ο „,Α-СА ⁴ Η
296	Ν-θ „А?⁰⁴ ^ΒΓγ^Ν Αυαπ
297	\|—Ό ΑλχΑ Η
298	9 ΗΝ Αν ³ η ΊΑ^ν Ο

Таблица 5а
№	Структура
299
300	_ΗΝ^~< Λ Н₃С Ν ΝΗ я я
301	~ ^Η?Λ-<1 Αν η₃ο'^'ν^<^νη _ΒΑ; Ρ
302	ΗΝ-Η Αν ^(Αν^ΝΗ ·%ζ0γ;

- 188

Таблица 5а
№	Структура
303	ΗΝ'Ι ~ ^ВкАм 4^ΛΝΗ οΐ'ώ^α
304	^ΒγΥ^ν ^ιΑνη ΑΑ ^Γ Ε Ε ^г
305	⁸%Α_νίΑνη »Ά;Ρ Ε *
306	Ν-^Η ΗΝ-ν αα _
307	Ν'% ΗΝ-^Υ⁰’ н.сАн-'γγΧΑ

Таблица 5а
№	Структура
308	ό Ν Αν нзсАА'''''] <^М'СН₃
309	0 г, Λ £'τ''''^Α·''~'^ν4 НзС'^М'^М'^ Η
310	о _ГСН, Λ Сг '' :: ·· - -
311	_ΗΝ^ Χό ΑχΑ Η
312	ΤΆι Αν Η,Ο^Ν^ΝΗ Α -о._н+-Цч_хЛ.^,сн₃ 0

189 020022

Таблица 5а
№	Структура
313	_ηνά< ^Β'ΪΑ
	Α.
314	Η Ν'^Ν'__χΐ д/-< Ά Ν ΝΗ₂
315	_ην _ ην-ΑΛΑ? ΑΑν ^Η Ь_¥о^_сНз 0 сн_э
316	ηνΑ^ ^Ν
317	Ν-ΝΗ ηνΑΑχ7 ^Βγ\Α Γ Ν ч· Л, Ιι) Η
	Ο

Таблица 5а
Ν»	Структура
318	8РКП4 ην ΆΑχγ А 0¾
319	ХчАО н
320	НЬ\|А/№ ^ΒΓΧ^Ν %α_νΑ> Η
321	Ю1Н ηνΑΑ~χ7 Αά°ό
322	С Ρ /ΆγΆα ^νΑΑΑ Η

- 190 020022

Таблица 5а
№	Структура
323	ΗΝ·^Ο ην'¹⁴^ ^βΑν ΙΑ ^Ν нА^{0 Η} О
324
325	^βΆΑ: н
326	Ν-ΝΗ ηνΑΑ Ам ⁰ ^н н_эс-Асн₃ Н₃С
327	ГГ ΗΝ'^Λ%4^ ΑίΑ ην-ν Ι_νλ_ναΛ-< н

Таблица 5а
№	Структура
328	ШНИ ^В,А» ^н 1
329	......Ы-ЫИ ΗΝ·ΑίΑχ7 н .1^
330	Ач-ОШ н
331	ΗΝ'Ν 0о'-АА Аг⁰¹ ^Н С1
332	о А™ ΗΝ Ν Ачр ^Н С1

- 191 020022

Таблица 5а
№	Структура
333	Ν-ΝΗ НыААу V» к-кн 0^0
334	8НчЯ ΗΝ ΆΑ~χ7 Вк / ^ν Ар Ъ
335	^ВгчАи νρ н 1 ^с0
336	_Мн,р-°-О кА Ъ НзЛ/

Таблица 5а
№	Структура
337	νη₂Ο'°'^Ό νΑΑ кА о в
338	ΝΗ, \=А νΑΓ сГ кА о7 нЛй⁷
339	»_гр-°-о ν АА, кА к ^ын ₀Асн₃
340	»,р-°о кА

- 192 020022

Таблица 5а
№	Структура
341	н„_гСг°-0 Ν'4'Ч Ч'М О н М Н₃с н
342	гумэ νη₂ \==? «УЧ ^с\| ЧА? о 0 > нЛй'
343	дУ ΝΗ₂ у=/ ЧА? о

Таблица 5а
№	Структура
344	^0^-0 ЧА? ын₂
345	ν'44. 4^х? у ΗΝ-^{7 о}Ьн,
346	а гумп НзС^ын 'р νΑΆ чАм ч ^ΝΗ _оАсн₃
347	дУ-хт ЫН_гу=/ νΆ4. чА? У ΝΗ—/

- 193

Таблица 5а
№	Структура
348	чА< 4
349	„_Н!р-°-о чА{ к ''Ν /-СИз
350	н„_гр-⁰-О чА? ό
351	рр-ОН ЫН_г у=) кА? ό Н₃Лй

Таблица 5а
№	Структура
352	к%-он ΝΗί у=/ _оЪ нЛХ
353	_ΝΗ1ρ-^ο-ο ν'Χ-Α чА( ₀>СН₃
354	ЛХз Ν'^γΑ чА« ό
355	чл У ΗΝ-⁷О=< СНз

- 194 020022

Таблица 5а
N2	Структура
356	ГУМЭ ΝΗ₂ \=/ ^Ν ίΑ чА? <9 _η Ν-Ζ 6
357	нн_г ν*' ⁴(Τ~Ν <9 Ο-Υ
358	^ρ-°Ο νΆΆ νν <9 ΝΗ-Ζ
495	ΑύΚ)

Таблица 5а
№	Структура
496	ΗΝ СН, Ιι ^Ν ,-'^γΑγΑν'Ύ⁰·- М ^н V
497	Ν-И СН, ,χΑ~ΰ-Ο
498	Л Ал о
' 1 499	Ν'Ν _κναΛ-< А? нО ^Ν ΓΟ-Ό
500	,л X η/Α/'μΎ,. Ь Γ

- 195 020022

Таблица 5а
№	Структура
501	л _ηνΑΛ^ϊ °^н ” 0^
502	_МЛ “ дАА ΜΝ ч
503	л . »^О“ Ν—У N н \=^ о? н
504	.ж?
505	оЧд:» Чен. н,с ⁴
506	„ХЧ Ο-_Ν

Таблица 5а
№	Структура
507	м-П. _сннн^Ч^сн’ Яоу Н,С' \ Чен, Н₃С
508	н-\
509	„л «н^ ^Н,С'О Л
510
511	лХ)”· яя ί>^Η СИ. и *
512	д5-< оД. /

- 196 020022

Таблица 5а
№	Структура
513
514
515	_н-и _ηναΑ<? ГУ Хд
516	_ы-и АМго-О
517	и _ηναα А А Н,С'^М'-^'о'^АН*^кН-~>_гО ^н Α^Ν
518	Ν-\ СИ, рч», =Н, Р О

Таблица 5а
№	Структура
519	м-й_ч«А Γ?Άτ> η,ο'^νΌ Л Л-сн, н₃с ¹
520	л θΑη> ζ-сн, н,с
521	Н_Ы^ о~Аг.
522	н-Ц А ° АО
523	Х>-<\| ΗΝ Г Ν (ίΆ Н_эсА^Й^/АА Ν'°

- 197 020022

Таблица 5а
№	Структура
524	О ηνΆ> Чш н
525	л Ан _НАА ''Άν н II/ А, /^Вг
526	αΑ<^0ΗιΗΝ^·'^ СН, Αν η,ΑΑν^°_ν нГ^Н‘
527	А^^{3 ν} ° А
528	Й-Ν /Ан, Аг

Таблица 5а
№	Структура
529	н Η-Ν ^Н’^Сч1 н X^м ΗΑ^Ν'Χ'^ΠγΜ'ΝΗ у
530	Д сн, СК, н/А Ψ_Η А α^ΑΆιη у
531	л ο~Αν У
532	д ДА Ϊ^Ν Η.=4^-0^Α_νη
533	н,Л>А ^Ν'ΜίγζΧ'· Оч> о ί_0

198 020022

Таблица ба
№	Структура
534	$ нцА/ χο °Άχ^ Η
535	Хл-<^сн' нА^ сн, X О-с.
536	_ν-ν Λλ^ι
537	^Ηιι н 5 ι ι^Ν ПТ °^сн‘
538	Л ηα--··-α ХА ο н,с'^Л'м-^А _й'^А_м (><=,

Таблица ба
№	Структура
539
540	АА в «,'“·
541	^Η<θ Ϊ н
542	аА „АХ° ’ Н ЦМ О-В'
543	//) н

- 199 020022

Таблица 5а
№	Структура
544	_ΝΛ 1>-<^СНзНМ^ СН_Э ίι ^Ν Усн₃н_эс
545	>А ни Г ] Αν АА л а ΛΑ Н,С Ν ³ Η
546	ΗΝ ΧχΧϊ>™. η,ο-^ν^νΆΖ
547
548	™Χ5-< -, Ан <ΤΓ°_>_Χ^;1'^7_*¹^ ηΑ'ΑΑαα, Η
549	_ΗΜΧΑ ^сн, Αν ^^сн· _Н1СЛ_мл_йАХМ
550	„АА АА ³ Η

Таблица 5а
№	Структура
55(	Аха^ ³ н
552	_ΗΝΑΑ О ΑχΑ^
553	_ΗΝΆ< ^_νη _νΑχΑ
554	Ί Ο ίι ^Ν н,АА
555	»-й „-Μ-< Αχ ^{М1С Ν} иА/ (АСА³
556	^3-0 _г° Ах^ ³ Η

- 200 020022

Таблица 5а
№	Структура
557	Н С1Х11 Ν'\ Я Ά- СНэ Н,С ’
558	М'Я <Ж _иыАаМ НМ он, Αν '—Ανχκ;
559	Η Ν'^νην^ ^н>°·»·^ Αν ηΑ^η’
560	Η Ν-Ν СН, ’ν-τχ Ιι τ „ йААЭ
561	Ν-Й _ΗΝΛ>ΧΙ θ-ΑΛ ([.Ν
562	Η _ν-ν Αν ^н,с ^лйА0-О-^с·
Таблица 5а
№	Структура
569	ΗΝ'·ν_4 «Α А^н> Αρ Аг'^ н,сАА_маа ³ Η
570	Агтц^

Таблица 5а
№	Структура
563	н κι-Ν ιΑ ^н-^с ЙЦТ^
564	σ ”
565	_Н1С-^_ЙХ5О о сн, Н Йг1_эс СИ,
566
567	X) Αν [Ην^Ν'^ ³ Η
568	„.Дхс^ ^к Н,С ^СН5
Таблица 5а
№	Структура
571
572	Ат. ~ ^н’^{с Ν} ктАА Ο-н '—'

- 201 020022

Дополнительные репрезентативные ингибиторы ЮЕ1К

Соединения, представленные в табл. 5Ь, могут быть приготовлены в виде их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов и/или изомеров. Любая комбинация таких солей, сольватов, гидратов, изомеров соединений, представленных в табл. 5Ь, может быть использована для практического применения изобретения.

Таблица 5Ь

№	Структура	Название
		_ν-ΝΗ	У-(5-циклопропил-1Я-
			пиразол-3-ил) -№- [3-
	СНз	п	(диэтиламино) пропил] -№-{ [3-
573	А
	N	NN N ЛГЧ	(1-метилэтил)изоксазол-5-
		Η Η (\|Ν
			ил]метил}пиримидин-2,4,6-
		с£^СНз	триамин
		Ν-ΝΗ	У-(5-циклопропил-1Я-
			пиразол-3-ил)-Ν⁶-[2-
	^СНз	Ρ N	(диэтиламино) этил]-№-{ [3-
574	Ν^Λ , Η Η \|Ι /Ν
	(	(1-метилэтил)изоксазол-5-
	СНд		ил]метил}пиримидин-2,4,6-
		сЬ^СНз	триамин

- 202 020022

575	Ν-ΝΗ сн_э ^№га\|лАХ СН₃ нгА ^н о-нсн, Н* %н_э	Л%{ [3-(1- метилэтил)изоксазол-5- ил]метил]-№-[5-(1метилэтил)-1Я-пиразол-3ил]-6-[(35)-3метилпипера зин-1 - ил]пиримидин-2,4-диамин
576	Ν-КН ГН V’ /А гГ'А'Г’ /-СНз СН₃	Ν¹-(5-циклопропил-1Нпиразол-3-ил)-6-{ [2- (диметиламино)этил]окси]-№{ [3-(1-метилэтил)изоксазол5-ил]метил}пиримидин-2,4 диамин
577	ΗΝ» СНз А^^СНз/^мСХ₀АА->^· СНз О N N О	№- [3- (1-метилэтил) -1Япиразол-5-ил]-6-[(1метилпирролидин-3-ил)окси] №- [ (З-фенилизоксазол-5- ил)метил]пиримидин-2,4диамин
578	нн'Ч У-СНз сн₃	№-(3-циклопропил-1Нпиразол-5-ил) -№- { [3- (1метилэтил)изоксазол-5ил]метил}-6- [ (1метилпирролидин-3- ил)окси]пиримидин-2,4лиамин
579	_нм ^нХм^сн’ ΗΝ СНз /^мСх_оД_м^_ч ^снз ^{0 Ν} И ΊΑ У-сн₃ СНз	Υ-{ [з- (1- метилэтил)изоксазол-5- ил]метил)-Ν⁴-[3-(1- метилэтил)-1Я-пиразол-5- ил]-6-[(1-метилпирролидин- 3-ил)окси]пиримидин-2,4- диамин

- 203 020022

580	Ν-ΝΗ СНз СН₃ ^Н1? ^СНэ 1 р? СН₃ ^{Н Н} О-РЪНз	Ν⁴- [2- (диэтиламино) этил] -№{[3-(1-метилэтил)изоксазол- 5-ил]метил]-Ν⁶-[5-(1метилэтил)-1Я-пиразол-3 - ил]пиримидин-2,4, 6-триамин
581	Ν-НН .СН, ΗΝ-^Чн, Ам ΑΆρτ⁰' ^н ίρ сЪ^Нз	№-{ [3- (1- метилэтил)изоксазол-5ил]метил)-Я⁴-[5-(1- метилэтил)-1Я-пиразол-3- ил]пиримидин-2,4-диамин
582	_Ν-ΝΗ сн_анрЧи,	Ν’-[5-(1-метилэтил)-1Япиразол-3-ил]-б-[(1метилпиперидин-3-ил)окси]№- [ (З-фенилизоксазол-5ил)метил]пиримидин-2,4 диамин
583	Д^Цснз ΗΝ СН_Э ^СН= О-Ν СНз	№-{ [3-(1- метилэтил)изоксазол-5- ил]метил}-№ - [5- (1 метилэтил)-1Я-пиразол-3ил]-6-[(1-метилпиперидин-Зил)окси]пиримидин-2,4диамин
584	_ν-ΝΗ ΧίΑ<3	Ν- (5-циклопропил-1Нпиразол-3-ил}-б-метил-2{[(З-фенилизоксазол-5ил)метил]окси]пиримидин-4 амин
585	_ν-νη Α_ν ЛАнР^хрЧ СНз Η	Ν’- (5-циклопропил-1Япиразол-3-ил)-6-метил-№[ (4-фенил-1Я-имидазол-2ил)метил]пиримидин-2,4диамин

- 204 020022

586	СН₃ Ν.___ / СНз	_ν-ΝΗ СНз »/А Αν ά4Ανη А⁰' 2~сн₃СНз	6-{ [2- (диметиламино)этил]окси)-Ν²{ [3-(1-метилэтил)изоксазол5 - ил ] метил} -Ν⁴- [5 - (1метилэтил)-1Н-пиразол-3ил]пиримидин-2,4-диамин
		_ν-νη СНз _ηνΑα< ^Η*ί СНз	№-{ [3- (I-
		метилэтил)изоксазол-5-
	О	Α_ν	ил]метил}-Ν⁴-[5 - (1-
587	^ζ''Ό>ΑνΗ	метилэтил)-1Н-пиразол-3-
		А	ил]-6-[(2-морфолин-4-
		'г¹ о X <ώ	илэтил)окси]пиримидин-2,4-
		СНз	диамин
		Н Ν\ .СНз ««Ан,	Ν⁴- [5-(1-метилэтил)~1Нпиразол-3-ил]-6-[(2-
	О	<Αν _л к 1	морфолин-4-илэтил) окси]
588		'-^χχΟ'^Ν^ΝΗ
			[ (З-фенилизоксазол-5-
		Α^Ν	ил)метил]пиримидин-2,4-
			диамин
			Ν’- [3-(1-метилэтил)-1Н-
		^НГ а^СНзηνΆΑ_Η3	пиразол-5-ил] -№- [ (3- фенилизоксазол-5-ил)метил]-
589	са	Αν °~Ν	6 - [ (2-пиперидин-1-
		илэтил)окси]пиримидин-2,4-
			диамин
		_ν-ΝΗ СНз -и _НЫАА~(	Ν*- [3-(диэтиламино)пропил]-
	Αν	СНз ΗΝ СНз	№-{ [з- (1-
	Αν
590	сн, к ~ А X ν ΝΗ	метилэтил)изоксазол-5-
		Α ΛΑ	ил]метил)- Ν⁶ -[5 -(1- метилэтил)-1Н-пиразол-3-
		>—СН, СНз	ил]пиримидин-2,4,6-триамин

- 205 020022

591	Ν'ΝΗ СЫга1 ч и ίι ^Ν А] ^ηνΑ о^'Г СН₃	№- [5-(1-метилэтил)-1Нпиразол-3-ил]-6-[(ЗЯ)-3метилпиперазин-1-ил]-№- [ (3фенилизоксазол- 5 - ил)метил]пиримидин-2,4диамин
592	ν-νη Г³ л ^СНзΝχ/^Ν^Ν^Ν-^Λ /=\ ( Η н г λ—Ζ ,)	Ν’-[2-(диэтиламино)этил]-Ν*[5-(1-метилэтил)-1Нпиразол-3-ил] -№- [ (3фенилизоксазол-5- ил)метил]пиримидин-2,4,6триамин
593	Ν-ΝΗ пи <н, Н«^Ч α χ “ ΑΑ₀Α_ΝΑ_Ν^γ°'_Ν Η ΙΑ^Ν ο	Ν’-[5-(1-метилэтил)-1Нпиразол-3-ил]-6-[(1метилпиперидин-4-ил)окси]- №- [ (З-фенилиэоксазол-5- ил)метил]пиримидин-2,4диамин
594	Ν'ΝΗ О-^оАяХА /-~сн₃СН,	Ν’-(5-циклопропил-1Нпиразол-3-ил) -№- { [3- (1метилэтил)изоксазол-5ил]метил)-6-[(2-морфолин-4илэтил)окси]пиримидин-2,4 диамин
595	τνζ^Ηί ΗΝ _Сн₃ ^Н кГ^СНз	ί··!~-{[3-(1- метилэтил)изоксазол-5- ил]метил)-Ν⁴-[3-(1метилэтил)-1Н-пиразол-5- ил]-6-[(2-пиперидин-1илэтил)окси]пиримидин-2,4 диамин

- 206 020022

596	АА /^сн·	Ν⁴- (3-циклопропил-1Нпиразол-5-ил)-6-[3- (диэтиламино) пропил] -№- [ (3фенилизоксазол-5- ил) метил]пиримидин-2,4диамин
СН₃	'Ч· А N н 1 Αν °~Ν
		ΗΝ'Ν _Н(АА< Ϊ	№ - (3-циклопропил-1Нпиразол-5-ил)[3-(1метилэтил)изоксазол-5 -
597	(X-	АХ/·	ил]метил}-6-[(2-пиперидин- 1-илэтил)окси]пиримидин- 2,4-диамин
			№-(5-циклопропил-1Н-
		_ν-νη	пиразол-3-ил) -№-{ [3- (1-
			метилэтил)изоксазол-5-
598	с	ХлХ	ил]метил}- 6-[(1-
	4	° ^Ν н Х>	метилпиперидин-3-
		Л-сн₃СНз	ил)окси]пиримидин-2,4-
			диамин
			А{ [з-(1-
	^с\³	„„ХАГ ^НУ СНз	метилэтил)изоксаэол-5- ил]метил} -IV¹- [3-(1-
	о		метилэтил)-1Я-пиразол-5-
599	и	[\| ?
ил]-6-[(1-метилпиперидин-4-
		?-СНз СН,	ил)окси]пиримидин-2,4-
			диамин
		ΗΝ-Ν _нмл-<	№-{3-циклопропил-1Я-
			пиразол-5-ил) -б-метил-Ν²-
600	гр^м А'^йХН'» СНз ^н	[ (З-метилизоксазол-5- ил)метил]пиримидин-2,4-
		СНз	диамин

- 207 020022

601	ΗΝ-Ч А	Ν⁴-(3-циклопропил-1Нпиразол-5-ил)-Ν²- [ (3метилизоксазол-5-ил)метил] 6-морфолин-4-ил пиримидин- 2,4-диамин
ΓΎ θχ>	н М СН₃
		ΗΝ-Ν _ηνΑΑ-<	Λί⁴- (3-циклопропил-ΙΗ-
		ΗΝ 1	пиразол-5-ил) -№- [ (3-
602		ίι ^Ν ) н Α^Ν	метилизоксазол-5-ил)метил]-
	г	6- (4-метилпиперазин-1-
	СН3	СНз	ил)пиримидин-2,4-диамин
			Л-(5-циклопропил-1Н-
	СН₃	_ν-νη _ηναΛ-ο	пиразол-3-ил) { [3- (1-
		ϊ	метилэтил)изоксазол-5-
	N4	ίι ^Ν
603	ιΐ	Д1 ο	ил]метил]-6-[(1-
		ν ν4;
		η Ъ^м	метилпиперидин-4-
		2~СНз сн_э	ил)окси]пиримидин-2,4-
			диамин
		ην-ν \|Ч Άν^-λ η \|Ιλ^ν	Ν⁴-(3-циклопропил-1Япиразол-5-ил) -№-{ [3- (4-
604	г/	фторфенил)изоксазол-5-
	Α,	ил]метил}-б-морфолин-4-

		Ρ	илпиримидин-2,4-диамин
		ΗΝ'Ν	Я⁴-(3-циклопропил-1Н-
			пиразол-5-ил) -№-{ [3- (4-
	Гу	ί Ά .ο	фторфенил)изоксазол-5-
605	^Ν Й Αί Ν
	А СН₃	Η ЦЛ/	ил]метил)-6-(4-
	\5*	метилпиперазин-1-
		Ρ	ил)пиримидин-2,4-диамин

- 208 020022

606	О Аа/	ΗΝ'4	Ν⁴-{3-циклопропил-1Япиразол-5-ил) - №-{ [3 - (4фторфенил)изоксазол-5ил]метил}-6-[(2-морфолин-4илэтил)окси]пиримидин-2,4диамин
χχ Η	V-⁰' Ο Ρ
		_ΗΝΖ>-Γ ην сн₃	№-{ [3- (4- фторфенил)изоксазол-5-
607	(''''Ν'	Η [[	0, ~Γ	ил ] метил} -Ν⁴- [3- (1- метилэтил)-1Н-пиразол-5-
			νΛ	ил]- 6-морфолин-4 -
			Ρ	илпиримидин-2,4-диамин
		_Η;ΧΑ“· ΗΝ СН₃	№-{ [3- (4- фторфенил)изоксазол-5-
608	Ρ СНз	ΑΑ^ ^Η V.	Α λ^ν	ил] метил] -№- [3- (1- метилэтил)-1Н-пиразол-5-
		Ρ>	ил]-6-(4-метилпиперазин-1-
			Ρ	ил)пиримидин-2,4-диамин
		™-\,СНз ΗΝ СНз	№-{ [3- (4- фторфенил)изоксазол-5-
609	<Ί	[Ρ·_Ν ΆΑν' Η	Χ^Ο,	ил] метил ] -№- [3 - {1 - метилэтил)-1Н-пиразол-5-
			\3	ил]-6-[(2-морфолин-4 илэтил)окси]пиримидин-2,4-
			Ρ	дизмин
	_ν-νη Лр~<1 ΗΝ		7Г-(5-циклопропил-1Япиразол-3-ил)-б-метил-№-
610	СНз Η	[(З-пиридин-З-илизоксазол- 5-ил)ме тил]пиримидин-2,4диамин

- 209 020022

611	ν-νη Α_ν _ΖΟ ^н у СН₃ Ζ^Ν	Ν⁴ -(5-ЦИКЛОПРОПИЛ-1Н- пиразол-3-ил)-6-(4метилпиперазин-1-ил)-№-[(3пиридин-2-илизоксазол- 5 ил)метил]пиримидин-2,4диамин
612	0 /-—\ χ ^ΖΡ\. ^ϊζ\ Μ / Γ^χ	Λί⁴- <5-циклопропил- 1Япиразол-3-ил)-б-морфолин-4ил-№- [ (3-пиридин-2илизоксазол-5 - ил)ме тил]пиримидин-2,4диамин
613	_ν-νη Α·_ΝΑΝ^Ν^Νρν/θΠ’ ηνΡ ^η о-Гсн,	Ν⁴-(5-циклопропил-1Япиразол-3-ил) -№-{ (3- (1метилэтил)изоксазол-5ил]метил}- 6-пиперазин-1илпиримидин-2,4-диамин
614	ν-νη „„АОО Αν °н, г АЛтау/’ о-ы СНз о	6-(4-ацетилпиперазин-1-ил)дг⁴- (5-циклопропил- 1Япиразол-3-ил) -№- { [3- (1метилэтил)изоксазол-5- ил]метил)пиримидин-2,4диамин
615	Ν-νη Αν οΑρ ^Η Σ-Αχ /'δ СНз	М⁴- (5-циклопропил-ΙΗпиразол -3 -ил) -№-{ [3 - (1метилэтил)изоксазол-5ил]метил)-6- [4- (метилсульфонил)пиперазин- 1-ил]пиримидин-2,4-диамин
616	_ν-νη Αν ΡΝ-^Ν^<ί'Ν'^Λνν-(^ΟΗ3 ^Η О-н'^СНэ Η	4-{б-[(5-циклопропил-ΙΗпиразол- 3 -ил)амино]-2-({[3(1-метилэтил)изоксазол-5ил]метил}амино)пиримидин-4 ил)пиперазин-1-карбальдегид

- 210 020022

617

618

Ν⁴-(3-метил-1Н-пиразол-5ил) -6-морфолин-4-ил[ (3фенилизоксазол-5ил)метил]пиримидин-2,4диамин

619

6-(4-метилпиперазин-1-ил)№-(3-метил-1Я- пиразол-5ил)-№-[(З-фенилизоксазол-5ил)метил]пиримидин-2,4диамин

Ν⁴- (3-метил-177-пиразол-5ил)-6-[(2-морфолин-4илэтил) окси] [ (3фенилизоксазол-5ил)метил]пиримидин-2,4диамин

620

621

ТУ⁴ - (5-циклопропил-177пиразол-3-ил)-б-метил-Ν²[ (З-пиридин-4-илизоксазол5-ил)метил]пиримидин-2,4 диамин

№- (5-циклопропил-1/7пиразол-3-ил) -№-{ [3- (3,4дифторфенил)изоксазол-5ил]метил}-6 -метилпиримидин2,4-диамин

- 211 020022

622	ν-νη X / Ν ΝΗ ο.	Ν⁴-(5-циклопропил-1Япиразол-3-ил) -№-{ [3 - ¢2,4дифторфенил)изоксазол- 5ил]метил)-6-метилпиримидин2,4-диамин
СН_Э	Ε
		Η Ν'\_Λ	№-(5-циклопропил-1Н-
	ΗΝ	пиразол-3-ил) -б-метил-№-
623	χ-'χ	'Ν	[ (з-пиразин-2-илизоксазол-
		5-ил)метил]пиримидин-2,4-
	СНз	Η V ΙΓ <-Ν Ο-Ν	диамин
		ΗΝ-4 _Η«Ά-<	5-хлор-№- [3 -циклопропил-1Н-
	СК	Χν	пиразол-5-ил)-б-морфолин-4-
624	/V οΧ	ΧΧ'ΥΑ ^Η 1!_α^ν	ил-№- [ (З-фенилизоксазол-5- ил)метил]пиримидин-2,4-
		Ο	диамин
		ΗΝ'Ν, _имаЛ-<?	5-хлор-№- {3 -циклопропил-1Н-
		ΗΝ	пиразол-5-ил)-б-(4-
	С1	αΑν '^'ν^ν'Χ'⁰' Η	метилпиперазин-1-ил) - №- [ (3-
625	Α Υ сн₃	фенилизоксазол-5-
		ил)метил]пиримидин-2,4-
		А/	диамин
		ΗΝ'Ν ΗΝ·^^	№- [ (З-метилизоксазол-5-
		ил)метил]-6-(4-
626	υ ^Ν/νγγΝΑ, Α ^Η V	метилпиперазин-1-ил)-№- (3- метил-1Н-пиразол-5-
	СНз	СНз	ил)пиримидин-2,4-диамин
		ΗΝ-4 А/-сн₃ΗΝ^·⁷	№-[(З-метилизоксазол-5-
627	Αν οΧ	\|Αν	ил) метил] (3-метил-1Я- пиразол-5-ил)-6-морфолин-4илпиримидин-2,4-диамин
		СН₃

- 212 020022

628	ι- о> СНз	N Αν о. м-гф Υ-Ν О \^Ν	Ν⁴-(5-циклопропил-1Япиразол-3-ил)-6-(4метилпиперазин-1-ил)-№- [ (3пиримидин-4-илизоксазол-5 ил)метил]пиримидин-2,4диамин
		н	№ -(5-цикл0пропил-1 Я-
	ΗΝ	пиразол-3 -ил) -№- [ (3-фуран-
629	Г	Α_Ν 0	3-илизоксазол-5-ил)метил]-
	д СНз	^Н О—N	6-(4-метилпиперазин-1-
		ил)пиримидин-2,4-диамин
		м-ΝΗ ^СЬ\|Га1	№-(5-циклопропил-1Нпиразол-3-ил)-Ν⁶-(8-метил-8азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-
630	ίϊ ^Ν Α^ΑΑιΑΑ.	№-[(З-метилизоксазол-5-
	Λ	Н Н Ц_у	ил)метил]пиримидин-2,4,6-
	снг^м Ч	СНз
			триамин
			№- (5-циклопропил-1Н-
		Ν-\Η _ННЛЧ	пиразол-3-ил)-6-(5-метил-
		ΗΝ 1	2,5-
631	ф	Ια^ν	диазабицикло[2.2.1]гепт-2ил) -№- [ (З-метилизоксазол-5-
	СНз	сн₃	ил)метил]пиримидин-2,4 -
			диамин
			Ν⁴-(6-циклопропил-1я-
		_ν-ΝΗ	пиразол-3-ил)-6-(5-метил-
		1	2,5-
		ιΡ^Ν	диазабицикло[2.2.1]гепт-2-
632	Я	Д-д	ил) -№- { [3- (1-
	СНз	/-СНз	метилэтил)изоксазол-5-
	СН_Э	ил]метил}пиримидин-2,4 -
			диамин

- 213 020022

633	ν-νη Λ О _ „	№-бицикло[2.2.1]гепт-2-илΝθ- (5-циклопропил-1Нпиразол-3-ил) -№-{ [3 - (1метилэтил)изоксазол-5- ил]метил}пиримидин-2,4,6триамин
Ά~ν' η	^Ν и >—СНз СНз
		Ν'ΝΗ	№-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-
			№-(5-циклопропил-1Н-
634	Λ	Α>. .3^4. ./Α ^Ο.	пиразол- 3 -ил) -Ν²- [ (3 - метилизоксазол-5 -
	νΑ Η	' Ν Ν >Τ7 \\| Η {Ι,/⁴	ил)метил]пиримидин-2,4,6-
		СН₃	триамин
			№-(5-циклопропил-1Н-
		Ν-ΝΗ αΛ~<	пиразол-3-ил) -№- [ (3-
		ΗΝ 1	метилизоксазол-5-ил)метил]-
635		ρ-Ν ΧΑΧ	6-[(1й,4Я)-5-(фенилметил) -
	см	2,5-
		СНз	диазабицикло[2.2.1]гепт-2-
			ил]пиримидин-2,4-диамин
		Ν-νη „ЛОО	№-(5-циклопропил-1Япиразол-3-ил) -№-{ [3- (1метилэтил)изоксазол-5-
		[Αν
636	О Апл	ил]метил)-6-[(1Д,4К)-5-
	(фенилметил)-2,5-
		Ζ-СНз СНз	диазабицикло[2.2.1]гепт-2-
		ил]пиримидин-2,4-диамин
		ν-νη	№- (5-циклопропил-1Ν-
		пиразол-3-ил)-6-морфолин-4-
637	ο^;	^Ν АмА-А η Α^Ν	ил-№- [ (3-пиримидин-4-
	илизоксазол-5-
		λ-Ν \ ')	ил)метил]пиримидин-2,4 -
		Α	диамин

- 214 020022

638	ν-νη рМ /^си* А Χ'-'Ά'Хб Χ-Ν О	?/-(5-циклопропил-1Ηпиразол-3-ил)-6-{[2- (диметиламино)этил]окси]-№[ (3 -пиримидин-4 - илизоксазол-5- ил)метил]пиримидин-2,4диамин
639		М- (5-циклопропил-1Нпиразол-3-ил) -№- { [3-(5фторпиридин-2-ил)изоксазол5-ил]метил]-6метилпиримидин-2,4-диамин
640	ν-νη αη ΗΝ^ ίι ^Ν Ο Ό ^Η 0-ν 5 СН,	АГ⁴- (5-циклопропил-1Нпиразол-3-ил)-6-(4метилпиперазин-1-ил)-№-{ [3- (2-тиенил)изоксазол-5- ил]метил]пиримидин-2,4диамин
641	Ν-ΝΗ _Ηο~< Γ ρ? сн₃ Ед Ο	А/⁴ - (5-циклопропил-1Нпиразол-3-ил)-б-{[2(диметил амино) этил] окси] -А/²[ (З-пиридин-2-илизоксазол5-ил)метил]пиримидин-2,4диамин
642	.70 1// /*\ О Ег⁴- сн_э	Ν’- (3-циклопропил-1/ίпиразол-5-ил)-6-(4метилпиперазин-1-ил) -№- [ (3пиримидин-5-илизоксазол-5ил)метил]пиримидин-2,4диамин

- 215 020022

643	ΗΝ'«	А/⁴-(3-циклопропил-ΙΗпиразол- 5-ил ) -6-морфолин-4ил-№- [ (3-пиримидин-5илизоксазол-5- ил)ме тил]пиримидин-2,4- диамин
χ οΑ	А Α Η ' 7 \>Ν Ο-ν
		_ν-νη ην^Η	№- (5-циклопропил-1Н-
		Α	пиразол-3-ил)-6-{[2-
644	ο^χ		(диэтиламино)этил]окси}-№-
	>	Η V?¹	{ [3- (1-метилэтил)изоксазол-
	X	Л~СН₃	5-ил]метил}пиримидин-2,4 -
	П	СНз
	СНз СН	3	диамин
		_ν-νη _ныАА~<1	№- (5-циклопропил-1Н-
		ην 1	пиразол-3-ил) -№-{ [3-(1-
		ίι ^Ν	метилэтил)изоксазол-5-
645	X	ил]метил}-6 -[(2 -пирролидин-
	1 Ν	Л~СНз	1-илэтил)окси]пиримидин-
	0	СН₃	2,4-диамин
		ν-νη ΗΝ 1	А/⁴- (5-циклопропил-1Нпиразол-3-ил)-6-{[2-
646	0	Ιι ^Ν ^ΛΝ^ΛΝ-χ% Η кА	(диэтиламино)этил]окси}- А -
		[(3-метилизоксазол-5 -
	ί Α СН₃ С	СНз	ил)метил]пиримидин-2,4-
	Н_Э	диамин
		ν-νη _ηνλα	А?⁴ - (5-циклопропил-1Н-
		ΗΝ 1	пиразол-3-ил) -А- [ (3-
		Ιι ^Ν Чгл	метилизоксазол-5-ил)метил]-
647	Ο' Α	6- [ (2-пирролидин-1-
	ί	СН₃	илэтил)окси]пиримидин-2,4-
	0		диамин

- 216 020022

64 8	А⁴ ΗΝ ГуЧ-рЦТ) ΟΗΓ^Ν^ °'^ν	Ν⁴ - (5-циклопропил -1/7пиразол-3-ил)-6-(4метилпиперазин-1-ил)-№-{ [3(1,3-тиазол-2-ил)иэоксазол- 5-ил]метил}пиримидин-2,4диамин
64 9	ΗΝ-Ν „„-ν-й ί¹ ιΡϊ СН_Э СН₃	ТУ⁴- (З-циклопропил-1/7пиразол-5-ил)-6- [2- (диметиламино)этокси]-Ν²- [(З-метилизоксазол-5- ил)метил]пиримидин-2,4диамин
650	ΗΝ-Ν Αγ-СНз СНз ϊ ι Λ ν^_οΑ_νΑ_ν^.ο / Η Π Ζ,^Ν СНз СНз	6-{ [2- (диметиламино)этил]окси]-Ν²[(З-метилизоксазол-5- ил)метил] (3-метил-1/7- пиразол-5-ил)пиримидин-2,4диамин
651	ΗΝ-Ν А/-СНЗ СНз 4 СНз ( [ГЪ ^^ο^Λν^ΛνΆ % н {Ιλ.^ν СНз	6-{ [2- (диэтиламино)этил]окси)-№- [(З-метилизоксаэол-5ил)метил]-Ν⁴-(3-метил-1Нпиразол-5-ил)пиримидин-2,4диамин
652	ΗΝ'Ν А/-сн₃ΗΝ <Ο ίι^ΐ ο^ΛΝ^ΑΝ-ν^Ο'_Ν η {Ιλ,^ν СНз	Ν²-[(З-метилизоксазол-5ил)метил] -Ν⁴- (З-метил-1/7пиразол-5-ил)-6-[(2пирролидин-1- илэтил)окси]пиримидин-2,Ιλη амин
653	„л>-< СНз ^н	Ν⁴-(3-ЦИКЛОПрОПИЛ-1Япиразол-5-ил)-6-метил-№- [2(З-фенилизоксазол-5- ил)этил]пиримидин-2,4- диамин

- 217 020022

654	ΗΝ'Ν Αν Α Α ^Ν л ΊΑ	№- (3-циклопропил-1Япиразол-5-ил)-б-метил-№- [1(3-фенилизоксазол-5- ил)этил]пиримидин-2,4- диамин
655	ΗΝ'Η Αν ΑνΑΑ-ΑΛ ΑΑ ^η 4 СНз > СНз	Ν⁴-(3-циклопропил-1Япиразол-5-ил) -№- [ (3этилизоксазол-5-ил)метил]6- (4-метилпиперазин-1- ил)пиримидин-2,4-диамин
656	ην-ν Αν <ν·Μ·Ά СН,	Ν⁴-(3-циклопропил-ΙΗпиразол -5 -ил) -№ - [ (3этилизоксазол-5-ил)метил]6-морфолин-4-илпиримидин2,4-диамин
657	Г А СНз	№-(3-циклопропил-1Япиразол-5-ил)-6-{ [2- (диметиламино)этил]окси)-№[ (З-этилизоксазол-5- ил)метил]пиримидин-2,4 - диамин
656	ΗΝ'4 СНз ϊ СНз.,? Г1 ^ο^ΛΑν->^_ν СНз	Ν⁴- (3-циклопропил-1Нпиразол-5-ил)-6-{[2(диэтиламино)этил]окси)-Ν²- [ (З-этилизоксазол-5- ил)метил]пиримидин-2,4- диамин
659	ΗΝ'Ν _ηναλ-< СНз	№- (3-циклопропил-1Ипиразол-5-ил) -№- [{3этилизоксазол-5-ил)метил]- 6-[(2-пирролидин-1илэтил)окси]пиримидин-2,4диамин

- 218 020022

660	Η Ν-ч ίι ^Ν /Ч ^η V СНз \-Ν ΧΆΗ; Ν	№-{ [3-(2-аминопиримидин-4ил)изоксазол-5-ил]метил}-Ν⁴- (3-циклопропил-1Я-пиразол- 5-ил)-6-(4-метилпиперазин- 1-ил)пиримидин-2,4-диамин
661	ΗΝ\ ί\ нАч ^н ν к-СНэ Н₃С	№-(3-циклопропил-ΙΗпиразол - 5 - ил) -6-(4этилпиперазин-1-ил)-№- { [3(1-метилэтил)изоксазол-5ил}метил}пиримидин-2,4 диамин
662	..ХАс /° А нет н_эс	2- (1-{6- [ (З-циклопропил-1/ίпиразол-5-ил)амино]-2-({[3(1-метилэтил)изоксазол-5ил]метил}амино)пиримидин-4ил}пиперидин-4-ил)этанол
663	ΗΝ-4 Α_ΝгаААк-чч, О ” V НО> Нз<Г^С*	2-(4-{б-[(3-циклопропил-1Нпиразол-5-ил)амино]-2-({[3(1-метилэтил)изоксазол-5ил]метил}амино)пиримидин-4ил)пиперазин-1-ил)этанол

- 219 020022

Репрезентативные ингибиторы РаГ

Соединения, представленные в табл. 6, могут быть приготовлены в виде их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов и/или изомеров. Любая комбинация таких солей, сольватов, гидратов, изомеров соединений, представленных в табл. 6, может быть использована для практического применения изобретения.

Таблица 6

№	Название
1	6-(2-бутил-1-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-ΙΗ-изоиндол- 1-ил)-2//-1,4-бенэоксазин-З(4Н)-он
2	6-[1-гидрокси-3-оксо-2-(2-фенилэтил)-2,3-дигидро-1//изоиндол-1-ил]-2Н-1,4-бензоксазин-З(4Н)-он
3	6-(1-гидрокси-2-{[4-(метилокси)фенил]метил}-3-оксо- 2,3 - дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)-2//-1,4-бензоксаэин- 3 (4Н) -он
4	6-(1-гидрокси-2-{[3-(метилокси)фенил]метил}-3-оксо- 2,3 - дигидро-1//-изоиндол-1-ил)-2Н-1, 4-бензоксазин- 3 (4Н) -он
5	б-{2-[(4-фторфенил)метил]-1-гидрокси-3-оксо-2,3дигидро-1Н-иэоиндол-1-ил}-2Н-1,4-бензоксазин-З(4Н)-он
6	6 -(1-гидрокси-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол- 1-ил)-2//-1,4-бензоксазин-З(4Н) -он
7	6-{2- [ (3-бромфенил)метил]-1-гидрокси-3-оксо-2,3дигидро-1Н-изоиндол-1-ил}-2Н-1,4-бензоксазин-З(4//) - он
8	б-{2-[(4-бромфенил)метил]-1-гидрокси-3-оксо-2,3дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]-2//-1,4-бензоксазин-З(4Я)-он
9	6-[1-гидрокси-З-оксо-2-(3-фенилпропил)-2,3-дигидро-1Иизоиндол-1-ил]-2Н-1,4-бензоксазин-З(4Н)-он
10	6-{2-[(3,4-дихлорфенил)метил]-1-гидрокси-3-оксо-2,3- дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]-2//-1,4-бензоксазин-З(4Н)-он
11	6-{1-гидрокси-2-[(4-метилфенил)метил]-З-оксо-2,3дигидро-1Л-изоиндол-1-ил)-2Н-1,4-бензоксазин-З(4Н)-он
12	6-{2-[(4-хлорфенил)метил]-1-гидрокси-З-оксо-2,3дигидро-1Н-ИЗОИНДОЛ-1-ИЛ}-2//-1,4-бензоксазин-З(4Н)-он
13	6-[1-гидрокси-2-(1-метилэтил)-З-оксо-2,3-лигидро-1Низоиндол-1-ил]-2Н-1,4-бензоксазин-З(4Н)-он
14	метил {5-[1-гидрокси-З-оксо-2-(фенилметил)-2,3дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]-1Я-бензимидазол-2ил)карбамат
15	6 -{2-[ (3,4-диметилфенил)метил]-1-гидрокси-3-оксо-2,3дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]-2Н-1,4-бензоксазин-З(4//)-он

- 220 020022

16	6-(2-{[4-хлор-З-(трифторметил)фенил]метил)-1-гидрокси- З-оксо-2,3-дигидро-1Я-изоиндол-1-ил)-2Я-1,4бензоксазин-3 (47?) -он
17	6-(2-{[4-(диметиламино)фенил]метил)-1-гидрокси-З-оксо- 2,3-дигидро-1Я-изоиндол-1-ил)-2Я-1,4-бензоксазин- 3 (4Я) -он
18	6-[2-(3-хлорфенил)-1-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Низоиндол-1-ил]-2Я-1,4-бензоксазин-3(4Я)-он
19	6-[2-(4-хлорфенил)-1-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-17?- изоиндол-1-ил]-2Я-1,4-бензоксазин-3(4Я)-он
20	6-[2-(3,4-дихлорфенил)-1-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро- 1Я-изоиндол-1-ил]-2Я-1,4-бензоксазин-З(4Н) -он
21	6-[1-гидрокси-2-(4-метилфенил)-З-оксо-2,3-дигидро-1Яизоиндол-1-ил] -277-1,4-бензоксазин-З (4Я) -он
22	3-(2-([3,5-бис(метилокси)фенил]амино)-1Н-бензимидазол- 5-ил)-3-(метилокси)-2-(фенилметил)-2,3-дигидро-1Яизоиндол-1-он
23	3-(2-{[3,5-бис(метилокси)фенил]амино)-1Я-бензимидазол- 5-ил)-2-(1-метилэтил)-3-(метилокси)-2,3-дигидро-1Яизоиндол-1-он
24	3-(2-{[3,5-бис(метилокси)фенил]амино)-1Я-бензимидазол- 5-ил)-3-гидрокси-2-фенил-2,3-дигидро-1Я-изоиндол-1-он
25	3-(2-((3,5-бис(метилокси)фенил]амино)-1Я-бензимидазол- 5-ил)-З-гидрокси-2-(фенилметил)-2,3-дигидро-1Яизоиндол-1-он
26	метил {5-[1-гидрокси-3-оксо-2-(фенилметил)-2,Ο- ΛΗ гидро-1Я-ИЭОИНДОЛ-1-ил]-1-метил-1Я-бензимидазол-2- ил)карбамат
27	3-(1Н-бензимидазол-5-ил)-З-гидрокси-2-(фенилметил)- 2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
28	5-[1-гидрокси-3-оксо-2-(фенилметил)-2,3-дигидро-1Яизоиндол-1-ил]- Ν-метил-1Я-бензимидазол- 2 -карбоксамид
29	З-гидрокси-З-(2-метил-1Я-бензимидазол-5-ил)-2- (фенилметил)-2,3-дигидро-1Я-изоиндол-1-он

- 221 020022

30	7-[1-гидрокси-3-оксо-2-(фенилметил)-2,3-дигидро-1Яизоиндол-1-ил] -3,4-дигидрохиноксалин-2 (1Я) -он
31	7-[2-(3-хлорфенил)-1-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Яизоиндол-1-ил]3,4-дигидрохиноксалин-2(1Я)-он
32	1,1-диметилэтил 4-{[1-гидрокси-3-оксо-1-(З-оксо-З,4дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)-1,3-дигидро-2Низоиндол-2 -ил]метил}пиперидин-1-карбоксилат
33	6-(1-гидрокси-2-{[2-(метилокси)фенил]метил]-3-оксо- 2,3-дигидро-1Я-изоиндол-1-ил)-2Я-1,4-бензоксазин- 3 (4Я) -он
34	6-{2-[(3-хлорфенил)метил]-1-гидрокси-3-оксо-2,3- дигидро-1Я-изоиндол-1-ил]-2Я-1,4-бензоксазин-З(4Я)-он
35	6-{2-[(2-хлорфенил)метил]-1-гидрокси-3-оксо-2,3дигидро-1Я-изоиндол-1-ил]-2Я-1,4-бензоксазин-З(4Я)-он
36	6-{2-[(3-фторфенил)метил]-1-гидрокси-З-оксо-2,3дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]-2Я-1,4-бензоксазин-З{4Н)-он
37	6-{2-[(2-бромфенил)метил]-1-гидрокси-З-оксо-2,3дигидро-1Н-изоиндол-1-ил} -2Н-1,4-бензоксазин-З (4Я) -он
38	6-{2-[(2-фторфенил)метил]-1-гидрокси-З-оксо-2,3- дигидро-1Я-изоиндол-1-ил]-2Н-1,4-бензоксазин-З(4Я)-он
39	6-[2 -(3-фторфенил)-1-гидрокси-З-оксо-2,3-дигидро-1Яизоиндол-1-ил]-2Я-1,4-бензоксазин-З(4Я) -он
40	6-[1-гидрокси-2-(3-йодфенил)-З-оксо-2,3-дигидро-1Яизоиндол-1-ил]-2Н-1,4-бензоксазин-З(4Я)-он
41	6-[2-(3-бромфенил)-1-гидрокси-З-оксо-2,3-дигидро-1Я- изоиндол-1-ил]-2Я-1,4-бензоксазин-З(4Я)-он
42	6-[1-гидрокси-2-(3-нитрофенил)-З-оксо-2,3-дигидро-1Яизоиндол-1-ил]-2Я-1,4-бензоксазин-З(4Я)-он
43	6-{1-гидрокси-2-[3-(метилокси)фенил]-З-оксо-2,3- дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)-2Я-1,4-бензоксазин-З(4Н) -он
44	6-[1-гидрокси-2-(3-метилфенил)-З-оксо-2,3-дигидро-1Яизоиндол-1-ил]-2Я-1,4-бензоксазин-З(4Я) -он
45	З-гидрокси-З-{1Я-индол-5-ил)-2-(фенилметил)-2,3дигидро-1Я-изоиндол-1-он

- 222 020022

46	метил [б-(1-гидрокси-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Яизоиндол-1-ил)-1Я-бензимидазол-2-ил]карбамат
47	6-[2-(2-аминофенил)-1-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Яизоиндол-1-ил]-2Я-1,4-бензоксазин-З(4Я) -он
48	6-{[2-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил]карбонил]- 2Я-1,4-бензоксазин-З(4Я)-он
49	6-{[2-(1Я-бензимидаэол-2-ил)фенил]карбонил}-2Я-1,4- бензоксазин-3(4Я)-он
50	6-(1-гидрокси-3-оксо-2-{[2-(трифторметил)фенил]метил]- 2,3-дигидро-1Я-изоиндол-1-ил)-2Я-1,4-бензоксазин- 3 (4Я) -он
51	6-{2-[(5-бром-2-фторфенил)метил]-1-гидрокси-З-оксо- 2,3-дигидро-1Н- изоиндол-1-ил} - 2Я-1,4-бензоксазин- 3 (4Н) -он
52	6-{1-гидрокси-2-[(3-нитрофенил)метил]-3-оксо-2,3дигидро-1Я-изоиндол-1-ил]-2Я-1,4-бензоксазин-З(4Н) -он
53	6-(1-гидрокси-3-оксо-2-{[3-(трифторметил)фенил]метил]- 2,3~дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)-2Я-1,4-бензоксазин- 3 (4Я) -он
54	6- (2- { [2 , З-Ыз (метилокси) фенил] метил] -1 -гидрокси-3оксо-2,3 -дигидро-1Я-изоиндол-1-ил)-2Я-1,4-бензоксазин3 (4Я) -он
55	6-{1-гидрокси-2 -[(3-йодфенил)метил]-3-оксо-2,3 дигидро-1Я-изоиндол-1-ил]-2Я-1,4-бензоксазин-З(4Я)-он
56	6-[1-гидрокси-3-оксо-2-({3 - [(трифторметил)окси]фенил}метил )-2,3 -дигидро-1Я- изоиндол-1-ил]-2Я-1,4-бензоксазин-З(4И)-он
57	6-(1-гидрокси-2-{ [2-(метилтио)фенил]метил]-З-оксо-2,3дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)-2Н-1,4-бензоксазин-З(4Я)-он
58	6-[2-(3,4-дифторфенил)-1-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро- 1Н-изоиндол-1-ил]-2Я-1,4-бензоксазин-З(4Я)-он
59	6-{1-гидрокси-2- [3-(1-метилэтил)фенил]-З-оксо-2,3дигидро-1Я-изоиндол-1-ил)-2Н-1,4-бензоксазин-З(4Н)-он

- 223 020022

60	6-(1-гидрокси-3-оксо-2-{3-[(трифторметил)окси]фенил]- 2,3-дигидро-1Я-изоиндол-1-ил)-2Я-1,4 -бензоксазин- 3 (4Я) -он
61	6-{1-гидрокси-3-оксо-2-[3-(трифторметил)фенил]-2,3дигидро-1Я-И30ИНД0Л-1-ил}-2Я-1,4-бензоксазин-З(4Я)-он
62	3-[1-гидрокси-3-оксо-1-(З-оксо-З,4-яигидро-2Я-1,4- бензоксазин-б-ил)-1,3-дигидро-2Я-изоиндол-2- ил]бензолсульфонамид
63	6-{2-[5-хлор-2-(метилокси)фенил]-1-гидрокси-З-оксо- 2,3-дигидро-1Я-ИЗОИНДОЛ-1-ил)-2Я-1,4-бензоксазин- 3 (4Я) -он
64	б-{2-[4-фтор-З-(трифторметил)фенил]-1-гидрокси-З-оксо- 2,3-дигидро-1Я-ИЗОИНДОЛ-1-ил}-2Я-1,4-бензоксазин- 3 (4Я) -он
65	3-гидрокси-3-(1Я-индол-6-ил)-2-(фенилметил)-2,3дигидро-1Я-изоиндол-1-он
66	6-[2-(3-фтор-5-йодфенил)-1-гидрокси-3-оксо-2,3дигидро-1Я-изоиндол-1-ил]-2Я-1,4-бензоксазин-3(4Я)-он
67	6-[2-(3-аминофенил)-1-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Яизоиндол-1-ил]-2Я-1,4-бензоксазин-З(4Я) -он
68	6-[2-(3,5-дифторфенил)-1-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро- 1Я-изоиндол-1-ил]-2Я-1,4-бензоксазин-З(4Я) -он
69	6 -{1-гидрокси-2 -[3 -(метилсульфонил)фенил]-3-оксо-2,3дигидро-1Я-изоиндол-1-ил}-2Я-1,4-бензоксазин-З(4Я)-он
70	этил 3-[1-гидрокси-3-оксо-1-(З-оксо-З,4-дигидро-2Я- 1,4-бензоксазин-6-ил)-1,3-дигидро-2Я-изоиндол-2- ил]бензоат
71	3 -[1-гидрокси-3-оксо-1-(З-оксо-З,4 -дигидро-2 Я-1,4 бензоксазин-6-ил)-1,3-дигидро-2Я-изоиндол-2- ил]бензонитрил
72	б-[2-(2-хлорфенил)-1-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-1ЯизоИндол-1-ил]-2Я-1,4-бензоксазин-З(4Н)-он
73	6-[2-(З-амино-5-хлорфенил)-1-гидрокси-3-оксо-2,3дигидро-1Я-изоиндол-1-ил]-2Я-1,4-бензоксазин-З(4Я)-он

- 224 020022

74	6-[2-(5-хлор-2-метилфенил)-1-гидрокси-3-оксо-2,3дигидро-1Я-изоиндол-1-ил]-2Н-1,4-бензоксазин-З(4Я)-он
75	6-[2-(З-хлор-2-метилфенил)-1-гидрокси-3-оксо-2,3дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]-2Я-1,4-бензоксазин-З(4Н)-он
76	6- [2-(3-этилфенил)-1-гидрокси-З-оксо-2,3-дигидро-1Яизоиндол-1-ил]-2Я-1,4-бензоксазин-3(4Л)-он
77	6-[2-(3-этинилфенил)-1-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Яизоиндол-1-ил]-2Я-1,4-бензоксазин-З(4Я)-он
78	6-[1-гидрокси-2-(3-гидроксифенил)-З-оксо-2,3-дигидро- 1Н-изоиндол-1-ил]-2Н-1,4-бензоксазин-З(4Я)-он
79	6-{1-гидрокси-З-оксо-2-[3 -(фенилокси)фенил]-2,3дигидро-1Я-ИЗОИНДОЛ-1-ИЛ}-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Я)-он
80	6-(1-гидрокси-3-оксо-2-{3-[(фенилметил)окси]фенил)- 2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)-2Я-1,4-бензоксазин- 3 (4Я) -он
81	3-[1-гидрокси-3-оксо-1-(З-оксо-З,4-дигидро-2 Я-1,4- бензоксазин-6-ил)-1,3-дигидро-2Я-изоиндол-2- ил]бензамид
82	6-{1-гидрокси-2- [3-(гидроксиметил)фенил]-З-оксо-2,3- дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)-2Н-1,4-бензоксазин-З(4Н)-он
83	6-[2-(2-фторфенил)-1-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Низоиндол-1-ил]-2Я-1,4-бензоксазин-З(4Я)-он
84	З-гидрокси-З- [2-(метиламино)-1Я-бензимидазол-5-ил]-2- (фенилметил)-2,3-дигидро-1Я-изоиндол-1-он
85	6-(2-бифенил-3-ил-1-гидрокси-З-оксо-2,3-дигидро-1Низоиндол-1-ил)-2Я-1,4-бензоксазин-З(4Н)-он
86	6-(2 - {3 -[(диметиламино)метил]фенил)-1-гидрокси-З-оксо- 2,3-дигидро-1Я-изоиндол-1-ил)-2Я-1,4-бензоксазин- 3 (4Я) -он
87	6-[2-(3,5-дихлорфенил)-1-гидрокси-З-оксо-2,3-дигидро- 1Н-изоиндол-1-ил]-2Н-1,4-бензоксазин-З(4Н)-он
88	6-(1-гидрокси-3-оксо-2-пиперидин-4-ил-2, 3-дигидро-1Яизоиндол-1-ил)-2Я-1,4-бензоксазин-З(4Я)-он

- 225 020022

89	6-[2-(3-{[2-(диметиламино)этил]окси)фенил)-1-гидрокси- 3-оксо-2,3-дигидро-1Я-иэоиндол-1-ил]-2Н-1,4бензоксазин-3(4Н) -он
90	6-[1-гидрокси-2-(2-метилфенил)-З-оксо-2,3-дигидро-1Яизоиндол-1-ил]-2Н-1,4-бензоксазин-З(4Н)-он
91	И-метил-2- [ (З-оксо-З,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6- ил)карбонил]-Ν-фенилбензамид
92	метил {5-[1-(этилокси)-З-оксо-2-(фенилметил)-2,3- дигидро-1Я-изоиндол-1-ил]-1Н-бензимидазол-2- ил)карбамат
93	фенилметил 2-[(2-([(метилокси)карбонил]амино]-1Нбензимидазол-5-ил)карбонил]бензоат
94	3-гидрокси-3 -(1Я-индазол-5-ил)-2 -(фенилметил)-2,Ιλη гидро-1Н- изоиндол-1-он
95	З-гидрокси-З-(ΙΗ-индазол-6-ил)-2-(фенилметил)-2,3дигидро-1Н-изоиндол-1-он
96	этил [5-[1-гидрокси-3-оксо-2-(фенилметил)-2,3-дигидро- 1Я-ИЗОИНДОЛ-1-ил]-1Н- бензимидазол-2-ил}карбамат
97	2-метилпропил [5-[1-гидрокси-3-оксо-2-(фенилметил)- 2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]-1Н-бензимидазол-2- ил}карбамат
98	метил [5- [1-гидрокси-3-оксо-2-(2-тиенилметил)-2, 3- дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]-1Н-бензимидазол-2 - ил[карбамат
99	метил {5- [1-гидрокси-3-оксо-2-(2-фенилэтил)-2,3дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]-1Н- бензимидазол-2 ил}карбамат
100	3-[2-амино-1-(1,1-диметилэтил)-1Я-бензимидазол-5-ил]- З-гидрокси-2-(фенилметил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
101	3-(2-амино-1Н-бензимидазол-5-ил)-З-гидрокси-2- (фенилметил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
102	метил [5-(1-гидрокси-З-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1- ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбамат

- 226 020022

103	3-(метилокси)бутил {5-[1-гидрокси-3-оксо-2(фенилметил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]-1Нбензимидазол-2-ил)карбамат
104	метил (5-{1-гидрокси-3-оксо-2-((1К)-1-фенилэтил]-2,3дигидро-1Я-ИЗОИНДОЛ-1-ИЛ}-1Н-бензимидазол-2- ил)карбамат
105	метил (5 -{1-гидрокси-3-оксо-2-[(15)-1-фенилэтил]-2,3- дигидро-1Я-И30ИНД0Л-1-ил}-1Я-бензимидазол-2- ил)карбамат
106	2-(метилокси)этил (5- [1-гидрокси-3-оксо-2- (фенилметил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]-1Нбензимидазол-2-ил)карбамат
107	метил {6- [1-гидрокси-3-оксо-2-(фенилметил)-2,3дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]-1-метил-ΙΗ- бензимидазол-2 ил}карбамат
108	проп-2-ин-1-ил {5-[1-гидрокси-З-оксо-2-(фенилметил)- 2,3-дигидро-ΙΗ-изоиндол-1-ил]-1Н-бензимидазол-2- ил}карбамат
109	бут-2-ин-1-ил (5- [1-гидрокси-3-оксо-2-(фенилметил)- 2,3-дигидро-1Я-изоиндол-1-ил]-1Н-бензимидазол-2- ил}карбамат
110	1-метилэтил {5- [1-гидрокси-3-оксо-2-(фенилметил)-2,3дигидро-ΙΗ-изоиндол-1-ил]-ΙΗ-бензимидазол-2- ил}карбамат
111	метил (5- [2- (2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-1-гидрокси-Зоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]-1Н-бензимидазол-2ил}карбамат
112	метил {5-[1-гидрокси-3-оксо-2-(пиридин-4-илметил)-2,3дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]-1Н-бензимидазол-2- ил}карбамат
113	метил (5-[1-гидрокси-3-оксо-2-(пиридин-3-илметил)-2,3дигидро-1Н- изоиндол-1-ил]- 1Я-бензимидазол-2 - ил}карбамат

- 227 020022

114	метил (6-{2- [ (3-фторфенил)метил]-1-гидрокси-З-оксо- 2,3-дигидро-ΙΗ-изоиндол-1-ил)-1Н-бензимидазол-2 - ил}карбамат
115	метил (5- [1-гидрокси-2-(3-метилфенил)-З-оксо-2,3- дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]-1Н-бензимидазол-2- ил}карбамат
116	метил [5-(1-гидрокси-2-{[2-(метилокси)фенил]метил}-3оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)-1Н-бензимидазол-2ил]карбамат
117	метил [5-(1-гидрокси-2-{[3-(метилокси)фенил]метил}-3оксо-2,3-дигидро-1Н-изоинлол-1-ил)-1Н-бензимидазол-2ил]карбамат
118	метил [5- (1-гидрокси-2-{[4-(метилокси}фенил]метил}-3оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)-1Н-бензимидазол-2ил]карбамат
119	метил (6-{2- [ (4-фторфенил)метил]-1-гидрокси-З-оксо- 2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил}-1Н-бензимидазол-2- ил)карбамат
120	метил (6-{2- [ (3-бромфенил)метил]-1-гидрокси-З-оксо- 2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)-1Н-бензимидазол-2- ил)карбамат
121	метил (5-{1-гидрокси-2-[(3-йодфенил)метил]-З-оксо-2,3дигидро-1Н-изоиндол-1-ил}-1Н-бензимидазол-2 - ил)карбамат
122	метил (5-{2- [ (3-хлорфенил)метил]-1-гидрокси-З-оксо- 2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)-1Н-бензимидазол-2- ил)карбамат
123	метил (5-{2- [ (2-фторфенил)метил]-1-гидрокси-3-оксо- 2,3 -дигидро-1Н-ИЗОИНДОЛ-1-ил}-1Я-бензимидазол-2- ил)карбамат
124	метил {5-[1-гидрокси-3-оксо-2-(пиридин-2-илметил)-2,3дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]-1Н- бензимидазол-2- ил}карбамат

- 228 020022

125	фенилметил {5- [1-гидрокси-3-оксо-2-(фенилметил)-2,3- дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]-1Я-бензимидазол-2- ил)карбамат
126	2-фторэтил (5-[1-гидрокси-3-оксо-2-(фенилметил)-2,3дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]-1Н-бензимидазол- 2 - ил}карбамат
127	пропил (5-[1-гидрокси-3-оксо-2-(фенилметил)-2,3дигидро-1Я-изоиндол-1-ил]-1Я-бензимидазол- 2 ил)карбамат
128	метил (5-{1-гидрокси-2-[4-(метилокси)фенил]-3-оксо- 2,3-дигидро-1Н- изоиндол-1-ил)-1И-бензимидазол- 2 - ил)карбамат
129	метил (5-{2-[(2-хлорфенил)метил]-1-гилрокси-З-оксо- 2,3-дигидро-1Н- изоиндол-1-ил)-1Н- бензимидазол- 2 - ил)карбамат
130	метил (5 -{2 -Е(2-бромфенил)метил]-1-гидрокси-3-оксо- 2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)-1Я-бензимидазол-2- ил)карбамат
131	метил (5-{1-гидрокси-2-[(3-метилфенил)метил]-3-оксо- 2,3-дигидро-1Я-ИЭОИНДОЛ-1-ил)-1Я-бензимидазол-2- ил)карбамат
132	метил (5-{1-гидрокси-2-[(4-метилфенил)метил]-3-оксо- 2,3-дигидро-1Н-ивоиндол-1-ил)-1Я-бензимидазол-2- ил)карбамат
133	метил (5-{1-гидрокси-2-[(2-метилфенил)метил]-3-оксо- 2,3-дигидро-1Я-ИЗОИНДОЛ-1-ИЛ)-1Н-бензимидазол-2- ил)карбамат
134	метил (5-[2-(3-бромфенил)-1-гидрокси-3-оксо-2,3- дигидро-1Я-изоиндол-1-ил]-1Н-бензимидазол-2- ил}карбамат
135	метил (5- [2-(3-хлорфенил)-1-гидрокси-3-оксо-2,3дигидро-1Я-изоиндол-1-ил]-1Н-бензимидазол-2ил}карбамат

- 229 020022

136	метил {5- [2-(3-фторфенил)-1-гидрокси-3-оксо-2,3дигидро-1Н- и зоиндол-1-ил]-1Н-бензимидазол-2 ил}карбамат
137	метил (5-{1-гидрокси-2-[3 -(метилокси)фенил]- 3-оксо- 2,3-дигидро-1Я-ИЗОИНДОД-1-ил]-1/7-бензимидазол-2ил)карбамат
135	метил {5- {2-(4-бромфенил)-1-гидрокси-3-оксо-2,3дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]-1Н-бензимидазол-2- ил]карбамат
139	метил (5- [2-(4-хлорфенил)-1-гидрокси-3-оксо-2,3дитидро-1Я-изоиндол-1-ил]-1Н-бензимидазол-2ил)карбамат
140	метил (5- [2-(4-фторфенил)-1-гидрокси-3-оксо-2,3дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]-1Н-бензимидазол-2ил}карбамат
141	метил (5- [2-(3,5-диметилфенил)-1-гидрокси-3-оксо-2,3дигидро-1/7-изоиндол-1-ил]-1Н-бензимидазол- 2 - ил)карбамат
142	метил {5- [2- (2-фторфенил)-1-гидрокси-3-оксо-2,3дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]-177-бензимидазол-2 ил}карбамат
143	метил {5- [2-(2-хлорфенил)-1-гидрокси-З-оксо-2,3дигидро-1Н-изоиндол - 1-ил] -177-бензимидазол-2 ил]карбамат
144	метил {5-[1-гидрокси-2-(2-метилфенил)-З-оксо-2,3- дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]-17?-бензимидазол-2- ил)карбамат
145	метил (5-{1-гидрокси-2-[2-(метилокси)фенил]-3-оксо- 2,3-дигидро-177-ИЗОИНДОЛ-1-ил] -177-бензимидазол-2- ил)карбамат
146	метил {5-[1-гидрокси-2-(4-метилфенил)-З-оксо-2,3- дигидро-1/7-изоиндол-1-ил] -1/7-бензимидазол-2- ил)карбамат

- 230 020022

147	метил (5-{1-гидрокси-3-оксо-2-[3-(трифторметил)фенил]- 2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]-1Н-бензимидазол-2- ил)карбамат
143	бут-2-ин-1-ил (5-{1-тидрокси-3-оксо-2-[(1Я)-1фенилэтил]-2,3-дигидро-1Я-изоиндол-1-ил)-1Нбензимидазол-2-ил)карбамат
149	Ν-этил-Ν' -{5 - [1-гидрокси-3-оксо-2-(фенилметил)-2,3дигидро-1Я-изоиндол-1-ил]-1Н-бензимидазол-2ил(мочевина
150	фенилметил (5-{1-гидрокси-3-оксо-2-[(1К)-1-фенилэтил]- 2,3-дигидро-1Я-изоиндол-1-ил)-1Я-бензимидазол-2- ил)карбамат
151	метил {6-[2-(З-амино-5-хлорфенил)-1-гидрокси-З-оксо- 2,3-дитидро-1Н-изоиндол-1-ил]-1Я-бензимидазол-2- ил}карбамат
152	пиперидин-4-илметил {5- [1-гидрокси-3-оксо-2(фенилметил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]-1Ябензимидазол-2-ил}карбамат
153	метил (5- [2-(циклопропилметил)-1-гидрокси-3-оксо-2,3дигидро-1Я-изоиндол-1-ил] - 1Я- бензимидазол-2 - ил}карбамат
154	метил {5-[2-(2,2-диметилпропил)-1-гидрокси-3-оксо-2,3лигидро-1Я-изоиндол-1-ил]-1Н-бензимидазол-2- ил)карбамат
155	метил {5- [2-(3,5-дихлорфенил)-1-гидрокси-3-оксо-2,3дигидро-1Я-ИЗОИНдол-1-ил]-1Я-бензимидазол- 2 ил}карбамат
156	метил {5- [2-(3,5-дифторфенил)-1-гидрокси-3-оксо-2,3дигидро-1Я-изоиндол-1-ил]-1Я-бензимидазол-2- ил}карбамат
157	Ν-этил-ΛΓ' - (5-{1-гидрокси-3-оксо-2-[(1Я)-1-фенилэтил]- 2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)-1Я-бензимидазол-2- ил)мочевина

- 231 020022

158	Ν’ -{5-[1-гидрокси-З-оксо-2-(фенилметил)-2,3-дигидро- 1Н-изоиндол-1-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил)-Ν, Νдиметилмочевина
159	метил {5- [2-(3-{[2-(диметиламино)этил]окси]фенил)-1гидрокси - 3 - оксо -2,3 - дигидро- 1/7-изоиндол- 1-ил ] - 1Нбензимидазол-2-ил}карбамат
160	3 -(4-метилпиперазин-1-ил)пропил (6-[1-гидрокси-З-оксо- 2-(фенилметил)-2,3-дигидро-1Я-изоиндол-1-ил]-1Нбензимидазол-2-ил}карбамат
161	метил {5- [2-(циклогексилметил)-1-гидрокси-3-оксо-2,3дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]-1Н-бензимидазол-2- ил}карбамат
162	метил (5-[1-гидрокси-2-(2-метилпропил)-З-оксо-2,3- дигидро-1 И- изоиндол-1-ил]-1Н-бензимидазол-2 - ил]карбамат
163	метил {5- [1-гидрокси-3-оксо-2-(1,З-тиазол-2-илметил)- 2,3-дигидро-1Н-изоиндол- 1-ил] -1.4-бензимидазол-2- ил}карбамат
164	метил (5- [2- (3,4-дифторфенил)-1-гидрокси-З-оксо-2,3дигидро-1И-изоиндол-1-ил]-1Н-бензимидазол- 2 - ил]карбамат
165	метил (5-{2- [1-(3,5-дифторфенил)этил]-1-гидрокси-Зоксо-2,3-дигидро-1Я-ИЗОИНДОЛ-1-ил}-1Н-бензимидазол-2ил)карбамат
166	метил (5-{2- [1-(3-фторфенил)этил]-1-гидрокси-З-оксо- 2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)-1Я-бензимидазол-2- ил)карбамат
167	метил [5-(2-циклогексил-1-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро- 1Н-изоиндол-1-ил)-1Я-бензимидазол-2-ил]карбамат
168	метил {5- [2-(2,5-дифторфенил)-1-гидрокси-3-оксо-2,3дигидро -1 Д’- изоиндол -1-ил] -1Н- бензимидазол- 2 - ил}карбамат
169	Ν-{5- [1-гидрокси-З-оксо-2-(фенилметил)-2,3-дигидро-1Низоиндол-1-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил)-Ν’ - (фенилметил)мочевина

- 232 020022

170	пиперидин-4-ил {5- [1-гидрокси-3-оксо-2-(фенилметил)- 2,3-дигидро-1Я-изоиндол-1-ил]-1Н-бензимидазол-2- ил]карбамат
171	Ν-{5-[1-гидрокси-3-оксо-2-(фенилметил)-2,3-дигидро-1Яизоиндол-1-ил]-1 Я-бензимидазол-2-ил}-Ν'-метилмочевина
172	метил (5-{2- [1-(2-фторфенил)этил]-1-гидрокси-З-оксо- 2,3 -дигидро-1Я-изоиндол-1-ил)-1Я-бензимидазол-2- ил)карбамат
173	метил (5-{1-гидрокси-З-оксо-2-[1-(2-тиенил)этил]-2,3дигидро-1Я-изоиндол-1-ил}-1Я-бензимидазол-2- ил)карбамат
174	метил (5-{2- [1- (3-хлорфенил)этил]-1-гидрокси-З-оксо- 2,3-дигидро-1Я-ИЗОИНДОЛ-1-ил}-1Я-бензимидазол-2- ил)карбамат
175	метил (5-{1-гидрокси-2-[З-метил-5- (трифторметил)фенил]-З-оксо-2,3-дигидро-1Я-изоиндол-1- ил}-1Н-бензимидазол-2-ил)карбамат
176	N-{5-[1-гидрокси-3-оксо-2-(фенилметил)-2,3-дигидро-1Я- изоиндол-1-ил]-1Я-бензимидазол-2-ил]пропанамид
177	метил {5- [2- (3,4-дихлорфенил)-1-гидрокси-3-оксо-2,3- дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]-1Я-бензимидазол-2- ил)карбамат
173	метил (5- [2 -(3-этилфенил)-1-гидрокси-3-оксо-2,3дигидро-1Я-изоиндол-1-ил]-1Я-бензимидазол-2ил}карбамат
179	метил (5 - [2- (3-этинилфенил)-1-гидрокси-З-оксо-2,3дигидро-ΙΗ-изоиндол-1-ил]-1Я-бе нзимида зол-2ил]карбамат
180	метил {5-[2-(4-хлор-З-метилфенил)-1-гидрокси-З-оксо- 2,3 -дигидро-1Я-изоиндол-1-ил]-1Я-бензимидазол-2- ил}карбамат
181	метил [5-(1-гидрокси-3-оксо-2-{1-[3- (трифторметил)фенил]этил)-2,3-дигидро-1Я-изоиндол-1- ил)-1Я-бензимидазол-2-ил]карбамат

- 233 020022

182	метил (5-{1-гидрокси-3-оксо-2-[(1К)-1-фенилпропил]- 2,3-дигидро-1Я-изоиндол-1-ил]-1Я-бензимидазол-2- ил)карбамат
183	метил [5-(1-гидрокси-3-оксо-2-{2- [(трифторметил)окси]фенил]-2,3-дигидро-1Я-изоиндол-1- ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбамат
184	метил (5-[2-(2,3-дифторфенил)-1-гидрокси-3-оксо-2,3дигидро-1Я-изоиндол-1-ил]-1Н-бензимидазол-2- ил}карбамат
185	циклогексил (5-[1-гидрокси-3-оксо-2-(фенилметил)-2,3дигидро-1 Я-изоиндол-1-ил]-1Я-бензимидазол-2- ил}карбамат
186	тетрагидрофуран-2-илметил (5-[1-гидрокси-3-оксо-2(фенилметил)-2,3-дигидро-1Я-изоиндол-1-ил]-ΙΗбензимидазол- 2 -ил } карбамат
187	циклопропилметил (5-[1-гидрокси-3-оксо-2-(фенилметил)- 2,3 - дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)-1Н-бензимидазол-2- ил]карбамат
188	N-{5-[1-гидрокси-3-оксо-2-(фенилметил)-2,3-дигидро-1Яизоиндол-1-ил]-1Н-бензимида зол-2-ил}морфолин-4 карбоксамид
189	метил (5-[2-(циклопентилметил)-1-гидрокси-3-оксо-2,3- дигидро-1Я-изоиндол-1-ил]-1Н-бензимидазол-2- ил)карбамат
190	метил {5- [2-(2,3-диметилфенил)-1-гидрокси-3-оксо-2,3дигидро-1Я- изоиндол-1-ил]-1 И- бензимидазол-2 - ил)карбамат
191	метил {5-[2-(2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1-гидрокси-Зоксо- 2,3 -дигидро-1 Я- изоиндол-1-ил]-1И-бензимидазол- 2 ил]карбамат
192	метил (25)-циклогексил[1-гидрокси-1-(2- {[(метилокси)карбонил]амино]-1Я-бензимидазол-5-ил)-3- оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил]этаноат

- 234 020022

193	метил {5- [2-(2,6-дифторфенил)-1-гидрокси-3-оксо-2 ,3диги дро-1Н- изоиндол-1-ил1 -1Н- бе н з ими да з ол-2 - ил)карбамат
194	метил {5-(2- (З-хлор-4-фторфенил)-1-гидрокси-З-оксо- 2,3-дигидро-1Я-изоиндол-1-ил]-1Н-бензимидазол-2- ил}карбамат
195	бут-З-ен-1-ил {5- [1-гидрокси-3-оксо-2-(фенилметил)- 2,3-дигидро-1л- изоиндол-1-ил]- 1Я-бензимидазол-2 - ил}карбамат
196	2,2,2-трифторэтил {5- [1-гидрокси-3-оксо-2(фенилметил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]-1Нбензимидазол-2-ил}карбамат
197	метил {5- [2-(5-хлор-2-фторфенил)-1-гидрокси-З-оксо- 2,3-дигидро-1Я-изоиндол-1-ил]-1Я-бензимидазол-2- ил}карбамат
198	метил (5-{2- [1-(5-хлор-2-метилфенил)этил]-1-гидрокси- 3-оксо-2,3 -дигидро-1Н-И30ИНД0Л-1-ил]-1Н-бензимидазол- 2-ил)карбамат
199	метил (5-{1-гидрокси-3-оксо-2-[(15)-1-фенилпропил]- 2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)-1Н-бензимидазол-2- ил)карбамат
200	метил (5-{2- [1-(3-хлор-2-метилфенил)этил]-1-гидрокси- 3-оксо-2,3 -дигидро-1Н-изоиндол-1-ил}-1Н-бензимидазол- 2-ил)карбамат
201	метил (5-{1-гидрокси-2 -[1-(5-метил-2-тиенил)этил]-3оксо-2,3-дигидро-ΙΗ-изоиндол-1-ил]-1Я-бенэимидазол-2ил)карбамат
202	метил (5-(2-(1- (5-хлор-2-тиенил)этил]-1-гидрокси-Зоксо-2,3-дигидро-1Н-ИЗОИНДОЛ-1-ил)-1Н-бензимидазол-2ил)карбамат
203	метил (5- [1-гидрокси-2-(3-йодфенил)-З-оксо-2,3диг идро-1 Я- из оиндол-1-ил]-1Я-бе н зимида з ол-2ил}карбамат

- 235 020022

204	метил (5-{1-гидрокси-2-[3-(1-метилэтил)фенил]-3-оксо- 2,3-дигидро-1Я-изоиндол-1-ил}-1Я-бензимидазол-2 - ил)карбамат
205	метил {5-[2 -(фуран-2-илметил)-1-гидрокси-З-оксо-2,3дигидро-1Я-изоиндол-1-ил]-1Я-бензимида зол- 2 ил}карбамат
206	метил {5-[1-гидрокси-З-оксо-2-(3-тиенилметил)-2,3- дигидро-1Я-иэоиндол-1-ил]-1/7-бензимидазол-2 - ил}карбамат
207	метил {5-[2-(циклобутилметил)-1-гидрокси-3-оксо-2,3дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]-1Я-бензимидазол-2- ил}карбамат
208	3,3,3-трифтор-2-гидрокси-Ν-{5-[1-гидрокси-З-оксо-2(фенилметил)-2,3-дигидро-1Я-изоиндол-1-ил]-1Ябензимидазол-2-ил)-2-(трифторметил)пропанамид
209	метил (5 -{1-гидрокси-2-[1-(4-метил-2-тиенил)этил]-3 оксо-2,3-дигидро-1Я-изоиндол-1-ил}-1Я-бензимидазол-2 ил)карбамат
210	метил (5-{2- [1-(4-бром-2-тиенил)этил]-1-гидрокси-3оксо-2,3-дигидро-1Я-ИЗОИНДОЛ-1-ИЛ}-1Я-бензимидазол-2ил)карбамат
211	метил {5-[1-гидрокси-2-(3-{[2- (метилокси)этил]окси}фенил)-З-оксо-2,3-дигидро-1Я- изоиндол-1-ил]-1Я-бензимидазол-2-ил)карбамат
212	тетрагидрофуран-3-илметил {5-[1-гидрокси-3-оксо-2- (фенилметил)-2,3-дигидро-1Я-изоиндол-1-ил]-1Ябензимидазол-2-ил}карбамат
213	N-{5-[1-гидрокси-З-оксо-2-(фенилметил)-2,3-дигидро-1Яизоиндол-1-ил]-1Я-бензимидазол-2-ил}пиперидин-1карбоксамид
214	метил (5-[2-(З-бром-4-фторфенил)-1-гидрокси-З-оксо- 2,3-дигидро-1Я-ИЗОИНДОЛ-1-ил]-1Н-бензимидазол-2 - ил]карбамат

- 236 020022

215	2,3-дигидроксипропил {5- [1-гидрокси-3-оксо-2- (фенилметил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]-1Нбензимидазол-2-ил(карбамат
216	метил (5- [1-гидрокси-3-оксо-2-(тетрагидрофуран-2 илметил)-2,3-дигидро-1Л-изоиндол-1-ил]-ΙΗ- бен зимида зол - 2 - ил } карбамат
217	метил (5-{2-[3-(аминокарбонил)фенил]-1-гидрокси-Зоксо-2,3 -дигидро-1Н-И30ИНД0Л-1-ил}-1Н-бензимидазол-2ил)карбамат
218	4,4,4-трифтор-3-гидрокси-Ν-{5 -[1-гидрокси-3-оксо-2 (фенилметил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]-ΙΗбензимидазол- 2 -ил) -3-(трифторметил)бутанамид
219	метил (5-{1-гидрокси-2-[3-(метилсульфонил)фенил]-3оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)-1Н-бензимидазол-2ил)карбамат
220	метил (5 -{1-гидрокси-3-оксо-2 -[3 -(фенилокси)фенил]- 2,3-дигидро-1Н-ИЗОИНДОЛ-1-ил}-1Н-бензимидазол-2- ил)карбамат
221	метил [5-(1-гидрокси-3-оксо-2-{з- [(фенилметил)окси]фенил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1- ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]карбамат
222	метил [5-(2-бифенил-3-ил-1-гидрокси-3-оксо-2,3 дигидро-1Н-ИЗОИНДОЛ-1-ил)-1Н-бензимидазол-2 ил]карбамат
223	2,2-диметил-3-[(фенилметил)окси]пропил {5- [1-гидрокси- З-оксо-2-(фенилметил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]- 1Н-бензимидазол-2-ил}карбамат
224	метил {5- [2-(3-хлор-2-фторфенил)-1-гидрокси-З-оксо- 2,3 -дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]-1Н-бензимидазол-2- ил}карбамат
225	метил (5- [2-(3-цианофенил)-1-гидрокси-3-оксо-2,3- дигидро-1Н- изоиндол-1-ил]-1Н- бензимидазол-2 - ил}карбамат

- 237 020022

226	метил {5- [2-(3-этинил-4-фторфенил)-1-гидрокси-З-оксо- 2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]-1Н-бензимидазол-2 - ил)карбамат
227	метил {5-[2-(4-фтор-3-метилфенил)-1-гидрокси-З-оксо- 2,3-дигидро-1Я-изоиндол-1-ил]-1Я-бензимидазол-2- ил)карбамат
228	метил {6-(2-(3,4-дихлор-2-фторфенил)-1-гидрокси-Зоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]-1Я-бензимидазол-2ил}карбамат
229	[(43)-2,2-диметил-1,3-диоксо1ап-4-ил]метил (5- [1гидрокси-З-оксо-2-(фенилметил)-2,3-дигидро-1Яизоиндол-1-ил]-1Я-бензимидазол-2-ил]карбамат
230	метил (5-[2-(5-бром-2-фторфенил)-1-гидрокси-З-оксо- 2,3-дигидро-1Я-изоиндол-1-ил]-1Я-бензимидазол-2- ил)карбамат
231	метил (5-{2-[3-(ацетиламино)фенил]-1-гидрокси-З-оксо- 2,3-дигидро-1Я-изоиндол-1-ил)-1Н-бензимидазол-2 - ил)карбамат
232	метил (5-{1-гидрокси-3-оксо-2-[3-(фенилметил)фенил]- 2,3-дигидро-1Я-изоиндол-1-ил)-1Н-бензимидазол-2- ил)карбамат
233	метил (5-{2- [1-(4-хлор-2-тиенил)этил]-1-гидрокси-Зоксо-2,3-дигидро-1Н-иэоиндол-1-ил)-1Н-бензимидазол-2ил)карбамат
234	метил (5-{1-гидрокси-З-оксо-2-[3- (фенилкарбонил)фенил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил}- 1Я-бензимидазол-2-ил)карбамат
235	метил [5-(2-{3-[(диметиламино)метил]фенил}-1-гидрокси- 3-оксо-2,3-дигидро-1Я-изоиндол-1-ил)-1Н-бензимидазол- 2-ил]карбамат
236	метил (5-{2- [3-(аминосульфонил)фенил]-1-гидрокси-Зоксо-2,3-дигидро-1Я-И30ИНД0Л-1-ИЛ)-1Я-бензимидазол-2ил)карбамат

- 238 020022

237	метил (5- [2-(3-ацетилфенил)-1-гидрокси-З-оксо-2,3- дигидро-ΙΗ-изоиндол-1-ил]-1Н-бензимидазол-2- ил)карбамат
238	метил {5- [2-(З-этил-4-фторфенил)-1-гидрокси-З-оксо- 2,3-дигидро-1Н-и зоиндол-1-ил]-1 И-бен зимида зол-2 - ил)карбамат
239	метил (5-[2-(З-хлор-5-фторфенил)-1-гидрокси-З-оксо- 2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]-1Н-бензимидазол-2- ил}карбамат
240	Ν-{6-[1-гидрокси-3 -оксо-2-(фе нилметил)-2,3-дигидро-ΙΗизоиндол -1-ил]-1Н- бензимидазол-2-ил}-2-метилпропанамид
241	метил (5-{2- [1-(3-хлор-2-тиенил)этил]-1-гидрокси-Зоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)-1Н-бензимидазол-2ил)карбамат
242	метил [5-(1-гидрокси-3-оксо-2-пиридин-3-ил-2,3дигидро-ΙΗ-изоиндол-1-ил)-1Н-бензимидазол-2ил]карбамат
24 3	метил (5 -{1-гидрокси-З-оксо-2-[3 -(фениламино)фенил]- 2,3-дигидро-1Н-изоиндол~1-ил}-1Н-бензимидазол-2- ил)карбамат
244	метил {5-[2-(5-бром-2,4-дифторфенил)-1-гидрокси-Зоксо-2,3-дигидро-ΙΗ-изоиндол-1-ил]-1Н-бензимидазол-2 ил)карбамат
245	метил (5-[2-(5-Хлор-2,4-дифторфенил)-1-гидрокси-Зоксо-2,3-дигидро-ΙΗ-изоиндол-1-ил]-1Н-бензимидазол-2ил)карбамат
245	метил {5 - [2- (3,5-дихлор-4-фторфенил)-1-гидрокси-Зоксо-2,3 -дигидро-ΙΗ-изоиндол-1-ил]-1Н-бензимидазол-2ил}карбамат
247	2,2-диметил-З-(метилокси)пропил (5-[1-гидрокси-З-оксо- 2-(фенилметил)-2,3-дигидро-1И-изоиндол-1-ил]-1Ибензимидазол-2-ил)карбамат
24 8	3-гидрокси-2,2-диметилпропил {5-[1-гидрокси-3-оксо-2- (фенилметил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]-1Нбензимидазол-2-ил}карбамат

- 239 020022

249	метил (5-{2-[1-(5-бром-2-тиенил)этил]-1-гидрокси-Зоксо-2,3 -дигидро-1Н-изоиндол-1-ил}-1Н-бензимидазол-2 ил)карбамат
250	метил {5- [2-(4,5-дихлор-2-фторфенил)-1-гидрокси-Зоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]-1Н-бензимидазол-2ил}карбамат
251	метил {5- [2-(З-бром-2-фторфенил)-1-гидрокси-З-оксо- 2,3 -дигидро-ΙΗ-изоиндол-1-ил]-1Н-бензимидазол-2- ил)карбамат
252	метил {5-[2-(З-хлор-2,4-дифторфенил)-1-гидрокси-Зоксо-2,3 -дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]-1Я-бензимидазол-2ил)карбамат
253	Я-{б-[1-гидрокси-3-оксо-2-(фенилметил)-2,3-дигидро-1Н- изоиндол-1-ил]-1Я- бензимидазол-2-ил}пент-4-инамид
254	метил (6-{1-метил-3-оксо-2-[3-(трифторметил)фенил]- 2,3-лигидро-1Я-из оиндол-1-ил)-1Я-бензимида з ол-2 - ил)карбамат
255	метил [5-(1-гидрокси-З-оксо-2-{3-[(1,1,2,2- тетрафторэтил)окси]фенил)-2,3-дигидро-1Я-изоиндол-1- ил)-1Я-бензимидазол-2-ил]карбамат
256	метил {5-[1-гидрокси-З-оксо-2-(З-пиперидин-4-илфенил)- 2,3-дигидро-1Я-изоиндол-1-ил]-1Я-бензимидазол-2- ил}карбамат
257	метил ]5- [2- (3-этенилфенил)-1-гидрокси-З-оксо-2,3- дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]-1Н-бензимидазол-2 - ил}карбамат
258	метил (5-{2 - [3-(диметиламино)фенил]-1-гидрокси-З-оксо- 2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]-1Я-бензимидазол-2- ил)карбамат
259	2,2-дифтор-Я- {б-[1-гидрокси-З-оксо-2-(фенилметил)-2,3- дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]-1Н-бензимидазол-2- ил}циклопропанкарбоксамид
260	Я-этил-Я' -{б- [2- (4-фторфенил)-1-гидрокси-3-оксо-2,3- дитидро-1Н-изоиндол-1-ил]-1Н-бензимидазол-2 - ил)мочевина

- 240 020022

261	метил {5- [2-(3-аминофенил)-1-гидрокси-3-оксо-2,3- дигидро-1Я-изоиндол-1-ил]-1Я-бензимидазол-2- ил}карбамат
262	Ν- {5-[1-гидрокси-3-оксо-2-(фенилметил)-2,3-дигидро-1Яизоиндол-1-ил]-1Я-бензимидазол-2-ил(-4- [(фенилметил)окси]бутанамид
263	Я-{5-[1-гидрокси-3-оксо-2-(фенилметил)-2,3-дигидро-1Яизоиндол-1-ил]-1Я- бензимидазол-2-ил}-4-пиперидин-1илбутанамид
264	Я-{5- [1-гидрокси-3-оксо-2-(фенилметил)-2,3-дигидро-1Яизоиндол-1-ил]-1Н-бенэимидазол-2-ил}-4-(4метилпиперазин-1-ил)бутанамид
265	Я- {6- [2-(4-фторфенил)-1-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро- 1Я-изоиндол-1-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил(бутанамид
266	метил {6-[2-(3-бромфенил)-5,б-дихлор-1-гидрокси-3оксо-2,3-дигидро-1Я-изоиндол-1-ил]-1Я-бензимидазол-2ил)карбамат
267	метил [5-(1-гидрокси-2-{3 -[метил(фенил)амино]фенил) - 3 оксо-2,3-дигидро-1Я-изоиндол-1-ил)-1Н-бензимидазол-2 ил]карбамат
268	метил {5- [1-гидрокси-3-оксо-2-(фенилсульфонил)-2,3дигидро-1Я-ИЗОИНДОЛ-1-ил]-1Я-бензимидазол-2ил}карбамат
269	метил [5- [ (2- ([(фениламино)карбонил]амино}фенил)карбонил]-1Ябензимидазол-2-ил}карбамат
270	метил (5-{[2- ({[(фенилметил)окси]карбонил}амино)фенил]карбонил}-1Нбензимидазол-2-ил)карбамат
271	метил [5-({2-[(2- фенилгидразино)карбонил]фенил(карбонил)-1Н- бензимидазол-2-ил]карбамат
272	метил [5- [ (2- {[(фенилокси)амино]карбонил)фенил)карбонил]-1Я- бензимидазол-2-ил)карбамат

- 241 020022

273	Ьиб-2-уп-1-ил {5-[2-(4-фторфенил)-1-гидрокси-З-оксо- 2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]-1Н-бензиыидазол-2- ил]карбамат
274	N-{5-[1-гидрокси-3-оксо-2-(фенилметил)-2,3-дигидро-1Яизоиндол-1-ил]-1Н-бензимилазол-2-ил)-3-пиперидин-1илпропанамид
-- 275	N-{6-[2-(4-фторфенил)-1-гидрокси-З-оксо-2,3-дигидро- 1Н-изоиндол-1-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}пропанамид
276	Ν- (4-фторфенил)-2-{ [2-(пент-4-иноиламино)-1Ήбенэимидазол-б-ил]карбонил}бензамид
277	4-(диэтиламино)-Ν- {5-[1-гидрокси-3-оксо-2(фенилметил)-2,3-дигидро-1й-изоиндол-1-ил]-1Нбензимидазол-2-ил]бутанамид
278	Ν- {5-[1-гидрокси-3-оксо-2-(фенилметил)-2,3-дигидро-17/изоиндол-1-ил]-1й-бензимидазол-2-ил}-4-пирролидин-1илбутанамид
279	3-пиперидин-1-илпропил {б-[2-(4-фторфенил)-1-гидрокси- 3-оксо-2,3-дигидро-1Н-ИЗОИНДОЛ-1-ил]-1Н-бензимидазол- 2-ил}карбамат
280	3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил {6-[2-(4-фторфенил)-1гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-177-изоин дол-1-ил]-177бензимидазол-2-ил}карбамат
281	метил {5- [2-(3-бромфенил)-З-оксо-2,3-дигидро-1Яизоиндол-1-ил]-ΙΗ-бензимидазол-2-ил}карбамат
282	метил {5- [2-(З-этинил-2-фторфенил)-1-гидрокси-З-оксо- 2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]-1Н-бензимидазол-2- ил]карбамат
283	2-пиперидин-1-илэтил (5-12-(4-фторфенил)-1-гидрокси-Зоксо -2 , 3-дигидро-177-изоиндол-1-ил]-1Н-бензимидазол-2 ил}карбамат
284	метил (5-[2-(З-хлор-2-метилфенил)-1-гидрокси-З-оксо- 2,3-дигидро-1//-изоиндол-1-ил]-1Н-бензимидазол-2 - ил}карбамат

- 242 020022

285	метил {5- [2-(5-хлор-2-метилфенил)-1-гидрокси-З-оксо- 2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]-1Н-бензимидазол-2- ил[карбамат
286	Ν- {6-[1-гидрокси-З-оксо-2-(фенилметил)-2,3-дигидро-1Низоиндол-1-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил[-2,2-диметил-Зпиперидин-1-илпропанамид
287	Ν-{5-12-(4-фторфенил)-1-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро- 1Н-изоиндол-1-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил[-4-пиперидин-1илбутанамид
288	Ν- {5-[2-(3-хлор-2-фторфенил)-1-гидрокси-З-оксо-2,3дигидро-1И-изоиндол-1-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил)-4пиперидин-1-илбутанамид
289	метил [6-({2-[(фенилкарбонил)амино]фенил}карбонил)-ΙΗбензимидазол- 2 -ил] карбамат
290	метил {5-[1-гидрокси-2-(3-морфолин-4-илфенил)-3-оксо- 2,3-дигидро-ΙΗ-изоиндол-1-ил]-1Н-бензимидазол-2- ил)карбамат
2 91	2-(диметиламино)этил (6-[2-(З-хлор-2-фторфенил)-1гидрокси-З-оксо-2,3-дигидро-ΙΗ-изоиндол-1-ил]-1Пбензимидазол-2-ил}карбамат
292	2-(диэтиламино)этил {5-[2-(3-хлор-2-фторфенил)-1гидрокси-З-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]-1Нбензимидазол-2-ил[карбамат
2 93	2-пиперидин-1-илэтил (5-[2-(З-хлор-2-фторфенил)-1гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]-1Нбензимидазол-2-ил[карбамат
2 94	3-пиперидин-1-илпропил [6-[2-(З-хлор-2-фторфенил)-1гидрокси-З-оксо-2,3-дигидро-ΙΗ-изоиндол-1-ил]-ΙΗбензимидазол -2 -ил )карбамат
295	2-пиперидин-1-илэтил {6-[2-(3-бромфенил)-З-оксо-2,3дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]-1Н-бензимидазол-2- ил)карбамат
296	метил (6-(2-(3-бромфенил)-4,7-дифтор-1-гидрокси-Зоксо-2,3-дигидро-ΙΗ-изоиндол-1-ил]-1Н- бензимидазол-2ил)карбамат

- 243 020022

297	2-[метил(фенилметил)амино]этил {5-[2-(З-хлор-2фторфенил)-1-гидрокси-3-оксо-2,3-дитидро-1Н-изоиндол1-ил]-1Я-бензимидазол-2-ил}карбамат
298	метил {5- [1-гидрокси-3-оксо-2-(З-пирролидин-1илфенил)-2,3-дигидро-1Я-изоиндол-1-ил]-1Нбензимидазол-2-ил}карбамат
299	метил [5- [2-(5-хлор-2,3-дифторфенил)-1-гидрокси-3оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]-1Н-бензимидаэол-2ил)карбамат
300	метил [5-[1-гидрокси-3-оксо-2-(пирролидин-2-илметил)- 2,3 -дигидро-1Я-изоиндол-1-ил]-1Я-бензимидазол-2- ил}карбамат
301	метил {5-[1-гидрокси-3-оксо-2-(пирролидин-3-илметил)- 2,3 -дигидро-1Н-ИЭОИНДОЛ-1-ил]-1Я-бензимидазол-2- ил]карбамат
302	(1-метилпиперидин-2-ил)метил [6- [2-(З-клор-2- фторфенил)-1-гидрокси-З-оксо-2,3-дигидро-1Я-изоиндол1-ил]-1Я-бензимидазол-2-ия]карбамат
303	[(25)-1-метилпирролидин-2-ил]метил (6-[2-(З-хлор-2фторфенил)-1-гидрокси-З-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол1-ил]-1Я-бензимидазол-2-ил}карбамат
304	окиагидро-2Н-хинолизин-1-илметил (6-[2-(З-хлор-2фторфенил)-1-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Я-изоиндол1-ил]-1Я-б ен зимида зол-2-ил}карбамат
305	метил [5- [2- (5-бром-2-метилфенил)-1-гидрокси-З-оксо- 2,3 -дигидро-1Я-ИЗОИНДОл-1-ил]-1Я-бензимидазол-2- ил}карбамат
306	5-[2-(3-хлор-2-фторфенил)-1-гидрокси-3-оксо-2,3дигидро-1Я-изоиндол-1-ил]-1,3-дигидро-2Я-бензимидазол2-он
307	метил [5-[2-(З-бром-2,5-дифторфенил)-1-гидрокси-Зоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]-1Н-бензимидазол-2ил}карбамат

- 244 020022

308	2-морфолин-4-илэтил {6-[2-(3-хлор-2-фторфенил)-1гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]-ΙΗбензимидазол -2 -ил }карбамат
309	(1-метилпиперидин-3-ил)метил {6-[2-(З-хлор-2фторфенил)-1-гидрокси-З-оксо-2,3-дигидро-1Н- изоиндол1-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}карбамат
310	метил (5-{2- [5-хлор-2-(метилокси)фенил]-1-гидрокси-Зоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]-1Н-бензимидазол-2ил)карбамат
311	метил [5-(2-{3-[циклогексил(метил)амино]фенил}-1гидрокси-З-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)-1Нбенэимидазол-2-ил]карбамат
312	8-азабицикло[3,2.1]осб-З-илметил (6-[2-(3-хлор-2фторфенил)-1-гидрокси-З-оксо-2,3-дигидро-1Я-изоиндол1-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}карбамат
313	метил {6-[1-(3-бромфенил)-5-охопирролидин-2-ил]-1Нбензимидазол-2-ил]карбамат
314	(1-метилпиперидин-4-ил)метил {5-[1-гидрокси-3-оксо-2- (фенилметил)-2,3-дигидро-1Я-изоиндол-1-ил]-1Нбензимидазол-2-ил]карбамат
315	1,1-диметилэтил 4- ( { [ ({5-[1-гидрокси-3-оксо-2(фенилметил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]-Ί.Ηбензимидазол-2-ил}амино)карбонил]окси)метил)пиперидин1-карбоксилат
316	(1-метилпиперидин-4-ил)метил [5-[2-(З-хлор-2фторфенил)-1-гидрокси-З-оксо-2,3-дигидро-1 И- изоиндол1-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}карбамат
317	2-(1-метилпиперидин-4-ил)этил [5-[2-(3-хлор-2фторфенил)-1-гидрокси-З-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол1-ил]-1Н-бензимидазол-2~ил]карбамат
318	метил ((6- [2-(З-хлор-2-фторфенил)-1-гидрокси-З-оксо- 2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]-1Н-бензимидазол-2- ил)амино)(оксо)ацетат

- 245 020022

319	Ν-(5-{1-гидрокси-3-оксо-2 -[3-(фенилокси)фенил]-2,3дигидро-1Я-изоиндол-1-ил\|-1Я-бензимидазол-2-ил)-4пиперидин-1-илбутанамид
320	метил (6-(2-(3-бромфенил)-1-метил-3-оксо-2,3-дигидро- ХЯ-изоиндол-1-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил)карбамат
321	4-(диэтиламино)бут-2-ин-1-ил (6- [2-(3-хлор-2фторфенил)-1-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-ΙΗ-изоиндол1-ил]-1Я-бензимидазол-2-ил)карбамат
322	метил {5- [2- (З-хлор-2,б-дифторфенил)-1-гидрокси-Зоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]-1Н-бензимидазол-2ил}карбамат
323	2-(2-оксопирролидин-1-ил)этил (6-[2-(3-хлор-2фторфенил)-1-гидрокси-З-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол1-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил]карбамат
324	2-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)этил {б-[2-(З-хлор-2фторфенил)-1-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Я-изоиндол1-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил]карбамат
325	2,2,3,3-тетрафторциклобутил {5 - [2-(З-хлор-2фторфенил)-1-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол1-ил]-1Я-бензимидазол-2-ил)карбамат
326	1-ацетил-А)- {5- [2-(3-хлор-2-фторфенил)-1-гидрокси-Зоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]-1Я-бензимидазол-2ил}пиперидин-4-карбоксамид
327	Ν- {5- [2-(З-хлор-2-фторфенил)-1-гидрокси-3-оксо-2,3дигидро-1Я-изоиндол-1-ил]-1Й-бензимидазол-2- ил}циклобутанкарбоксамид
328	метил [5-(2-{3-[этил(фенил)амино]фенил)-1-гидрокси-Зоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил)-1Я-бензимидазол-2ил]карбамат
329	Ν- (б- [2-(3-хлор-2-фторфенил)-1-гидрокси-3-оксо-2,3дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил)-2,2дифторциклопропанкарбоксамид
330	циклобутил (6- [2-(З-хлор-2-фторфенил)-1-гидрокси-Зоксо-2,3-дигидро-1Я-изоиндол-1-ил]-1Я-бензимидазол-2ил}карбамат

- 246 020022

331	2,2-дифторэтил {6-[2-(З-хлор-2-фторфенил)-1-гидрокси- З-оксо-2,3-дигидро-1Я-изоиндол-1-ил]-1Н-бензимидазол- 2-ил)карбамат
332	2-(З-хлор-2-фторфенил)-З-гидрокси-З-[2-(пиридин-2- иламино)-1Н-бензимидазол-5-ил]-2,3-дигидро-1Н- ИЗОИНДОЛ-1-ОН
333	1-метилэтил [6- [2-(З-хлор-2-фторфенил)-1-гидрокси-Зоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]-1Н-бензимидазол-2 ил}карбамат
334	циклопропилметил {6-[2-(З-хлор-2-фторфенил)-1гидрокси-З-оксо-2,3-дигидро-1Я-изоиндол-1-ил]-ΙΗбензимидазол- 2 -ил }карбамат
335	Ν- {5 - [2-(3-хлор-2-фторфенил)-1-гидрокси-З-оксо-2,3дигидро-ΙΗ-изоиндол-1-ил]-1Н-бензимидазол-2 ил}циклопропанкарбоксамид
336	2-(метилокси}этил (5- [2-(З-хлор-2-фторфенил)-1гидрокси-З-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]-ΙΗбензимидазол- 2 -ил }карбамат
337	тетрагидрофуран-2-илметил (6-[2-(З-хлор-2-фторфенил)- 1-гидрокси-3 -оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]-ΙΗбензимидазол-2-ил} карбамат
338	Ν-{5- [2-(3-хлор-2-фторфенил)-1-гидрокси-3-оксо-2,3дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-2-(2тиенил)ацетамид
339	метил {6-[2-(З-хлор-2-фторфенил)-4,7-дифтор-1гидрокси-З-оксо-2,3-дигидро-1Я-изоиндол-1-ил]-ΙΗбензимидазол -2 -ил } карбамат
340	этил (6- [2- (3-хлор-2-фторфенил)-1-гидрокси-3-оксо-2,3- дигидро-1Я-ИЗОИНДОЛ-1-ил]-1Н-бензимидазол-2 - ил}карбамат
341	2-фторэтил (6-[2-(З-хлор-2-фторфенил)-1-гидрокси-Зоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]-1Я-бензимидазол-2ил}карбамат

- 247 020022

342	метил (5 -{1-гидрокси-3-оксо-2-[2 -(фенилокси)фенил]- 2,3 -дигидро-1Н-изоиндол-1-ил(-1Н-бензимидазол-2- ил)карбамат
343	Ν’ -{5- [2-(З-хлор-2-фторфенил)-1-гидрокси-3-оксо-2,3дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил)-Ν,Νдиэтилпентандиамид
344	циклобутилметил {6-[2-(З-хлор-2-фторфенил)-1-гидрокси- З-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]-1Н-бензимидазол- 2-ил}карбамат
345	2,2,2-трифторэтил {6- [2-(З-хлор-2-фторфенил)-1гидрокси - 3-оксо-2,3 - дигидро - 1Я-изоиндол -1 - ил ] -1 ίίбензимида зол -2-ил}карбамат
346	метил (5-{2- [3-(1,1-диметилэтил)фенил]-1-гидрокси-Зоксо-2,3-дигидро-1Я-изоиндол-1-ил}-1Н-бензимидазол-2ил)карбамат
347	метил {6- [2-(З-хлор-2-фторфенил)-7-фтор-1-гидрокси-3оксо-2,3-дигидро-1/7-изоиндол-1-ил]-1Я-бензимидазол-2ил}карбамат
348	2-(3-хлор-2-фторфенил)-3-гидрокси-3 -[2-(фениламино)- 1Я-бензимидазол-5-ил]-2,3-дигидро-1Я-изоиндол-1-он
349	метил {6- [4,7-дихлор-2-(З-хлор-2-фторфенил)-1гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-1Я-изоиндол-1-ил]-ΙΗбензимидазол- 2 -ил (карбамат
350	фенилметил 2-[(2- { [(этилокси)карбонил]амино] -1,3бензоксазол-5-ил)карбонил]бензоат
351	метил (5- (2-(5-хлор-З-этинил-2-метилфенил)-1-гидрокси- 3-оксо-2,3-дигидро-1Я-ИЗОИНДОЛ-1-ил]-1Н-бензимидазол- 2-ил}карбамат
352	метил {5- [2- (5-ЭТИНИЛ-2,4-дифторфенил)-1-гидрокси-Зоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]-1Я-бензимидазол-2ил)карбамат
353	метил (5-[2-(3-этинил-2,4-дифторфенил)-1-гидрокси-зоксо-2,3-дигидро-1Я-ИЗОИНДОЛ-1-ил]-1Я-бензимидазол-2ил)карбамат

- 248 020022

354	2-(З-хлор-2-фторфенил)-З-гидрокси-З-[2-(пиримидин - 2 иламино)-1Н-бензимидазол-5-ил]-2,3 -дигидро-1НИЗОИНДОЛ-1-ОН
355	метил {5- [2- (З-этинил-2-фторфенил)-4,7-дифтор-1гидрокси-З-оксо-2,3-дигидрО-1Н-изоиндол-1-ил]-1Нбензимидазол-2 -ил)карбамат
356	2-(З-хлор-2-фторфенил)-З-гидрокси-З-[2-(1,З-тиазол-2иламино)-1Н-бензимидазол-5-ил]-2,3-дигидро-1Низоиндол-1-он
357	этил (5- [2-(З-хлор-2-фторфенил)-1-гидрокси-3-оксо-2,3дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]-1,З-бензоксазол-2- ил)карбамат
358	метил {5- [2- (5-хлор-3-йод-2-метилфенил)-1-гидрокси-3оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]-1Н-бензимидазол-2ил}карбамат
359	метил (5- [2- (З-этил-2-фторфенил)-1-гидрокси-З-оксо- 2,3-дигидро-ΙΗ-изоиндол-1-ил]-1Н-бензимидазол-2 - ил}карбамат
360	метил {5- [2-(5-этинил-2-метилфенил)-1-гидрокси-З-оксо- 2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]-1Н-бензимидазол-2- ил]карбамат
361	2-(3-хлор-2-фторфенил)-З-гидрокси-З-[2-(пиразин-2иламино)-1И-бензимидазол-5-ил]-2,3-дигидро-ΙΗизоиндол-!-он
362	метил (5- [2-(2-фтор-З-йодфенил)-1-гидрокси-3-оксо-2,3дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]-1Н-бенвимидазол-2- ил}карбамат
363	метил {б- [2-(5-этинил-2-фторфенил)-1-гидрокси-З-оксо- 2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]-1Н-бензимидазол-2- ил]карбамат
364	2-(3-этинил-2-фторфенил)-З-гидрокси-З-[2-(пиримидин-2иламино)-1Н-бензимидазол-5-ил]-2,3-дигидро-1Низоиндол-1-он

- 249 020022

365	метил {5- [2- (2,5-диметилфенил)-1-гидрокси-З-оксо-2,3дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]-1Н-бензимидазол-2- ил]карбамат
366	метил {5- [2- (З-этенил-2-фторфенил)-1-гидрокси-З-оксо- 2,3-дигидро-1Я-изоиндол-1-ил]-1Я-бензимидазол-2- ил(карбамат
367	метил (6-{2 - [2-фтор-З-(метилокси)фенил]-1-гидрокси-Зоксо-2,3 -дигидро-1Я-ИЗОИНДОЛ-1-ил}-1Я-бензимидазол-2ил)карбамат
368	метил (5-{1-гидрокси-2-[2-метил-5-(метилокси}фенил]-3оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил(-1Н-бензимидазол-2ил)карбамат
369	метил (5- [2- (З-этинил-2-фторфенил)-7-фтор-1-гидрокси- З-оксо-2,3-дигидро-1Я-изоиндол-1-ил]-1Я-бензимидазол- 2-ил)карбамат
370	метил {5-[2-(2-фтор-3-проп-1-уп-1-илфенил)-1-гидрокси- 3-оксо-2,3 -дигидро-1Я-изоиндол-1-ил]-1Я-бензимидазол- 2-ил(карбамат
371	метил {5- [2- (5-хлор-2-метилфенил)-7-фтор-1-гидрокси-3оксо-2,3-лигидро-1Н-изоиндол-1-ил]-1Н-бензимидазол-2ил}карбамат
372	метил {5-[2-(3-этинил-2-метилфенил)-1-гидрокси-З-оксо- 2,3-дигидро-1Я-ИЗОИНДОЛ-1-ил]-1Я-бензимидазол-2- ил}карбамат
373	З-гидрокси-2- [3-(метилокси)фенил]-3-12-(пиримидин-2иламино)-1Я-бензимидазол-6-ил]-2,3-дигидро-1ЯИЗОИНДОЛ-1-ОН
374	З-гидрокси-2-(3-метилфенил)-3-[2-(пиримидин-2иламино)-1Я-бенэимидазол-б-ил]-2,3-дигидро-1Яизоиндол-1-он
375	2-(5-хлор-2-метилфенил)-З-гидрокси-З-[2-(пиримидин-2иламино)-1Я-бензимидазол-6-ил]-2,3-дигидро-1Яизоиндол-1-он

- 250 020022

376	метил {6- [2- (5-хлор-2-метилфенил)-4,7-дифтор-1гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-ΙΗ-изоиндол-1-ил]-177бензимидазол-2-ил}карбамат
377	метил (5 - [2-(З-этинил-2-фторфенил)-3-оксо-2,3-дигидро- 1Н-изоиндол-1-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил)карбамат
378	2-(З-хлор-2-фторфенил)-3-{2-[(б-хлорпиридазин-3- ил)амино]-177- бензимидазол-5-ил]-3-гидрокси-2,3 дигидро-ΙΗ-изоиндол-1-он
379	2 -(3-хлор-2-фторфенил)-4,7-дифтор-3-гидрокси-3-[2(пиримидин-2-иламино)-1Н-бензимидазол-5-ил]-2,3дигидро-1Н-изоиндол-1-он
380	метил (5- [2-(2-фтор-5-метилфенил)-1-гидрокси-З-оксо- 2,3-дигидро-177-изоиндол-1-ил]-1Я-бензимидазол-2- ил}карбамат
381	метил (5-{2- [2-фтор-5-(метилокси)фенил]-1-гидрокси-Зоксо-2,3- дигидро-177-изоиндол -1 - ил} -177-бензимидазол-2 ил)карбамат
382	метил (5-{1-гидрокси-2-[5-метил-2-(метилокси)фенил]- 3 оксо-2,3-дигидро-ΙΗ-изоиндол-1-ил}-1Н-бензимидазол-2ил)карбамат
383	метил (5-12-(З-этинил-5-метилфенил)-1-гидрокси-3-оксо- 2,3-дигидро-177-изоиндол-1-ил]-1Н-бензимидазол-2- ил}карбамат
384	2-(З-хлор-2-фторфенил)-3-{2-[(5-хлорпиримидин-2- ил)амино]-1Н-бензимидазол-5-ил}-З-гидрокси-2,3дигидро-177-изоиндол-1-он
385	2-(3-хлор-2-фторфенил)-3-гидрокси-3-{2-[(4метилпиримидин-2-ил)амино]-1Я-бензимидазол-5-ил]-2,3дигидро-ΙΗ-изоиндол-1-он
386	3-(2-{[4,б-бис(метилокси)пиримидин-2-ил]амино)-177бензимидазол-5-ил)-2-(З-хлор-2-фторфенил)-3-гидрокси2,3-дигидро-177-изоиндол-1-он
387	2 -(3-хлор-2-фторфенил)- 3-гидрокси-3-(2-{[4-метил-6(метилокси)пиримидин-2-ил]амино)-1Н-бензимидазол-5- ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он

- 251 020022

388	З-гидрокси-2-(3-метилфенил)-3-[2-(пиразин-2-иламино)- 1Н-бензимидазол-6-ил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он
389	2-(5-хлор-2-метилфенил)-3-гидрокси-3-[2-{пиразин-2- иламино)-1Н-бензимидазол-б-ил]-2,3-дигидро-1Н- изоиндол-1-он
390	метил {6- [2- (2-фтор-З-метилфенил)-1-гидрокси-З-оксо- 2,3-дигидро-1Я-ИЗОИНДОЛ-1-ил]-1Н-бензимидазол-2- ил)карбамат
391	З-гидрокси-2- [3-{метилокси)фенил]-3-[2-(пиразин-2иламино)-1Н-бензимидазол-5-ил]-2,3-дигидро-1НИЗОИНДОЛ-1-ОН
392	метил (6- [ (2-{ [ (2- тиенилметил)амино]карбонил]фенил)карбонил]-ΙΗ- бензимидазол- 2 -ил }карбамат
393	метил {6- [ (2- {[(3 - метилфенил)амино]карбонил}фенил)карбонил]-1Н- бензимидазол-2-ил(карбамат
394	метил (6-[(2-{[(3- бромфенил)амино]карбонил(фенил)карбонил]-ΙΗ- бензимидазол - 2-ил}карбамат
395	метил {6-[(2-{[(3- хлорфенил)амино]карбонил(фенил)карбонил]-ΙΗ- бензимидазол- 2 -ил) карбамат
396	метил (6- [ (2-{ [ (3- фторфенил)амино]карбонил}фенил)карбонил]-1Н- бензимидазол-2-ил]карбамат
397	метил (б-{ [2- ({ [3- (метилокси)фенил]амино)карбонил)фенил]карбонил]-1Н- бензимидазол-2-ил)карбамат
398	метил (6-{[2-({[3- (трифторметил)фенил]амино]карбонил)фенил]карбонил]-1Н- бензимидазол-2-ил)карбамат
399	метил (6- [ (2 - {[(3- этилфенил)амино]карбонил)фенил)карбонил]-1Н- бензимидазол-2-ил(карбамат

- 252 020022

400	метил ]6-[(2-{[{3- этинилфенил)амино]карбонил(фенил)карбонил]-ΐΗбензимидазол- 2 -ил }карбамат
401	метил {6-[ (2-{ [ (З-хлор-4- фторфенил)амино]карбонил)фенил)карбонил]-1Н- бензимидазол-2-ил}карбамат
402	метил (6-[ (2-{ [ (5-хлор-2- фторфенил)амино]карбонил(фенил)карбонил]-ΙΗбензимидазол- 2 -ил }карбамат
403	метил (6-[(2-{[(3- йодфенил)амино]карбонил}фенил)карбонил]-ΙΗбензимидазол- 2 -ил }карбамат
404	метил (6-{ [2-({ [3-(1- метилэтил)фенил]амино]карбонил)фенил]карбонил}-1Нбензимидазол-2-ил)карбамат
405	метил {6 - [ (2-{ [ (3 - тиенилметил)амино]карбонил]фенил)карбонил]-ΙΗбензимидазол -2 -ил }карбамат
406	метил {6-[(2-{[(3-бром-4- фторфенил)амино]карбонил]фенил)карбонил]-ΙΗбензимидазол- 2 -ил }карбамат
407	метил {6-[ (2-{ [ (З-хлор-2- фторфенил)амино]карбонил}фенил)карбонил]-1Нбензимидазол- 2-ил}карбамат
408	метил {6-[ (2-{ [ (4-фтор-З- метилфенил)амино]карбонил(фенил)карбонил]-ΙΗбензимидазол -2 -ил }карбамат
409	метил (6-[ (2-{ [ (5-бром-2- фторфенил)амино]карбонил)фенил)карбонил]-1Я- бензимидазол-2-ил)карбамат
410	метил (6-[ (2-{ [ (5-бром-2,4- дифторфенил)амино]карбонил}фенил)карбонил]-ΐΗбензимидазол- 2-ил}карбамат

- 253 020022

411	метил ί6-[ (2-{ [ (5-хлор-2,4- дифторфенил)амино]карбонил}фенил)карбонил]-1Ябензимидазол-2-ил}карбамат
412	метил {6-[ (2-{ [ (З-бром-2- фторфенил)амино]карбонил}фенил)карбонил]-1Нбензимидазол-2-ил}карбамат
413	метил (6-Ц2-{[(3- этенилфенил)амино]карбонил}фенил)карбонил]-1Нбензимидазол-2-ил}карбамат
414	метил {6-[ (2-{ I (З-этинил-2- фторфенил)амино]карбонил}фенил)карбонил]-ΙΗбензимидазол- 2 -ил } карбамат
415	метил {6- [ (2-{ I (5-хлор-2- метилфенил)амино]карбонил}фенил)карбонил]-ΙΗбензимидазол- 2 -ил }карбамат
416	метил {6-[ (2-{ [ (5-бром-2- метилфенил)амино]карбонил}фенил)карбонил]-ΙΗ- бензимидазол- 2 -ил} карбамат
417	метил {6-[(2-{ I (2-фтор-З- йодфенил)амино]карбонил}фенил)карбонил]-ΙΗбензимидазол- 2 -ил) карбамат
413	метил ( 6-[(2-{[(З-этенил-2- фторфенил)амино]карбонил}фенил)карбонил]-ΙΗбензимидазол- 2 -ил} карбамат
419	метил (6-[ (2-{ I (2-фтор-5- метилфенил)амино]карбонил}фенил)карбонил]-ΙΗбензимидазол- 2 -ил } карбамат

- 254 020022

Типовые ингибиторы ЕСЕК и/или УЕСЕК

Соединения, представленные в табл. 7, могут быть приготовлены в виде их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов и/или изомеров. Любая комбинация таких солей, сольватов, гидратов, изомеров соединений, представленных в табл. 7, может быть использована для практического применения изобретения.

Таблица 7

№	Название
1	(32) -3-[[5-(метилокси)-1Я-бензимидазол-2- ил] (фенил)метилиден]-5-{[1-(фенилметил)пирролидин-3 - ил]амино)-1,3-дигидро-2Я-индол-2-он
2	(3Ζ)-5-[(1-этилпиперидин-З-ил)амино]-3-[ [5- (метилокси)-1Н- бензимидазол-2-ил] (фенил)метилиден]- 1,3-дигидро-2 Н- индол-2 -он
3	(32)-5-[(1-этилпиперидин-4-ил)амино]-3- [ [5- (метилокси)-1Н-бензимидазол-2-ил](фенил)метилиден]- 1,З-дигидро-2 Н-индол-2-он
4	(32)-5-[(1-этилпиперидин-4-ил)амино]-3-[1Н-имидазол- 2-ил(фенил)метилиден]-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он
5	(32)-5-[(1-этилпиперидин-4-ил)амино]-3-{[5- (метилокси)-1Н-бензимидазол-2-ил][4- (метилокси)фенил]метилиден}-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он
6	(32)-5-[(1-этилпиперидин-4-ил)амино]-3- [ [5- (метилокси)-1Н-бензимидазол-2-ил](4- метилфенил)метилиден]-1,3-дигидро-2Я-индол-2-он
7	(32)-3-[1Н-бензимидазол-2-ил(4 - нитрофенил)метилиден]- 5-[(1-этилпиперидин-4-ил)амино]-1,3 -дигидро-2Н- индол- 2-он
8	(3Ζ)-3 -{1Я-бензимидазол-2-ил[4 - (метилокси)фенил]метилиден)-5-[(1-этилпиперидин-4- ил)амино]-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он
9	(3 2)-3-[1Н-бензимидазол-2-ил(фенил)метилиден]-5 - [ (1этилпиперидин-4-ил)амино]-1,3-дигидро-2Я-индол-2-он
10	(3Ζ)-3-[[5-(метилокси)-1Я-бензимидазол-2- ил](фенил)метилиден]-5-[(2,2,6,6-Ребгаметилпиперидин- 4-ил)амино]-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он
11	(32)-3-[(4-аминофенил)(1Н-бензимидазол-2- ил)метилиден]-5-[(1-этилпиперидин-4-ил)амино]-1,3ди гидро-2 И- индол-2-он

- 255 020022

12	(3Ζ)-3-[1Н-бензимидазол-2-ил(4-метилфенил)метилиден]- 5-[(1-этилпиперидин-4-ил)амино]-1,3-дигидро-2Н-индол- 2-он
13	(32)-5- [ (1-этилпиперидин-4-ил)амино]-3-[1Н-имидазол- 2-ил(4-метилфенил)метилиден]-1,3-дигидро-2Я-индол-2 он
14	(32)-5- [ (1-этилпиперидин-4-ил)окси]-3- [ [5- (метилокси)-ΙΗ-бензимидазол-2-ил](фенил)метилиден]- 1,3-дигидро-2Н-индол-2-он
15	(32)-5 -[(1-этилпиперидин-4-ил)амино]-3 -{1Я-имидазол- 2-ил[4 -(метилокси)фенил]метилиден]-1,3-дигидро-2Ниндол-2-он
16	(32)-3 -[1Я-бензимидазол-2-ил(4-фторфенил)метилиден]- 5-[(1-этилпиперидин-4-ил)амино]-1,3-дигидро-2Н-индол- 2-он
17	(32)-3-[1Н-бензимидазол-2-ил(3,5- дифторфенил)метилиден]-5-[(1-этилпиперидин-4- ил)амино]-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он
18	(3Ζ)-3 -[1Я-бензимидазол-2-ил(3-фторфенил)метилиден]- 5-[(1-этилпиперидин-4-ил)амино]-1,3-дигидро-2Н-индол- 2-он
19	(32)-3 -[1Я-бензимидазол-2-ил(3-нитрофенил)метилиден]- 5-[(1-этилпиперидин-4-ил)амино]-1,3-дигидро-2Н-индол- 2-он
20	3 -((Ζ)-1Н-бензимидазол-2-ил{5-[(1-этилпиперидин-4- ил)амино]-2-оксо-1,2-дигидро-3Н-индол-3 - илиден)метил)бензонитрил
21	(32)-3-[(3-аминофенил)(1Н-бензимидазол-2- ил)метилиден]-5 - [ (1-этилпиперидин-4-ил)амино]-1,3- дигидро-2Н-индол-2-он
22	(32)-3-[1Я-бензимидазол-2-ил(фенил)метилиден]-5- (пиперидин-4-иламино) -1,3 - дигидро-27Г-индол-2-он
23	3-((2)-1Я-бензимидазол-2-ил{5-[(1-этилпиперидин-4ил)амино]-2-оксо-1,2-дигидро-ЗЯ-индол-З- илиден}метил)бензолкарбоксимидамид

- 256 020022

24	(32}-3-[1Я-бензимидазол-2-ил(фенил)метилиден]-5-({1[2-(метилокси)этил]пиперидин-4-ил)амино)-1,3-дигидро2Я-ИНДОЛ-2-ОН
25	(32)-3-[1Я-бензимидазол-2-ил(фенил)метилиден]-5- [(2,2,6,б-бе-Ьгаметилпиперидин-4-ил)амино]-1,3- дигидро-2Я-индол-2-он
26	(32) -3-{1Н-бензимидазол-2-ил[3- (метилокси)фенил]метилиден)-5-[(1-этилпиперидин-4- ил)амино]-1,3-дигидро-2Я-индол-2-он
27	(32)-3-[1Я-бензимидазол-2-ил(3-хлорфенил)метилиден]- 5-[(1-этилпиперидин-4-ил)амино]-1,3-дигидро-2Я-индол- 2-он
28	2-(2-{2-[(5)-{5-[(1-этилпиперидин-4-ил)амино]-2-оксо- 1,2-дигидро-ЗЯ-индол-З-илиден}(фенил)метил]-1Яимидазол-4-ил}этил)-1Я-изоиндоле-1,3(2Я)-дион
29	(32)-3-[1Я-бензимидазол-2-ил(фенил)метилиден]-5-({1- [2-(диметиламино)этил]пиперидин-4-ил)амино)-1,3дигидро-2Я-индол-2-он
30	(32)-3- [1Я-бензимидазол-2-ил(фенил)метилиден]-5-{[1(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]амино)-1,3-дигидро-2Яиндол-2-он
31	(32)-5-(8-азабицикло[3.2.1]окт-3-иламино)-3- [1Ябензимидазол-2-ил(фенил)метилиден]-1,3 -дигидро-2Ниндол-2-он
32	(35) -3-{1Я-бензимидазол-2-ил[3- (метилокси)фенил]метилиден}- 5-[(1-этилпиперидин-4- ил)окси]-1,3-дигидро-2Я-индол-2-он
33	(35)-3 -[1Я-бензимидазол-2-ил(3,5- дифторфенил)метилиден]-5-[(1-этилпиперидин-4- ил)окси]-1,3-дигидро-2Я-индол-2-он
34	(35)-3- [1Я-бензимидазол-2-ил(фенил)метилиден]-5-{[1(фенилметил)пиперидин-4-ил)окси)-1,3 -дигидро-2Ниндол-2-он

- 257 020022

35	(33)-3-[1Н-бензимидазол-2-ил(3-хлорфенил)метилиден]- 5-[(1-этилпиперидин-4-ил)окси]-1,3-дигидро-2 Н- индол- 2-он
36	(3Ζ) -3-[1Я-бензимидазол-2-ил(3,5- дифторфенил)метилиден]-5-({1-[2- (метилокси)этил]пиперидин-4-ил]окси)-1,3-дигидро-2Яиндол-2-он
37	(3Ζ)-3-[1Я-бензимидазол-2-ил(3-хлорфенил)метилиден]- 5-({1-[2-(метилокси)этил]пиперидин-4-ил]окси)-1,3дигидро-2Я-индол-2-он
38	(33)-3 -[1 Я-бензимидазол-2-ил(3-хлорфенил)метилиден]5-{{1-[2-(метилокси)этил]пиперидин-4-ил)амино)-1,3дигидро-2Я-индол-2-он
39	(33) -3-{1Я-бензимидазол-2-ил[3- (метилокси)фенил]метилиден]-5-({1-[2- (метилокси)этил]пиперидин-4-ил}амино)-1,3-дигидро-2Яиндол-2-он
40	(33)-3- [ (3-хлорфенил) (1Н-имидазол-2-ил)метилиден]-5({1-[2-(метилокси)этил]пиперидин-4-ил)амино)-1,3дигидро-2Я-индол-2-он
41	(33)-3-[(3-фторфенил)(1Н-имидазол-2-ил)метилиден]-5({1-[2-(метилокси)этил]пиперидин-4-ил)амино)-1,3дигидро-2Я-ИНДОЛ-2 -он
42	(33)-3-[1Н-бензимидазол-2-ил(3, 5- дифторфенил)метилиден]-5-({1-[2- (метилокси)этил]пиперидин-4-ил)амино)-1,3-дигидро-2Ниндол-2-он
43	(33)-3-[1Я-бензимидаэол-2-ил(3-хлорфенил)метилиден]- 5-[(1-этилпиперидин-4-ил)(метил)амино]-1,3-дигидро- 2Я-ИИДОЛ-2-ОН
44	(33)-3- [ (3-хлорфенил) (1Н-имидазол-2-ил)метилиден]-5- [(1-этилпиперидин-4-ил)окси]-1,3-дигидро-2Я-индол-2он

- 258 020022

45	(ЗЯ)-3-[1Я-бензимидазол-2-ил(4-хлорфенил)метилиден]- 5-[(1-этилпиперидин-4-ил)амино]-1,3-дигидро-2Н-индол- 2-он
46	(ЗЯ)-3-[1Н-бензимидазол-2-ил(З-фторфенил)метилиден]- 5-({1-[2-(метилокси)этил]пиперидин-4-ил}амино)-1,3- дигидро-2Н-индол-2-он
47	(32)-3-[1Н-бензимидазол-2-ил(4-фторфенил)метилиден]- 5-({1-[2-(метилокси)этил]пиперидин-4-ил}амино)-1,3дигидро-2 Н- индол-2-он
43	(32)-3-((3-хлорфенил)(1Я-имидазол-2-ил)метилиден]-5- [(1-этилпиперидин-4-ил)амино]-1,3-дигидро-2 Я-индол-2он
49	(ЗЯ)-5- [ (1-этилпиперидин-4-ил)амино]-3- [ (3фторфенил)(1Н-имидазол-2-ил)метилиден]-1,3-дигидро2Н-ИНДОЛ-2-ОН
50	(32)-3-[1Н-бензимидазол-2-ил(З-фтор-4метилфенил)метилиден]-5-((1-этилпиперидин-4ил)амино]-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он
51	(32)-5-((1-этилпиперидин-4-ил)амино]-3- [ (3- фторфенил)(4-метил-1Н-имидазол-2-ил)метилиден]-1,3- дигидро-2Н-индол-2-он
52	(32)-3-[1Н-бензимидазол-2-ил(4-фтор-Зметилфенил)метилиден]-5-[(1-этилпиперидин-4ил)амино]-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он
53	(ЗЯ)-3-[(З-хлор-4-фторфенил)(1Н-имидазол-2- ил)метилиден]-5-[(1-этилпиперидин-4-ил)амино]-1,3дигидро-2Н- индол-2 -он
54	(32)-3-((3,4-дифторфенил) (1Я-имидазол-2- ил)метилиден]-5-[(1-этилпиперидин-4-ил)амино]-1,3- дигидро-2Я-индол-2-он
55	(ЗЯ)-3- [ (5-хлор-1Я-бензимидазол-2- ил)(фенил)метилиден]-5-[(1-этилпиперидин-4-ил)амино]- 1,3-дигидро-2Н-ИНДОЛ-2-он

- 259 020022

56	(32)-3-[(5-хлор-ΙΗ-бензимидазол-2-ил) (3,5дифторфенил)метилиден]-5-[(1-этилпиперидин-4ил)амино]-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он
57	(3Ζ)-5-[(1-этилпиперидин-4-ил)амино]-3- [ (З-фтор-4метилфенил)(1Н-имидазол-2-ил)метилиден]-1,3-дигидро2Я-ИНДОЛ-2-ОН
58	(3Ζ)-5-[(1-этилпиперидин-4-ил)амино]-3- [ (4- фторфенил) (1Н-имидазол-2-ил)метилиден]-1,3-дигидро- 2Н-ИНДОЛ-2-ОН
59	(3Ζ)-5- [ (1-этилпиперидин-4-ил)амино]-3-[1Н-имидазол- 2-ил(4пропилфенил)метилиден]-1,3-дигидро-2 Н-индол-2он
60	(3Ζ)-5-[(1-этилпиперидин-4-ил)амино]-3-{1Н-имидазол- 2-ил[4-(трифторметил)фенил]метилиден)-1,3-дигидро-2Яиндол-2-он
61	(ЗЕ)-3-[(3,5-дифторфенил)(5-фтор-1Я-бензимидазол-2ил)метилиден]-5-[(1-этилпиперидин-4-ил)амино]-1,3дигидро-2Н-индол-2-он
62	(32)-3-[(3,5-дифторфенил)(5-фтор-1Н-бензимидазол-2- ил)метилиден]-5-[(1-этилпиперидин-4-ил)амино]-1,3ди гидро-2 Я-индол-2-ОН
63	(32)-3-[(З-фтор-4-метилфенил)(1Я-имидазол-2- ил)метилиден]-5-({1-[2-(метилокси)этил]пиперидин-4ил}амино)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он
64	(32)-5-[(1-этилпиперидин-4-ил)амино]-3-[(4-метил-1Яимидазол-2-ил)(4-метилфенил)метилиден]-1,3-дигидро2Я-индол-2-он
65	(32)-5- [ (1-этилпиперидин-4-ил)амино]-3-[[З-фтор-4- (трифторметил)фенил] (1 И-имидазол-2-ил)метилиден]-1,3- дигидро-2Л-индол-2-он
66	(32)-3-[(4-хлорфенил)(1Я-имидазол-2-ил)метилиден]-5- [(1-этилпиперидин-4-ил)амино]-1,3-дигидро-2Я-индол-2он

- 260 020022

67	(3Ζ)-5-[(1-этилпиперидин-4-ил)амино]-3- [ (З-фтор-4метилфенил)(4-метил-1Я-имидазол-2-ил)метилиден]-1,3дигидро-2Н-индол-2-Он
68	(32)-5-[(1-этилпиперидин-4-ил)амино]-3-{1Я-имидазол- 2-ил[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]метилиден}-1,3дигидро-2Я-индол-2-он
69	(3Ζ)-3-[1Я-имидазол-2-ил(4-метилфенил)метилиден]-5({1-[2 -(метилокси)этил]пиперидин-4-ил}амино)-1,3дигидро-2 Я-индол-2-он
70	(3Ζ)-3- [ (3-фторфенил) (4-метил-1Я-имидазол-2ил)метилиден]-5-([1-[2-(метилокси)этил]пиперидин-4ил)амино)-1,3-дигидро-2Н-ИНДОЛ-2-он
71	(3Ζ)-3 -{ΙΗ-имидазол-2-ил[4 - (трифторметил)фенил]метилиден]-5- ({1- [2- (метилокси)этил]пиперидин-4-ил}амино)-1,3-дигидро-2Ниндол-2-он
72	(32)-3-[(5-хлор-1Н-бензимидазол-2- ил)(фенил)метилиден]-5-({1-[2- (метилокси)этил]пиперидин-4-ил]амино)-1,3-дигидро-2Яиндол-2-он
73	(32)-3-[(3,5-дифторфенил) (1 Я- имидазол-2- ил)метилиден]-5-[(1-этилпиперидин-4-ил)амино]-1,3дигидро-2Я-индол-2-он
74	(32)-3-[(3,5-дифторфенил)(4-метил-1Н-имидазол-2ил)метилиден]-5- [ (1-этилпиперидин-4-ил)амино]-1,3дигидро-2 Н- индол-2-он
75	(32)-3-[(3,5-дифторфенил)(1Я-имидазол-2ил)метилиден]-5-({1-[2-(метилокси)этил]пиперидин-4ил}амино)-1,3-дигидро-2Я-ИНДОЛ-2-он
76	(32)-3-[{3,5-дифторфенил) (4-метил-1Н-имидазол-2 - ил)метилиден]-5-({1-[2-(метилокси)этил]пиперидин-4ил}амино)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он

- 261 020022

77	(32)-3-[(4-метил-1Я-имидазол-2-ил)(4метилфенил)метилиден]-5-({1-[2- (метилокси)этил]пиперидин-4-ил)амино)-1,3-дигидро-2Яиндол-2-он
78	(32)-3 - [ (4-фторфенил) (1Я-имидазол-2-ил)метилиден]-5({1-[2-(метилокси)этил]пиперидин-4-ил)амино)-1,3дигидро-2Н- индол-2 -он
79	(32)-3-[(3,4-дифторфенил)(1Н-имидазол-2- ил)метилиден]-5-({1-[2-(метилокси)этил]пиперидин-4ил}амино)-1,3-дигидро-2Я-индол-2-он
80	(32)-3-[(З-хлор-4-фторфенил)(1Я-имидазол-2- ил)метилиден]-5-({1-[2-(метилокси)этил]пиперидин-4- ил)амино)-1,3-дигидро-2Я-индол-2-он
81	(32)-3- [ (3-фторфенил) (1Я-имидазол-2-ил)метилиден]-5- (пиперидин-4-иламино)-1,3-дигидро-2Я-индол-2-он
82	(3Ζ)-3- [ (3-фторфенил) (1Н-имидазол-2-ил)метилиден]-5{ [1-(2 -пиперидин-1-илэтил)пиперидин-4-ил]амино}-1,3дигидро-2Н-индол-2-он
83	(3Ζ)-3- [ (3-фторфенил) (1Я-имидазол-2-ил)метилиден]-5{[1-(2-морфолин-4-илэтил)пиперидин-4-ил]амино}-1,3дигидро-2 Н- индол-2-он
84	(32)-5-({1- [2-(диэтиламино)этил]пиперидин-4ил)амино)-3-((3-фторфенил) (1 Я-имидазол-2 ил)метилиден]-1,3-дигидро-2Я-индол-2-он
85	(3Ζ)-3- [ (3-фторфенил) (1Я-имидазол-2-ил)метилиден]-5{[1-(2-пирролидин-1-илэтил)пиперидин-4-ил]амино)-1,3дигидро-2 Я-индол-2-он
86	(32)-3-[1Н-имидазол-2-ил(4-метилфенил)метилиден]-5[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-1,3-дигидро-2Н-индол2-он
87	(32)-3 -[(3-фторфенил) (1Я-1,2,4-триазол-5- ил)метилиден]-5-({1-[2-(метилокси)этил]пиперидин-4 - ил)амино)-1,3-дигидро-2Я-индол-2-он

- 262 020022

88	этил 2-{(2)-(3-фторфенил) [5 - ( {1- [2- (метилокси)этил]пиперидин-4-ил}амино)-2-оксо-1,2дигидро-ЗН-индол-З-илиден]метил}-4-метил-ΙΗимидазоле- 5-карбоксилат
89	(32)-3-[1Н-имидазол-2-ил(фенил)метилиден]-5-({1- [2- (метилокси)этил]пиперидин-4-ил)амино)-1,3-дигидро-2Н- индол-2-он
90	(32) - 3 - {1//-имидазол-2 - ил [ 4 - (метилокси)фенил]метилиден]-5-({1-[2- (метилокси)этил]пиперидин-4-ил}амино)-1,3-дигидро-2Н- индол-2-он
91	(32)-3-[(4-хлорфенил)[1Н-имидазол-2-ил)метилиден]-5({1-[2-(метилокси)этил]пиперидин-4-ил)амино)-1,3дигидро-2 Н-индол-2-он
92	(32)-3- [[З-фтор-4-(трифторметил)фенил](1Н-имидазол-2ил)метилиден]-5-({1-[2-(метилокси)этил]пиперидин-4 ил)амино)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-Он
93	(3Ζ)-3 -[(3-фторфенил) (ΙΗ-имидазол-2-ил)метилиден]-Ξ- Ι [1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]амино}-1,3- дигидро - 2/7-индол - 2 - он
94	(32)-3-[1Н-имидазол-2-ил(4пропилфенил)метилиден]-5({1-[2-(метилокси)этил]пиперидин-4-ил)амино)-1,3дигидро-2Н-индол-2-он
95	(32)-5-[(1-этилпиперидин-4-ил)амино]-3- [ (3- фторфенил)(4-фенил-1//-имидазол-2-ил)метилиден]-1,3- дитидро-2Н-индол-2-он
96	(32)-3-[(3-фторфенил)(4-фенил-1Н-имидазол-2ил)метилиден]-5-({1-[2-(метилокси)этил]пиперидин-4ил)амино)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он
97	(3Ζ)-3-[(З-фтор-4-метилфенил)(4-метил-1Н-имидазол-2ил)метилиден]-5-({1-[2-(метилокси)этил]пиперидин-4ил)амино)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он
98	(3Ζ)-3-(1Н-имидазол-2-ил[6-(трифторметил)пиридин-3ил]метилиден}-5-({1-[2-(метилокси)этил]пиперидин-4 ил}амино)-1,3-дигидро-2Н-индол-2 - он

- 263 020022

99	(3Ζ)-5-[(1-этилпиперидин-4-ил)амино]-3-((3фторфенил) (1Я-1,2,4-триазол-5-ил)метилиден]-1,3ди гидро-2 Я-индол-2 -он
100	(3Ζ)-5-[(1-этилпиперидин-4-ил)амино]-3-[[2-фтор-4- (трифторметил)фенил](1Я-имидазол-2-ил)метилиден]-1,3- дигидро-2Я-индол-2-он
101	(32)-5- [ (1-этилпиперидин-4-ил)амино]-3-{(4-метил-1Яимидазол-2-ил)[4-(трифторметил)фенил]метилиден]-1,3дигидро-2Я-индол-2-он
102	(3Ζ)-3-[(4-хлорфенил) (4-метил-1Н- имидазол-2- ил)метилиден]-5-[(1-этилпиперидин-4-ил)амино]-1,3ди гидро-2 Я- индол-2-о н
103	(3Ζ)-5-[(1-этилпиперидин-4-ил)амино]-3-[[З-фтор-4- (трифторметил)фенил](4-метил-1Н-имидазол-2- ил)метилиден]-1,3-дигидро-2Я-индол-2-он
104	(32)-3-((3,4-дифторфенил)(4-метил-1Я-имидазол-2ил)метилиден]-5-[(1-этилпиперидин-4-ил)амино]-1,3дигидро-2Я-индол-2-он
105	(3Ζ)-3- [ (З-хлор-4-фторфенил) (4-метил-1Я-имидазол-2ил)метилиден]-5-[(1-этилпиперидин-4-ил)амино]-1,3дигидро-2Я-индол-2-он
106	(32)-5-[(1-этилпиперидин-4-ил)амино]-3-((4фторфенил)(4-метил-1Я-имидазол-2-ил)метилиден]-1,3ди гидро-2 Я- индол-2-он
107	(32)-5- [ (1-этилпиперидин-4-ил)амино]-3-[ (2- фторфенил) (1 Я-имидазол-2-ил)метилиден]-1,3-дигидро- 2Я-ИНДОЛ-2-ОН
108	(32)-5-[(1-этилпиперидин-4-ил)амино]-3-[[2-фтор-4(трифторметил)фенил](4-метил-1Я-имидазол-2- ил)метилиден]-1,3-дигидро-2Я-индол-2-он
109	(32)-3- [ (2,3-дифторфенил) (1Я-имидазол-2- ил)метилиден]-5-((1-этилпиперидин-4-ил)амино]-1,3дигидро-2 Н-индол-2 -он

- 264 020022

110	(3Ζ) -3- [ (2, 3-дифторфенил) (4-метил- 1Я-имидазол-2ил)метилиден]-5-[(1-этилпиперидин-4-ил)амино]-1,3дигидро-2 Н- индол-2-он
111	(3 Ζ}-3 -[(2,4-дифторфенил) (4-метил-1Я-имидазол-2 ил)метилиден]-5-[(1-этилпиперидин-4-ил)амино]-1,3дигидро-2Я-индол-2-он
112	(3Ζ)-3 -[(2,4-дифторфенил) (1Я-имидазол-2- ил)метилиден]-5-[(1-этилпиперидин-4-ил)амино]-1,3- дигидро-2Я-индол-2-он
113	(3Ζ)-3-[(2-фторфенил)(4-метил-1Н-имидазол-2- ил)метилиден]-5-[(1-этилпиперидин-4-ил)амино]-1,3- дигидро-2Я-индол-2-он
114	(3Ζ)-3-[(3-трифторметилфенил) (1 Я-имидазол-2 - ил)метилиден]-5-[(1-этилпиперидин-4-ил)амино]-1,3- дигидро-2Я-индол-2-он
115	(3Ζ)-3-[(3-трифторметилфенил)( 4-метил-1Я-имидазол-2- ил)метилиден]-5-[(1-этилпиперидин-4-ил)амино]-1,3- ди гидр о-2 Н- индол-2-он
116	(3Ζ)-3- [ (2,4-дихлор-5-фторфенил) (1Я-имидазол-2- ил)метилиден]-5-[(1-этилпиперидин-4-ил)амино]-1,3дигидро-2Я-индол-2-он
117	(3Ζ)-3-[(2,4-дихлор-5-фторфенил) (4 -метил-1 Я-имидазол- 2-ил)метилиден]-5 -[(1-этилпиперидин-4-ил)амино]-1,3дигидро-2Я-индол-2-он
118	(3Ζ)-3-[(4-хлор-2-фторфенил)(4-метил-1Я-имидаз0л-2- ил)метилиден]-5-[(1-этилпиперидин-4-ил)амино]-1,3дигидро-2Н-индол-2-он

- 265 020022

Ингибиторы с-ΚΙΤ

Соединения, представленные в табл. 8, могут быть приготовлены в виде их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов и/или изомеров. Любая комбинация таких солей, сольватов, гидратов, изомеров соединений, представленных в табл. 8, может быть использована для практического применения изобретения.

Таблица 8

№	Название
1	Ν- [5-хлор-2-(метилокси)фенил]-2- {[3-(1Я-тетразол-1ил)фенил]окси)ацетамид
2	Л7-фенил-2-{[3-(1Н-тетразол-1-ил)фенил]окси)ацетамид
3	Ν-(2-метилфенил)-2-{[3-(1Н-тетразол-1- ил)фенил]окси)ацетамид
4	Ν-(2-хлорфенил)-2-{[3-(1Я-тетразол-1- ил)фенил]окси)ацетамид
5	Ν- [4-хлор-З-(трифторметил)фенил]-2-{[3-(1Я-тетразол- 1-ил)фенил]окси}ацетамид
6	этил 2-[ ({ [3-(1Я-тетразол-1- ил)фенил]окси)ацетил)амино]-4,5,6,7-тетрагидро-1- бензотиофен-3-карбоксилат
7	Ν-(З-хлор-2-метилфенил)-2-{[3-(1Я-тетразол-1- ил)фенил]окси(ацетамид
8	Ν-(3-фторфенил)-2-{[3-(1Я-тетразол-1- ил)фенил]окси)ацетамид
9	Ν- [4-хлор-З-(трифторметил)фенил]-2-{[3-(2Я-тетразол- 5-ил)фенил]окси)ацетамид
10	Ν-(4-хлор-2-фторфенил)-2-{[3-(1Н-тетразол-1- ил)фенил]окси)ацетамид
11	Ν- (4-бром-З-метилфенил)-2-{[3-(1Н-тетразол-1- ил)фенил]окси}ацетамид
1------------------------------------------------------------ 1 1 К 1 1	Ν- (4-морфолин-4-илфенил)-2- {[3-(1Я-тетразол-1ил)фенил]окси)ацетамид
13	Ν- [4-фтор-З-(трифторметил)фенил]-2-{[3 -(1Я-тетразол- 1-ил)фенил]окси(ацетамид
14	Ν-[4-бром-З-(трифторметил)фенил]-2-{[3-(1Я-тетразол- 1-ил)фенил]окси)ацетамид
15	Ν-[4-хлор-З-(трифторметил)фенил]-2-{[4 -(1 Я-тетразол- 1-ил)фенил]окси(ацетамид
16	Ν-[4-хлор-З-(трифторметил)фенил]-2-{[3-(1Я-тетразол- 1-ил)фенил]окси}пропанамид

- 266 020022

17	Ν- [4-хлор-З-(трифторметил)фенил]-2-{[3-(5-метил-1Нтетразол-1-ил)фенил]окси]ацетамид
18	Ν- [4-хлор-З-(трифторметил)фенил]-2-{[2-метил-5-(1Нтетразол-1-ил)фенил]окси]ацетамид
19	Ν- (4-хлорфенил)-И-метил-2-{[3-(1Н-тетраэол-1- ил)фенил]окси}ацетамид
20	Ν- [4-хлор-2-(трифторметил)фенил]-2-{[3-(1Я-тетразол- 1-ил)фенил]окси}ацетамид
21	Ν-[4-хлор-З-(трифторметил)фенил]-2-{[3-(2,5диоксопирролидин-1-ил)фенил]окси}ацетамид
22	(2Е)-Д1- [4-хлор-З-(трифторметил)фенил]-3- [3-(1Я- тетразол-1-ил)фенил]προπ-2-енамид
23	Ν- [4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-2-{[4-(1Я-тетразол- 1-ил)фенил]окси]ацетамид
24	Ν- [4-хлор-З-(трифторметил)фенил]-2-{[3-(2-метил-2Нтетразол-5-ил)фенил]окси(ацетамид
25	Ν- [4-хлор-З- (трифторметил)фенил]-2-{[2,4-дихлор-5- (1Н-тетразол-1-ил)фенил]окси}ацетамид
26	Ν-[4-хлор-3 -(трифторметил)фенил]-2-{[3 -(1Н-тетразол- 1-ил)фенил]тио]ацетамид
27	Ν- [4-хлор-З-(трифторметил)фенил]-Ν~2~-[3-(1Нтетразол-1-ил)фенил]глицинамид
28	Ν- [4-хлор-З- (трифторметил)фенил]-2-{ [2-(1Н-тетразол- 1-ил)фенил]окси(ацетамид
29	метил 1-{з-[ (2-{ [4-хлор-З- {трифторметил)фенил]амино}-2-оксоэтил)окси]фенил}- 1Я-1,2,3-триазол-4-карбоксилат
30	1,1-диметилэтил {4 -[({[3-(1Я-тетразол-1ил)фенил]окси}ацетил}амино]фенил(карбамат
31	1,1-диметилэтил {4 -[({[4-(1Я-тетразол-1- ил)фенил]окси}ацетил)амино]фенил(карбамат
32	Ν- {4- [ (1-этилпиперидин-4-ил)амино]фенил}-2-{[3-(1Ятетразол-1-ил)фенил]окси]ацетамид
33	Ν-{4 -[(1-этилпиперидин-З-ил)амино]фенил}-2-{ [3- (1Ятетразол-1-ил)фенил]окси(ацетамид

- 267 020022

34	Я-(4-аминофенил)-2-{[4-(1Н-тетразол-1- ил)фенил]окси(ацетамид
35	Я-{4-[(1-этилпиперидин-4-ил)амино]фенил}-2 - { [4-(1Нтетразол-1-ил)фенил]окси}ацетамид
36	Я-{4- [ (1-этилпиперидин-З-ил)амино]фенил}-2 - {[4-(1Нтетразол-1-ил)фенил]окси}ацетамид
37	Я- [4-хлор-З-(трифторметил)фенил]-2-ί(З-пиридин-4илфенил)окси]ацетамид
38	Ν- [4-хлор-З-(трифторметил)фенил]-Я~2~-метил-Я~2~-[3- (1Я-тетразол-1-ил)фенил]глицинамид
39	ι'7-1,3-бензотиазол-2-ИЛ-2- { [3 - (1Н-тетразол -1- ил)фенил]окси}ацетамид
40	Я-хинолин-8-у1-2-{[3-(1Н-тетразол-1- ил)фенил]окси(ацетамид
41	Я- (2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-2 - {[3-(1Нтетразол-1-ил)фенил]окси}ацетамид
42	Я-ИЗОХИНОЛИН-5-ИЛ-2-{[3-(1Н-тетразол-1- ил)фенил]окси}ацетамид
43	Я- {3 -[(фенилметил)окси]фенил}-2-{[3-(1Н-тетразол-1ил)фенил]окси}ацетамид
44	Я- [5-метил-2-(метилокси)фенил]-2-{ [3-(ΙίΓ-тетразол-1- ил)фенил]окси}ацетамид
45	Ν-[2,5-бис(метилокси)фенил]-2-{[3 -(1Н-тетразол-1- ил)фенил]окси(ацетамид
46	Я- (б-фтор-1,3-бензотиазол-2-ил)-2-{[3-(177-тетразол- 1-ил)фенил]окси)ацетамид
47	метил 3- [ ({ [3 - (1Я-тетразол-1- ил(фенил]окси}ацетил)амино]бензоат
48	5-хлор-2- [ (<[ [3- (1Я-тетразол-1- ил)фенил]окси}ацетил)амино]бензамид
49	Я-[5-хлор-2,4-бис(метилокси)фенил]-2 -{ [3 -(1Нтетраэол-1-ил)фенил]окси]ацетамид
50	Я- [2-(фенилокси}фенил]-2-{[3-(1Я-тетразол-1- ил) фенил ] окси} ацетамид

- 268 020022

51	Ν- [3 -(аминосульфонил)фенил]-2 - {[3 -(1Н-тетразол-1- ил)фенил]окси!ацетамид
52	Ν-[2-(метилокси)-5-(трифторметил)фенил]-2-{[3-(1Нтетразол-1-ил)фенил]окси}ацетамид
53	Ν- (4-{ [ (4-метилфенил)сульфонил]амино)фенил)-2-{ [3(1Я-тетразол-1-ил)фенил]окси]ацетамид
54	Ν-(5-фенил-1Н-пираэол-3-ил)-2-{[3-(1Н-тетразол-1- ил)фенил]окси]ацетамид
55	Ν-1,3-бензотиазол-2-ил-2 -{[4-(1Я-тетразол-1- ил)фенил]окси}ацетамид
56	17-хинолин-8-ил-2-{[4-(1Н-тетразол-1- ил)фенил]окси)ацетамид
57	1,1-диметилэтил 2-{3-[(2-{[4-хлор-3- (трифторметил)фенил]амино)-2-оксоэтил)окси]фенил}- 1Я-пиррол-1- карбоксилат
58	Ν-[4-хлор-З-(трифторметил)фенил]-2-{[3 -(1Н-пиррол-2ил)фенил]окси)ацетамид
59	Ν- [4-хлор-З-(трифторметил)фенил]-2-[(3-пиримидин-5илфенил)окси]ацетамид
60	Ν- [4-хлор-З-(трифторметил)фенил]-2-{ [3-(ΙΗ-1,2,3триазол-1-ил)фенил]окси}ацетамид
61	4-хлор-Ы- (2-{[3-(1Я-тетразол-1-ил)фенил]окси]этил)- 3 -(трифторметил)анилин
62	Ν- [4-хлор-З-(трифторметил)фенил]-Ν-(2-{[3-(1Нтетразол-1-ил)фенил]окси)этил)формамид
63	Ν- [4-хлор-З-(трифторметил)фенил]-2-[(З-пиридин-Зилфенил)окси]ацетамид
64	Ν- [4-хлор-З-(трифторметил)фенил]-2-[(З-фуран-Зилфенил)окси]ацетамид
65	(2Е)-Ν- [4-фтор-З-(трифторметил)фенил]-3-[3-(1Нтетразол-1-ил)фенил]προη-2-енамид
66	Ν- [4-фтор-З-(трифторметил)фенил]-3-[3-(1Я-тетразол- 1-ил)фенил]пропанамид
67	Ν-[4-хлор-З-(трифторметил)фенил]-2 -{ [6-(1Н-тетразол- 1-ил)пиримидин-4-ил]окси)ацетамид

- 269 020022

68	Ν- [4-хлор-З-(трифторметил)фенил]-2-{[3-(3,5- диме тилизоксазол-4-ил) фенил]окси]ацетамид
69	Ν- [4-хлор-З-(трифторметил)фенил]-2-[(3-хинолин-7илфенил)окси]ацетамид
70	Ν- [4-хлор-З-(трифторметил)фенил]-2-[(3-фуран-2илфенил)окси]ацетамид
71	Ν- [4-хлор-З-(трифторметил)фенил]-2-[3-(1Н-тетразол- 1-ил)фенил]гидразинкарбоксамид
72	Я- [4-хлор-З-(трифторметил)фенил]-2-[(3дибензо[Ь,ά]фуран-4-илфенил)окси]ацетамид
73	Ν- [4-хлор-З-(трифторметил)фенил]-2-[(4-пиримидин-5илфенил)окси]ацетамид
74	Я-метил-Я- [4- (метилокси) фенил] -2- { [3- (1Н-тетразол-1- ил)фенил]окси)ацетамид
75	Я- [4-хлор-З-(трифторметил)фенил]-Ν' -{[3-(1Нтетразол-1-ил)фенил]метил}мочевина
76	Я- [4-хлор-З-(трифторметил)фенил]-Я-метил-2-{ [3-(1Нтетразол-1-ил)фенил]окси}ацетамид
77	Я- [4-фтор-З-(трифторметил)фенил]-Ν~2~-[3 -(1Я- тетразол-1-ил)фенил]глицинамид
78	Ν- [4-фтор-З-(трифторметил)фенил]- 2 -{[3 -(пиридин-2 иламино)фенил]окси}ацетамид
79	Ν- [2-фтор-5-(трифторметил)фенил]-2-[3-(1Н- тетразол- 1-ил)фенил]гидразинкарбоксамид
80	Ν- [4-хлор-з- (трифторметил)фенил]-2-[(4-пиридин-3илфенил)окси]ацетамид
81	Ν-[4-хлор-З-(трифторметил)фенил]-Я’-[(3-пиримидин-5илфенил)метил]мочевина
82	Ν- [4-хлор-З-(трифторметил)фенил]-Я’-[(4-пиримидин-5илфенил)метил]мочевина
83	Я- [4-хлор-З-(трифторметил)фенил]-Я’-[(4-пиридин-Зилфенил)метил]мочевина
84	[3-{1Н-тетразол-1-ил)фенил]метил [4-хлор-З(трифторметил)фенил]карбамат

- 270 020022

85	Ν- [4-фтор-З-(трифторметил)фенил]-2-[(4-пиримидин-5илфенил)окси]ацетамид
86	Ν-2-- [4-хлор-З- (трифторметил)фенил] -27- [3- (177тетразол-1-ил)фенил]глицинамид
87	2- { [4-хлор-З-(трифторметил)фенил]окси]-Ν- [3-(1Ятетразол-1-ил)фенил]ацетамид
88	Ν- [4-хлор-З-(трифторметил)фенил]-2-{[З-метил-4-(1Нтетразол-1-ил)фенил]окси)ацетамид
89	Ν- [4-хлор-З-(трифторметил)фенил]-2-{ [4-(177-1,2,3триазол-1-ил)фенил]окси)ацетамид
90	Ν- [4-хлор-З- (трифторметил)фенил]-2-{[З-фтор-4-(1Ятетразол-1-ил)фенил]окси)ацетамид
91	27- [4-хлор-З- (трифторметил) фенил] -2- { [2-фтор-4- (122тетразол-1-ил)фенил]окси]ацетамид
92	Ν-({[4-хлор-З-(трифторметил)фенил]амино}карбонил)-3 (177-тетразол-1 -ил) бензолсульфонамид
93	27-({[4-хлор-З-(трифторметил)фенил]амино)карбонил)-Νметил-3-(1Н-тетразол-1-ил)бензолсульфонамид
94	27-[4-фтор-З-(трифторметил)фенил]-2-[(4-пиридин-Зилфенил)окси]ацетамид
95	2-({4-[2,4-бис(метилокси)пиримидин-5-ил]фенил)окси)- 27-[4-фтор-З-(трифторметил)фенил]ацетамид
96	2-({4-[2,4-бис(метилокси)пиримидин-5-ил]фенил]окси)- 27-(4-хлор-З-(трифторметил)фенил]ацетамид
97	Ν- [4-хлор-З-(трифторметил)фенил]-2-[(4-пиридин-4илфенил)окси]ацетамид
98	27- [4-хлор-З- (трифторметил) фенил] -Ν-2-- [3- (метилокси)-4-(1Н-тетразол-1-ил)фенил]глицинамид
99	27- [4-хлор-З- (трифторметил) фенил] -29~2~- [4- (метилокси)-3-(1Я-тетразол-1-ил)фенил]глицинамид
100	27- [4-хлор-З-(трифторметил)фенил]-Ν-2--[4-(1Ятетразол-1-ил)фенил]глицинамид
101	Ν-[4-хлор-З-(трифторметил)фенил]-2-(2,3,5,6- Дебгафтор-4-пиримидин-5-илфенил)гидразинкарбоксамид

- 271 020022

102	Я- [4-хлор-З- (трифторметил) фенил] -Ν' - { [4- (1Нтетразол-1-ил)фенил]метил}мочевина
103	Ν- [4-хлор-З- (трифторметил)фенил]-2-(4-пиримидин-5илфенил)гидразинкарбоксамид
104	Ν-[4-хлор-З-(трифторметил)фенил]-Ν' -[(З-пиридин-Зилфенил)метил]мочевина
105	Ν-[4-хлор-З-(трифторметил)фенил]-2-метил-2-{ [3-(1Ятетразол-1-ил)фенил]окси]пропанамид
106	Ν-[4-хлор-З-(трифторметил)фенил]-2-{ [4 -(1Н- тетразол- 1-ил)фенил]окси]пропанамид
107	Я-({4-[2,4-бис(метилокси)пиримидин-5ил]фенил(метил)-Ν’ -[4-хлор-З(трифторметил)фенил]мочевина
103	Ν- [4-хлор-З-(трифторметил)фенил]-Ν' - ((З- [2- (метилокси)пиримидин-5-ил]фенил(метил)мочевина
109	Ν- [4-хлор-З-(трифторметил)фенил]-Ν' -({З- [6- (метилокси)пиридин-3-ил]фенил)метил)мочевина
110	Ν-[4-хлор-З-(трифторметил)фенил]-Ν’-({4- [2- (метилокси)пиримидин-5-ил]фенил(метил)мочевина
111	Ν- [4-хлор-З-(трифторметил)фенил]-Ν' -({4- [6- (метилокси)пиридин-3-ил]фенил(метил)мочевина
112	1,1-диметилэтил 2-{4 - [(2-{[4-хлор-3- (трифторметил)фенил]амино}-2-оксоэтил)окси]фенил}- 1Я-индоле-1-карбоксилат
113	Ν-({[4-хлор-З-(трифторметил)фенил]амино}карбонил)-4(1Я-тетразол-1-ил)бензолсульфонамид
114	Я- [4-хлор-З-(трифторметил)фенил]-Ν~2~-[3 -(2Ятетразол-5-ил)фенил]глицинамид
115	Я-[4-хлор-З-(трифторметил)фенил]-2-{[2,6-дифтор-4- (1Я-тетразол-1-ил)фенил]окси)ацетамид
116	(3 -пиридин- 3-илфенил)метил [4 -хлор-3 - (трифторметил)фенил]карбамат
117	(3 -пиримидин- 5-илфенил)метил [4-хлор-З- (трифторметил)фенил]карбамат

- 272 020022

118	(3 -пиридин- 4 -илфенил)метил [ 4 -хлор-3 (трифторметил)фенил]карбамат
119	Ν- [4-хлор-З-(трифторметил)фенил]-2-[4-(1Н-тетразол- 1-ил)фенил]гидразинкарбоксамид
120	Ν-[4-хлор-З-(трифторметил)фенил]-2-(4-пиридин-Зилфенил)гидразинкарбоксамид
121	(4 -пиридин-3-илфенил)метил [4 -хлор-3 - (трифторметил)фенил]карбамат
122	(4 -пиридин-4-илфенил)метил [4-хлор-З- (трифторметил)фенил]карбамат
123	(4-пиримидин-5-илфенил)метил [4-хлор-З- (трифторметил)фенил]карбамат
124	Ν-[4-хлор-З-(трифторметил)фенил]-Ν' -[(4-пиридин-4илфенил)метил]мочевина
125	Ν- [4-хлор-З- (трифторметил)фенил]-2-(З-пиридин-Зилфенил)гидразинкарбоксамид
126	Ν- [4-хлор-З- (трифторметил)фенил]-2-(3-пиримидин-5илфенил)гидразинкарбоксамид
127	Ν- [5-хлор-2,4-бис(метилокси)фенил]-Ν' — [(4-пиримидин- 5-илфенил)метил]мочевина
128	Ν- [5-хлор-2,4-бис(метилокси)фенил]-Ν' -[(4-пиридин-Зилфенил)метил]мочевина
129	(4-пиримидин-5-илфенил)метил [5-хлор-2,4бис(метилокси}фенил]карбамат
130	(4-пиридин-’З-илфенил) метил [5-хлор-2,4бис(метилокси)фенил]карбамат
131	1-(4-пиридин-3-илфенил)этил [4-хлор-З- (трифторметил)фенил]карбамат
132	1-(4-пиримидин-5-илфенил)этил [4-хлор-З- (трифторметил)фенил]карбамат
133	Ν- [5-хлор-2,4-бис(метилокси)фенил]-IV'- 1 (З-пиридин-Зилфенил)метил]мочевина
134	Ν- [5-хлор-2,4-бис(метилокси)фенил]-Ν' -[(3-пиримидин- 5-илфенил)метил]мочевина

- 273 020022

135	(3-пиридин-3~илфенил)метил [5-хлор-2,4- бис(метилокси)фенил]карбамат
13 6	(3-пиримидин-5-илфенил)метил [5-хлор-2,4- бис(метилокси)фенил]карбамат
137	Ν- [4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-2-метил-2-(3пиримидин-5-илфенил)гидразинкарбоксамид
138	Ν- [4-фтор-З- (трифторметил) фенил] -Ν' - [ (4-пиридин-Зилфенил)метил]мочевина
139	Ν-([3- (6-аминопиридин-3-ил)фенил]ыетил)-М' -[4-хлор- 3-(трифторметил)фенил]мочевина
140	Ν-{ 14-(6-аминопиридин-З-ил)фенил]метил}-Ν^Γ- [4-хлор- 3-(трифторметил)фенил]мочевина
141	Ν-{ (.3- (2-аминопиримидин-Ь-ил) фенил] метил ] -Ν' - [4хлор-3-(трифторметил)фенил]мочевина
142	Ν-{[4-(2-аминопиримидин-5-ил)фенил]метил)-Ν’ - [4хлор-3-(трифторметил)фенил]мочевина
143	Ν- [4-хлор-З-(трифторметил)фенил]-Ν' -]1-(4-пиридин-3илфенил)этил]мочевина
144	Ν- 14-хлор-З-(трифторметил)фенил]-Ν' -]1-(4-пиримидин- 5-илфенил)этил]мочевина
145	Ν- [4-хлор-З-(трифторметил)фенил 1-2-( [4-(1Я-индол-2- ил)фенил]окси}ацетамид
146	Ν- [4-хлор-З-(трифторметил)фенил]-2-(изохинолин-7- илокси)ацетамид
147	Ν- [4-хлор-З-(трифторметил)фенил]-2-(4-пиридин-4илфенил)гидразинкарбоксамид
148	Ν- [4-хлор-З-(трифторметил)фенил]-2-(З-пиридин-4илфенил)гидразинкарбоксамид
149	Ν-[4-хлор-З-(трифторметил)фенил)-Ν' -[(З-пиридин-4илфенил)метил]мочевина
150	Ν- [4-хлор-З-(трифторметил)фенил]-Ν' -[(3-хиноксалинб-илфенил)метил]мочевина
151	метил 3-амино-6-(3-([({[4-хлор-3- (трифторметил)фенил]амино}карбонил)амино]метил}фенил )пиразин-2-карбоксилат

- 274 020022

152	Ν- [4-хлор-З-(трифторметил)фенил]-Ν’ -[(4-хиноксалин- 6-илфенил)метил]мочевина
153	Ν-{ [3-(2-амино-5-метилпиридин-3-ил)фенил]метил}-Ν' - [4-хлор-З-(трифторметил)фенил]мочевина
154	метил З-амино-6-(4-([({[4-хлор-З- (трифторметил)фенил]амино]карбонил)амино]метил}фенил )пиразин-2-карбоксилат
155	[3-(1Н-тетразол-1-ил)фенил]метил [3~хлор-4- (метилокси)фенил]карбамат
156	Ν- [3-хлор-4-(метилокси)фенил] -Ν' - ([ 3 - (1И-тетразол-1ил)фенил]метил(мочевина
157	Ν-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-2-{[4-(5-гидрокси- 1Я-тетразол-1-ил)фенил]окси}ацетамид
153	Ν- {[3-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенил]метил}-Ν¹- [4-хлор-3-(трифторметил)фенил]мочевина
159	Ν- ([4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенил]метил} -Ν' - [4-хлор-3-(трифторметил)фенил]мочевина
160	Ν-{(3-(6-хлорпиридин-З-ил)фенил]метил}-Ν' -[4-хлор-З- (трифторметил)фенил]мочевина
161	Ν- {[ 4- (6-хлорпиридан-З-и.л)фенил]метил}-Ν' -[4-хлор-З- (трифторметил)фенил]мочевина
162	Ν- [4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-Ν' -( [4-(пиримидин- 2-илокси)фенил]метил}мочевина
163	Ν-(([4-хлор-3-(трифторметил)фенил]амино}карбонил)-3- (1Я-тетразол-1-ил)бензамид
164	З-амино-6-(3-{[({[4-хлор-3- (трифторметил)фенил]амино)карбонил)амино]метил}фенил ) -Ν-[2-(диметиламино)этил]пиразин-2-карбоксамид
165	Ν-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-Ν' - ([3-(6фторпиридин-3-ил)фенил]метил}мочевина
166	Ν- [4-хлор-З-(трифторметил)фенил]-Ν' -({3-[2- (метилокси)пиридин-3-ил]фенил}метил)мочевина
167	Ν- [4-хлор-З-(трифторметил)фенил]-Ν' -{[4-(6- фторпиридин-3-ил)фенил]метил}мочевина

- 275 020022

168	Ν-[4-хлор-З-(трифторметил)фенил]-Ν' -((4-(2- (метилокси)пиридин-3-ил]фенил}метил)мочевина
169	Ν- [4-хлор-З-(трифторметил)фенил]-Ν' - ([4-(6- метилпиридин-3-ил)фенил]метил}мочевина
170	Ν- { [4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенил]метил]-Ν' - [4-хлор-З-(трифторметил)фенил]мочевина
171	Ν- [4-хлор-З-(трифторметил)фенил]-Ν’-{ [3-(6- метилпиридин-3-ил)фенил]метил}мочевина
172	Ν-{ [4-(2-аминопиридин-З-ил)фенил]метил)-Ν' -[4-хлор- 3-(трифторметил)фенил]мочевина
173	Ν-( [3-(2-аминопиридин-З-ил)фенил]метил}-Ν' -[4-хлор- 3-(трифторметил)фенил]мочевина
174	[3-(δ-метилпиридин-З-ил)фенил]метил [4-хлор-З- (трифторметил)фенил]карбамат
175	[3-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенил]метил [4-хлор- 3~(трифторметил)фенил]карбамат
176	[3-(2-аминопиридин-З-ил)фенил]метил [4-хлор-3- (трифторметил)фенил]карбамат
177	(3-пиразин-2-илфенил)метил [4-хлор-3- (трифторметил)фенил]карбамат
178	Ν- [4-хлор-З-(трифторметил)фенил]-Ν’-({3-[6- (гидроксиметил)пиридин-3-ил]фенил)метил)мочевина
179	Ν- { [3-(6-ацетилпиридин-3-ил)фенил]метил} - Ν' -[4-хлор- 3-(трифторметил)фенил]мочевина
180	Ν- [4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-Ν'-{ [3-(6цианопиридин-3-ил)фенил]метил}мочевина
181	1,1-диметилэтил (35)-3-({[З-амино-6-(3-([({[4-хлор- 3- (трифторметил)фенил]амино}карбонил)амино]метил\|фенил )пиразин-2-ил]карбонил]амино)пиперидин-1-карбоксилат
182	З-амино-6-(3-{[({[4-хлор-З- (трифторметил)фенил]амино}карбонил)амино]метил}фенил )-Ν-[(35)-пиперидин-3-ил]пиразин-2-карбоксамид

- 276 020022

183	1,1-диметилэтил (33)-3-(([З-амино-6-(4-{[(([4-хлор- 3- (трифторметил)фенил]амино]карбонил)амино]метил}фенил )пиразин-2-ил]карбонил(амино)пиперидин-1-карбоксилат
184	З-амино-6-(4-{[({[4-хлор-З- (трифторметил)фенил]амино}карбонил)амино]метил}фенил )-Ν-[(33)-пиперидин-3-ил]пиразин-2-карбоксамид
185	[3-(7Я-пирроло[2, 3-ά]пиримидин-4-ил)фенил]метил [4хлор-3-(трифторметил)фенил]карбамат
186	Я- ([3-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенил]метил}-Я¹ - [4-хлор-3-(трифторметил)фенил]мочевина
187	[6-(1Н-тетразол-1-ил)пиридин-2-ил]метил [4-хлор-З- (трифторметил)фенил]карбамат
188	[3-(1Я-бензимидазол-2-ил)фенил]метил [4-хлор-З- (трифторметил)фенил]карбамат
189	[3-(6-амино-2-метилпиридин-3-ил)фенил]метил [4-хлор- 3-(трифторметил)фенил]карбамат
190	Ν-(4-хлор-З-(трифторметил)фенил]-Ν' -((3-(5- (метилтио)пиридин-3-ил]фенил}метил)мочевина
191	[4-(6~метилпиридин-3-ил)фенил]метил [4-хлор-З- (трифторметил)фенил]карбамат
192	[4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенил]метил [4-хлор- 3-(трифторметил)фенил]карбамат
193	[4-(2-аминопиридин-3-ил)фенил]метил [4-хлор-3(трифторметил)фенил]карбамат
194	(4-пиразин-2-илфенил)метил [4-хлор-3- (трифторметил)фенил]карбамат
195	[4-(7Я-пирроло[2,3-ά]пиримидин-4-ил)фенил]метил [4хлор-3-(трифторметил)фенил]карбамат
196	[4-(6-амино-2-метилпиридин-3-ил)фенил]метил [4-хлор- 3-(трифторметил)фенил]карбамат
197	[3-(1Я-тетразол-1-ил)фенил]метил 1,З-бензотиазол-2илкарбамат
198	[3-(1 Я-тетразол-1-ил)фенил]метил (5-бромпиридин-2- ил)карбамат

- 277 020022

199	(З-пиридин-З-илфенил)метил (3,5диметилфенил)карбамат
200	(3-пиридин-3-илф е нил)ме тил [5~хлор-2- (метилокси)фенил]карбамат
201	[4- (1Я-тетразол-1-ил)фенил]метил [4-хлор-З- (трифторметил)фенил]карбамат
202	(3-пиримидин-5-илфенил)метил [5-хлор-2- (метилокси)фенил]карбамат
203	(4-пиримидин-5-илфенил)метил (3,4- диметилфенил)карбамат
204	(З-пиридин-З-илфенил)метил (3,4- диметилфенил)карбамат
205	1,1-диметилэтил 3- ({[З-амино-6-(3~{[({[4-хлор~3- (трифторметил)фенил]амино}карбонил)амино]метил}фенил )пиразин-2-ил]карбонил]амино)пиперидин-1-карбоксилат
206	1,1-диметилэтил 3- ({[З-амино-6-(4-{[({[4-хлор-З- (трифторметил)фенил)амино]карбонил)амино]метил}фенил )пиразин-2-ил]карбонил}амино)пиперидин-]-карбоксилат
207	З-амино-6-(3-([(([4-хлор-З- (трифторметил)фенил]амино)карбонил)амино]метил}фенил )-Л/-пиперидин-3-илпиразин-2-карбоксамид
208	З-амино-6-(4—{[(([4-хлор-З- (трифторметил)фенил]амино)карбонил)амино]метил)фенил )-Ы-пиперидин-3-илпиразин-2-карбоксамид
209	1,1-диметилэтил 4-[[З-амино-6-(3-[[({[4-хлор-З- (трифторметил)фенил)амино}карбонил)амино]метил]фенил )пираэин-2-ил]карбонил)пиперазин-1-карбоксилат
210	1,1-диметилэтил 4-{[З-амино-6-(4-{[({[4-хлор-З- (трифторметил)фенил]амино}карбонил)амино]метил)фенил )пиразин-2-ил]карбонил}пиперазин-1-карбоксилат
211	Ν- ((3~[5-амино-6-(пиперазин-1-илкарбонил)пиразин-2ил]фенил}метил)-Ν' -[4-хлор-З- (трифторметил)фенил]мочевина

- 278 020022

212	Ν- ((4-[5-амино-б-(пиперазин-1-илкарбонил)пиразин-2- ил]фенил)метил)-Ν' -[4-хлор-З- (трифторметил)фенил]мочевина
213	Ν- [4-хлор-З-(трифторметил)фенил]-Ν' -{ [3 —(1Я-пиразол- 4-ил)фенил]метил]мочевина
214	Ν- [4-хлор-З- (трифторметил) фенил]-Я' — { [4— (1Н-пиразол- 4-ил)фенил]метил}мочевина
215	[3-(2-пиперазин-1-илпиримидин-5-ил)фенил]метил [4хлор-3-(трифторметил)фенил]карбамат
216	[4-(2-пиперазин-1-илпиримидин-5-ил)фенил]метил [4хлор-3-(трифторметил)фенил]карбамат
217	Я-] [3-(2-хлорпиридин-3-ил)фенил]метил)-Я¹ -[4-хлор-3- (трифторметил)фенил]мочевина
218	Я-{ [4-(2-хлорпиридин-З-ил)фенил]метил]-Я¹-[4-хлор-З- (трифторметил)фенил]мочевина
219	Я-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-Ν’ -{[3-(2фторпиридин-3-ил)фенил]метил}мочевина
220	Я- [4-хлор-З-(трифторметил)фенил]-Ν’ -{ [4-(2фторпиридин-3-ил)фенил]метил}мочевина
221	[ 3 - (1Я-тетразол-1-ил) фенил ] метил [ 3- (трифторметил)фенил]карбамат
222	[3-(1Я-тетразол-1-ил)фенил]метил [6- (трифторметил)пиридин-2-ил]карбамат
223	[3-(1Я~тетразол~1-ил)фенил]метил [4- (трифторметил)пиридин-2-ил]карбамат
224	Ν-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-Ν’ — ({3—[5 — (метилтио)пиридин-2-ил]фенил]метил)мочевина
225	[3-(2,б-диметилпиридин-3-ил)фенил]метил [4-хлор-3- (трифторметил)фенил]карбамат
226	{3-[5-(метилокси)пиридин-3-ил]фенил}метил [4-хлор-З-
(трифторметил)фенил]карбамат
227	2, 3¹-бипиридин-6-илметил [4-хлор-З- (трифторметил)фенил]карбамат
228	(6-пиримидин-5-илпиридин-2-ил)метил [4-хлор-3- (трифторметил)фенил]карбамат
229	Ν- [4-хлор-З-(трифторметил)фенил]-Ν' -[(3-изохинолин- 4-илфенил)метил]мочевина
230	Я- [4-хлор-З-(трифторметил)фенил]-Я'-[(4-изохинолин- 4-илфенил)метил]мочевина
231	[6-(1Я-тетразол-1-ил)пиридин-2-ил]метил [4- (трифторметил)пиридин-2-ил]карбамат
232	[3-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил [4-хлор-З- (трифторметил)фенил]карбамат
233	[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил [4-хлор-З- (трифторметил)фенил]карбамат

- 279 020022

Ингибиторы с-ΚΙΤ и/или ЕИ-3

Соединения, представленные в табл. 9, могут быть приготовлены в виде их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов и/или изомеров. Любая комбинация таких солей, сольватов, гидратов, изомеров соединений, представленных в табл. 9, может быть использована для практического применения изобретения.

Таблица 9

№	Название
1	4-((£)-2-{з-[б-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Нбензимидазол-2-ил]-1Я-пиразол-5-ил]этенил)фенол
2	Ν- [4-хлор-З-(трифторметил)фенил]-Ν' -(4-{3-[5-(4этилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-1Нпиразол-5-ил}фенил)мочевина
3	Ν-(3-этилфенил)-Ν' -(4-{3-[5-(4-этилпиперазин-1-ил)- 1Н-бензимидазол-2-ил]-1Н-пиразол-5-ил}фенил)мочевина
4	Ν-(4-{3-[5-(4-этилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2- ил]-1Н-пиразол-5-ил]фенил)-Ν' -[3- (трифторметил)фенил]мочевина
5	Ν- (3-ацетилфенил)-Ν’ -(4-{3-[5-(4-метилпиперазин-1- ил)-1Я-бензимидазол-2-ил]-1Н-пиразол-5- ил}фенил)мочевина

- 280 020022

6	Ν-(3,4-дихлорфенил)-Ν’ -(4-{3-[5-(4-метилпиперазин-1- ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-1Н-пиразол-5- ил}фенил)мочевина
7	Я- (3-бромфенил)-Ν'-(4-{3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)1Н-бензимидазол-2-ил]-1Я- пиразол-5-ил}фенил)мочевина
8	Я- [4-фтор-З-(трифторметил)фенил]-Ν' -(4-{3-[5-(4метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-ΙΝпиразол- 5 -ил [фенил)мочевина
9	Ν- (4-{3 - [5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Я-бензимидазол- 2-ил]-1Н-пиразол-5-ил}фенил)-Ν’ -[4- (фенилокси)фенил]мочевина
10	Я-(3-хлорфенил)-Ν’ -(4-{3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)1Я-бензимидазол-2-ил]-1Я-пиразол-5-ил}фенил)мочевина
11	Ν- [3,5-бис(метилокси)фенил]-Я'-(4-{3-[6-(4метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-ΙΗпиразол- 5-ил }фенил)мочевина
12	Я- (4—{3 — [5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол- 2-ил]-1Я-пиразол-5-ил}фенил)-Ν’ -{4- [(трифторметил)окси]фенил[мочевина
13	Я- (4-{3 - [6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Я-бензимидазол- 2-ил]-1Н-пиразол-5-ил}фенил)-Ν' -[4- (трифторметил)фенил]мочевина
14	Ν- [4-хлор-З-(трифторметил)фенил]-Ν' -(4-{3- [5-(4метилпиперазин-1-ил)-1И-бензимидазол-2-ил]-ΙΗпиразол- 5 -ил }фенил)мочевина
15	Я- (4-{3- [5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол- 2-ил]-1Н-пиразол-5-ил}фенил)-Ν' - Ο- Ι трифторметил )фенил]мочевина
16	Ν- [4-хлор-З-(трифторметил)фенил]-Я' -(4-{3-[4- (4метилпиперазин-1-ил)фенил]-1Н-пиразол-5- ил)фенил)мочевина
17	Ν-(3,4-диметилфенил)-Я'-(4-{5-[4-(4-метилпипераэин- 1-ил)фенил]-1Я-пиразол-3-ил[фенил)мочевина
18	Ν-(4-хлорфенил)-Ν' -(4-{3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)- 1Я-бензимидазол-2-ил]-1Н-пиразол-5-ил)фенил)мочевина

- 281 020022

19	Ν- (3,5-дифторфенил)-Ν'-(4-{3-[5-(4-метилпиперазин-1- ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-1Н-пиразол-5- ил}фенил)мочевина
20	Ν-[3-(метилокси)фенил]-Ν' -(4-{з-[5-(4метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-ΙΗпиразол- 5-ил }фенил)мочевина
21	Ν- [4-хлор-3 -(трифторметил)фенил]-Ν'-(4-{3-[4-(4этилпиперазин-1-ил)фенил]-1Я-пиразол-5- ил1 фенил)мочевина
22	Ν-(3-фторфенил)-Ν' - (4-{3-(5-(4-метилпиперазин-1-ил)- 1Н-бензимидазол-2-ил]-1Н-пиразол-5-ил}фенил)мочевина
23	Ν- (4-фторфенил)-Ν' -(4-{3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)- 1Н-бензимидазол-2-ил]-1Н-пиразол-5-ил}фенил)мочевина
24	Ν- (3-цианофенил)-Ν’ -(4-{з-[6-(4-метилпиперазин-1- ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-1Я-пиразол-5- ил)фенил)мочевина
25	Ν- (3,4-дифторфенил)-Ν' -(4-{3-[5-(4-метилпиперазин-1- ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-1Я-пиразол-5- ил}фенил)мочевина
26	Ν- [3,4-бис(метилокси)фенил]-Ν' -(4 - {3 -[5-(4 метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-ΙΗпиразол- 5-ил}фенил)мочевина
27	Ν- [5-хлор-2-(метилокси)фенил]-Ν’-(4-{5 - [4 - (4 метилпиперазин-1-ил)фенил]-1Я-пиразол-3ил}фенил)мочевина
28	Ν- (4-{5-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-1Н-пираэол- 3-ил]фенил)-Ν' -[4-(фенилокси)фенил]мочевина
29	Ν- (2,4-дифторфенил)-Ν’ -(4-{з-[6-(4-этилпиперазин-1- ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-1Н-пиразол-5- ил)фенил)мочевина
30	И- {4- [3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-1Н-пиразол-5 - ил]фенил}-Ν¹ - [4-хлор-3-(трифторметил)фенил]мочевина
31	N-{4-[3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-1Н-пиразол-5- ил]фенил}-Ν’ -[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]мочевина

- 282 020022

32	Ν- (2,4-дифторфенил)-Ν' -(4-{З-[5-(4-метилпиперазин-1- ил)-1Я-бензимидазол-2-ил]-1Я-пиразол-5- ил}фенил)мочевина
33	N-{4-[3-(1Я-бензимидазол-2-ил)-1Н-пиразол-5- ил]фенил)-Ν' -фенилмочевина
34	Ν- [3,5-бис(трифторметил)фенил]-Ν'-(4-{3-[5-(4метилпиперазин-1-ил)-1Я-бензимидазол-2-ил]-1Нпиразол-5-ил}фенил)мочевина
35	Ν-(2-фторфенил)-Ν' -(4-(3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)- 1Я-бензимидазол-2-ил]-1Я-пиразол-5-ил}фенил)мочевина
36	4-((Е)-2-{5-[(Е)-2 -фенилэтенил]-1Н-пиразол-3- ил}этенил)фенол
37	2-(метилокси)-4-((Е)-2-{5-[(Е)-2-фенилэтенил]-1Нпиразол-3-ил)этенил)фенол
38	Ν-(5-фтор-2-метилфенил)-Ν'-(4-(3-(6-(4метилпиперазин-1-ил)-1Я-бензимидазол-2-ил]-1Япиразол-5-ил)фенил)мочевина
39	Ν- (4-{з-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Я-бензимидазол- 2-ил]-1Я-пиразол-5-ил)фенил)-Ν'-фенилмочевина
40	Ν- [4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-Ν'-(4-{3-[3-(4метилпиперазин-1-ил)фенил]-1Я-пиразол-5- ил)фенил)мочевина
41	Ν-(2,4-дифторфенил)-Ν' -(4-{3-[4-(4-метилпиперазин-1- ил)фенил]-1 Я-пиразол-5-ил}фенил)мочевина
42	Ν-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-Ν’-(4-{5-[4- (4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-1Я-пиразол-3 - ил]фенил)мочевина
43	Ν-[2,4-бис(метилокси)фенил]-Ν' -(4-{5-[4-(4 метилпиперазин-1-ил)фенил]-1Н-пиразол-3ил}фенил)мочевина
44	4- ((Ε)-2-{3-[ (Е)-2-(4-фторфенил)этенил]-1Я-пиразол- 5- ил}этенил)-2-(метилокси)фенол
45	4-{(Е)-2-[3-(1-бензофуран-2-ил)-1Н-пиразол-5- ил]этенил)фенол

- 283 020022

46	Ν-(4-{3 -[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-1И-пиразол- 5-ил]фенил)-Ν' -(2-фенилэтил)этандиамид
47	4-{(Е)-2-[3-(1Н-бензимидааол-2-ил)-1Я-пиразол-5- ил]этенил}фенол
48	4- ((Е)-2-{з-[(Е)-2-(4-хлорфенил)этенил]-1Я-пиразол- 5- ил]этенил)-2 -(метилокси)фенол
49	4-{(Е)-2-[3-(1-бензстиен-2-ил)-1Н-пиразол-5- ил]этенил}фенол
50	Ν- [4-хлор-З-(трифторметил)фенил]-Ν' -[4-(3-фенил-1Нпиразол-5-ил)фенил]мочевина
51	4-((Е}-2-{3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-ΙΗпиразол -5 -ил )этенил)фенол
52	1,1-диметилэтил (4 -[3 -(1Н-бензимидазол-2-ил)-1Нпиразол-5-ил]фенил}карбамат
53	Ν-(5-фтор-2-метилфенил)-Ν' -(4 - {5 -[4-(4- метилпиперазин-1-ил)фенил]-1Н-пиразол-3- ил)фенил)мочевина
54	4 -[(Е)-2 -(3-фенил-1Н-пиразол-5-ил)этенил]фенол
55	2-(метилокси)-4-[(Е)-2-(5-фенил-1Н-пиразол-3- ил)этенил]фенол
56	4-[(Е)-2-(5-нафталин-2-ил-1Н-пиразол-3- ил)этенил]фенол
57	4- { (Е) - 2- [5- (2-фторфенил) -1Е-пиразол-3- ил]этенил}фенол
58	4-((Е) -2-{3- [3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-1Нпиразол-5-ил)этенил)фенол
59	4- ( (Е) -2-(3-((5) -2-(2,4-дифторфенил)этенил]-ΙΗпиразол-5-ил} этенил) -2-(метилокси)фенол
60	4-{(Е)-2-[5-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-3- ил]этенил}фенол
61	4-{(Е)-2-(3-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-5ил ]этенил)фенол
62	4-[(Е)-2-(5-пиридин-2-ил-1Н-пиразол-3- ил)этенил]фенол

- 284 020022

63	4-{(Е)-2-[3-(5-хлор-1-бензофуран-2-ил)-1Н-пиразол-5 - ил]этенил)фенол
64	Ν-(1,1-диметилэтил)-Ν' -(4-{3-[5-(4-этилпиперазин-1- ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-1Н-пиразол-5- ил}фенил)мочевина
65	4-[(Е)-2-(3-пиридин-4-ил-1Н-пиразол-5- ил)этенил]фенол
66	4-{(Е)-2-[3-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-Бил ]этенил}фенол
67	4-((Е)-2-{5-[2-(метилокси)фенил]-Ι/ί-пира зол-3 - ил)этенил)фенол
65	4-{(Е)-2-[3-(2-хлорфенил)-1Я-пиразол-5- ил]этенил}фенол
69	4 -[(Е)-2 -(3 -пиридин-3-ил-1Я-пиразОл-5- ил)этенил]фенол
70	4-((Е>-2-{5-[3-(метилокси)фенил]-1Я-пиразол-3ил}этенил)фенол
71	1,1-диметилэтил (4- {3 - [ (Е) - 2-фенилэтенил] -1 ίίпиразол -5-ил}фенил)карбамат
72	4 - {(Е)-2-[3-(3,4-дихлорфенил)-1Н-пиразол-5- ил]этенил}фенол
73	2-{5 -[(Е)-2-фенилэтенил]-1Я-пиразол-3-ил} -1бензофуран-6-о1
74	4-{(Е)-2-[5-(3-фторфенил)-1Н-пиразол-3- ил]этенил}фенол
75	2- (Б-фенил-Ш-пираэол-З-ил) -1Я-бензимидазол
76	Я-фенил-Я' - [4-(3-фенил-1Я-пираэол-5- ил)фенил]мочевина
77	4-[3-(1Я-бензимидазол-2-ил)-1Я-пиразол-5-ил]анилин
78	4-[(Е)-2-(5-бифенил-3-ИЛ-1Н-ПИразоЛ-3- ил)этенил]фенол
79	4-((Е)-2-{5-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-ΊΝбензимидазол -2-ил]-1Н-пиразол- 3-ил]этенил)фенол

Общие аспекты введения соединений.

В одном из аспектов изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим ингибитор ΡΙ3Κ согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель. В некоторых других частных вариантах реализации изобретения введение осуществляется перорально. Введение соединений согласно изобретению или их фармацевтически приемлемых солей, в чистом виде или в составе соответствующей фармацевтической композиции, может проводиться общепринятым способом введения или посредством агентов, применяемых в подобных случаях. Так, введение может осуществляться, например, перорально, назально, парентерально (внутривенно, внутримышечно или подкожно), местно, трансдермально, интравагинально, интравезикулярно, интрацистернально или ректально, в виде твердых, полутвердых, лиофилизированных порошковых или жидких лекарственных форм, таких как, например, таблетки, суппозитории, пилюли, мягкие эластичные и твердые желатиновые капсулы, порошки, растворы, суспензии или аэрозоли или т.п., в частности, в стандартных лекарственных формах, подходящих для простого введения точных доз.

Композиции содержат традиционный фармацевтический носитель или вспомогательное вещество и соединение согласно настоящему изобретению в качестве активного компонента, а также дополнительно могут содержать носители, адъюванты и т.д.

Адъюванты включают консерванты, смачивающие агенты, суспендирующие агенты, подсластители, вкусовые добавки, ароматизаторы, эмульгаторы и диспергаторы. Предотвращение микробиологического развития может быть достигнуто путем применения различных антибактериальных и противо

- 285 020022 грибковых средств, например парабенов, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты и т.п. Иногда необходимо включить в состав средства для поддержания изотоничности, например сахара, хлорид натрия и т.п. Пролонгированная абсорбция вводимой путем инъекции фармацевтической формы может быть достигнута за счет использования средств, замедляющих абсорбцию, например моностеарата алюминия и желатина.

Если необходимо, фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению также может содержать незначительные количества добавок, таких как смачивающие или эмульгирующие средства, буферные агенты, регулирующие рН, антиоксиданты и т.п., такие как, например, лимонная кислота, сорбитанмонолаурат, триэтаноламинолеат, бутилированный гидрокситолуол и т.д.

Выбор состава зависит от различных факторов, таких как способ введения лекарственного средства (например, для перорального введения используют состав в виде таблеток, пилюль или капсул) и биодоступность лекарственного вещества. Недавно, специально для лекарственных средств с низкой биодоступностью были разработаны фармацевтические составы на основании того принципа, что биодоступность может быть увеличена за счет увеличения площади поверхности, т.е. путем уменьшения размера частиц. Например, патент США № 4107288 описывает фармацевтический состав, имеющий частицы размером в диапазоне от 10 до 1000 нм, в котором активный компонент наносится на поперечно сшитую матрицу из макромолекул. Патент США № 5145684 описывает производство фармацевтического состава, в котором лекарственное вещество измельчено до размера наночастиц (средний размер частиц составляет 400 нм) в присутствии модификатора поверхности и затем диспергировано в жидкой среде с получением фармацевтического состава, проявляющего поразительно высоКтагаиодцищшригпдные для парентерального введения (инъекции), могут содержать физиологически приемлемые стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии и стерильные порошки для их восстановления в стерильные растворы для инъекций или дисперсии. Примеры подходящих водных и неводных носителей, разбавителей, растворителей или наполнителей включают воду, этанол, многоатомные спирты (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин и т.п.), их подходящие смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и органические сложные эфиры, пригодные для инъекций, такие как этилолеат. Необходимая текучесть может поддерживаться, например, за счет применения покрытия, такого как лецитин, или поддержания требуемого размера частиц в случае дисперсий, и за счет использования поверхностно-активных веществ.

Одним из частных приемов введения является пероральный, при котором применяются общепринятые режимы суточного введения в зависимости от степени и тяжести излечиваемого болезненного состояния.

Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активный компонент смешивают по меньшей мере с одним инертным общепринятым вспомогательным веществом (или носителем), таким как цитрат натрия или дикальция фосфат, или (а) наполнителями, или сухими разбавителями, как, например, крахмалами, лактозой, сахарозой, глюкозой, маннитом и кремниевой кислотой, (Ь) связующими агентами, как, например, производными целлюлозы, крахмалом, альгинатами, желатином, поливинилпирролидоном, сахарозой и гуммиарабиком, (с) смачивающими веществами, как, например, глицерином, (ά) дезинтегрирующими агентами, как, например, агар-агаром, карбонатом кальция, картофельным крахмалом или крахмалом из маниоки, альгиновой кислотой, кроскармелозой натрия, комплексными силикатами и карбонатом натрия, (е) замедлителями растворения, как, например, парафином, (ί) ускорителями абсорбции, как, например, четвертичными аммониевыми соединениями, (д) увлажняющими веществами, как, например, цетиловым спиртом и глицеринмоностеаратом, стеаратом магния и т.п., (11) адсорбентами, как, например, каолином и бентонитом, и (ί) лубрикантами, как, например, тальком, стеаратом кальция, стеаратом магния, твердыми полиэтиленгликолями, лаурилсульфатом натрия или их смесями. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы могут также содержать буферные агенты.

Твердые лекарственные формы, описанные выше, могут быть приготовлены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, хорошо известные специалисту в данной области техники. Они могут содержать успокаивающие средства, а также могут быть представлены в виде композиции, замедленно высвобождающей активное соединение или соединения в определенной части кишечного тракта. Примерами используемых залитых композиций являются полимерные вещества и воски. Активные соединения также могут быть представлены в микрокапсулированном виде, если это необходимо, с одним или более из вышеуказанных наполнителей.

Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Для образования раствора или суспензии такие лекарственные формы получают, например, растворением, диспергированием и т.д., соединения(й) согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и, возможно, фармацевтических адъювантов в носителе, таком как, например, вода, солевой раствор, водный раствор декстрозы, глицерин, этанол и т.п.; солюбилизирующих средствах или эмульгаторах, таких как, например, этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид; маслах, в частности хлопковом, арахисовом, кукурузном,

- 286 020022 оливковом, касторовом и кунжутном маслах, глицерине, тетрагидрофурфуриловом спирте, полиэтиленгликолях и сложных эфирах сорбита и жирной кислоты, или смеси этих веществ, и т.п.

Суспензии, кроме активных соединений, могут содержать суспендирующие средства, как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбит и сложные эфиры сорбитана, микрокристаллическую целлюлозу, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, или смеси этих веществ, и т.п.

Композициями для ректального введения являются, например, суппозитории, которые могут быть получены путем смешивания соединений согласно настоящему изобретению, например, с подходящими нераздражающими наполнителями или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, которые являются твердыми при температуре окружающей среды, но жидкими при температуре тела, и, следовательно, расплавляющиеся в определенной области тела, высвобождая при этом активный компонент.

Лекарственные формы для наружного введения соединения согласно настоящему изобретению включают мази, порошки, аэрозоли и ингаляционные препараты. Активный компонент при необходимости смешивают в стерильных условиях с физиологически приемлемым носителем и любыми консервантами, буферами или пропеллентами. Офтальмологические составы, глазные мази, порошки и растворы также включены в объем настоящего изобретения.

Для введения соединения согласно изобретению в форме аэрозоля могут применяться сжатые газы. Инертными газами, подходящими для этой цели, являются азот, диоксид углерода и т.д.

Обычно, в зависимости от выбранного способа введения, фармацевтически приемлемые композиции будут содержать приблизительно от 1 до 99 мас.% соединения(й) согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и от 99 до 1 мас.% фармацевтически приемлемого наполнителя. В одном примере композиция содержит приблизительно между 5 и 75 мас.% соединения(й) согласно изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, а остальные компоненты будут являться подходящими фармацевтическими наполнителями.

Существующие способы получения таких лекарственных форм известны или являются очевидными специалисту в данной области техники, например из публикации Кештдои'к Рйагтасеийса1 8аспсс5. 18⁴¹¹Εά. (Маск РиЬШЫпд Сотрапу, Еайоп, Ра., 1990). Композиция, предназначенная для введения, в любом случае, будет содержать терапевтически эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли для лечения болезненного состояния в соответствии с идеями настоящего изобретения.

Соединения согласно изобретению или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты вводят в терапевтически эффективном количестве, которое зависит от ряда факторов, включая активность конкретного применяемого соединения, метаболическую устойчивость и продолжительность действия соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол больного, питание, способ и время введения, скорость выведения, сочетание лекарственных средств, тяжесть отдельных болезненных состояний и вида терапии, используемой для лечения. Соединения согласно настоящему изобретению могут вводиться пациенту в дозах в диапазоне приблизительно от 0,1 до 1000 мг в сутки. Для нормального взрослого человека с массой приблизительно 70 кг доза находится в диапазоне приблизительно от 0,01 до 100 мг на 1 кг массы тела в сутки. Однако конкретная применяемая доза может варьироваться. Например, дозировка может зависеть от ряда факторов, включая потребности пациента, тяжесть состояния, подвергаемого лечению, и фармакологическую активность применяемого соединения. Методики определения оптимальных доз для конкретного пациента хорошо известны рядовому специалисту в данной области техники.

Если введение осуществляют в фиксированной дозе, то такая композиция продуктов включает соединения согласно настоящему изобретению в вышеуказанном диапазоне дозировок и другие фармацевтически активные средства в соответствующих диапазонах дозировок. Альтернативно, соединения согласно настоящему изобретению могут применяться последовательно с известными фармацевтически приемлемыми средствами.

Типовые фармацевтические составы, содержащие соединение формулы I, описаны ниже в примерах фармацевтических композиций.

Эффективность.

Некоторые соединения формулы I исследовали, применяя способ анализа, описанный в разделе Пример биологического исследования 1, в результате чего установили, что они являются ингибиторами Р13К. Таким образом, данные соединения формулы I могут быть применимы для лечения заболеваний, в частности рака, при которых активность Р13К влияет на патологию и/или симптоматику заболевания. Примерами видов рака, при которых активность Р13К влияет на патологию и/или симптоматику заболевания, являются рак молочной железы, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак эндометрия, рак желудка, глиобластома, гепатоцеллюларная карцинома, мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, меланома, рак яичника, рак шейки матки, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, острый миелобластный лейкоз (ОМЛ), хронический миелолейкоз (ХМЛ), рак щитовидной железы и т.п.

- 287 020022

Известны аналогичные способы определения ίη νίίτο активности ΡΙ3Κ и анализа ее ингибирования соединениями. Обычно аналитически измеряют Р13К-вызываемое потребление АТФ. Подробное описание способов ίη νίίτο, позволяющих определить активность ΡΙ3Κ, представлено ниже в разделе Примеры биологических исследований, пример 1. Клеточная активность может быть определена способами, представленными ниже в примерах биологических исследований 2-4. Подходящие модели рака ίη νίνο известны рядовому специалисту в данной области техники. Более детальные описания исследований ίη νίνο представлены ниже в примерах биологических исследований 5-10. Примеры, описывающие введение соединения формулы I в сочетании с противораковыми агентами, представленны ниже в примерах биологических исследований 11-14. На основании представленных в настоящем описании примеров, а также уровня техники, специалист в данной области техники сможет определить, какие сочетания соединения формулы I и противораковых агентов будут эффективными для лечения рака.

Общие аспекты синтеза.

Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены нижеописанными способами синтеза. Исходные материалы и реагенты, применяемые в получении указанных соединений, являются коммерчески доступными, поставщики А1бпсБ СБе1шса1 Со. (Мйтаикее, \νί5.) или ВасБет (Τοιταηοο. СаБТ), или их готовят способами, известными специалисту в данной области техники, следуя методикам, изложенным в таких источниках, как Пезег ;·ιηά Пезег'з КеадеШз ίοτ Отдашс 8уйБез1з, νοί. 1-17 (ίοΗη νίΕν ;·ιηά δοηκ, 1991); Κοάά'δ СБеиизНу ο£ ΟαιΓοη Οοιηροιιηά^ νοί. 1-5 ;·ιηά 8ирр1етеШа1з (Е1зе\зег Заенсе РиББзБетз, 1989); Отдашс Кеа^ю^, νοί. 1-40 (ίοΗη \νίΕ\· ;·ιηά δοηκ, 1991), МагсБ'з Абуапсеб Отдашс СБет1з1гу (ίοΗη V^ίеу аЫ δοηκ, 4'¹' Εάίίίοη) и Ьагоск'з Οοтр^еБеηз^νе Отдашс ^а^^та^из ^СН РиБНзБегз 1пс., 1989). Представленные схемы лишь поясняют некоторые способы, с помощью которых можно синтезировать соединения согласно настоящему изобретению, кроме того, в указанные схемы могут вноситься различные изменения, что понятно специалисту в данной области техники, обратившемуся к данному описанию. Если необходимо, исходные материалы и интермедиаты реакции могут быть выделены и очищены общепринятыми способами, включая, без ограничения, фильтрование, дистилляцию, кристаллизацию, хроматографию и т.п. Такие материалы могут быть охарактеризованы обычными способами, включая определение физических констант и спектральных данных.

Если не указано иное, описанные реакции происходят при атмосферном давлении и в температурном диапазоне от около -78 до около 150°С, в другом варианте реализации от около 0 до около 125°С и в другом варианте реализации при комнатной температуре (или температуре окружающей среды), например, около 20°С. Если не указано иное (как при гидрогенерировании), все реакции проводят в атмосфере азота.

Пролекарства могут быть получены способами, известными специалисту в данной области техники. Эти способы обычно заключаются в модификации соответствующих функциональных групп в заданном соединении. Такие модифицированные функциональные группы восстанавливают до первоначальных функциональных групп с помощью известных способов или ίη νίνο. Амиды и сложные эфиры соединений согласно настоящему изобретению можно получить общепринятыми способами. Полное исследование пролекарств представлено в публикациях Т. Н1дисБ1 аЫ V. 81е11а, Рго-бтидз аз Nονеί Эе1туегу 8узίетз, νοί. 14 ο£ (Бе Л.С.8. 8\τηρο3πιιη 8епез и в Вюгеуегз|Б1е Сатегз ίη Эгид Эезгди, еб. ЕФтагб В. КцсБе, Атеист! РБаттасеиБса1 Аззοс^аί^οη аЫ Ρе^датοη Ргезз, 1987, которые полностью включены в настоящее описание посредством ссылки.

Соединения согласно настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли могут содержать в своей структуре асимметричные атомы углерода или четвертичные атомы азота. Соединения формулы I, которые можно получить способами синтеза, описанными в настоящем изобретении, могут существовать в виде отдельных стереоизомеров, рацематов и в виде смесей энантиомеров и диастереомеров. Соединения также могут существовать в виде геометрических изомеров. Все подобные отдельные стереоизомеры, рацематы и их смеси, а также геометрические изомеры включены в объем притязаний данного изобретения. Некоторые из соединений изобретения могут существовать в виде таутомеров. Например, в случае кетона или альдегида, молекула может существовать в енольной форме; в случае амида, молекула может существовать в виде имидокислоты; и в случае енамина молекула может существовать в виде имина. Все такие таутомеры включены в объем притязаний изобретения. В частности, каждый имидазол-5-ил и пиразол-5-ил также может существовать в их соответствующих таутомерных формах имидазол-4-ил и пиразол-3-ил. Независимо от того, какая из структур или какая из терминологий применяется, каждый таутомер включен в объем притязаний настоящего изобретения.

Настоящее изобретение также включает Ν-оксидные производные, а также защищенные производные соединений формулы I. Например, если соединения формулы I содержат атом азота, способный к окислению, его можно превратить в Ν-оксид способами, хорошо известными специалисту в данной области техники. Если соединения формулы I содержат группы, такие как гидроксил, карбоксильную группу, тиол или любую группу, содержащую атом(ы) азота, такие группы могут быть защищены подходящей защищающей группой или защитной группой. Полный перечень подходящих для защиты защитных групп можно найти в публикации Τ.ν. Стене, Рго1есбуе Сгоирз ίη Отдашс 8уйБез1з, ίοΐιη V^ίеу & δοιχ !пс. 1991, содержание которой полностью включено в описание посредством ссылки. Защищен

- 288 020022 ные производные соединений формулы I могут быть получены способами, хорошо известными в данной области техники.

Способы приготовления и/или разделения и выделения отдельных стереоизомеров из рацемических смесей или нерацемических смесей стереомеров хорошо известны специалисту в данной области техники. Например, оптически активные (В)- и (8)-изомеры можно приготовить, применяя хиральные синтоны или хиральные реагенты, или путем их разделения, применяя общепринятые методики. Энантиомеры (Ви 8-изомеры) можно разделять способами, хорошо известными в данной области техники, например образованием диастереоизомерных солей или комплексов, которые можно разделить, например, кристаллизацией; образованием диастереоизомерных производных, которые могут быть разделены, например, кристаллизацией, избирательной реакцией одного из энантиомеров с энантиоспецифичным реагентом, например, ферментативным окислением или восстановлением с последующим разделением модифицированных и немодифицированных энантиомеров; или газожидкостной или жидкостной хроматографией с хиральной фазой, например, на хиральном носителе, таком как силикагель со связанным хиральным лигандом или в присутствии хирального растворителя. Следует отметить, что в случае, если требуемый энантиомер претерпевает химическое изменение в процессе одной из вышеуказанных процедур разделения, может потребоваться дополнительная стадия для выделения желаемой энантиомерной формы. Альтернативно, конкретный энантиомер можно синтезировать путем асимметрического синтеза, применяя оптически активные реагенты, субстраты, катализаторы или растворители или конвертируя один энантиомер в другой путем асимметрической трансформации. Смесь энантиомеров, обогащенную одним из энантиомеров, можно дополнительно обогатить основным энантиомерным компонентом путем перекристаллизации (с некоторой потерей выхода).

Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в несольватированном, а также сольватированном виде с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п. Как правило, сольватированные формы соединений рассматриваются равнозначным несольватированным формам в описании настоящего изобретения.

Химические подходы получения соединений согласно настоящему изобретению известны специалисту в данной области техники. В действительности может существовать более чем один способ получения соединений согласно изобретению. Для конкретых примеров можно обратиться к публикации М. ВаМап е! а1., 1. Мей. СНет. 2000, 43, 4606-4616; 8.Ν. Уапйег\е1 е! а1., 1. Мей. СНет. 2005, 48, 2371-2387; Р.Ь. Тоодоой е! а1., 1. Мей. СНет. 2005, 48, 2388-2406; 1. Какрагес е! а1., ТеВаНейгоп Ьейегк 2003, 44, 45674570; и указанные в них ссылки. Также можно обратиться к публикации США И82004/0009993 А1 (М. АпдоНш е! а1.), которая полностью включена в описание посредством ссылки, и указанным в ней ссылкам. Следующие примеры поясняют, но не ограничивают притязания изобретения. Все ссылки, указанные в настоящем описании, полностью включены в него посредством ссылки.

Соединение по изобретению, где группа В¹, возможно, представляет собой замещенный алкил, В²представляет собой водород или, возможно, замещенный алкил, В⁴ представляет собой метил или этил, В⁶ представляет собой фенил или гетероарил, каждый из которых, возможно, замещен одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами В⁹ (как определено в разделе Краткое изложение сущности изобретения), и В² представляет собой водород, может быть получено по схеме 1.

Схема 1

К коммерчески доступному раствору сульфата 2-метил-2-тиопсевдомочевины в растворителе, таком как вода, при комнатной температуре добавляли основание, такое как карбонат натрия, и интермедиат формулы 10. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи или менее. После нейтрализации соединение 11 выделяли фильтрованием и затем сушили под вакуумом. После этого соединение 11 обрабатывали РОС1₃, реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение приблизительно 2 ч и затем концентрировали под вакуумом до сухого состояния. Соединение 1 может быть непосредственно

- 289 020022 использовано в следующей реакции без дополнительной очистки.

Интермедиат формулы 2 получали при нагревании путем проведения реакции интермедиата формулы 1 с первичным амином Κ,'ΝΗ в растворителе, таком как вода. Затем соединение 2 обрабатывали однохлористым йодом в растворителе, таком как метанол, приблизительно при 0°С, и выдерживали до завершения образования соединения 3 (в течение ночи или менее). По окончании реакции остаток растирали с ацетоном. Затем проводили реакцию интермедиата 3 с этилакрилатом в присутствии основания, такого как триэтиламин, в растворителе, таком как ΌΜΆ, в присутствии катализатора, такого как Р6(ОЛс)₂ и (+)ΒΙΝΑΡ. Реакционную смесь нагревали приблизительно до 100°С и выдерживали до завершения образования соединения 4 (в течение ночи или менее). После чего соединение 4 очищали с помощью колоночной хроматографии.

Соединение 5 получали обработкой соединения 4 ΌΒυ в присутствии основания, такого как ΌΙΡΕΑ, при комнатной температуре. Затем реакционную смесь нагревали с обратным холодильником и выдерживали в течение приблизительно 15 ч. После упаривания растворителя остаток растирали с ацетоном и выделяли фильтрованием, получая в итоге соединение 5.

Соединение 6 получали обработкой соединение 5 бромирующим агентом, таким как Вг₂ в растворителе, таком как ЭСМ при комнатной температуре. Затем реакционную массу перемешивали приблизительно в течение ночи. Полученный продукт отфильтровывали, затем суспендировали в растворителе, таком как ЭСМ. и обрабатывали основанием, таким как триэтиламин. После чего смесь промывали водой и сушили с использованием осушителя, такого как №₂8О₄, получая в итоге соединение 6.

Далее применяли реакцию сочетания Сузуки, используя реакцию соединения 6 с бороновой кислотой (или сложным эфиром) формулы В⁶В(ОН)₂ при комнатной температуре в растворителе(ях), таком как смесь ΌΜΕ-Η₂Ο, в присутствии катализатора, такого как Ρά(άρρρί), и основания, такого как триэтиламин. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником приблизительно в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь расслаивали с использованием воды и этилацетата. После разделения органический слой высушивали над осушителем, таким как №ь8О₄, получая в итоге соединение 7.

Затем метилтиогруппу соединения 7 окисляли мета-СРВА при комнатной температуре в растворителе, таком как ЭСМ, перемешивая в течение приблизительно 4 ч. После удаления растворителя при пониженном давлении продукт обрабатывали амином формулы Β²ΝΗ₂ в растворителе, таком как диоксан, и перемешивали при комнатной температуре приблизительно в течение ночи, получая соединение формулы Ι.

Альтернативно, соединение согласно изобретению, где В¹ представляет собой, возможно, замещенный алкил, В⁴ представляет собой метил или этил, В⁶ представляет собой фенил или гетероарил, каждый из которых, возможно, замещен одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами В⁹ (как определено в Кратком изложении сущности изобретения) и В² представляет собой водород, можно получить по схеме 2.

Схема 2

о

12

Интермедиат формулы 9 получали по реакции интермедиата формулы 8 при нагревании с неразбавленным РОС1₃. Затем соединение 9 при 0°С обрабатывали первичным амином Κ,'ΝΗ в растворителях, таких как вода или ТГФ + триэтиламин, получая соединение 10. После удаления растворителя при пониженном давлении на интермедиат 10 при 0°С действовали литийалюминийгидридом в растворителе, таком как ТГФ. После гашения реакции и обработки водой удаление растворителя привело к образованию кристаллического соединения 11 без необходимости в его дальнейшей очистке. Обработка соединения 11 диоксидом марганца(П) в растворителе, таком как хлористый метилен или хлороформ, при комнатной температуре после фильтрования и удаления растворителя способствовала образованию альдегида 12. Для получения интермедиата 4 (общего для схем 1 и 2) можно применить реакцию Виттига с (карбэтоксиметилен)трифенилфосфораном и альдегидом 12 при кипячении в ТГФ. Затем соединение 4 можно использовать для получения соединения формулы Ι способами, представленными на схеме 1.

Соединение согласно настоящему изобретению, где В¹ представляет собой, возможно, замещенный алкил, В⁴ представляет собой метил или этил, В⁶ представляет собой фенил или гетероарил, каждый из которых, возможно, замещен одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами В⁹ (как определено в

- 290 020022

Кратком изложении сущности изобретения) и К² представляет собой водород, можно получить по схеме 3.

Схема 3

Интермедиат формулы 14 получали по реакции интермедиата формулы 13 с первичным амином Κ?ΝΗ₂ в растворителе, таком как вода, при нагревании. Затем соединение 14 при температуре приблизительно 0°С обрабатывали однохлористым йодом в растворителе, таком как метанол, и выдерживали до завершения реакции образования соединения 15 (в течение ночи или менее). По окончании реакции остаток растирали с ацетоном. Затем на интермедиат 15 действовали этилакрилатом в растворителе, таком как ΌΜΑ, в присутствии основания, такого как триэтиламин, и в присутствии катализатора, такого как Рб(ОЛс)₂ и (+)ΒΙΝΑΡ. Реакционную смесь нагревали приблизительно до 100°С и выдерживали до завершения реакции образования соединения 16 (в течение ночи или менее). После этого соединение 16 может быть очищено с помощью колоночной хроматографии. Далее соединение формулы I может быть получено из соединения 16 в тех же условиях реакции, которые описаны для схемы 1 (начиная со стадии 4 получения соединения 5).

Соединение согласно настоящему изобретению, где К¹ представляет собой, возможно, замещенный алкил, К⁴ представляет собой метил или этил, К⁶ представляет собой фенил или гетероарил, каждый из которых, возможно, замещен одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами К⁹ (как определено в Кратком изложении сущности изобретения) и К² представляет собой водород, альтернативно можно получить по схеме 4.

Схема 4

Интермедиат формулы 20 получали по реакции интермедиата формулы 19 при нагревании с неразбавленным РОС1₃. Затем соединение 20 при 0°С обрабатывали первичным амином Ρ,'ΝΗ в растворителях, таких как вода или ТГФ + триэтиламин, получая соединение 21. После удаления растворителя при пониженном давлении на интермедиат 21 при 0°С действовали литийалюминийгидридом в растворителе, таком как ТГФ. После гашения реакции, обработки водой и удаления растворителя было получено кристаллическое соединение 22, которое можно использовать без дополнительной очистки. Обработка соединения 22 при комнатной температуре диоксидом марганца(П) в растворителе, таком как метиленхлорид или хлороформ, после фильтрования и удаления растворителя привела к получению альдегида 23. Циклоимин 24 получают реакцией конденсации по типу Кновенагеля с соединением 23 и арилацетонитрилом в присутствии основания, такого как карбонат калия или гидроксид натрия, в протонном растворителе. Ацетилирование имина уксусным ангидридом необходимо провести до гидролиза, который проводили при нагревании в водном растворе кислоты, с получением в итоге соединения 25.

Далее, соединение 25 при комнатной температуре можно окислить при помощи мета-СРВА с получением соответствующего сульфона, который затем замещается на аммоний с получением соединения I.

- 291 020022

Примеры синтезов

Пример 1.

2-Лмино-8-этил-4-метил-6-(1Н-пиразол-5-ил)пиридо[2,3-й]пиримидин-7(8Н)-он

При комнатной температуре к раствору сульфата 2-метил-2-тиопсевдомочевины (Л1йг1сй. 58,74 г, 0,422 моль) в воде (1000 мл) добавляли карбонат натрия (81,44 г, 0,768 моль) и этилацетоацетат (50 г, 0,384 моль). Реакционную смесь выдерживали в течение ночи при перемешивании. После нейтрализации до рН 8 твердое вещество выделяли путем фильтрования с последующей сушкой под вакуумом в течение ночи, получали 6-метил-2-(метилтио)пиримидин-4(3Н)-он (57,2 г, выход 95%).

'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆): δ 12,47 (ушир.с, 1Н), 5,96 (ушир.с, 1Н), 2,47 (с, 3Н), 2,17 (с, 3Н).

В круглодонную колбу, содержащую 6-метил-2-(метилтио)пиримидин-4(3Н)-он (19 г, 121,6 ммоль), добавляли РОС1₃ (30 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч и затем концентрировали до сухого состояния на роторном испарителе. Неочищенный 4-хлор-6-метил-2(метилтио)пиримидин направляли на следующую стадию без дополнительной очистки.

К 4-хлор-6-метил-2-(метилтио)пиримидину аналогично ранее описанной методике добавляли 30 мл 70% водного раствора этиламина. Реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 3 ч. После этого избыточный этиламин выпаривали на роторном испарителе под вакуумом. Твердое вещество отфильтровывали и высушивали под вакуумом, получая Ы-этил-6-метил-2-(метилтио)пиримидин-4-амин (20 г, выход 90%).

К раствору Ы-этил-6-метил-2-(метилтио)пиримидин-4-амина (20 г, 121,6 ммоль) в метаноле при 0°С маленькими порциями добавляли однохлористый йод (26,58 г, 163,7 ммоль). Затем реакционную смесь выдерживали в течение ночи при перемешивании. После упаривания растворителя остаток растирали с ацетоном. Образовавшийся Ы-этил-5-йод-6-метил-2-(метилтио)пиримидин-4-амин (25,2 г, выход 75%) выделяли фильтрованием.

'|| ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 5,37 (ушир.с, 1Н), 3,52 (кв., 1=7,2 Гц, 1Н), 2,50 (с, 3Н), 1,26 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).

К раствору Ы-этил-5-йод-6-метил-2-(метилтио)пиримидин-4-амина (25,2 г, 81,48 ммоль) в ΌΜΆ (260 мл) добавляли этилакрилат (12,23 г, 122,2 ммоль), Рй(ОЛс)₂ (3,65 г, 16,25 ммоль), (+)ΒΙΝΑΡ и триэтиламин (24,68 г, 244,4 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали до 100°С и выдерживали в течение ночи. После упаривания растворителя остаток разбавляли водой и водный слой экстрагировали этилацетатом. Образовавшийся (Е)-этил-3-(4-(этиламино)-6-метил-2-(метилтио)пиримидин-5-ил)акрилат (16,8 г, выход 73%) выделяли колоночной хроматографией на силикагеле, применяя в качестве элюента 6-8% этилацетата в гексане.

'|| ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 7,65 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 6,20 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 5,15 (ушир.с, 1Н), 4,28 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 3,54 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 2,53 (с, 3Н), 2,37 (с, 3Н), 1,35 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,24 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).

- 292 020022

К раствору (Е)-этил-3-(4-(этиламино)-6-метил-2-(метилтио)пиримидин-5-ил)акрилата (16,8 г, 59,8 ммоль) в ΌΙΡΕΑ при комнатной температуре добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ЭВИ, 18,21 г, 119,6 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали с обратным холодильником и выдерживали в течение 15 ч. После упаривания растворителя остаток растирали с ацетоном. Полученный 8-этил-4-метил-2(метилтио)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он (10,77 г, выход 77%) выделяли фильтрованием.

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 7,78 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 6,63 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 4,5 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 2,67 (с, 3Н), 2,62 (с, 3Н), 1,33 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).

К раствору 8-этил-4-метил-2-(метилтио)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-она (6,31 г, 26,84 ммоль) в ЭСМ при комнатной температуре по каплям добавляли Вг₂ (4,79 г, 29,52 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После фильтрования твердое вещество суспендировали в ЭСМ (100 мл) и добавляли триэтиламин (20 мл). Смесь промывали водой, сушили №ь8О₄ и после упаривания ЭСМ получали продукт 6-бром-8-этил-4-метил-2-(метилтио)пиридо[2,3б]пиримидин-7(8Н)-он (6,96 г, выход 83%).

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 8,22 (с, 1Н), 4,56 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 2,68 (с, 3Н), 2,62 (с, 3Н), 1,34 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).

К раствору 6-бром-8-этил-4-метил-2-(метилтио)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-она (0,765 г, 2,43 ммоль) в ΌΜΕ-Η₂Ο (10:1 11 мл) при комнатной температуре добавляли 1Н-пиразол-5-илбороновую кислоту (ЕгоиНег, 0,408 г, 3,65 ммоль), комплекс [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) и СН₂С1₂ (Ρά(άρρρΓ), 0,198 г, 0,243 ммоль) и триэтиламин (0,736 г, 7,29 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали с обратным холодильником и выдерживали в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь расслаивали с использованием воды и этилацетата. После разделения органический слой высушивали №₂8О₄ и с помощью колоночной хроматографии на силикагеле получали продукт 8-этил-4-метил-2-(метилтио)-6-(1Н-пиразол-5-ил)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он (0,567 г, выход 77).

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 13,3 (ушир.с, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 7,82-7,07 (м, 2Н), 4,45 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 2,71 (с, 3Н), 2,60 (с, 3Н), 1,26 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).

К раствору 8-этил-4-метил-2-(метилтио)-6-(1Н-пиразол-5-ил)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-она (0,123 г, 0,41 ммоль) в ЭСМ (2 мл) маленькими порциями при комнатной температуре добавляли МСРВА (0,76 г, 77%, 0,785 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. После упаривания ЭСМ вводили диоксан (1 мл) и жидкий аммиак (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Продукт, 2-амино-8-этил-4-метил-6-(1Н-пиразол-5ил)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он (50,4 мг), получали после проведения колоночной хроматографии на силикагеле.

Ή ЯМР (400 МГц, СО₃ОП): δ 8,41 (с, 1Н), 7,62 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,96 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 4,51 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 2,64 (с, 3Н), 1,29 (т, 1=7,2 Гц, 3Н);

МС (ΕΙ) для С₁₃Н₁₄^О: 271,3 (МН⁺).

Применяя те же самые или аналогичные методики синтеза и используя соответствующие реагенты, были получены следующие соединения.

Пример 1а. 2-(Амино)-8-этил-4-этил-6-(1Н-пиразол-5-ил)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он:

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆): δ 8,40 (с, 1Н), 7,27 (ушир.с, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 4,40 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н),

- 293 020022

2,95 (д, 1=7,20 Гц, 2Н), 1,14 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,08 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 0,89 (м, 1Н), 0,24 (м, 2Н), 0,01 (м, 2Н); МС (ΕΙ) для Οι₄Η₁₆Ν₆Θ: 285,2 (МН⁺).

Пример 1Ь. 8-Этил-4-метил-2-(метиламино)-6-(1Н-пиразол-5-ил)пиридо[2,3-а]пиримидин-7(8Н)-он:

Ή ЯМР (400 МГц, СН₃ОН-а₄): δ 8,39 (с, 1Н), 7,60 (ушир.с, 1Н), 6,93 (ушир.с, 1Н), 4,53 (ушир.с, 2Н), 3,02 (с, 3Н), 2,84 (ушир.с, 3Н), 1,33 (ушир.с, 3Н);

МС (ΕΙ) для ^₄Η₁₆Ν₆Ο: 285,3 (МН⁺).

Пример 1с. 8-Этил-2-[(2-фторэтил)амино]-4-метил-6-(1Н-пиразол-5-ил)пиридо[2,3-й]пиримидин7(8Н)-он:

Ή ЯМР (400 МГц, СН₃ОН-а₄): δ 8,34 (ушир.с, 1Н), 7,25 (ушир.с, 1Н), 6,90 (ушир.с, 1Н), 4,60 (дт, 1=5,2, 2,2 Гц, 2Н), 4,49 (кв., 1=7,20 Гц, 2Н), 3,78 (дт, 1=5,2, 2,2 Гц, 2Н), 2,64 (с, 3Н), 1,30 (т, 1=7,2 Гц, 3Н);

МС (ΕΙ) для С₁₅Н₁₇Е^О: 317,3 (МН⁺).

Пример 1а. 2-Амино-8-циклопентил-4-метил-6-(1Н-пиразол-3-ил)пиридо[2,3-а]пиримидин-7(8Н) он:

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆): δ 13,10 (с, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,20 (ушир.с, 2Н), 6,01 (м, 1Н), 2,61 (с, 3Н), 2,30 (м, 2Н), 2,10 (м, 2Н), 1,80 (м, 2Н), 1,60 (м, 2Н);

МС (ΕΙ) для С16Н^О: 311,8 (М+Н).

Интермедиат 1.

Альтернативный путь получения ил)акрилата (Е)-этил-3 -(4-(этиламино)-6-метил-2-(метилтио)пиримидин-5-

Ν,Ν-Диметилацетамиддиметилацеталь (75 г, 0,56 моль) добавляли к суспензии тиомочевины (33,0 г, 0,43 моль) в метиленхлориде. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Растворитель удаляли и остаток кристаллизовали из 5% МеОН и диэтилового эфира, получая (1Е)-Ы'-(карбонотиол)Ν,Ν-диметилэтанимидамид (47,8 г, выход 76%).

Суспензию (ШЬ^^аминокарбонотиолЬ^^диметилэтанимидамида (47,0 г, 0,33 моль) в йодистом метиле (150 мл) и ТНЕ (350 мл) перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Смесь упаривали при пониженном давлении. После добавления 5% МеОН и диэтилового эфира происходило осаждение соединения, затем проводили фильтрование, получая йодисто-водородную соль (1Ε)-Ν'[амино(метилтио)метил]-Ы,№диметилэтанимидамида (91,0 г, выход 96%).

К раствору йодисто-водородной соли (1Ε)-N'-[амино(метилтио)метил]-N,N-диметилэтанимидамида (73,0 г, 0,26 моль) в сухом дихлорметане (900 мл) в атмосфере азота добавляли этил 3-хлор-3оксопропаноат (44 мл, 95% Ьапсайег, 0,34 моль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, охлаждали до 0°С, затем добавляли триэтиламин (107 мл, 0,78 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли и добавляли Н₂О. Значение рН доводили уксусной кислотой до рН 5,0 и экстрагировали этилацетатом, затем упаривали и кристаллизовали из подходящего растворителя (растворителем является смесь этилацетата и гексанов, приблизительно 20% этилацетатгексаны). После высушивания под вакуумом получали этил 4-метил-2-(метилтио)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-карбоксилат (36,5 г, выход 62%).

Раствор этил 4-метил-2-(метилтио)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-карбоксилата (60 г, 0,26 моль) и оксихлорида фосфора (РОС1₃, 320 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4-5 ч (ход реакции контролировали по ТСХ, применяя в качестве подвижной фазы 30% этилацетата и гексаны). После завершения реакции оксихлорид фосфора удаляли на роторном испарителе. Остаток выливали в ледяную воду и несколько раз экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои упаривали на ро

- 294 020022 торном испарителе с образованием неочищенного этил 4-хлор-6-метил-2-(метилтио)пиримидин-5карбоксилата (65 г). Это соединение применяли без очистки.

К раствору этил 4-хлор-6-метил-2-(метилтио)пиримидин-5-карбоксилата (65 г) в ТНЕ (1000 мл) и триэтиламина (110 мл, 0,81 моль) при 0°С добавляли этиламин (2,0 М в ТНЕ, 0,81 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем растворители удаляли на роторном растворителе. Добавляли Н₂О и смесь несколько раз экстрагировали этилацетатом. Растворители из объединенных органических слоев удаляли на роторном растворителе, получая 58 г (выход 86%) этил 4(этиламино)-6-метил-2-(метилтио)пиримидин-5-карбоксилата. Полученный материал применяли непосредственно, без дополнительной очистки.

К раствору литийалюминийгидрида (БАН. 1,0 М раствор в ТНЕ, АИпсй 450 мл) добавляли раствор этил 4-(этиламино)-6-метил-2-(метилтио)пиримидин-5-карбоксилата (57 г) в ТНЕ (1000 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. После охлаждения до 0°С реакционную смесь осторожно гасили смесью 1:9 Н₂О/ТНЕ до прекращения газообразования, затем разбавляли Н₂О (500 мл) и тщательно перемешивали в течение 2 ч. Полученную суспензию несколько раз экстрагировали этилацетатом. Затем водный слой фильтровали через целит и вновь промывали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, высушивали и концентрировали при пониженном давлении с образованием 41,0 г (выход 85%) [4-(этиламино)-6-метил-2-(метилтио)пиримидин-5ил]метанола в виде желтых кристаллов, которые направляли на следующую стадию без очистки.

К раствору [4-(этиламино)-6-метил-2-(метилтио)пиримидин-5-ил]метанола (41,0 г) в хлороформе (4000 мл) при комнатной температуре добавляли диоксид марганца (125 г, 1,4 моль) и перемешивали в течение 4 ч. Дополнительное количество диоксида марганца добавляли до полного исчезновения спиртового соединения. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали некоторым количеством хлороформа и упаривали все органические растворители, получая 38 г (выход 92%) 4-(этиламино)-6-метил2-(метилтио)пиримидин-5-карбальдегида в виде бесцветного твердого вещества, которое направляли на следующую стадию без дополнительной очистки.

К раствору 4-(этиламино)-6-метил-2-(метилтио)пиримидин-5-карбальдегида (38 г, 180 ммоль) в ТНЕ (500 мл) добавляли (карбэтоксиметилен)трифенилфосфоран (95%, А1йисЬ, 85,18 г, 244 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1,5 ч, контролируя ход реакции по ТСХ (4:1 гексаны/этилацетат). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали на роторном растворителе. Затем смесь непосредственно подавали на колоночную хроматографию (4:1 гексаны/этилацетат) для получения (Е)-этил-3-(4-(этиламино)-6-метил-2-(метилтио)пиримидин5-ил)акрилата в виде белых кристаллов, 46,14 г (выход 91%).

Пример 2.

- Амино -6-бром-8-этил-4 -метилпиридо [2,3-ά] пиримидин-7 (8Н)-он

В трехгорлую колбу вместимостью 3 л, снабженную верхней мешалкой, последовательно добавляли 2-амино-4-хлор-6-метилпиримидин (АНпсБ 100 г, 0,696 моль, 1 экв.), этиламин (70% водный этиламин, Баиса8!ег, 625 мл), 625 мл Н₂О и 125 мл ТЕА (0,889 моль, 1,28 экв.). Смесь перемешивали и нагре

- 295 020022 вали с обратным холодильником в течение 20 ч, в течение которых реакционная смесь становилась гомогенной. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Летучий этиламин удаляли на роторном испарителе. Образовался осадок. Водную смесь, содержащую осадок, выдерживали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем фильтровали. После высушивания под вакуумом получали 106 г (выход 100%) 2-амино-6-этиламинопиримидина в виде бесцветного твердого вещества. Это вещество применяли на следующей стадии непосредственно без дополнительной очистки.

К раствору 2-амино-6-этиламинопиримидина (98 г, 0,64 моль) в метаноле (1,6 л) маленькими порциями при 15°С добавляли 1С1 (115,0 г, 0,71 моль). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч (ход реакции контролировали по ЖХ/МС). После упаривания растворителя на роторном растворителе остаток растирали с ацетоном. После вакуумного фильтрования и высушивания получали хлористо-водородную соль 2-амино-6-этиламино-4-йодпиримидина (188,5 г, выход выделенного соединения 93%).

Ή ЯМР (400 МГц, СЛ₃ОЛ): δ 3,58 (кв., 2Н), 2,14 (с, 3Н), 1,11 (т, 3Н);

МС (ΕΙ) для С₇Н₁₁Л₄С11: 279,1 (МН⁺).

В трехгорлую колбу вместимостью 3 л, снабженную верхней механической мешалкой, добавляли хлористо-водородную соль 2-амино-6-этиламино-4-йодпиримидина (188,5 г, 0,60 моль), этилакрилат (221 мл, 2,0 моль), триэтиламин (285 мл, 2,0 моль), ΌΜΕ (1,3 л) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (Ρά(ΡΡΗ₃)₄, 31,3 г, 0,027 моль). Реакционную смесь нагревали до 95°С и перемешивали в течение 3 ч (ход реакции контролировали по ЖХ/МС). После завершения реакции реакционную смесь упаривали до приблизительно 1/10 первоначального объема и расслаивали путем добавления 500 мл этилацетата и 1000 мл воды. Водный слой пять раз экстрагировали этилацетатом. (Е)-Этил 3-(2-амино-4-(этиламино)-6-метилпиримидин-5-ил)акрилат (100 г, выход 67%) получали путем перекристаллизации из ацетона после упаривания этилацетата.

Ή ЯМР (400 МГц, СЛ₃ОЛ): δ 7,48 (дд, Л=16,0 Гц, 12=4,0 Гц, 1Н), 6,20 (дд, Л=16 Гц, 12=4 Гц, 1Н), 4,25 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 3,51 (кв., 1=7,6 Гц, 2Н), 2,39 (с, 3Н), 1,3 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,2 (т, 1=7,6 Гц, 3Н).

МС (ΕΙ) для С₁₂Н₁₈Л₄О₂: 251,3 (МН⁺).

(Е)-Этил 3-(2-амино-4-(этиламино)-6-метилпиримидин-5-ил)акрилат (4,50 г, 18,0 ммоль) добавляли к ЛВЛ (10, 95 г, 4,0 экв.), смесь нагревали до 165°С и перемешивали в течение 24 ч. После этого смесь охлаждали до 70°С с последующим добавлением Н₂О (20 мл) с целью осаждения кристаллов и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Кристаллы собирали, промывали Н₂О, ацетоном и высушивали под вакуумом, получая 2,70 г (выход 73,5%) 2-амино-8-этил-4-метилпиридо[2,3б]пиримидин-7(8Н)-она в виде светлого желто-коричневого твердого вещества.

ЖХ/МС: рассчитано для С1₀Н1₂Л₄О (204,2). Найдено: 205,31 (М+1); чистота по анализу ВЭЖХ: 98,5%.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ 7,9 (д, 1Н), 7,20 (ушир.с, 2Н), 6,20 (м, 1Н), 4,20 (кв., 2Н), 2,50 (с, 3Н), 1,20 (т, 3Н);

МС (ΕΙ) для С1₀Н₁₂Л₄О: 205,11 (МН⁺).

2-Амино-8-этил-4-метилпиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он (2,70 г, 13,2 ммоль) добавляли к дихлорметану (100 мл) и после этого медленно добавляли бром (0,75 мл, 1,10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После этого растворитель упаривали под вакуумом приблизительно на 80% объема реакционной смеси и затем добавляли ацетон, получая 3,54 г 2амино-6-бром-8-этил-4-метилпиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-она в виде желто-коричневых кристаллов.

- 296 020022

ЖХ/МС: рассчитано для СюНцВгХ₄О (283,12). Найдено: 285,15 (М+2). Аналитическая чистота по ВЭЖХ: 97,7%.

Пример 3.

2-Амино-4-метил-8-(метилэтил)-6-(1Н-пиразол-3-ил)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он

К неочищенному раствору Ы-изопропил-6-метил-2-(метилтио)пиримидин-4-амина (44,6 г, 224 ммоль), приготовленного с применением методик, аналогичных описанным в примере 1, в 400 мл метанола маленькими порциями при комнатной температуре добавляли 1С1 (40,0 г, 246 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали в течение 3 ч, контролируя ход реакции по ЖХ/МС. После упаривания растворителя на роторном испарителе остаток растирали с ацетоном, получая 5-йод-Н-изопропил-6-метил2-(метилтио)пиримидин-4-амин.

Й ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 6,37 (ушир.м, 1Н), 4,47 (м, 1Н), 2,78 (с, 3Н), 2,67 (с, 3Н), 1,41 (д, 1=6,4 Гц, 6Н).

5-Йод-Ы-изопропил-6-метил-2-(метилтио)пиримидин-4-амин (8,1 г, 26,2 ммоль), этилакрилат (5,24 г, 52,4 ммоль), триэтиламин (10,6 г, 105 ммоль), ацетат палладия(11) (1,17 г, 5,23 ммоль), три-ортотолилфосфин (1,59 г, 5,23 ммоль) последовательно добавляли к 10,8 мл ΌΜΑ в реакционный сосуд и запаивали. Реакционную смесь нагревали до 100°С и оставляли перемешиваться в течение ночи. Реакцию гасили фильтрованием через короткую силикагелевую колонку, промывали АСЫ. Растворитель упаривали и разбавляли этилацетатом, затем экстрагировали 10% водным ЫС1, далее водой и насыщенным солевым раствором. Примечание: экстракция необходима для удаления всего ΌΜΑ, влияющего на разрешение при хроматографии. Образец очищали колоночной хроматографией на силикагеле, применяя в качестве элюента 20% этилацетат/гексан. Нужные фракции объединяли и уменьшали объем, получая 2,5 г (выход 34%) этил (2Е)-3-[4-(изопропиламино)-6-метил-2-(метилтио)пиримидин-5-ил]акрилата в виде желто-оранжевого масла.

(Е)-Этил 3-(4-(изопропиламино)-6-метил-2-(метилтио)пиримидин-5-ил)акрилат (2,5 г, 8,46 ммоль) при легком нагревании растворяли в уксусной кислоте. Пробу на 6 ч помещали в микроволновый реактор при 180°С, 300 Вт и 200 фунтов/кв.дюйм (1,38 МПа). Продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 20% смесью этилацетат/гексан. Нужные фракции собирали и концентрировали, получая после высушивания в высоком вакууме в течение ночи 8-изопропил-4-метил-2(метилтио)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-она в виде желтого порошка (1,20 г, 57% выход).

Й ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 7,74 (д, 1=9,6, 1Н), 6,58 (д, 1=9,6, 1Н), 5,84 (ушир.с, 1Н), 2,65 (с, 3Н), 2,63 (с, 3Н), 1,63 (д, 1=6,8, 6Н).

8-Изопропил-4-метил-2-(метилтио)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он (5,38 г, 21,59 ммоль) растворяли в 100 мл ΌΟΜ. К перемешиваемому раствору добавляли т-СРВА, мета-хлорнадбензойную кислоту (13,97 г, 64,78 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. К этому времени по данным ЖХ/МС реакция завершилась. Смесь разбавляли 300 мл ЭСМ и 300 мл К₂СО₃, после добавления основания оборазовывался белый осадок, который растворялся при добавлении избытка воды. Органический слой дополнительно экстрагировали Н2О и насыщенным солевым раствором и затем высушивали над Ыа₂СО₃. Растворитель упаривали, получая продукт 8-изопропил-4-метил-2(метилсульфонил)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он (6,0 г, 99% выход) в виде светло-желтого масла, которое немедленно применяли на следующей стадии.

- 297 020022

8-Изопропил-4-метил-2-(метилсульфонил)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он (приблизительно 3,0 г) растворяли в 50 мл ТНЕ в реакционном сосуде вместимостью 350 мл. Через раствор при перемешивании в течение 1,5 мин пропускали ΝΗ₃ (г). Примерно через 120 мин наблюдали изменение цвета от светложелтого до оливково-зеленого. Сосуд запаивали и оставляли при перемешивании на ночь при комнатной температуре. Формировался осадок. Реакционную смесь, включая осадок, концентрировали почти до сухого состояния, фильтровали и промывали минимальным объемом холодного ТНЕ, получая 2,88 г 2амино-8-изопропил-4-метилпиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-она.

К раствору 2-амино-8-изопропил-4-метилпиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-она (2,88 г, 13,19 ммоль), растворенного в 80 мл ЭСМ при 0°С, добавляли бром (4,21 г, 26,39 ммоль). Реакционную колбу извлекали из ледяной бани и смесь выдерживали в течение ночи. К этому времени, по данным ЖХ/МС, исходное вещество полностью прореагировало с получением продукта. Пробу упаривали для удаления ЭСМ и избыточного брома. Оранжевое твердое вещество разбавляли этилацетатом и экстрагировали 10% ΝαΠδΟβ, Н₂О и насыщенным солевым раствором. Органический слой высушивали над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали до сухого состояния, получая 2-амино-6-бром-8-изопропил-4-метилпиридо[2,3б]пиримидин-7(8Н)-он в виде светло-желтого порошка (2,2 г, 56% выход).

'|| ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 8,08 (с, 1Н), 5,83 (м, 1Н), 5,69 (ушир.с, 2Н), 2,60 (с, 3Н), 1,58 (д, 1=6,8, 6Н).

В реакционном сосуде вместимостью 350 мл в 50 мл диоксана и 5 мл воды растворяли 2-амино-6бром-8-изопропил-4-метилпиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он (1,50 г, 5,05 ммоль), 1Н-пиразол-3илбороновую кислоту (1,12 г, 10,09 ммоль), К₂СО₃ (336 мг, 15,1 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (583 мг, 0,0504 ммоль). Сосуд запаивали, нагревали до 100°С и реакционную смесь выдерживали в течение ночи. Наблюдали изменение цвета. По данным ЖХ/МС исходное вещество отсутствовало. Пробу фильтровали через шприцевой фильтр и упаривали до сухого состояния. Соединение растворяли в этилацетате и растирали с гексаном. Светло-желтый порошок 2-амино-8изопропил-4-метил-6-(1Н-пиразол-5-ил)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-она (195 мг, 13,7% выход) по данным ВЭЖХ имел чистоту 98%.

'|| ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 12,97 (ушир.с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 7,60 (ушир.с, 1Н), 7,21 (с, 2Н), 6,94 (с, 1Н), 5,86 (ушир.с, 1Н), 2,50 (м, 6Н), 1,54 (с, 3Н);

МС (ΕΙ) для С₁₄Н₁₆^О: 285,0 (МН⁺).

Пример 4.

К раствору 6-бром-8-этил-4-метил-2-(метилтио)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-она (0,308 г, 0,980 ммоль) в дихлорметане (5,0 мл) при комнатной температуре добавляли 3-хлорнадбензойную кислоту (0,565 г, 3,27 ммоль). Через 30 мин реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл) и дважды промывали насыщенным раствором №1НС.'О₃ и затем насыщенным солевым раствором. Органическую фазу отделяли и высушивали над №ь8О₄. фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток получали путем осаждения этилацетатом, получая 8-этил-4-метил-2-(метилсульфонил)пиридо[2,3б]пиримидин-7(8Н)-он (302 мг, 89% выход) в виде желтого твердого вещества.

- 298 020022

К перемешиваемому раствору 8-этил-4-метил-2-(метилсульфонил)пиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)она (76,5 мг, 0,221 ммоль) в 1,5 мл СН₂С1₂ добавляли изопропиламин (709,9 мг, 12,0 ммоль, 54 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 ч при комнатной температуре, после чего разбавляли СН₂С1₂ и экстрагировали 2н. ЫаОН, Н₂О и насыщенным солевым раствором. Органический слой высушивали над Ыа₂8О₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали, применяя препаративную ВЭЖХ. После лиофилизации фракций, содержащих продукт, получали 19,9 мг (27,6% выход) 6-бром-8-этил-2-(изопропиламино)-4-метилпиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)-она:

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 8,08 (с, 1Н), 5,30 (ушир.с, 1Н), 4,48 (ушир.д, 2Н), 4,18 (ушир.с, 1Н), 2,52 (с, 3Н), 1,62 (ушир.с, 3Н), 1,29 (м, 9Н);

МС (ΕΙ) для С1₃Н₁₇ВгЫ₄О: 325,2 (МН⁺).

Применяя такие же или аналогичные методики и используя соответствующие реагенты, были получены следующие соединения.

Пример 4Ь. 6-Бром-2-(трет-бутиламино)-8-этил-4-метилпиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)-он:

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 8,08 (с, 1Н), 5,47 (ушир.с, 1Н), 4,48 (м, 2Н), 2,50 (с, 3Н), 1,58 (ушир.с, 3Н), 1,49 (с, 9Н).

МС (ΕΙ) для С₁₄Н₁₉ВгЫ₄О: 339,2 (МН⁺).

Пример 4с. 6-Бром-2-(циклопентиламино)-8-этил-4-метилпиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)-он:

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 8,07 (с, 1Н), 5,89 (ушир.с, 1Н), 4,49 (ушир.д, 2Н), 2,51 (с, 3Н), 2,07 (м, 2Н), 1,71 (м, 2Н), 1,58 (м, 2Н), 1,31 (т, 3Н).

МС (ΕΙ) для С₁₅Н₁₉ВгЫ₄О: 351,2 (МН⁺).

Пример 4ά. 6-Бром-2-(циклогексиламино)-8-этил-4-метилпиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)-он:

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 8,07 (с, 1Н), 5,41 (ушир.с, 1Н), 4,47 (ушир.д, 2Н), 3,84 (ушир.с, 1Н), 2,51 (с, 3Н), 2,05 (д, 1=12,4 Гц, 2Н), 1,77 (м, 2Н), 1,64 (ушир.м, 4Н), 1,39 (м, 2Н), 1,30 (м, 3Н);

МС (ΕΙ) для С1₆Н₂₁ВгЫ₄О: 365,2 (МН⁺).

Пример 4е. 6-Бром-8-этил-4-метил-2-(2-морфолиноэтиламино)пиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)-он:

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 8,08 (с, 1Н), 6,22 (ушир.с, 1Н), 4,48 (кв., 1=6,4 Гц, 2Н), 3,74 (т, 1=4,4 Гц, 1Н), 3,57 (кв., 1=4,8 Гц, 3Н), 2,98 (ушир.с, 2Н), 2,63 (т, 1=6,0 Гц, 2Н), 2,53 (с, 3Н), 1,30 (т, 1=6,8 Гц, 2Н);

МС (ΕΙ) для С1₆Н₂₂ВгЫ₅О: 396,2 (МН⁺).

Пример 4£. 6-Бром-8-этил-4-метил-2-[(3-морфолино-4-илпропил)амино]пиридо[2,3-6]пиримидин7(8Н)-он:

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 8,07 (с, 1Н), 6,23 (ушир.с, 1Н), 4,47 (ушир.с, 1Н), 3,75 (м, 4Н), 3,57 (м, 2Н), 2,52 (м, 4Н), 2,48 (м, 2Н), 1,82 (м, 2Н), 1,28 (с, 3Н);

МС (ΕΙ) для С₁₇Н₂₄ВгЫ₅О: 410,2 (МН⁺).

Пример 4д. 6-Бром-2-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-8-этил-4-метилпиридо[2,3-6]пиримидин7(8Н)-он:

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 8,08 (с, 1Н), 7,26 (ушир.с, 1Н), 4,47 (м, 2Н), 3,54 (м, 2Н), 2,78 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 2,52 (с, 3Н), 2,50 (с, 3Н), 2,04 (с, 3Н), 2,00 (м, 2Н), 1,29 (т, 1=7,2 Гц, 3Н);

МС (ΕΙ) для С15Н₂₂ВгЫ₅О: 369,2 (МН⁺).

Пример 411. 8 -Этил-2 -(этиламино)-4 -метилпиридо [2,3-ά] пиримидин-7 (8Н)-он:

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 7,67 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 6,39 (д, 1=9,2 Гц, Ш), 5,31 (ушир.с, 1Н), 2,54 (с, 3Н), 4,32 (кв., 1=6,8 Гц, 2Н), 3,52 (кв., 1=6,8 Гц, 2Н), 2,53 (с, 3Н), 1,15 (м, 6Н);

МС (ΕΙ) для С1₂Н₁₆Ы₄О: 233,2 (МН⁺).

Пример 4_]. 6-Бром-2-{ [2-(диметиламино)этил]амино}-8-этил-4-метилпиридо[2,3-6]пиримидин7(8Н)-он:

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆): δ 8,37 (с, 1Н), 7,83 (ушир.т, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,34 (кв., 1=8,0 Гц, 2Н), 3,42 (кв., 1=4,0 Гц, 2Н), 2,51 (с, 3Н), 2,45 (т, 1=4,0 Гц, 2Н), 1,83 (с, 6Н), 1,20 (т, 1=8,0 Гц, 3Н);

МС (ΕΙ) для С₁₄Н₂₀ВгЫ₅О: 354,3 (М').

Пример 4к. 6-Бром-2-(этиламино)-4-метил-8-( 1 -метилэтил)пиридо [2,3-6]пиримидин-7 (8Н)-он:

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 8,04 (с, 1Н), 6,66 (ушир.с, 1Н), 5,83 (септ., 1=6,8 Гц, 1Н), 3,54 (дкв., 1=12,8, 7,6 Гц, 2Н), 2,62 (с, 3Н), 1,60 (д, 1=6,8 Гц, 6Н), 1,34 (т, 1=7,2 Гц, 3Н);

МС (ΕΙ) для С₁₃Н₁₇ВгЫ₄О: 324, 9 (М⁴).

Пример 4т. 6-Бром-8-этил-4-метил-2-морфолин-4-илпиридо[2,3-6]пиримидин-7(8Н)-он:

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 8,09 (с, 1Н), 4,45 (кв., 1=6,8 Гц, 2Н), 3,92 (с, 3Н), 3,79 (с, 3Н), 2,55 (с, 3Н), 1,30 (т, 1=6,8 Гц, 3Н);

МС (ΕΙ) для С₁₄Н₁₇ВгЫ₄О₂: 355,1 (М2Н⁺).

- 299 020022

Пример 4п. 6-Бром-8-этил-4-метил-2-[(фенилметил)амино]пиридо[2,3-й]пиримидин-7(8Н)-он:

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 8,09 (с, 1Н), 7,32 (м, 5Н), 5,86 (ушир.с, 1Н), 4,68 (с, 2Н), 4,43 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 2,54 (с, 3Н), 1,13 (т, 1=7,2 Гц, 3Н);

МС (ΕΙ) для С1₇Н₁₇Вг№О: 375,1 (М2Н⁺).

Пример 4р. 6-Бром-8-этил-2-(этиламино)-4-метилпиридо[2,3-й]пиримидин-7(8Н)-он:

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 8,09 (с, 1Н), 5,71 (ушир.с, 1Н), 4,48 (ушир.с, 2Н), 3,54 (кв., 1=6,8 Гц, 2Н), 2,53 (с, 3Н), 1,16 (м, 6Н);

МС (ΕΙ) для С₁₂Н₁₅Вт^О: 311,9 (МН⁺).

Пример 5.

-(Этиламино)-4 -метил-8-(1 -метилэтил) -6-(2 -тиенил) пиридо [2,3-й] пиримидин-7 (8Н)-он

Аддукт Рй(йрр£) и дихлорметана (0,077 г, 0,095 ммоль) добавляли к суспензии 6-бром-2(этиламино)-4-метил-8-(1-метилэтил)пиридо[2,3-й]пиримидин-7(8Н)-она (0,154 г, 0,474 ммоль), 2тиофенбороновой кислоты (0,079 г, 0,616 ммоль) и триэтиламина (165 мкл, 1,19 ммоль) в смеси 10:1 ЭМЕ:вода (1,5 мл). Реакционную смесь нагревали до 100°С. Через 5 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через короткую колонку с целитом и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на 81О₂ (3:2 гексаны:этилацетат), получая 2-(этиламино)-4-метил-8-(1-метилэтил)-6-(2тиенил)пиридо[2,3-й]пиримидин-7(8Н)-он (28 мг, 18% выход) в виде светло-желтого вещества:

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 8,06 (с, 1Н), 7,60 (дд, 1=4,0, 1,2 Гц, 1Н), 7,38 (дд, 1=5,2, 0,8 Гц, 1Н), 7,10 (дд, 1=4,8, 3,2 Гц, 1Н), 5,93 (ушир.септ., 1Н), 5,13 (ушир.с, 1Н), 3,54 (пент., 1=7,2 Гц, 2Н), 2,61 (с, 3Н), 1,66 (д, 1=6,8 Гц, 6Н), 1,28 (т, 1=7,6 Гц, 3Н);

МС (ΕΙ) для С_пН20№О8: 329,0 (МН⁺).

Применяя такие же или аналогичные методики синтеза и используя соответствующие реагенты, были получены следующие соединения.

Пример 5а. 2-(Этиламино)-6-фуран-2-ил-4-метил-8-( 1 -метилэтил)пиридо [2,3-й]пиримидин-7(8Н) он:

Ή ЯМР (400 МГЦ, СОС1₃): δ 8,43 (с, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,47 (т, 1=2 Гц, 1Н), 6,75 (дд, 1=2,0, 0,8 Гц, 1Н), 5,92 (ушир.септ., 1Н), 5,25 (ушир.с, 1Н), 3,53 (дкв., 1=12,5, 7,6 Гц, 2Н), 2,60 (с, 3Н), 1,65 (д, 1=6,8 Гц, 6Н), 1,29 (т, 1=7,2 Гц, 3Н);

МС (ΕΙ) для 0₁₇Η₂οΝ₄Ο₂: 313, 1 (МН⁺).

Пример 5Ь. 2-(Этиламино)-4-метил-8-( 1 -метилэтил)-6-(1Н-пиразол-3 -ил)пиридо [2,3-й]пиримидин7(8Н)-он:

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 8,08 (с, 1Н), 7,61 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,65 (ушир.с, 1Н), 5,93 (ушир.с, 1Н), 5,44 (ушир.с, 1Н), 3,55 (дкв., 1=12,8, 6,4 Гц, 2Н), 2,62 (с, 3Н), 1,66 (д, 1=6,4 Гц, 6Н), 1,30 (т, 1=7,6 Гц, 3Н);

МС (ΕΙ) для С16Н20№О: 313,3 (МН⁺).

Пример 5с. 2-(Этиламино)-4-метил-6-(1Н-пиразол-3-ил)пиридо[2,3-й]пиримидин-7(8Н)-он:

Ή ЯМР (400 МГц, МеОН-й₄:ТФУ-й, 10:1): δ 8,59 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 3,59 (кв., 1=8,0 Гц, 2Н), 2,88 (с, 3Н), 1,28 (т, 1=8,0 Гц, 3Н);

МС (ΕΙ) для ^₃Η₁₄Ν₆Ο: 271,0 (МН⁺).

Пример 5е. 8-Циклопентил-2-(этиламино)-4-метил-6-(1Н-пиразол-3-ил)пиридо[2,3-й]пиримидин7(8Н)-он:

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆): δ 8,32 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 6,916 (с, 1Н), 5,95 (м, 1Н), 2,35 (ушир.с, 2Н), 1,95 (ушир.с, 2Н), 1,73 (ушир.с, 2Н), 1,61 (ушир.с, 2Н), 1,12 (т, 1=6,8 Гц, 3Н).

МС (ΕΙ) для ί.’|₈Η₂₂Ν₆Ο: 339,1 (МН⁺).

Пример 5£. 6-(2,4-Дифторфенил)-8-этил-2-(этиламино)-4-метилпиридо[2,3-й]пиримидин-7(8Н)-он:

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 7,78 (д, 2Н), 7,52 (м, 1Н), 6,85 (м, 2Н), 5,38 (ушир.с, 1Н), 4,48 (м, 2Н),

3,56 (м, 2Н), 2,57 (с, 3Н), 1,39 (м, 6Н);

МС (ΕΙ) для С₁₈Н₁₈Е₂Ы₄О: 345,1 (МН⁺).

Пример 5д. 6-(3-Хлор-4-фторфенил)-8-этил-2-(этиламино)-4-метилпиридо[2,3-й]пиримидин-7(8Н) он:

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 7,79 (с, 2Н), 7,57 (м, 1Н), 7,19 (м, 1Н), 5,41 (ушир.с, 1Н), 4,45 (ушир.с, 2Н), 3,58 (м, 2Н), 2,59 (м, 3Н), 1,36 (м, 6Н);

МС (ΕΙ) для С1₈Н₁₈С1ЕИ₄О: 361,0 (МН⁺).

Пример 5Н. 6-(2,4-Дихлорфенил)-8-этил-2-(этиламино)-4-метилпиридо[2,3-й]пиримидин-7(8Н)-он: Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 7,75 (с, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 7,38 (м, 2Н), 5,38 (ушир.с, 1Н), 4,42 (м, 2Н),

3,59 (м, 2Н), 2,56 (с, 3Н), 1,24 (м, 6Н);

- 300 020022

МС (ΕΙ) для С1₈Н₁₈С1₂^О: 377,0 (М⁺), 379,0 (М+2).

Пример 51. 6-(3,4-Дифторфенил)-8-этил-2-(этиламино)-4-метилпиридо[2,3-Ц]пиримидин-7(8Н)-он:

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 7,79 (с, 1Н), 7,59 (м, 1Н), 7,39 (м, 1Н), 7,18 (м, 1Н), 5,39 (ушир.с, 1Н), 4,46 (м, 2Н), 3,58 (м, 2Н), 2,59 (с, 3Н), 1,27 (м, 6Н);

МС (ΕΙ) для С₁₈Н₁₈Р₂К₄О: 345,1 (МН⁺).

Пример 5_]. 8-Этил-2-(этиламино)-4-метил-6-[4-(фенилокси)фенил]пиридо[2,3-Ц]пиримидин-7(8Н)он:

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 7,78 (с, 1Н), 7,63 (д, 2Н), 7,39 (т, 2Н), 7,16 (т, 1Н), 7,04 (д, 4Н), 5,38 (ушир.с, 1Н), 4,47 (м, 2Н), 3,57 (м, 2Н), 2,59 (с, 3Н), 1,26 (м, 6Н);

МС (ΕΙ) для С₂₄Н₂₄^О₂: 401,1 (МН⁺).

Пример 5к. 8-Этил-2-(этиламино)-4-метил-6-нафталин-1-илпиридо[2,3-Ц]пиримидин-7(8Н)-он:

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 7,84 (д, 2Н), 7,80 (с, 1Н), 7,73 (д, 1Н), 7,48 (м, 4Н), 5,39 (ушир.с, 1Н), 4,55 (ушир.с, 2Н), 3,59 (м, 2Н), 2,54 (с, 3Н), 1,37 (м, 6Н);

МС (ΕΙ) для С₂₂Н₂₂^О: 359,1 (МН⁺).

Пример 5т. 8-Этил-2-(этиламино)-4-метил-6-[3-(трифторметил)фенил]пиридо[2,3-Ц]пиримидин7(8Н)-он:

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 7,82 (м, 3Н), 7,56 (м, 2Н), 5,59 (ушир.с, 1Н), 4,47 (д, 2Н), 3,51 (м, 2Н),

2.58 (с, 3Н), 1,30 (м, 6Н);

МС (ΕΙ) для С₁₉Н₁₉Р^₄О: 377,1 (МН⁺).

Пример 5п. 8-Этил-2-(этиламино)-4-метил-6-(2-тиенил)пиридо[2,3-Ц]пиримидин-7(8Н)-он:

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 8,09 (с, 1Н), 7,64 (дд, 1=3,60, 1,20 Гц, 1Н), 7,38 (дд, 1=5,20, 1,20 Гц, 1Н), 7,10 (дд, 1=4,78, 3,60 Гц, 2Н), 3,54 (квин., 2Н), 2,62 (с, 3Н), 1,30 (м, 6Н);

МС (ΕΙ) для С₁₆НА₄О8: 315,0 (МН⁺).

Пример 5р. 6-(3 -Хлорфенил)-8-этил-2-(этиламино)-4-метилпиридо [2,3-Ц]пиримидин-7 (8Н)-он:

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 7,78 (с, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,56 (дд, 1Н), 7,34 (м, 2Н), 5,39 (ушир.с, 1Н), 4,43 (м, 2Н), 3,57 (м, 2Н), 2,59 (с, 3Н), 1,32 (м, 6Н);

МС (ΕΙ) для С₁₈Н₁₉СШ₄О: 343,0 (МН⁺).

Пример 5ц. 6-(4-Хлорфенил)-8-этил-2-(этиламино)-4-метилпиридо[2,3-Ц]пиримидин-7(8Н)-он:

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 7,77 (с, 1Н), 7,62 (дд, 2Н), 7,40 (дд, 2Н), 5,38 (ушир.с, 1Н), 4,47 (м, 2Н),

3.58 (м, 2Н), 2,59 (с, 3Н), 1,39 (м, 6Н);

МС (ΕΙ) для С1₈Н₁₉СШ₄О: 343,0 (МН⁺).

Пример 5г. 8-Этил-2-(этиламино)-4-метил-6-[4-(трифторметил)фенил]пиридо[2,3-Ц]пиримидин7(8Н)-он:

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 7,80 (м, 3Н), 7,63 (дд, 2Н), 5,39 (ушир.с, 1Н), 4,51 (м, 2Н), 3,58 (м, 2Н),

2.58 (с, 3Н), 1,33 (м, 6Н);

МС (ΕΙ) для С1₉Н₁₉Е^₄О: 343,0 (МН⁺).

Пример 58. 8-Этил-2-(этиламино)-4-метил-6-(3-тиенил)пиридо[2,3-Ц]пиримидин-7(8Н)-он:

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 8,11 (дд, 1=2,10, 0,90 Гц, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,52 (дд, 1=3,90, 1,20 Гц, 1Н), 7,35 (кварт., 1Н), 5,33 (ушир.с, 1Н), 4,52 (кварт., 2Н), 3,54 (м, 2Н), 2,58 (с, 3Н), 1,28 (м, 6Н);

МС (ΕΙ) для С₁₆НА₄О8: 315,0 (МН⁺).

Пример 51. 8-Этил-2-(этиламино)-4-метил-6-(4-метил-2-тиенил)пиридо[2,3-Ц]пиримидин-7(8Н)-он:

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 8,01 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 5,38 (ушир.с, 1Н), 4,58 (кварт., 2Н), 3,57 (м, 2Н), 2,61 (с, 1Н), 2,33 (с, 1Н), 1,60 (с, 3Н);

МС (ΕΙ) для С₁₇Н₂₀КО8: 329,0 (МН⁺).

Пример 5и. 8-Этил-2-(этиламино)-4-метил-6-(4-метил-3-тиенил)пиридо[2,3-Ц]пиримидин-7(8Н)-он:

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 7,69 (с, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 6,99 (м, 1Н), 5,35 (ушир.с, 1Н), 4,51 (кварт., 2Н), 3,57 (м, 2Н), 2,58 (с, 3Н), 2,22 (с, 3Н), 1,32 (м, 6Н);

МС (ΕΙ) для С₁₇Н₂₀КО8: 329,0 (МН⁺).

Пример 5ν. 1,1-Диметилэтил 2-[8-этил-2-(этиламино)-4-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3Ц]пиримидин-6-ил]-1Н-пиррол-1-карбоксилат:

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 7,65 (с, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 6,22 (м, 2Н), 5,29 (ушир.с, 1Н), 4,41 (м, 2Н),

3,57 (м, 2Н), 2,56 (с, 3Н), 1,41 (с, 9Н), 1,22 (м, 6Н);

МС (ΕΙ) для С₂1Н₂₇^О₃: 398,0 (МН⁺).

Пример 5\ν. 8-Этил-2-(этиламино)-4-метил-6-(1Н-пиррол-2-ил)пиридо[2,3-Ц]пиримидин-7(8Н)-он:

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 11,1 (ушир.с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 6,62 (д, 1Н), 6,29 (д, 1Н), 5,28 (ушир.с, 1Н), 4,57 (м, 2Н), 3,56 (м, 2Н), 2,61 (с, 3Н), 1,35 (м, 6Н);

МС (ΕΙ) для СпД^О: 298,1 (МН⁺).

Пример 5х. 8-Этил-2-(этиламино)-6-фуран-3-ил-4-метилпиридо[2,3-Ц]пиримидин-7(8Н)-он:

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 8,42 (с, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 5,37 (ушир.с, 1Н), 4,52 (м, 2Н), 3,58 (м, 2Н), 2,61 (с, 3Н), 1,30 (м, 6Н);

МС (ΕΙ) для С₁₆НА₄О₂: 299,1 (МН⁺).

- 301 020022

Пример 5у. 8-Этил-2-(этиламино)-4-метил-6-[1-(фенилметил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридо[2,3й]пиримидин-7(8Н)-он:

'|| ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 8,39 (с, 1Н), 7,98 (д, 1Н), 7,96 (д, 1Н), 7,35 (м, 5Н), 5,39 (с, 2Н), 5,35 (ушир.с, 1Н), 4,52 (м, 2Н), 3,58 (м, 2Н), 2,62 (с, 3Н), 1,35 (м, 6Н);

МС (ΕΙ) для С₂₂Н₂₄Н5О: 389,3 (МН⁺).

Пример 5ζ. 6-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-8-этил-2-(этиламино)-4-метилпиридо[2,3-й]пиримидин7(8Н)-он:

'|| ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 7,59 (с, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 5,43 (ушир.с, 1Н), 4,47 (ушир.с, 2Н), 3,56 (м, 2Н), 2,58 (с, 3Н), 2,39 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 1,29 (м, 6Н);

МС (ΕΙ) для С₁₇Н₂А₅О₂: 328,1 (МН⁺).

Пример 5аа. 8-Этил-2-(этиламино)-4-метил-6-(1Н-пиразол-5 -ил)пиридо [2,3-й]пиримидин-7 (8Н)-он: '|| ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 8,11 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 6,65 (д, 1Н), 5,43 (ушир.с, 1Н), 4,58 (м, 2Н),

3,59 (м, 2Н), 2,62 (с, 3Н), 1,38 (м, 6Н);

МС (ΕΙ) для С1₃Н18^О: 299,1 (МН⁺).

Пример 5ЬЬ. 8-Этил-4-метил-6-(1Н-пиразол-5-ил)-2-[(2,2,2-трифторэтил)амино]пиридо[2,3й]пиримидин-7(8Н)-он:

'|| ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 8,18 (с, 1Н), 7,63 (д, 1Н), 6,73 (д, 1Н), 5,62 (ушир.с, 1Н), 4,58 (м, 2Н), 4,30 (м, 2Н), 2,74 (с, 3Н), 1,35 (т, 3Н);

МС (ΕΙ) для С1₅Н₁₅ЕА₆О: 353,0 (МН⁺).

Пример 5сс. 8-Этил-2-(этиламино)-4-метил-6-( 1,3-тиазол-2-ил)пиридо [2,3-й]пиримидин-7 (8Н)-он:

'|| ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 8,87 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 5,56 (ушир.с, 1Н),

4,58 (ушир.с, 2Н), 2,72 (с, 3Н), 1,36 (м, 6Н);

МС (ΕΙ) для С₁₅Н₁₇^О8: 316,0 (МН⁺).

Пример 6.

6-Бифенил-4-ил-8-этил-2-(этиламино)-4-метилпиридо[2,3-й]пиримидин-7(8Н)-он

2-Этиламино-6-бром-8-этил-4-метилпиридо[2,3-й]пиримидин-7(8Н)-он (60 мг, 0,194 ммоль), К₂СО₃(81,0 мг, 3,0 экв.), бифенилбороновую кислоту (17,8 мг, 1,5 экв.) и Ρά(ΡΡΕ₃)₄ (10 мол.%, 225 мг) добавляли к смеси диоксан/Н2О (10 мл/3 мл). Реакционную смесь нагревали до 95°С и перемешивали в течение 2 с, затем распределяли между органическим и водным слоем (этилацетат, 20 мл, Н₂О, 10 мл, и насыщенный водный раствор №С1, 5 мл). Органический слой высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали, получая 6-бифенил-4-ил-8-этил-2-(этиламино)-4-метилпиридо[2,3й]пиримидин-7(8Н)-он (48,42 мг, 65% выход):

'|| ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 7,81 (с, 1Н), 7,74 (м, 2Н), 7,60 (м, 4Н), 7,42 (м, 2Н), 7,38 (м, 1Н), 4,50 (кв., 2Н), 3,60 (кв., 2Н), 2,60 (с, 3Н), 1,30 (м, 6Н);

МС (ΕΙ) для С₂₄Н₂А₄О: 385,1 (МН⁺).

Пример 6а. 8-Этил-2-(этиламино)-4-метил-6-[4-(метилокси)фенил]пиридо[2,3-й]пиримидин-7(8Н)он:

'|| ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 7,81 (с, 1Н), 7,60 (д, 2Н), 6,96 (д, 2Н), 4,50 (кв., 2Н), 3,82 (с, 3Н), 3,58 (кв., 2Н), 2,58 (с, 3Н), 1,30 (м, 6Н);

МС (ΕΙ) для С;₉Н₂А₄О₂: 339,1 (МН⁺).

Пример 6Ь. 8-Этил-2-(этиламино)-4-метил-6-[2-(метилокси)фенил]пиридо[2,3-й]пиримидин-7(8Н)он:

'|| ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 7,81 (с, 1Н), 7,60 (д, 2Н), 6,96 (д, 2Н), 4,50 (кв., 2Н), 3,80 (с, 3Н), 3,58 (кв., 2Н), 2,50 (с, 3Н), 1,30 (м, 6Н);

МС (ΕΙ) для С₁₉Н₂А₄О₂: 339,1 (МН⁺).

Пример 6с. 6-[2,4-бис-(Метилокси)фенил]-8-этил-2-(этиламино)-4-метилпиридо[2,3-й]пиримидин7(8Н)-он:

'|| ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 7,70 (с, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 6,60 (м, 2Н), 4,50 (кв., 2Н), 3,82 (с, 3Н), 3,80 (с, 3Н), 3,45 (кв., 2Н), 2,50 (с, 3Н), 1,30 (м, 6Н);

МС (ΕΙ) для С₂₀Н₂А₄О₃: 369,1 (МН⁺).

Пример 6ά. 8-Этил-2-(этиламино)-4-метил-6-[3 -(метилокси)фенил] пиридо [2,3-й]пиримидин-7(8Н)он:

- 302 020022

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 7,81 (с, 1Н), 7,60 (д, 2Н), 6,96 (д, 2Н), 4,50 (кв., 2Н), 3,80 (с, 3Н), 3,58 (кв., 2Н), 2,50 (с, 3Н), 1,30 (м, 6Н);

МС (ΕΙ) для С₁₉Н₂₂Ы₄О₂: 339,1 (МН⁺).

Пример 6е. 8-(5-Хлор-2-тиенил)-8-этил-2-(этиламино)-4-метилпиридо[2,3-а]пиримидин-7(8Н)-он:

¹Н ЯМР (400 МГц, СИСЬ): δ 8,00 (с, 1Н), 7,38 (д, 2Н), 6,96 (д, 2Н), 4,50 (кв., 2Н), 3,58 (кв., 2Н), 2,60 (с, 3Н), 1,30 (м, 6Н);

МС (ΕΙ) для С₁₆Н₁₇С1Ы₄О8: 349,2 (МН⁺).

Пример 6Г 8-Этил-2-(этиламино)-4-метил-6-пиримидин-5-илпиридо[2,3-а]пиримидин-7(8Н)-он:

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆): δ 9,19 (с, 1Н), 9,16 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,00 (м, 1Н), 4,38 (кв., 2Н), 3,40 (кв., 2Н), 2,50 (с, 3Н), 1,30 (м, 6Н);

МС (ΕΙ) для С₁₆Н₁₈И₆О: 311,3 (МН⁺).

Пример 6д. 8-Этил-2-(этиламино)-6-(3-фторпиридин-4-ил)-4-метилпиридо[2,3-й]пиримидин-7(8Н)он:

Ή ЯМР (400 МГц, СИС1₃): δ 8,58 (с, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,60 (т, 1Н), 4,50 (кв., 2Н), 3,58 (кв., 2Н), 2,60 (с, 3Н), 1,30 (м, 6Н);

МС (ΕΙ) для С1₇Н₁₈ЕМ₅О: 328,3 (МН⁺).

Пример 611. 8-Этил-2-(этиламино)-6-(1Н-индол-6-ил)-4-метилпиридо[2,3-а]пиримидин-7(8Н)-он:

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆): δ 11,2 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,42 (с, 2Н), 7,38 (с, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 4,40 (кв., 2Н), 3,40 (кв., 2Н), 2,42 (с, 3Н), 1,30 (м, 6Н);

МС (ΕΙ) для С₂₀Н₂₁Ы₅О: 348,3 (МН⁺).

Пример 61. 8-Этил-2-(этиламино)-4-метил-6-(5-фенил-2-тиенил)пиридо[2,3-а]пиримидин-7(8Н)-он:

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆): δ 8,40 (с, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 7,70 (д, 2Н), 7,50 (д, 1Н), 7,42 (м, 2Н), 7,30 (м, 1Н), 4,40 (кв., 2Н), 3,40 (кв., 2Н), 2,42 (с, 3Н), 1,30 (м, 6Н);

МС (ΕΙ) для С₂₂Н₂₂Ы₄О8: 391,3 (МН⁺).

Пример 6|. 8-Этил-2-(этиламино)-4-метил-6-фенилпиридо[2,3-а]пиримидин-7(8Н)-он:

Ή ЯМР (400 МГц, СИС1₃): δ 7,78 (с, 1Н), 7,46 (м, 5Н), 5,41 (ушир.с, 1Н), 4,50 (кв., 1=6,8 Гц, 2Н),

3,60 (м, 2Н), 2,57 (с, 3Н), 1,30 (м, 6Н);

МС (ΕΙ) для С₁₈Н₂₀И₄О: 309,2 (МН⁺).

Пример 6к. 8-Этил-2-(этиламино)-6-(3-фторфенил)-4-метилпиридо[2,3-а]пиримидин-7(8Н)-он:

Ή ЯМР (400 МГц, СИС1₃): δ 7,79 (с, 1Н), 7,46-7,02 (м, 4Н), 5,41 (ушир.с, 1Н), 4,51 (кв., 1=6,4 Гц, 2Н), 3,55 (кв., 1=6,8 Гц, 2Н), 2,58 (с, 3Н), 1,34 (т, 1=6,80 Гц, 3Н), 1,29 (т, 1=6,40 Гц, 3Н);

МС (ΕΙ) для С₁₈Н₁₉ЕЫ₄О: 327,3 (МН⁺).

Пример 6т. 8-Этил-2-(этиламино)-6-(2-фторфенил)-4-метилпиридо[2,3-а]пиримидин-7(8Н)-он:

Ή ЯМР (400 МГц, СИС1₃): δ 7,80 (с, 1Н), 7,52-7,12 (м, 4Н), 5,33 (ушир.с, 1Н), 4,49 (кв., 1=6,8 Гц, 2Н), 3,53 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 2,55 (с, 3Н), 1,34 (т, 1=7,20 Гц, 3Н), 1,28 (т, 1=6,80 Гц, 3Н);

МС (ΕΙ) для С1₈Н₁₉ЕЫ₄О: 327,3 (МН⁺).

Пример 6п. 8-Этил-2-(этиламино)-6-(4-фторфенил)-4-метилпиридо[2,3-а]пиримидин-7(8Н)-он:

Ή ЯМР (400 МГц, СИС1₃): δ 7,75 (с, 1Н), 7,66-7,08 (м, 4Н), 5,30 (ушир.с, 1Н), 4,52 (кв., 1=6,4 Гц, 2Н), 3,54 (кв., 1=6,8 Гц, 2Н), 2,58 (с, 3Н), 1,34 (т, 1=6,80 Гц, 3Н), 1,29 (т, 1=6,40 Гц, 3Н);

МС (ΕΙ) для С1₈Н₁₉ЕЫ₄О: 327,3 (МН⁺).

Интермедиат 2.

3-Хлорнадбензойную кислоту (1,78 г, 10,4 ммоль) добавляли к раствору в дихлорметане (30,0 мл), 6-бром-4-метил-8-(1-метилэтил)-2-(метилтио)пиридо[2,3-а]пиримидин-7(8Н)-она (1,33 г, 4,14 ммоль), приготовленному с применением методик, аналогичных описанным выше в примере 1, при комнатной температуре. Через 1 ч реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл) и дважды промывали насыщенным раствором ИаНСО₃ и затем насыщенным солевым раствором. Органическую фазу отделяли и высушивали над №ь8О₊ фильтровали и концентрировали под вакуумом. Соответствующий сульфон получали в виде осадка в результате осаждения смесью этилацетат/гексаны (1,31 г, 93% выход) в виде кремового твердого вещества.

- 303 020022

Пример 8.

2-Амино-4-метил-8-(фенилметил)-6-(1Н-пиразол-3 -ил)пиридо [2,3-Е]пиримидин-7 (8Н)-он

Триэтиламин (3,4 мл, 24,6 ммоль) добавляли к суспензии 2-амино-4-хлор-6-метилпиримидина (А1άποίι. 1,77 г, 12,3 ммоль) и бензиламина (1,98 г, 18,5 ммоль) в безводном диоксане (20 мл). Реакционную смесь нагревали до 80°С и выдерживали в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры сформировавшийся белый осадок отделяли путем вакуумного фильтрования. Твердое вещество перекристаллизовывали из смеси ацетон:гексаны и получали Ы⁴-бензил-6-метилпиримидин-2,4-диамин (2,33 г, 89% выход) в виде белого твердого вещества.

Йод (3,04 г, 12,0 ммоль) добавляли к раствору Ы⁴-бензил-6-метилпиримидин-2,4-диамина (2,33 г, 10,9 ммоль) в безводном МеОН (50 мл) при 0°С. Затем реакционную смесь выдерживали в течение ночи при комнатной температуре. Через 12 ч добавляли дополнительно 0,5 экв. йода и реакционную смесь нагревали до 50°С. Через 4 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали 10% ЫаН80₃ (200 мл). Водную фазу отделяли и еще раз промывали этилацетатом (200 мл). Органические фазы объединяли, промывали один раз насыщенным солевым раствором, разделяли и высушивали над Ыа₂80₄. Фильтрат концентрировали в вакууме, получая продукт Ы⁴-бензил-5-йод-6-метилпиримидин-2,4-диамин (3,14 г, 85% выход).

этилакрилат Ρά(ΡΡΠ₃)₄

ΟΕΙ

Триэтиламин (7,60 мл, 54,5 ммоль) добавляли к суспензии Ы⁴-бензил-5-йод-6-метилпиримидин-2,4диамина (3,14 г, 10,9 ммоль), этилакрилата (3,55 мл, 32,7 ммоль) и Рб(РРй₃)₄ (629 мг, 0,545 ммоль) в безводном ΌΜΡ (20 мл). Реакционную смесь нагревали до 95°С в атмосфере азота. После 24 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Остаток выливали в 10% раствор Ь1С1 и промывали этилацетатом (100 мл). Органическую фазу отделяли, промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над №ь80₄. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали на 8ί0₂ (3:2 метиленхлорид:этилацетат), получая (Е)-этил-3-(2-амино-4-(бензиламино)-6-метилпиримидин5-ил)акрилат (0,954 г, 28% выход) в виде светло-желтого твердого вещества.

2-Амино-4-метил-8-(фенилметил)пиридо [2,3-Е]пиримидин-7(8Н)-он и диазабицикло [5.4.0]ундец-7ен (ϋΒϋ) (1,83 мл, 12,2 ммоль) добавляли в колбу, содержащую (Е)-этил-3-(2-амино-4-(бензиламино)-6метилпиримидин-5-ил)акрилат (0,954 г, 3,05 ммоль), и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при 160°С в атмосфере азота. Через 20 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Очистка на δί0₂ (1:1 метиленхлорид:этилацетат) привела к получению продукта (0,508 г, 62% выход) в виде твердого вещества кремового цвета.

- 304 020022

Вг₂, СН₂С1₂от О *С до комн, темп

Бром (72 мкл, 1,40 ммоль) добавляли при 0°С к суспензии 2-амино-4-метил-8(фенилметил)пиридо[2,3-а]пиримидин-7(8Н)-она (0,340 г, 1,27 ммоль) в хлористом метилене (20 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 1 ч и образовавшийся осадок выделяли путем вакуумного фильтрования, получая после высушивания 2-амино-6-бром-4-метил-(8фенилметил)пиридо[2,3-а]пиримидин-7(8Н)-он (0,435 г, 99% выход). Желтое твердое вещество направляли на следующую стадию без дополнительной очистки.

Раствор диоксана и воды в соотношении 10:1 (11 мл) добавляли в колбу, содержащую 2-амино-6бром-4-метил-(8-фенилметил)пиридо[2,3-а]пиримидин-7(8Н)-он (0,435 г, 1,27 ммоль), 1Н-пиразол-5бороновую кислоту (0,284 г, 2,54 ммоль), Ρά(ΡΡΗ₃)₄ (0,073 мг, 0,063 ммоль) и К₂СО₃ (0,527 г, 3,81 ммоль). Колбу продували азотом, оснащали обратным холодильником и нагревали до 110°С. Через 12 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали водой. Водную фазу подкисляли до рН 1,0 и промывали этилацетатом (100 мл). Органические фазы объединяли и промывали насыщенным солевым раствором, отделяли и высушивали над Ыа₂8О₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. В качестве осадка этилацетатом осаждали 2-амино-4-метил-8(фенилметил)-6-(1Н-пиразол-3-ил)пиридо[2,3-а]пиримидин-7(8Н)-он (0,062 г, 15% выход) в виде твердого вещества желтого цвета:

'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆): δ 13,10 (ушир.с, 1Н), 12,93 (ушир.с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 7,76 (ушир.с, 1Н), 7,51 (ушир.с, 1Н), 7,28 (м, 5Н), 6,97 (с, 1Н), 5,55 (с, 2Н), 2,55 (ушир.с, 3Н);

МС (ΕΙ) для С18Н16Ы6О: 333,1 (МН⁺).

Пример 9.

2-Амино-8-этил-4-метил-6-(4-метил-3 -тиенил)пиридо [2,3-а]пиримидин-7 (8Н)-он

Раствор диоксана и воды в соотношении 3:1 (4 мл) добавляли в колбу, содержащую вышеуказанный

2- амино-6-бром-8-этил-4-метилпиридо[2,3-а]пиримидин-7(8Н)-он (0,140 г, 0,495 ммоль), 4-метилтиофен-

3- бороновую кислоту (0,140 г, 0,989 ммоль), Ρά(ΡΡΗ₃)₄ (0,057 мг, 0,050 ммоль) и К₂СО₃ (0,205 г, 1,48 ммоль). Колбу продували азотом, оснащали обратным холодильником и нагревали до 100°С. Через 12 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (70 мл) и промывали водой. Водную фазу дополнительно промывали этилацетатом (70 мл). Органические фазы объединяли и промывали насыщенным солевым раствором, отделяли и высушивали над Ыа₂8О₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на 81О₂ (дихлорметан:этилацетат в соотношении 1:1), получая 2-амино-8-этил-4-метил-6-(4-метил-3-тиенил)пиридо[2,3-а]пиримидин-7(8Н)-он (0,081 г, 55% выход) в виде твердого вещества кремового цвета:

'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆): δ 7,84 (с, 1Н), 7,46 (д, 1=4,0 Гц, 1Н), 7,19 (м, 3Н), 4,32 (кв., 1=8,0 Гц, 2Н), 2,52 (с, 3Н), 2,11 (ушир.с, 3Н), 1,19 (т, 1=8,0 Гц, 3Н);

МС (ΕΙ) для С15Н16Ы4О8: 301,1 (МН⁺).

Пример 9а. Амино-8-этил-4-метил-6-(3-тиенил)пиридо[2,3-а]пиримидин-7(8Н)-он:

'|| ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 8,11 (дд, 1=2,8, 1,2 Гц, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,51 (дд, 1=5,2, 1,2 Гц, 1Н), 7,37 (дд, 1=4,8, 3,2 Гц, 1Н), 5,21 (ушир.с, 2Н), 4,48 (кв., 1=6,8 Гц, 2Н), 2,63 (с, 3Н), 1,32 (т, 1=7,2 Гц, 3Н);

МС (ΕΙ) для С₁₄Н₁₄Ы₄О8: 287,0 (МН⁺).

Пример 9Ь. 2-Амино-8-этил-6-фуран-3-ил-4-метилпиридо[2,3-а]пиримидин-7(8Н)-он:

- 305 020022

Ή ЯМР (400 МГц, ΟΌα₃): δ 8,47 (ушир.с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,49 (т, 1=1,6 Гц, 1Н), 6,77 (дд, 1=2,0, 0,8 Гц, 1Н), 5,19 (ушир.с, 2Н), 4,48 (кв., 1=6,8 Гц, 2Н), 2,64 (с, 3Н), 1,31 (т, 1=7,2 Гц, 3Н);

МС (ΕΙ) для Οι₄Η₁₄Ν₄Θ₂: 271,1 (МН⁺).

Пример 9с. 2-Амино-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-8-этил-4-метилпиридо[2,3-а]пиримидин-7(8Н)он:

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 7,62 (с, 1Н), 5,27 (ушир.с, 2Н), 4,44 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 2,59 (с, 3Н), 2,38 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 1,31 (т, 1=6,8 Гц, 3Н);

МС (ΕΙ) для С₁₅Н₁₇^О₂: 300,1 (МН⁺).

Пример 9а. 2-Амино-8-этил-6-изоксазол-4-ил-4-метилпиридо[2,3-а]пиримидин-7(8Н)-он:

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 9,36 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 5,30 (ушир.с, 2Н), 4,48 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 2,67 (с, 3Н), 1,32 (т, 1=6,8 Гц, 3Н);

МС (ΕΙ) для С₁₃Н₁₃К₅О₂: 272,0 (МН⁺).

Пример 9е. 2-Амино-8-этил-6-фуран-2-ил-4-метилпиридо[2,3-а]пиримидин-7(8Н)-он:

Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 8,19 (с, 1Н), 7,48 (д, 1=0,8 Гц, 1Н), 7,37 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 6,53 (дд, 1=3,6, 2,0 Гц, 1Н), 5,21 (ушир.с, 2Н), 4,48 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 2,66 (с, 3Н), 1,32 (т, 1=6,8 Гц, 3Н);

МС (ΕΙ) для С1₄Н!А₄О₂: 271,0 (МН⁺).

Пример 9Г 5-(2-Амино-8-этил-4-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-а]пиримидин-6-ил)тиофен-2карбонитрил:

Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 8,24 (с, 1Н), 7,61 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 7,55 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 5,33 (ушир.с, 2Н), 4,48 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 2,68 (с, 3Н), 1,33 (т, 1=6,8 Гц, 3Н);

МС (ΕΙ) для С15Н1А₃О8: 312,0 (МН⁺).

Пример 9д. 2-Амино-8-этил-4-метил-6-(1Н-пиразол-4-ил)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он:

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ 12,88 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,17 (с, 2Н), 7,10 (ушир.с, 2Н), 4,35 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 2,59 (с, 3Н), 1,20 (т, 1=7,2 Гц, 3Н);

МС (ΕΙ) для С₁₃Н₁₄Н5О: 271,0 (МН⁺).

Пример 911. 2-Амино-8-этил-4-метил-6-( 1,3-тиазол-2-ил)пиридо [2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он:

Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 8,94 (с, 1Н), 7,94 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 5,34 (ушир.с, 2Н), 4,54 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 2,73 (с, 3Н), 1,35 (т, 1=7,2 Гц, 3Н);

МС (ΕΙ) для С₁₃Н₁₃К₅О8: 288,0 (МН⁺).

Пример 91. 2-Амино-8-этил-4-метил-6-(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он:

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆): δ 7,81 (с, 1Н), 7,20 (ушир.с, 2Н), 6,81-6,11 (дд, 1=3,6, 2,0 Гц, 1Н), 6,02 (т, 1=3,2 Гц, 1Н), 4,32 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 3,49 (с, 3Н), 2,52 (с, 3Н), 1,19 (т, 1=7,2 Гц, 3Н);

МС (ΕΙ) для С1₅Н₁₇^О: 284,1 (МН⁺).

Пример 9|. 2-Амино-8-этил-4-метил-6-фенилпиридо[2,3-а]пиримидин-7(8Н)-он:

Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 7,79 (с, 1Н), 7,65 (д, 1=6,8 Гц, 2Н), 7,43 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 7,36 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 5,24 (ушир.с, 2Н), 4,47 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 2,60 (с, 3Н), 1,31 (д, 1=7,2 Гц, 3Н);

МС (ΕΙ) для С1₆Н₁₆^О: 281,2 (МН⁺).

Пример 9к. 2-Амино-8-этил-6-(4-метоксифенил)-4-метилпиридо[2,3-а]пиримидин-7(8Н)-он:

Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 7,75 (с, 1Н), 7,62 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,96 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 5,17 (ушир.с, 2Н), 4,47 (кв., 1=6,8 Гц, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 2,60 (с, 3Н), 1,31 (д, 1=7,2 Гц, 3Н);

МС (ΕΙ) для С_ПН18^О2: 311,2 (МН⁺).

Пример 9т. 2-Амино-8-этил-6-(2-метоксифенил)-4-метилпиридо[2,3-а]пиримидин-7(8Н)-он:

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 7,75 (м, 1Н), 7,36 (м, 2Н), 7,01 (м, 2Н), 5,20 (ушир.с, 2Н), 4,45 (м, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 2,56 (с, 3Н), 1,31 (м, 3Н);

МС (ΕΙ) для С_ПН₁₈К₄О₂: 311,2 (МН⁺).

Пример 9п. 2-Амино-6-(4-хлорфенил)-8-этил-4-метилпиридо[2,3-а]пиримидин-7(8Н)-он:

Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 7,78 (с, 1Н), 7,61 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,39 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 5,23 (ушир.с, 2Н), 4,46 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 2,61 (с, 3Н), 1,31 (д, 1=6,8 Гц, 3Н);

МС (ΕΙ) для С₁₆Н₁₅СШ₄О: 315,1 (МН⁺).

Пример 9р. 2-Амино-6-(3-хлорфенил)-8-этил-4-метилпиридо[2,3-а]пиримидин-7(8Н)-он:

Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 7,79 (с, 1Н), 7,66 (м, 1Н), 7,56 (м, 1Н), 7,35 (м, 2Н), 5,25 (ушир.с, 2Н), 4,46 (кв., 1=5,6 Гц, 2Н), 2,61 (с, 3Н), 1,31 (д, 1=7,2 Гц, 3Н);

МС (ΕΙ) для С1₆Н₁₅СШ₄О: 315,1 (МН⁺).

Пример 9с.|. 2-Амино-6-(2-хлорфенил)-8-этил-4-метилпиридо[2,3-а]пиримидин-7(8Н)-он:

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 7,75 (с, 1Н), 7,67 (м, 1Н), 7,54 (м, 2Н), 7,38 (м, 1Н), 7,333 (м, 1Н), 5,22 (ушир.с, 2Н), 4,46 (кв., 1=6,8 Гц, 2Н), 2,57 (с, 3Н), 1,31 (д, 1=6,8 Гц, 3Н);

МС (ΕΙ) для С1₆Н₁₅СШ₄О: 315,1 (МН⁺).

Пример 9г. 2-Амино-6-(2,4-дихлорфенил)-8-этил-4-метилпиридо[2,3-а]пиримидин-7(8Н)-он:

Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 7,77 (с, 1Н), 7,67 (м, 1Н), 7,49 (м, 1Н), 7,32 (м, 1Н), 5,24 (ушир.с, 2Н), 4,45 (кв., 1=6,8 Гц, 2Н), 2,58 (с, 3Н), 1,30 (д, 1=7,2 Гц, 3Н);

МС (ΕΙ) для С1₆Н₁₄С1₂К₄О: 349,1 (МН⁺).

- 306 020022

Пример 9ΐ. 2-Амино-8-этил-4-метил-6-(2-тиенил)пиридо[2,3-а]пиримидин-7(8Н)-он:

'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆): δ 8,39 (с, 1Н), 7,85-7,13 (м, 5Н), 4,37 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 2,62 (с, 3Н),

1.18 (т, 1=12 Гц, 3Н);

МС (Е1) для С1₄Н₁₄Ы₄О8: 287,1 (МН⁺).

Пример 9и. 2-Амино-8-этил-6-(4-фторфенил)-4-метилпиридо[2,3-а]пиримидин-7(8Н)-он:

'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆): δ 7,99 (с, 1Н), 7,76-7,22 (м, 6Н), 4,34 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 2,56 (с, 3Н), 1,20 (т, 1=7,2 Гц, 3Н);

МС (Е1) для С₁₆Н₁₅ЕЫ₄О: 299,2 (МН⁺).

Пример 9ν. 2-Амино-8-этил-6-(3-фторфенил)-4-метилпиридо[2,3-а]пиримидин-7(8Н)-он:

'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆): δ 8,06 (с, 1Н), 7,61-7,44 (м, 3Н), 7,29 (ушир.с, 2Н), 7,20-7,15 (м, 1Н), 4,34 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 2,58 (с, 3Н), 1,20 (т, 1=7,2 Гц, 3Н);

МС (Е1) для С₁₆Н₁₅ЕЫ₄О: 299,2 (МН⁺).

Пример 9ж 2-Амино-8-этил-6-(2-фторфенил)-4-метилпиридо[2,3-а]пиримидин-7(8Н)-он:

'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆): δ 7,96 (с, 1Н), 7,50-7,23 (м, 6Н), 4,32 (кв., 1=6,8 Гц, 2Н), 2,52 (с, 3Н),

1.19 (т, 1=6,8 Гц, 3Н);

МС (Е1) для С1₆Н₁₅ЕЫ₄О: 299,2 (МН⁺).

Пример 9х. Метил 3-(2-амино-8-этил-4-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-а]пиримидин-6ил)бензоат:

'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆): δ 8,34 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,95-7,55 (м, 3Н), 7,28 (ушир.с, 1Н), 4,35 (кв., 1=6,8 Гц, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 2,58 (с, 3Н), 1,21 (т, 1=6,8 Гц, 3Н);

МС (Е1) для 339,2 (МН⁺).

Пример 9у. 2-Амино-8-этил-4-метил-6-пиримидин-5-илпиридо[2,3-а]пиримидин-7(8Н)-он:

'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆): δ 8,39 (с, 1Н), 7,65-7,30 (м, 5Н), 4,31 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 2,50 (с, 3Н), 1,17 (т, 1=7,2 Гц, 3Н);

МС (Е1) для С₁₄Н₁₄Ы₆О: 283,2 (МН⁺).

Пример 10.

2-Амино-8-этил-6-(1Н-имидазол-5-ил)-4-метилпиридо[2,3-а]пиримидин-7(8Н)-он

	^ηΑν
	КОН, ЕЮН^-
н	70 “С

Раствор гидроксида калия (0,139 г, 2,48 ммоль) в абсолютном этаноле (3,0 мл) добавляли в реакционный сосуд, содержащий 4-(этиламино)-6-метил-2-(метилтио)пиримидин-5-карбальдегид (0,229 г, 1,08 ммоль), приготовленный по методикам, подобно описанным для интермедиата 1, и 2-(1Н-имидазол-5ил)ацетонитрил (0,174 г, 162 ммоль), и нагревали до 70°С. Через 12 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме, получая 8-этил-6-(1Н-имидазол-5-ил)-4-метил-2(метилтио)пиридо[2,3-а]пиримидин-7(8Н)-имин в виде твердого вещества. Продукт направляли на следующую стадию без дополнительной очистки.

Уксусный ангидрид (15,0 мл) добавляли в колбу, содержащую неочищенный 8-этил-6-(1Нимидазол-5-ил)-4-метил-2-(метилтио)пиридо[2,3-а]пиримидин-7(8Н)-имин и нагревали до 100°С. Через 30 мин реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Затем ацетилированный остаток обрабатывали 6н. НС1 (16 мл), нагревали до 95°С в течение 30 мин и после этого переносили в большую колбу. При 0°С добавляли насыщенный раствор ЫаНСО₃ (150 мл) до значения рН около 8,0. Водную фазу трижды промывали этилацетатом (100 мл), органические слои объединяли, затем промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над №ь8О₄. Осушитель отфильтровывали, а органические слои концентрировали в вакууме, получая неочищенный 8-этил-6-(1Нимидазол-5-ил)-4-метил-2-(метилтио)пиридо[2,3-а]пиримидин-7(8Н)-он, который направляли на следующую стадию без дополнительной очистки.

ι О- т-СРВА, ϋΟΜ	_о ΆΡ
⁰ А ’

3-Хлорнадбензойную кислоту (0,299 г, 1,73 ммоль) добавляли к раствору неочищенного 8-этил-6(1Н-имидазол-5-ил)-4-метил-2-(метилтио)пиридо[2,3-а]пиримидин-7(8Н)-она (0,260 г, 0,866 ммоль) в дихлорметане (10,0 мл) при комнатной температуре. Через 1,5 ч реакционную смесь разбавляли дихлор

- 307 020022 метаном (50 мл) и дважды промывали насыщенным раствором ЫаНСО₃ и после этого насыщенным солевым раствором. Органическую фазу отделяли и высушивали над Ыа₂8О₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Соответствующий сульфон направляли на следующую стадию без дополнительной очистки.

Концентрированный водный раствор гидроксида аммония (400 мкл) добавляли к раствору сульфона в диоксане (10 мл) при 0°С. Реакционную колбу запаивали и выдерживали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали обращенно-фазной ВЭЖХ (ацетонитрил: вода 0,1% ТЕЛ (трифторуксусная кислота), градиент 20-60%). Фракции, содержащие продукт, отбирали, концентрировали до половины объема и выливали в насыщенный раствор ЫаНСО₃ (50 мл). Водную фазу трижды промывали этилацетатом (50 мл), высушивали над №ь8О₄. фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с дихлорметаном и этилацетатом, получая 2-амино-8-этил-6(1Н-имидазол-5-ил)-4-метилпиридо[2,3-а]пиримидин-7(8Н)-он (29 мг, 12% выход) в виде светло-желтого твердого вещества:

Ή ЯМР (400 МГц, СН₃ОН-а₄): δ 8,52 (ушир.с, 1Н), 7,88 (ушир.с, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 4,30 (кв., 1=6,8 Гц, 2Н), 2,65 (с, 3Н), 1,29 (т, 1=6,8 Гц, 3Н);

МС (ΕΙ) для С1₃Н₁₄Ы₆О: 271,0 (МН⁺).

Пример 11.

2-Амино-8-этил-4-метил-6-(1Н-1,2,3-триазол-5-ил)пиридо [2,3-а]пиримидин-7 (8Н)-он

реакционный сосуд, содержащий 2-амино-6Триметилсилилэтин (1,44 мл, 10,2 ммоль) добавляли в бром-8-этил-4-метилпиридо[2,3-а]пиримидин-7(8Н)-он (1,58 г, 5,59 ммоль), полученный, как описано выше, Си1 (0,053 г, 0,279 ммоль) и РаС1₂(РРй₃)₂ (0,211 г, 0,279 ммоль) в триэтиламине (20 мл). Реакционный сосуд запаивали в атмосфере азота и нагревали до 50°С в течение 96 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в насыщенный раствор ЫаНСО₃ (150 мл), затем четыре раза промывали этилацетатом (50 мл). Органические слои отделяли и высушивали над Ыа₂8О₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на 8Ю₂ (дихлорметан:этилацетат в соотношении 2:1), получая 2-амино-8-этил-4-метил-6-((триметилсилил)этинил)пиридо[2,3-а]пиримидин-7(8Н)-он (1,09 г, 65% выход) в виде вещества кремового цвета.

Карбонат калия (1,00 г, 7,28 ммоль) добавляли в колбу, содержащую 2-амино-8-этил-4-метил-6((триметилсилил)этинил)пиридо[2,3-а]пиримидин-7(8Н)-он (1,09 г, 3,64 ммоль) в безводном метаноле (15 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали до половины объема и путем вакуумного фильтрования отделяли желтый осадок, получая 2-амино-8-этил-6-этинил-4-метилпиридо[2,3-а]пиримидин-7(8Н)-он.

Безводный ΌΜΡ (5,0 мл) добавляли в колбу, содержащую 2-амино-8-этил-6-этинил-4метилпиридо[2,3-а]пиримидин-7(8Н)-он (0,204 г, 0,894 ммоль), азид натрия (0,070 г, 1,07 ммоль) и хлористый аммоний (0,057 г, 1,07 ммоль). Реакционную смесь закрывали крышкой в атмосфере азота и нагревали до 120°С. Через 48 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Остаток очищали обращенно-фазной ВЭЖХ (ацетонитрил: вода 0,1% ТЕА, градиент 2060%). Фракции, содержащие продукт, отбирали, концентрировали до половины объема и выливали в насыщенный раствор (50 мл). Водную фазу трижды промывали этилацетатом (50 мл) и высушивали над

- 308 020022

Ыа₂8О₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с дихлорметаном и этилацетатом, получая 2-амино-8-этил-4-метил-6-(1Н-1,2,3-триазол-5-ил)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он (14 мг, 6% выход) в виде светло-желтого твердого вещества:

Й ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆): δ 8,55 (ушир.с, 1Н), 8,41 (ушир.с, 1Н), 7,32 (ушир.с, 2Н), 4,37 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 2,60 (с, 3Н), 1,21 (т, 1=7,2 Гц, 3Н);

МС (ΕΙ) для С₁₂Н₁₃Ы₇О: 272,0 (МН⁺).

Пример 12. 2-Амино-8-этил-4-метил-6-(1Н-тетразол-5-ил)пиридо[2,3-й]пиримидин-7(8Н)-он

Карбонат калия (0,539 г, 3,90 ммоль) добавляли к суспензии 4-(этиламино)-6-метил-2(метилтио)пиримидин-5-карбальдегида (0,413 г, 1,95 ммоль), полученного, как описано выше, и малононитрила (0,194 г, 2,93 ммоль) в абсолютном этаноле (15,0 мл) и нагревали до 70°С. Через 1 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали насыщенным ратвором ЫаНСО₃ (50 мл) и затем насыщенным солевым раствором. Органическую фазу отделяли и концентрировали в вакууме. Осадок получали при помощи осаждения этилацетатом и гексанами с образованием 8-этил-7-имино-4-метил-2-(метилтио)-7,8дигидропиридо[2,3-й]пиримидин-6-карбонитрил в виде коричневого твердого вещества, которое направляли на следующую стадию без дополнительной очистки.

Уксусный ангидрид (10,0 мл) добавляли в колбу, содержащую 8-этил-7-имино-4-метил-2(метилтио)-7,8-дигидропиридо[2,3-й]пиримидин-6-карбонитрил (0,506 г, 1,95 ммоль), и нагревали до 100°С. Через 1 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Затем ацетилированный остаток обрабатывали 6н. НС1 (40 мл), нагревали до 95°С в течение 1 ч и затем переносили в большую колбу. При 0°С медленно добавляли насыщенный раствор ЫаНСО₃ (500 мл) до достижения значения рН приблизительно 8,0. Водную фазу трижды промывали этилацетатом (100 мл), органические слои объединяли, затем промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над №ь8О₄. Осушитель отфильтровывали и концентрировали в вакууме, получая неочищенный 8-этил-4метил-2-(метилтио)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-а]пиримидин-6-карбонитрил, который направляли на следующую стадию без дополнительной очистки.

3-Хлорнадбензойную кислоту (1,00 г, 5,85 ммоль) добавляли к раствору неочищенного 8-этил-4метил-2-(метилтио)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-а]пиримидин-6-карбонитрила (0,507 г, 1,95 ммоль) в дихлорметане (30,0 мл) при комнатной температуре. Через 2,5 ч реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл) и дважды промывали насыщенным раствором ЫаНСО₃ и затем насыщенным солевым раствором. Органическую фазу отделяли и высушивали над №ь8О₄. фильтровали и концентрировали в вакууме. 2-Амино-8-этил-4-метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-а]пиримидин-6-карбонитрил направляли на следующую стадию без дополнительной очистки. Гидроксид аммония (500 мкл) добавляли к раствору вышеуказанного сульфона в диоксане (10 мл) при 0°С. Реакционную колбу запаивали и выдерживали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, растирали с этилацетатом, получая продукт, который направляли на следующую стадию без дополнительной очистки.

Азид трибутилолова (660 мкл, 2,41 ммоль) добавляли в колбу, содержащую 2-амино-8-этил-4метил-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-а]пиримидин-6-карбонитрил (0,184 г, 0,803 ммоль) в безводном толуоле (5,0 мл). Реакционную колбу оснащали обратным холодильником и нагревали до 140°С в атмо

- 309 020022 сфере азота. Через 20 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и осадок выделяли путем вакуумного фильтрования, промывали абсолютным этанолом, получая 2-амино-8-этил-4-метил-6(1Н-тетразол-5-ил)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он (98 мг, 45% выход) в виде светло-коричневого твердого вещества:

'|| ЯМР (400 МГц, 20% ЭС1 в Ό₂Ο): δ 6,97 (с, 1Н), 2,42 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 0,953 (с, 3Н), -0,73 (т, 1=7,2 Гц, 3Н);

МС (ΕΙ) для СцНц^О: 271,0 (МН⁺).

Пример 13.

Смесь 8-(3-метоксипропил)-4-метил-2-(метилтио)пиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-она (0,36 г, 1,29 ммоль), приготовленного по методикам, аналогичным описанным в примере 1, дихлорметан (10 мл) и 77% 3-хлорнадбензойной кислоты с водой (0,723 г, 3,23 ммоль) перемешивали в течение 1 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (3 раза), насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и ЭСМ удаляли при пониженном давлении. Неочищенный 8-(3-метоксипропил)-4-метил-2-(метилсульфонил)пиридо[2,3-б]пиримидин7(8Н)-он направляли на следующую стадию без дополнительной очистки.

8-(3-Метоксипропил)-4-метил-2-(метилсульфонил)пиридо[2,3-й]пиримидин-7(8Н)-он и 2 М раствор этиламина в ТНЕ (20 мл) перемешивали в течение 2 ч. ТНЕ удаляли при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией, получая 2-(этиламино)-8-(3метоксипропил)-4-метилпиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он (0,18 г, 50% выход за две стадии).

К раствору 2-(этиламино)-8-(3-метоксипропил)-4-метилпиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-она (0,18 г, 0,65 ммоль), уксусной кислоты (5 мл) и дихлорметана (3 мл) добавляли бром (36 мкл, 0,7 ммоль). Смесь перемешивали в течение 5 мин и затем разбавляли ЭСМ и водой. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (3 раза), насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией, получая 0,13 г (56% выход) 6-бром-2-(этиламино)-8(3-метоксипропил)-4-метилпиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он.

'|| ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 8,09 (с, 1Н), 5,44 (ушир.с, 1Н), 4,55 (м, 2Н), 3,54-3,47 (м, 4Н), 3,33 (с, 3Н), 2,53 (с, 3Н), 2,05-2,00 (м, 2Н), 1,30-1,23 (м, 3Н);

МС (ΕΙ) для С₁₄Н₁₉ВгКО₂: 355 (МН⁺).

Пример 13а. 6-Бром-8-(2-этоксиэтил)-2-(этиламино)-4-метилпиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он:

'|| ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 8,09 (с, 1Н), 5,37 (ушир.с, 1Н), 4,67 (м, 2Н), 3,74 (м, 2Н), 3,61-3,56 (т, 2Н), 3,51 (м, 2Н), 2,53 (с, 3Н), 1,29-1,25 (т, 3Н), 1,19-1,15 (т, 3Н);

МС (ΕΙ) для С1₄Н₁₉Вг^О₂: 355 (МН⁺).

Пример 13Ь. 6-Бром-8-(3-этоксипропил)-2-(этиламино)-4-метилпиридо[2,3-б]пиримидин-7(8Н)-он:

'|| ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 8,09 (с, 1Н), 5,37 (ушир.с, 1Н), 4,53 (м, 2Н), 3,52 (м, 4Н), 3,48-3,43 (м, 2Н), 2,53 (с, 3Н), 2,04-2,00 (м, 2Н), 1,29-1,25 (т, 3Н), 1,19-1,15 (т, 3Н);

МС (ΕΙ) для С1₅Н₂₁Вг^О₂: 369 (МН⁺).

Пример 13с. 6-Бром-2-(этиламино)-8-(3-изопропоксипропил)-4-метилпиридо[2,3-б]пиримидин7(8Н)-он:

'|| ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 8,09 (с, 1Н), 5,37 (ушир.с, 1Н), 4,53 (м, 2Н), 3,59-3,49 (м, 5Н), 2,52 (с, 3Н), 2,01-1,98 (м, 2Н), 1,28-1,25 (т, 3Н), 1,13-1,11 (т, 6Н);

- 310 020022

МС (ΕΙ) для С₁₆Н₂₃ВгН.₁О₂: 383 (МН⁺). Пример 14.

Смесь 2,4-дихлор-6-метилпиримидина (АИлсЕ 5 г, 30 ммоль), циклогексиламина (3 г, 30 ммоль) и ΌΙΕΑ (10 мл) перемешивали при 80°С в течение 12 ч. Летучее вещество удаляли при пониженном давлении. Остаток загружали в силикагелевую колонку и элюировали смесью гексан/этилацетат (3:1). 8Циклогексил-2-(этиламино)-4-метил-6-(тиофен-2-ил)пиридо[2,3-а]пиримидин-7(8Н)-он получали в виде бесцветного масла (2,8 г, 41% выход).

Проводили реакцию взаимодействия продукта с раствором этиламина (10 экв.) в ТНЕ при 100°С в течение 12 ч. Неочищенный 2-этиламино-4-циклогексиламино-6-метилпиримидин получали по стандартной методике и применяли на следующей стадии.

К раствору 2-этиламино-4-циклогексиламино-6-метилпиримидина (600 мг, 2,56 ммоль) в СΗ₃СN (10 мл) добавляли Ν-йодсукцинимид (ΝΙ8, 658 мг, 2,92 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. После удаления растворителя остаток растворяли в ΕΏΑα Затем органическую фазу промывали бисульфитом натрия, солевым насыщенным раствором и высушивали над №ь8О.-|. Очистка колоночной флэш-хроматографией обеспечила получение 660 мг (73% выход) 2этиламино-4-циклогексиламино-5-йод-6-метилпиримидина.

К раствору 2-этиламино-4-циклогексиламино-5-йод-6-метилпиримидина (660 мг, 1,83 ммоль) в ΌΜΑ (7 мл) добавляли этилакрилат (458 мг, 4,58 ммоль), Ра(ОАс)₂ (121 мг, 0,18 ммоль), (орто-То1)₃Р (110 мг, 0,37 ммоль) и Εΐ₃Ν (740 мг, 7,32 ммоль). Затем смесь перемешивали при 100°С в течение 12 ч в атмосфере Ν₂. Стандартная обработка и очистка колоночной хроматографией обеспечила получение 411 мг (67% выход) (Е)-этил 3-(4-(циклогексиламино)-2-(этиламино)-6-метилпиримидин-5-ил)акрилата.

(Е)-этил 3-(4-(циклогексиламино)-2-(этиламино)-6-метилпиримидин-5-ил)акрилат (200 мг, 0,6 ммоль) растворяли в АсОН (2 мл). Этот раствор нагревали в запаянном сосуде при 186°С в течение 17 ч. Стандартная обработка и очистка колоночной хроматографией обеспечила получение 65 мг (38% выход) 8-циклогексил-2-(этиламино)-4-метилпиридо [2,3-а]пиримидин-7 (8Н)-она.

- 311 020022

К 8-циклогексил-2-(этиламино)-4-метилпиридо[2,3-й]пиримидин-7(8Н)-ону в АсОН и СН₂С1₂ добавляли Вг₂ (22 мкл, 0,42 ммоль) при 80°С. Стандартная обработка и очистка колоночной хроматографией обеспечила получение 65 мг (0,17 ммоль, 80% выход) 6-бром-8-циклогексил-2-(этиламино)-4метилпиридо [2,3-й]пиримидин-7 (8Н)-она.

Бромпроизводное (65 мг, 0,17 ммоль), полученное, как описано выше, при 100°С вводили в реакцию с 2-тиофенбороновой кислотой (45 мг, 0,36 ммоль) в присутствии Ρά(ΡΡΗ₃)₄ (20 г, 0,018 ммоль) и №ьСО₃ (38 мг, 0,36 ммоль) в 1,4-диоксане/Н₂О (1:1) в течение 2 ч. Удаление растворителя и очистка колоночной хроматографией обеспечила получение 33 мг (50% выход) 8-циклогексил-2-(этиламино)-4метил-6 -(тиофен-2 -ил)пиридо [2,3 -ά] пиримидин-7 (8Н)-она.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆): δ 8,01 (ушир.с, 1Н), 7,60 (м, 1Н), 7,37 (м, 1Н), 7,10 (м, 1Н), 5,60-5,40 (м, 1Н), 3,55 (м, 2Н), 2,85 (м, 1Н), 2,61 (с, 3Н), 1,90 (м, 2Н), 1,71 (м, 4Н), 1,43 (м, 2Н), 1,30-1,2 (м, 2Н), 1,30 (т, 3Н);

МС (ΕΙ) для СсНм^ОЗ: 369 (МН⁺).

Пример 14а. 6-Бром-8-циклопропил-2-(этиламино)-4-метилпиридо[2,3-й]пиримидин-7(8Н)-он:

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 8,06 (с, 1Н), 5,37 (ушир.с, 1Н), 3,54 (м, 2Н), 2,94 (ушир.с, 1Н), 2,51 (с, 3Η), 1,31-1,25 (м, 5Н), 0,91 (ушир.с, 2Н);

МС (ΕΙ) для С₁₃Н₁₅Вг^О: 323 (МН⁺).

Пример 15.

К раствору 6-бром-2-(этиламино)-4-метилпиридо[2,3-й]пиримидин-7(8Н)-она (100 мг, 0,35 ммоль) в ОМЕ (2 мл), приготовленному с применением способов, аналогичных описанным в примере 14, добавляли ΝαΗ (30 мг, 60%, 0,7 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре и нагревали до 70°С. Затем добавляли 3-бромпропанол (48 мг, 0,35 ммоль). Перемешивание продолжали в течение 12 ч. Стандартная обработка и очистка колоночной хроматографией обеспечила получение 33 мг (27% выход) 6-бром-2-(этиламино)-8-(3-гидроксипропил)-4-метилпиридо[2,3-й]пиримидин-7(8Н)-она.

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 8,13 (с, 1Н), 5,42 (ушир.с, 1Н), 4,59 (ушир.с, 2Н), 3,50-3,47 (м, 5Н), 2,55 (с, 3Н), 2,02 (ушир.с, 2Н), 1,28 (т, 3Н);

МС (ΕΙ) для С1₃Н₁₇ВгКО₂: 341 (МН⁺).

Пример 15а. 6-Бром-2-(этиламино)-8-(2-гидроксиэтил)-4-метилпиридо[2,3-й]пиримидин-7(8Н)-он:

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆): δ 8,38 (с, 1Н), 4,82 (ушир.с, 1Н), 4,40 (ушир.с, 2Н), 3,62-3,55 (м, 2Н), 3,40-3,20 (м, 3Н), 2,55 (с, 3Η), 1,15 (т, 3Н);

МС (ΕΙ) для С₁₂Н₁₅В^₄О₂: 327 (МН⁺).

Пример 15Ь. 6-Бром-2-(этиламино)-4-метил-8-((2-пиперидин-1-ил)этил)пиридо[2,3-й]пиримидин7(8Н)-он:

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 8,08 (с, 1Н), 5,39 (ушир.с, 1Н), 4,59 (ушир.с, 2Н), 3,55-3,40 (м, 2Н), 2,70-2,50 (м, 6Н), 2,52 (с, 3Н), 1,62-1,58 (м, 4Н), 1,46-1,40 (м, 2Н), 1,27 (т, 3Н);

МС (ΕΙ) для С17Н₂₄В^5О.

- 312 020022

Примеры биологических исследований

Пример биологического исследования 1.

Протокол хемилюминесцентного анализа для определения активности РКК-α с использованием люциферазы.

Активность РКК-α определяли по результатам измерения процента АТФ, израсходованного в киназной реакции с использованием хемилюминесценции с использованием смеси люциферазалюциферин. Реакции проводили в 384-луночных белых связывающих среду микротитровальных планшетах (Сгетег). Киназные реакции инициировали смешиванием тестовых соединений, АТФ, субстрата (ΡΣΡ2) и киназы в объеме 20 мкл в буферном растворе. Стандартный буфер для анализа РКК-α состоит из 50 мМ Тпз, рН 7,5, 1 мМ ЕСТА, 10 мМ МдС1₂, 1 мМ ΌΤΤ и 0,03% СнАр8. Стандартные для анализа концентрации фермента, АТФ и субстрата - 0,5-1,1 нМ, 1 мкМ и 7,5 мкМ соответственно. Реакционную смесь инкубировали при температуре окружающей среды в течение приблизительно 2 ч. После киназной реакции добавляли 10 мкл аликвоту смеси люциферазы и люциферина (Рготеда Ктазе-С^) и на планшетном ридере νκίοτ2 (Регкт Е1тег) измерили сигнал хемилюминесценции. Общее потребление АТФ ограничивалось 40-60%, и значения Ю₅₀ контрольных соединений хорошо коррелируют со справочной литературой.

В данном анализе были исследованы определенные соединения согласно настоящему изобретению, и они продемонстрировали способность к связыванию с РКК.

Например, в одном варианте реализации изобретения ингибитор РКК выбирается из соединений в табл. 1, обладающих РКК-связывающей аффинностью, составляющей около 9 мкМ или меньше.

В другом варианте реализации изобретения ингибитор РКК выбирается из соединений в табл. 1, обладающих РКК-связывающей аффинностью, составляющей около 5 мкМ или меньше.

В другом варианте реализации изобретения ингибитор РКК выбирается из соединений табл. 1, обладающих РКК-связывающей аффинностью, составляющей около 3 мкМ или меньше.

В другом варианте реализации изобретения ингибитор РКК выбирается из соединений табл. 1, обладающих РКК-связывающей аффинностью, составляющей около 1,5 мкМ или меньше.

В другом варианте реализации изобретения ингибитор РКК выбирается из соединений из табл. 1, обладающих РКК-связывающей аффинностью, составляющей около 1 мкМ или меньше.

В другом варианте реализации изобретения ингибитор РКК выбирается из соединений из табл. 1, обладающих РКК-связывающей аффинностью, составляющей около 0,6 мкМ или меньше.

В другом варианте реализации изобретения ингибитор РКК выбирается из соединений из табл. 1, обладающих РКК-связывающей аффинностью, составляющей около 0,3 мкМ или меньше.

В другом варианте реализации изобретения ингибитор РКК выбирается из соединений из табл. 1, обладающих РКК-связывающей аффинностью, составляющей около 0,2 мкМ или меньше.

В другом варианте реализации изобретения ингибитор РКК выбирается из соединений из табл. 1, обладающих РКК-связывающей аффинностью, составляющей около 0,1 мкМ или меньше.

В другом варианте реализации изобретения ингибитор РКК выбирается из соединений из табл. 1, обладающих РКК-связывающей аффинностью, составляющей около 0,4 мкМ или меньше.

В другом варианте реализации изобретения ингибитор РКК выбирается из соединений из табл. 1, обладающих РКК-связывающей аффинностью, составляющей около 0,020 мкМ или меньше.

Пример биологического исследования 2.

Анализ фосфо-АКТ.

Клетки РС-3 посеяли в 6-луночные планшеты в количестве 150000 клеток/лунка. Клетки культивировали в течение 3 дней, после чего обрабатывали соединениями в бессывороточной среде в течение 3 ч. В последние 10 мин добавили ЕСР (100 нг/мл). Клетки лизировали в буфере ΤΕΝΝ. Количество фосфоТ308 Ак1 и общее количество Ак( определяли с помощью теста ЕЫ8А, проведенного согласно протоколу анализа Β^οω^. Показания прибора по фосфо-Ак1 были нормированы к показаниям по общему АкГ

Пример биологического исследования 3.

Тест фосфо-86.

Клетки РС-3 посеяли на 96-луночные планшеты в количестве 8,000 клеток/лунка. Для каждого эксперимента клетки сеяли и обрабатывали в повторных планшетах: один планшет для фосфо-86 СеИЕМЗА и один планшет для общего 86 СеНЕМЗА. Клетки культивировали в планшетах в течение 3 дней, после чего обрабатывали соединениями в бессывороточной среде в течение 3 ч в трипликате. Клетки фиксировали в 4% формальдегиде, гасили 0,6% Н₂О₂, блокировали 5% БСА, в течение ночи инкубировали либо с фосфо-86 антителами, либо с общим 86 антителами, инкубировали 1 ч с козьими-антикроличьимиЧдСНКР и обнаруживали с помощью субстрата хемилюминесценции.

Пример биологического исследования 4.

Р[Р₃ тест.

Клетки МСЕ-7, выращенные в 10-см чашках, подвергали голоданию в ЭМЕМ в течение 3 ч, а затем обрабатывали соединениями в течение 20 мин. В последние 2 мин инкубации с соединениями для стимулирования образования РГР3 добавили ЕСЕ (100 нг/мл). Среду удаляли и снимали клетки 10% трихло

- 313 020022 руксусной кислотой. После того как лизат клеток центрифугировали, из пеллет экстрагировали липиды. Количество Р1Р3 в экстракте клеточных липидов измеряли с помощью теста А1рйа8сгееи, в котором Сгр1-РН используется в качестве Р1Р3-специфичной пробы. Количество клеточного Р1Р3 вычисляли по стандартной кривой άίθ₈ Р1 (3,4,5) Р3.

Примеры биологических исследований 5-10.

Ιη νίνο модели.

Соединение А представляет собой соединение формулы I. Соединение В представляет собой Ν(3,4-дихлоро-2-флюорофенил)-7-({[(3аК,5г,6а8)-2-метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5ил]метил}окси)-6-(метилокси)хиназолин-4-амин.

В следующей модели использовали женские и мужские особи бестимусных мышей (ΝΟγ) 5-8 недельного возраста, весившие приблизительно 20-25 г. Перед началом исследования животным давали минимум 48 ч для адаптации. В процессе исследований животным давали неограниченное количество пищи и воды (условия аЕ НЬДит) и содержали в помещении при 70-75°Р и относительной влажности воздуха 60%. Автоматические таймеры поддерживали 12-часовой световой и 12-часовой темновой цикл. Животных ежедневно осматривали на предмет гибели, вызванной действием соединений или связанной с опухолями.

Клетки аденокарциномы простаты человека РС-3 культивировали ίη νίίτο в ΌΜΕΜ (МеШа1ес11) с добавлением 20% фетальной бычьей сыворотки (Нус1опе), пенициллина-стрептомицина и заменимых аминокислот в увлажненной атмосфере, содержащей 5% СО₂, при 37°С. В нулевой день клетки собирали трипсинизацией и 3х10⁶ клеток (13 пассаж, жизнеспособность 99%) в 0,1 мл ледяном сбалансированном солевом растворе Хенка пересаживали подкожно в задний пах 5-8-недельным самцам голых мышей. В каждую мышь для идентификации вживляли передатчик и ежедневно наблюдали мышей на предмет появления клинических симптомов и выживаемости. Каждый день регистрировали массу тела. Эксперименты проводили с соединением А в качестве монотерапии, а также с соединением А в сочетании с таксолом и с соединением А в сочетании с рапамицином. Данную модель можно использовать для оценки возможности лечения соединением А в комбинации с другими противораковыми агентами.

Клетки глиобластомы человека И-87 Μ6 культивировали ίη νίίτο в ΌΜΕΜ (МеШа1ес11) с добавлением 10% фетальной бычьей сыворотки (Нус1опе), пенициллина-стрептомицина и заменимых аминокислот в увлажненной атмосфере, содержащей 5% С0₂, при 37°С. В нулевой день клетки собирали трипсинизацией и 2х10⁶ клеток (5 пассаж, жизнеспособность 96%) в ледяном 0,1 мл сбалансированном солевом растворе Хенка пересаживали внутрикожно в задний пах 5-8-недельным самкам голых мышей. В каждую мышь для идентификации вживляли передатчик и ежедневно наблюдали мышей на предмет появления клинических симптомов и выживаемости. Каждый день регистрировали массу тела. Эксперименты проводили с соединением А в качестве монотерапии, эти результаты не включены. Эту модель можно использовать для оценки возможности лечения соединением А в комбинации с другими противораковыми агентами.

Клетки карциномы легких человека А54 культивировали ίη νίίτο в ΌΜΕΜ (Μеά^аίесй) с добавлением 10% фетальной бычьей сыворотки (Нус^те), пенициллина-стрептомицина и заменимых аминокислот в увлажненной атмосфере, содержащей 5% СО₂ при 37°С. В нулевой день клетки собирали трипсинизацией и 10х10⁶ клеток (12 пассаж, жизнеспособность 99%) в 0,1 мл ледяного сбалансированного солевого раствора Хенка пересаживали внутрикожно в задний пах 5-8-недельным самкам голых мышей. В каждую мышь для идентификации вживляли передатчик и ежедневно наблюдали мышей на предмет появления клинических симптомов и выживаемости. Каждый день регистрировали массу тела. Эксперименты проводили с соединением А в качестве монотерапии, а также с соединением А в сочетании с соединением В. Эту модель можно использовать для оценки возможности лечения соединением А в комбинации с другими противораковыми агентами.

Клетки аденокарциномы молочной железы человека ΜΌΑ-ΜΒ-468 с числом пассажей <6 поддерживали и размножали в логарифмической фазе роста в среде Дульбекко (модификация среды Игла) (ΌΜΕΜ; 1^άί;·ιΚΗι), содержащей Ь-глютамин, с добавлением 10% фетальной бычьей сыворотки (Ну^οηο), пенициллина-стрептомицина и заменимых аминокислот в увлажненной атмосфере, содержащей 5% СО₂, при 37°С. В нулевой день клетки собирали с помощью трипсинизации, и 10х10⁶ клеток (пассаж 10, 98% жизнеспособность) в 50% холодном сбалансированном солевом растворе Хенка/50% Μаί^^де1 (100 мкл общего объема на каждую мышь) пересаживали подкожно в жировое тело молочных желез самкам голых мышей. Эксперименты проводились с соединением А в качестве монотерапии, а также с соединением А в сочетании с эрлотинибом. Эту модель можно использовать для оценки возможности лечения соединением А в сочетании с другими противораковыми агентами.

Клетки недифференцированной карциномы легких человека Са1и-6 культивировали ίη νίίτο в ΌΜΕΜ (Μеά^аίесй) с добавлением 10% фетальной бычьей сыворотки (Нус^е), пенициллинастрептомицина и заменимых аминокислот в увлажненной атмосфере, содержащей 5% СО₂, при 37°С. В нулевой день клетки собирали трипсинизацией и 5х10⁶ клеток (8 пассаж, жизнеспособность 96%) в 0,1 мл ледяного сбалансированного солевого раствора Хенка пересаживали внутрикожно в задний пах 5-8

- 314 020022 недельным самкам бестимусных мышей. В каждую мышь для идентификации вживляли передатчик и ежедневно наблюдали мышей на предмет появления клинических симптомов и выживаемости. Каждый день регистрировали массу тела. Эксперименты проводили с соединением А в качестве монотерапии, а также с соединением А в сочетании с карбоплатином. Эту модель можно использовать для оценки возможности лечения соединением А в комбинации с другими противораковыми агентами.

Клетки аденокарциномы молочной железы человека МСЕ7 культивировали ίη νίίΓΟ в ΌΜΕΜ (Се11дго) с добавлением 10% фетальной бычьей сыворотки (Се11дго), пенициллина-стрептомицина и заменимых аминокислот во влажной атмосфере, содержащей 5% СО₂, при 37°С. В нулевой день клетки собирали трипсинизацией, и 5х10⁶ клеток (10 пассаж, жизнеспособность 95% в исследовании 1, 9 пассаж, жизнеспособность 90% в исследовании 2) в 100 мкл раствора, приготовленного из 50% холодного сбалансированного солевого раствора Хенка и 50% матригеля без факторов роста (Κ&Ό 8у51еш5 в исследовании 1 и Вес1оп Э1ск1П8оп в исследовании 2), имплантировали подкожно в задний пах самкам голых мышей. В каждую мышь для идентификации и отслеживания изменения данных вживляли передатчик и ежедневно наблюдали мышей на предмет появления клинических симптомов и выживаемости. Каждый день регистрировали массу тела. В течение периода дозирования дважды в неделю определяли массу опухоли каждого животного и ежедневно измеряли массу тела каждого животного. Эксперименты проводили с соединением А в качестве монотерапии, а также с соединением А в сочетании с соединением В. Эту модель можно использовать для оценки возможности лечения соединением А в комбинации с другими противораковыми агентами. Для подкожных или внутрикожных опухолей среднюю массу опухоли каждого животного в соответствующих контрольных и лечебных группах определяли дважды в неделю в течение исследования. Массу опухоли определяли с помощью измерения перпендикулярных диаметров циркулем с использованием следующей формулы:

Масса опухоли (мг)=[объем опухоли=длина (мм)х(ширина)² (мм²)]/2

Эти данные регистрировали, наносили на график зависимости массы опухоли от времени, прошедшего после имплантации (дни), и выражали графически в качестве скорости роста опухолей. Процент подавления роста опухоли определяли по следующей формуле:

1 -	-,Ί (Хг-ХоЯ
к.	(Υί-Χο)

где Х₀=средняя масса всех опухолей на групповой день (нулевой день);

Х(=масса опухолей в лечебной группе на день £;

У(=масса опухолей в контрольной группе на день £.

Если опухоли регрессируют до размеров ниже исходных, то процент регрессии опухолей определяют по следующей формуле:

Размер опухоли вычисляется отдельно для каждого случая, чтобы получить величину среднего значения ± стандартная ошибка среднего значения для каждой экспериментальной группы.

Статистическая достоверность определяется по двустороннему ΐ-критерию Стьюдента (значимость определяется как Р<0,05).

Биологические примеры 11-16.

Соединение А представляет собой соединение формулы I и является ингибитором ΡI3-киназ класса

I. Соединение В представляет собой Ы-(3,4-дихлор-2-фторфенил)-7-({[(3аК,5г,6а8)-2метилоктагидроциклопента[с]пиррол-5-ил]метил}окси)-6-(метилокси)хиназолин-4-амин.

Модель ксенотрансплантата рака простаты - соединение формулы Ι в комбинации с таксолом.

Соединение А протестировали в отдельности и в комбинации с таксолом на модели раковой опухоли простаты. РС-3 представляет собой клеточную линию рака простаты человека, которая несет мутации (гомозиготные делеции) в гене ΡΤΕΝ, что приводит к конститутивной активации пути ΡΙ3Κ. Фармакодинамические эскперименты с применением однократной дозы показывают, что пероральное введение соединения А приводит к снижению фосфорилирования АКТ, р7086К и 86 в зависимости от дозы в эктопических опухолях РС-3 у мышей. Повторное введение соединения А также подавляло рост этих опухолей, но не вызывало регрессии. Пероральное введение соединения А в количестве 100 мг/кг раз в двое суток или 30 мг/кг два раза в сутки приводило к существенному подавлению роста опухолей (см. фиг. 1). Аналогичное подавление роста опухоли достигалось при введении таксола в количестве 7,5 мг/кг внутривенно дважды в неделю. Несмотря на то что соединение А в отдельности существенно подавляло рост опухолей, сочетание любой дозы соединения А с таксолом было эффективнее, чем введение каждого агента по отдельности, и вызывало значительную регрессию опухолей. Потеря массы тела и пропуск дозы были минимальными во всех группах и не возрастали в группе комбинированной терапии, что указы- 315 020022 вает на хорошую переносимость такой терапии. Эти результаты подтверждают возможность использования соединения формулы Ι в сочетании с таксолом при лечении опухолей с конститутивно активированным ΡΙ3Κ сигнальным путем.

Модель ксенотрансплантата рака простаты - соединение формулы Ι в комбинации с рапамицином.

Соединение А протестировали в отдельности и в комбинации с рапамицином на модели раковой опухоли простаты (клеточная линия РС-3). Пероральное введение соединения А в количестве 100 мг/кг раз в двое суток приводило к существенному подавлению роста опухолей (см. фиг. 2). Значительное подавление роста опухолей также наблюдалось при ежедневном внутрибрюшинном введении 5 мг/кг рапамицина. Несмотря на то что соединение А в отдельности существенно подавляло рост опухолей, сочетание любой дозы соединения А с рапамицином было временно эффективнее, чем введение каждого агента по отдельности, и вызывало значительную регрессию опухолей, несмотря на то что конечная масса опухолей при применении только рапамицина была равна массе опухолей при комбинированном лечении. Потеря массы тела и пропуск дозы были минимальными при использовании каждого агента по отдельности, однако потеря массы тела в группе комбинированной терапии возрастала, что делало необходимым пропуск дозы. Тот факт, что, несмотря на пропуск дозы, наблюдается регрессия опухолей, позволяет предположить, что использование прерывистой схемы введения позволит сохранить эффективность и улучшить переносимость терапии.

В завершение исследования эффективности проводили резекцию опухоли и проводили гистологический анализ на маркеры пролиферации (Κ167) и апоптоза (ΤυΝΕΕ). Эффективность введения соединения А в качестве монотерапии (100 мг/кг раз в двое суток) была связана со значительным уменьшением фракции пролиферирующих клеток (44%). Эффективность введения рапамицина в качестве монотерапии также было связано с уменьшением фракции пролиферирующих клеток (77%). Совместное введение соединения А и рапамицина приводило к сильному антипролиферативному эффекту (снижение на 96%), который значительно возрос по сравнению с наблюдаемым при монотерапии (фиг. 6). Эффективность введения соединения А в качестве монотерапии была связана со значительной индукцией (в 3,6 раза) фракции апоптотических клеток, тогда как рапамицин, применяемый в качестве монотерапии, не вызывал существенного проапоптотического эффекта. Совместное применение соединения А и рапамицина приводило к 7-кратной индукции фракции апоптотических клеток, что значительно выше, чем при монотерапии (фиг. 7). Вместе эти данные указывают на то, что совместное введение соединения А и рапамицина приводит к значительному снижению пролиферации опухолевых клеток и значительному увеличению апоптоза опухолевых клеток по сравнению с отдельным введением каждого агента, применяемым в качестве монотерапии. Эти результаты подтверждают возможность использования соединения формулы Ι в комбинации с рапамицином при лечении опухолей с конститутивно активированным ΡΙ3Κ сигнальным путем.

Модель ксенотрансплантата немелкоклеточного рака легкого (Ν8ί.ΈΟ) - соединение А в комбинации с карбоплатином.

Соединение А было протестировано как в качестве монотерапии, так и в сочетании с карбоплатином на опухолевой модели немелкоклеточного рака легких. Са1и-6 представляет собой клеточную линию Ν8ί.ΈΟ человека, которая несет гетерозиготную активирующую мутацию в Κ-Как (Ο61Κ).

Пероральное введение соединения А в количестве 100 мг/кг раз в двое суток или 30 мг/кг дважды в сутки мышам, несущим опухоли Са1и-6, приводило к существенному подавлению роста опухолей (см. фиг. 3). Обе схемы введения обеспечивают одинаковое подавление роста опухолей. Значительное подавление роста опухолей наблюдалось также при внутривенном введении карбоплатина 50 мг/кг раз в четыре дня, однако оно было не таким выраженным, как при введении соединения А. Комбинация соединения А в количестве 100 мг/кг раз в двое суток и карбоплатина оказалась лучше, чем введение каждого агента в отдельности. Тем не менее, эффективность комбинации соединения А 30 мг/кг дважды в сутки с карбоплатином существенно не отличалась от эффективности отдельного введения соединения А 30 мг/кг дважды в сутки. Потеря массы и пропуск дозы были минимальными во всех группах и не увеличивались в группе комбинированного лечения, что указывает на хорошую переносимость комбинации. Эти результаты подтверждают возможность применения соединения формулы Ι в комбинации с платинами при лечении опухолей с активирующими мутациями в Κ-Как.

Модель ксенотрансплантата немелкоклеточного рака легкого - соединение формулы Ι в комбинации с соединением В.

Соединение А протестировали как в качестве монотерапии, так и в сочетании с соединением В, ингибитором ΕΟΕΚ, на опухолевой модели немелкоклеточного рака легких. Клеточная линия немелкоклеточного рака легких человека А549 несет гомозиготную стоп-мутацию в гене, кодирующем ЬКБ1, и активирующую мутацию С128 в Κ-Как, способствуя активации и ΡΙ3Κ, и тТОК. Также клетки А549 экспрессируют ΕΟΕΚ дикого типа.

Пероральное монотерапевтическое введение соединения В в количестве 30 мг/кг ежедневно в течение 18 дней вызывало значительное подавление роста опухолей на 80% (см. фиг. 4а). Соединение А при ежедневном монотерапевтическом введении в количестве 30 мг/кг вызывало значительное подавление роста опухоли на 80%. Пероральное введение соединения В в количестве 30 мг/кг ежедневно с после

- 316 020022 дующим (приблизительно через 6 ч) введением соединения А в количестве 30 мг/кг ежедневно приводило к значительному подавлению роста опухоли на 93% с сохранением тенденции к повышению противоопухолевой эффективности по сравнению с мототерапией, хотя в этих исследованиях оно не достигло статистической значимости. Одним из возможных объяснений сдержанного действия комбинации является короткий срок периода дозирования (14 дней), который может быть недостаточным для оценки всех преимуществ комбинации. Возможно, увеличение продолжительности периода дозирования позволит получить более существенные различия, поскольку ожидаемое влияние двойного подавления РКК/тТОИ и ΕΟΡΒ на клеточный рост и выживаемость клеток станет более очевидным. В качестве монотерапии, в большинстве случаев соединение В, ежедневно вводимое в количестве 30 мг/кг, хорошо переносилось с потерей массы тела от 1,5 до 7% без пропуска дозы. Соединение А при дозе 30 мг/кг, вводимое ежедневно, также хорошо переносилось без пропуска дозы и с незначительной потерей массы тела. Совместное введение соединения В в количестве 30 мг/кг ежедневно с соединением А в количестве 30 мг/кг ежедневно сопровождалось потерей массы тела, составляющей от 3 до 12%, что делало необходимым условием минимальный пропуск дозы (2 дозы) без пропуска дозы в последние 8 дней.

Модель ксенотрансплантата рака молочной железы - соединение А формулы Ι в комбинации с соединением В.

Соединение А, ингибитор ΡΙ3Κ, протестировали как в качестве монотерапии, так и в сочетании с соединением В, ингибитором ΕΟΡΚ, на опухолевой модели рака молочной железы. Клеточная линия аденокарциномы молочной железы человека МСР7 несет гетерозиготную активирующую мутацию ΡΙ3Κ (ΡI3ΚСΑ/Ε545Κ) и экспрессирует ΕΟΡΚ дикого типа.

Соединение В вводили перорально один раз в сутки (ежедневно) в количестве 30 мг/кг и соединение А вводили перорально один раз в сутки в количестве 30 мг/кг. Комбинированная терапия включала введение соединения В в количестве 30 мг/кг ежедневно, после чего в течение 6-7 ч вводили содинение А в количестве 30 мг/кг ежедневно. Монотерапия соединением В в количестве 30 мг/кг ежедневно в течение 14 дней вызывала подавление роста опухоли на 38-61% (см. фиг. 4Ь-1 и 4Ь-2). Наблюдалось подавление роста опухоли на 53-76% при ежедневном применении соединения А в количестве 30 мг/кг.

Совместное введение соединения В в дозе 30 мг/кг ежедневно и соединения А в дозе 30 мг/кг ежедневно приводило к значительному подавлению роста опухоли на 83-87% с сохранением тенденции к повышению противоопухолевой эффективности по сравнению с мототерапией, хотя в этих исследованиях оно не достигло статистической значимости. Одним из возможных объяснений сдержанного действия комбинации является короткий срок периода дозирования (14 дней), который может быть недостаточным для оценки всех преимуществ комбинации. Возможно, увеличение продолжительности периода дозирования позволит получить более существенные различия, поскольку ожидаемое влияние двойного подавления ΡΙ3Κ и ΕΟΡΚ на клеточный рост и выживаемость клеток станет более очевидным. В обоих исследованиях (фиг. 4Ь-1 и 4Ь-2) средний размер опухолей в группах комбинированной терапии продолжает снижаться в точке последнего измерения.

В завершение исследования проводили резекцию опухоли и готовили ее для анализа пролиферирующих клеток (окрашивание К167), определения плотности микрососудов после иммунного окрашивания на 0Ό31 и анализа ТиИБЬ (апоптотические клетки) (см. фиг. 8 и 9). Применение соединения В при дозе 30 мг/кг ежедневно вызывало значительное (от 14 до 19%) уменьшение числа живых К167положительных пролиферирующих опухолевых клеток по сравнению с контрольной группой. Соединение А, вводимое при дозе 30 мг/кг ежедневно, вызывало значительное (на 13%) уменьшение количества К167-положительных клеток только в исследовании 2. Совместное введение соединения В с соединением А вызывало значительное уменьшение числа К167-положительных опухолевых клеток (на 23-37%), которое являлось более эффективным на данной модели, чем при монотерапии каждым агентом (хотя этот результат был хуже, чем монотерапия соединением В в исследовании 1). Лечение соединением В в дозе 30 мг/кг ежедневно не приводило к значительной индукции апоптотических ΤυΝΕΕ-положительных клеток по сравнению с контрольной группой. Введение соединения А в дозе 30 мг/кг ежедневно не вызывало значительной индукции апоптотических опухолевых клеток.

Сочетание соединения А с соединением В не приводило к значительной индукции апоптоза по сравнению с контролем. Введение соединения В в дозе 30 мг/кг ежедневно и соединения А в дозе 30 мг/кг ежедневно вызывало значительное уменьшение СЭ31-положительных опухолевых сосудов на 31 и 32% соответственно. Совместное введение соединения В с соединением А вызывало 22%-ное снижение МУЭ, которое существенно не отличалось от результатов монотерапии соединением В или А. Завершающие исследования иммуногистохимических тестов позволяют предположить, что совместное применение соединения В и соединения А могут оказать дополнительное положительное влияние на антипролиферативное, но не антиангиогенное действие каждого агента при лечении опухолей МСЕ-7.

В качестве монотерапии ежедневное введение соединения В в дозе 30 мг/кг обычно хорошо переносилось с конечной потерей массы тела от 4,5 до 6,1% (незначительное отличие от контрольной группы) и пропусками дозы от 7 до 13. Большинство пропусков доз (11 из 13) в исследовании 1 связаны с одной мышью, которая сохраняла низкую массу тела на протяжении исследования, начиная с третьего дня дозирования. Введение соединения А в дозе 30 мг/кг ежедневно также хорошо переносилось с коли

- 317 020022 чеством пропущенных доз от 3 до 9 и незначительной потерей или набором массы тела. Совместное введение соединения В в дозе 30 мг/кг ежедневно с соединением А в дозе 30 мг/кг ежедневно приводило к потере массы тела, составляющей от 0,3 до 10%, на протяжении исследования и минимальным пропускам дозы (6-11 доз). К концу периода дозирования наблюдалась незначительная потеря массы тела, составляющая от 0,3 до 6,2%.

Модель ксенотрансплантата рака молочной железы - соединение формулы Ι в комбинации с эрлотинибом.

Соединение А протестировали как в качестве монотерапии, так и в сочетании с эрлотинибом на модели опухоли, устойчивой к эрлотинибу, с повышенной активностью ΡΙ3Κ сигнального пути. МЭА-МВ468 представляет собой клеточную линию карциномы груди человека, в которой увеличено количество копий гена ΕΟΕΕ и есть гомозиготная делеция ΡΤΕΝ. Ιη уйто обработка таких клеток ингибиторами Ε6ΕΕ. такими как эрлотиниб, ингибирует активность ΕΟΕΕ. но не может влиять на даунрегуляцию РЕК-пути.

Пероральное введение эрлотиниба в количестве 100 мг/кг ежедневно мышам, имеющим МОА-МВ468 опухоли, приводило к значительному, но не полному подавлению роста опухоли (см. фиг. 5). Пероральное введение соединения А в количестве 100 мг/кг раз в двое суток также приводило к подавлению роста опухоли. Эффективность комбинации двух указанных агентов умеренно превышала эффективность каждого из агентов по отдельности. Относительно сдержанное повышение эффективности в группе комбинированной терапии можно улучшить, если изменить дозу и схему введения соединения А.

У мышей, которым вводили соединение А в количестве 100 мг/кг раз в двое суток, наблюдалась скорость набора массы, аналогичная результатам контрольной группы. У мышей, которым вводили эрлотиниб, наблюдалось выраженное снижение скорости набора массы тела по сравнению с контрольными группами. У мышей, которым вводили соединение А, его совместное применение с эрлотинибом приводило к потере массы тела (10%-ное снижение массы тела с момента введения лекарства). В соответствии с этими данными, пропуск дозы был минимальным в случае монотерапии соединением А (1-3 дозы пропущено), однако пропуск дозы соединения А был существенным в случае, если вместе с ним вводили эрлотиниб. Эти результаты подтверждают возможность применения соединения формулы Ι в сочетании с эрлотинибом при лечении опухолей, экспрессирующих рецепторы ΕΟΕ и несущие делеции ΡΤΕN.

Вышеизложенное изобретение пояснено более подробно с применением фигур и примеров для большей ясности и понимания. Изобретение описано с применением ссылок на различные варианты реализации и методики. Тем не менее, следует понимать, что в рамки и объем изобретения могут быть внесены множество вариаций и модификаций. Для специалиста в данной области техники очевидно, что в пределах приложенной формулы изобретения могут быть внесены изменения и модификации. Поэтому, следует понимать, что приведенное выше описание предназначено для пояснения, а не ограничения притязаний изобретения. Таким образом, объем притязаний изобретения следует оценивать не на основании вышеизложенного описания, а, напротив, на основании нижепредставленной формулы изобретения, с учетом всех возможных эквивалентов, на которые формула изобретения может распространяться. Все патенты, заявки на патент и публикации, приведенные в настоящем изобретении, полностью включены в нее посредством ссылки так, как если бы каждый патент, заявка на патент и публикация были бы включены в настоящее изобретение в отдельности.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Применение соединения, представляющего собой или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с одним или несколькими средствами лечения, независимо выбранными из рапамицина, эрлотиниба, таксола, карбоплатина и ингибитора БОЕВ, для лечения рака.
2. Применение по п.1, в котором рак выбран из рака молочной железы, рака толстой кишки, рака прямой кишки, рака эндометрия, желудочно-кишечных карциноидных опухолей, желудочно-кишечных стромальных опухолей, глиобластомы, гепатоцеллюларной карциномы, мелкоклеточного рака легких, немелкоклеточного рака легких, меланомы, рака яичников, рака шейки матки, рака поджелудочной железы, карциномы предстательной железы, острого миелобластного лейкоза, хронического миелолейкоза, неходжкинской лимфомы и карциномы щитовидной железы.
3. Применение по п.1, в котором средством лечения является таксол.
4. Применение по п.1, в котором средством лечения является рапамицин.
5. Применение по п.1, в котором средством лечения является карбоплатин.
6. Применение по п.1, в котором средством лечения является эрлотиниб.

- 318 020022
7. Применение по п.1, в котором рак выбран из группы, состоящей из рака простаты, немелкоклеточного рака легких и рака молочной железы.
8. Применение по п.1, в котором средством лечения является таксол и рак представляет собой рак простаты.
9. Применение по п.1, в котором средством лечения является рапамицин и рак представляет собой рак простаты.
10. Применение по п.1, в котором средством лечения является карбоплатин и рак представляет собой немелкоклеточный рак легких.
11. Применение по п.1, в котором средством лечения является эрлотиниб и рак представляет собой рак молочной железы.